CN112679446A - 一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1h-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法 - Google Patents

一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1h-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112679446A
CN112679446A CN202011155025.0A CN202011155025A CN112679446A CN 112679446 A CN112679446 A CN 112679446A CN 202011155025 A CN202011155025 A CN 202011155025A CN 112679446 A CN112679446 A CN 112679446A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
synthesizing
reaction
chloro
tert
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202011155025.0A
Other languages
English (en)
Inventor
王雷
许智
柴兵
李世兴
信佳楠
曾果
柯见刚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Duchuang Shanghai Medicine Technology Co ltd
Original Assignee
Duchuang Shanghai Medicine Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duchuang Shanghai Medicine Technology Co ltd filed Critical Duchuang Shanghai Medicine Technology Co ltd
Priority to CN202011155025.0A priority Critical patent/CN112679446A/zh
Publication of CN112679446A publication Critical patent/CN112679446A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了合成反式‑3‑(3‑氯‑2‑氟‑6‑(1H‑四氮唑‑1‑基)苯基)丙烯酸的方法，本发明的合成方法依次包括叔丁氧羰基保护氨基、甲酰化、魏希梯反应、酯水解、脱除保护基叔丁氧羰基和关环反应等6个步骤。本发明的合成方法选用了三甲基叠氮硅烷作为叠氮源，极大的保证了反应的安全性，通过加入路易斯酸极大地提高了转化率，使后处理只需要淬灭后抽滤，然后只需要简单打浆就可以得到纯度大于99％的产品。最大程度的减少了人员接触高毒性叠氮酸的时间。本发明设计出一条全新的合成路线，避免了昂贵钯催化剂的使用，增加了反应的安全性，提高了反应收率，有效克服了现有技术中的种种缺点且具有高度的产业利用价值。

Description

一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基) 苯基)丙 烯酸的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H- 四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的新方法，本发明应用新的合成路线得到该化合物，是一种适合放大生产的工艺路线。
背景技术
反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸是一个重要的化学中间体，其被广泛的应用于医药合成和晶体材料中。该砌块中的四氮唑虽然是一个没有明显的生物活性的五元杂环片段，但它具有对生物降解的抵抗力，因而是卓越的多种官能团的替代基团。有关四氮唑的药物也很多，主要分布于抗感染类药物，如东亚药业研发的抗感染药物泰地唑立磷酸盐。因为氟原子具有很强的拉电子效应和较小的原子半径，在有机化合物分子中引入氟原子可产生电子效应，代谢阻碍效应和亲脂性效应，所以一般含氟类药物其生物活性较高，稳定性强，很难产生耐药性，在药物应用方面有独特的性质。
该中间体最大的特点就是含有丙烯酸结构，其羧基可以与醇类或者酚类生成各种酯，与胺类反应形成肽键是一个绝佳的链接模块，利用丙烯酸结构也可以反生，如迈克尔加成等一系列反应。另外由于烯烃作为连接苯环和羰基的桥梁，具有强共轭作用，其反应中也具有一定优势。
心血管疾病严重影响人类的生存寿命，其中，中风、心肌梗死和深静脉血栓等栓塞性疾病的致残率和致死率较高。凝血因子XIa的抑制剂可以有效地抑制血栓形成，所以急需开发一种很好地凝血因子XIa的抑制剂，且代谢稳定，安全性高等优点的小分子化合物。据Journal of medicinal chemistry等文章报道，发现一种注射用小分子凝血因子XIa的抑制剂临床候选化合物 BMS-962212，其FXIa(Factor XIa)Ki为0.70nm，是非常有希望的治疗血栓类药物。其结构如下：
Figure RE-GDA0002974025660000021
对该化合物进行合成拆分，其拆分方式如下：
Figure RE-GDA0002974025660000022
