ES2963267T3 - Pirimidinonas como inhibidores del Factor XIa - Google Patents
Pirimidinonas como inhibidores del Factor XIa Download PDFInfo
- Publication number
- ES2963267T3 ES2963267T3 ES20197284T ES20197284T ES2963267T3 ES 2963267 T3 ES2963267 T3 ES 2963267T3 ES 20197284 T ES20197284 T ES 20197284T ES 20197284 T ES20197284 T ES 20197284T ES 2963267 T3 ES2963267 T3 ES 2963267T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- mmol
- chloro
- methyl
- compounds
- prepared
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 48
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 title abstract description 25
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 130
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- -1 hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 claims description 99
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 77
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- ARNZYRBXMAGCIZ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=NC=N1)O)N1N=NC(=C1)C(F)(F)F ARNZYRBXMAGCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 13
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 102000003827 Plasma Kallikrein Human genes 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 106
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 91
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 60
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 59
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 53
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 53
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 47
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 44
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 38
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 37
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 36
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 34
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 32
- 102100034869 Plasma kallikrein Human genes 0.000 description 31
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 25
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 23
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 21
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 21
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 15
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 15
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 15
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 14
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 14
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 13
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 11
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 11
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 11
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 11
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 10
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 10
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 10
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 10
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 10
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 10
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- XPCUWLJUZBLRQA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-chloro-2-(4-chlorotriazol-1-yl)phenyl]-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=NC=N1)O)N1N=NC(=C1)Cl XPCUWLJUZBLRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 8
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 8
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 8
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 7
- VKXVKNHSGWPGPA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(6-methoxypyrimidin-4-yl)aniline Chemical compound ClC1=CC(=C(N)C=C1)C1=NC=NC(=C1)OC VKXVKNHSGWPGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 7
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 7
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 7
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 7
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 7
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 6
- GQWNPIKWYPQUPI-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-methylbut-3-enoic acid Chemical compound C=C[C@@H](C)C(O)=O GQWNPIKWYPQUPI-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 6
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 6
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 6
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 6
- GJNSQUPGEXRQBE-UHFFFAOYSA-N [1-[4-chloro-2-(6-methoxypyrimidin-4-yl)phenyl]triazol-4-yl]-trimethylsilane Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=NC=NC(=C1)OC)N1N=NC(=C1)[Si](C)(C)C GJNSQUPGEXRQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 6
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZVJIVYLYOVBRP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitropyrazole Chemical compound CN1C=C([N+]([O-])=O)C=N1 CZVJIVYLYOVBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XRSVMYCDLQNSBX-UHFFFAOYSA-N 4-[5-chloro-2-(4-chlorotriazol-1-yl)phenyl]-6-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=NC=NC(=C1)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(Cl)N=N1 XRSVMYCDLQNSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GVJZHGCVSYBPIM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC(Cl)=CC=C1N GVJZHGCVSYBPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XORHNJQEWQGXCN-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=NNC=1 XORHNJQEWQGXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 5
- 206010008092 Cerebral artery thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 5
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 description 5
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 5
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 206010037379 Pulmonary embolism and thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 206010063544 Renal embolism Diseases 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 5
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 5
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 5
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 5
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 5
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 5
- HTJWUNNIRKDDIV-UHFFFAOYSA-N bis(1-adamantyl)-butylphosphane Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13P(CCCC)C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 HTJWUNNIRKDDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 5
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 5
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 5
- 229940126155 plasma kallikrein inhibitor Drugs 0.000 description 5
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 5
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 5
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 5
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 5
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 5
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- ARFQYQJCLVCFGZ-QMMMGPOBSA-N (1s)-1-(4-chloropyridin-2-yl)but-3-en-1-amine Chemical compound C=CC[C@H](N)C1=CC(Cl)=CC=N1 ARFQYQJCLVCFGZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical class O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZVJIVYLYOVBRP-FIBGUPNXSA-N 4-nitro-1-(trideuteriomethyl)pyrazole Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N1C=C([N+]([O-])=O)C=N1 CZVJIVYLYOVBRP-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 4
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 4
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 4
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 4
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 4
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 4
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 4
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 4
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K indium(iii) chloride Chemical compound Cl[In](Cl)Cl PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 4
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 3
- VCURCUIEDUUUEA-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethyl)-4-nitropyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=NN(C(F)F)C=1 VCURCUIEDUUUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLJGSQVYUGQOAW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC(Cl)=NC=N1 KLJGSQVYUGQOAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010007688 Carotid artery thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 3
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 3
- 229940082863 Factor VIIa inhibitor Drugs 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010000487 High-Molecular-Weight Kininogen Proteins 0.000 description 3
- 241000521257 Hydrops Species 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229940127379 Kallikrein Inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C)C1CCCCC1 GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 3
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 3
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229960000983 anistreplase Drugs 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 3
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007820 coagulation assay Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 3
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 3
- 108010011867 ecallantide Proteins 0.000 description 3
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 description 3
- KNCRFMAOSNQURX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-chloro-2-(6-oxo-1H-pyrimidin-4-yl)phenyl]triazole-4-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)N1N=NC(=C1)C(=O)OCC)C1=NC=NC(=C1)O KNCRFMAOSNQURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 3
- 201000007219 factor XI deficiency Diseases 0.000 description 3
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 3
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N kalbitor Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]3CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=4NC=NC=4)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC3=O)CSSC2)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)[C@@H](C)CC)[C@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229940103185 mefenamate Drugs 0.000 description 3
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000011324 primary prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 description 3
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 3
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- TYTXYIDIHBTPHK-NSHDSACASA-N tert-butyl n-[(1s)-1-(4-chloropyridin-2-yl)but-3-enyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC=C)C1=CC(Cl)=CC=N1 TYTXYIDIHBTPHK-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UEUZRTVOLSCNIX-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-[(4-nitropyrazol-1-yl)methoxy]ethyl]silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C=C([N+]([O-])=O)C=N1 UEUZRTVOLSCNIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAZCFOYBTCRVEJ-YUMQZZPRSA-N (2S,5S)-2,5-diethylphospholane Chemical compound CC[C@H]1CC[C@H](CC)P1 AAZCFOYBTCRVEJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- FFKHSXSLOYGVQT-DGCLKSJQSA-N (4r)-4-benzyl-3-[(2r)-2-methylbut-3-enoyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N(C(=O)[C@@H](C=C)C)[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 FFKHSXSLOYGVQT-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYTBIFURTZACKR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1Br SYTBIFURTZACKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCBATMPTLKTOV-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylimino-n,n-diethyl-1,3-dimethyl-1,3,2$l^{5}-diazaphosphinan-2-amine Chemical compound CCN(CC)P1(=NC(C)(C)C)N(C)CCCN1C VSCBATMPTLKTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(CN)=CC2=C1 AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXWDKENHDWSLMQ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]phenyl]-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(=NC=N1)O)N1N=CC(=C1)C(F)(F)F YXWDKENHDWSLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NN1 MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 2
- 206010070954 Congenital hypercoagulation Diseases 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 2
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 2
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 2
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123849 Factor IXa inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 2
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 2
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 2
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 2
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 2
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIZFIDHOPNQYLV-UHFFFAOYSA-N N-[4-chloro-2-(6-methoxypyrimidin-4-yl)phenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)NC(C(F)(F)F)=O)C1=NC=NC(=C1)OC MIZFIDHOPNQYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEZZIEVSQIQPOL-UHFFFAOYSA-N N-[4-chloro-2-(6-oxo-1H-pyrimidin-4-yl)phenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)NC(C(F)(F)F)=O)C1=NC=NC(=C1)O IEZZIEVSQIQPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940098892 Protease-activated receptor-1 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100379247 Salmo trutta apoa1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010059054 Shunt thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKWRWGWNMMERSB-HNNXBMFYSA-N benzyl n-[(1s)-1-(4-chloropyridin-2-yl)but-3-enyl]carbamate Chemical compound ClC1=CC=NC([C@H](CC=C)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 HKWRWGWNMMERSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229940009550 c1 esterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011111 cardboard Substances 0.000 description 2
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 2
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 2
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229960001174 ecallantide Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 2
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004936 isatinoyl group Chemical group N1(C(=O)C(=O)C2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 108010002230 lepirudin Proteins 0.000 description 2
- FIBJDTSHOUXTKV-BRHMIFOHSA-N lepirudin Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC2=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FIBJDTSHOUXTKV-BRHMIFOHSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 description 2
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 2
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000019 pro-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940030915 refludan Drugs 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004291 retinal vascular dysfunctions Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].[Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N 0.000 description 1
- VGSSUFQMXBFFTM-UHFFFAOYSA-N (24R)-24-ethyl-5alpha-cholestane-3beta,5,6beta-triol Natural products C1C(O)C2(O)CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 VGSSUFQMXBFFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- XSNMGLZVFNDDPW-ZWKOTPCHSA-N (2s)-1-[(2r)-2-[3-chloro-5-(difluoromethoxy)phenyl]-2-hydroxyacetyl]-n-[[4-(n'-methoxycarbamimidoyl)phenyl]methyl]azetidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(/N)=N/OC)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](O)C=2C=C(OC(F)F)C=C(Cl)C=2)CC1 XSNMGLZVFNDDPW-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- LJCBAPRMNYSDOP-LVCYMWGESA-N (2s)-3-(7-carbamimidoylnaphthalen-2-yl)-2-[4-[(3s)-1-ethanimidoylpyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]propanoic acid;hydron;chloride;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.Cl.C1N(C(=N)C)CC[C@@H]1OC1=CC=C([C@H](CC=2C=C3C=C(C=CC3=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)C=C1 LJCBAPRMNYSDOP-LVCYMWGESA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- PQLBJVPZXNPVOS-HLBWOJLBSA-N (3r,3as,4s,4ar,8as,9ar)-3-methyl-4-[(e)-2-[5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridin-2-yl]ethenyl]-3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-decahydro-3h-benzo[f][2]benzofuran-1-one Chemical compound C(/[C@H]1[C@@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]2C(=O)O[C@@H]([C@@H]12)C)=C\C(N=C1)=CC=C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PQLBJVPZXNPVOS-HLBWOJLBSA-N 0.000 description 1
- OJOFMLDBXPDXLQ-SECBINFHSA-N (4r)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 OJOFMLDBXPDXLQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- FFKHSXSLOYGVQT-WCQYABFASA-N (4r)-4-benzyl-3-[(2s)-2-methylbut-3-enoyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N(C(=O)[C@H](C=C)C)[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 FFKHSXSLOYGVQT-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- LCOIDRLDXQFKNP-PWSUYJOCSA-N (9R,13S)-13-amino-3,9-dimethyl-3,4,7,15-tetrazatricyclo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-one Chemical compound C[C@@H]1CCC[C@H](N)C2=NC=CC(=C2)C2=C(NC1=O)C=NN2C LCOIDRLDXQFKNP-PWSUYJOCSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- CZZKZDIEDHPDOQ-BBATYDOGSA-N (R)-N-[(1S)-1-(4-chloropyridin-2-yl)but-3-enyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound ClC1=CC(=NC=C1)[C@H](CC=C)N[S@](=O)C(C)(C)C CZZKZDIEDHPDOQ-BBATYDOGSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-Bis(diphenylphosphino)propane Substances C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDXAQJQCRASMT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(difluoromethyl)pyrazol-3-yl]pyridin-2-yl]but-3-enylcarbamic acid Chemical compound NC=1C=NN(C=1C1=CC(=NC=C1)C(CC=C)NC(O)=O)C(F)F VVDXAQJQCRASMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical group NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCC(N)(CO)CO MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;3-chloropyridine;4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1.ClC1=CC=CN=C1.ClC1=CC=CC=N1 FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQWNPIKWYPQUPI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-enoic acid Chemical compound C=CC(C)C(O)=O GQWNPIKWYPQUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WPAHVUADNLXSOM-SNVBAGLBSA-N 3-[5-chloro-6-[(1R)-1-pyridin-2-ylethoxy]-1,2-benzoxazol-3-yl]propanoic acid Chemical compound ClC=1C(=CC2=C(C(=NO2)CCC(=O)O)C=1)O[C@H](C)C1=NC=CC=C1 WPAHVUADNLXSOM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNFAOEQXSOWASB-UHFFFAOYSA-N 3-n-cyclopropyl-3-n-methyl-7-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]pyrrolo[3,2-f]quinazoline-1,3-diamine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(C=CC=2C3=C(N)N=C(N=2)N(C)C2CC2)=C3C=C1 MNFAOEQXSOWASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNQOXJLUJUCGE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MXNQOXJLUJUCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 5,5-dimethyl-N-[(3S)-5-methyl-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-1,4,7,8-tetrahydrooxepino[4,5-c]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1(CC2=C(NN=C2C(=O)N[C@@H]2C(N(C3=C(OC2)C=CC=C3)C)=O)CCO1)C FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 1
- 244000257727 Allium fistulosum Species 0.000 description 1
- 235000008553 Allium fistulosum Nutrition 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Chemical group 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- QWKAUGRRIXBIPO-UHFFFAOYSA-N Atopaxar Chemical compound N=C1C=2C(F)=C(OCC)C(OCC)=CC=2CN1CC(=O)C(C=C(C=1OC)C(C)(C)C)=CC=1N1CCOCC1 QWKAUGRRIXBIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048632 Atrial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108090000201 Carboxypeptidase B2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003847 Carboxypeptidase B2 Human genes 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 108010048623 Collagen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010028774 Complement C1 Proteins 0.000 description 1
- 102000055157 Complement C1 Inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 108700040183 Complement C1 Inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102100025406 Complement C1s subcomponent Human genes 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 102100031375 Endothelial lipase Human genes 0.000 description 1
- 101710087274 Endothelial lipase Proteins 0.000 description 1
- 229940122601 Esterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010016077 Factor IX deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 229940122036 Factor XIa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016948 Food interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010054964 H-hexahydrotyrosyl-alanyl-arginine-4-nitroanilide Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004032 Heparin Cofactor II Human genes 0.000 description 1
- 108090000481 Heparin Cofactor II Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000837584 Homo sapiens Acetyl-CoA acetyltransferase, cytosolic Proteins 0.000 description 1
- 101000598552 Homo sapiens Acetyl-CoA acetyltransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 101001035752 Homo sapiens Hydroxycarboxylic acid receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001091365 Homo sapiens Plasma kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000642613 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000597903 Homo sapiens Transmembrane protein 258 Proteins 0.000 description 1
- 229940127517 Hormone Receptor Modulators Drugs 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100030643 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710125793 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100039356 Hydroxycarboxylic acid receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010090444 Innovin Proteins 0.000 description 1
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 208000032984 Intraoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 108010077861 Kininogens Proteins 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Chemical group OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical group NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical group NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 244000178870 Lavandula angustifolia Species 0.000 description 1
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- 229940127308 Microsomal Triglyceride Transfer Protein Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000011682 Mitral valve disease Diseases 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Chemical group NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Chemical group OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127424 P2Y12 Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229940127355 PCSK9 Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 101150053131 PTGER3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 241000798077 Poelagus marjorita Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 206010051077 Post procedural haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123645 Protease-activated receptor-4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 201000005660 Protein C Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 102000008847 Serpin Human genes 0.000 description 1
- 108050000761 Serpin Proteins 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N Sitostanol Natural products O[C@@H]1C[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3[C@@H]([C@H]4[C@@](C)([C@@H]([C@@H](CC[C@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC2)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 102000005782 Squalene Monooxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020003891 Squalene monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100036673 Sterol O-acyltransferase 2 Human genes 0.000 description 1
- RKSMVPNZHBRNNS-UHFFFAOYSA-N Succinobucol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(SC(C)(C)SC=2C=C(C(OC(=O)CCC(O)=O)=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 RKSMVPNZHBRNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- 102100036704 Thromboxane A2 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100033571 Tissue-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100035328 Transmembrane protein 258 Human genes 0.000 description 1
- 206010053476 Traumatic haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOBPPNNYVSJTE-HSZRJFAPSA-N [(2r)-1-diphenylphosphanylpropan-2-yl]-diphenylphosphane Chemical compound C([C@@H](C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WGOBPPNNYVSJTE-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical group [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N ammonia nh3 Chemical compound N.N XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000587 angiogenesis modulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940076002 angiogenesis modulator Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical group OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940104697 arixtra Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005008 bacterial sepsis Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M benzylidene-[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolidin-2-ylidene]-dichlororuthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.CC1=CC(C)=CC(C)=C1N(CCN1C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)C1=[Ru](Cl)(Cl)=CC1=CC=CC=C1 FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- PAEBIVWUMLRPSK-IDTAVKCVSA-N cangrelor Chemical compound C1=NC=2C(NCCSC)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O PAEBIVWUMLRPSK-IDTAVKCVSA-N 0.000 description 1
- 229960001080 cangrelor Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000013132 cardiothoracic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 238000013131 cardiovascular procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- HGAZMNJKRQFZKS-UHFFFAOYSA-N chloroethene;ethenyl acetate Chemical compound ClC=C.CC(=O)OC=C HGAZMNJKRQFZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126051 coagulation factor XIa Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000011664 congenital factor XI deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229940072645 coumadin Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005169 cycloalkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 108010073652 desirudin Proteins 0.000 description 1
- XYWBJDRHGNULKG-OUMQNGNKSA-N desirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 XYWBJDRHGNULKG-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N dichloro(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229960000622 edoxaban Drugs 0.000 description 1
- PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N edoxaban tosylate hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNNZZVRQTZYEQW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-chloro-2-(6-methoxypyrimidin-4-yl)phenyl]triazole-4-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)N1N=NC(=C1)C(=O)OCC)C1=NC=NC(=C1)OC GNNZZVRQTZYEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 108010091897 factor V Leiden Proteins 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N fenofibric acid Chemical class C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 238000010363 gene targeting Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005221 halo alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004992 haloalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000013746 hereditary thrombophilia due to congenital protein C deficiency Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000009997 humoral pathway Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 150000004680 hydrogen peroxides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- BBPRUNPUJIUXSE-DXKRWKNPSA-N ifetroban Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=COC([C@H]2[C@H]([C@@H]3CC[C@H]2O3)CC=2C(=CC=CC=2)CCC(O)=O)=N1 BBPRUNPUJIUXSE-DXKRWKNPSA-N 0.000 description 1
- 229950004274 ifetroban Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002530 ischemic preconditioning effect Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000013150 knee replacement Methods 0.000 description 1
- 108010051044 lanoteplase Proteins 0.000 description 1
- 229950010645 lanoteplase Drugs 0.000 description 1
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 1
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 102000004311 liver X receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000865 liver X receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000004777 loss-of-function mutation Effects 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118179 lovenox Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000002089 myocardial stunning Diseases 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYNKVNDKAOGAAQ-RUZDIDTESA-N n-[(1r)-2-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl]-2-oxo-1-phenylethyl]-1h-indole-6-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1N1CCN(C(=O)[C@H](NC(=O)C=2C=C3NC=CC3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 VYNKVNDKAOGAAQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940033757 niaspan Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005016 nuclear Overhauser enhanced spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 229940127216 oral anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N ortho-iodylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I(=O)=O FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000000858 peroxisomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940020573 plavix Drugs 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229940125422 potassium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000000111 purinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121374 purinergic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000020964 regulation of blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000009076 regulation of hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000004268 retinal thickening Effects 0.000 description 1
- 230000004141 reverse cholesterol transport Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004124 rheumatic heart disease Diseases 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M sodium;2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(F)(F)Cl MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N sotalol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 108010016093 sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229960000216 tenecteplase Drugs 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N tert-butanesulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)=O CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INFCDKNJZZZBDG-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl N-[(1S)-1-[4-(2-methyl-4-nitropyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]but-3-enyl]carbamate Chemical compound CN1N=CC(=C1C1=CC(=NC=C1)[C@H](CC=C)NC(OC(C)(C)C)=O)[N+](=O)[O-] INFCDKNJZZZBDG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- MEEIXCDAIQQBSL-AWEZNQCLSA-N tert-butyl N-[(1S)-1-[4-(4-amino-2-methylpyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]but-3-enyl]carbamate Chemical compound NC=1C=NN(C1C1=CC(=NC=C1)[C@H](CC=C)NC(OC(C)(C)C)=O)C MEEIXCDAIQQBSL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005403 thiohaloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 1
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 description 1
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-FIBGUPNXSA-N trideuteriomethane Chemical compound [2H][C]([2H])[2H] WCYWZMWISLQXQU-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 229960005044 vorapaxar Drugs 0.000 description 1
- ZBGXUVOIWDMMJE-QHNZEKIYSA-N vorapaxar Chemical compound C(/[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(O[C@@H]2C)=O)C[C@H]2[C@H]1CC[C@H](C2)NC(=O)OCC)=C\C(N=C1)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 ZBGXUVOIWDMMJE-QHNZEKIYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 description 1
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
La presente invención proporciona compuestos de las siguientes fórmulas: o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos son inhibidores selectivos del factor XIa o inhibidores duales de FXIa y calicreína plasmática. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a intermedios sintéticos para prepararlos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Pirimidinonas como inhibidores del Factor Xla
Campo de la Invención
En general, la presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos novedosos que son inhibidores del factor Xla y/o de la calicreína plasmática. Los compuestos macrocíclicos pueden usarse para el tratamiento o la profilaxis de trastornos tromboembólicos o para el tratamiento de la permeabilidad vascular retinaria asociada a la retinopatía diabética y al edema macular diabético. La invención también se refiere a un proceso como se define en la reivindicación 2 e intermediarios como se definen en la reivindicación 6.
