JP2018522046A - 新規な置換グリシン誘導のｆｘｉａ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供し、ここでその可変基はすべて明細書中に定義されるとおりである。これらの化合物は選択的ＸＩａ因子阻害剤またはＦＸＩａと血漿カリクレインの二元的阻害剤である。本発明はまたこれらの化合物を含む医薬組成物および該化合物を用いて血栓塞栓性障害および／または炎症性障害を治療する方法に関する。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１５年８月５日付け出願の米国仮特許出願番号６２／２０１,２６７に、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９（ｅ）に準ずる優先権が付与されており、その内容を本明細書に組み込むものとする。
（発明の背景）
本発明は、一般に、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの阻害剤である、新規な置換グリシン誘導体およびそのアナログ、それらを含有する組成物、ならびに例えば、血栓塞栓性障害の治療または予防のための、あるいは糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療ためのそれらの使用方法に関する。
血栓塞栓性疾患は、ワルファリン（warfarin）（ＣＯＵＭＡＤＩＮ（登録商標））、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および合成５糖類などの抗凝血剤、ならびにアスピリンおよびクロピドグレル（clopidogrel）（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））などの抗血小板剤が利用可能であるにも拘わらず、依然として先進国における死亡の第一の原因である。経口抗凝血剤のワルファリンは、血液凝固第ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ因子、およびプロトロンビンの翻訳後の成熟を阻害し、静脈性および動脈性の両方の血栓症に効果的であることが証明されている。しかしながら、それは治療指数が狭く、治療の効き目が遅く、多くの食物および薬物と相互作用し、モニター観察および用量調整を必要とするため、その利用は制限される。かくして、広範囲に及ぶ血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全で効果的な経口抗凝血剤を見出し、開発することがますます重要となっている。
一の解決方法が、血液凝固第ＸＩａ（ＦＸＩａ）因子の阻害を標的とすることでトロンビンの生成を阻害することである。第ＸＩａ因子は、インビボにて、組織因子（ＴＦ）が第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）に結合し、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を産生することで始まる血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼである。得られたＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化し、第Ｘａ因子（ＦＸａ）の産生をもたらす。生成されたＦＸａは、この経路が組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）によりシャットダウンされる前に、プロトロンビンの少量のトロンビンへの変換に対して触媒作用を及ぼす。血液凝固のプロセスは、次に、触媒量のトロンビンによる第Ｖ、ＶＩＩＩおよびＸＩ因子のフィードバック活性化を介してさらに伝播される（Gailani,D.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27：2507−2513（2007））。その結果として、トロンビンのバーストは、フィブリノーゲンを、重合して血餅の構造的枠組みを形成し、血液凝固の重要な細胞成分である血小板を活性化するフィブリンに変換する（Hoffman, M.、Blood Reviews, 17：S1−S5（2003））。したがって、第ＸＩａ因子は、この増幅ループの伝播にて重要な役割を果たし、かくして抗血栓療法の魅力的な標的である。
血漿プレカリクレインはトリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に３５〜５０μｇ／ｍＬの濃度で存在する。遺伝子構造は第ＸＩ因子のそれと類似する。血漿カリクレインの全体としてのアミノ酸配列は第ＸＩ因子と５８％の相同性を有する。血漿カリクレインは多くの炎症障害にて一の役割を果たすと考えられる。血漿カリクレインの主たる阻害剤がセルピンＣ１エステラーゼ阻害剤である。Ｃ１エステラーゼ阻害剤にて遺伝的欠損を示す患者は、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）に罹患しており、それは顔、手、咽喉、消化管および生殖器において間欠的な腫脹をもたらす。急性発症の間に形成される水膨れは高濃度の血漿カリクレインを含有し、それは高分子量のキニノーゲンを切断し、ブラジキニンを遊離させ、血管透過性の増加をもたらす。ラージタンパク質である血漿カリクレイン阻害剤での治療は、血管透過性の増加を惹起するブラジキニンの放出を妨げることにより、ＨＡＥを効果的に治療することが明らかにされた（A. Lehmann、「遺伝性血管浮腫の治療、およびオン・ポンプ心臓胸部手術における失血の防止のためのエカランチド（ＤＸ−８８）、血漿プレカリクレイン阻害剤（Ecallantide (DX−88), a plasma lallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood lass in on−pump cardiothoracic surgery）」，Expert Opin. Biol. Ther. 8: p1187-99）。
血漿カリクレイン−キニン系は、進行した糖尿病性黄斑浮腫の患者において異常に豊富に存在する。血漿カリクレインが糖尿病ラットの網膜血管機能不全に寄与することが最近になって公開された（A. Clermontら、「血漿カリクレインは、糖尿病ラットにおいて、網膜血管機能不全を媒介し、網膜肥大を誘発する（Plasma Kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats）」,Diabetes, 60: p1590-98）。その上、血漿カリクレイン阻害剤ＡＳＰ−４４０の投与は、糖尿病性ラットにおける網膜血管透過性および網膜血流異常性の両方を改善した。したがって、血漿カリクレイン阻害剤は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を低下させる治療剤としての効用がある。脳出血、腎障害、心筋症、および神経障害などの糖尿病の他の合併症は、そのすべてが血漿カリクレインと関連しており、血漿カリクレイン阻害剤の標的であるとも考えられる。
今日まで、小分子合成の血漿カリクレイン阻害剤が医療用に承認されたことはない。ラージタンパク質である血漿カリクレイン阻害剤は、エカランチド（Ecallantide）で報告されるように、アナフィラキシー反応の危険性を示す。かくして、血漿カリクレインを阻害し、アナフィラキシーを誘発せず、そして経口的に利用可能な化合物に対する要求がある。その上、その既知の分野における分子は、極性が高く、イオン性グアニジンおよびアミジン官能基の特徴を示す。かかる官能基は消化管透過性を制限し、したがって経口的利用可能性を制限することがよく知られている。
本発明は、セリンプロテアーゼ酵素、特に第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの選択的阻害剤として有用である、新規なグリシン誘導体、それらのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む）を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防に使用されてもよい。
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療にて使用されてもよい
本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための医薬を製造するのに使用されてもよい。
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１または２種の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
本発明の、これらの、および他の特徴は、読み進むにつれて、幅広い形態にて示される。
Ｉ．発明の化合物
第１の態様において、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）：
Figure 2018522046
 ［式中：
Ａは
Figure 2018522046
 より独立して選択され；
Ｈａｌはハロゲンであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲａＲａ、１−５個のＲ１０で置換されるＣ１−６アルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、１−５個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリール、１−５個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および１−５個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ３は、１−５個のＲ５で置換されるＣ１−４アルキル、１−５個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および１−５個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、および１−５個のＲ６で置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲ５で置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（ＮＨ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｓ）ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリル、および１−５個のＲ６で置換される−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ＯＲｂ、ハロゲン、ＮＲａＲａ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、１−５個のＲ９で置換されるＣ１−６アルキル、１−５個のＲ９で置換されるＣ２−６アルケニル、１−５個のＲ９で置換されるＣ２−６アルキニル、１−５個のＲ９で置換される−（ＣＲｄＲｄ）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−５個のＲ９で置換される−（ＣＲｄＲｄ）ｎ−５ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ９は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、１−３個のＲ１０で置換されるＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、１−３個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−３個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−５ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲ１１で置換されるＣ１−６アルキル、１−５個のＲ１１で置換されるＣ２−６アルケニル、１−５個のＲ１１で置換されるＣ２−６アルキニル、１−５個のＲ１１で置換されるアリール、１−５個のＲ１１で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲ１１で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクリル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、およびＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクリルより選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
Ｒｃは、各々独立して、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルより選択され；
Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、および０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、ＳＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
第２の態様において、本開示は、第１の態様の範囲内にあって、式（ＩＩ）：
Figure 2018522046
 ［式中：
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、１−５個のＲ１０で置換されるＣ１−６アルキル、−ＯＲｂ、１−５個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリール、１−５個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および１−５個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ３は、１−５個のＲ５で置換されるＣ１−４アルキル、１−５個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および１−５個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、および１−５個のＲ６で置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲ５で置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｓ）ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリル、および１−５個のＲ６で置換される−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、１−５個のＲ１０で置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ＯＲｂ、ハロゲン、ＮＲａＲａ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、１−５個のＲ９で置換されるＣ１−６アルキル、１−５個のＲ９で置換されるＣ２−６アルケニル、１−５個のＲ９で置換される−（ＣＲｄＲｄ）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−５個のＲ９で置換される−（ＣＲｄＲｄ）ｎ−５ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ９は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、１−３個のＲ１０で置換されるＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、１−３個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−３個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−５ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲ１１で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、１−５個のＲ１１で置換されるアリール、１−５個のＲ１１で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲ１１で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクリル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、およびＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクリルより選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
Ｒｃは、各々独立して、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルより選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、ＳＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
第３の態様において、本開示は、第１または第２の態様の範囲内にあって、式（ＩＩＩ）：
Figure 2018522046
 ［式中：
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、およびＣｌより独立して選択され；
Ｒ３は、１−５個のＲ５で置換されるＣ１−４アルキル、１−５個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および１−５個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲ５で置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｓ）ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリル、および１−５個のＲ６で置換される−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ８は、１−５個のＲ９で置換される−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−５個のＲ９で置換される−（ＣＨ２）ｎ−５ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、１−３個のＲ１０で置換されるＣ３−１０カルボサイクリル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−３個のＲ１０で置換される５ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａより選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、および０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択され；
ｎは、各々、０、１、２、および３より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
第４の態様において、本開示は、第１、第２および第３のいずれかの態様の範囲内にある、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ここで
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、およびＣｌより独立して選択され；
Ｒ３が、１−５個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および１−５個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ５が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｓ）ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリル、および１−５個のＲ６で置換される−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ６が、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ８が、１−５個のＲ９で置換される−ＣＨ２−フェニル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−５個のＲ９で置換される−ＣＨ２−５ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ９が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、１−３個のＲ１０で置換されるフェニル、および１−３個のＲ１０で置換されるヘテロアリールより選択され；
Ｒ１０が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａより選択され；
Ｒａが、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、および０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
Ｒｅが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
Ｒｆが、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択され；
ｎが、各々、０、１、２、および３より独立して選択される整数であり；および
ｐが、各々、０、１および２より独立して選択される整数であるところの、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
第５の態様において、本開示は、第１、第２および第３のいずれかの態様の範囲内にある、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ここで：
Ｒ３が、
Figure 2018522046
Figure 2018522046
 より独立して選択され；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリール、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリル、および１−５個のＲ６で置換される−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ５ａが、各々独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ６が、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ８が１−５個のＲ９で置換される−ＣＨ２−フェニルであり；
Ｒ９が、各々独立して、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ１０が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａより選択され；
Ｒａが、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、および０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより選択されるか；あるいはＲａおよびＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
Ｒｅが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
Ｒｆが、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択され；
ｎが、各々、０、１、２、および３より独立して選択される整数であり；および
ｐが、各々、０、１および２より独立して選択される整数であるところの、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
第６の態様において、本開示は、第１、第２および第３のいずれかの態様の範囲内にある、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ここで
Ｒ３およびＲ４が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
Figure 2018522046
 より選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、＝Ｏ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＲｂ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ５ａが、各々独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および
Figure 2018522046
 より選択される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ６が、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ６ａが、各々独立して、Ｈ、および０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒａが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルより選択されるか、あるいはＲａおよびＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、および０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより選択され；および
Ｒｅが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、および＝Ｏより選択されるところの、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
第７の態様において、本開示は、第１、第２および第３のいずれかの態様の範囲内にある、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ここで：
Ｒ３が１−５個のＲ５で置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ５が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａより選択され；
Ｒａが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルより選択されるか、あるいはＲａおよびＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、および０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒｅが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、および＝Ｏより選択されるところの、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
第８の態様において、本開示は、第１の態様の範囲内にある、式（ＩＶ）：
Figure 2018522046
 ［式中：
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、１−５個のＲ１０で置換されるＣ１−６アルキル、−ＯＲｂ、１−５個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリール、１−５個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および１−５個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、１−５個のＲ５で置換されるＣ１−４アルキル、１−５個のＲ５で置換されるＣ３−１０カルボサイクリル、および１−５個のＲ５で置換される−４ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、および１−５個のＲ６で置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲ５で置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（ＮＨ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｓ）ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリル、および１−５個のＲ６で置換される−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ＯＲｂ、ハロゲン、ＮＲａＲａ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、１−５個のＲ９で置換されるＣ１−６アルキル、１−５個のＲ９で置換されるＣ２−６アルケニル、１−５個のＲ９で置換される−（ＣＲｄＲｄ）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−５個のＲ９で置換される−（ＣＲｄＲｄ）ｎ−５ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ９は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、１−３個のＲ１０で置換されるＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、１−３個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−３個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−５ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲ１１で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、１−５個のＲ１１で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲ１１で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクリル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、および−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクリルより選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
Ｒｃは、各々独立して、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルより選択され；
Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、および０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、ＳＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
第９の態様において、本開示は、第１または第８の態様の範囲内にある、式（Ｖ）：
Figure 2018522046
 ［式中：
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、および
Figure 2018522046
 より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、およびＣｌより独立して選択され；
Ｒ３は１−５個のＲ５で置換されるフェニルであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（ＮＨ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｓ）ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃより選択され；
Ｒ８は、１−５個のＲ９で置換される−ＣＨ２−フェニルより独立して選択され；
Ｒ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、１−３個のＲ１０で置換されるＣ３−１０カルボサイクリル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−３個のＲ１０で置換される５ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、およびＦおよびＣｌで置換されるＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
Ｒｃは、各々独立して、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルより選択され；
Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、および０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、ＳＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
第１０の態様において、本開示は、第１の態様の範囲内にある、式（ＶＩ）：
Figure 2018522046
 ［式中：
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、および
Figure 2018522046
 より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、およびＣｌより独立して選択され；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（ＮＨ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｓ）ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃより選択され；
Ｒ８は、１−５個のＲ９で置換される−ＣＨ２−フェニルより独立して選択され；
Ｒ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、１−３個のＲ１０で置換されるＣ３−１０カルボサイクリル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−３個のＲ１０で置換される５ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、ならびにＦおよびＣｌで置換されるＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
Ｒｃは、各々独立して、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルより選択され；
Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、および０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、ＳＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
第１１の態様において、本発明は、例示としての実施例から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、第８の態様の範囲内にある、下位群の一連のいずれかの化合物より選択される化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に開示のアッセイを用いて、＜１０μＭのＸＩａ因子Ｋｉ値を、好ましくは＜１μＭのＫｉ値を、より好ましくは＜０.５μＭのＫｉ値を、さらにより好ましくは＜０.１μＭのＫｉ値を有する。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に開示のアッセイを用いて、＜１５μＭの血漿カリクレインＫｉ値を、好ましくは＜１０μＭのＫｉ値を、より好ましくは＜１.０μＭのＫｉ値を、さらにより好ましくは＜０.５μＭのＫｉ値を有する。
ＩＩ．本発明の他の実施態様
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、該発明の化合物の製造方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は該発明の化合物の製造のための中間体を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が抗血小板剤またはそれらの組み合わせである医薬組成物を提供する。好ましくは、該抗血小板剤は、クロピドグレルおよび／またはアスピリンであるか、それらの組み合わせである。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、治療に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための療法に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療剤および／または予防剤の製造のための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の第１および第２の治療剤を投与することを特徴とし、ここで第１の治療剤が本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、第２の治療剤が、アピキサバン、リバロキサバン、ベトリキサバン、エドキサバンなどの第Ｘａ因子阻害剤、抗凝固剤、抗血小板剤、ダビガトランなどのトロンビン阻害剤、血栓溶解剤および線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの薬剤である、方法を提供する。好ましくは、第２の治療剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、デスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの薬剤である。好ましくは、第２の治療剤は、少なくとも１つの抗血小板剤である。好ましくは、該抗血小板剤は、クロピドグレルおよび／またはアスピリン、またはそれらの組み合わせである。
血栓塞栓性障害は、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系血栓塞栓性障害、脳動脈血栓塞栓性障害、および脳静脈血栓塞栓性障害を含む。血栓塞栓性障害の例は、例えば、限定されないが、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血栓症を促進する血液が人工表面に曝される医療移植片、装置または操作からもたらされる血栓症を包含する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、炎症性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。炎症性障害の例は、限定されないが、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群を包含する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状の予防方法であって、そのような治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。