其中砌块A是非常重要的合成中间体原料，主要由以下几种结构衍生A-1、 A-2、A-3和A-4，其中A-1是其他几种衍生结构的基础，迫切需要开发出一条合成A-1的路线用于满足以后的研发。
Figure RE-GDA0002974025660000023
目前，国际上对于该化合物的合成报道较少，其主要有以下几种：(1)用6-氨基-3-氯2-氟苯甲醛为原料，先进行关环形成四氮唑，然后发生魏希梯反应，最后酯水解，该方法的合成路线图如说明书附图2所示。(2)用4-氯-3- 氟-2-碘苯胺为原料，也是先进行关环形成四氮唑，然后与丙烯酸甲酯反生 Heck反应，最后酯水解，该方法的合成路线图如说明书附图3所示。方法(1) 和(2)在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 26(2016)472–478 文章中有所报道。(3)以4-氯-3-氟苯胺为原料用三氟乙酰基为保护基，然后锂化上溴，其次与丙烯酸叔丁酯发生魏希梯反应，然后水解，最后用叠氮钠进行关环得到目标产物。该方法在WO2008157162中间体7(105-107页)的制备方法等文章中有所报道。
上述制备方法和工艺的主要缺陷是：对于合成方法(1)：起始原料6-氨基-3-氯2-氟苯甲醛的成本较为昂贵，我们在尝试合成该化合物过程中发现产品不易纯化，且副产物多。在第一步关环过程中，反应较杂，产品含量低。对于合成方法(2)，同样是起始原料4-氯-3-氟-2-碘苯胺的成本较高，尝试了一步前期合成，收率在80％左右，但是进行下一步时，用到了较为昂贵的钯催化剂，且原料丙烯酸叔丁酯较其他丙烯酸酯类昂贵，使成本提高很多，不利于放大生产。对于合成方法(3)：以4-氯-3-氟苯胺为原料的反应路线，其三氟乙酸酐用量较大，反应后三废产生较多，再次进行锂化上溴其收率36％，用到了比较危险的锂化试剂叔丁基锂，以及易挥发的液溴，在进行下一步时，用到贵金属钯催化剂，并且几乎每一步重要中间体都应用了柱分离，整体产率偏低，不适合大批量生产，参见专利CN109867600A。现有技术中的以上所有3条路线都用到了易爆的叠氮酸钠，且很容易产生高毒性叠氮酸，产物都是通过柱分离纯化得到，增大了放大生产的难度。
虽然，该化合物A-1已经被多次合成，但都是在实验室小规模生产，其市场提供的原料均是毫克级或克级的产品，且纯度较差，不能够满足研发和生产的需要，所以，亟需设计出一条稳定的工艺合成路线以满足该药物中间体的生产和研发，用于填充该方面的空白，不但可以提供高产品的纯度(>99.5％)，且完全可以用于放大生产。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明为了克服现有技术存在的不足，提供一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的新方法，用于解决现有技术中存在的技术问题。
本发明是通过以下技术方案实现的：本发明公开了一种合成反式-3-(3- 氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法，具体包括如下步骤：
(1)叔丁氧羰基保护氨基：
将4-氯-3-氟苯胺二叔丁基二碳酸酯反应生成叔丁氧羰基保护的化合物 1，反应方程式如下：
Figure RE-GDA0002974025660000041
(2)甲酰化：
将化合物1与锂化试剂反应，与甲酰化试剂反应得到化合物2，反应方程式如下：
Figure RE-GDA0002974025660000051
(3)魏希梯反应：
化产物2与磷试剂发生魏希梯反应，合成化合物3，反应方程式如下：
Figure RE-GDA0002974025660000052
(4)酯水解：
合成化合物3在碱条件下水解，合成化合物4，反应方程式如下：
Figure RE-GDA0002974025660000053
(5)脱除保护基叔丁氧羰基：
化合物4用一定条件下脱除保护基叔丁氧羰基合成化合物5，反应方程式如下：
Figure RE-GDA0002974025660000054
(6)关环反应：
化合物5在一定条件下与三甲基硅基叠氮和原甲酸三甲酯进行关环，合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸，反应方程式如下：
Figure RE-GDA0002974025660000061
合成化合物1的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙腈或丙酮中的一种或多种。
合成化合物2所用的锂化试剂为正丁基锂、叔丁基锂或二异丙基氨基锂中的一种或多种；合成化合物2所用的甲酰化试剂为N，N-二甲基甲酰胺、N- 甲酰基吗啉或N-甲酰基哌嗪中的一种或多种。
合成化合物3所用磷试剂为三苯基磷类试剂或亚磷酸酯类试剂。合成化合物3所用碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、六甲基硅基氨基锂、六甲基硅基氨基钠、六甲基硅基氨基钾、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基氨基锂、碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠中的一种或多种。合成化合物3所用试剂包括四氢呋喃、1，4-二氧六环、 2-甲基四氢呋喃、甲苯、正己烷、正庚烷和环己烷等有机溶剂。
合成化合物4所用碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种；合成化合物4所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种。