Antecedentes de la Invención
Las enfermedades tromboembólicas siguen siendo la principal causa de muerte en los países desarrollados, a pesar de la disponibilidad de anticoagulantes, tales como warfarina (COUMADIN®), heparina, heparinas de bajo peso molecular (LMWH), pentasacáridos sintéticos e inhibidores plaquetarios, tales como aspirina y clopidogrel (PLAVIX®). El anticoagulante oral warfarina inhibe la maduración postranscripcional de los factores de coagulación VII, IX, X y protrombina, y ha demostrado ser eficaz en la trombosis venosa y arterial. Sin embargo, su uso es limitado debido a su índice terapéutico reducido, inicio lento del efecto terapéutico, numerosas interacciones alimenticias y farmacológicas, y una necesidad de control y ajuste de la dosis. Por lo tanto, se tornó cada vez más importante el descubrimiento y el desarrollo de anticoagulantes orales seguros y eficaces para la prevención y el tratamiento de un amplio rango de trastornos tromboembólicos.
Un enfoque es inhibir la generación de trombina mediante el direccionamiento de la inhibición del factor de coagulación XIa (FXIa). El factor XIa es una serina proteasa plasmática involucrada en la regulación de la coagulación de la sangre, que se iniciain vivomediante la fijación del factor tisular (TF) al factor VII (FVII) para generar el factor VIIa (FVIIa). El complejo TF:FVIIa resultante activa el factor IX (FIX) y el factor X (FX) que produce el factor Xa (FXa). El FXa generado cataliza la transformación de la protrombina en pequeñas cantidades de trombina antes de que esta vía se cierre mediante el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI). Luego, el proceso de coagulación también se propaga a través de la activación de retroalimentación de los factores V, VIII y XI mediante cantidades catalíticas de trombina. (Gailani, D. et al.,Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.,27:2507-2513 (2007).) La aparición resultante de trombina convierte fibrinógeno en fibrina que se polimeriza para formar el marco estructural de un coágulo de sangre, y activa las plaquetas, que son un componente celular clave de la coagulación (Hoffman, M.,Blood Reviews,17:S1-S5 (2003)). Por lo tanto, el factor XIa cumple una función clave en la propagación de este bucle de amplificación, y es, de este modo, un objetivo atractivo para la terapia antitrombótica.
La precalicreína plasmática es un zimógeno de una serina proteasa tipo tripsina y está presente en el plasma de 35 a 50 |jg/ml. La estructura génica es similar a la del factor XI. En general, la secuencia de aminoácidos de calicreína plasmática tiene 58 % de homología con el factor XI. Se cree que la calicreína plasmática cumple una función en varios trastornos inflamatorios. El principal inhibidor de la calicreína plasmática es el inhibidor de serpina esterasa C1. Los pacientes con deficiencia genética en el inhibidor de esterasa C1 padecen angioedema hereditaria (HAE), lo cual provoca hinchazón intermitente de rostro, manos, garganta, tracto gastrointestinal y genitales. Las ampollas que se forman durante los episodios agudos contienen altos niveles de calicreína plasmática que escinde el cininógeno de alto peso molecular y libera bradicinina provocando una mayor permeabilidad vascular. Se ha demostrado que el tratamiento con un inhibidor de calicreína plasmática de proteína grande es eficaz para el tratar el HAE, al evitar la liberación de bradicinina, que causa una mayor permeabilidad vascular (Lehmann, A., "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery",Expert Opin. Biol. Ther.,8:187-199 (2008)).
El sistema calicreína-cinina plasmática es anormalmente abundante en pacientes con edema macular diabético avanzado. Recientemente se ha publicado que la calicreína plasmática contribuye a las disfunciones vasculares retinarias en ratas diabéticas (Clermont, A. et al., "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats",Diabetes,60:1590-1598 (2011)). Además, la administración del inhibidor de calicreína plasmática ASP-440 mejora la permeabilidad vascular retinaria y las anomalías del flujo sanguíneo retinario en las ratas diabéticas. Por lo tanto, un inhibidor de calicreína plasmática sería de utilidad en el tratamiento para reducir la permeabilidad vascular retinaria asociada a la retinopatía diabética y al edema macular diabético. También se pueden considerar otras complicaciones de la diabetes, tales como hemorragia cerebral, nefropatía, miocardiopatía y neuropatía, todas las cuales están asociadas a la calicreína plasmática, como dianas para el inhibidor de calicreína plasmática.
Hasta el momento, no se ha aprobado ningún inhibidor de calicreína plasmática sintético de molécula pequeña para uso médico. Los inhibidores de calicreína plasmática de proteína grande conllevan riesgos de reacciones anafilácticas, como se informó para el caso de Ecallantide. Por ello, aún es necesario encontrar compuestos que inhiban la calicreína plasmática, que no induzcan la anafilaxis y que estén disponibles por vía oral. Además, las moléculas en el estado de la técnica conocido presentan una funcionalidad de guanidina o amidina altamente polar y ionizable. Se sabe que estas funcionalidades pueden ser limitantes para la permeabilidad intestinal y, por lo tanto, para la disponibilidad oral.
El documento WO2014022767 describe compuestos macrocíclicos como inhibidores de factor XIa y/o calicreína plasmática.
El documento WO2013/093484 describe piridinona y derivados de pirimidinona como inhibidores del factor XIa.Sumario de la Invención
La invención proporciona un compuesto macrocíclico como se define en la reivindicación 1 y un proceso para fabricar un compuesto macrocíclico como se define en las reivindicaciones 2-5.
Los compuestos macrocíclicos que incluyen estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, son útiles como inhibidores selectivos de enzimas serina proteasas, en especial, el factor XIa y/o la calicreína plasmática.
La presente invención también proporciona intermediarios como se definen en las reivindicaciones 6-10.
Los compuestos macrocíclicos de la invención, o preparados en la invención, se pueden usar para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos tromboembólicos.
Los compuestos macrocíclicos de la invención, o preparados en la invención, se pueden usar para el tratamiento de la permeabilidad vascular retinaria asociada a la retinopatía diabética y al edema macular diabético.
Los compuestos macrocíclicos de la presente invención, o preparados en la invención, se pueden usar en terapia. Los compuestos macrocíclicos de la presente invención, o preparados en la invención, se pueden usar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico.
Los compuestos macrocíclicos de la presente invención, o preparados en la invención, se pueden usar solos, en combinación con los otros compuestos macrocíclicos de Fórmula (I), como se define a continuación, o en combinación con uno o más, preferiblemente dos, de otros agentes.
Estas y otras características de la invención se explicarán en más detalle a lo largo de la descripción.
Descripción Detallada de la Invención
I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
La invención se dirige al compuesto macrocíclico como se define en la reivindicación 1, a un proceso para fabricar un compuesto macrocíclico como se define en las reivindicaciones 2-5 y a compuestos intermediarios como se definen en las reivindicaciones 6-10.
El compuesto macrocíclico de la reivindicación 1 y el compuesto preparado en la reivindicación 2 son ejemplos de compuestos de Fórmula (I):
o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o de los mismos, en donde: el anillo A se selecciona independientemente de
el anillo B se selecciona independientemente de
R1 se selecciona independientemente de H y alquilo C-<m>;
R2 se selecciona independientemente de H, F, Cl, CF3, y CHF2;
R3 se selecciona independientemente de H, CHF2, CD3, CH3| y
R4 se selecciona independientemente de H and F; y
R5 se selecciona independientemente de H, F, Cl, CH3, y OCH3.
II. OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN
Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la presente invención, se pueden usar en una composición farmacéutica oral que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la presente invención, se pueden usar en una composición farmacéutica que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto.
En otra realización, la presente invención proporción un proceso para obtener un compuesto como se define en la reivindicación 2.
En otra realización, la presente invención proporciona un intermediario como se define en la reivindicación 6.
Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes terapéuticos adicionales. Preferentemente, los agentes terapéuticos adicionales son un agente antiplaquetario o una combinación de los mismos. Preferiblemente, los agentes antiplaquetarios son clopidogrel y/o aspirina, o una combinación de los mismos.
Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la invención, se pueden usar en un método para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico, que comprende administrar a un paciente que necesita el tratamiento y/o la profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto.
Los compuestos macrocíclicos de, o, preparados en, la presente invención, se pueden usar en terapia.
Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la presente invención, se puede usar en la terapia para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico.
Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la invención, se pueden usar en un método para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer y segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es el compuesto, y el segundo agente terapéutico es al menos un agente seleccionado de un inhibidor del factor Xa, tal como apixaban, rivaroxaban, betrixaban, edoxaban, un agente anticoagulante, un agente plaquetario, un agente inhibidor de trombina, tal como dabigatran, un agente trombolítico y un agente fibrinolítico. Preferiblemente, el segundo agente terapéutico es, al menos, un agente seleccionado de warfarina, heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular, pentasacáridos sintéticos, hirudina, argatroban, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatido, abciximab, melagatran, desulfatohirudina, activador plasminógeno tisular, activador plasminógeno tisular modificado, anistreplasa, urocinasa y estreptocinasa. Preferiblemente, el segundo agente terapéutico es al menos un agente antiplaquetario. Preferiblemente, los agentes antiplaquetarios son clopidogrel y/o aspirina, o una combinación de los mismos.
El trastorno tromboembólico incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales y trastornos tromboembólicos cerebrovasculares venosos. Algunos ejemplos de trastornos tromboembólicos incluyen, entre otros, angina inestable, síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, accidente isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, flebotrombosis, flebotrombosis profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis provocada por implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que la sangre está expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis.
Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la presente invención, se pueden usar en un método para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno inflamatorio que comprende: administrar a un paciente que necesita tal tratamiento y/o profilaxis, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto. Algunos ejemplos de trastornos inflamatorios incluyen, entre otros, sepsis, síndrome de dificultad respiratoria aguda y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la presente invención, se pueden usar en un método para la profilaxis de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática, que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento y/o profilaxis, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto.
La enfermedad o la afección en donde está involucrada la actividad de la calicreína plasmática incluyen, entre otras, agudeza visual disminuida, retinopatía diabética, edema macular diabético, angioedema hereditario, diabetes, pancreatitis, nefropatía, miocardiopatía, neuropatía, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis, inflamación, choque séptico, hipotensión, cáncer, síndrome de dificultad respiratoria adulta, coagulación intravascular diseminada y cirugía de derivación cardiopulmonar.
Una preparación combinada de un compuesto macrocíclico de, o preparado en, la presente invención, y uno o más agentes terapéuticos adicionales es adecuada para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
Una preparación combinada de un compuesto macrocíclico de, o preparado en, la presente invención, y uno o más agentes terapéuticos adicionales es adecuada para su uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno tromboembólico.
La presente invención se puede realizar en otras formas específicas. Esta invención abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención expuestos en la presente. Cabe destacar que todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse en conjunto con cualquier otra realización, a fin de describir realizaciones adicionales. Además, cabe destacar que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Asimismo, cualquier elemento de una realización tiene como fin que se combine con cualquier otro elemento de cualquiera de las realizaciones para describir una realización adicional.
III. QUÍMICA
En toda la especificación y las reivindicaciones adjuntas, un nombre o una fórmula química determinada abarca todos los estereoisómeros, isómeros ópticos y racematos de los mismos, en caso de que existan los isómeros. A menos que se indique lo contrario, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas se encuentran dentro del alcance de la invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas de anillos y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos esos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricoscisytrans(oEyZ)de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas se pueden preparar mediante la resolución de formas racémicas o mediante síntesis de materiales de inicio ópticamente activos. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, se pueden separar mediante métodos convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccional. En función de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutral) o salina. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales se encuentran dentro del alcance de la invención. Si se desea, una forma de un compuesto puede convertirse en otra forma. Un ácido o base libre se puede convertir en una sal; una sal se puede convertir en el compuesto libre o en otra sal; una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención se puede separar en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, las formas libres y sus sales pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en donde los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas, y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se redisponen en consecuencia. Cabe destacar que todas las formas tautoméricas, en caso de que existan, están en la invención.
El término "estereoisómero" se refiere a isómeros cuya constitución es idéntica, pero que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio. Los enantiómeros y diastereómeros son ejemplos de estereoisómeros. El término "enantiómero" se refiere a un par de especies moleculares que son imágenes especulares de ellas mismas y no pueden superponerse. El término "diastereómero" se refiere a estereoisómeros que no son imágenes especulares. El término "racemato" o "mezcla racémica" se refiere a una composición compuesta por cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en donde la composición equimolar está desprovista de actividad óptica.
Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de sustituyentes alrededor de un átomo de carbono quiral. Los descriptores isoméricos "R" y "S" se usan como se describe en la presente para indicar configuraciones atómicas con respecto a una molécula nuclear, y se pretende usarlos como se define en la literatura (IUPAC Recommendations 1996,Pure y Applied Chemistry,68:2193-2222 (1996)).
El término "quiral" se refiere a la característica estructural de una molécula que hace que sea imposible su superposición sobre su imagen especular. El término "homoquiral" se refiere a un estado de pureza enantiomérica. El término "actividad óptica" se refiere al grado al cual una molécula homoquiral o una mezcla no racémica de moléculas quirales hace rotar un plano de luz polarizada.
Como se usan en la presente, el término "alquilo" o "alquileno" incluye grupos de hidrocarburo saturados alifáticos de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1 a C10" o "alquilo C1-10" (o alquileno) incluyen grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, Ce, C7, Ce, C9, y C10. De manera adicional, por ejemplo, "alquilo C1 a Ce" o "alquilo C1-6" indican un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser no sustituido o sustituido con al menos un hidrógeno que se reemplaza por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usa "alquilo Co" o "alquileno Co", se pretende que indique un enlace directo.
"Alquinilo" o "alquinileno" incluye cadenas de hidrocarburo de configuración tanto lineal como ramificada, que tienen uno o más, preferentemente, de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden estar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2 a Ce', o alquinilo C2-6 (o alquinileno) incluye los grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y C6, tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
Los términos "alcoxi" o "alquiloxi" se refieren a un grupo —O—alquilo. Las expresiones "alcoxi C1 a C6" o "alcoxi C1-6" (o alquiloxi) incluyen grupos C1 , C2, C3, C4, C5 y C6 alcoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi y isopropoxi) y t-butoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalquilo" representa un grupo alquilo como se ha defindo anteriormente, con el número indicado de átomos de carbono unidos mediante un puente de azufre, por ejemplo, metil- y etil-S-.
"Halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" incluye grupos de hidrocarburo saturados alifáticos de cadena lineal y ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo", que incluye grupos de hidrocarburo saturados alifáticos de cadena lineal y ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.
"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente, con la cantidad indicada de átomos de carbono unidos mediante un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C1 a C6" o "haloalcoxi C1-6", incluye grupos haloalcoxi C1 , C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluorotoxi. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con la cantidad indicada de átomos de carbono unidos mediante un puente de azufre, por ejemplo, trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.
El término "amino", como se usa en la presente, se refiere a -NH2.
La expresión "amino sustituido" como se usa en la presente, se refiere a los términos definidos a continuación que tienen el sujifo "amino" tales como "arilamino", "alquilamino", "arilamino", etc.
Como se usa en la presente, el término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alcoxi unido a la porción molecular de origen mediante un grupo carbonilo.
El término "alcoxicarbonilamino", como se usa en la presente, se refiere a un -NHR en donde R es un grup alcoxicarbonilo.
El término "alquiamino", como se usa en la presente, se refiere a -NHR, en donde R es un grupo alquilo.