血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状として、以下に限定されないが、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、腎障害、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症ショック、低血圧、癌、成人呼吸窮迫症候群、汎発性血管内血液凝固および心肺バイパス術による症状が挙げられる。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して治療に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療剤の併用剤を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して血栓塞栓性障害の治療および／または予防に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療剤の併用剤を提供する。
本発明はその精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の要素が任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載すると理解される。
ＩＩＩ．化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマーのキラル）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態を別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
「立体異性体」なる語は、同じ構成で、空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。「エナンチオマー」なる語は、相互に鏡像体であり、重ね合わせることができない一対の分子種の一方をいう。「ジアステレオマー」なる語は、鏡像体でない立体異性体をいう。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」なる語は、等モル量の２つのエナンチオマー種からなる組成物であって、光学活性を有しない組成物をいう。
「Ｒ」および「Ｓ」なる符号は、キラル炭素原子の回りの置換基の配置をいう。異性体の記述子である「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書で記載されるように、コア分子に対する原子配置を示すのに使用され、文献（IUPACＲecommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193−2222（1996））で定義されるように使用されるものとする。
「キラル」なる語は、一の化合物をその鏡像体に重ね合わせることを不可能とする分子の構造的特徴をいう。「ホモキラル」なる語は、エナンチオマーとして純粋である状態をいう。「光学活性」なる語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏向面を回転させる程度をいう。
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味するものとする。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖内の任意の安定な位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル等を包含するものとする。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含することを意図とする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有す得るアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする、「フルオロアルキル」が挙げられる。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
本明細書にて使用される「アミノ」なる語は−ＮＨ２をいう。
本明細書にて使用される「置換アミノ」なる語は、「アリールアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」等などの接尾語に「アミノ」を付した下記に示される用語をいう。
本明細書にて使用される「アルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルコキシ基をいう。
本明細書にて使用される「アルコキシカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはアルコキシカルボニル基である）をいう。
本明細書にて使用される「アルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはアルキル基である）をいう。
本明細書にて使用される「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「アルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはアルキルカルボニル基である）をいう。
本明細書にて使用される「アミノスルホニル」なる語は−ＳＯ２ＮＨ２をいう。
本明細書にて使用される「アリールアルキル」なる語は、１、２または３個のアリール基で置換されるアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「アリールアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはアリール基である）をいう。
本明細書にて使用される「アリールカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアリール基をいう。
本明細書にて使用される「アリールカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはアリールカルボニル基である）をいう。
本明細書にて使用される「カルボニル」なる語は、−Ｃ（Ｏ）−をいう。
本明細書にて使用される「シアノ」なる語は−ＣＮをいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはシクロアルキル基である）をいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したシクロアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはシクロアルキルカルボニル基である）をいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子に結合したシクロアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「ジアルキルアミノ」なる語は、ＮＲ２（ここでＲは、各々、アルキル基である）をいう。２個のアルキル基は同じであるか、または異なる。
本明細書にて使用される「ハロアルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子に結合したハロアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「ハロアルキル」なる語は、１、２、３または４個のハロゲン原子で置換されるアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「ハロアルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはハロアルキル基である）をいう。
「カルボニル」なる語はＣ（＝Ｏ）をいう。
「カルボキシ」なる語はＣ（＝Ｏ）ＯＨをいう。
本明細書にて使用される「ハロアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したハロアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「ハロアルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはハロアルキルカルボニル基である）をいう。
「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニルに結合したアルキルまたは置換アルキルをいう。
本明細書にて使用される「アルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルコキシ基をいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる語はＯＨをいう。
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書で用いる「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環はまた、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。「炭素環」なる語が使用される場合、「アリール」を包含するものとする。架橋環は１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に派生する。好ましい架橋は１または２個の炭素原子からなる。架橋は単環式環を三環式環に常に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
本明細書で用いる「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Hawleys Condensed Chemical Dictionary（第13版）、Lewis, R.J.編、J.Wiley & Sons, Inc., New York（1997）に記載されている。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特に断りがなければ、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」あるいは「芳香族残基」は、置換されていないか、あるいは１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
本明細書で用いる「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、該フェニル基は、所望により、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３より選択される、１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基で置換されていてもよい。
本明細書で用いるように、「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし；上記のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合するいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子で置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、ヘテロアリールを包含するものとする。
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
本明細書で用いる「二環式ヘテロ環」、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２個の縮合環を含有し、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介してそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニルである。
本明細書で用いる「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素等の少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されていても、置換されていなくてもよい。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
架橋環もまたヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に得られる。架橋環の例として、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基は架橋上に存在してもよい。
「対イオン」なる語は、塩化物、臭化物塩、水酸化物、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電したものを表すのに使用される。
点線が環構造式で使用される場合、これは環構造が飽和、部分不飽和または不飽和であってもよいことを示す。
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、ただし通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合にはその原子上の２個の水素が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環系）がカルボニル基または二重結合で置換されるような場合、カルボニル基または二重結合は環の一部である（すなわち、範囲内にある）ものとする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２個の隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）の間で形成される二重結合である。
本発明の化合物で窒素原子（例えば、アミン）がある場合、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得てもよい。かくして、特定および請求される窒素原子は特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
任意の可変基が化合物の成分または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
置換基への結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上の任意の原子に結合してもよい。置換基が所定の式で示される化合物の残りと結合する原子を示すことなく、かかる置換基が示される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基塩を製造することで修飾される。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミノ等の塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸等の酸性基のアルカリまたは有機塩基塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等）から誘導される塩を包含する。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい）中で反応させることにより調製することができる。適当な塩の一覧は、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）に記載されており、その開示は引用することで本明細書に組み込まれるものとする。
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309−396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard,H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113−191, Krosgaard−Larsen,P.ら編、Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard,H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1−38（1992）；
ｄ）Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
ｅ）Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice、The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（1994）；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley−VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA（1999）に記載されている。
本発明は、本発明の化合物に含まれる原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。重水素はその核にて１個の陽子と１個の中性子を有し、質量が通常の水素の２倍である。重水素は「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号で表示され得る。「重水素化」なる語は、本明細書において、それだけで、あるいは化合物または基を修飾するのに使用され、炭素と結合する１または複数の水素原子が重水素原子と置き換えられることをいう。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。
本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは通常であれば使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性、例えば、潜在的な医薬化合物と標的タンパク質または受容体との結合能を測定する標体および試薬として、あるいは本発明の化合物のインビボまたはインビトロでの生物学的受容体への結合を画像化するのに、使用され得る。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療薬に処方しても残存するほどに十分に強固である化合物を意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ＲＢＦ」は丸底フラスコと、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ＲＣＭ」は閉環メタセシスと、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーと、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーと、「ＲＰＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ＮＯＥ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学表示である。
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本発明の化合物は、セクションＶＩにてより詳細に記載される、有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得る。
ＩＶ．生化学
血液凝固は生物の止血を制御するのに不可欠である一方で、それは多くの病的状態にも関与する。血栓症においては、血餅または血栓が形成され、それらが循環系を局所的に塞ぎ、虚血および組織損傷を引き起こす。あるいはまた、血栓形成として知られるプロセスにおいては、血餅が剥がれ、その後で遠く離れた血管でそれがトラップされ、そこで再び虚血および組織損傷を引き起こすこととなる。病的な血栓形成から起こる疾患は総合的に血栓塞栓性障害と称され、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心腔における血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈症、一過性虚血性発作および肺塞栓症が挙げられる。さらに、血栓症は、血液と接触する人工物の表面、例えば、カテーテル、ステント、人工心臓弁、および血液透析膜においても起こりうる。
いくつかの条件（例えば、血管壁の変化、血流の変化、および血管のコンパートメントの組成の変化）が血栓症を発症するリスクに寄与する。これらの危険因子は、総合的には、ウェルヒョーの３要素（Virchow's triad）と称される（Colman, R.W.ら編、Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5th Edition, p.853, Lippincott Williams & Wilkins（2006））。
抗血栓剤は、ウィルヒョーの３要素の１つまたは複数の素因となる危険因子があるため、閉塞性血栓形成を予防（一次予防）するのに、血栓塞栓性疾患を発症するリスクがある患者に頻繁に投与される。例えば、整形外科手術時（例えば、股関節置換および膝置換）において、抗血栓剤は外科手術に先立って頻繁に投与される。抗血栓剤は、血流の変化（うっ血）により為される血栓形成促進性の刺激、外科手術により起こる可能性のある血管壁の損傷、ならびに外科手術に関連する急性期応答による血液組成の変化を相殺する。一次予防のために抗血栓剤を用いる別の一例が、血栓性循環器疾患を発症するリスクのある患者への血小板活性化阻害剤であるアスピリンの投与である。この状況で十分に認識されている危険因子は、年齢、男性、高血圧、糖尿病、脂質の変化、および肥満を包含する。
抗血栓剤はまた、初回血栓性エピソードの後の二次予防にも適用される。例えば、第Ｖ因子の変異（第Ｖ因子ライデン変異としても公知）およびさらなる危険因子（例えば、妊娠）のある患者には、静脈血栓症の再発を予防するために抗凝固剤が投与される。別の一例は、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の病歴のある患者における心血管イベントの二次予防を含む。臨床の場では、アスピリンとクロピドグレル（または他のチエノピリジン類）の併用が第二の血栓性イベントを防止するのに用いられ得る。
抗血栓剤はまた、既に発症後の疾患状態を治療するために（即ち、その進行を停止させることで治療するためにも）投与される。例えば、深部静脈血栓症を呈する患者は、静脈閉塞のさらなる進行を防ぐために抗凝固剤（即ち、ヘパリン、ワルファリン、またはＬＭＷＨ）で処置される。これらの薬剤はまた、経時的に、血栓形成促進性因子と抗凝固剤／線維素溶解促進性経路のバランスが後者側に移動することにより、疾患状態の退縮を引き起こす。動脈血管床に関する例として、血管閉塞のさらなる進行を防ぎ、最終的に血栓性閉塞の退縮を引き起こすための、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の患者をアスピリンおよびクロピドグレルで治療することが挙げられる。
かくして、抗血栓剤は、血栓塞栓性障害の一次予防および二次予防（即ち、予防またはリスクの軽減）、ならびに既に存在する血栓形成プロセスの治療に広く用いられる。血液凝固を阻害する薬物、または抗凝固剤は、「pivotal agents for prevention and treatment of thromboembolic disorders」（Hirsh,J.ら、Blood, 105：453−463 (2005)）に記載される。
血液凝固を開始する別の経路は、血液が人工物の表面に（例えば、血液透析中に、「オンポンプ」心臓血管外科手術の間に、血管移植片に、細菌性敗血症の治療の間に）、細胞表面、細胞の受容体、細胞片、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および細胞外マトリックス上に曝された場合に作動する。この過程は、接触活性化とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面への吸着により第ＸＩＩ因子の分子内で構造変化が起こり、タンパク分解活性を有する第ＸＩＩ因子分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化が促進される。第ＸＩＩａ因子（または第ＸＩＩｆ因子）は多くの標的タンパク（血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含む）を有する。活性な血漿カリクレインは、第ＸＩＩ因子をさらに活性化し、接触活性化の増幅を引き起こす。あるいは、セリンプロテアーゼであるプロリルカルボキシルペプチダーゼは、細胞およびマトリックス表面で形成される多タンパク質複合体における高分子量キニノーゲンと複合体を形成した血漿カリクレインを活性化しうる（Shariat−Madarら、Blood, 108：192−199 (2006)）。接触活性化は、血栓症および炎症の制御に部分的に関与する表面介在性プロセスであり、線維素溶解性の、補体による、キニノーゲン／キニンの、および他の液性または細胞性経路により少なくとも部分的に媒介される（報文として：Coleman,R.、「Contact Activation Pathway」,Hemostasis and Thrombosis, pp. 103−122, Lippincott Williams & Wilkins (2001)；Schmaier,A.H.、「Contact Activation」, Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105−128 (1998)）。接触活性化のシステムと血栓塞栓性疾患との生物学的関連は、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型により支持される。より具体的には、第ＸＩＩ因子欠損マウスは、数種の血栓症モデルおよび脳卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護されており、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型は第ＸＩ因子欠損マウスのものと同じであった（Renneら、J.Exp.Med., 202：271−281 (2005)；Kleinschmitzら、J.Exp.Med., 203：513−518 (2006)）。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子より下流にあるという事実を、第ＸＩＩ因子および第ＸＩ因子欠損マウスの表現型が同じであることと合わせると、接触活性化のシステムがインビボにおいて第ＸＩ因子の活性化に重要な役割を果たすことが示唆される。
第ＸＩ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に比較的低濃度で存在する。内部Ｒ３６９−Ｉ３７０結合でのタンパク質分解活性化で、重鎖（３６９アミノ酸）および軽鎖（２３８アミノ酸）が生じる。後者は、典型的なトリプシン様の触媒性３要素（Ｈ４１３、Ｄ４６４およびＳ５５７）を含有する。トロンビンによる第ＸＩ因子の活性化は負に帯電した表面、特に活性化血小板の表面で起こると考えられている。血小板は活性化された第ＸＩ因子に高親和性（０.８ｎＭ）の特異的部位（１３０−５００／血小板）を含む。活性化後、第ＸＩａ因子は表面に結合した状態で留まり、第ＩＸ因子をその正常な高分子基質として認識する（Galiani,D.、Trends Cardiovasc.Med., 10：198−204 (2000)）。
上記のフィードバック活性化メカニズムに加え、トロンビンは、フィブリンのＣ末端側のリシンおよびアルギニン残基を切断し、フィブリンの組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）依存性プラスミノーゲン活性化促進能を弱める血漿カルボキシペプチダーゼであるトロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）を活性化する。ＦＸＩａに対する抗体の存在下において、血餅の分解は血漿ＴＡＦＩ濃度に依存することなくより迅速に起こる（Bouma,B.N.ら、Thromb.Res., 101：329−354 (2001)）。かくして、第ＸＩａ因子の阻害剤は抗凝固性および線維素溶解促進性であることが期待される。
第ＸＩ因子を標的とすることによる抗血栓塞栓性効果に関するさらなる証拠は、第ＸＩ因子欠損マウスから得られる。第ＸＩ因子を完全に欠損させることにより、塩化鉄（ＦｅＣｌ３）誘発性頸動脈血栓症からマウスが保護されることが示されている（Rosenら、Thromb. Haemost., 87：774−777 (2002)；Wangら、J.Thromb.Haemost., 3：695−702 (2005)）。また、第ＸＩ因子の欠損により、完全なプロテインＣ欠損の出生時致死性の表現型がレスキューされる（Chanら、Amer.J.Pathol., 158：469−479 (2001)）。さらに、ヒト第ＸＩ因子に対するヒヒ交差反応性機能遮断抗体により、ヒヒが動脈−静脈シャント血栓症から保護される（Gruberら、Blood, 102：953−955 (2003)）。第ＸＩａ因子の低分子阻害剤が抗血栓性作用を有する証拠が、米国特許公開番号第２００４／０１８０８５５Ａ１においても開示される。総合的に判断すると、これらの研究は、第ＸＩ因子を標的とすることにより血栓性および血栓塞栓性疾患の罹患が低減する傾向にあることを示唆する。
遺伝学的証拠は、第ＸＩ因子が正常な止血には必要とされないことを示唆しており、競合的な抗血栓性のメカニズムと比べて第ＸＩ因子のメカニズムの優れた安全性プロファイルを暗示する。血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子の欠損）または血友病Ｂ（第ＩＸ因子の欠損）とは異なり、第ＸＩ因子欠損を引き起こす第ＸＩ因子遺伝子の変異（血友病Ｃ）は、主に術後または外傷後であるが、稀に突発性出血を特徴とする軽度から中度だけの出血素因を生じさせる。術後出血は殆どの場合、内因性の線維素溶解性活性が高レベルにある組織（例えば、口腔および泌尿生殖器系）で起こる。大半のケースでは、幸運なことに、出血の病歴のない術前のａＰＴＴ（内因系）を拡大することにより特定される。
第ＸＩａ因子を阻害する抗凝血療法としての大きな安全性は、第ＸＩ因子ノックアウトマウス（検出可能な第ＸＩ因子タンパクが存在しない）が正常な発達を遂げ、正常な寿命を有するという事実によりさらに支持される。突発性出血の証拠は記録されていない。ａＰＴＴ（内因系）は遺伝子量に依存する様式にて拡大される。興味深いことに、血液凝固系の激しい刺激（尾の切断）後においてさえ、出血時間は野生型およびヘテロ接合性同腹仔に比べて有意に伸びることはなかった（Gailani,D.、Frontiers in Bioscience, 6：201−207 (2001)； Gailani,D.ら、Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8：134−144 (1997)）。総合的に考えると、これらの観察結果により、第ＸＩａ因子の阻害が高レベルでよく耐用され得ることが示唆される。これは、第ＸＩＩ因子を除く他の凝固因子の遺伝子を標的とした実験と対照的である。
インビボにおける第ＸＩ因子の活性化は、Ｃ１阻害剤またはアルファ１アンチトリプシンとの複合体の形成により測定され得る。５０人の急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の患者を用いる研究において、約２５％の患者が複合体のＥＬＩＳＡにおける正常値の上限を上回る値を有していた。この研究は、少なくともＡＭＩ患者の部分集団において、第ＸＩ因子の活性化がトロンビン形成に寄与することの証拠であると見做すことができる（Minnema,M.C.ら、Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol., 20：2489−2493 (2000)）。別の研究により、冠動脈硬化症の程度と、アルファ１アンチトリプシンとの複合体中の第ＸＩａ因子との間で正の相関関係が確立される（Murakami,T.ら、Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol., 15：1107−1113 (1995)）。別の研究で、患者の中で９０パーセンタイル値を超える第ＸＩ因子レベルが、静脈血栓症についてその危険性が２.２倍増大したことと関連付けられた（Meijers,J.C.M.ら、N.Engl.J.Med., 342：696−701 (2000)）。
また、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイなどのインビトロ凝血アッセイにて、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて改善された活性を有する新たな化合物を見出すことも望ましい（ａＰＴＴおよびＰＴアッセイに関する記載は、Goodnight, S.H.ら、「Screening Tests of Hemostasis」, Disorders of Thrombin and Hemostasis：A Clinical Guide, 第2版, pp. 41−51, McGraw−Hill, New York (2001)を参照のこと）。
以下に例として挙げられるが、それに限定されない、１つまたは複数のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体に活性である薬物の濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の不利益を低減する因子；（ｇ）有害な副作用の可能性を低減する因子（他の生物学的標的に対する選択性を含む）；および（ｈ）製造のコストまたは成否の可能性を改善する因子において、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すこともまた、望ましく、かつ好ましい
前臨床的な研究により、動脈血栓症のウサギおよびラットモデルにおいて、止血が維持される用量で、小分子の第ＸＩａ因子阻害剤の有意な抗血栓効果が証明された（Wong P.C.ら、American Heart Association Scientific Sessions, Abstract No 6118, November 12−15, 2006; Schumacher,W.ら、Journal of Thrombosis and Haemostasis 3 (Suppl.1): P1228 (2005); Schumacher,W.A.ら、European Journal of Pharmacology, 167−174 (2007)）。さらに、特異的な第ＸＩａ因子阻害剤によるインビトロでのａＰＴＴの拡張は、本発明者らの血栓症モデルにおける効果の優れた予測因子である。かくして、インビトロでのａＰＴＴ検査はインビボにおける効果の代替試験として用いることができる。
本明細書中で用いられる「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。
本明細書中で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
本明細書中で用いられる「予防」は、治療上有効量の本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその位置異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を患者に投与することにより病態を発症する危険性を減少および／または最低限とするか、あるいはその再発の危険性を減少させる、病態の予防的治療である。患者は、予防的治療のために、一般的集団と比べて、臨床的な病態に罹患する危険性を増大させることが分かっている因子に基づいて選択される。予防的治療のために、その臨床的病態の症状は発症していてもいいし、未だ発症していなくてもよい。「予防」的治療は（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、未だ臨床的病態を発症していない患者における病態の危険性を減少または最小限とする治療と定義され、それに対して二次予防は、同じまたは類似の臨床的病態の再発または２回目の出現の危険性を最小限とするか、減少させるものとして定義される。
本明細書中で用いられるように、「リスクの軽減」は、臨床的な疾患状態の発症率を低下させる治療にまで及ぶ。一次および二次予防の治療それ自体がリスクの軽減の例である。
「治療上の有効量」は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害し、および／または本明細書中で提示される障害を予防もしくは治療するために単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。併用に適用される場合、該語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量をいう。
「血栓症」なる語は、本明細書中で用いられるように、血栓の形成または出現；該血管により血液が供給される組織の虚血または梗塞を引き起こし得るような血管における凝血槐の形成をいう。「塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその堆積拠点に運搬された凝血槐または異物による動脈の突然の遮断をいう。「血栓塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその形成場所から運搬されて別の血管を塞ぐ血栓性物質による血管の閉塞をいう。「血栓塞栓性障害」なる語は、「血栓性」および「塞栓性」障害（上と同義）を含意する。
「血栓塞栓性障害」なる語は、本明細書中で用いられるように、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系または脳血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーもしくは末梢血液循環における血栓塞栓性障害を含む。「血栓塞栓性障害」なる語はまた、本明細書中で用いられるように、限定されないが、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、心房細動、初回もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血栓症を促進するような人工物の表面に血液を曝露するような治療による血栓症から選択される特定の障害を含む。医療用インプラントまたはデバイスは、例えば、限定されないが、人工弁、人造弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、動脈ライン、心臓補助装置および人工心臓もしくは人工心、ならびに血管移植片である。該治療は、例えば、限定されないが、心肺バイパス術、経皮的冠動脈形成術、および血液透析である。別の実施態様において、「血栓塞栓性障害」なる語は、急性冠症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症を含む。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群,脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。
「脳卒中」なる語は、本明細書中で用いられるように、総頸動脈、内頸動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓により起こる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を意味する。
血栓症が血管の閉塞（例えば、バイパス手術後の）および再狭窄（例えば、経皮的冠動脈形成術中または後の）を含むことは記載しておくべきである。血栓塞栓性障害は、例えば、限定されないが、アテローム動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期に亘る安静、心房細動、後天性血栓素因、癌、糖尿病、薬物療法またはホルモンの作用、および妊娠合併症の病状により引き起こされることもある。