合成化合物5所用的脱叔丁氧羰基的试剂为浓盐酸、氯化氢的1，4-二氧六环溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶、氯化氢的异丙醇溶液、三氟乙酸以及三氟乙酸与二氯甲烷的混合溶液中的一种或多种。
本发明的有益效果是：本发明是一种全新的合成路线，特别是中间体都是比较稳定的固体化合物，对分析各方面要求较低，本发明对中间体及产物的合成方法进行保护。本发明提供一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1- 基)苯基)丙烯酸的方法，本发明应用新的合成路线得到该化合物，经验证该工艺是一个非常适合放大生产的工艺路线。本发明工艺路线中所需要的原料廉价易得，反应条件温和，中间体及产物纯化操作简便，且得到的中间体及产物纯度高，质量稳定，非常适合于工业化放大生产。
本发明的合成方法选用了三甲基叠氮硅烷作为叠氮源，极大的保证了反应的安全性，并且，通过加入路易斯酸极大地提高了转化率，使后处理只需要淬灭后抽滤，然后只需要简单打浆就可以得到纯度大于99％的产品。最大程度的减少了人员接触高毒性叠氮酸的时间，是一个较为经典的N-芳基化取代四氮唑合成方法。本发明设计出一条全新的合成路线，避免了昂贵钯催化剂的使用，用三甲基叠氮硅烷作为叠氮来源，增加了反应的安全性，提高了反应收率。本发明有效克服了现有技术中的种种缺点且具有高度的产业利用价值。
附图说明
图1是本发明合成方法的合成路线图；
图2是现有技术中合成方法(1)中的合成路线图；
图3是现有技术中合成方法(2)中的合成路线图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明作详细描述。
如图1所示，本发明公开了一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法，具体包括如下步骤：
(1)叔丁氧羰基保护氨基：将4-氯-3-氟苯胺二叔丁基二碳酸酯反应生成叔丁氧羰基保护的化合物1，反应方程式如下：
Figure RE-GDA0002974025660000081
(2)甲酰化：将化合物1与锂化试剂反应，与甲酰化试剂反应得到化合物2，反应方程式如下：
Figure RE-GDA0002974025660000082
(3)魏希梯反应：化产物2与磷试剂发生魏希梯反应，合成化合物3，反应方程式如下：
Figure RE-GDA0002974025660000083
(4)酯水解：合成化合物3在碱条件下水解，合成化合物4，反应方程式如下：
Figure RE-GDA0002974025660000091
(5)脱除保护基叔丁氧羰基：化合物4用一定条件下脱除保护基叔丁氧羰基合成化合物5，反应方程式如下：
Figure RE-GDA0002974025660000092
(6)关环反应：化合物5在一定条件下与三甲基硅基叠氮和原甲酸三甲酯进行关环，合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸，反应方程式如下：
Figure RE-GDA0002974025660000093
合成化合物1的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙腈或丙酮中的一种或多种。合成化合物2所用的锂化试剂为正丁基锂、叔丁基锂或二异丙基氨基锂中的一种或多种；合成化合物2所用的甲酰化试剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰基吗啉或N-甲酰基哌嗪中的一种或多种。
合成化合物3所用磷试剂为三苯基磷类试剂或亚磷酸酯类试剂。合成化合物3所用碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、六甲基硅基氨基锂、六甲基硅基氨基钠、六甲基硅基氨基钾、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基氨基锂、碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠中的一种或多种。合成化合物3所用试剂包括四氢呋喃、1，4-二氧六环、 2-甲基四氢呋喃、甲苯、正己烷、正庚烷和环己烷等有机溶剂。
合成化合物4所用碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种；合成化合物4所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种。
合成化合物5所用的脱叔丁氧羰基的试剂为浓盐酸、氯化氢的1，4-二氧六环溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶、氯化氢的异丙醇溶液、三氟乙酸以及三氟乙酸与二氯甲烷的混合溶液中的一种或多种。
本发明合成方法的具体实施操作步骤为：
步骤一：
Figure RE-GDA0002974025660000101
在50L反应釜中加入4-氯-3-氟苯胺(2.5kg，17.18mol，1.0当量) 和水和/或甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙腈、丙酮或者其他有机溶剂(25L， 10V)，Boc酸酐(4.5kg，20.59mol，1.2当量)，室温下搅拌16-24小时，取样，通过HPLC检测，确认反应完毕，抽滤，水洗，在50℃条件下鼓风干燥得到土黄色固体，经烘干得到化合物1(4.0kg，纯度：96％，收率：95％)。