El término "alquilcarbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilcarbonilamino", como se usa en la presente, se refiere a -NHR en donde R es un grupo alquilcarbonilo.
El término "aminosulfonilo", como se usa en la presente, se refiere a -SO2NH2.
El término"arilalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos arilo.
El término "arilamino", como se usa en la presente, se refiere a -NHR en donde R es un grupo arilo.
El término "arilcarbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo únido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "arilcarbonilamino", como se usa en la presente, se refiere a -NHR en donde R es un grupo aril carbonilo.
El término "carbonilo", como se usa en la presente, se refiere a -C(O)-.
El término "ciano", como se usa en la presente, se refiere a CN.
El término "cicloalquilamino", como se usa en la presente, se refiere a -NHR en donde R es un grupo cicloalquilo.
El término "cicloalquilcarbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "cicloalquilcarbonilamino", como se usa en la presente, se refiere a -NHR en donde R es un grupo cicloalquilcarbonilo.
El término "cicloalquiloxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.
El término "dialquilamino", como se usa en la presente, se refiere a NR2, en donde cada R es un grupo alquilo. Los dos grupos alquilo son iguales o diferentes.
El término "haloalcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.
El término "haloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno.
El término "haloalquilamino", como se usa en la presente, se refiere a -NHR en donde R es un grupo haloalquilo.
El término "carbonilo" se refiere a C(=O).
El término "carboxi" se refiere a C(=O)OH.
El término "haloalquilcarbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "haloalquilcarbonilamino", como se usa en la presente, se refiere a -NHR en donde R es un grupo haloalquilcarbonilo.
El término "alquilcarbonilo" se refiere a un alquilo o alquilo sustituido unido a un carbonilo.
El término "alcoxicarbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
Los términos "hidroxi" o "hidroxilo" se refieren a OH.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, que incluyen sistemas anulares mono, bi o policíclicos.
"Cicloalquilo C3 a C7" o "cicloalquilo C3-7" incluye grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6 y C7. Los modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbonilo. Los grupos cicloalquilo ramificados tales como 1 -metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo se incluyen en la definición de "cicloalquilo".
Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "resto carbocíclico" se refiere a cualquier anillo hidrocarburo monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente saturqado, insaturado o ser aromático. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y indanilo. Cuando se usa el término "carbociclo", este incluye "arilo". Un anillo puenteado tiene lugar cuando uno o más átomos de carbono se unen a dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Cabe destacar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Como se usa en el presente documento, la expresión "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico " se refiere a un sistema anular carbocíclico de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benco condensado a un segundo anillo, y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que de como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclcio descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero no se limitan a, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos monocíclicos o policíclicos aromáticos que incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo y fenantranilo. Las porciones arilo se conocen y se describen, por ejemplo, en Lewis, R.J., ed.,Hawley's Condensed Chemical Dictionary,13.a edición, J. Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). "Arilo C6 o C10" o "arilo C6-10" se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se especifique lo contrario, "arilo", "arilo C6 o C10" o "arilo C6-10" o "resto aromático" puede ser no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos, preferiblemente, con 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CHa)H, N(CHa)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O^CH3, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3.
Como se usa en la presente, el término "bencilo" se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo, en donde el grupo fenilo se puede sustituir opcionalmente con 1 a 5 grupos, preferiblemente, de 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3.
Como se usa en la presente, el término "heterociclo" o "anillo heterocíclico" se refiere a un anillo heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o policíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros, que está saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está condensado a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente pueden estar sustituidos en un átomo de cabono o de nitrtógeno si el resultado es un compuesto estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo sea mayor de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Cuando se usa el término "heterociclo", este incluye heteroarilo.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, l/Z-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienoxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzimidazolilo, 1 H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoilo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.
Los ejemplos de heterociclos de 5 o 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Como se usa en la presente, la expresión "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" se refiere a un sistema anular estable heterocíclico de 9 o 10 miembros que contiente dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado, y que comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).
El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo sea mayor de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1.
Los ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico son, pero no se limitan a, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1 H-indazolilo, benzimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.
Como se usa en la presente, la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" re refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos estables que incluyen al menos un miembro heteroátomo en el anillo tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo están sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno está sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en donde R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).
Los anillos puenteados también están incluidos enla definición de heterociclo. Un anillo puenteado tiene lugar cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) se une a dos átomos de carbono o de nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero no se limitan a un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Cabe indicar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo es puenteado, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloro, bromo, hidróxido, acetato y sulfato.
Cuando un anillo punteado se usa en una estructura anular, esto indica que la estructura anular puede ser saturada, parcialmente saturada o insaturada.
Como se indica en la presente, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo que no es de hidrógeno, siempre que se mantengan las valencias normales y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en las porciones aromáticas. Cuando se dice que un sistema anular (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el grupo carbonilo o el doble enlace sea parte (es decir, esté dentro) del anillo. Los doble enlaces del anillo, como se usan en la presente, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
Cuando existen átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir a N-óxidos mediante el tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para obtener otros compuestos de esta invención. Por ello, se considera que los átomos de nitrógeno indicados y reivindicados incluyen el nitrógeno indicado y su derivado de N-óxido (N^O).
Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada uno de los otros casos. Por ello, por ejemplo, si se muestra que un grupo se sustituye con 0-3 grupos R, el grupo se puede sustituir opcionalmente con hasta tres grupos R, y en cada caso, R se selecciona independientemente de la definición de R. Asimismo, se admiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, el sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el cual el sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula determinada, el sustituyente se puede unir a través de cualquier átomo en ese sustituyente. Las combinaciones de los sustituyentes y/o las variables se admiten solo si las combinaciones dan como resultado en compuestos estables.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica ni otros problemas o complicaciones proporcionales con una relación riesgo/beneficio razonable.
Como se usa en la presente, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos en donde el compuesto de origen es modificado mediante la preparación de sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, sales de ácidos orgánicos o minerales de grupos básicos, tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos, tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen las que derivan de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas de ácidos orgánicos, tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico e isotónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar del compuesto de origen que contiene una porción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. En general, las sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas básicas o ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estoiquiométrica de la base o del ácido adecuados en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos, como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden hallar listas de sales adecuadas enRemington's Pharmaceutical Sciences,18.a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).
Además, los compuestos de la Fórmula I pueden tener formas de profármacos. Cualquier compuesto que se convertiráin vivopara proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de la Fórmula I) es un profármaco. En el estado de la técnica, se conocen varias formas de profármacos. Para obtener ejemplos de los derivados de profármacos, ver:
a) Bundgaard, H., ed.,Design of Prodrugs,Elsevier (1985), y Widder, K. et al., eds.,Methods in Enzymology,112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs",A Textbook of Drug Design and Development,pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H.,Adv. Drug Deliv. Rev.,8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al.,J. Pharm. Sci.,77:285 (1988); y
e) Kakeya, N. et al.,Chem. Pharm. Bull.,32:692 (1984).
Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que funcionan como profármacos que se hidrolizan en el cuerpo para obtener los compuestos de la Fórmula I por sí mismos. Preferiblemente, tales profármacos se administran de manera oral, dado que la hidrólisis ocurre en muchos casos principalmente con la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral se puede usar cuando el ésterper sesea activo, o en los casos en los que la hidrólisis se produzca en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de los compuestos de la Fórmula I incluyen alquiloC1-6, alquilbenciloC1-6, 4metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxiCi-6-alquiloCi-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxiCi-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables conocidos que se usan, por ejemplo, con penicilina y cefalosporina. Tales ésteres se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas en el estado de la técnica.
La preparación de profármacos es conocida en el estado de la técnica y se describe, por ejemplo, en King, F.D., ed.,Medicinal Chemistry: Principies and Practice,The Royal Society of Chemistry, Cambridge, Reino Unido (1994); Testa, B. et al.,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Suiza (2003); Wermuth, C.G., ed.,The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press, San Diego, CA (1999).
Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de átomos que ocurren en estos compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números de masa. A fin de brindar ejemplos generales y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. El deuterio tiene un protón y un neutrón en su núcleo y tiene el doble de masa del hidrógeno común. El deuterio puede representarse mediante símbolos, tales como "2H" o "D". El término "deuterado" en la presente, por sí mismo o utilizado para modificar un compuesto o grupo, se refiere a un reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno, que se unen al carbono con un átomo de deuterio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C.
Por lo general, los compuestos de la invención etiquetados de manera isotópica se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por las personas del oficio de nivel medio o mediante procesos análogos a los que se describen en la presente, usando un reactivo adecuado etiquetado de manera isotópica en lugar de un reactivo no etiquetado. Los compuestos tienen varios usos posibles, por ejemplo, como estándares y reactivos para determinar la capacidad de un posible compuesto farmacéutico de fijarse a proteínas o receptores diana, o para compuestos de imagen de esta invención fijados a receptores biológicosin vivooin vitro.
Un "compuesto estable" y una "estructura estable" indican un compuesto que es suficientemente potente para sobrevivir al aislamiento en una mezcla de reacción en grado útil de pureza y la formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2H, o S(O)H.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas disolventes, orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye la unión al hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas disolventes se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes con una distribución regular y/o desordenada. El solvato puede comprender ya sea una cantidad estoiquiométrica o no estoiquiométrica de las moléculas de disolvente. El "solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos que se pueden aislar. Los solvatos de ejemplo incluyen, entre otros, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. En general, los métodos de solvatación son conocidos en el estado de la técnica.
Las abreviaturas que se usan en la presente se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "eq." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "|j" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TA" para tiempo de retención, "MFR" para matraz de fondo redondo, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "RCM" para metátesis con cierre de anillo, "sat." para saturado, "SFC" para cromatografía de fluido supercrítico, "PM" para peso molecular, "p.f." para punto de fusión, "ee" para exceso enantiomérico, "MS" o "Esp. de masa" para espectroscopía de masa, "ESI" para espectrometría de masa por ionización de electrospray, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masa de alta resolución, "LCMS" para cromatografía de líquidos/espectrometría de masa, "HPLC" para cromatografía de líquidos de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía de capa delgada, "RMN" para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía de efecto nuclear Overhauser, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuarteto, "m" para multiplete, "a" para amplio, "Hz" para hertz, y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas conocidas por las personas del oficio de nivel medio.
Me metilo
Et etilo
Pr propilo
i-Pr isopropilo
Bu butilo
i-Bu isobutilo
t-Bu terc-butilo
Ph fenilo
Bn bencilo
Boc o BOC terc-butiIoxicarboniIo
B0C2O dicarbonato de di-terc-butiIo
AcOH o HOAc ácido acético
AICI3 cIoruro de aIuminio
AIBN azobisisobutironitriIo
BBr3 tribromuro de boro
BCI3 tricIoruro de boro
BEMP 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(dimetilamino)fosfonio
Reactivo de Burgess 1-metoxi-N-trietilamoniosulfonil-metanimidato
Cbz carbobenciIoxi
DCM o CH2CI2 diclorometano
CH3CN o ACN acetonitrilo
CDCI3 deutero-cloroformo
CHCI3 cloroformo
mCPBA o m-CPBA ácido meta-cloroperbenzoico
Cs2CO3 carbonato de cesio
Cu(OAc)2 acetato de cobre (II)
CuI yoduro de cobre(I)
CUSO4 sulfato de cobre(II)
Cy2NMe N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE 1.2 - dicloroetano
DEA dietilamina
Dess-Martin 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-beniziodoxol-3-(1H)-ona
DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida
DIEA, DIPEA o
base de Hunig diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME 1.2 - dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetilo
cADN ADN complementario
Dppp (R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano
DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno
EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
EDCI clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
EDTA ácido etilendiamintetraacético
(S,S)-EtDuPhosRh(I) trifluorometansulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)bencen(1,5-ciclooctadien)rodio(I)
Et3N o TEA trietilamina
EtOAc acetato de etilo
Et2O dietiléter
EtOH etanol
GMF filtro de microfibra de vidrio
Grubbs II (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenM)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetilen)(triiciclohexilfosfin)rutenio
HCI ácido clorhídrico
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilouronio HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)piperaxin-1-etansulfónico
Hex hexano
HOBt o HOBT 1 -hidroxibenzotriazol
H2O2 peróxido de hidrógeno
H2SO4 ácido sulfúrico
IBX ácido 2 -iodoxibenzoico
InCI3 cloruro de indio(III)
reactivo de Jones CrO3 en H2SO4 acuoso, 2 M
K2CO3 carbonato de potasio
K2HPO4 fosfato de potasio dibásico
K3PO4 fosfato de potasio tribásico
KOAc acetato de potasio
K3PO4 fosfato de potasio
LAH hidruro de litio y aluminio
LG grupo saliente
LiOH hidróxido de litio
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnesio
MsOH o MSA ácido metilsulfónico
NaCl cloruro de sodio
NaH hidruro de sodio
NaHCOa bicarbonato de sodio
Na2CO3 bicarbonato de sodio
NaOH hidróxido de sodio
Na2SO3 sulfito de sodio
Na2SO4 sulfato de sodio
NBS N-bromosuccinimida
NCS N-clorosuccinimida
NH3 amoníaco
NH4Cl cloruro de amonio
NH4OH hidróxido de amonio
NH4COOH formiato de amonio
NMM N-metilmorfolina
OTf triflato o trifluorometansulfonato
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
Pd(OAc)2 acetato de paladio(II)
Pd/C paladio sobre carbón
Pd(dppf)Cl2 [1,1-bis(difenilfosfino)-ferrocen]dicloropaladio(N)
Ph3PCl2 dicloruro de trifenilfosfina
PG grupo protector
POCl3 oxicloruro de fósforo
i-PrOH o IPA isopropanol
PS poliestireno
rt temperatura ambiente
SEM-Cl cloruro de 2-(trimetisilil)etoximetilo
SiO2 óxido de sílice
SnCl2 cloruro de estaño (II)
TBAI yoduro de tetra-n-butilamonio
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TMSCHN2 trimetilsilildiazometano
T3P® ácido propanfosfónico anhidro
TRIS tris(hidroximetil) aminometano
pTsOH ácido p-toluensulfónico
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse de varias maneras conocidas por las personas experimentadas en la técnica de la síntesis orgánica, que se describen con mayor detalle en la Sección VI.
IV. BIOLOGÍA
Si bien la coagulación de sangre es esencial para la regulación de una hemostasia del organismo, también se involucra en diversas afecciones patológicas. En la trombosis, un coágulo de sangre, o trombo, puede formar y obstruir la circulación localmente, y provoca isquemia y lesiones en los órganos. De manera alternativa, en un proceso conocido como embolia, el coágulo se puede desplazar y, posteriormente, quedarse atrapado en una vena distal, en donde vuelve a provocar isquemia y lesiones en los órganos. Las enfermedades que surgen de la formación de trombos patológicos se refieren en conjunto como trastornos tromboembólicos e incluye síndromes coronarios agudos, angina inestable, infarto de miocardio, trombosis en la cavidad del corazón, ictus isquémica, trombosis venosa profunda, enfermedad arterial oclusiva periférica, accidente isquémico transitorio y embolia pulmonar. Además, la trombosis ocurre en superficies artificiales en contacto con la sangre, que incluye sondas, endoprótesis vasculares, válvulas cardíacas artificiales y membranas de hemodiálisis.
Algunas afecciones contribuyen al riesgo de desarrollar trombosis. Por ejemplo, las alteraciones de la pared vascular, cambios en el flujo sanguíneo y alteraciones en la composición del compartimiento vascular. Estos factores de riesgo se conocen en conjunto como tríada de Virchow. (Colman, R.W. et al., eds.,Hemostasis and Thrombosis, Basic Principies and Clinical Practice,5.a edición, p. 853, Lippincott Williams & Wilkins (2006)).
Los agentes antitrombóticos se administran frecuentemente a pacientes con riesgo de desarrollar enfermedades tromboembólicas debido a la presencia de uno o más factores de riesgo predisponentes de la tríada de Virchow para prevenir la formación de un trombo oclusivo (prevención primaria). Por ejemplo, en el marco de una cirugía ortopédica (por ejemplo, reemplazo de cadera y rodilla), un agente antitrombótico se administra frecuentemente antes del procedimiento quirúrgico. El agente antitrombótico contrarresta el estímulo protrombótico ejercido por las alteraciones en el flujo vascular (estasis), una posible lesión quirúrgica en la pared vascular, además de cambios en la composición de la sangre debido a la respuesta de la fase aguda relacionada con la cirugía. Otro ejemplo del uso un agente antitrombótico para la prevención primaria es la dosificación con aspirina, un inhibidor de la activación de plaquetas, en pacientes con riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares trombóticas. Los factores de riesgo reconocidos en este marco incluyen edad, género masculino, hipertensión, diabetes mellitus, alteraciones de lípidos y obesidad.
Los agentes antitrombóticos también se indican para la prevención secundaria, después de un episodio trombótico inicial. Por ejemplo, a los pacientes con mutaciones en el factor V (también conocido como factor V Leiden) y factores de riesgo adicionales (por ejemplo, embarazo), se les administran anticoagulantes para prevenir la reaparición de la trombosis venosa. Otro ejemplo implica la prevención secundaria de episodios cardiovasculares en pacientes con antecedentes de infarto agudo de miocardio o síndrome coronario agudo. En un marco clínico, una combinación de aspirina y clopidogrel (u otras tienopiridinas) se pueden usar para prevenir un segundo episodio trombótico.
Los agentes antitrombóticos también se administran para tratar la condición patológica (es decir, detener su desarrollo) después de que haya comenzado. Por ejemplo, los pacientes que presentan trombosis venosa profunda se tratan con anticoagulantes (es decir, heparina, warfarina o LMWH) para prevenir el crecimiento adicional de la oclusión venosa. Con el transcurso del tiempo, estos agentes también ocasionan un retroceso del estado de la enfermedad, ya que el equilibrio entre los factores protrombóticos y las vías anticoagulantes/profibrinolíticas se modifica en favor de estas últimas. Algunos ejemplos del lecho vascular arterial incluyen el tratamiento de pacientes con infarto agudo de miocardio o síndrome coronario agudo con aspirina y clopidogrel para prevenir el crecimiento adicional de oclusiones vasculares y, eventualmente, producen una regresión de oclusiones trombóticas.
Por lo tanto, los agentes antitrombóticos se usan ampliamente para la prevención primaria y secundaria (es decir, profilaxis o reducción de riesgos) de trastornos tromboembólicos, además del tratamiento de un proceso trombótico existente. Los fármacos que inhiben la coagulación de la sangre, o anticoagulantes, son "agentes esenciales para la prevención y el tratamiento de trastornos tromboembólicos" (Hirsh, J. et al.,Blood,105:453-463 (2005)).