血栓塞栓性障害はアテローム動脈硬化症の患者と関連付けられることが多い。アテローム動脈硬化症の危険因子は、例えば、限定されないが、男性であること、年齢、高血圧、脂質障害、糖尿病である。アテローム動脈硬化症の危険因子は、同時に、アテローム動脈硬化症の合併症、即ち、血栓塞栓性障害の危険因子である。
同様に、心房細動は血栓塞栓性障害と関連付けられることが多い。心房細動およびそれに続く血栓塞栓性障害の危険因子は、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、ならびに多岐に亘る様々な心臓の異常および甲状腺中毒症である。
糖尿病はアテローム動脈硬化症および血栓塞栓性障害と関連付けられることが多い。よく見られる２型のものの危険因子は、例えば、限定されないが、家族暦、肥満、運動不足、人種／民族性、空腹時血糖または糖負荷試験における異常の病歴、妊娠糖尿病の病歴もしくは「ビッグ・ベイビー」の分娩暦、高血圧、低ＨＤＬコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群である。
先天性血栓素因の危険因子は、例えば、血液凝固因子の機能獲得型変異、または抗凝固もしくは線維素溶解性経路の機能欠失型変異である。
血栓症は様々なタイプの腫瘍、例えば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、消化器悪性腫瘍、およびホジキン病または非ホジキンリンパ腫と関連する。近年の研究により、血栓症を伴う患者の頻度が一般集団において特定のタイプの癌の頻度を反映することが示唆された（Levitan,N.ら、Medicine (Baltimore), 78(5)：285−291 (1999)；Levine M.ら、N.Engl.J.Med., 334(11)：677−681 (1996)；Blom,J.W.ら、JAMA, 293(6)：715−722 (2005)）。即ち、男性における血栓症を伴う最も多い癌は前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍および肺癌であり、女性においては、乳癌、卵巣癌、および肺癌である。癌患者において見られる静脈血栓塞栓形成（ＶＴＥ）速度は著しく高い。異なるタイプの腫瘍における様々なＶＴＥ速度は、患者集団の選択と関連している可能性が最も高い。血栓症のリスクを有する癌患者は、以下の危険因子のいずれかまたは全てを有する可能性がある：（ｉ）癌のステージ（即ち、転移の存在）、（ｉｉ）中心静脈カテーテル法を行っていること、（ｉｉｉ）外科手術および化学療法を含む抗癌療法、（ｉｖ）ホルモン類および抗血管新生薬。故に、血栓塞栓性障害を予防するために進行した癌患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投与することは臨床現場で一般的に行われることである。多くの低分子量ヘパリン製剤がこの目的のためにＦＤＡに認可されている。
医療的な癌患者においてＶＴＥの予防を考慮する際には３つの主要な臨床的状況が存在する：（ｉ）患者が長期間病臥中であること；（ｉｉ）外来患者が化学療法または放射線療法を受けていること；（ｉｉｉ）患者が中心静脈カテーテルを留置されていること。未分画ヘパリン（ＵＦＨ）および低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、外科手術を受けている患者における有効な抗血栓剤である（Mismetti,P.ら、British Journal of Surgery, 88：913−930 (2001)）。
Ａ．インビトロアッセイ
本発明の化合物の、血液凝固第ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩＩａ因子、血漿カリクレイン、トロンビン、キモトリプシン、またはトリプシンの阻害剤としての有効性は、その各々と関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を用いて測定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる化学発光基質または蛍光基質の加水分解速度は、本発明の化合物の有無の下で測定された。基質が加水分解されることでｐＮＡ（パラニトロアニリン）が放出され、それを吸光度（４０５ｎｍ）の増加を測定することにより分光光度的にモニター観察するか、あるいは、放出されるＡＭＣ（アミノメチルクマリン）を、３８０ｎｍの励起に伴う４６０ｎｍの発光の増加を測定することにより分光蛍光分析的にモニター観察した。阻害剤の存在下における吸光度または蛍光の変化率の減少は酵素の阻害を意味する。かかる方法は当業者に周知のものである。このアッセイの結果は、阻害定数Ｋｉとして表される。
第ＸＩａ因子の測定は、ｐＨ７.４における５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、および０.１％ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール（JT BakerまたはFisher Scientific）含有）中で行われた。測定は、最終濃度２５−２００ｐＭ（Haematologic Technologies）の精製ヒト第ＸＩａ因子および０.０００２−０.００１Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２３６６（ピロＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；CHROMOGENIX（登録商標）またはAnaSpec）を用いて行われた。
第ＶＩＩａ因子の測定は、０.００５Ｍ塩化カルシウム、０.１５Ｍ塩化ナトリウム、０.０５Ｍ ＨＥＰＥＳバッファー（０.１％ＰＥＧ８０００含有、ｐＨ７.５）中で行った。測定は、最終濃度０.５−１０ｎＭの精製ヒト第ＶＩＩａ因子（Haematologic Technologies）または組み換えヒト第ＶＩＩａ因子（Novo Nordisk）、１０−４０ｎＭの濃度の組み換え可溶性組織因子、および０.００１−０.００７５Ｍの濃度の合成基質Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（Ｓ−２２８８；CHROMOGENIX（登録商標）またはＢＭＰＭ−２；AnaSpec）を用いて行われた。
第ＩＸａ因子の測定は、０.００５Ｍ塩化カルシウム、０.１Ｍ塩化ナトリウム、０.００００００１Ｍレフルダン（Berlex）、０.０５Ｍ ＴＲＩＳ塩基および０.５％ＰＥＧ ８０００（ｐＨ７.４）中で行われた。レフルダンは、市販のヒト第ＩＸａ因子製品中の少量のトロンビンを阻害するために加えられた。測定は、最終濃度２０−１００ｎＭの精製ヒト第ＩＸａ因子（Haematologic Technologies）および０.０００４−０.０００５Ｍの濃度の合成基質ＰＣＩＸＡ２１００−Ｂ（CenterChem）またはPefafluor ＩＸａ ３６８８（Ｈ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｐｈ’Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ；CenterChem）を用いて行われた。
第Ｘａ因子の測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７.５、０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ８０００含有）中で行った。測定は、最終濃度１５０−１０００ｐＭの精製ヒト第Ｘａ因子（Haematologic Technologies）および０.０００２−０.０００３５Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２２２２（Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（ガンマ−ＯＭｅ， ５０％）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；CHROMOGENIX（登録商標））を用いて行われた。
第ＸＩＩａ因子の測定は、０.０５Ｍ ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７.４、０.１４５Ｍ ＮａＣｌ、０.００５Ｍ ＫＣｌ、および０.１％ＰＥＧ８０００含有）中で行われた。測定は、最終濃度４ｎＭの精製ヒト第ＸＩＩａ因子（American Diagnostica）および０.０００１５Ｍの濃度の合成基質ＳＰＥＣＴＲＯＺＹＭＥ（登録商標）＃３１２（Ｋ−Ｄ−ＣＨＴ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ−ｐＮＡ．２ＡｃＯＨ；American Diagnostica）を用いて行われた。
血漿カリクレインの測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７.５、０.１−０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ ８０００含有）中で行われた。測定は、最終濃度２００ｐＭの精製ヒト血漿カリクレイン（Enzyme Research Laboratories）および０.００００８−０.０００４Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２３０２（Ｈ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；CHROMOGENIX（登録商標））を用いて行われた。
トロンビンの測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７.５、０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ ８０００含有）中で行われた。測定は、最終アッセイ濃度２００−２５０ｐＭの精製ヒトアルファトロンビン（Haematologic Technologies or Enzyme Research Laboratories）および０.０００２−０.０００４Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；CHROMOGENIX（登録商標）またはAnaSpec）を用いて行われた。
キモトリプシン測定は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７.４、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、および０.１％ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール；ＪＴベーカー（JT Baker）またはフィッシャー・サイエンティフィック（Fisher Scientific）含有）中で行われた。測定は、最終濃度０.２−２ｎＭの精製ヒトキモトリプシン（Calbiochem）および０.０００５−０.００５Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２５８６（メトキシ−スクシニル−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ｐＮＡ；Chromogenix）を用いて行われた。
トリプシン測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７.５、０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ８０００含有）中で行われた。測定は、最終アッセイ濃度が０.１−１ｎＭの精製ヒトトリプシン（Sigma）および０.０００５−０.００５Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２２２２（Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（ガンマ−ＯＭｅ、５０％）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Chromogenix）を用いて行われた。
各プロテアーゼによる基質の加水分解のミカエリス定数Ｋｍは、２５℃または３７℃で阻害剤の不存在の下で決定された。Ｋｉ値はプロテアーゼを阻害剤の存在下において基質と反応させることにより決定された。反応は２０−１８０分間（時間はプロテアーゼに依存する）実施され、その速度（時間に対する吸光度または蛍光の変化率）を測定した。以下の関係をＫｉ値の算出に用いた：
（Ｖｍａｘ＊Ｓ）／（Ｋｍ＋Ｓ）
（ｖｏ−ｖｓ）／ｖｓ＝Ｉ／（Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ））（結合部位が１個の場合の競合阻害剤について）；または
ｖｓ／ｖｏ＝Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（ＩＣ５０／（Ｉ）ｎ））；および
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）（競合阻害剤について）
ここで、
ｖｏは阻害剤の非存在下におけるコントロールの速度；
ｖｓは阻害剤の存在下における速度；
Ｖｍａｘは最大反応速度；
Ｉは阻害剤濃度；
Ａは残存最小活性（通常は０に固定）；
Ｂは残存最大活性（通常は１.０に固定)；
ｎはヒル係数（予測される阻害剤結合部位の数および協同性の尺度）；
ＩＣ50はアッセイ条件下において５０％の阻害が得られる阻害剤濃度；
Ｋｉは酵素−阻害剤複合体の解離定数；
Ｓは基質濃度；
Ｋｍは基質のミカエリス定数である。
化合物の選択性は、該プロテアーゼのＫｉ値と対象のプロテアーゼのＫｉ値の比を取ることにより判断できる（即ち、第ＸＩａ因子のプロテアーゼＰに対する選択性＝プロテアーゼＰのＫｉ／第ＸＩａ因子のＫｉ）。＞２０の選択比を有する化合物を選択的であると見做す。
本発明の化合物の、血液凝固の阻害剤としての、有効性は、標準的な凝固アッセイまたは改変した凝固アッセイを用いて測定することができる。阻害剤の存在下における血漿凝固時間の延長は抗血液凝固作用の指標となる。相対的血液凝固時間は、阻害剤存在下における血液凝固時間を、阻害剤非存在下における血液凝固時間で割ったものである。このアッセイの結果は、阻害剤を含まない場合の凝固時間と比べて、凝固時間を１.５または２倍まで増大させるのに必要な阻害剤濃度である、各々、ＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘとして表される。ＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘは、ＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘに及ぶ阻害剤濃度を用い、相対的血液凝固時間と阻害剤濃度のプロットの線形補間により求められる。
血液凝固時間は、クエン酸塩添加正常ヒト血漿および多くの実験動物（例えば、ラットまたはウサギ）から得た血漿を用いて測定される。化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯストックから始めて血漿中に希釈する。ＤＭＳＯの最終濃度は２％未満とする。結晶凝固アッセイは自動血液凝固測定装置（シスメックス（Sysmex）、デイド−ベーリング、イリノイ州）で行われる。同様に、血液凝固時間は本発明の化合物を投与した実験動物またはヒトから求めることができる。
活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は、アクチン（ACTIN）（登録商標）ＦＳＬ（デイド−ベーリング、イリノイ州）を用いて添付説明書の指示に従い測定される。血漿（０.０５ｍＬ）を３７℃で１分間加温する。アクチン（登録商標）ＦＳＬ（０.０５ｍＬ）を該血漿に加え、さらに２〜５分間インキュベートする。塩化カルシウム（２５ｍＭ、０.０５ｍＬ）を反応混合物に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、塩化カルシウムを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間（秒）である。
プロトロンビン時間（ＰＴ）は、トロンボプラスチン（トロンボプラスチンＣプラスまたはインノビン（Innovin）（登録商標）、デイド−ベーリング、イリノイ州）を用いて添付説明書の指示に従い測定される。血漿（０.０５ｍＬ）を３７℃で１分間加熱する。トロンボプラスチン（０.１ｍＬ）を該血漿に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、トロンボプラスチンを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間（秒）である。
下記に示される具体的な実施例の化合物を上記される第ＸＩａ因子アッセイにて試験し、第ＸＩａ因子阻害活性を有することが判明した。＜１０μＭ（１００００ｎＭ）の一連の第ＸＩａ因子阻害活性（Ｋｉ値）が観察された。
Ｂ． インビボアッセイ
本発明の化合物の抗血栓剤としての有効性は、インビボにおける電気的に誘導された頸動脈血栓形成モデル（In Vivo Electrically-induced Carotid Artery Thrombosis Models）およびインビボにおけるウサギ動静脈シャント血栓形成モデル（In Vivo Rabbit Arterio-venous Shunt Thrombosis Models）を含む、関連するインビボにおける血栓症モデルを用いて決定され得る。
ａ． インビボにおける電気的に誘導された頸動脈血栓形成（ＥＣＡＴ）モデル
ワン（Wong）ら（J.Pharmacol.Exp.Ther., 295: 212-218 (2000)）に記載のウサギＥＣＡＴ実験がこの実験にて使用され得る。雄のニュージランド（New Zealand）ホワイトウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／時間 ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／時間 ＩＭ）で麻酔処理に付す。これらの麻酔剤は必要に応じて補足される。電磁流量プローブを単離した頸動脈のセグメント上に置き、血流をモニター観察する。血栓形成が始まる前後で試験剤またはベヒクルが投与（静脈内、腹腔内、皮下または経口投与）されるであろう。血栓形成が始まる前の薬物処理は試験剤が血栓の形成を防止し、その形成の危険性を減少させる能力を具現化するのに使用され、それに対して血栓形成が始まった後の投与は発症した血栓症を治療する能力を具現化するのに使用される。血栓の形成は、外部ステンレス製双極電極を用い、４ｍＡで３分間にわたって頸動脈を電気刺激することにより誘発される。頸動脈の血流を９０分間にわたって持続的に測定し、血栓誘発性閉塞をモニター観察する。頸動脈の９０分間にわたる全血流量は台形公式により算定される。次に、頸動脈の９０分間にわたる平均血流量を、頸動脈の９０分間にわたる全血流量を対照となる頸動脈の全血流量の％（仮に対照の血流量が９０分間にわたって継続的に維持されたとすれば、それが結果となるであろう）に変換することにより決定する。化合物のＥＤ５０（頸動脈の９０分間にわたる平均血流量を対照の５０％にまで増大させる用量）は、ヒル（Hill）のシグモイドＥｍａｘの式（デルタグラフ（DeltaGraph）；ＳＰＳＳインコーポレイテッド、シカゴ、イリノイ州）を用いて非線形最小二乗回帰プログラムにより見積もられる。
ｂ． インビボにおけるウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓形成モデル
ワン（Wong）ら（Wong,P.C.ら、J.Pharmacol.Exp.Ther., 292: 351-357 (2000)）に記載のウサギＡＶシャント実験がこの実験にて使用され得る。雄のニュージランド（New Zealand）ホワイトウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／時間 ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／時間 ＩＭ）で麻酔処理に付す。これらの麻酔剤は必要に応じて補足される。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を単離してカテーテルを挿入する。セイラインで満たしたＡＶシャントの装置を用いて大腿動脈のカテーテルと大腿静脈のカテーテルの間を連結する。ＡＶシャント装置はタイゴン（tygon）チューブの外側の部分（長さ＝８ｃｍ；内径７.９ｍｍ）とチューブの内側の部分（長さ＝２.５ｃｍ；内径４.８ｍｍ）とからなる。ＡＶシャントはまた、８ｃｍ長の２−０絹糸（Ethicon、サマービル、ニュージャージ州）を含有する。血液は大腿動脈から、ＡＶシャントを通って、大腿静脈に流れる。血液が流れて絹糸に曝されると血栓の形成が有意に誘発される。４０分後、シャントを切断し、血栓で覆われた絹糸を秤量する。ＡＶシャントを取り除く前に、試験剤またはベヒクルが投与（静脈内、腹腔内、皮下または経口投与）されるであろう。血栓の形成の阻害％を処理群の各々で測定する。ＩＤ５０値（血栓の形成の５０％阻害をもたらす用量）は、ヒルのシグモイドＥｍａｘの式（デルタグラフ；ＳＰＳＳインコーポレイテッド、シカゴ、イリノイ州）を用いて非線形最小二乗回帰プログラムにより推定され得る。
これらの化合物の抗炎症性作用は、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤欠損マウスを用いる、エバンス・ブルー（Evans Blue）色素の漏出検定にて説明され得る。このモデルにおいて、マウスに本発明の化合物を投与し、エバンス・ブルー色素を尾部の静脈を介して注射し、該ブルー色素の漏出を分光光度手段によって組織抽出物より測定する。
本発明の化合物の、例えば、オンポンプ心臓血管手術の間に観察されるような、全身性炎症性応答症候群を緩和または防止する能力は、インビトロでの灌流システムにて、あるいはイヌおよびヒヒを含む、大型の哺乳類でのオンポンプ外科手術により試験され得る。本発明の化合物の利益を評価するための読み出し情報として、例えば、血小板喪失の減少、血小板／白血球複合体の減少、好中球エラスターゼの血漿中レベルの低下、補体因子の活性化の低下、および接触性活性化タンパク質（血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノゲン、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤）の活性化および／または消費の減少が挙げられる。
本発明の化合物はまた、さらなるセリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤として有用であるかもしれない。その阻害作用に基づき、これらの化合物は、血液凝固、繊維素溶解、血圧制御および炎症を含む生理的反応の予防または治療にて、および上記の一連の酵素によって特徴付けられる創傷治癒にて使用されることが指摘される。具体的には、該化合物は、心筋梗塞などの上記したセリンプロテアーゼの高いトロンビン活性よりもたらされる疾患を治療するための薬物としての有用性、ならびに診断および他の商業的目的のために血液を血漿に加工処理する際の抗凝血剤として使用される試薬としての有用性を有する。
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤といった経口投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の全て製剤学分野の当業者に周知である投与剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体のみで投与されてもよいが、通常、投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、哺乳類、特にヒトへの生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、例えば、佐剤、希釈剤などの賦形剤もしくはベヒクル、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該生成物剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)に見られる。
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果といった周知の因子に依存して異なる。医師または獣医師は血栓塞栓性障害を予防、対抗、またはその進行を停止させるために必要な薬剤の有効量を決定、処方することができる。
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日あたり約０.００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０.１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、もっとも好ましい用量は持続静注において約０.００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は１日あたり単回投与でもよく、あるいは、１日あたりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。
本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは皮下）で投与されてもよい。静脈内または動脈内投与される場合、投与量は連続的または断続的に投与されてもよい。さらに、製剤は、活性薬理成分を徐放するために筋肉内または皮下送達用に開発されてもよい。一の実施態様において、医薬組成物は固形製剤、例えば、噴霧乾燥組成物であり、そのままで用いられてもよく、あるいは医師または患者が使用前に溶媒および／または希釈剤を加えてもよい。
本発明の化合物は、適切な経鼻用ベヒクルを局所的に用いた経鼻投与剤形、または経皮パッチを用いた経皮経路で投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与される場合、用量の投与は、当然のことながら、用量レジメンを通して断続的ではなく連続的なものとなろう。
該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤などに基づき、一般的な製剤学的基準に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物において投与される。
例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形における経口投与では、活性薬剤成分は経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせて投与することができ；液剤の剤形の経口投与では、経口薬剤成分は任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせて投与することができる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料もまた、混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースといった天然糖、トウモロコシ甘味料、天然もしくは合成ゴム（アカシア粘液、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどである。これらの投与剤形に用いられる滑沢剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤は、例えば、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどである。
本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、および多重膜小胞といったリポソーム送達システムの剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンといった様々なリン脂質から調製することができる。
本発明の化合物はまた、標的指向化が可能な薬剤単体としての可溶性ポリマーと組み合わせて投与されてもよい。かかるポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンである。さらに、本発明の化合物は、薬剤の放出制御の達成に有用な種類の生物分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と組み合わせて投与されてもよい。固溶体は固体分散体とも称される。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物を噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）として処方する。ＳＤＤはポリマーマトリックス中の薬物の単相非晶質分子分散体である。それは薬物およびポリマーを溶媒（例えば、アセトン、メタノール等）に溶解させ、該溶液を噴霧乾燥させることにより調製される固溶体である。溶滴から溶媒が速やかに蒸発し、ポリマーと薬物の混合物が固化し、薬物が非晶質分子分散体として非晶質形態にてトラップされる。
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該医薬組成物の総重量の約０.１−９５重量％の量において存在するであろう。
ゼラチンカプセルは活性成分および粉末の担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでいてもよい。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプセル剤は共に、長時間に亘り薬剤の継続的な放出を提供する徐放性製剤として製造されてもよい。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクするために糖衣またはフィルムコーティングされてもよく、あるいは、胃腸管における選択的な崩壊のために腸溶性コーティングが施されてもよい。
経口投与用の液剤剤形は患者が服薬しやすくするため、着色料および香料を含んでもよい。
一般的に、水、適切な油脂、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口溶液の適切な担体である。非経口投与用の溶液は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合、緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、単独または組み合わせにおいて、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの防腐剤を含んでいてもよい。
適切な医薬的担体は、この分野のスタンダードなテキストであるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載される。
本発明の化合物が別の抗凝固剤と組み合わされる場合、例えば、日用量は患者の体重１ｋｇあたり約０.１から約１００ミリグラムの本発明の化合物および約０.１から約１００ミリグラムの別の抗凝固剤となろう。経口投与錠剤の場合、一般的に、本発明の化合物は約５から約３００ミリグラム／投与単位、第２の抗凝固剤は約１から約５００ミリグラム／投与単位で存在する。
本発明の化合物が抗血小板薬と組み合わせて投与される場合、一般的な指標として、典型的には日用量は患者の体重１キログラムあたり約０.０１から約３００ミリグラムの本発明の化合物および約５０から約１５０ミリグラムの抗血小板薬、好ましくは約０.１から約４ミリグラムの本発明の化合物および約１から約３ミリグラムの抗血小板薬となろう。
本発明の化合物が血栓溶解剤と組み合わせて投与される場合、典型的には、日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０.１から約１００ミリグラムの本発明の化合物になり、血栓溶解剤に関しては、本発明の化合物と組み合わされる場合、単独で投与される場合の通常の用量を約５０−８０％減らしてもよい。
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされた活性成分間の化学的相互作用が起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療薬が単一の投与単位に組み合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように単一投与単位に製剤化される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の物理的接触が最小限になるだけでなく、これらの成分の１つは胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の１つを胃腸管内において放出制御することが可能となる。活性成分の１つは、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチは、１つの成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当業者に周知の別の物質などのポリマーでコーティングした組み合わせ産物の製剤に関連する。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーとして機能する。
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
別の実施態様において、本発明は、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム硬化薬、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿薬、降圧剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化剤、血管新生モジュレーター、骨粗鬆症治療薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流症治療薬、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺ホルモン模倣薬、感染症治療薬、抗ウィルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロフィール療法、ならびに虚血プレコンディショニングおよび／または心筋収縮不全を模倣する薬剤、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、抗不整脈薬、降圧薬、抗凝固剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール／脂質低下薬、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬をさらに含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＥＴＡ受容体アンタゴニスト、デュアルＥＴＡ／ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤（アリスキリン）およびバソペプチダーゼ阻害剤から選択される降圧薬、ＩＫｕｒ阻害剤から選択される抗不整脈薬、トロンビン阻害剤、アンチトロンビン−ＩＩＩアクチベーター、ヘパリン副因子アクチベーター、他の第ＸＩａ因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ−１）アンタゴニスト、トロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、および第Ｘａ因子阻害剤から選択される抗凝固剤、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、ＧＰＩｂ／ＩＸ遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ−４）アンタゴニスト、プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ３アンタゴニスト、コラーゲン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ阻害剤、Ｐ２Ｙ１受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤、およびアスピリンから選択される抗血小板薬、またはそれらの組み合わせから選択されるものである医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、抗血小板薬またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、抗血小板薬クロピドグレルである医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせで投与される」または「組み合わせ療法」により、本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる治療薬が治療される哺乳類に併用されることを意味する。組み合わせで投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が提供されるに十分に近接した時点において投与されてもよい。
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物は、例えば、限定されないが、抗凝固剤、抗トロンビン薬、抗血小板薬、線維素溶解促進薬、脂質低下薬、降圧薬、および抗虚血薬である。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る他の抗凝固剤（または血液凝固阻害剤）は、例えば、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたはいずれの市販の低分子量ヘパリン、例えば、ラブノックス（LOVENOX）（登録商標））、合成５糖類、直接作動性トロンビン阻害剤（ヒルジンおよびアルガトロバン）、ならびに他の第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、アリクストラ（ARIXTRA）（登録商標）、アピキサバン、リバロキサバン、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６ｂ、ＤＸ−９０６５ａ、ならびにＷＯ９８／５７９５１、ＷＯ０３／０２６６５２、ＷＯ０１／０４７９１９、およびＷＯ００／０７６９７０で開示されるもの）、第ＸＩａ因子阻害剤、ならびに当業者に周知の活性化ＴＡＦＩ阻害剤およびＰＡＩ−１阻害剤である。
「抗血小板薬（または血小板阻害薬）」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒内容物分泌を阻害することにより血小板の機能を阻害する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、限定されないが、様々な周知の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナム酸塩、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダク）およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。ＮＳＡＩＤの内、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害薬は、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、およびインテグレリン）、トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサンＡ−シンターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール）、およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト（例えば、Ｅ−５５５５、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３およびＳＣＨ−２０５８３１）、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。