步骤二：
Figure RE-GDA0002974025660000111
在20L反应釜中加入化合物1(1.0kg，4.41mol，1.0当量)，无水四氢呋喃(10L，10V)，四甲基乙二胺(47g，0.41mol，0.1当量)，氮气保护，冷却至-78℃，滴加正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂等多种锂化试剂(2.5 当量)；保持体系温度<-65℃，滴加完毕后，在-78℃条件下保持温度30分钟，滴加N，N-二甲基甲酰胺，N-甲酰基吗啉，N-甲酰基哌嗪等甲酰化试剂(3.0 当量)，保持温度低于-60℃，滴加完毕后，保持温度1小时，取样点板，确认反应完毕。将体系内溶液加入到水中，加入5L甲基叔丁基醚，搅拌30分钟，停止搅拌，静置，分液，甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，水洗(10L)，饱和氯化钠洗涤(2.5L)，有机相浓缩至无馏分，用甲基叔丁基醚/正己烷＝1/1，重结晶，得到化合物2(780g，纯度：98％，收率：70％)。
步骤三：
Figure RE-GDA0002974025660000112
向20L四口瓶内加入四氢呋喃、1，4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、正己烷、正庚烷、环己烷等有机溶剂(10L，14.3V)，叔丁醇钾、叔丁醇钠、六甲基硅基氨基锂、六甲基硅基氨基钠、六甲基硅基氨基钾、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基氨基锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等碱(1.51当量)，三苯基磷类试剂，冰浴下加入亚磷酸酯类试剂等磷化试剂(1.51当量)搅拌10分钟，加入化合物2的四氢呋喃溶液(4L)，保持温度0-10℃。滴加完毕，升至室温，搅拌2小时。取样送HPLC确认反应完毕。加入10L水，7L乙酸乙酯搅拌10 分钟后，静置，分液，水相编号，准备报废。有机相水洗(7L)和饱和氯化钠洗涤一次(7L)，有机相浓缩至无馏分，加入1L甲醇打浆，抽滤，得到白色固体，烘干(T＝50℃)得到化合物3(1100g，纯度：98％，收率：96％)。
步骤四：
Figure RE-GDA0002974025660000121
向50L反应釜内加入化合物3(1200g，34.98mol)甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃、乙腈等溶剂(12L，10V)，1N氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱(6L，5V)，升温至80℃，取样确认通过HPLC确认反应完毕。减压浓缩体系至无馏分产生(T＝55℃)，转移至20L反应瓶内，降温至室温，加入2L 醋酸异丙酯，室温搅拌1小时。抽滤，固体烘干(T＝50℃)。收料，得到化合物4。(984g，纯度：98％，收率：89％)。
步骤五：
Figure RE-GDA0002974025660000122
向50L反应釜内加入化合物4(1900g，6.02mol，1当量)，浓盐酸、氯化氢的1，4-二氧六环溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、氯化氢的异丙醇溶液、三氟乙酸以及三氟乙酸与二氯甲烷的混合溶液(7.6L，4V)，室温搅拌1小时。取样确认通过HPLC确认反应完毕。加入20L水，搅拌，有黄色固体析出，抽滤。滤液调pH＝1-3,有固体析出再次抽滤，合批两次固体烘干(T＝50℃)，得到化合物5(1.1kg，纯度：98％，收率：85％)。
步骤六：
Figure RE-GDA0002974025660000131
向3L三口瓶内水浴条件下加入化合物5(1.0kg)，合成目标化合物所加入醋酸的量，反应溶剂与化合物的质量比1.0-50.0，合成目标化合物所加入三甲基叠氮硅烷的量，反应溶剂与化合物的质量比1.0-10.0；加入原甲酸三甲酯的量，反应溶剂与化合物的质量比1.0-10.0；还需加入其他添加剂，包括三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、氯化镁、氯化钙、氯化锌、硝酸银、碘化亚铜等一系列的路易斯酸，路易斯酸的量与化合物的质量比1.0-10.0。体系溶清后，控温在20-25℃条件下，滴加反应溶剂与化合物的质量比1.0-10.0，室温下搅拌，反应0.5-1小时后有大量白色固体产生。取样送HPLC，确认反应完毕。确认反应完毕后，滴加亚硝酸钠水溶液，搅拌。抽滤，滤饼送HPLC，确认产品纯度，滤液编号，准备报废。滤饼转移至20L的四口瓶内，加入 MeOH/DCM＝1/3(10V)，室温条件下打浆。抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，置于烘箱内烘干(50℃)，得到白色固体(1000g，纯度>99.5％，收率80％)。
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点且具有高度的产业利用价值。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (6)

1.一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法，其特征在于：所述合成方法具体包括如下步骤：
(1)叔丁氧羰基保护氨基：