Una forma alternativa de inicio de la coagulación funciona cuando la sangre se expone a superficies artificiales (por ejemplo, durante hemodiálisis, cirugía cardiovascular con circulación extracorpórea, injertos de los vasos, sepsis bacteriana), en superficies celulares, receptores celulares, residuos celulares, ADN, ARN y matrices extracelulares. Este proceso también se denomina activación por contacto. La absorción de la superficie del factor XII produce un cambio conformacional en la molécula del factor XII, lo que facilita la activación de las moléculas activas proteolíticas del factor XII (factor XIIa y factor XIIf). El factor XIIa (o XIIf) tiene varias proteínas diana, que incluyen precalicreína plasmática y el factor XI. La precalicreína plasmática activa también activa el factor XII, lo que produce una amplificación de la activación por contacto. De manera alternativa, la serina proteasa prolilcarboxilpeptidasa puede activar la calicreína plasmática que forma un complejo con cininógeno de alto peso molecular en un complejo de multiproteínas formado en la superficie de células y matrices (Shariat-Madar et al.,Blood,108:192-199 (2006)). La activación por contacto es un proceso mediado por la superficie responsable, en parte, de la regulación de la trombosis y la inflamación, y está mediada, al menos en parte, por vías fibrinolíticas, de complemento, de quininógeno/quinina y otras vías humorales y celulares (para una reseña, consulte Coleman, R., "Contact Activation Pathway",Hemostasis and Thrombosis,pp. 103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001); Schmaier, A.H., "Contact Activation",Thrombosis and Hemorrhage,pp. 105-128 (1998)). La importancia biológica del sistema de activación por contacto para enfermedades tromboembólicas está respaldada por el fenotipo de los ratones deficientes del factor XII. Más específicamente, los ratones deficientes del factor XII se protegieron de la oclusión vascular trombótica en diversos modelos de trombosis, además de modelos de ictus, y el fenotipo de los ratones deficientes de XII era idéntico a los ratones deficientes de XI (Renne et al.,J. Exp. Med.,202:271-281 (2005); Kleinschmitz et al.,J. Exp. Med.,203:513-518 (2006)). El hecho de que el factor XI se encuentre corriente abajo del factor XIIa, combinado con el fenotipo idéntico de ratones deficientes de XII y XI sugiere que el sistema de activación por contacto podría cumplir una función de gran importancia en la activación del factor X<i>in vivo.
El factor XI es un zimógeno de una serina proteasa tipo tripsina y está presente en el plasma a una concentración relativamente baja. La activación proteolítica en un enlace interno R369-I370 produce una cadena pesada (369 aminoácidos) y una cadena ligera (238 aminoácidos). Esta última contiene una tríada catalítica tipo tripsina típica (H413, D464 y S557). Se cree que la activación del factor XI mediante la trombina se produce en superficies cargadas negativamente, con mayor probabilidad, en la superficie de plaquetas activadas. Las plaquetas contienen sitios específicos de alta afinidad (0,8 nM) (130-500/plaqueta) para el factor XI activado. Después de la activación, el factor Xla permanece ligado a la superficie y reconoce el factor IX como su sustrato macromolecular normal. (Galiani, D.,Trends Cardiovasc. Med.,10:198-204 (2000)).
Además de los mecanismos de activación por retroalimentación descritos anteriormente, la trombina activa el inhibidor de fibrinólisis activado por trombina (TAFI), una carboxipeptidasa plasmática que escinde los residuos de lisina y arginina del C-terminal en fibrina, y reduce la capacidad de la fibrina de mejorar la activación del plasminógeno dependiente del activador plasminógeno tipo tisular (tPA). En presencia de anticuerpos al FXIa, la lisis de coágulos se puede producir de manera más rápida independientemente de la concentración de TAFI plasmático. (Bouma, B.N. et al.,Thromb. Res.,101:329-354 (2001).) Por ende, se espera que los inhibidores del factor Xla sean anticoagulantes y profibrinolíticos.
Las pruebas adicionales para los efectos antitromboembólicos del factor XI diana se deriva de los ratones deficientes en el factor XI. Se ha demostrado que todos los ratones protegidos de la deficiencia de fXI de la trombosis de la arteria carótida inducida por cloruro férrico (FeCh) (Rosen et al.,Thromb. Haemost.,87:774-777 (2002); Wang et al.,J. Thromb. Haemost.,3:695-702 (2005)). Asimismo, la deficiencia del factor XI rescata el fenotipo letal perinatal de la deficiencia completa de la proteína C (Chan et al.,Amer. J. Pathology,158:469-479 (2001)). Además, los anticuerpos de bloqueo de funciones y de reacción cruzada del babuino con respecto al factor XI humano protegen contra la trombosis de derivación arterial-venosa del babuino (Gruber et al.,Blood,102:953-955 (2003)). Las pruebas para un efecto antitrombótico de inhibidores de moléculas pequeñas del factor XIa también se describe en la publicación de la patente estadounidense N.° 2004/0180855 A1. Al tomarse juntos, estos estudios sugieren que el factor XI diana reducirán la propensión a enfermedades trombóticas y tromboembólicas.
Las pruebas genéticas indican que el factor XI no se necesita para homeóstasis normal, lo que implica un perfil de seguridad superior del mecanismo del factor XI en comparación con los mecanismos antitrombóticos que compiten. A diferencia de hemofilia A (deficiencia del factor VIII) o hemofilia B (deficiencia del factor IX), las mutaciones del gen del factor XI que producen la deficiencia del factor XI (hemofilia C) dan como resultado solo diátesis sangrante leve a moderada caracterizada, principalmente, por hemorragia posquirúrgica o postraumática, pero raramente espontánea. El sangrado posquirúrgico se produce, en mayor medida, en tejidos con altas concentraciones de actividad fibrinolítica endógena (por ejemplo, cavidad oral y sistema urogenital). La mayoría de los casos se identifican eventualmente mediante la prolongación prequirúrgica de aPTT (sistema intrínseco) sin ningún antecedente de sangrado.
La seguridad en aumento de la inhibición de XIa como una terapia anticoagulante se respalda adicionalmente por el hecho de que los ratones con inactivación del factor XI, que tienen una proteína de factor XI no detectable, se someten a un desarrollo normal, y tienen un tiempo de vida normal. No se observó ninguna prueba de sangrado espontáneo. El aPTT (sistema intrínseco) se prolonga de manera dependiente a la dosis génica. Notablemente, aún después de la estimulación severa del sistema de coagulación (transección de cola), el tiempo de sangrado no es significativamente prolongado en comparación con camadas heterocigotas y de tipo silvestre. (Gailani, D.,Frontiers in Bioscience,6:201-207 (2001); Gailani, D. et al.,Blood Coagulation and Fibrinolysis,8:134-144 (1997).) Al tomarse juntos, estas observaciones sugieren que los altos niveles de inhibición del factor XIa deberían tolerarse bien. Esto ocurre a diferencia de los experimentos de direccionamiento de genes con otros factores de coagulación, que excluyen el factor XII.
La activaciónin vivodel factor XI se puede determinar mediante la formación de complejos con el inhibidor C1 o la alfa 1 antitripsina. En un estudio de 50 pacientes con infarto agudo de miocardio (AMI), aproximadamente 25 % de los pacientes tenían valores por encima del rango superior normal del complejo ELISA. Este estudio se puede visualizar como prueba de que al menos en una subplobación de pacientes con AMI, la activación del factor XI contribuye a la formación de trombina (Minnema, M.C. et al.,Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.,20:2489-2493 (2000)). Un segundo estudio establece una correlación positiva entre la extensión de la arteriosclerosis coronaria y el factor XIa en un complejo con alfa 1 antitripsina (Murakami, T. et al.,Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.,15:1107-1113 (1995)). En otro estudio, los niveles del factor XI por encima del 90o percentil en pacientes se asociaron con un riesgo 2,2 veces mayor de trombosis venosa (Meijers, J.C.M. et al.,N. Engl. J. Med.,342:696-701 (2000)).
Asimismo, se prefiere encontrar nuevos compuestos con actividad mejorada en ensayos de coagulaciónin vitro, en comparación con los inhibidores de la serina proteasa conocidos, tales como el ensayo de tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) o el ensayo de tiempo de protrombina (PT). (para obtener una descripción de los ensayos aPTT y PT consulte Goodnight, S.H. et al., "Screening Tests of Hemostasis",Disorders of Thrombosis y Hemostasis: A Clinical Guide,2.a edición, pp. 41-51, McGraw-Hill, Nueva York (2001)).
Asimismo, se prefiere y resulta conveniente encontrar compuestos con características ventajosas y mejoradas en comparación con los inhibidores de la serina proteasa conocidos, en una o más de las siguientes categorías que se proporcionan como ejemplo y no está previsto que son limitantes: (a) propiedades farmacocinéticas, que incluyen la biodisponibilidad oral, la vida media y la depuración; (b) propiedades farmacéuticas; (c) requisitos de dosis; (d) factores que disminuyen las características de máximo a mínimo de la concentración en sangre; (e) factores que aumentan la concentración del fármaco activo en el receptor; (f) factores que disminuyen la responsabilidad de interacciones farmacológicas clínicas; (g) factores que disminuyen los posibles efectos secundarios adversos, que incluyen la selectividad contra otras dianas biológicas; y (h) factores que mejoran los costos de fabricación y la viabilidad.
Los estudios preclínicos demostraron efectos antitrombóticos significativos de inhibidores de moléculas pequeñas del factor XIa en el modelo de conejo y rata de la trombosis arterial, en dosis que preservaron la hemostasia. (Wong P.C. et al.,American Heart Association Scientific Sessions,resumen N.° 6118, 12-15 de noviembre, 2006; Schumacher, W. et al.,J. Thromb. Haemost.,3(Suppl. 1):P1228 (2005); Schumacher, W.A. et al.,Eur. J. Pharmacol.,167-174 (2007)). Además, se observa que la prolongaciónin vitrode aPTT mediante inhibidores de XIa específicos es un buen pronosticador de la eficacia en los modelos de trombosis. Por lo tanto, la prueba de aPTTin vitrose puede usar como un sustituido para la eficaciain vivo.
Como se usa en la presente, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.
Como se usan en la presente, "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una condición patológica en un mamífero, en particular, un ser humano, e incluyen: (a) inhibir la condición patológica, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar la condición patológica, es decir, causar la regresión de la condición patológica.
Como se usa en la presente, la "profilaxis" es el tratamiento protector de una condición patológica para reducir y/o minimizar el riesgo y/o la reducción del riesgo de recurrencia de una condición patológica al administrarle a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la presente invención. Los pacientes pueden ser seleccionados para la terapia de profilaxis en función de factores que se sabe aumentan el riesgo de sufrir una condición patológica clínica, en comparación con la población general. Para el tratamiento de profilaxis, las afecciones de la condición patológica clínica se pueden o no presentar todavía. El tratamiento de "profilaxis" se puede dividir en (a) profilaxis primaria y (b) profilaxis secundaria. La profilaxis primaria se define como el tratamiento para reducir o minimizar el riesgo de una condición patológica en un paciente que aún no presentó una condición patológica clínica, mientras que la profilaxis secundaria se define como la minimización o reducción del riesgo de una recurrencia o segunda ocurrencia de la misma condición patológica o de una similar.
Como se usa en la presente, la "reducción del riesgo" abarca terapias que disminuyen la incidencia del desarrollo de una condición patológica clínica. Como tales, las terapias de prevención primaria y secundaria son ejemplos de reducción del riesgo.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye una cantidad de un compuesto macrocíclcico de, o preparado en, la presente invención, que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir el factor XIa y/o precalicreína plasmática y/o para prevenir o tratar los trastornos enumerados en la presente. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de ingredientes activos que producen el efecto preventivo o terapéutico, ya sea que se administren de manera combinada, serial o simultánea.
Como se usa en la presente, el término "trombosis" se refiere a la formación o a la presencia de un trombo (p1. trombos); que se coagula en un vaso sanguíneo que puede causar isquemia o infarto de los tejidos suministrados por el vaso. Como se usa en la presente, el término "embolia" se refiere a un bloqueo repentino de una arteria mediante un coágulo o material extraño que fue transportado hasta el sitio de incrustación por el torrente sanguíneo. Como se usa en la presente, el término "tromboembolia" se refiere a la obstrucción de un vaso sanguíneo con material trombótico transportado por el flujo sanguíneo desde el sitio de origen para tapar otro vaso. La expresión "trastornos tromboembólicos" implica trastornos tanto "trombóticos" como "embólicos" (definidos anteriormente). Como se usa en la presente, la expresión "trastornos tromboembólicos" incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares o cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cavidades cardíacas o en la circulación periférica. Como se usa en la presente, la expresión "trastornos tromboembólicos" también incluye trastornos específicos seleccionados de angina inestable u otros síndromes coronarios agudos, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio o infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, accidente isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, flebotrombosis, flebotrombosis profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis provocada por implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que la sangre está expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis, entre otros. Los implantes o dispositivos médicos incluyen, entre otros: válvulas protésicas, válvulas artificiales, catéteres permanentes,endoprótesis vasculares,oxigenadores de la sangre, derivaciones, puertos de acceso vasculares, dispositivos de asistencia ventricular y corazones o cavidades cardíacas artificiales, e injertos de los vasos. Los procedimientos incluyen, entre otros: derivación cardiopulmonar, intervención coronaria percutánea y hemodiálisis. En otra realización, la expresión "trastornos tromboembólicos" incluye síndrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.
Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la invención se pueden usar en un método para el tratamiento de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, flebotrombosis, flebotrombosis profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis provocada por implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que la sangre está expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis. El trastorno tromboembólico se puede seleccionar de un síndrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa, fibrilación auricular y trombosis provocada por implantes y dispositivos médicos.
Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la invención se pueden usar en un método para la profilaxis primaria de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, muerte súbita isquémica, accidente isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, flebotrombosis, flebotrombosis profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis provocada por implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que la sangre está expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis. El trastorno tromboembólico se puede seleccionar de síndrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa y trombosis producida por implantes o dispositivos médicos.
Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la invención se pueden usar en un método para la profilaxis secundaria de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio recurrente, accidente isquémico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, flebotrombosis, flebotrombosis profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis provocada por implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que la sangre está expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis. El trastorno tromboembólico se puede seleccionar de síndrome coronario agudo, ictus, fibrilación auricular y trombosis venosa.
Como se usa en la presente, el término "ictus" se refiere a ictus embólica o ictus aterotrombótica que surge de trombosis oclusiva en la arteria carótida primitiva, arteria carótida interna o arterias intracerebrales.
Cabe destacar que la trombosis incluye la oclusión del vaso (por ejemplo, después de underivación)y la reoclusión (por ejemplo, durante o después de una angioplastia coronaria transluminal percutánea). Los trastornos tromboembólicos pueden ser el resultado de afecciones que incluyen, entre otras, ateroesclerosis, cirugía o complicaciones quirúrgicas, inmovilización prolongada, fibrilación arterial, trombofilia congénita, cáncer, diabetes, efectos de medicamentos u hormonas, y complicaciones del embarazo.
Frecuentemente, los trastornos tromboembólicos se asocian a pacientes con ateroesclerosis. Los factores de riesgo para la ateroesclerosis incluyen, entre otros, el género masculino, la edad, la hipertensión, los trastornos lipídicos y la diabetes mellitus. Los factores de riesgo de la ateroesclerosis son, al mismo tiempo, factores de riesgo de complicaciones de ateroesclerosis, es decir, trastornos tromboembólicos.
De manera similar, la fibrilación arterial generalmente se asocia a trastornos tromboembólicos. Los factores de riesgo para la fibrilación y los trastornos tromboembólicos posteriores incluyen enfermedad cardiovascular, enfermedad cardíaca reumática, enfermedad no reumática de la válvula mitral, enfermedad cardiovascular hipertensiva, enfermedad pulmonar crónica y varias anomalías cardíacas misceláneas, así como tirotoxicosis.
Con frecuencia, la diabetes mellitus se asocia a la ateroesclerosis y a trastornos tromboembólicos. Los factores de riesgo para la del tipo 2 más común incluyen, entre otros, antecedentes familiares, obesidad, inactividad física, raza/etnia, prueba previa de tolerancia a la glucosa o glucosa en ayunas deficiente, antecedentes de diabetes mellitus gestacional o de haber dado a luz a un "bebé grande", hipertensión, colesterol HDL bajo y síndrome del ovario poliquístico.
Los factores de riesgo para la trombofilia congénita incluyen el aumento de mutaciones de funciones en factores de coagulación o la pérdida de mutaciones de funciones en las vías anticoagulantes o fibrinolíticas.
La trombosis se ha asociado a varios tipos de tumores, por ejemplo, cáncer de páncreas, cáncer de mama, tumores cerebrales, cáncer de pulmón, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer gastrointestinal y linfoma de Hodgkin o de no Hodgkin. Estudios recientes sugieren que la frecuencia de cáncer en pacientes con trombosis refleja la frecuencia de un tipo de cáncer en particular en la población general (Levitan, N. et al.,Medicine(Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al.,N. Engl. J. Med.,334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al.,JAMA,293(6):715-722 (2005)). Por lo tanto, los tipos de cáncer más comunes asociados a la trombosis en los hombres son cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer cerebral y cáncer de pulmón, y en las mujeres, cáncer de mama, cáncer de ovarios y cáncer de pulmón. La tasa de tromboembolismo venoso (VTE) observada en pacientes con cáncer es considerable. Las variaciones de las tasas de VTE entre diferentes tipos de tumores se relacionan, más probablemente, con la selección de la población de pacientes. Es posible que los pacientes con cáncer con riesgo de padecer trombosis tengan algunos de los siguientes factores de riesgos o todos ellos: (i) la etapa del cáncer (es decir, presencia de metástasis), (ii) la presencia de catéteres venosos centrales, (iii) cirugía y terapias contra el cáncer, lo que incluye quimioterapia, y (iv) hormonas y fármacos antiangiogénicos. Por ello, la práctica clínica habitual es administrar a los pacientes que tienen tumores avanzados heparina o heparina de bajo peso molecular para prevenir trastornos tromboembólicos. Algunas preparaciones de heparina de bajo peso molecular fueron aprobadas por la FDA para estas indicaciones.