本発明の化合物と、または本発明の化合物およびアスピリンと組み合わせて用いられ得る適切な抗血小板薬の他の例は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２のアンタゴニストであり、Ｐ２Ｙ１２含有より好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストは、例えば、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、チカグレロール、およびカングレロール（Cangrelor）、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。使用に際しアスピリンに比べて胃腸管に対する影響が穏やかであることが知られているため、チクロピジンおよびクロピドグレルも好ましい化合物である。クロピドグレルがさらに好ましい薬剤である。
好ましい例は、本発明の化合物、アスピリン、および別の１つの抗血小板薬の３つを組み合わせたものである。好ましくは、抗血小板薬はクロピドグレルまたはプラスグレルであり、より好ましくは、クロピドグレルである。
「トロンビン阻害剤（または抗トロンビン薬）」なる語は、本明細書中で用いられるように、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することにより、様々なトロンビンを介したプロセス、例えば、トロンビンを介した血小板の活性化（即ち、例えば、血小板凝集および／またはセロトニンを含む血小板顆粒内容物の分泌）および／またはフィブリンの形成が妨害される。数多くのトロンビン阻害剤が当業者に周知であり、これらの阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて用いられることが意図される。かかる阻害剤は、例えば、限定されないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、ならびにＷＯ９８／３７０７５およびＷＯ０２／０４４１４５で開示されるもの、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、Ｎ−アセチルおよびボロン酸のペプチド誘導体、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ−末端のａ−アミノボロン酸誘導体およびそれらの対応するイソチオウロニウムアナログを含む。「ヒルジン」なる語は、本明細書中で用いられるように、ジスルファトヒルジンといったヒルジンの適切な誘導体またはアナログ（本明細書中ではヒルログと呼ぶ）を含む。
「血栓溶解（または線維素溶解）薬（または血小板溶解薬もしくは線溶剤）」なる語は、本明細書中で用いられるように、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ、天然または組み換え）およびその修飾体、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第ＩＸａ、ＸａおよびＸＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（即ち、組織プラスミノーゲンアクチベーターインヒビターの失活剤）、活性化ＴＡＦＩの阻害剤、アルファ−２−アンチプラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。「アニストレプラーゼ」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、欧州特許出願番号第０２８,４８９号に開示されるアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体であり、その開示を引用により本明細書中に取り込む。用語「ウロキナーゼ」は、本明細書中で用いられるように、２本鎖および１本鎖のウロキナーゼを意味すると意図され、後者を本明細書中においてプロウロキナーゼと呼ぶ。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る適切なコレステロール／脂質低下薬および脂質プロフィール治療薬の例は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン類）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性モジュレーター（例えば、ＨＯＥ−４０２、ＰＣＳＫ９阻害剤）、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポル）、ニコチン酸またはその誘導体（例えば、NIASPAN（登録商標））、ＧＰＲ１０９Ｂ（ニコチン酸受容体）モジュレーター、フェノフィブル酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）および他のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター（例えば、ＧＷ−５０１５１６）、ＰＰＡＲガンマモジュレーター（例えば、ロシグリタゾン）、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマおよびＰＰＡＲデルタの様々な組み合わせの活性をモジュレートする複数の機能を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体（例えば、ＡＧＩ−１０６７）、コレステロール吸収阻害剤およびまたはニーマン・ピックＣ１様トランスポーター阻害剤（例えば、エゼチミベ）、コレステロールエステル転送タンパク阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）、スクアレンシンターゼ阻害剤およびまたはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはそれらの混合物、アシルＣｏＡ・コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）１阻害剤、ＡＣＡＴ２阻害剤、デュアルＡＣＡＴ１／２阻害剤、回腸胆汁酸輸送阻害剤（またはアピカルナトリウム共依存性胆汁酸輸送阻害剤）、ミクロソーマルトリグリセリド輸送タンパク阻害剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アルファモジュレーター、ＬＸＲベータモジュレーター、ＬＸＲデュアルアルファ／ベータモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、オメガ３脂肪酸（例えば、３−ＰＵＦＡ）、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、ベネコール（BENECOL）（登録商標）マーガリンに用いられるシトスタノールエステル）、内皮リパーゼ阻害剤、およびコレステロールの逆転送を活性化するＨＤＬ機能模倣剤（例えば、アポＡＩ誘導体またはアポＡＩペプチド模倣剤）である。
本発明の化合物はまた、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの阻害に関連する試験またはアッセイの品質基準またはコントロールとして、スタンダードまたはリファレンス化合物として有用である。かかる化合物は、市販のキット、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインに関わる薬学研究に用いるための市販のキットにおいて提供することができる。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおけるリファレンスとして用いることができる。これにより、そのアッセイが正しく行われたことを実施者が確認し、特に、試験化合物がリファレンス化合物の誘導体である場合、比較の根拠が提供される。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性の評価に用いることができる。
本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインが関与する診断アッセイに用いられてもよい。例えば、未知のサンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ、および／または血漿カリクレインの存在は、関連する発色性基質（例えば、第ＸＩａ因子の場合はＳ２３６６）、および適宜本発明の化合物の１つを一連の試験サンプル含有溶液に加えることにより決定することができる。ｐＮＡの産生が試験サンプルを含む溶液で観察されるが、本発明の化合物の存在下では観察されない場合、第ＸＩａ因子が存在したと結論される。
標的プロテアーゼに対し０.００１μＭ以下のＫｉ値を有し、他のプロテアーゼに対し０.１μＭ以上のＫｉ値を有する本発明の非常に強力かつ選択的である化合物は、血清サンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの定量化に関する診断アッセイに用いることもできる。例えば、血清サンプル中の第ＸＩａ因子の量は、本発明の強力な第ＸＩａ因子阻害剤を用い、関連する発色性基質Ｓ２３６６の存在下においてプロテアーゼ活性を注意深く滴定することにより決定することができる。
本発明の化合物はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含すると意図される。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）；（ｃ）該医薬組成物が血栓塞栓性および／または炎症性障害（上と同義）の治療に用いることができる旨を記載した添付説明書を含む。別の実施態様において、該添付説明書には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）、血栓塞栓性および／または炎症性障害の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に位置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
第２の容器は、第１の容器、および適宜添付説明書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。添付説明書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器に物理的に付着していてもよいか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置かれていてもよい。あるいは、添付説明書は第２の容器の外に位置していてもよい。第２の容器の外に位置する場合、添付説明書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態であってもよい。
添付説明書は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付説明書は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。添付説明書は、それ上またはそれ内に含まれる情報が識別可能な任意の材料で作られていてもよい。好ましくは、添付説明書は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール）である。
本発明の別の特徴は、発明を説明する目的で提供され、その限定を意図するものはない、以下の例示としての実施態様の記載から明らかとなろう。以下の実施例は、本明細書中で開示される方法を用いて製造、単離、および特徴付けられた。
ＶＩ．スキームを用いる一般的合成
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る（Maffrand,J.P.ら、Heterocycles, 16 (1)：35−37 (1981)）。本発明の化合物を調製するための一般的合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当該分野の当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いる可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
一般的スキームに記載の方法により調製される本発明の化合物の例を、後記する中間体および実施例のセクションに示す。ホモキラルな実施例の化合物の調製は当業者に公知の技法により実施されてもよい。例えば、ホモキラル化合物はラセミ生成物をキラル相プレパラティブＨＰＬＣで分離することで調製されてもよい。あるいはまた、実施例の化合物はエナンチオマーに富む生成物を得るのに既知の方法により調製されてもよい。これらは、以下に限定されないが、キラル補助官能基を、変形物質のジアステレオ選択性を調整するのに供するラセミ中間体に組み入れ、キラル補助基を切断してエナンチオに富む生成物を得ることを包含する。
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の多数の方法にて、調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野にて既知の合成方法と一緒に用いて、あるいは該方法に当業者が認識しうる変形を加えることにより、合成され得る。好ましい方法は、限定されないが、後記される方法を包含する。その反応は、変換が行われるのに利用され、その変換に適する試薬および材料に適切な溶媒または混合溶媒において行われる。分子上に存在する官能基が提案される変換と整合性がなければならないことは有機合成の分野の当業者であれば理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、あるいは一の特定のプロセススキームを別のプロセススキームに優先して選択する、判断を要求するであろう。
この分野でのいずれかの合成経路を計画するにおいてもう一つ別の考慮すべき大きな要因が、本発明にて記載される化合物に存在する反応性官能基を保護するために用いる保護基の賢明な選択にあることも理解されよう。当業者に対して様々な選択肢を提供する信頼できるアカウントがグリーンらの文献である（Protective Groups in Organic Synthesis、第４版、Wiley−Interscience（2006））。
本発明の代表的なジヒドロピリドン化合物は、スキーム１に示されるように、調製され得る。アルデヒド１ａより出発し、ビニルグリニャール付加反応に付し（アリル性アルコールアリルアルコール１ｂを生成し）、つづいて酸化に付してビニルケトン１ｃを得る。適宜置換されたアミン１ｄをマイケル付加に、つづいて１ｅを用いてアシル化に供し、化合物１ｆを得る。１ｆを塩基で環化してジヒドロピリドンを得、ついてＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護してカルボン酸中間体１ｇを得る。該カルボン酸１ｇを適宜置換されたアミン１ｈとカップリングさせ、１ｉを得る。
スキーム１
Figure 2018522046
別法として、本発明の化合物はまた、スキーム２に示される方法により入手することもできる。エノン１ｃを適宜置換されたアミノアミド中間体２ａ（本発明の適切なＢｏｃ−アミノ酸とアミンとのカップリングを通して得ることができる）とカップリングさせ、つづいて得られた中間体をジエチルホスホリルアセチルクロリド１ｃと縮合させて中間体２ｂを得る。２ｂをＮａＯＭｅとメタノール中で反応させて２ｃなどの本発明の化合物を得る。２ｃにおいてＲ３がｔ−ブチルエステルを含有する場合には、そのｔ−ブチルエステルはＴＦＡで脱保護され、本発明のカルボン酸誘導体を得ることができる。２ｃにてＲ３がメチルエステルを含有する場合には、該メチルエステルを加水分解に供し、本発明のさらなるカルボン酸誘導体を得ることができる。そのカルボン酸を適宜置換されたアミンとカップリングさせて本発明の別のアミド化合物を得ることもできる。
スキーム２
Figure 2018522046
本発明の化合物３ｂを包含する代表的なピリミジノンは、スキーム３に示されるように、適宜置換されたα−アミノアミド２ａまたは適宜置換されたα−アミノエステル１ｄのいずれかを適宜置換されたピリミジノール３ａと、ＨＡＴＵ、ＤＢＵおよびヒューニッヒ塩基の存在下で縮合させることにより調製され得る。エステルをカップリング工程で用いてピリミジノン誘導体を得る場合には、これらをＴＦＡを介して脱保護または加水分解に付してカルボン酸とし、次に適宜置換されたアミン１ｈとのカップリングに供され、本発明の３ｂなどのさらなる化合物を得ることができる。この方法は、本発明の化合物を容易に入手し得る、ライブラリーフォーマットにて行われうる。
スキーム３
Figure 2018522046
本発明の代表的なピリダジノン化合物はスキーム４にて示されるように調製され得る。Vidal（Chem. Eur. J., 1997, 3（10）, 1691）によって記載される修飾方法を用い、適宜置換されたアミン２ａをオキサジリジン４ｃと反応させてＢｏｃ−保護のヒドラジン誘導体を得ることができる。ＴＦＡ／ジクロロメタンまたは４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンのいずれかで脱保護に付し、ヒドラジン４ｄを得る。ヒドラジン４ｄを、適宜置換されたヒドロキシルフラノン４ｂとメタノール中にて高温で縮合させてピリダジノン４ｅを得る。適宜置換されたヒドロキシルフラノン誘導体４ｂは、van Niel（J. Mｅd. Chem., 2005, 48, 6004）によって記載される修飾操作に従って、スチレン４ａより２工程で調製され得る。スチレン４ａはまたＴＦＡ中にて四酢酸鉛で酸化されて対応するアセトアルデヒド誘導体を得、つづいてモルホリンおよび塩酸の存在下にて高温でグリオキシル酸と縮合させて４ｂを得る。
スキーム４
Figure 2018522046
本発明のピリミジノール中間体はスキーム５に示される方法を介して調製され得る。メトキシクロロピリミジンを適切なアリールボロン酸とカップリングさせ、つづいてメトキシ基の脱保護に付して３ａなどのさらなる中間体を得、それを用いて本発明の化合物をさらに調製することもできる。ボロン酸が利用できない場合には、これらは適切な臭化アリールとピナコールボラートとのＰｄ触媒性反応によってアクセスされ、つづいてメトキシクロロピリミジンとの別の水性Ｐｄカップリング反応に付し、ＨＢｒで脱保護に供して中間体３ａを得ることができる。
スキーム５
Figure 2018522046
スキーム６は適宜置換されたピリミジン−４−オール誘導体の合成を記載する。アニリン６ａは適宜置換されたトリアゾール６ｂにワンポットの２工程の反応式にて変換され得る。具体的には、アニリン６ａは系内にてアリールアジドに変換され、つづいてＣｕ２Ｏなどの銅触媒の存在下で適切に置換されたアルキンを用いて付加環化に供されて６ｂを得る。６ｂを高温で水性ＨＢｒを利用して脱メチル化に付し、ピリミジン−４−オール誘導体６ｃを得る。Ｒ１０がトリメチルシリル基である場合、そのシリル部分は高温でシリカゲルの存在下にてＮＣＳを用いてクロリドに変換され得る。Ｒ１がテトラゾールである場合、アニリン６ａをトリメトキシメタンおよびアジ化ナトリウムと反応させ、つづいて脱メチル化に付し、テトラゾール６ｅを得ることができる。これらの置換されたピリミジン−４−オール誘導体は上記されるように適切なα−アミノアミドまたはα−アミノエステルとカップリングして本発明の化合物を得ることができる。
スキーム６
Figure 2018522046
中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相のいずれかのクロマトグラフィーを介して実施された。順相クロマトグラフィーは、特記されない限り、ＳｉＯ２を予め充填したカートリッジを用い、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃまたはＤＣＭおよびＭｅＯＨのいずれかの勾配で溶出して実施された。逆相分取性ＨＰＬＣは、Ｃ１８カラムを用い、溶媒Ａ（９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、または溶媒Ａ（９０％水、１０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、あるいは溶媒Ａ（９８％水、２％ＡＣＮ、０.０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％水、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で溶出して、（または）サンファイア（SunFire）分取性Ｃ１８ ＯＢＤ ５μ ３０ｘ１００ｍｍ、０−１００％Ｂを２５分間の勾配；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ ９０：１０：０.１；Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ ９０：１０：０.１を用いて実施された。
特記されない限り、最終生成物の分析は、逆相ＨＰＬＣ分析により実施された。
方法Ａ：ウォーターズ・サンファイア（Waters SunFire）カラム（３.５μｍ Ｃ１８、３.０ｘ１５０ｍｍ）；１２分間にわたって１０−１００％の溶媒Ｂとする勾配溶出（０.５ｍＬ／分）に付し、ついで１００％溶媒Ｂを３分間にわたって用いた。溶媒Ａは（９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ）であり、溶媒Ｂは（５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍ）であった。
方法Ｂ：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
方法Ｃ：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
方法Ｄ：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＯＨ：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＯＨ：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分
方法Ｘ：ゾルバックス（Zorbax）ＳＢ Ｃ１８カラム（４.６ｘ７５ｍｍ）；８分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとする勾配溶出（２.５ｍＬ／分）に付し、ついで１００％溶媒Ｂを２分間にわたって用いた。溶媒Ａは（９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０.０２％Ｈ３ＰＯ４）であり、溶媒Ｂは（１０％水、９０％ＭｅＯＨ、０.０２％Ｈ３ＰＯ４、ＵＶ２２０ｎｍ）であった。
中間体１． ６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールの調製
Figure 2018522046
１Ａ． ４−クロロ−２−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの調製
Figure 2018522046
２０ｍｌのマイクロ波用バイアルに、２−ブロモ−４−クロロアニリン（３ｇ、１４.５３ミリモル）、４,４,５,５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１,３,２−ジオキサボロラン（５.５３ｇ、２１.８０ミリモル）、ＫＯＡｃ（３.６６ｇ、３７.３ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.３２ｇ、０.４４ミリモル）およびＤＭＳＯ（９ｍｌ）を添加した。得られた懸濁液Ｎ２をパージし、栓をし、８０℃で２２時間加熱した。反応物を室温に冷却した。水を添加して塩を溶かし、次に反応物を濾過した。残りの固体をＤＣＭに懸濁させ、不溶性固体を濾過した。濾液を濃縮し、次に順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−クロロ−２−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３.１５ｇ、収率８６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１７２.３（Ｍ−Ｃ６Ｈ１０＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.５４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、１.３４（ｓ，１２Ｈ）
１Ｂ． ４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリンの調製
Figure 2018522046
４−クロロ−６−メトキシ ピリミジン（３.１３ｇ、２１.６２ミリモル）、４−クロロ−２−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（７.３１ｇ、２１.６２ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（２.２９ｇ、２１.６２ミリモル）、ＤＭＥ（８６ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１０.８１ｍｌ）および水（１０.８１ｍｌ）を含有するＲＢＦに冷却器を装着した。その混合物にＡｒを数分間パージし、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１.７７ｇ、２.１６ミリモル）を添加した。該反応物を９０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（２.８６ｇ、収率５６.１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.７８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）
１Ｃ． ４−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］−フェニル｝−６−メトキシ−ピリミジンの調製
Figure 2018522046
４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（１.５ｇ、６.３６ミリモル）のＡＣＮ（９０ｍｌ）中の０℃での溶液に、亜硝酸３−メチルブチル（１.２８ｍｌ、９.５５ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（１.２６ｍｌ、９.５５ミリモル）を滴下して加えた。気体の発生が観察された。１０分後、氷浴を取り外し、反応物を室温までの加温に供した。１時間後、エチニルトリメチルシラン（２.７２ｍｌ、１９.０９ミリモル）およびＣｕ２Ｏ（０.０９ｇ、０.６４ミリモル）を加え、該反応物をさらに１時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間に分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチル−シリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（２.１３ｇ、５.９２ミリモル、収率９３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.７１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.４８（ｍ，２Ｈ）、６.２０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、０.３２−０.２８（ｍ，９Ｈ）
１Ｄ． ４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジンの調製
Figure 2018522046
４−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（１.５６ｇ、４.３３ミリモル）のＡＣＮ（２８.９ｍｌ）中溶液に、ＮＣＳ（２.０３ｇ、１５.１７ミリモル）およびシリカゲル（６.５１ｇ、１０８ミリモル）を添加した。反応物を８０℃で１時間攪拌した。次に、該反応物を濾過し、シリカゲルを除去し、集めたシリカゲルをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジン（０.９０ｇ、収率６４.５％）を黄色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.７０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）
１Ｅ． ６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールの調製
Figure 2018522046
４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジン（９００ｍｇ、２.７９ミリモル）のＡｃＯＨ（６ｍｌ）中溶液に、水中４８％ＨＢｒ（３ｍｌ、２６.５ミリモル）を添加した。混合物を８５℃で１時間攪拌した。反応物を濃縮乾固させ、次にＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和溶液との間に分配した。該混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、次にその残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、白色の固体を得た。その固体をＥｔ２Ｏに懸濁させ、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（６１０ｍｇ、収率７０.９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７４−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４４（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）
中間体２． ６−（３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）−ピリミジン−４−オールの調製
Figure 2018522046
２Ａ． Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの調製
４−クロロ−３−フルオロアニリン（１０.６７ｇ、７３.３ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（２４.５ｇ、１２５ミリモル）の−１０℃でＮ２下でのＥｔ２Ｏ（３００ｍｌ）中懸濁液に、ＴＦＡＡ（１２.２３ｍｌ、８８ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を室温までの加温に１８時間供した。反応混合物をヘキサン（３００ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を氷水、１０％水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。淡黄色の固体をＮ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（１７ｇ、収率９６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
２Ｂ． （６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸の調製
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（５ｇ、２０.７０ミリモル）のＴＨＦ（６９.０ｍｌ）中の冷却した（−７８℃）無色透明の溶液に、ヘキサン中２.５Ｍｎ−ＢｕＬｉ（１６.５６ｍｌ、４１.４ミリモル）を、内部温度を−６０℃未満に維持しながら、１５分間にわたって滴下して加えた。得られた黄色透明な溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、次に大量のドライアイスの大部分を取り除いた。反応物を１時間にわたって−５０℃までの加温に供した。得られた褐色透明な溶液を−７８℃に冷却し、次にホウ酸トリイソプロピル（１０.５１ｍｌ、４５.５ミリモル）を滴下して加えた。反応物を−７８℃で１０分間攪拌し、次に氷浴を取り外し、反応物を室温までの加温に供した。得られた橙色の懸濁液を室温で２時間攪拌し、ついで氷浴で冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）でクエンチさせた。反応混合物を１時間にわたって４０℃までの加温に供し、ついで室温に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、（６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（３ｇ、収率７６.６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
２Ｃ． ４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリンの調製
反応は３５０ｍｌの加圧容器中で行われた。４−クロロ−６−メトキシピリミジン（１.７８４ｇ、１２.３４ミリモル）、（６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（３.３ｇ、１２.３４ミリモル）のトルエン（２４.６８ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２４.６８ｍｌ）中溶液にＮ２を数分間パージした。ＤＩＥＡ（４.３１ｍｌ、２４.６８ミリモル）を、つづいてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１.４２６ｇ、１.２３４ミリモル）を添加した。フラスコに蓋をし、反応物を１２０℃で２時間加熱（油浴）し、次に室温に冷却して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（２ｇ、収率４５.２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
２Ｄ． ４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
Figure 2018522046
４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（２.１ｇ、８.２８ミリモル）のＡＣＮ（１１８ｍｌ）中の冷却した（０℃）黄色透明な溶液に、亜硝酸イソアミル（１.６７ｍｌ、１２.４２ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（１.６３ｍｌ、１２.４２ミリモル）を滴下して加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、反応物を室温までの加温に供した。２時間後、エチニルトリメチルシラン（３.５４ｍｌ、２４.８４ミリモル）およびＣｕ２Ｏ（０.１１８ｇ、０.８３ミリモル）を添加し、反応物を室温で１.５時間攪拌した。次に反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（２.７１ｇ、収率８７％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
２Ｅ． ４−（３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
Figure 2018522046
攪拌棒および冷却器を装着したＲＢＦに、４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（２.７１ｇ、７.１７ミリモル）、ＮＣＳ（３.３５ｇ、２５.１ミリモル）、およびシリカゲル（１０.７７ｇ、１７９ミリモル）を、つづいてＡＣＮ（４８ｍｌ）を添加した。反応物を８０℃で１時間攪拌し、ついで室温に冷却した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再び溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（１.０５ｇ、収率４３.０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｓ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）
２Ｆ． ６−（３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）−ピリミジン−４−オールの調製
Figure 2018522046
４−（３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（１.０５ｇ、３.０９ミリモル）のＨＯＡｃ（１５.４３ｍｌ）および水中４８％ＨＢｒ（１７.４６ｍｌ、１５４ミリモル）中の透明な黄色溶液を６５℃での加温に３時間供し、次に室温に冷却し、濃縮した。黄色のガム状物質をＥｔＯＡｃに懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。該残渣にＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を音波処理に付して濾過した。固体をＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）で濯ぎ、吸引しながら風乾させ、６−（３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（０.７９ｇ、収率７８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｓ，１Ｈ）
中間体３． ６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールの調製
Figure 2018522046
３Ａ． ４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（０.２ｇ、０.７９ミリモル）のＡＣＮ（１１.２６ｍｌ）中の冷却した（０℃）透明な黄色の溶液に、亜硝酸イソアミル（０.１６ｍｌ、１.１８ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（０.１６ｍｌ、１.１８ミリモル）を滴下して加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、反応物を室温までの加温に供した。２時間後、Ｃｕ２Ｏ（０.０１１ｇ、０.０７９ミリモル）を加え、次に３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イン（０.５ｍｌ、０.７９ミリモル）気体を該反応物に５分間にわたって通気した。反応物に蓋をし、室温で攪拌した。１時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（０.２４ｇ、収率８１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４.３（Ｍ＋Ｈ）＋
３Ｂ． ６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールの調製
４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（０.１ｇ、０.２６８ミリモル）のＨＯＡｃ（１.３４ｍｌ）および水中４８％ＨＢｒ（１.５ｍｌ、１３.４ミリモル）の中の透明な黄色溶液を６５℃での加温に３時間供し、次に室温に冷却して濃縮した。その黄色のガム状物質をＥｔＯＡｃで懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残渣に、Ｅｔ２Ｏ（３ｍｌ）を添加した。得られた懸濁液を音波処理に付し、濾過した。固体をＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）で濯ぎ、吸引しながら風乾させて６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０７ｇ、収率７２.７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.９１−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）