将4-氯-3-氟苯胺二叔丁基二碳酸酯反应生成叔丁氧羰基保护的化合物1，反应方程式如下：
Figure RE-FDA0002974025650000011
(2)甲酰化：
将化合物1与锂化试剂反应，与甲酰化试剂反应得到化合物2，反应方程式如下：
Figure RE-FDA0002974025650000012
(3)魏希梯反应：
化产物2与磷试剂发生魏希梯反应，合成化合物3，反应方程式如下：
Figure RE-FDA0002974025650000013
(4)酯水解：
合成化合物3在碱条件下水解，合成化合物4，反应方程式如下：
Figure RE-FDA0002974025650000021
(5)脱除保护基叔丁氧羰基：
化合物4用一定条件下脱除保护基叔丁氧羰基合成化合物5，反应方程式如下：
Figure RE-FDA0002974025650000022
(6)关环反应：
化合物5在一定条件下与三甲基硅基叠氮和原甲酸三甲酯进行关环，合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸，反应方程式如下：
Figure RE-FDA0002974025650000023
2.根据权利要求1所述的一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法，其特征在于：合成化合物1的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙腈或丙酮中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法，其特征在于：合成化合物2所用的锂化试剂为正丁基锂、叔丁基锂或二异丙基氨基锂中的一种或多种；合成化合物2所用的甲酰化试剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰基吗啉或N-甲酰基哌嗪中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法，其特征在于：合成化合物3所用磷试剂为三苯基磷类试剂或亚磷酸酯类试剂。
5.根据权利要求1所述的一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法，其特征在于：合成化合物4所用碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种；合成化合物4所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法，其特征在于：合成化合物5所用的脱叔丁氧羰基的试剂为浓盐酸、氯化氢的1，4-二氧六环溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶、氯化氢的异丙醇溶液、三氟乙酸以及三氟乙酸与二氯甲烷的混合溶液中的一种或多种。
CN202011155025.0A 2020-10-26 2020-10-26 一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1h-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法 Pending CN112679446A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011155025.0A CN112679446A (zh) 2020-10-26 2020-10-26 一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1h-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011155025.0A CN112679446A (zh) 2020-10-26 2020-10-26 一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1h-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112679446A true CN112679446A (zh) 2021-04-20

Family

ID=75445851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011155025.0A Pending CN112679446A (zh) 2020-10-26 2020-10-26 一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1h-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112679446A (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101925575A (zh) * 2008-01-28 2010-12-22 株式会社爱茉莉太平洋 作为香草酸受体拮抗剂的新化合物、其异构体或其药物学可接受的盐、及包含这些化合物的药物组合物
CN102026996A (zh) * 2008-03-13 2011-04-20 百时美施贵宝公司 作为凝血因子xia抑制剂的哒嗪衍生物
CN108137549A (zh) * 2015-08-05 2018-06-08 百时美施贵宝公司 新颖的取代的甘氨酸衍生的fxia抑制剂