Existen tres situaciones clínicas principales cuando se considera la prevención de VTE en un paciente médico con cáncer: (i) el paciente se encuentra postrado durante períodos prolongados; (ii) el paciente ambulatorio recibe quimioterapia o radiación; y (iii) el paciente tiene sondas venosas centrales permanentes. La heparina no fraccionada (UFH) y la heparina de bajo peso molecular (LMWH) son agentes antitrombóticos eficaces en pacientes con cáncer que se someten a cirugía. (Mismetti, P. et al.,Br. J. Surg.,88:913-930 (2001).)
A. Ensayosin vitro
La eficacia de los compuestos de, o preparados en, la presente invención, como inhibidores de los factores de coagulación XIa, VIIa, IXa, Xa, XIIa, calicreína plasmática o trombina, se puede determinar usando la correspondiente serina proteasa purificada, respectivamente, y un sustrato de síntesis adecuado. La velocidad de hidrólisis del sustrato cromogénico o fluorogénico mediante la correspondiente serina proteasa se midió en ausencia y en presencia de compuestos. La hidrólisis del sustrato produjo la liberación de pNA (para nitroanilina), que se controló espectrofotométricamente mediante la medición del aumento de absorbancia a 405 nm, o la liberación de AMC (amino metilcoumarina), que se controló espectrofotométricamente mediante la medición del aumento de emisión a 460 nm con excitación a 380 nm. Una disminución en la velocidad de cambio en la absorbancia o fluorescencia en presencia del inhibidor indica la inhibición de la enzima. Estos métodos son conocidos para la persona experimentada en la técnica. Los resultados de este ensayo se expresan como la constante inhibidora, Ki. Las determinaciones del Factor XIa se realizaron en 50 mM de tampón HEPES a pH 7,4 que contenía 145 mM de NaCl, 5 mM de KCl y 0,1 % de PEG 8000 (polietilenglicol; JT Baker o Fisher Scientific). Las determinaciones se realizaron usando Factor XIa humano purificado a una concentración final de 25-200 pM (Haematologic Technologies) y el sustrato de síntesis S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX® o AnaSpec) a una concentración de 0,0002-0,001 M.
Las determinaciones del factor VIIa se realizaron en cloruro de calcio 0,005 M, cloruro de sodio 0,15 M, tampón HEPES 0,05 M que contiene 0,1 % de PEG 8000 a un pH de 7,5. Las determinaciones se realizaron usando el factor VIIa humano purificado (Haematologic Technologies) o factor VIIa humano recombinante (Novo Nordisk) a una concentración final del ensayo de 0,5-10 nM, factor tisular soluble recombinante a una concentración de 10-40 nM y el sustrato de síntesis H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; CHROMOGENIX® o BMPM-2; AnaSpec) a una concentración de 0,001-0,0075 M.
Las determinaciones del Factor IXa se realizaron en cloruro de calcio 0,005 M, cloruro de sodio 0,1 M, Refludan (Berlex) 0,0000001 M, base TRIS 0,05 M y 0,5 % de PEG 8000 a un pH de 7,4. Se añadió Refludan para inhibir cantidades pequeñas de trombina en las preparaciones comerciales del factor IXa humano. Las determinaciones se realizaron usando el factor IXa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentración final del ensayo de 20-100 nM, y el sustrato de síntesis PCIXA2100-B (CenterChem) o Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; CenterChem) a una concentración de 0,0004-0,0005 M.
Las determinaciones del factor Xa se realizaron en tampón de fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que contenía cloruro de sodio 0,2 M y 0,5 % de PEG 8000. Las determinaciones se realizaron usando Factor Xa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentración final de ensayo de 150-1000 pM y el sustrato de síntesis S-2222 (Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50 %)-Gly-Arg-pNA; CHROMOGENIX®) a una concentración de 0,0002 0,00035 M.
Las determinaciones del factor XIIa se realizaron en tampón HEPES 0,05 M a pH 7,4 que contenía NaCl 0,145 M, KCl 0,05 M y 0,1 % de PEG 8000. Las determinaciones se realizaron usando el factor XIIa humano a una concentración final de 4 nM (American Diagnostica), y el sustrato de síntesis SPECTROZYME® #312 (H-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH; American Diagnostica) a una concentración de 0,00015 M.
Las determinaciones de la calicreína plasmática se realizaron en tampón de fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que contenía cloruro de sodio -0,2 M y 0,5 % de PEG 8000. Las determinaciones se realizaron usando calicreína plasmática humana purificada (Enzyme Research Laboratories) a una concentración de ensayo final de 200 pM, y el sustrato sintético S-2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; CHROMOGENIX®) a una concentración de 0,00008-0,0004 M. Las determinaciones de la trombina se realizaron en tampón de fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que contenía cloruro de sodio 0,2 M y 0,5% de PEG 8000. Las determinaciones se realizaron usando alfa-trombina humana purificada (Haematologic Technologies o Enzyme Research Laboratories) a una concentración final del ensayo de 200-250 pM, y el sustrato sintético S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX® o AnaSpec) a una concentración de 0,0002-0,0004 M.
La constante de Michaelis, Km, para la hidrólisis del sustrato mediante cada proteasa se determinó a 25 °C o 37 °C en ausencia de inhibidor. Los valores de Ki se determinaron al permitir que la proteasa reaccione con el sustrato en presencia del inhibidor. Las reacciones permitieron realizar períodos de 20-180 minutos (dependiendo de la proteasa), y se midieron las velocidades (velocidad de cambio por absorbancia o fluorescencia en comparación con el tiempo). Las siguientes relaciones se usaron para calcular los valores Ki:
(Vmax*S)/(Km+S)
(vo-vs)/vs = I/(Ki(1 S/Km))
para un inhibidor competitivo con un sitio de fijación; o
Vs/Vo = A (B-A)/(1 (I/IC5o)n);
y
Ki = IC50/(1 S/Km)
para un inhibidor competitivo
en donde:
vo es la velocidad de control en ausencia del inhibidor;
vs es la velocidad en presencia del inhibidor;
Vmax es la velocidad de reacción máxima;
I es la concentración del inhibidor;
A es la actividad mínima restante (en general, fijada en cero);
B es la actividad máxima restante (en general, fijada en 1,0);
n es el coeficiente de Hill, una medición de la cantidad y la cooperatividad de los sitios de fijación del inhibidor potencial;
IC50 es la concentración del inhibidor que produce 50 % de inhibición en condiciones de ensayo;
Ki es la constante de disociación de la enzima: complejo inhibidor;
S es la concentración del sustrato; y
Km es la constante de Michaelis para el sustrato.
La selectividad de un compuesto se puede evaluar tomando la relación del valor Ki para una proteasa determinada con el valor Ki para la proteasa de interés (es decir, la selectividad para FXIa en comparación con la proteasa P = Ki para la proteasa P/ Ki para FXIa). Los compuestos con relaciones de selectividad >20 se consideran selectivos. La eficacia de los compuestos de, o preparados en, la presente invención, como inhibidores de coagulación se puede determinar usando un ensayo de coagulación estándar o modificado. Un aumento en el tiempo de coagulación del plasma en presencia del inhibidor indica la anticoagulación. El tiempo de coagulación relativo es el tiempo de coagulación en presencia de un inhibidor dividido por el tiempo de coagulación en ausencia de un inhibidor. Los resultados de este ensayo se pueden expresar como IC1,5x o IC2x, la concentración del inhibidor necesaria para aumentar el tiempo de coagulación en 50 o 100 por ciento, respectivamente. Se descubrieron IC1,5x o IC2x mediante interpolación lineal del tiempo de coagulación relativo en comparación con los gráficos de concentración del inhibidor usando una concentración del inhibidor que abarca IC1.5x o IC2x.
Los tiempos de coagulación se determinaron usando plasma humano normal citratado, además de plasma obtenido de diversas especies de animales de laboratorio (por ejemplo, rata o conejo). Se diluyó un compuesto en el plasma comenzando con 10 mM de solución de reserva de d Ms O. La concentración final de DMSO es de menos de 2 %. Los ensayos de coagulación de plasma se realizaron en un analizador de coagulación automatizado (SYSMEX®, Dade-Behring, Illinois). De manera similar, los tiempos de coagulación se pudieron determinar de las especies de animales de laboratorio o seres humanos a los que se les administraron los compuestos de la invención.
El tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) se determinó usando ACTIN® FSL (Dade-Behring, Illinois), siguiendo las instrucciones en el prospecto. El plasma (0,05 ml) se calentó a 37 °C durante 1 minuto. Se añadió ACTIN® FSL (0,05 ml) al plasma y se incubó durante 2 a 5 minutos más. Se añadió cloruro de calcio (25 mM, 0,05 ml) a la reacción para iniciar la coagulación. El tiempo de coagulación fue el tiempo en segundos desde el momento en que se añade el cloruro de calcio hasta que se detecta un coágulo.
El tiempo de protrombina (PT) se determinó usando tromboplastina (tromboplastina C plus o INNOVIN®, Dade-Behring, Illinois), siguiendo las instrucciones en el prospecto. El plasma (0,05 ml) se calentó a 37 °C durante 1 minuto. Se añadió tromboplastina (0,1 ml) al plasma para iniciar la coagulación. El tiempo de coagulación fue el tiempo en segundos desde el momento en que se añade la tromboplastina hasta que se detecta un coágulo.
Las solubilidades de equilibrio se determinaron en distintos disolventes acuosos sometidos a tampón hasta alcanzar un pH específico. Se usó aproximadamente 1 mg de compuesto para el equilibrio en 100 a 300 pl de disolvente. Las muestras se agitaron a 300 RPM a temperatura ambiente (20 ± 2 °C) durante 24 horas. Cuando se observó la solubilización de la totalidad del sólido, se añadió compuesto adicional para mantener el exceso de sólido durante el curso del estudio. Después de 24 horas, se usó microscopía para determinar si se produjo un cambio en la morfología del exceso de sólido. Los sobrenadantes luego se filtraron a través de una placa de filtro PVDF de 0,22 pm y se diluyeron con acetonitrilo para el análisis mediante HPLC. También se proporcionaron muestras de calibración para el análisis mediante HPLC.
La medida en la cual los compuestos de, o preparados en, la presente invención, se fijan a las proteínas séricas humanas se puede determinar usando métodos de diálisis y técnicas analíticas conocidas en el estado de la técnica y descritas, por ejemplo, en Plise, E.G. et al., "Semi-automated protein binding methodology using equilibrium dialysis and a novel mixed-matrix cassette approach",J. Pharm. Sci.,99(12):5070-5078 (2010); Waters, N.J. et al., "Validation of a rapid equilibrium dialysis approach for the measurement of plasma protein binding",J. Pharm. Sci.,97(10):4586-4595 (2008); Van Liempd, S. et al., "Development and Validation of a Higher-Throughput Equilibrium Dialysis Assay for Plasma Protein Binding",J. Lab. Autom.,16:56-67 (2011); Di, L. et al., "Impact of Recovery on Fraction Unbound Using Equilibrium Dialysis",J. Pharm. Sci.,101(3):1327-1335 (2011).
Los compuestos de, o preparados en, la presente invención, se analizaron en triplicado combinándolos con suero humano para alcanzar una concentración final de 10 pM. Se realizó diálisis durante 5 horas a 37 °C, en una atmósfera de 10 % de CO2 contra tampón de fosfato de sodio 0,133 M ajustado a pH 7,4 usando las placas para ensayo de diálisis de equilibrio rápido de dos cámaras de Thermo Fisher (Waltham, Massachusetts) Se recolectaron muestras de ensayo de las cámaras de tampón y suero en el tiempo cero (Tü[suero] y jampón]) y 5 horas después de la incubación (T5h[suero] y T5h[tampón]). Antes del análisis, se diluyeron muestras de suero dializadas con tampón de fosfato de sodio 0,133 M ajustadas a pH 7,4 y muestras de tampón dializadas con suero humano para obtener como resultado la misma concentración sérica final en cada muestra. Posteriormente, estas muestras se extrajeron mediante precipitación de proteínas en acetonitrilo que contiene 2 estándares analíticos internos (200 nM de alprenolol y 600 nM de tolbutamide). Las proteínas precipitadas y los sobrenadantes se separaron mediante centrifugación a 4000 x g durante 10 minutos. Los sobrenadantes de muestra se analizaron mediante LC-MS/MS, y se determinaron las relaciones de área de pico del compuesto con respecto al estándar interno para las muestras de tiempo cero inicial (Tü[suero] y jampón]) y para las muestras después del equilibrio (T5h[suero] y T5h[tampón]). Los resultados de porcentaje libre (fracción libre), porcentaje de fijación y porcentaje de recuperación se calcularon de la siguiente manera:
Porcentaje libre = 100 x (T5h[tampón] / T5h[ suero])
Porcentaje de fijación = 100 - porcentaje libre
Porcentaje de recuperación = 100 x ((T5h[tampón] T5h[suero]) / Tedero])
La interferencia de matriz se evaluó midiendo la relación de área de analito/estándar interno según LC-MS/MS para el blanco de matriz de ensayo (50:50 suero:tampón). Se consideró que las condiciones analíticas eran aceptables para la evaluación del porcentaje libre cuando la relación de área de analito/estándar interno para el blanco de matriz de ensayo (50:50 suero:tampón) era menor de 20 % de la relación de área para la muestra de T5h[tampón].
Los ejemplos que se describen a continuación se evaluaron en el ensayo del factor Xla descrito anteriormente, y se descubrió que tienen actividad inhibidora del factor Xla. Se observó un rango de actividad inhibidora del factor Xla (valores de Ki) de < 10 pM (10000 nM). La siguiente Tabla 1 enumera valores Ki del factor Xla medidos a 37 °C para los siguientes ejemplos.
Tabla 1
Los ejemplos que se describen a continuación se evaluaron en el ensayo de calicreína plasmática descrito anteriormente, y se descubrió que tienen actividad inhibidora de calicreína plasmática. Se observó un rango de actividad inhibidora de calicreína plasmática (valores de Ki) de < 10 pM (10000 nM). La siguiente Tabla 2 enumera valores Ki de calicreína plasmática medidos a 37 °C para los siguientes ejemplos.
Tabla 2
continuación
La eficacia de los compuestos de, o preparados en, la presente invención, como agentes antitrombóticos también se evaluó en otros ensayos, tales como aPTT, solubilidad, y afinidad de fijación de la proteína humana, descritos anteriormente. En comparación con los macrociclos P2' de fenilo descritos en WO 2013/022814 y WO 2014/022766, los macrociclos P2' de pirazolilo de la presente solicitud mostraron actividades farmacológicas sorprendentes. Como se muestra en la Tabla 3, los compuestos de, o preparados en, la presente invención, tienen actividad anticoagulante, solubilidad y biodisponibilidad superiores en comparación con los compuestos de referencia de los documentos WO 2014/022766 y WO 2013/022814.
Tabla 3
B. Ensayosin vivo
La eficacia de los compuestos de, o preparados en, la presente invención, como agentes antitrombóticos se puede determinar usando modelos de trombosisin vivorelevantes, que incluyen modelos de trombosis de la arteria carótida inducida eléctricamentein vivoy modelos de trombosis de derivación arteriovenosa en conejos in vivo. a. Modelo de trombosis de la arteria carótida inducida eléctricamente in vivo (ECAT)
El modelo ECAT en conejos, descrito en Wong et al.(J. Pharmacol. Exp. Ther.,295:212-218 (2000)), se puede usar en este estudio. Los conejos blancos machos de Nueva Zelanda se anestesiaron con ketamina (50 mg/kg 50 mg/kg/h de IM) y xilacina (10 mg/kg 10 mg/kg/h de IM). Estos anestésicos se complementaron cuando fue necesario. Una sonda de flujo electromagnético se colocó en un segmento de una arteria carótida aislada para controlar el flujo sanguíneo. Se administrarán los agentes de prueba o el vehículo (i.v., i.p., s.c. o por vía oral) antes o después del inicio de la trombosis. El tratamiento con fármacos antes del inicio de la trombosis se usa como modelo de la capacidad de los agentes de prueba para prevenir y reducir el riesgo de la formación del trombo, mientras que la dosificación después del inicio se usa para modelar de la capacidad para tratar enfermedades trombóticas existentes. La formación del trombo se indujo mediante estimulación eléctrica de la arteria carótida durante 3 min a 4 mA usando un electrodo bipolar externo de acero inoxidable. El flujo sanguíneo carotídeo se midió continuamente durante un período de 90 minutos para controlar la oclusión inducida por el trombo. El flujo sanguíneo carotídeo total durante 90 min se calculó mediante la regla trapezoidal. Luego, se determinó el flujo carotídeo promedio durante 90 min mediante la conversión del flujo sanguíneo carotídeo total durante 90 min en el porcentaje del flujo sanguíneo carotídeo de control total, que resultaría si el flujo sanguíneo de control se hubiese mantenido continuamente durante 90 min. El ED50 (dosis que aumentó el flujo sanguíneo carotídeo promedio durante 90 min a 50 % del control) de los compuestos se calculó mediante un programa de regresión de mínimos cuadrados no lineales usando la ecuación Emax sigmoide de Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL).
b. Modelo de trombosis de derivación arteriovenosa (AV) en conejosin vivo
El modelo de derivación AV en conejos, descrito por Wong et al. (Wong, P.C. et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther.
292:351-357 (2000)), se puede usar en este estudio. Los conejos blancos machos de Nueva Zelanda se anestesiaron con ketamina (50 mg/kg 50 mg/kg/h de IM) y xilacina (10 mg/kg 10 mg/kg/h de IM). Estos anestésicos se complementaron cuando fue necesario. La arteria femoral, la vena yugular y la vena femoral se aíslan y se cateterizan. Un dispositivo de derivación AV con solución salina se conecta entre la arteria femoral y las cánulas venosas femorales. El dispositivo de derivación AV consiste en una pieza exterior de tubos Tygon (longitud = 8 cm; diámetro interno = 7,9 mm) y una pieza interna de tubos (longitud = 2,5 cm; diámetro interno = 4,8 mm). La derivación AV también contiene un hilo de seda 2-0 de 8 cm de largo (Ethicon, Somerville, NJ). La sangre fluye de la arteria femoral a través de la derivación AV en la vena femoral. La exposición de la sangre fluida a un hilo de seda induce la formación de un trombo significativo. Cuarenta minutos después, la derivación se desconecta, y se pesa el hilo de seda cubierto con el trombo. Se administrarán los agentes de prueba o el vehículo (i.v., i.p., s.c. o por vía oral) antes de la apertura de la derivación AV. El porcentaje de inhibición de la formación del trombo se determina para cada grupo de tratamiento. Los valores ID50 (dosis que produce 50 % de inhibición de la formación del trombo) se calculan mediante un programa de regresión de mínimos cuadrados no lineales usando la ecuación Emax sigmoide de Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL).