中間体４． ６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの調製
Figure 2018522046
４Ａ． ４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジンの調製
Figure 2018522046
実施例１Ｂの記載に従って調製した４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（１.０ｇ、４.２４ミリモル）の０℃でのＡＣＮ（６０ｍｌ）中溶液に、亜硝酸３−メチルブチル（０.８６ｍｌ、６.３６ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（０.８４ｍｌ、６.３６ミリモル）を滴下して加えた。気体の発生が観察された。１０分後、氷浴を取り外し、反応物を室温までの加温に供した。２時間後、Ｃｕ２Ｏ（６１ｍｇ、０.４２ミリモル）を添加し、つづいて３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イン気体を５分間にわたってゆっくりと通気した。さらに１０分経過した後、反応物をＤＣＭと飽和ＮＨ４Ｃｌの間に分配し、次に層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（１.４６ｇ、収率９７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ −６１.１０（s）.
４Ｂ． ６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの調製
Figure 2018522046
４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（１.４６ｇ、４.１０ミリモル）のＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、水中４８％ＨＢｒ（５ｍｌ、４４.２ミリモル）を添加した。該混合物を８５℃で１時間攪拌した。反応物を濃縮乾固させ、次にＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、固体がいくらか形成し始めるまで、溶媒を真空下で減らした。得られた懸濁液をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。その固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（１ｇ、収率７１.３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.８３（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.６２（ｍ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ −６２.６１（ｓ）
中間体５． １−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
Figure 2018522046
５Ａ． １−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オールの調製
Figure 2018522046
臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（２４ｍｌ、２４.００ミリモル）含有の乾燥した１００ｍＬＲＢＦに、Ａｒ下にて０℃で３−クロロ−２,６−ジフルオロベンズアルデヒド（３.２ｇ、１８.１３ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍｌ）を滴下して加えた。該反応物を１時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２にクエンチさせた。混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（３.７１ｇ、１００％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９、８.１、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｔｄ，Ｊ＝９.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１７.２、１０.４、５.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.６０（ｄｄ，Ｊ＝７.６、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.４０−５.３１（ｍ，１Ｈ）、５.２８（ｄｔ，Ｊ＝１０.２、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３８（ｄｔ，Ｊ＝８.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）
５Ｂ． １−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
１−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（３.７ｇ、１８.０８ミリモル）の０℃でのアセトン（９０ｍｌ）中溶液に、ジョーンズ試薬（Jones reagent）（８.７７ｍｌ、２３.５１ミリモル）を滴下して加えた。ジョーンズ試薬の添加を終えて、反応物をイソプロパノールでクエンチさせた。混合物を濃縮した。残渣を水に懸濁させ、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、１−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（３.４５ｇ、９４％）を黄色の油として得、それを冷凍庫にて固化させた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４８（ｄｄｄ，Ｊ＝９.０、８.０、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５−６.９１（ｍ，１Ｈ）、６.７０（dｄｔ，Ｊ＝１７.５、１０.５、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.２９−６.１１（ｍ，２Ｈ）
中間体６． １−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
Figure 2018522046
６Ａ． ２−アジド−５−クロロベンズアルデヒドの調製
５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１.３８ｇ、８.７０ミリモル）およびＮａＮ３（０.５８ｇ、８.９２ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液を５５℃で８時間攪拌し、次に室温に冷却した。反応混合物をＥｔ２Ｏおよび水で希釈し、次にそれを１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４の酸性にした。エーテル層を水（３ｘ）で、つづいてブライン（３ｘ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。ついで有機層を真空下で濃縮し、１.４７ｇの２−アジド−５−クロロベンズアルデヒド（９３％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ） δ １０.３０（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）
６Ｂ． ５−クロロ−２−（４−（トリブチルスタンイル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
２−アジド−５−クロロベンズアルデヒド（３８６ｍｇ、２.１２６ミリモル）トリブチルスタニルアセチレン（０.６５ｍＬ、２.１３ミリモル）のトルエン（５ｍｌ）中溶液を１００℃で５時間加熱し、室温に冷却した。５時間後、該反応混合物を濃縮し、順相クロマトグラフィーを用いて直に精製し、４９５ｍｇの５−クロロ−２−（４−（トリブチルスタンイル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４３％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
６Ｃ． ５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
５−クロロ−２−（４−（トリブチルスタンイル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４５９ｍｇ、０.９２４ミリモル）のＡＣＮ（５ｍｌ）中溶液に、ＮＣＳ（１８５ｍｇ、１.３８６ミリモル）を加え、次に該反応物を６０℃で１５時間加熱した。１５時間後、該反応混合物を濃縮し、順相クロマトグラフィーを用いて直に精製し、１１７ｍｇの５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２.０（Ｍ＋Ｈ、塩素同位体ピーク）＋
６Ｄ． １−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンは、３−クロロ−２,６−ジフルオロベンズアルデヒドを５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドと置き換えることで、中間体７を調製するのに使用される操作と同様の操作を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.７１−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.２９（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８−５.７９（ｍ，２Ｈ）
中間体７． １−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
Figure 2018522046
７Ａ． ５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
Figure 2018522046
セプタムで蓋をしたバイアルに、５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１.０ｇ、６.３１ミリモル）、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３.０ｇ、４３.４ミリモル）、および炭酸セシウム（２.２６０ｇ、６.９４ミリモル）を充填した。その粘性の溶液を９０℃で１時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物と未反応のトリアゾール出発材料の混合物を得た。約５−１０ｍｌの水を添加して、生成物を沈殿させた。濾過し、真空下で乾燥させて５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（０.５２ｇ、４０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９.８５（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）
７Ｂ． １−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンは、５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを用いることで、中間体５を調製するのに用いた操作と同様の操作を使用して調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３４.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.８２−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.６６−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.５１（ｍ，１Ｈ）、６.２５（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.９３（ｄｄ，Ｊ＝１７.３、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.８２（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、０.６Ｈｚ，１Ｈ）
中間体８． （Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン酸
Figure 2018522046
８Ａ． （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパノアート
Figure 2018522046
６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７.６ｇ、２４.６７ミリモル）およびＨＡＴＵ（１４.０７ｇ、３７.０ミリモル）のＡＣＮ（２５０ｍｌ）中懸濁液を含有する５００ｍＬのフラスコに、ＤＢＵ（７.４４ｍｌ、４９.３ミリモル）を室温で滴下して加えた。５分後、（Ｓ）−tert−ブチル ２−アミノ−３−フェニルプロパノアート（６.００ｇ、２７.１ミリモル）／ＡＣＮ（１０ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で６時間攪拌した。その後で、該反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶かし、水（１５０ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。該粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパノアート（７.６ｇ、１４.３８ミリモル、収率５８.３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
８Ｂ． （Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン酸の調製
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパノアート（３.０ｇ、５.８５ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２０ｍｌ、２６０ミリモル）を室温で１２時間にわたって添加した。その後で、該反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を１０％ＮａＯＨ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。該固体をＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）／ｎ−ペンタン（５００ｍｌ）に懸濁させ、１５分間攪拌した。該固体を濾過し、真空下で乾燥させて（Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン酸（２.２４ｇ、収率８１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９． （Ｓ）−４−（２−（４−（３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸の調製
Figure 2018522046
９Ａ． tert−ブチル （Ｓ）−４−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアートの調製
Figure 2018522046
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（５.０ｇ、１６.７０ミリモル）およびtert−ブチル ４−アミノベンゾアート（３.２３ｇ、１６.７０ミリモル）のピリジン（６６.８ｍｌ）中の攪拌溶液に、ＰＯＣｌ３（１.０９０ｍｌ、１１.６９ミリモル）を−１５℃で攪拌しながら滴下して加えた。２時間後、該反応物に１.０Ｍ ＨＣｌ溶液を添加してクエンチさせた。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１.０Ｍ ＨＣｌ溶液、水、およびブラインで数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望とする中間体を明桃色の固体として得た。該固体をＥｔＯＨに溶かし、５％Ｐｄ／Ｃで処理し、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）に一夜供した。その後で、該反応混合物セライト（登録商標）プラグを通して濾過し、フィルター−ケーキをＭｅＯＨで濯ぎ、濾液を濃縮して白色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１.４（Ｍ＋Ｈ）＋
９Ｂ． tert−ブチル （Ｓ）−４−（２−（４−（３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパンアミド）−ベンゾアート
Figure 2018522046
中間体２（２４ｍｇ、５９ミリモル）およびＨＡＴＵ（１９ｍｇ、７７ミリモル）のＡＣＮ（２ｍｌ）中懸濁液を含有するフラスコに、ＤＢＵ（２４ｍｇ、１５９ミリモル）を室温で滴下して加えた。５分後、tert−ブチル （Ｓ）−４−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアート（２０ｍｇ、５９ミリモル）／ＡＣＮ（０.５ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で６時間攪拌した。該反応混合物減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶かし、水（５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。該粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１５ｍｇ、収率３９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
９Ｃ． ４−［（２Ｓ）−２−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−フェニルプロパンアミド］安息香酸の調製
４−［（２Ｓ）−２−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−フェニルプロパンアミド］ベンゾアート（１５ｍｇ、２３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を室温で２時間にわたって添加した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、１０％ＮａＯＨ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得、それを逆相ＨＰＬＣに付してメタノール／水／ＴＦＡ勾配を用いて精製し、標記化合物（７ｍｇ、５１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５１−８.４８（ｍ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７４−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２０（ｍ，３Ｈ）、６.５８−６.５５（ｍ，１Ｈ）、５.９１−５.８４（ｍ，１Ｈ）、３.６６−３.５８（ｍ，１Ｈ）、３.４５−３.３６（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ＲＴ＝６.６４分、純度＝１００％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝０.６４ｎＭ、血漿カリクレインＫｉ＝３６ｎＭ；ａＰＴＴ（ＩＣ１.５ｘ）＝０.９１μＭ
実施例１０． メチル ２−｛４−［（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−フェニルプロパンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセタートの調製
Figure 2018522046
１０Ａ． メチル ２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタートの調製
Figure 2018522046
メチル ２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（０.２５０ｇ、１.３５ミリモル）のＥｔＯＨ（２７.０ｍｌ）中淡黄色の透明な溶液をアルゴンで１０分間脱気処理に付した。次に１０％Ｐｄ−Ｃ（０.０７２ｇ、０.０６８ミリモル）を添加した。反応物をバルーンからの水素で数分間脱気処理に付し、次に該反応物を水素雰囲気下で激しく攪拌した。３時間後、該反応を停止させた。容器にアルゴンでのパージ／真空を３回繰り返した。次にセライト（登録商標）を添加した。１０分後、該反応物をセライト（登録商標）プラグを通して濾過し、ＥｔＯＨで濯ぎ、無色透明の濾液を得た。該濾液を濃縮し、メチル ２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（０.２０４ｇ、収率９７％）を橙色の透明な油として得た。該材料をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１０Ｂ． メチル ２−｛４−［（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−フェニルプロパンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセタート
中間体８の記載に従った調製された（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−フェニルプロパン酸（０.０７０ｇ、０.１５３ミリモル）、およびメチル ２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（０.０２４ｇ、０.１５３ミリモル）のＥｔＯＡｃ（０.７８ｍｌ）およびＤＭＦ（０.７８ｍｌ）中の冷却した（−５℃）橙色の透明な溶液に、ピリジン（０.１２４ｍｌ、１.５３ミリモル）を添加した。次に、Ｔ３Ｐの溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％溶液、０.１３７ｍｌ、０.２３０ミリモル）を添加すると、反応物は透明な黄色となった。反応物を室温までの加温に供した。１.５時間後、該反応を停止させた。反応物を水、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４、およびＥｔＯＡｃの間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して透明な橙褐色の残渣を得た。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、メチル ２−｛４−［（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−フェニル−プロパンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセタート（０.０６０ｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０.６５（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.３２−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.１３（ｍ，３Ｈ）、６.３６（ｓ，１Ｈ）、５.７８−５.７０（ｍ，１Ｈ）、５.０４（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.４７−３.４０（ｍ，１Ｈ）、３.３７−３.２８（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ＲＴ＝１.７８分、純度＝９８.０％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝１０４ｎＭ、血漿カリクレインＫｉ＝３,８６０ｎＭ
実施例１１． ２−｛４−［（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−フェニル−プロパンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸の調製
Figure 2018522046
実施例１０の記載に従って調製されたメチル ２−｛４−［（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−フェニルプロパンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセタート（０.００９０ｇ、０.０１５ミリモル）のＭｅＯＨ（０.３０ｍｌ）中の無色透明の溶液に、１.０Ｍ ＮａＯＨ（０.０７６ｍｌ、０.０７６ミリモル）を添加した。反応物ｗｐ室温で攪拌した。３０分後、該反応を停止させた。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、濃縮および凍結乾燥に付した後、２−｛４−［（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−フェニルプロパンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸（０.００５８ｇ、収率６５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ １０.３９（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.３２−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.１８−７.１５（ｍ，２Ｈ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７４−５.６８（ｍ，１Ｈ）、４.９２（ｓ，２Ｈ）、３.５５（ｄｄ，Ｊ＝１４.３、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｄｄ，Ｊ＝１４.０、１０.５Ｈｚ，２Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ＝７.９０分、純度＝９９.８％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝５６.４ｎＭ、血漿カリクレインＫｉ＝２,１００ｎＭ
実施例１２． （Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ,３−ジフェニルプロパンアミドの調製
Figure 2018522046
ＰＯＣｌ３（６.１３μｌ、０.０６６ミリモル）を（Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン酸（０.０３ｇ、０.０６６ミリモル）、アニリン（６.１２ｍｇ、０.０６６ミリモル）およびピリジン（０.１０ｍｌ、１.２４ミリモル）の−１５℃でのＤＣＭ（１.０ｍｌ）中溶液に添加した。反応物を徐々に室温となるようにし、一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（２１ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０.５２（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.６１（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.５１（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.８２−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０−７.２１（ｍ，３Ｈ）、７.１７−７.１１（ｍ，３Ｈ）、７.０８−７.０１（ｍ，１Ｈ）、６.３１（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、５.８５−５.７８（ｍ，１Ｈ）、３.８４（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、３.４１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ＲＴ＝２.４４分、純度＝１００％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝３５.７ｎＭ、血漿カリクレインＫｉ＝１,４８０ｎＭ
実施例１３． （Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロパンアミドの調製
Figure 2018522046
（Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド（０.００２７ｇ、収率７.７％）を、アニリンを４−アミノピリジンと置き換えることで、実施例１２に記載の操作と同様の方法にて調製した。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１.５６（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.７４−８.６３（ｍ，３Ｈ）、８.４６（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.９３（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、７.８７−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５−７.１７（ｍ，３Ｈ）、７.１４−７.００（ｍ，１Ｈ）、６.４２（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、５.８０（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７−３.５４（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ＲＴ＝１.８８分、純度＝１００％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝４３.６ｎＭ、血漿カリクレインＫｉ＝９８４ｎＭ
実施例１４． （Ｓ）−４−（２−（４−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸の調製
Figure 2018522046
１４Ａ． （Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン酸
Figure 2018522046
６−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０７７ｇ、０.２２６ミリモル）の新たに開封したＡＣＮ（６.１１ｍｌ）中の白色懸濁液を含有するバイアルに、ＨＡＴＵ（０.１１２ｇ、０.２９４ミリモル）およびＤＢＵ（０.０５１ｍｌ、０.３３９ミリモル）を添加した。３０分後、（Ｓ）−３−フェニルアラニン ｔ−ブチルエステル（０.０５０ｇ、０.２２６ミリモル）を直に添加した。一夜攪拌した後、該反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＨＢｒ（水中４８％）（１.０ｍｌ、８.８４ミリモル）で処理し、７０℃に加熱した。１時間後、該反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固させた。その材料を次の反応に持ち越した。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１４Ｂ． （Ｓ）−４−（２−（４−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸
（Ｓ）−４−（２−（４−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸（０.０２２ｇ、収率１２.４％）が、中間体８の記載に従って調製された（Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン酸を（Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン酸と置き換え、アニリンを４−アミノ安息香酸tert−ブチルと置き換えることにより、実施例１２に記載の操作と同様の方法にて調製された。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.０５−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.１９（ｍ，３Ｈ）、６.４２（ｓ，１Ｈ）、５.８８（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｄｄ，Ｊ＝１４.２、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５−３.３７（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ＝９.５０分、純度＝９５％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝３.１ｎＭ、血漿カリクレインＫｉ＝２３９ｎＭ；ａＰＴＴ（ＩＣ１.５ｘ）＝１.８５μＭ
実施例１５． （Ｓ）−４−（２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸
Figure 2018522046
（Ｓ）−４−（２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸（０.０１５ｇ、３８％）が、アニリンを４−アミノ安息香酸tert−ブチルと置き換え、その後のｔ−ブチルエステル加水分解をＤＣＭ中ＴＦＡを用いることで実施例１２に記載の操作と同様の方法にて調製された。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ １０.３４（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.２１−８.１６（ｍ，１Ｈ）、７.９２−７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.５０（ｍ，４Ｈ）、７.２６−７.０８（ｍ，５Ｈ）、６.２２（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.３、６.１、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９（ｄｄ，Ｊ＝１４.２、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４−３.２５（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ＝９.０４分、純度＝９５％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝２.５ｎＭ、血漿カリクレインＫｉ＝１８９ｎＭ. ａＰＴＴ（ＩＣ１.５ｘ）＝１.７４μＭ
実施例１６． （Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミドの調製
Figure 2018522046
（Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミド（０.０１０ｇ、２３％）が、アニリンを２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンと置き換えることにより、実施例１２に記載の操作と同様の方法にて調製された。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０.７２（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.１８−７.１２（ｍ，３Ｈ）、６.３４（ｓ，１Ｈ）、５.８８−５.８１（ｍ，１Ｈ）、３.４４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ＝９.４５分、純度＝９５％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝２６ｎＭ、血漿カリクレインＫｉ＝２５７ｎＭ
実施例１７． （Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニルプロパンアミドの調製
Figure 2018522046
（Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニルプロパンアミド（０.０１０ｇ、収率２３％）がアニリンを１Ｈ−インダゾール−６−アミン（７.８ｍｇ、２７.３％）と置き換えることにより、実施例１２に記載の操作と同様の方法にて調製された。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.９８（ｓ，１Ｈ）、１０.７５（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.８４−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.３、６.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.２１（ｍ，３Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１（ｓ，１Ｈ）、５.９２（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ＲＴ＝１.７４分、純度＝１００％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝１６ｎＭ、血漿カリクレインＫｉ＝１６６ｎＭ；ａＰＴＴ（ＩＣ１.５ｘ）＝１７.６μＭ
実施例１８． （Ｓ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１,３］diオキソl−５−イル）−２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパンアミドの調製
Figure 2018522046
（Ｓ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１,３］diオキソl−５−イル）−２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパンアミド（０.００３ｇ、収率１０.４％）が、アニリンをベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−アミン（３.０ｍｇ、１０.４％）と置き換えることにより、実施例１２に記載の操作と同様の方法にて調製された。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５１（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.２４−７.１９（ｍ，３Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.３８（ｓ，１Ｈ）、６.０１（ｓ，２Ｈ）、５.８２（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ（方法 Ｂ）ＲＴ＝１.９４分、純度＝１００％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝９９.４ｎＭ、血漿カリクレインＫｉ＝１,４７６ｎＭ