CN109867660A (zh) * 2017-12-01 2019-06-11 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 含季铵离子的四氢异喹啉酰胺化合物及其药物用途
WO2019218899A1 (zh) * 2018-05-17 2019-11-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 含聚乙二醇醚的四氢异喹啉酰胺化合物及其药物用途
CN111587244A (zh) * 2018-01-31 2020-08-25 迪哲（江苏）医药有限公司 Erbb/btk抑制剂

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101925575A (zh) * 2008-01-28 2010-12-22 株式会社爱茉莉太平洋 作为香草酸受体拮抗剂的新化合物、其异构体或其药物学可接受的盐、及包含这些化合物的药物组合物
CN102026996A (zh) * 2008-03-13 2011-04-20 百时美施贵宝公司 作为凝血因子xia抑制剂的哒嗪衍生物
CN108137549A (zh) * 2015-08-05 2018-06-08 百时美施贵宝公司 新颖的取代的甘氨酸衍生的fxia抑制剂
CN109867660A (zh) * 2017-12-01 2019-06-11 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 含季铵离子的四氢异喹啉酰胺化合物及其药物用途
CN111587244A (zh) * 2018-01-31 2020-08-25 迪哲（江苏）医药有限公司 Erbb/btk抑制剂
WO2019218899A1 (zh) * 2018-05-17 2019-11-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 含聚乙二醇醚的四氢异喹啉酰胺化合物及其药物用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2377869B1 (en) Synthesis of Bortezomib
Barr et al. X= Y− ZH compounds as potential 1, 3-dipoles. Part 43. Metal ion catalysed asymmetric 1, 3-dipolar cycloaddition reactions of imines and menthyl acrylate
CN114133350A (zh) 一种抗新冠药物Paxlovid中间体的制备方法
CA2919317A1 (en) Synthesis of biphenylalaninol via novel intermediates
Ibrahim et al. Synthesis of enantiopure. delta.-oxo. alpha.-amino esters and prolines via acylation of N-(phenylfluorenyl) glutamate enolates
CN101081851B (zh) 一种α-氮杂螺环类药物模板的制备方法
CN113024588A (zh) 一种手性N-Boc-吡咯烷-3-硼酸类化合物的制备方法
CN111018838B (zh) 吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法
CN108530402B (zh) 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
CN112679446A (zh) 一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1h-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法
CN115197178B (zh) 一种布立西坦关键中间体的合成方法
CN108640884B (zh) 2-吗啉酮盐及其制备方法、2-吗啉酮的制备方法
CN107417548B (zh) 可比司他中间体及其制备方法
CN111943945B (zh) 一种苏沃雷生中间体及其制备方法
CN105646265A (zh) 一种(s)-2-氨基丁酰胺的合成方法
CN112574108B (zh) 一种多取代苯并[b]氮杂䓬化合物的制备方法
CN109265385B (zh) 一种手性催化剂的合成工艺
CN112479946B (zh) 一种高立体选择性制备d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法
CN114315679A (zh) 一种乌帕替尼手性中间体的制备方法
CN117164586B (zh) 一种螺环双胺的制备方法
CN111620788A (zh) 一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法
CN109705014A (zh) 一种新型手性氧化胺配体及其制备方法
CN115286504B (zh) 一种合成（r）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法
CN116903468B (zh) 一种米洛巴林中间体的制备方法
CN116143695B (zh) 一种1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20210420