El efecto antiinflamatorio de estos compuestos se puede demostrar en un ensayo de extravasación de la tintura de Evans Blue usando ratones deficientes inhibidores de la C1-esterasa. En este modelo, los ratones recibieron una dosis con un compuesto de, o preparadon en, la presente invención, la tintura de Evans Blue se inyectó a través de la vena de la cola, y la extravasación de la tintura azul se determinó mediante medios espectrofotométricos de extractos de tejidos.
La capacidad de los compuestos de, o preparados en, la presente invención, para reducir o prevenir el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, por ejemplo, como se observó durante los procedimientos cardiovasculares con circulación extracorpórea, se puede evaluar en sistemas de perfusiónin vitro,o mediante procedimientos quirúrgicos con circulación extracorpórea en mamíferos de mayor tamaño, que incluyen perros y babuinos. Las lecturas para evaluar el beneficio de los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, pérdida reducida de plaquetas, complejos de plaquetas/glóbulos blancos reducidos, niveles de neutrófilo elastasa en plasma reducidos, activación reducida de factores complementarios y activación y/o consumo reducidos de proteínas de activación por contacto (calicreína plasmática, factor XII, factor XI, cininógeno de alto peso molecular, inhibidores de la C1-esterasa).
Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la presente invención, también pueden ser útiles como inhibidores de serina proteasas adicionales, en particular, trombina humana, calicreína plasmática humana y plasmina humana. Debido a su acción inhibidora, estos compuestos se indican para el uso en la prevención o tratamiento de reacciones fisiológicas, que incluyen coagulación de sangre, fibrinólisis, regulación de presión sanguínea e inflamación y cicatrización mediante la clase de enzimas mencionadas anteriormente. Específicamente, los compuestos tienen utilidad como fármacos para el tratamiento de enfermedades que surgen de la elevada actividad de trombina de las serina proteasas mencionadas anteriormente, tales como infarto de miocardio, y como reactivos usados como anticoagulantes en el procesamiento de sangre a plasma para el diagnóstico y otros fines comerciales.
V. COMPOSICIONES, FORMULACIONES Y COMBINACIONES FARMACÉUTICAS
Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, esta invención,se pueden administrar en formas de dosificación orales, tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o formulaciones de liberación controlada), píldoras, polvos, gránulos, elíxires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También se pueden administrar de forma intravenosa (en bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, siendo todas las formas de dosificación usadas bien conocidas por el experto habitual en las técnicas farmacéuticas. Se pueden administrar solos, pero generalmente se administrarán con un portador farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y las prácticas farmacéuticas habituales..
La expresión "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto macrocíclico de, o preparado en, la invención, con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable adicional. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un medio generalmente aceptado en el estado de la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, que incluyen, por ejemplo, adyuvantes, excipientes o vehículos, tales como diluyentes, conservadores, agentes de relleno, agentes reguladores del flujo, desintegrantes, humectantes, emulgentes, agentes de suspensión, endulzantes, saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, lubricantes y dispersantes, según la naturaleza del modo de administración y las formas de administración de la dosis. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con varios factores que se encuentran dentro del ámbito de las personas del oficio de nivel medio. Estos incluyen, entre otros, el tipo y la naturaleza del agente activo que se formula; el sujeto al que se le administra la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y las indicaciones terapéuticas. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos acuosos y no acuosos, así como varias formas de dosificación sólidas y semisólidas. Los vehículos pueden incluir varios ingredientes y aditivos diferentes, además del agente activo; estos ingredientes adicionales se incluyen en la formulación por varios motivos, por ejemplo, la estabilización del agente activo, los aglutinantes, etc., conocidos por las personas experimentadas en la técnica. Las descripciones de vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables y los factores involucrados en su selección se pueden encontrar en diversas fuentes de fácil acceso, tales comoRemington's Pharmaceutical Sciences,18.a edición (1990).
El régimen de dosificación de los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la presente invención, variará, naturalmente, según ciertos factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, la afección médica y el peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y recetar la cantidad eficaz del fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el avance del trastorno tromboembólico.
A modo orientativo, la dosis oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente, entre aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día y, lo más preferiblemente, entre aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 20 mg/kg/día. Las dosis intravenosas de máxima preferencia variarán entre aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, esta invención, se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatros veces por día.
Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, esta invención, también se pueden administrar mediante administración parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, intramuscular o subcutánea. Cuando se administra por vía intravenosa o intraarterial, la dosis se puede suministrar de manera continua o intermitente. Además, la formulación se puede desarrollar para administración intramuscular o subcutánea, que asegura una liberación gradual del principio farmacéutico activo. La composición farmacéutica puede ser una formulación sólida, por ejemplo, una composición en pulverización seca, que se puede usar tal cual, en la que el médico o el paciente añade disolventes y/o diluyentes, antes de su uso.
Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la presente invención, se pueden administrar de forma intranasal mediante el uso tópico de portadores intranasales adecuados, o por vías transdérmicas, usando parches cutáneos transdérmicos. Cuando se administran en forma de un sistema de suministro transdérmicos, la administración de la dosis será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Los compuestos se administran habitualmente mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados (conjuntamente denominados vehículos farmacéuticos) que se seleccionan de manera adecuada con respecto a la forma de administración prevista, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas, elíxires y jarabes, de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente del fármaco activo se puede combinar con un vehículo oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable e inerte, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral se pueden combinar con cualquier vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes de desintegración y colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, entre otros, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la presente invención, también se pueden administrar en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar de varios fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la presente invención, se pueden acoplar a polímeros solubles, como vehículos de fármacos dirigibles. Esos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenoxidopolilisina sustituida con residuos de palmitoílo. Asimismo, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, caprolactona de poliépsilon, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles. Las dispersiones sólidas también se denominan dispersiones en estado sólido. Los compuestos se pueden formular como una dispersión secada por aspersión (SDD). Una SDD es una dispersión molecular amorfa de fase única de un fármaco en una matriz polimérica. Es una solución sólida que se prepara disolviendo el fármaco y un polímero en un disolvente (por ejemplo, acetona, metanol o similares) y secando por aspersión la solución. El disolvente se evapora rápidamente de gotitas que solidifican con rapidez el polímero y la mezcla farmacológica atrapando al fármaco en forma amorfa como una dispersión molecular amorfa.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener desde aproximadamente 1 miligramo hasta aproximadamente 1000 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. Generalmente, en estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1-95 % en peso en función del peso total de la composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Se pueden usar diluyentes similares para fabricar comprimidos. Tanto los comprimidos como las cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación sostenida para proporcionar una liberación continua del medicamento durante un período de horas. Los comprimidos pueden estar recubiertos con azúcar o con una película para disimular el sabor desagradable y protegerlo de la atmósfera, o pueden estar recubiertos de manera entérica para la desintegración selectiva en el tubo gastrointestinal.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral pueden contener colorantes y saborizantes, a fin de aumentar la aceptación por parte del paciente.
En general, el agua, un aceite adecuado, la solución salina, la dextrosa acuosa (glucosa) y las soluciones de azúcares relacionados, y los glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicoles son vehículos adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para la administración parenteral contienen, preferiblemente, una sal hidrosoluble del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados y, si fuera necesario, sustancias tamponantes. Los agentes antioxidantes, tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, ya sean solos o en combinación, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan el ácido cítrico y sus sales, y EDTA de sodio. Asimismo, las soluciones parenterales pueden contener conservadores, tales como cloruro de benzalconio, metilparabeno o propilparabeno y clorobutanol.
Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen enRemington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en este campo.
Cuando los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, esta invención, se combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosis diaria puede ser de aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 100 miligramos del compuesto de la presente invención y de aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente de 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una forma de dosis en comprimido, los compuestos de, o preparados en, esta invención, en general pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 300 miligramos por dosis unitaria, y el segundo anticoagulante en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 miligramos por dosis unitaria.
Cuando los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la presente invención, se administran en combinación con un agente antiplaquetario, a modo orientativo, generalmente, una dosis diaria puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 300 miligramos del compuesto y de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 miligramos de agente antiplaquetario, preferiblemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente de 4 miligramos del compuesto y de aproximadamente 1 a aproximadamente de 3 miligramos de agentes antiplaquetarios, por kilogramo de peso corporal del paciente.
Cuando los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la presente invención, se administran en combinación con el agente trombolítico, generalmente, una dosis diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente de 100 miligramos del compuesto, por kilogramo de peso corporal del paciente y, en el caso de los agentes trombolíticos, la dosis habitual del agente trombolítico cuando se administra solo se puede reducir en aproximadamente un 50-80 % cuando se administra con un compuesto de, o preparado en, la presente invención. En particular, cuando se suministran como una sola unidad de dosis, es posible que se produzca una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por ello, cuando el compuesto macrocíclico de, o preparado en, la presente invención, y un segundo agente terapéutico se combinan en una sola unidad de dosis, se formulan de manera tal que, si bien los ingredientes activos se combinan en una sola unidad de dosis, se minimiza (es decir, se reduce) el contacto físico entre los ingredientes activos. Por ejemplo, un ingrediente activo se puede recubrir de manera entérica. Mediante el recubrimiento entérico de los ingredientes activos, es posible no solo minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, de manera que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino en el intestino. Uno de los ingredientes activos también se puede recubrir con un material que afecte la liberación sostenida en el tracto gastrointestinal y, además, minimice el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida también se puede recubrir de manera entérica, de manera que la liberación de este componente se produzca en el intestino. Otro enfoque involucraría la formulación de un producto combinado en el que un componente se recubre con un polímero de liberación sostenida y/o entérica, y el otro componente también se recubre con un polímero, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad u otros materiales adecuados conocidos en el estado de la técnica, a fin de separar aún más los componentes activos. El recubrimiento polimérico sirve para formar una barrera adicional contra la interacción con el otro componente.
Estas y otras maneras de minimizar el contacto entre los componentes de los productos combinados, ya sea que se administren en una sola forma de dosificación o en formas de dosificación separadas, pero al mismo tiempo y de la misma manera, serán evidentes para las personas del oficio de nivel medio, una vez que lea la presente descripción. Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, esta invención, se pueden usar en una composición farmacéutica que también comprende agentes terapéuticos adicionales seleccionados de activadores del canal de potasio, bloqueadores del canal de potasio, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores del intercambiador de hidrógeno y sodio, agentes antiarrítmicos, agentes antiateroescleróticos, anticoagulantes, agentes antitrombóticos, agentes protrombolíticos, antagonistas de fibrinógeno, diuréticos, agentes antihipertensores, inhibidores de la ATPasa, antagonistas del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de la fospodiesterasa, agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogénesis, agentes contra la osteoporosis, terapias de reemplazo hormonal, moduladores del receptor de hormonas, anticonceptivos orales, agentes contra la obesidad, antidepresivos, ansiolíticos, agentes antipsicóticos, agentes antiproliferativos, agentes antineoplásicos, agentes contra úlceras y contra la enfermedad de reflujo gastroesofágico, agentes de la hormona del crecimiento y/o secretagogos de la hormona del crecimiento, miméticos tiroideos, agentes antiinfecciosos, agentes antivirales, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes reductores de colesterol/lípidos y terapias de perfil lipídico, y agentes que imitan el preacondicionamiento isquémico y/o aturdimiento miocárdico, o una combinación de estos. Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, esta invención, se pueden usar en una composición farmacéutica oral que también comprende agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un agente antiarrítmico, un agente antihipertensor, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, un agente inhibidor de la trombina, un agente trombolítico, un agente fibrinolítico, un bloqueador del canal de calcio, un bloqueador del canal de potasio, un agente reductor de colesterol/lípidos, o una combinación de estos.
Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, esta invención, se pueden usar en una composición farmacéutica oral que también comprende agentes terapéuticos adicionales seleccionados de warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacárido sintético, hirudina, argatroban, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatido, abciximab, melagatran, ximelagatran, disulfatohirudina, activador plasminógeno tisular, activador plasminógeno tisular modificado, anistreplasa, urocinasa, estreptocinasa o una combinación de los mismos.
Como alternativa, el agente terapéutico adicional puede ser un agente antihipertensor seleccionado de inhibidores de ACE, antagonistas del receptor AT-1, antagonistas del receptor beta-adrenérgico, antagonistas del receptor ETA, antagonistas duales del receptor ETA/AT-1, inhibidores de la renina (aliskiren) e inhibidores de la vasopepsidasa, un agente antiarrítimico seleccionado de inhibidores de kur, un anticoagulante seleccionado de inhibidores de la trombina, activadores de la antitrombina-III, activadores del co-factor II de la heparina, otros inhibidores del factor XIa, otros inhibidores de la calicreína, antagonistas del inhibidor del activador de plasminógeno (PAI-1), inhibidores del inhibidor de la fibrinólisis activable por la trombina (TAFI), inhibidores del factor VIIa, inhibidores del factor IXa e inhibidores del factor Xa, o un agente antiplaquetario seleccionado de bloqueadores de GPIIb/IIIa, bloqueadores de GP Ib/IX, antagonistas del receptor 1 activado por proteasa (PAR-1), antagonistas del receptor 4 activado por proteasa (PAR-4), antagonistas del receptor EP3 de la prostaglandina E2, antagonistas del receptor de colágeno, inhibidores de la fosfodiesterasa-III, antagonistas del receptor P2Y-I, antagonistas de P2 Y12, antagonistas del receptor de tromboxano, inhibidores de la ciclooxigenasa-1, y aspirina, o una combinación de los mismos.
Los agentes terapéuticos adicionales pueden ser un agente antiplaquetario o una combinación de los mismos. El agente terapéutico adicional puede ser el agente antiplaquetario clopidogrel.
Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la presente invención, se pueden administrar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Las expresiones "administrado en combinación" o "terapia combinada" significan que el compuesto y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran de manera concurrente al mamífero que se trata. Cuando se administra en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en diferentes momentos. De este modo, cada componente se puede administrar por separado, pero lo suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos que se pueden administrar en combinación con los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la presente invención, incluyen, entre otros, anticoagulantes, agentes contra la trombina, agentes antiplaquetarios, fibrinolíticos, agentes hipolipidémicos, agentes antihipertensores y agentes antiisquémicos.
Otros agentes anticoagulantes (o agentes inhibidores de la coagulación) que se pueden usar en combinación con los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, esta invención, incluyen warfarina, heparina (ya sea heparina no fraccionada o cualquier heparina de bajo peso molecular disponible en el comercio, por ejemplo, LOVENOX®), pentasacárido sintético, inhibidores de la trombina de actuación directa que incluyen hirudina y argatroban, así como otros inhibidores del factor VIIa, inhibidores del factor IXa, inhibidores del factor Xa (por ejemplo, ARIXTRA®, apixaban, rivaroxaban, LY-517717, DU-176b, DX-9065a, y los descritos en WO 98/57951, WO 03/026652, WO 01/047919 y WO 00/076970), inhibidores del factor XIa e inhibidores de PAI-1 y TAFI activados conocidos en el estado de la técnica.
Como se usa en la presente, la expresión "agentes antiplaquetarios" (o agentes inhibidores de plaquetas) se refiere a agentes que inhiben la función plaquetaria, por ejemplo, al inhibir la agregación, adhesión o secreción con contenido granular de las plaquetas. Estos agentes incluyen, entre otros, los diversos fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) conocidos, tales como acetaminofen, aspirina, codeina, diclofenaco, droxicam, fentanil, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, mefenamato, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, sufentanil, sulfinpirazona, sulindac y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Entre los AINE, se prefieren aspirina (ácido acetilsalicílico o ASA) y piroxicam. Otros agentes inhibidores de plaquetas adecuados incluyen antagonistas de la glicoproteína IIb/IIIa(por ejemplo,tirofiban, eptifibatide, abciximab e integrelin), antagonistas del receptor de tromboxano A2 (por ejemplo, ifetroban), inhibidores de tromboxano-A sintetasa, inhibidores de fosfodiesterasa-III (PDE-III)(por ejemplo,dipiridamol, cilostazol) e inhibidores de PDE-V (tales como sildenafil), antagonistas del receptor 1 activado por proteasa (PAR-1)(por ejemplo,E-5555, SCH-530348, SCH-203099, SCH-529153 y SCH-205831) y sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos.
Otros ejemplos de agentes antiplaquetarios adecuados para usar en combinación con los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la presente invención, con o sin aspirina, son los antagonistas del receptor ADP (difosfato de adenosina), preferiblemente, antagonistas de los receptores purinérgicos P2 Y1 y P2 Y12, con mayor preferencia, P2 Y12. Los antagonistas del receptor P2 Y12 preferidos incluyen clopidogrel, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor y cangrelor, y sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. También se prefieren los compuestos ticlopidina y clopidogrel, ya que se considera que son más suaves que la aspirina en el tracto gastrointestinal durante el uso. Clopidogrel es un agente aun de mayor preferencia.
Un ejemplo preferido es una combinación triple de un compuesto macrocíclico de, o preparado en, la presente invención, aspirina y otro agente antiplaquetario. Preferiblemente, el agente antiplaquetario es clopidogrel o prasugrel, más preferiblemente, clopidogrel.
Como se usa en la presente, la expresión "inhibidores de trombina" (o agentes contra la trombina) se refiere a inhibidores de la trombina serina proteasa. Al inhibir la trombina, se interrumpen diversos procesos mediados por la trombina, tales como la activación de plaquetas mediada por trombina (es decir, por ejemplo, la agregación de plaquetas, y/o la secreción del contenido granular plaquetario, que incluye serotonina) y/o la formación de fibrina. Varios inhibidores de la trombina son conocidos por las personas experimentadas en la técnica, y se contempla el uso de estos en combinación con los compuestos de la presente descripción. Estos inhibidores incluyen, entre otros, derivados de boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina, argatroban, dabigatran, AZD-0837, y aquellos descritos en WO 98/37075 y WO 02/044145, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de boroarginina y los boropéptidos incluyen N-acetilo y derivados de péptidos de ácido borónico, tales como derivados de ácido a-aminoborónico de C-terminal de lisina, ornitina, arginina, homoarginina y los correspondientes análogos de isotiouronio de los mismos. Como se usa en la presente, el término "hirudina" incluye derivados adecuados o análogos de hirudina, denominados en la presente hirulogos, tales como disulfatohirudina.