実施例１９． （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパンアミドの調製
Figure 2018522046
フェニルメタナミン（１０.７２ｍｇ、１００マイクロモル）に、ピリジン（０.０２０ｍｌ、２５０マイクロモル）のＤＭＦ（０.５ｍｌ）中溶液を、つづいて（Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン酸・臭化水素酸塩（２６.９ｍｇ、５０マイクロモル）およびＨＡＴＵ（２０.９１ｍｇ、５５.０マイクロモル）／ＤＭＦ（０.５ｍｌ）を添加した。一夜攪拌した後、該反応混合物を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（１２.４ｍｇ、４５.５％）を得た。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.０５（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、７.８５−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２３（ｍ，５Ｈ）、７.２１−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.３３（ｓ，１Ｈ）、５.７０（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９−４.３１（ｍ，２Ｈ）、３.３９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ＲＴ＝１.９９分、純度＝９６.６％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝３５７.２ｎＭ、血漿カリクレインＫｉ＝１３,２７２ｎＭ
表１に列挙される実施例（２０−１２８）は、実施例１２に記載されるようなＰＯＣｌ３／ピリジン条件を利用して、あるいは実施例１９に記載されるようなＨＡＴＵ／ピリジン条件を用い、適切な商業的に入手可能なアミンまたはアニリンに変更して調製された。
Figure 2018522046
表１
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
Figure 2018522046
実施例１２９． ４−｛２−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−フェニルプロパンアミド｝安息香酸の調製
Figure 2018522046
１２９Ａ． tert−ブチル ２−｛Ｎ−［３−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド｝−３−フェニルプロパノアートの調製
Figure 2018522046
tert−ブチル ２−アミノ−３−フェニルプロパノアート・ＨＣｌ（０.２００ｇ、０.７８ミリモル）のＤＣＭ（７.７６ｍｌ）中の白色の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基（Hunig’s base）（０.６８ｍｌ、３.８８ミリモル）を添加した。得られた無色透明な溶液を１５分間攪拌し、次に中間体５の記載に従って調製した１−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０.１４１ｇ、０.７０ミリモル）を滴下して加えた。２０時間後、該反応物を０℃に冷却し、ジエチル （２−クロロ−２−オキソエチル）ホスホナート（０.１６７ｇ、０.７８ミリモル）を滴下して加えた。反応物を室温までの加温に供した。１.５時間後、さらなるジエチル （２−クロロ−２−オキソエチル）ホスホナート（０.１６７ｇ、０.７８ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.６７８ｍｌ、３.８８ミリモル）を添加した。７.５時間後、ジエチル（２−クロロ−２−オキソエチル）ホスホナート（０.１６７ｇ、０.７８ミリモル）をさらに添加した。３０分後、反応を停止させ、それをＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して０.５４６ｇの秤量の黄色の油を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert−ブチル ２−｛Ｎ−［３−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド｝−３−フェニルプロパノアート（０.１９７ｇ、収率４２％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２.３（Ｍ＋Ｈ）＋
１２９Ｂ． tert−ブチル ２−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−フェニルプロパノアートの調製
Figure 2018522046
tert−ブチル ２−｛Ｎ−［３−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド｝−３−フェニルプロパノアート（０.０９７ｇ、０.１６１ミリモル）のｔ−ＢｕＯＨ（３.２２ｍｌ）中の無色透明の溶液に、ＫＯｔＢｕ（０.０３６ｇ、０.３２２ミリモル）を少しずつ添加した。時間の経過と共に、ＫＯｔＢｕ固体は溶解し、透明な淡黄色の溶液をもたらした。２時間後、該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌで中和し、混濁した白色の混合物を得、次に該反応物を濃縮した。該反応物を０.５Ｍ ＨＣｌとＥｔＯＡｃの間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してtert−ブチル ２−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−フェニルプロパノアート（０.０７６２ｇ、収率１０６％）を無色透明な油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１２９Ｃ． ２−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−フェニルプロパン酸の調製
Figure 2018522046
tert−ブチル ２−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−フェニルプロパノアート（０.０７６ｇ、０.１７０ミリモル）のＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（３.０ｍｌ、０.１７０ミリモル）中の透明な淡黄色の溶液を室温で攪拌した。２時間後、該反応物を濃縮し、透明な淡褐色の残渣を得た。その残渣をＤＣＭに溶かして濃縮した。この工程を合わせて３回繰り返し、２−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−フェニルプロパン酸（０.０６６ｇ、収率１００％）を透明な淡褐色の残渣として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１２９Ｄ． tert−ブチル ４−｛２−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−フェニルプロパンアミド｝ベンゾアートの調製
Figure 2018522046
２−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−フェニルプロパン酸（０.０３３ｇ、０.０８４ミリモル）、ヒューニッヒ塩基（０.０５９ｍｌ、０.３３７ミリモル）およびtert−ブチル ４−アミノベンゾアート（０.０１６ｇ、０.０８４ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１.６９ｍｌ）中の冷却した（０℃）無色透明な溶液に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０.０５０ｍｌ、０.１６８ミリモル）を滴下して加えた。その得られた透明な黄橙色のユア旗を０℃で攪拌した。１.５時間後、その反応物は黄色となった。反応を停止させ、それをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、０.５Ｍ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、秤量して０.０４８ｇの橙褐色の残渣を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert−ブチル ４−｛２−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−フェニルプロパンアミド｝ベンゾアート（０.０１６２ｇ、収率３４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１２９Ｅ． ４−｛２−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−フェニルプロパンアミド｝安息香酸の調製
Figure 2018522046
tert−ブチル ４−｛２−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−フェニルプロパンアミド｝ベンゾアート（０.０１６２ｇ、０.０２９ミリモル）のＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（４ｍＬ、０.０２９ミリモル）中の無色透明な溶液を室温で攪拌した。１時間後、その反応物を濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、濃縮および凍結乾燥に付した後、、４−｛２−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−フェニルプロパンアミド｝安息香酸（０.０１０２ｇ、収率６９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、６０℃、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１１（ｓ，１Ｈ）、７.９３−７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.７４−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.６４−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.２７（ｍ，４Ｈ）、７.２４−７.１６（ｍ，２Ｈ）、５.９８（ｓ，１Ｈ）、５.５３−５.４８（ｍ，１Ｈ）、３.７７−３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.９、７.９、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８（ｄｄ，Ｊ＝１４.６、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１４（ｄｄ，Ｊ＝１４.４、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６１−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.４８−２.３９（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１２.５８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、−１１２.８０（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ）；分析性ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ＝８.８３分、純度＝９９.９％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝７７ｎＭ
実施例１３０． ４−｛２−［４−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−フェニルプロパンアミド｝安息香酸の調製
Figure 2018522046
１３０Ａ． １−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
Figure 2018522046
 １−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンは、３−クロロ−２,６−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドを用いることを除いて、中間体５と類似する操作を用いて調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３３−７.４１（ｍ，２Ｈ）、６.６４（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２５（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０７（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ）
１３０Ｂ． ジエチル（２−クロロ−２−オキソエチル）ホスホナートの調製
Figure 2018522046
２−（ジエトキシホスホリル）酢酸（０.１ｍｌ、０.６２２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、ジ塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ）（０.６２２ｍｌ、１.２４４ミリモル）を、つづいて１滴のＤＭＦを添加した。反応物を室温で２.５時間攪拌し、真空下で濃縮して所望の生成物を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.２４（ｄｑ，Ｊ＝８.４、７.１Ｈｚ，４Ｈ）、３.５５−３.４７（ｄ，Ｊ＝２１.４６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２−１.３８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，６Ｈ）
１３０Ｃ． tert−ブチル ２−（４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパノアートの調製
Figure 2018522046
tert−ブチル ２−アミノ−３−フェニルプロパノアート・ＨＣｌ（０.２３０g、０.８９２ミリモル）のＤＣＭ（８ｍｌ）中の白色の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基（０.６６３ｍｌ、３.８０ミリモル）を添加した。得られた無色透明な溶液を１０分間攪拌し、次に１−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０.２ｇ、０.７５９ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍｌ）を滴下して加えた。１.５時間後、反応物を０℃に冷却し、ジエチル （２−クロロ−２−オキソエチル）ホスホナート、中間体８（０.１６３ｇ、０.７５９ミリモル）を滴下して加えた。 該反応物を室温までの加温に供した。３０分後、さらにジエチル （２−クロロ−２−オキソエチル）ホスホナート（０.１６３ｇ、０.７５９ミリモル）を添加し、反応物を別に３０分間攪拌した。該反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてtert−ブチル ２−｛Ｎ−［３−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド｝−３−フェニルプロパノアートを黄色の油として得た。その粗油をメタノール（１８ｍｌ）に溶かし、氷浴で冷却した。ナトリウムメトキシド／ＭｅＯＨ（６ｍｌ、３.００ミリモル）を添加した。その透明な溶液を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert−ブチル ２−（４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパノアート（１６３ｍｇ、４２.２％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４０−７.１６（ｍ，７Ｈ）、５.８８（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.３８（ｄｄ，Ｊ＝１４.６、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１０（ｄｄ，Ｊ＝１４.５、１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.５１−２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.２０（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４３（ｍ，９Ｈ）
１３０Ｄ． tert−ブチル ２−（４−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパノアートの調製
Figure 2018522046
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル ２−（４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパノアート（１２５ｍｇ、０.２４６ミリモル）、Ｚｎ（５.３ｍｇ、０.０８１ミリモル）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２８.８ｍｇ、０.２４６ミリモル）、およびＤＭＦ（無水で脱気処理に付した）（１.５ｍＬ）を充填した。Ｎ２を５分間通気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８.４ｍｇ、０.０２５ミリモル）を添加した。そのバイアルをセプタムで蓋をし、８０℃で２時間、ついで４５℃で加熱した。一夜攪拌した後、該バイアルの蓋を外し、Ｎ２をパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）を添加した。反応容器に蓋をし、８０℃でさらに４.５時間加熱した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、tert−ブチル ２−（４−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパノアート（５４ｍｇ、４８.３％）を黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） ７.７５−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.１８（ｍ，５Ｈ）、６.０４（ｓ，１Ｈ）、５.０２−４.８９（ｍ，１Ｈ）、３.７０−３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.４４−３.３２（ｍ，２Ｈ）、３.１９（ｄｄ，Ｊ＝１４.２、１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６−２.３５（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｓ，９Ｈ）
１３０Ｅ． ２−（４−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン酸の調製
Figure 2018522046
tert−ブチル ２−（４−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパノアート（５４ｍｇ、０.１１９ミリモル）のＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（２.０ｍｌ、０.１１９ミリモル）中の透明な溶液を室温で１時間攪拌した。反応物を濃縮し、２−（４−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン酸（４７ｍｇ、９９％）を淡褐色の残渣として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１３０Ｆ． tert−ブチル ４−（２−（４−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアートの調製
Figure 2018522046
２−（４−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン酸（４７ｍｇ、０.１１８ミリモル）、ヒューニッヒ塩基（８２μｌ、０.４７１ミリモル）およびtert−ブチル ４−アミノベンゾアート（２２.７７ｍｇ、０.１１８ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２.４ｍｌ）中の冷却（０℃）した無色透明な溶液に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（６９.４μｌ、０.２３６ミリモル）を滴下して加えた。得られた透明な黄橙色の溶液を０℃で１.５時間攪拌した。さらに等量のＴ３Ｐを添加したが、生成物の形成を改善しなかった。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert−ブチル ４−（２−（４−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアート（３３ｍｇ、４８.８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６８（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.００−７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.６５−７.４２（ｍ，４Ｈ）、７.３８−７.１９（ｍ，６Ｈ）、６.１７（ｓ，１Ｈ）、５.４２−５.２５（ｍ，１Ｈ）、３.７３−３.５５（ｍ，２Ｈ）、３.４５（ｄｄ，Ｊ＝１４.１、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.２３（ｄｄ，Ｊ＝１４.２、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.５３（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.５８（ｓ，９Ｈ）
１３０Ｇ． ４−（２−（４−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸の調製
Figure 2018522046
tert−ブチル ４−（２−（４−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアート（３３ｍｇ、０.０５７ミリモル）のＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（１ｍｌ）中の無色透明な溶液を室温で１時間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（２−（４−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸（３.９ｍｇ、１２.８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５４（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.８８−７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.２８（ｍ，４Ｈ）、７.２７−７.２０（ｍ，１Ｈ）、５.５５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.９、８.３、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.８、７.７、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１−３.２７（ｍ，１Ｈ）、３.２５−３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.６５−２.５４（ｍ，２Ｈ）、２.４８−２.３７（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ＲＴ＝９.４分、純度＝９８％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝１２.８ｎＭ、ａＰＴＴ（ＩＣ１.５ｘ）＝１７.５μＭ
実施例１３１． メチル ４−（２−（４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（４−（Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）プロパンアミド）ベンゾアート
Figure 2018522046
１３１Ａ． tert−ブチル （Ｓ）−４−（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド）ベンゾアートの調製
Figure 2018522046
オキシ塩化リン（０.３００ｍｌ、３.２２ミリモル）を（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸（１.０ｇ、３.２２ミリモル）およびtert−ブチル ４−アミノベンゾアート（０.７４７ｇ、３.８７ミリモル）のピリジン（２０ｍｌ）中溶液に０℃にて滴下して加えた。混合物を徐々に室温になるようにした。２時間後、該反応物を水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１.０Ｍ ＨＣｌ溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してそのまま持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
１３１Ｂ． tert−ブチル （Ｓ）−４−（３−（４−アミノフェニル）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）ベンゾアートの調製
Figure 2018522046
Ｐｄ／Ｃ（０.１ｇ）をtert−ブチル （Ｓ）−４−（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド）ベンゾアート（１.０９ｇ、２.２５ミリモル）のＭｅＯＨ溶液に添加し、５５ｐｓｉで水素添加に付した。一夜攪拌した後、該懸濁液をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、得られた残渣を次の反応においてそのまま用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.０１−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.１１−６.９３（ｍ，２Ｈ）、６.７８−６.６０（ｍ，２Ｈ）、５.３０−４.９７（ｍ，１Ｈ）、４.５３−４.２６（ｍ，１Ｈ）、３.１５−２.８４（ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.５３（ｍ，９Ｈ）、１.４５（ｂｒ.ｓ.，９Ｈ）
１３１Ｃ． tert−ブチル （Ｓ）−４−（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（メチルアミノ）フェニル）プロパンアミド）ベンゾアートの調製
Figure 2018522046
tert−ブチル （Ｓ）−４−（３−（４−アミノフェニル）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）−アミノ）プロパンアミド）ベンゾアート（０.８８３ｇ、１.９４ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中溶液に、ＭｅＯＨ中０.５Ｍ ＮａＯＭｅ（１９.３８ｍｌ、９.６９ミリモル）を添加し、つづいて粉末状のパラホルムアルデヒド（０.２９１ｇ、９.６９ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間還流させ、室温に冷却した。ＮａＢＨ４（０.３６７ｇ、９.６９ミリモル）を少しずつ加え、あらゆる混合物をさらに２時間還流させた。その後で室温に冷却し、濃縮し、次の反応にそのまま持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
１３１Ｄ． tert−ブチル （Ｓ）−４−（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）プロパンアミド）ベンゾアートの調製
Figure 2018522046
tert−ブチル （Ｓ）−４−（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（メチルアミノ）フェニル）−プロパンアミド）ベンゾアート（０.０６３ｇ、０.１３４ミリモル）、シクロプロパンカルボン酸（０.０１２ｇ、０.１３４ミリモル）、Ｔ３Ｐ（０.１７１ｇ、０.２６８ミリモル、５０％）、およびＤＩＰＥＡ（０.２３ｍｌ、１.３２ミリモル）をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に添加した。２時間後、該反応物を水（５０ｍｌ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、蒸発させて油状物とした。その粗材料を順相クロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（０.０６ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.２６−８.１６（ｍ，１Ｈ）、７.９９−７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.５４−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.２９（ｓ，４Ｈ）、５.２０−５.０７（ｍ，１Ｈ）、４.６０−４.４６（ｍ，１Ｈ）、３.２９（ｓ，４Ｈ）、３.２０−３.０９（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，９Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.３８−１.２５（ｍ，１Ｈ）、１.０７−０.９７（ｍ，２Ｈ）、０.６５−０.５３（ｍ，２Ｈ）
１３１Ｅ． メチル（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−（４−（Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）プロパンアミド）ベンゾアート、hydrochlorideの調製
Figure 2018522046
ＴＦＡ（０.５ｍｌ）をtert−ブチル （Ｓ）−４−（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）−プロパンアミド）ベンゾアート（０.０６ｇ、０.１１２ミリモル）のＤＣＭ溶液に添加した。４時間後、該反応混合物を濃縮して泡沫体を得た。残渣をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶かし、ＳＯＣｌ２（０.２ｍｌ）を滴下して処理し、蓋をし、室温で一夜攪拌した。反応物を濃縮して黄色のフィルムとし、それをそのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
１３１Ｆ． メチル ４−（２−（４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（４−（Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）プロパンアミド）ベンゾアートの調製
Figure 2018522046
メチル （Ｓ）−４−（２−アミノ−３−（４−（Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）プロパンアミド）ベンゾアート・塩酸塩（０.０４５ｇ、０.１１４ミリモル）をＤＩＰＥＡ（０.５ｍｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に添加した。この混合物に１−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（２３ｍｇ、０.１１４ミリモル）を、つづいてＤＩＰＥＡ（０.１ｍｌ）を添加した。該反応混合物を室温で０.５時間攪拌し、つづいてジエチル（２−クロロ−２−オキソエチル）ホスホナート（２４ｍｇ、０.１１４ミリモル）を加え、一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、メタノール（１ｍｌ）に再び溶かした。この溶液にＮａＯＭｅ（２５％、０.５ｍｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物（２０ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ＲＴ＝７.８０分、純度＝９５％
実施例１３２． ４−（２−（４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（４−（Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）プロパンアミド）安息香酸（ラセミ体）の調製
Figure 2018522046
メチル ４−（２−（４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（４−（Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）プロパンアミド）ベンゾアート（１９ｍｇ、３１ミリモル）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶かし、この溶液にＬｉＯＨ（２００ｍｇ）および水（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、酸性にし、濃縮し、逆相ＨＰＬＣに付して直に精製し、所望の標記化合物１３１（１０ｍｇ、収率５３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.００−７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.７１−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.３３−７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.１２−７.０２（ｍ，１Ｈ）、６.０３−６.０１（ｍ，１Ｈ）、５.６４−５.５４（ｍ，１Ｈ）、３.９２−３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.７７−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.５１−３.４３（ｍ，１Ｈ）、３.２５−３.１９（ｍ，３Ｈ）、２.７３−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.５７−２.４４（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２５（ｍ，２Ｈ）、０.９０−０.８５（ｍ，２Ｈ）、０.６１−０.４９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ＲＴ＝７.２８分、純度＝１００％
実施例１３３． ４−（２−（４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（４−（Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）プロパンアミド）安息香酸（エナンチオマーＡ）の調製
Figure 2018522046
実施例１３３（２.０ｍｇ、３２.７％）は、実施例１３２をキラルセル（Chiralcel）ＯＪ、２１ｘ２５０ｍｍ、５マイクロを用い、２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２を利用して４５ｍｌ／分、１００バール、４０℃で溶出するキラルＳＦＣ精製に付した時に、先に溶出する異性体として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ＲＴ＝７.２８分、純度＝９８％
実施例１３４． ４−（２−（４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（４−（Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）プロパンアミド）安息香酸（エナンチオマーＢ）の調製
Figure 2018522046
実施例１３４（２.０２ｍｇ、３２％）は、実施例１３２をキラルセルＯＪ、２１ｘ２５０ｍｍ、５マイクロを用い、２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２を利用して４５ｍｌ／分、１００バール、４０℃で溶出するキラルＳＦＣ精製に付した後に、後に溶出する異性体として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ＲＴ＝７.３１分、純度＝９５％
実施例１３５． ４−（２−（４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）プロパンアミド）安息香酸の調製
Figure 2018522046
１３５Ａ． （２Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）プロパン酸の調製
Figure 2018522046
（Ｓ）−メチル ２−アミノ−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）プロパノアート（４１ｍｇ、１７６ミリモル）／ＤＣＭ（５ｍｌ）に、１−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（３６ｍｇ、１７６ミリモル）を、ＴＥＡ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１.５時間攪拌した。次にこれに２−（ジエトキシホスホリル）酢酸（３４ｍｇ、１７６ミリモル）およびピリジン（２ｍｌ）を、つづいてＰＯＣｌ３（０.０５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、褐色の固形物とした。この固体をメタノール（２ｍｌ）に再び溶かし、つづいてＮａＯＭｅ溶液（０.１ｍｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。ＬｉＯＨ（０.１ｇ）を、つづいて水（１ｍｌ）を加え、加水分解が終わるまで攪拌した。水（２０ｍｌ）でクエンチさせ、ＨＣｌ（１Ｎ）で徐々に酸性にした。有機層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、油塊（４１ｍｇ、５２％）となるまで蒸発させた。ＬＣＭＳ ｍ／ｘ＝４４６.０（Ｍ＋Ｈ）
１３５Ｂ． ４−［（２Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）プロパンアミド］安息香酸の調製
（２Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）プロパン酸（４１ｍｇ、９２ミリモル）に、ＤＣＭ（１ｍｌ）を添加し、つづいてtert−ブチル ４−アミノベンゾアート（１８ｍｇ、９２ミリモル）を加え、０℃に冷却した。この冷却溶液にＰＯＣｌ３（０.２５ｍｌ）を加え、冷却しながら１.５時間攪拌した。希ＨＣｌ（１Ｎ）でクエンチさせ、有機物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出し、乾燥かつ蒸発させた。ＤＣＭに再び溶かし、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、脱保護を終えるまで室温で攪拌した。逆相ＨＰＬＣに付して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５３−１０.４７（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.９３−７.８５（ｍ，３Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６３−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.２２−７.１０（ｍ，２Ｈ）、５.９４−５.８６（ｓ，１Ｈ）、５.５４−５.４６（ｍ，１Ｈ）、３.７９−３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.６８−３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.３９−３.３０（ｍ，２Ｈ）、３.２１−３.１０（ｍ，２Ｈ）、２.８７（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ＲＴ＝１.３３分、純度＝９４％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝１９９ｎＭ、血漿カリクレインＫｉ＝１,８７０ｎＭ；ａＰＴＴ（ＩＣ１.５ｘ）＝１.７４μＭ
実施例１３６． ４−［（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−フェニルプロパンアミド］安息香酸の調製
Figure 2018522046
１３６Ａ． tert−ブチル ４−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−｛３−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−オキソプロピル｝−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド）−３−フェニルプロパンアミド］ベンゾアートの調製
Figure 2018522046
（Ｓ）−tert−ブチル ４−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアート・ＨＣｌ（０.０１９ｇ、０.０５１ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍｌ）に、過剰量のＤＩＥＡ（０.０９０ｍｌ、０.５１４ミリモル）を加え、２、３分経過した後、１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体７）（０.０１２ｇ、０.０５１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液を添加した。３０分後、反応物を０℃に冷却し、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸（０.０３０ｇ、０.１５４ミリモル）、ピリジン（０.０３３ｍｌ、０.４１１ミリモル）およびＰＯＣｌ３（４.７９μｌ、０.０５１ミリモル）のＤＣＭ溶液を添加した。３０分後、該反応物を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、暗褐色のフィルム（４０ｍｇ、１０４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５２.７（Ｍ＋Ｈ）＋
１３６Ｂ． ４−［（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−フェニルプロパンアミド］安息香酸の調製
（Ｓ）−tert−ブチル ４−（２−（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−オキソプロピル）−２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアート（０.０４０ｇ、０.０５３ミリモル）／ＭｅＯＨ（３ｍｌ）を０℃に冷却し、それにＭｅＯＨ中２５％ＮａＯＭｅ（０.３１９ｍｌ、０.１６０ミリモル）を添加した。３０分後、該反応混合物を濃縮し、その粗生成物を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍｌ）で１時間処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、生成物を凍結乾燥させ、白色の固体（９ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.７４−７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.６１−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.２７（ｍ，５Ｈ）、５.７７（ｓ，１Ｈ）、５.４８（ｄｄ，Ｊ＝９.７、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８−３.５９（ｍ，１Ｈ）、３.５３−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.３９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８−３.０９（ｍ，１Ｈ）、２.１８−２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.８９（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ＝８.７分、純度>９５％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝５.７３ｎＭ
実施例１３７． ４−［（２Ｓ）−２−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−フェニルプロパンアミド］安息香酸の調製
Figure 2018522046
１３７Ａ． Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの調製
Figure 2018522046
４−クロロ−３−フルオロアニリン（１０.６７ｇ、７３.３ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（２４.５ｇ）のジエチルエーテル（３００ｍｌ）中懸濁液に、Ｎ２下にて−１０℃で無水２,２,２−トリフルオロ酢酸（１２.２３ｍｌ、８８ミリモル）を滴下して加えた。混合物を室温までの加温に一夜供した。混合物をヘキサン（３００ｍｌ）で希釈して濾過した。濾液を氷水、１０％水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（１７ｇ、７０.４ミリモル、収率９６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１３７Ｂ． ６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドの調製
Figure 2018522046
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（５ｇ、２０.７０ミリモル）／ＴＨＦ（４１.４ｍｌ）を−７８℃に冷却し、それにｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ）（１７.３９ｍｌ、４３.５ミリモル）を滴下して加え、内部温度を−６５℃より下に維持した。反応物を−７８℃で１０分間攪拌し、−５０℃までの加温に供し、再び冷却して−７８℃に戻した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４.８１ｍｌ、６２.１ミリモル）を滴下して加え、−７０℃で１０分間攪拌し、−４０℃までの加温に供し、水でクエンチさせた。反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＥｔＯＡｃ相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（３.５ｇ、２０.１６ミリモル、収率９７％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
１３７Ｃ． ３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
Figure 2018522046
６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（０.２１ｇ、１.２１０ミリモル）の０℃でのアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液に、亜硝酸イソアミル（０.１６３ｍｌ、１.２１０ミリモル）を、つづいてアジドトリメチルシラン（０.１５９ｍＬ、１.２１０ミリモル）を滴下して加えた。５分後、冷浴を取り外し、反応物を室温で１０分間攪拌し、次にトリメチルシリルアセチレン（０.３４４ｍＬ、２.４２０ミリモル）を加えた。反応物を密封した管中にて１２０℃に加熱した。１.５時間後、反応物を室温に冷却して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（０.０５７ｇ、収率２０.８８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
１３７Ｄ． １−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オンの調製
Figure 2018522046
１−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オンは、３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを用いることで、中間体７の調製について使用される操作と同様にして調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ ７.８１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.０８−５.９６（ｍ，２Ｈ）
実施例１３７． ４−［（２Ｓ）−２−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−フェニルプロパンアミド］安息香酸は、１−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オンを１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンと置き換えることにより、実施例１３６に記載されるように、４−［（２Ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−フェニルプロパンアミド］安息香酸と同様の方法にて調製され、白色の固体（６.３ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６０.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４） δ ８.２４（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.２５（ｍ，５Ｈ）、５.６８（ｓ，１Ｈ）、５.４８（ｄｄ，Ｊ＝９.４、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０−３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.０、８.１、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１４（ｄｄ，Ｊ＝１４.２、１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１−２.１６（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ＝８.９分、純度>９５％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝３.２４ｎＭ
実施例１３８． （Ｓ）−４−（２−（４−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（３−シアノフェニル）プロパンアミド）安息香酸、および
実施例１３９． （Ｓ）−４−（３−（３−カルバモイルフェニル）−２−（４−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）安息香酸の調製
Figure 2018522046
冷却（０℃）したＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−シアノフェニル）プロパン酸（０.０５６ｇ、０.１９３ミリモル）を、つづいてtert−ブチル ４−アミノベンゾアート（０.０３７ｇ、０.１９３ミリモル）およびピリジン（１ｍｌ）を添加した。ついでこの冷却した反応混合物にＰＯＣｌ３（０.０５ｍｌ）を添加し、該反応混合物を冷却しながら１時間攪拌した。反応物を希ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて油状物とした。残渣を室温にてジオキサン中４.０Ｍ ＨＣｌ溶液（０.４５ｍｌ）で処理することによりＢｏｃ基を取り除いた。一夜攪拌した後、反応混合物を濃縮乾固させ、Ｈ２Ｏでクエンチし、有機層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。水層を塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、蒸発させてフィルムとした。アミン中間体をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かし、ＴＥＡ（０.１ｍｌ）で処理し、つづいて１−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オン（３１ｍｇ、１３１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で０.５時間攪拌し、次に０℃に冷却した。その冷却溶液に、ジエチル−ホスホノ酢酸（２６ｍｇ、１３１ミリモル）、ピリジン（１ｍｌ）およびＰＯＣｌ３（０.０５ｍｌ）に添加し、室温への加温に供した。２時間後、反応物を濃縮して固形物を得、それをＨ２Ｏ（５０ｍｌ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させて油状物とした。中間体をメタノール（１ｍｌ）に溶かし、ＮａＯＭｅ溶液（２５％、１ｍｌ）を室温で添加した。１時間後、反応物を水（１ｍｌ）で希釈し、その得られた溶液にＨ２Ｏ２（３７％、０.２ｍｌ）を、つづいてＮａＯＨ（１Ｎ、０.１ｍｌ）を加え、室温で１.５時間攪拌した。その後で、該混合物を濃縮して固体を得、次にそれをＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かした。そのスラリーにＴＦＡ（１.５ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。標記化合物は逆相ＨＰＬＣを介して単離された。
化合物１３８（３ｍｇ、収率４.５％）は固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.４５−１０.３９（ｍ，１Ｈ）、８.４２−８.３９（ｍ，１Ｈ）、７.９６−７.８７（ｍ，４Ｈ）、７.７０（ｓ，４Ｈ）、７.６２−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.４９（ｍ，１Ｈ）、５.６７−５.６０（ｓ，１Ｈ）、５.４８−５.３９（ｍ，１Ｈ）、３.６０−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.３９−３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.１８−３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.７４（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法 Ｂ）ＲＴ＝１.４５分、純度＝９８％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝４１.６ｎＭ
化合物１３９（２.９ｍｇ、収率３.３５％）は固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） シフト １０.５０−１０.４４（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.９６−７.８７（ｍ，４Ｈ）、７.８５−７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，４Ｈ）、７.３８（ｓ，２Ｈ）、５.６５−５.６０（ｍ，１Ｈ）、５.４６−５.３４（ｍ，１Ｈ）、３.６０−３.３４（ｍ，１Ｈ）、３.２９−３.２０（ｍ，１Ｈ）、３.１１−３.００（ｍ，２Ｈ）、２.０１−１.７８（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法 Ｂ）ＲＴ＝１.０４分、純度＝９１％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝２５.２ｎＭ
実施例１４０． （Ｓ）−４−（２−（４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（４−（シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）プロパンアミド）安息香酸の調製
Figure 2018522046
標記化合物１４０は、ラセミ体tert−ブチル （１−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマートの代わりにtert−ブチル （Ｓ）−（１−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマートから出発し、メチル化工程を省略して、実施例１３２について記載される操作と同様の方法にて調製された。所望の化合物１４０（０.７１ｍｇ、収率１０.７％）は白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４） δ ７.９９（ｓ，２Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５６−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.３４−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.１２−７.０６（ｍ，１Ｈ）、６.０７−６.０４（ｍ，１Ｈ）、５.５８−５.５２（ｍ，１Ｈ）、３.８９−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.７３−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.４５−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.２３−３.１４（ｍ，１Ｈ）、２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.５２−２.５０（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.７０（ｍ，１Ｈ）、０.９９−０.９３（ｍ，２Ｈ）、０.８９−０.８１（ｍ，２Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ＲＴ＝６.９８分、純度９１％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝５５２ｎＭ
実施例１４１． （Ｓ）−４−（２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（４−（シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）プロパンアミド）安息香酸の調製
Figure 2018522046
標記化合物１４１は、１−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンを１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オンと置き換えて、実施例１４０について記載される操作と同様の方法にて調製された。所望の化合物１４１（２ｍｇ、収率２％）は白色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ（方法Ｄ）ＲＴ＝６.４６分、純度＝９７％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４） δ ８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.０３−７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.７４−７.４８（ｍ，７Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.７５（ｓ，１Ｈ）、５.５１−５.４２（ｍ，１Ｈ）、３.７３−３.６０（ｍ，１Ｈ）、３.５７−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.１７−３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.１２−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.２３（ｍ，２Ｈ）、０.９９−０.９１（ｍ，３Ｈ）、０.９０−０.８０（ｍ，４Ｈ）；ＸＩａ因子Ｋｉ＝０.９２ｎＭ；ａＰＴＴ（ＩＣ１.５ｘ）＝２.０５μＭ
実施例１４２． （Ｓ）−４−（２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸の調製
Figure 2018522046
標記化合物１４２は、１−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オンを１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オンと置き換えて、実施例１２９に記載の操作と同様の方法にて調製された。所望の化合物１４２（０.８８ｍｇ、収率１.６４％）は白色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４） δ １０.１５−１０.０５（ｍ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.０３−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，４Ｈ）、５.７９−５.７４（ｍ，４Ｈ）、５.５１−５.４４（ｍ，１Ｈ）、４.５７−４.５３（ｍ，１Ｈ）、３.７３−３.６０（ｍ，１Ｈ）、３.５６−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.１７−３.０８（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.０８−１.９５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ＲＴ＝６.８４分、純度＝９３％； ＸＩａ因子Ｋｉ＝１.７３ｎＭ；ａＰＴＴ（ＩＣ１.５ｘ）＝２.３９μＭ
実施例１４３． ４−［（２Ｓ）−２−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−１−イル）−３−フェニル−プロパンアミド］安息香酸の調製
Figure 2018522046
１４３Ａ． ５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
Figure 2018522046
３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イン気体を２−アジド−５−クロロベンズアルデヒド（１６０ｍｇ、０.８８１ミリモル）およびＣｕ２Ｏ（１４ｍｇ、０.０９８ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）中懸濁液に３分間静かに通気した。反応容器に蓋をし、反応物を室温で一夜攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２４１ｍｇ、収率９９％）をベージュ色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９.８８（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）
１４３Ｂ． １−（４−クロロ−２−エテニルフェニル）−４−（トリフルオロ−メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールの調製
Figure 2018522046
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１.５４ｇ、４.３１ミリモル）のＥｔ２Ｏ（１２ｍｌ）中の冷却した（−２０℃）懸濁液に、ヘキサン中２.５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１.５８ｍＬ、３.９５ミリモル）を滴下して加えた。得られた黄色の懸濁液を０℃までの加温に供し、２時間攪拌した。次に５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］ベンズアルデヒド（０.９９ｇ、３.５９ミリモル）のＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）中溶液を滴下して加え、褐色の懸濁液を得た。該懸濁液を０℃で３０分間攪拌し、次に該反応物を室温までの加温に供した。１７時間後、反応物を０℃に冷却し、ついで飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。反応物を室温までの加温に供し、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黒色の泡沫体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１−（４−クロロ−２−エテニルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（０.３５７ｇ、収率３６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４.０（Ｍ＋Ｈ）＋、および２７６.０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋
１４３Ｃ． ４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−５−ヒドロキシ−２,５−ジヒドロフラン−２−オンの調製
Figure 2018522046
Ｐｂ（ＯＡｃ）４（０.５６７ｇ、１.２８ミリモル）のＴＦＡ（１.３ｍｌ）中の冷却した（−５℃）無色透明の溶液に、１−（４−クロロ−２−エテニルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（０.３５０ｇ、１.２８ミリモル）のＤＣＭ（１.３ｍｌ）中の無色透明な溶液を滴下して加えた。添加する間、反応温度は２℃を越えなかった。添加した後、その得られた透明な淡黄色の溶液を室温までの加温に供した。２時間後、反応物を−５℃に冷却し、さらにＰｄ（ＯＡｃ）４（０.２８３ｇ）／ＴＦＡ（０.６５ｍｌ）を滴下して加えた。反応物を室温までの加温に供した。２時間後、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）を滴下して加え、赤褐色の懸濁液を得た。該懸濁液をセライト（登録商標）を介して濾過し、ＤＣＭで溶出した。二相濾液を分離し、水層をＤＣＭ（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して黄色の油を得た。その油をＤＣＭに溶かし、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して２−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝アセトアルデヒド（０.３７０ｇ）を淡黄色の泡沫体として得た。この材料をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０.３（Ｍ＋Ｈ）＋、および２９２.３（Ｍ＋２＋Ｈ）＋
モルホリン（０.１２ｍｌ、１.３４ミリモル）のジオキサン（１.７ｍｌ）中溶液に、６Ｍ ＨＣｌ（０.２２ｍｌ、１.３０ミリモル）を、つづいてグリオキシル酸・一水和物（０.１１２ｇ、１.２１ミリモル）を添加した。次に、２−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝アセトアルデヒド（０.３７０ｇ、１.２８ミリモル）のジオキサン（１.７ｍｌ）中溶液を添加した。反応混合物を還流温度まで加熱した。５時間後、該反応を停止させ、室温に冷却した。水およびＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄金色の泡沫体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−５−ヒドロキシ−２,５−ジヒドロフラン−２−オン（０.１１２ｇ、収率２８％）を淡黄色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６.２（Ｍ＋Ｈ）＋、および３４８.３（Ｍ＋２＋Ｈ）＋
１４３Ｄ． tert−ブチル ４−［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロパンアミド］ベンゾアートの調製
Figure 2018522046
（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロパン酸（１.０ｇ、３.３４ミリモル）、tert−ブチル ４−アミノベンゾアート（０.６４６ｇ、３.３４ミリモル）、およびヒューニッヒ塩基（１.７５ｍｌ、１０.０ミリモル）のＥｔＯＡｃ（３３.４ｍｌ）中の冷却した（−１０℃）溶液に、Ｔ３Ｐ（３.９０ｍｌ、６.６８ミリモル）を３０分間にわたって滴下して加えた。その反応物を（−７℃）で４時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してオフホワイト色の泡沫体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert−ブチル ４−［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロパンアミド］ベンゾアート（１.２６ｇ、収率７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５.３（Ｍ＋Ｈ）＋
１４３Ｅ． tert−ブチル ４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド］ベンゾアートの調製
Figure 2018522046
tert−ブチル ４−［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロパンアミド］ベンゾアート（１.２ｇ、２.５３ミリモル）のＥｔＯＨ（５０.６ｍｌ）中の無色透明な溶液をアルゴンで２０分間脱気処理に付し、次に１０％Ｐｄ−Ｃ（０.２６９ｇ、０.２５３ミリモル）を添加した。反応物を水素で５５ｐｓｉまで加圧した。４時間後に反応を停止させた。セライト（登録商標）を加え、反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＨで溶出した。濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してtert−ブチル ４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド］ベンゾアート（０.８２８ｇ、収率９６％）を白色の泡沫体として得た。該材料をさらに精製することなく次の反応にて使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１４３Ｆ． ４−［（２Ｓ）−２−ヒドラジニル−３−フェニルプロパンアミド］安息香酸・塩酸塩の調製
Figure 2018522046
tert−ブチル ４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド］ベンゾアート（０.８２８ｇ、２.４３ミリモル）のＤＣＭ（１６.２ｍｌ）中の冷却した（０℃）無色透明な溶液に、tert−ブチル ３−（４−シアノフェニル）−１,２−オキサジリジン−２−カルボキシラート（０.５９９ｇ、２.４３ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）中の無色透明な溶液を滴下して加えた。添加した後、その反応物を室温までの加温に供した。２４時間後、該反応を停止させ、濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、tert−ブチル ４−［（２Ｓ）−２−（｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アミノ）−３−フェニルプロパンアミド］ベンゾアート（０.７１４ｇ、収率６４％）を白色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６.２（Ｍ＋Ｈ）＋
tert−ブチル ４−［（２Ｓ）−２−（｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アミノ）−３−フェニルプロパンアミド］ベンゾアート（０.１００ｇ、０.２２ミリモル）のジオキサン（１.７５ｍｌ）中の無色透明な溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ in ジオキサン（０.５５ｍｌ、２.２０ミリモル）を添加した。その淡黄色の溶液を室温で攪拌した。時間の経過と共に、反応物は白色の懸濁液になった。２４時間後、固体を濾過で集め、ジオキサンで濯ぎ、風乾させ、真空下で乾燥させ、４−［（２Ｓ）−２−ヒドラジニル−３−フェニルプロパンアミド］安息香酸・塩酸塩（０.０３９４ｇ、収率５４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００.４（Ｍ＋Ｈ）＋
１４３Ｇ． ４−［（２Ｓ）−２−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−１−イル）−３−フェニルプロパンアミド］安息香酸の調製
４−［（２Ｓ）−２−ヒドラジニル−３−フェニルプロパンアミド］安息香酸・塩酸塩（０.０２０ｇ、０.０６０ミリモル）および４−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−ヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オン（０.０２１ｇ、０.０６０ミリモル）（実施例１４２Ｃの記載に従って調製された）のＭｅＯＨ（１.２ｍｌ）中の透明な淡黄色の溶液をマイクロ波にて１５０℃で３０分間加熱した。得られた赤紫色の溶液を室温に冷却した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、濃縮および凍結乾燥に付した後、４−［（２Ｓ）−２−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−１−イル）−３−フェニルプロパンアミド］安息香酸（０.６２ｍｇ、収率１.７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０９.３（Ｍ＋Ｈ）＋、および６１１.４（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８９（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８−７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５−７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.２７−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.１５（ｍ，３Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８４−５.７９（ｍ，１Ｈ）、３.５１−３.４７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ −６２.５５；分析性ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ＝９.６７分、純度＝９９.６％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝５.５ｎＭ、血漿カリクレインＫｉ＝５６９ｎＭ
実施例１４４． ４−［（２Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−１−イル］−３−フェニルプロパンアミド］安息香酸の調製
Figure 2018522046
１４４Ａ． １−クロロ−３−エテニル−２,４−ジフルオロベンゼンの調製
Figure 2018522046
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６.６８ｇ、１８.７ミリモル）のＥｔ２Ｏ（４８.６ｍｌ）中の冷却した（−２０℃）懸濁液に、ヘキサン中２.５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（６.８０ｍＬ、１７.０ミリモル）を滴下して加えた。得られた黄色の懸濁液を０℃までの加温に供し、２時間攪拌した。分離フラスコにて、３−クロロ−２,６−ジフルオロベンズアルデヒド（３.０ｇ、１７.０ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）中溶液を調製し、０℃に冷却した。次に、イリド溶液をカニューレを介して添加し、粘性の高い懸濁液を得た。その懸濁液を０℃で３０分間攪拌し、次に該反応物を室温までの加温に供した。２２時間後、該反応物を０℃に冷却し、ついで水を添加した。該反応物を室温まで加温に供し、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、秤量して３.２０ｇの橙褐色の固体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１−クロロ−３−エテニル−２,４−ジフルオロベンゼン（０.５１０ｇ、収率１３％）を無色透明な溶液として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ ７.２２（ｔｄ，Ｊ＝８.５、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｔｄ，Ｊ＝９.４、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９（ｄｄ，Ｊ＝１８.０、１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０７（ｄ，Ｊ＝１７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.６５（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、１.１Ｈｚ，１Ｈ）