Como se usa en la presente, la expresión agentes trombolíticos (o fibrinolíticos) (o trombolíticos o fibrinolíticos) se refiere a agentes que lisan los coágulos sanguíneos (trombos). Estos agentes incluyen el activador de plasminógeno tisular (TPA, natural o recombinante) y sus formas modificadas, anistreplasa, urocinasa, estreptocinasa, tenecteplasa (TNK), lanoteplasa (nPA), inhibidores del factor VIIa, inhibidores de la trombina, inhibidores de los factores IXa, Xa, y XIa, inhibidores de PAI-I (es decir, inactivadores de los inhibidores del activador de plasminógeno tisular), inhibidores de TAFI activado, inhibidores de alfa-2-antiplasmina y complejo activador anisoilado plasminógeno/estreptocinasa, que incluyen sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Como se usa en la presente, el término "anistreplasa" se refiere al complejo activador anisoilado plasminógeno/estreptocinasa, como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente europea n.° 028489. Como se usa en la presente, el término "urocinasa" se refiere a una urocinasa de cadena doble y simple, y la última también se refiere en la presente como prourocinasa.
Ejemplos de agentes reductores de colesterol/lípidos adecuados y terapias de perfil lipídico, para uso en combinación con los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la presente invención, incluyen inhibidores de la HMG-CoA reductasa(por ejemplo,pravastatina, lovastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y otras estatinas), moduladores de la actividad del receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDL)(por ejemplo,inhibidores de HOE-402, PCSK9), fijadores de ácido biliar(por ejemplo,colestiramina y colestipol), ácido nicotínico o derivados de los mismos(por ejemplo,NIASPAN®), moduladores de GPR109B (receptor de ácido nicotínico), derivados de ácido fenofíbrico(por ejemplo,gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato) y otros moduladores alfa de los receptores activados por proliferadores de peroxisomales (PPAR), moduladores de PPAR delta(por ejemplo,GW-501516), moduladores de PPAR gamma(por ejemplo,rosiglitazona), compuestos que tienen múltiples funcionalidades para modular las actividades de diversas combinaciones de PPAR alfa, PPAR gamma y PPAR delta, probucol o derivados de los mismos(por ejemplo,AGI-1067), inhibidores de la absorción de colesterol y/o inhibidores del transportador Niemann-Pick tipo C1(por ejemplo,ezetimiba), inhibidores de la proteína de transferencia de colesteriléster(por ejemplo,CP-529414), inhibidores de escualeno sintetasa y/o inhibidores de escualeno epoxidasa o mezclas de los mismos, acil coenzima A: inhibidores de colesterol aciltransferasa 1 (ACAT), inhibidores de ACAT2, inhibidores ACAT1/2 dual, inhibidores del transporte ileal de ácido biliar (o inhibidores del transporte apical del ácido biliar codependiente de sodio), inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos en microsomas, moduladores del receptor hepático X alfa (LXR), moduladores de LXRbeta, moduladores de LXR dual alfa/beta, moduladores de FXR, ácidos grasos omega 3(por ejemplo,3-PUFA), estanoles vegetales y/o ésteres de ácidos grasos de estanoles vegetales(por ejemplo,éster de sitoestanol usado en margarina BENECOL®), inhibidores de lipasa endotelial y miméticos funcionales de HDL que activan el transporte de colesterol inverso(por ejemplo,derivados de apoAI o miméticos de péptidos de apoAI).
Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la presente invención, también son útiles como compuestos estándares o de referencia, por ejemplo, como control o estándar de calidad en pruebas o ensayos que involucran la inhibición de trombina, factor VIIa, IXa, Xa, XIa y/o calicreína plasmática. Estos compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo, para usar en investigaciones farmacéuticas que involucran trombina, factor VIIa, IXa, Xa, XIa y/o calicreína plasmática. XIa. Por ejemplo, un compuesto de, o preparado en, la presente invención, se podría usar como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con actividad desconocida. Esto le garantizaría al experimentador que el ensayo se llevó a cabo de manera adecuada y le proporcionaría una base para la comparación, en especial, si el compuesto de prueba era un derivado del compuesto de referencia. En el proceso de desarrollo de nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invención,se podrían usar para evaluar su eficacia.
Los compuestos macrocíclicos de, o preparados en, la presente invención, también se pueden usar en ensayos de diagnóstico que involucran trombina, factor VIIa, IXa, Xa, XIa y/o calicreína plasmática. Por ejemplo, la presencia de trombina, factor VIIa, IXa, Xa, XIa y/o calicreína plasmática en una muestra desconocida se podría determinar mediante la adición del sustrato cromogénico pertinente, por ejemplo, S2366 para el factor XIa, a una serie de soluciones que contienen una muestra de prueba, y, opcionalmente, uno de los compuestos de la presente invención. Si se observa la producción de pNA en las soluciones que contienen la muestra de prueba, pero no en la presencia de un compuesto macrocíclico, entonces se podría concluir que el factor XIa estaba presente.
Los compuestos selectivos y extremadamente potentes, aquellos que tienen valores Ki inferiores o iguales a 0,001 |jM contra la proteasa diana y mayores o iguales a 0,1 jM contra otras proteasas, también se pueden usar en ensayos de diagnóstico que involucran la cuantificación de trombina, factor VIIa, IXa, Xa, XIa y/o calicreína plasmática en muestras de suero. Por ejemplo, la cantidad de factor XIa en las muestras séricas podría determinarse mediante la titulación cuidadosa de la actividad de proteasa en presencia del sustrato cromogénico pertinente, S2366, con un inhibidor del factor XIa potente.
También se describe un artículo de fabricación. Como se usa en la presente, un artículo de fabricación pretende incluir, entre otros, kits y envases. El artículo de fabricación comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico que comprende: un compuesto macrocíclico de, o preparado en, la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento de un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio (como se definió previamente). El prospecto puede indicar que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (como se definió previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico y/o inflamatorio. El artículo de fabricación también puede comprender: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se ubican dentro del segundo recipiente y el componente (c) se ubica dentro o fuera del segundo recipiente. La expresión "que se ubica dentro del primer y segundo recipiente" significa que el recipiente respectivo contiene el ítem dentro de sus límites. El primer recipiente es un receptáculo que se usa para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede servir para la fabricación, el almacenamiento, el envío y/o la venta individual/a granel. El primer recipiente pretende abarcar una botella, una jarra, un vial, un matraz, una jeringa, un tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente se usa para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, entre otros, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsos (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsas y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante una cinta, pegamento, una grapa u otro método de unión, o se puede encontrar en el interior del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. De manera alternativa, el prospecto se puede ubicar fuera del segundo recipiente. Cuando se ubica fuera del segundo recipiente, es aconsejable que se una físicamente con cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de sujeción. De manera alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin sujeción física.
El prospecto es una etiqueta, un rótulo, un marcador, etc. que proporciona información relacionada con la composición farmacéutica que se encuentra en el primer recipiente. En general, la información provista es determinada por un ente regulador a cargo del área donde se vende el artículo de fabricación (por ejemplo, la FDA). Con preferencia, el prospecto proporciona específicamente indicaciones para las cuales la composición farmacéutica fue aprobada. El prospecto puede fabricarse de cualquier material que permita la lectura de la información contenida en él. Preferiblemente, el prospecto es un material que se puede imprimir (por ejemplo, papel, plástico, cartón, lámina, papel o plástico adhesivos, etc.) sobre el cual se formó (por ejemplo, se imprimió o aplicó) la información deseada.
Otras características de la invención serán evidentes al analizar la siguiente descripción de las realizaciones ilustrativas que se proporcionan para ilustrar la invención y no pretenden limitarla. Los siguientes ejemplos se prepararon, aislaron y caracterizaron con los métodos descritos en la presente.
VI. SÍNTESIS GENERAL QUE INCLUYE ESQUEMAS
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante varios métodos disponibles para las personas experimentadas en la técnica en el campo de la química orgánica (Maffrand, J.P. et al.,Heterocycles,16(1):35-37 (1981)). Los esquemas de reacción de síntesis general para preparar compuestos de la presente invención se describen más adelante. Estos esquemas de reacción son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que puede usar la persona experimentada en la técnica para preparar los compuestos descritos en la presente. Los diferentes métodos para preparar los compuestos de la presente invención serán evidentes para las personas experimentadas en la técnica. Además, los diversos pasos de las síntesis se pueden realizar en una secuencia alterna para obtener el o los compuestos deseados.
Los ejemplos de los compuestos de preparados mediante los métodos descritos en los esquemas de reacción generales se proporcionan en la sección de intermediarios y ejemplos que se indica más adelante. La preparación de los ejemplos homoquirales se puede llevar a cabo mediante las técnicas conocidas por las personas experimentadas en la técnica. Por ejemplo, los compuestos homoquirales se pueden preparar mediante la separación de los productos racémicos con HPLC preparativa de fase quiral. De manera alternativa, los compuestos de ejemplo se pueden preparar mediante métodos conocidos para obtener productos enriquecidos enantioméricamente. Estos incluyen, entre otros, la incorporación de funcionalidades auxiliares quirales en los intermediarios racémicos que sirven para controlar la diastereoselectividad de las transformaciones, lo cual proporciona productos enriquecidos en forma enantiomérica luego de la escisión del auxiliar quiral.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias maneras conocidas por las personas experimentadas en la técnica en el campo de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar con los métodos descritos a continuación, junto con los métodos de síntesis conocidos en el campo de la química orgánica sintética o sus variaciones consideradas por las personas experimentadas en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, entre otros, los que se describen a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente o en una mezcla de disolventes adecuados para los reactivos y materiales usados, y son adecuadas para las transformaciones que se llevan a cabo. La persona experimentada en la técnica en el área de la síntesis orgánica comprenderá que la funcionalidad presente en la molécula debe ser compatible con las transformaciones que se proponen. En ocasiones, esto requerirá cierto criterio para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un cronograma particular del proceso en lugar de otro, a fin de obtener el compuesto deseado de la invención.
Otra consideración importante en la planificación de cualquier vía de síntesis en esta área es la elección prudente del grupo protector que se usa para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una explicación con autoridad que describe muchas alternativas para el médico experto es Greene et al.(Protective Groups in Organic Synthesis,4.a edición, Wiley-Interscience (2006)).
Los compuestos de pirimidinona 1a representativos se pueden preparar como se describe en el Esquema de reacción 1. Mediante un procedimiento modificado descrito por Xiao(Org. Lett.,11:1421 (2009)), los derivados 1b de pirimidin-4-ol sustituidos de manera adecuada se pueden acoplar con una amina 1c macrociclo sustituida de manera adecuada en presencia de HATU y DBU en un disolvente, tal como CH3CN, para proporcionar compuestos de pirimidinona 1a. Cuando el anillo A es un anillo imidazol protegido con SEM, se requiere una etapa más de desprotección que emplea HCl 4 M en dioxano o TFA en DCM para proporcionar los compuestos de esta invención..
Esquema 1
El Esquema de reacción 2 describe la síntesis de los derivados 1b de pirimidin-4-ol sustituidos de manera adecuada. Mediante el acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre 6-doropirimidin-4-ol (2a) y un ácido o éster aril o heteroarilborónico 2c sustituidos de manera adecuada en presencia de una base, tal como la base Hunig o fosfato de potasio tribásico en una mezcla disolvente, tal como tolueno y etanol, o THF, mediante el uso de un precatalizador, tal como Pd(PPh3)4 o XPhos de segunda generación, se obtiene 1b. De manera alternativa, cuando se usa 4-cloro-6-metoxipirimidina 2b, se requiere una etapa de desprotección adicional, usando HBr acuoso a temperaturas elevadas para proporcionar derivados de pirimidin-4-ol 1b.
Esquema 2
2d
Los intermediarios para la preparación de compuestos de Fórmula (I), en donde el anillo A es un heterociclo de 6 miembros (por ejemplo, piridina), se pueden derivar de los aldehídos 3a sustituidos de manera adecuada, de acuerdo con el método general representado en el Esquema de reacción 3. La condensación de aldehído 3a (X = N), preparado de acuerdo con un procedimiento modificado descrito por Negi(Synthesis,991 (1996)), con (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida en presencia de sulfato de cobre anhidro o carbonato de cesio en un disolvente, tal como DCM, produce la sulfinimina 3b (Ellman, J.,J. Org. Chem.,64:1278 (1999)). Mediante un procedimiento modificado descrito por Kuduk(Tetrahedron Letters,45:6641 (2004)), se pueden añadir reactivos de Grignard sustituidos de manera adecuada, por ejemplo, bromuro de alilmagnesio, a la sulfinimina 3b para obtener una sulfinamida 3c, como una mezcla de diastereómeros que se puede separar en varias etapas de la secuencia. La diastereoselectividad para la adición de bromuro de alilmagnesio a sulfinimina 3b se puede mejorar usando cloruro de indio (III) de acuerdo con un procedimiento modificado de Xu (Xu, M.-H.,Org. Lett.,10(6):1259 (2008)). La interconversión del grupo protector se puede lograr en dos etapas para obtener 3d. El acoplamiento de subunidades fundamental se logra mediante metodología desarrollada por Sames(J. Am. Chem. Soc.,131:3042 (2009)). El tratamiento de cloropiridina 3d con nitropirazol protegido por N 3e en presencia de Pd(OAc)2 catalítico y P(nBu)Ad2 forja el enlace de arilpirazol deseado, lo que produce 3f. La reducción del mismo nitropirazol produce 3g. Luego, este aminopirazol se puede acoplar con un ácido carboxílico 3h sustituido de manera adecuada usando T3P® y una base, tal como piridina, para obtener la amida 3i. Luego, el dieno se puede ciclizar mediante metátesis con cierre de anillo con un catalizador, tal como Grubbs (II), en un disolvente adecuado, tal como EtOAc a temperatura elevada, para obtener el macrociclo 3j que contiene piridina. El alqueno se puede reducir con hidrógeno en paladio sobre carbón o en óxido de platino. Luego, se lleva a cabo la segunda reacción de acoplamiento como se describe en el Esquema de reacción 1 con pirimidinol 3k para producir pirimidinona 3l. La desprotección posterior de pirazol con TFA en DCM o HCl 4 M en dioxano seguida del acoplamiento de Ullmann con un yoduro de arilo produjo 3m como un regioisómero principal. Si se forma 3n, es el componente secundario de la mezcla de producto.
Esquema 3
O
3m 3n
Se pueden obtener compuestos como 3n como productos exclusivos siguiendo los procedimientos de síntesis del Esquema de reacción 4. Todas las operaciones son análogas a aquellas en el Esquema de reacción 3 hasta la reacción de acoplamiento de pirazol. Los nitropirazoles 4a sustituidos de manera adecuada producen los pirazoles regioisoméricos 4b que se muestran en las mismas condiciones descritas en el Esquema de reacción 3. La reducción a 4c, amidación con 3h para formar 4d y la metátesis con cierre de anillo para formar el macrociclo 4e también ocurre de manera similar. Luego de la reducción de la olefina y la desprotección, se acopló pirimidinol, como se describe en los Esquemas de reacción 1 y 3.
Esquema 4
On
Los métodos para la síntesis de una gran variedad de compuestos de piridina sustituidos, útiles como materiales de inicio para la preparación de los compuestos de la presente invención son conocidos en el estado de la técnica y fueron ampliamente revisados. (Para obtener ejemplos de los métodos útiles para la preparación de materiales de inicio de piridina véase: Kroehnke, F.,Synthesis,1 (1976); Abramovitch, R.A., ed., "piridine and Its Derivatives",The Chemistry of Heterocyclic Compounds,14(Suppl. 1-4), John Wiley & Sons, New York (1974); Boulton, A.J. et al., eds.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry,2:165-524, Pergamon Press, New York (1984); McKillop, A., ed.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry,5:1-300, Pergamon Press, New York (1996)).
La purificación de los intermediarios y de los productos finales se realizó mediante cromatografía de fase normal o inversa. La cromatografía de fase normal se realizó con cartuchos de SiO2 previamente rellenados, que se eluyeron con gradientes de hexanos y EtOAc o DCM y MeOH, a menos que se indique lo contrario. La HPLC preparativa de fase inversa se realizó con columnas C18 que se eluyeron con gradientes de disolvente A (90 % de agua, 10 % de MeOH, 0,1 % de TFA) y disolvente B (10 % de agua, 90 % de MeOH, 0,1 % de TFA, UV 220 nm) o con gradientes de disolvente A (90 % de agua, 10 % de ACN, 0,1 % de TFA) y disolvente B (10 % de agua, 90 % de ACN, 0,1 % de TFA, UV 220 nm) o con gradientes de disolvente A (98 % de agua, 2 % de ACN, 0,05 % de TFA) y disolvente B (98 % de ACN, 2 % de agua, 0,05 % de TFA, UV 220 nm) (o) SunFire Prep C18 OBD de 30 x 100 mm, 5|j, gradiente de 25 min de 0-100 % de B. A = H2O/ACN/TFA 90:10:0,1. B = ACN/H2O/TFA 90:10:0,1.
A menos que se indique lo contrario, el análisis de los productos finales se realizó mediante HPLC analítica de fase inversa.
Método A: Columna Waters Sunfire (3,5 jm C18, 3,0 x 150 mm). Se usó la elución del gradiente (0,5 ml/min) de 10 100 % de Disolvente B durante 12 min y luego 100 % de Disolvente B durante 3 min. El Disolvente A es (95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA) y el Disolvente B es (5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA, UV 254 nm).
Método B: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm; fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,11 ml/min.
Método C: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego 0,75 minutos de retención a 100 % de B; flujo: 1,11 ml/min.
Método X: columna ZORBAX® SB C18 (4,6 x 75 mm). Se usó la elución del gradiente (2,5 ml/min) de 0-100 % de Disolvente B durante 8 min y luego 100 % de Disolvente B durante 2 min. El Disolvente A es (90 % de agua, 10 % de MeOH, 0,02 % de H3PO4) y el Disolvente B es (10 % de agua, 90 % de MeOH, 0,02 % de H3PO4, UV 220 nm).
Ejemplos
Ejemplo 1 (referencia)
Trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
IA. Preparación de 1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol
Se suspendió Cs2CO3 (14,41 g, 44,2 mmol) en una solución de 4-nitro-1H-pirazol (5,00 g, 44,2 mmol) y DMF (40 ml). Después de calentar a 120 °C durante 5 min, se añadió 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio sólido (13,48 g, 88 mmol) en 10 porciones iguales durante 20 min. La reacción se completó después de 10 min de calentamiento adicional. La mezcla se añadió a una ampolla de decantación que contenía 100 ml de agua y se extrajo con Et2O (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron. La purificación mediante cromatografía de fase normal, que se eluyó con un gradiente de hexanos/EtOAc, produjo 1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol (6,99 g, 42,9 mmol, 97 % de rendimiento) como un aceite incoloro transparente. RMN-1H (500MHz, CDCh) 88,58 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,39 -7,05 (t,J= 60 Hz, 1H).