１４４Ｂ． ４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２,５−ジヒドロフラン−２−オンの調製
Figure 2018522046
Ｐｂ（ＯＡｃ）４（１.２７ｇ、２.８６ミリモル）のＴＦＡ（２.８６ｍｌ）中の冷却した（−５℃）無色透明な溶液に、１−クロロ−３−エテニル−２,４−ジフルオロベンゼン（０.５００ｇ、２.８６ミリモル）のＤＣＭ（２.８ｍｌ）中の無色透明な溶液を滴下して加えた。添加の間に、反応温度は２℃を越えなかった。添加後、得られた透明な淡黄色の溶液を室温までの加温に供した。２時間後、水（１０ｍｌ）を滴下して加え、赤褐色の懸濁液を得た。該懸濁液をセライト（登録商標）を介して濾過し、ＤＣＭで溶出した。その二相濾液を分離し、水層をＤＣＭ（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して２−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド（０.６３９ｇ）を透明な淡黄色の油として得た。この材料をさらに精製することなく次の工程に用いた。
モルホリン（０.２６ｍｌ、３.０ミリモル）のジオキサン（１.８ｍｌ）中溶液に、６Ｍ ＨＣｌ（０.４８７ｍｌ、２.９２ミリモル）を、つづいてグリオキシル酸・一水和物（０.２５０ｇ、２.７２ミリモル）を添加した。次に、２−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド（０.５４６ｇ、２.８７ミリモル）のジオキサン（２.０ｍｌ）中溶液を添加した。得られた二相の反応混合物を加温に供し、還流させた。２時間後、反応を停止させ、室温に冷却した。水を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して緑色の油を得、それを高真空下で固化させ、秤量して０.６５７ｇの緑色の固体を得た。次に、１：１ ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（２ｍｌ）を加え、音波処理にふして懸濁液を得た。固体を濾過で集め、１：１ ヘキサン／Ｅｔ２Ｏで濯ぎ、風乾させ、真空下で乾燥させて４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２,５−ジヒドロフラン−２−オン（０.２４０ｇ、収率３４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６.９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.１６（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.８６（ｔｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.３５（ｍ，１Ｈ）、６.７３（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）
１４４Ｃ． ４−［（２Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−１−イル］−３−フェニルプロパンアミド］安息香酸の調製
実施例１４３Ｆの記載に従って調製された４−［（２Ｓ）−２−ヒドラジニル−３−フェニルプロパンアミド］安息香酸・塩酸塩（０.０２０ｇ、０.０６０ミリモル）、および４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２,５−ジヒドロフラン−２−オン（０.０１５ｇ、０.０６０ミリモル）のＭｅＯＨ（１.２ｍｌ）中の白色の懸濁液を、マイクロ波にて１５０℃で３０分間加熱した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、濃縮かつ凍結乾燥に付した後、４−［（２Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−１−イル］−３−フェニルプロパンアミド］安息香酸（１.０９ｍｇ、収率３.６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０.３（Ｍ＋Ｈ）＋、および５１２.３（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.１４−８.１１（ｍ，１Ｈ）、７.９７−７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｔｄ，Ｊ＝８.７、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，４Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.５、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１−３.５７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −１１４.８６（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ）、−１１５.４５（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ）；分析性ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ＝６.０分、純度＝９９.１％；ＸＩａ因子Ｋｉ＝１,０３０ｎＭ、血漿カリクレインＫｉ＝６,９００ｎＭ

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2018522046
     ［式中：
    Ａは、
    Figure 2018522046
     より独立して選択され；
    Ｈａｌはハロゲンであり；
    Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲａＲａ、１−５個のＲ１０で置換されるＣ１−６アルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、１−５個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリール、１−５個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および１−５個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
    Ｒ３は、１−５個のＲ５で置換されるＣ１−４アルキル、１−５個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および１−５個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、および１−５個のＲ６で置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択されるか；
    あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲ５で置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（ＮＨ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｓ）ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリル、および１−５個のＲ６で置換される−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ＯＲｂ、ハロゲン、ＮＲａＲａ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
    Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、１−５個のＲ９で置換されるＣ１−６アルキル、１−５個のＲ９で置換されるＣ２−６アルケニル、１−５個のＲ９で置換されるＣ２−６アルキニル、１−５個のＲ９で置換される−（ＣＲｄＲｄ）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−５個のＲ９で置換される−（ＣＲｄＲｄ）ｎ−５ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
    Ｒ９は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、１−３個のＲ１０で置換されるＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、１−３個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−３個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−５ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲ１１で置換されるＣ１−６アルキル、１−５個のＲ１１で置換されるＣ２−６アルケニル、１−５個のＲ１１で置換されるＣ２−６アルキニル、１−５個のＲ１１で置換されるアリール、１−５個のＲ１１で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲ１１で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクリル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、およびＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より選択され；
    Ｒ１１は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒｃは、各々独立して、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、および０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより選択され；
    Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、ＳＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより選択され；
    Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒで置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
    ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
    ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
    で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
  2. 式（ＩＩ）：
    Figure 2018522046
     ［式中：
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
    Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、１−５個のＲ１０で置換されるＣ１−６アルキル、−ＯＲｂ、１−５個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリール、１−５個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および１−５個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
    Ｒ３は、１−５個のＲ５で置換されるＣ１−４アルキル、１−５個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および１−５個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、および１−５個のＲ６で置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択されるか；
    あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲ５で置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｓ）ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリル、および１−５個のＲ６で置換される−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、１−５個のＲ１０で置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ＯＲｂ、ハロゲン、ＮＲａＲａ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
    Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、１−５個のＲ９で置換されるＣ１−６アルキル、１−５個のＲ９で置換されるＣ２−６アルケニル、１−５個のＲ９で置換される−（ＣＲｄＲｄ）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−５個のＲ９で置換される−（ＣＲｄＲｄ）ｎ−５ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
    Ｒ９は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、１−３個のＲ１０で置換されるＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、１−３個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−３個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−５ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲ１１で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、１−５個のＲ１１で置換されるアリール、１−５個のＲ１１で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲ１１で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクリル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、およびＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より選択され；
    Ｒ１１は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒｃは、各々独立して、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、ＳＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより選択され；
    Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
    ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
    ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
    で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
  3. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2018522046
     ［式中：
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、およびＣｌより独立して選択され；
    Ｒ３は、１−５個のＲ５で置換されるＣ１−４アルキル、１−５個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および１−５個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択されるか；
    あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲ５で置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｓ）ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリル、および１−５個のＲ６で置換される−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
    Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
    Ｒ８は、１−５個のＲ９で置換される−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−５個のＲ９で置換される−（ＣＨ２）ｎ−５ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
    Ｒ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、１−３個のＲ１０で置換されるＣ３−１０カルボサイクリル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−３個のＲ１０で置換される５ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａより選択され；
    Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、および０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより選択され；
    Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択され；
    ｎは、各々、０、１、２、および３より独立して選択される整数であり；および
    ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
    で示される請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
  4. Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
    Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、およびＣｌより独立して選択され；
    Ｒ３が、１−５個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および１−５個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
    Ｒ４が、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
    Ｒ５が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｓ）ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリル、および１−５個のＲ６で置換される−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒ６が、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒ８が、１−５個のＲ９で置換される−ＣＨ２−フェニル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−５個のＲ９で置換される−ＣＨ２−５ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
    Ｒ９が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、１−３個のＲ１０で置換されるフェニル、および１−３個のＲ１０で置換されるヘテロアリールより選択され；
    Ｒ１０が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａより選択され；
    Ｒａが、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、および０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより選択され；
    Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒｅが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒｆが、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択され；
    ｎが、各々、０、１、２、および３より独立して選択される整数であり；および
    ｐが、各々、０、１および２より独立して選択される整数である；ところの、
    請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ３が、
    Figure 2018522046
    Figure 2018522046
     より独立して選択され；
    Ｒ４がＨであり；
    Ｒ５が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリール、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリル、および１−５個のＲ６で置換される−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒ５ａが、各々独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒ６が、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒ８が１−５個のＲ９で置換される−ＣＨ２−フェニルであり；
    Ｒ９が、各々独立して、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより選択され；
    Ｒ１０が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａより選択され；
    Ｒａが、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、および０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより選択されるか；あるいはＲａおよびＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒｅが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒｆが、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択され；
    ｎが、各々、０、１、２、および３より独立して選択される整数であり；および
    ｐが、各々、０、１および２より独立して選択される整数である；ところの、
    請求項４に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ３およびＲ４が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
    Figure 2018522046
     より選択されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒ５が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、＝Ｏ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＲｂ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒ５ａが、各々独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリール、および
    Figure 2018522046
     より選択される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒ６が、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒ６ａが、各々独立して、Ｈ、および０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより選択され；
    Ｒａが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルより選択されるか、あるいはＲａおよびＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、および０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより選択され；および
    Ｒｅが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、および＝Ｏより選択される；ところの、
    請求項４に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
  7. Ｒ３が１−５個のＲ５で置換されるＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ４が、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
    Ｒ５が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａより選択され；
    Ｒａが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルより選択されるか、あるいはＲａおよびＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、および０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより選択され；
    Ｒｅが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよび＝Ｏより選択される；ところの、
    請求項４に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
  8. 式（ＩＶ）：
    Figure 2018522046
     ［式中：
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
    Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、１−５個のＲ１０で置換されるＣ１−６アルキル、−ＯＲｂ、１−５個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−アリール、１−５個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および１−５個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４−６員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、１−５個のＲ５で置換されるＣ１−４アルキル、１−５個のＲ５で置換されるＣ３−１０カルボサイクリル、および１−５個のＲ５で置換される−４ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
    Ｒ４が、Ｈ、および１−５個のＲ６で置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択されるか；
    あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲ５で置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（ＮＨ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｓ）ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、１−５個のＲ６で置換される−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクリル、および１−５個のＲ６で置換される−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、および１−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより選択され；
    Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ＯＲｂ、ハロゲン、ＮＲａＲａ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
    Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、１−５個のＲ９で置換されるＣ１−６アルキル、１−５個のＲ９で置換されるＣ２−６アルケニル、１−５個のＲ９で置換される−（ＣＲｄＲｄ）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−５個のＲ９で置換される−（ＣＲｄＲｄ）ｎ−５ないし１０員のヘテロサイクリルより独立して選択され；
    Ｒ９は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、１−３個のＲ１０で置換されるＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、１−３個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−３個のＲ１０で置換される−（ＣＨ２）ｎ−５ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲ１１で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、１−５個のＲ１１で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲ１１で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクリル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、および−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より選択され；
    Ｒ１１は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒｃは、各々独立して、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、および０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより選択され；
    Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、ＳＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより選択され；
    Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
    ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
    ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
    で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
  9. 式（Ｖ）：
    Figure 2018522046
     ［式中：
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、および
    Figure 2018522046
     より独立して選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、およびＣｌより独立して選択され；
    Ｒ３は１−５個のＲ５で置換されるフェニルであり；
    Ｒ４はＨであり；
    Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（ＮＨ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｓ）ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃより選択され；
    Ｒ８は、１−５個のＲ９で置換される−ＣＨ２−フェニルより独立して選択され；
    Ｒ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂより選択され；
    Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、およびＦおよびＣｌで置換されるＣ１−４アルキルより選択され；
    Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒｃは、各々独立して、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、および０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより選択され；
    Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、ＳＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより選択され；
    Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
    ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
    ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
    で示される請求項８に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
  10. 式（ＶＩ）：
    Figure 2018522046
     ［式中：
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、および
    Figure 2018522046
     より独立して選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、およびＣｌより独立して選択され；
    Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（ＮＨ）ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（＝Ｓ）ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃより選択され；
    Ｒ８は、１−５個のＲ９で置換される−ＣＨ２−フェニルより独立して選択され；
    Ｒ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、１−３個のＲ１０で置換されるＣ３−１０カルボサイクリル、ならびに炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、１−３個のＲ１０で置換される５ないし１０員のヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｂ、ならびにＦおよびＣｌで置換されるＣ１−４アルキルより選択され；
    Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒｃは、各々独立して、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルより選択され；
    Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、および０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより選択され；
    Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリル、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、ＳＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより選択され；
    Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
    ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される整数であり；
    ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される整数である］
    で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
  11. 請求項１−１０のいずれか一項に記載の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  12. 血栓塞栓性障害を治療および／または予防するための方法であって、その必要とする患者に、治療的に効果的な量の請求項１−１０のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩を投与し、ここでその血栓塞栓性障害が心臓動脈血管血栓塞栓性障害、心臓静脈血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーもしくは末梢循環における血栓塞栓性障害より選択されるところの、方法。
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