IB. Preparación de (1-(4-(1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo A un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado con N2, se añadieron (1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo, que se preparó como se describe en el Ejemplo 3, (10 g, 35,4 mmol), 1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol (6,34 g, 38,9 mmol) y dioxano (100 ml). La solución se hizo burbujear con N2 durante 5 min. Luego, se añadieron Pd(OAc)2 (0,40 g, 1,7 mmol), di(adamantan-1-il)(butil)fosfina (1,27 g, 3,5 mmol), K2CO3 (14,7 g, 106 mmol) y PvOH (1,08 g, 10,61 mmol). La mezcla de reacción se hizo burbujear con N2 durante 5 min; luego la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió agua (200 ml). Luego la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía de fase normal, que se eluyó con un gradiente de hexanos/EtOAc, produjo (1-(4-(1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo (12,91 g, 31,5 mmol, 89 % de rendimiento) como un aceite levemente amarillo. MS(ESI)m/z:410,4 [M+H]+. RMN-1H (400MHz, CDCh) 8 8,80 (dd, J=5,1, 0,7 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,27 -6,91 (t, J=58 Hz, 1H), 5,79 - 5,63 (m, 1H), 5,16 - 5,03 (m, 2H), 4,92 (d, J=5,9 Hz, 1H), 2,67 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,46 (s a, 9H).
IC. Preparación de (1-(4-(4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de(S)-terc-butilo
A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 ml, se añadió una solución de (1-(4-(1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-tere-butilo (0,78 g, 1,90 mmol) en MeOH (12 ml), y una solución de NH4Cl (1,02 g, 19 mmol) en agua (3 ml). A la solución se añadió Fe (0,53 g, 9,49 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 3 h. Se añadió agua (50 ml). Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y se enjuagó con MeOH (200 ml). El filtrado se concentró al vacío. El residuo se dividió en EtOAC (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía de fase normal, que se eluyó con un gradiente de DCM/MeOH, produjo (1-(4-(4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo (0,585 g, 1,54 mmol, 81 % de rendimiento) como un aceite. MS(ESI)m/z:380,1 [M+H]+. RMN-1H (400MHz, CDCla) 88,70 (dd, J=5,0, 0,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,32 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,28 - 6,97 (t, J=58 Hz, 1H), 5,80 - 5,66 (m, 1H), 5,65 - 5,53 (m, 1H), 5,13 - 5,03 (m, 2H), 4,87 (s a, 1H), 3,22 (s a, 2H), 2,65 (t, J=6,5 Hz, 2H), 1,52 - 1,37 (m, 9H).
ID. Preparación de ((S)-1-(4-(1-(difluorometil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de tere-butilo
A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 250 ml, purgado con N2, se añadió una solución de (1-(4-(4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-tere-butilo (5 g, 13,18 mmol) y EtOAc (50 ml). La solución se enfrió a 10 °C, y se añadieron ácido (R)-2-metilbut-3-enoico como se preparó en el Ejemplo 2 (1,72 g, 17,13 mmol), piridina (4,26 ml, 52,7 mmol) y T3P® (23,54 ml, 39,5 mmol). El baño de enfriamiento se retiró, y la solución se calentó a temperatura ambiente y luego se agitó durante un período de 20 h. Se añadieron agua (30 ml) y EtOAc (30 ml), y la mezcla se agitó durante 30 min. La fase orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía de fase normal, que se eluyó con un gradiente de hexanos/EtOAc, produjo ((S)-1-(4-(1-(difluorometil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de tere-butilo (5,69 g, 12,33 mmol, 94 % de rendimiento). MS(ESI)m/z:462,2 [M+H]+. RMN-1H (400MHz, CDCla) 88,75 (dd, J=5,0, 0,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,32 (t, J=59 Hz, 1H), 7,28 (s a, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,97 - 5,85 (m, 1H), 5,78 - 5,65 (m, 1H), 5,56 - 5,44 (m, 1H), 5,28 - 5,19 (m, 2H), 5,12 (d, J=2,0 Hz, 2H), 4,91 -4,82 (m, 1H), 3,20 -3,11 (m, 1H), 2,72 -2,62 (m, 2H), 1,48 -1,43 (s, 9H), 1,33 (d, J=6,8 Hz, 3H).
IE. Preparación de N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de tere-butilo
A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 2 l, purgado con N2, se añadió una solución de ((S)-1-(4-(1-(difluorometil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de tere-butilo (3 g, 6,50 mmol) en EtOAc (1300 ml). La solución se roció con argón durante 15 min. Se añadió Grubbs II (1,38 g, 1,63 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el disolvente se retiró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal, que se eluyó con un gradiente de DCM/MeOH, para obtener N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de tere-butilo (2,13 g, 4,91 mmol, 76 % de rendimiento) como un sólido de color tostado. MS(ESI)m/z:434,4 [M+H]+. RMN-1H (400MHz, CDCh) 88,71 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,36 (s a, 1H), 7,27 (t, J=58 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,49 - 6,39 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,80 (s a, 2H), 3,18 - 3,08 (m, 1H), 3,08 - 2,98 (m, 1H), 2,06 - 1,93 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,19 (d, J=6,6 Hz, 3H).
IF. Preparación de N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de tere-butilo
Se añadió Pd/C (0,60 g, 0,570 mmol) a un matraz de hidrogenación Parr de 250 ml, que contenía una solución de N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de tere-butilo (2,46 g, 5,68 mmol) en EtOH (100 ml). El matraz se purgó con N2, se presurizó a 3,86 kg/cm2 (55 psi) de H2 y se agitó durante 18 h. La reacción se filtró a través de CELlTE® y se concentró para obtener N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de terc-butilo (2,17 g, 88 % de rendimiento) como un sólido de color tostado. MS(ESI)m/z:436,3 [M+H]+. RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) 8 9,32 (s, 1H), 8,71 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,96 (t, J=58 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,32 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,66 (d, J=8,3 Hz, 1H), 2,62 (s a, 1H), 1,88 (d, J=12,8 Hz, 1H), 1,77 - 1,59 (m, 2H), 1,42 - 1,28 (m, 9H), 1,15 (d, J=18,2 Hz, 2H), 0,83 (d, J=7,0 Hz, 3H).
IG. Preparación de (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Se añadió HCl 4 N en dioxano (3,88 ml, 15,5 mmol) a una solución de N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de tere-butilo (2,25 g, 5,2 mmol) en MeOH (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo, y se añadió N H 7 N en MeOH (13,3 ml, 93,0 mmol). Después de 5 minutos, la reacción se diluyó con CH2CI2 (80 ml), y el sólido que se formó se filtró. El filtrado se concentró para obtener (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (1,3 g, 3,88 mmol, 75 % de rendimiento). MS(ESI)m/z:336,3 [M+H]+. RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) 89,33 (s, 1H), 8,71 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,94 (t, J=58 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (d, J=5,0 Hz, 1H), 4,01 (dd, J=10,2, 5,1 Hz, 1H), 2,63 -2,53 (m, 1H), 1,90 - 1,69 (m, 2H), 1,53 - 1,36 (m, 2H), 1,16 -1,00 (m, 1H), 0,85 (d, J=7,0 Hz, 3H).
1H. Preparación de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo [12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona.
A un matraz de 100 ml que contenía una suspensión blanca de 6-(5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol (0,83 g, 2,7 mmol), como se preparó en el Ejemplo 4 en ACN (36 ml), se añadieron HATU (1,12 g, 3,0 mmol) y DBU (0,53 ml, 3,5 mmol). La solución resultante de color amarillo transparente se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 min, se añadió (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,9 g, 2,68 mmol), y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción luego se concentró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de fase normal, que se eluyó con un gradiente de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos para obtener (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,87 g, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS(ESI)m/z:626,2 [M+H]+. RMN-1H (500MHz, CD3OD) 88,91 - 8,83 (m, 1H), 8,78 - 8,71 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,88 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,69 - 7,67 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,63 (t, J=58 Hz, 1H), 7,52 - 7,50 (m, 1H), 6,36 (d, J=0,8 Hz, 1H), 6,06- 5,95 (m, 1H), 2,76 - 2,65 (m, 1H), 2,36 - 2,21 (m, 1H), 2,08 - 1,93 (m, 2H), 1,63 - 1,53 (m, 1H), 1,53 - 1,42 (m, 1H), 0,99 (d, J=6,9 Hz, 3H). HPLC analítica (método A): TA = 8,87 min, pureza = 99,7 %
Ejemplo 2. Preparación de trifluoroacetato de(9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1 -il}-9-metil-4-(piridin-3-il)-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
2A. Preparación de 4-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol
A una solución de 4-nitro-1H-pirazol (5,0 g, 44,2 mmol) en THF (100 ml) a 0 °C, se añadió N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina (0,948 ml, 4,43 mmol), y luego se añadió por goteo SEM-Cl (12,55 ml, 70,7 mmol). La mezcla de reacción luego alcanzó gradualmente temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal para obtener 4-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol como un aceite transparente (2,4 g, 21 % de rendimiento). RMN-1H (500MHz, CDCla) 88,31 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,67 - 3,55 (m, 2H), 0,99 - 0,90 (m, 2H), 0,05 - 0,03 (m, 9H).
2B. Preparación de (1-(4-(4-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-bencilo
A un vial de presión purgado con N2, se añadieron (1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-bencilo, que se preparó como se describe en el Ejemplo 5, (1,9 g, 6,00 mmol), 4-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (1,6 g, 6,60 mmol), di(adamant-1-il)(butil)fosfina (0,323 g, 0,90 mmol), PvOH (0,209 ml, 1,80 mmol) y K2CO3 (2,48 g, 17,9 mmol). A la mezcla anterior luego se añadió DMA (45 ml), y el vial se purgó con N2 durante 5 min. A esta mezcla luego se añadió Pd(OAc)2 (0,135 g, 0,600 mmol). La mezcla de reacción se volvió a purgar brevemente con N2. El vial se selló y se calentó en un microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió en LiCl acuoso al 10 % (15 ml) y EtOAc (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml) y se secaron en MgSO4. El producto crudo luego se purificó mediante cromatografía de fase normal para obtener (1-(4-(4-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1Hpirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-bencilo (1,92 g, 58% de rendimiento) como un aceite marrón. MS(ESI)m/z:524,2 (M+H)+.
2C. Preparación de (1-(4-(4-amino-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-bencilo
Una solución de (1-(4-(4-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-bencilo (1,92 g, 3,68 mmol), que se preparó como se describe en el Ejemplo 2B, en MeOH (20 ml) y AcOH (2 ml) se calentó en un baño de aceite a 40 °C. A la solución transparente anterior luego se añadió lentamente Zn (0,481 g, 7,35 mmol, en 3 porciones (50:25:25 %)) y se agitó a la misma temperatura durante 5 min. Se añadió Zn adicional a la reacción. La mezcla de reacción se controló mediante LCMS, y, una vez que se completó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió y luego se añadieron 2,0 g de K2CO3 (1 g para 1 ml de AcOH) y 2,0 ml de agua. La mezcla de reacción luego se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción luego se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo luego se dividió en EtOAc (30 ml) y solución saturada de NaHcO3 (15 ml). Las capas orgánicas se separaron, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo luego se purificó mediante cromatografía de fase normal para obtener (1-(4-(4-amino-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-bencilo (1,15 g, 63 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. MS(ESI)m/z:494,4 (M+H)+.
2D. Preparación de ((S)-1-(4-(4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de bencilo
A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 250 ml, purgado con N2, se añadió una solución de (1-(4-(4-amino-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-bencilo (1,15 g, 2,33 mmol) y EtOAc (15 ml). La solución se enfrió a 10 °C, y se añadieron ácido (E)-2-metilbut-3-enoico (350 mg, 3,49 mmol), piridina (0,564 ml, 6,99 mmol) y T3P® (2,77 ml, 4,66 mmol). El baño de enfriamiento se retiró, y la solución se calentó a temperatura ambiente y luego se agitó durante un período de 20 h. Se añadieron agua (20 ml) y EtOAc (20 ml), y la mezcla se agitó durante 30 min. La fase orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía de fase normal, que se eluyó con un gradiente de hexanos/EtOAc, produjo ((S)-1-(4-(4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de bencilo (1,12 g, 79 % de rendimiento). MS(ESI)m/z:576,4 [M+H]+.
2E. Preparación de N-[(9R,10E,13S)-9-metil-8-oxo-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de bencilo
A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 250 ml, purgado con N2, se añadió una solución de ((S)-1-(4-(4-((E)-2-metilbut-3-enamido)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de bencilo (1,12 g, 1,945 mmol) en DCE (18 ml). La solución se roció con Ar durante 15 min. Se añadió Grubbs II (662 mg, 0,778 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C en un microondas durante 30 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el disolvente se retiró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal, que se eluyó con un gradiente de DCM/MeOH, para obtener N-[(9E,10E,13S)-9-metil-8-oxo-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de bencilo (477 mg, 42 % de rendimiento) como un sólido de color tostado.<m>S(E<s>I)m/z:548,3 [M+H]+.
2F. Preparación de N-[(9R,13S)-9-metil-8-oxo-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de bencilo
Se añadió Pd/C (0,93 g, 0,871 mmol) a un matraz de hidrogenación Parr de 250 ml que contenía una solución de N-[(9R,10E,13S)-9-metil-8-oxo-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de bencilo (477 mg, 0,871 mmol) en EtOH (20 ml). El matraz se purgó con N2, se presurizó a 3,86 kg/cm2 (55 psi) de H2 y se agitó durante 4 h. La reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y se concentró para obtener N-[(9R,13S)-9-metil-8-oxo-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3.4.7.15- tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de bencilo (245 mg, 64% de rendimiento) como un sólido de color tostado. MS(ESI)m/z:416,4 [M+H]+.
2G. Preparación de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona A un matraz de 100 ml que contenía una suspensión blanca de 6-(5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol (0,580 g, 1,88 mmol), que se preparó como se describe en el Ejemplo 4, en ACN (25,0 ml), se añadieron HATU (0,785 g, 2,06 mmol) y DBU (0,370 ml, 2,44 mmol). La solución amarilla transparente resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 min, se añadió N-[(9R,13S)-9-metil-8-oxo-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3.4.7.15- tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de bencilo (0,780 g, 1,88 mmol), y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se concentró, y el material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de fase normal para obtener (9E,13S)-13-{4-[5cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-9-met¡l-3-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]met¡l}-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (o,65 g, 0,92 mmol, 49,0 % de rend¡m¡ento) a¡slado como un sól¡do púrpura. MS(ESl)m/z:706,7 [M+H]+.
2H. Preparadón de tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatnc¡clo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
A una soluc¡ón de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-9-met¡l-3-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]met¡l}-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona ( 12 mg, 0,017 mmol) en DCM (0,8 ml), se añad¡ó TFA (0,2 ml, 2,60 mmol), y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón luego se concentró, y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para obtener tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (5,3 mg, 43% de rend¡m¡ento) como un sól¡do de color rosa pál¡do. RMN-1H (400MHz, CD3OD) 8 8,72 - 8,57 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 2H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,11 - 5,95 (m, 1H), 2,81 (td, J=6 ,8, 3,4 Hz, 1H), 2,44 - 2,17 (m, 2H), 2,15 - 2,01 (m, 1H), 1,80 - 1,65 (m, 1H), 1,62 - 1,46 (m, 1H), 1,11 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,01 (s a, 1H). MS(ESI)m/z:576,4 [M+H]+. HPLC analít¡ca (método A): TA = 6,98 m¡n, pureza = >95,0 %.
2I. Preparac¡ón de(9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-9-met¡l-4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona; tr¡fluoroacetato Se añad¡eron mono tr¡fluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,09 g, 0,16 mmol), (1 R,2 R)-N1 ,N2 -d¡met¡lc¡clohexan-1 ,2 -d¡am¡na (0,022 g, 0,16 mmol), 3-yodop¡r¡d¡na (0,032 g, 0,16 mmol), Cul (2 mg, 10,5 pmol), Cs2CO3 (0,10 g, 0,31 mmol) y DMF (2 ml) a un v¡al que contenía un tapón de teflón. La mezcla se evacuó y se volv¡ó a llenar con Ar tres veces, y luego se calentó a 100 °C durante 3 h. La reacc¡ón se enfr¡ó y se d¡luyó con 2 ml de una soluc¡ón 9:1 de ACN-H2O. Después de la f¡ltrac¡ón a través de un f¡ltro de jer¡nga, el producto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para obtener (9R, 13S)-13-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-9-met¡l-4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3,4,7,15-tetraazatr¡dclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona; tr¡fluoroacetato (52 mg, 42 %) como un sól¡do de color tostado. MS(ESI)m/z:653,6 [M+H]+. RMN-1H (400MHz, CD3OD) 89,31 - 9,24 (m, 1H), 8,80 - 8,73 (m, 1H), 8,71 - 8,64 (m, 2H), 8,60 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,01 - 7,96 (m, 1H), 7,95 - 7,90 (m, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 2H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 6,44 -6,36 (m, 1H), 6,17 - 6,04 (m, 1H), 2,97 - 2,80 (m, 1H), 2,40 - 2,22 (m, 2H), 2,15 - 2,00 (m, 1H), 1,82 - 1,69 (m, 1H), 1,69 - 1,52 (m, 1H), 1,41 -1,26 (m, 1H), 1,11 (d, J=7,0 Hz, 3H). HPLC analít¡ca (método A): TA = 6,69 m¡n, pureza = 97,5 %
Ejemplo 3. (referenc¡a).
Preparac¡ón de A/-[(1S)-1-(4-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l]carbamato de terc-but¡lo
3A. Preparac¡ón de 4-cloro-2-[(E)-2-[(S)-2-met¡lpropan-2-sulf¡n¡l]eten¡l]p¡r¡d¡na
A una soluc¡ón de S-(-)-t-but¡l-sulf¡nam¡da (0,856 g, 7,06 mmol) en DCM (14,13 ml), se añad¡eron secuenc¡almente CuSO4 (2,481 g, 15,54 mmol) y 4-clorop¡col¡naldehído [1,0 g, 7,06 mmol, preparados de acuerdo con un proced¡m¡ento mod¡f¡cado descr¡to por Neg¡(Synthesis,991 (1996))]. La suspens¡ón blanca se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Después de 3 h, la suspens¡ón marrón se f¡ltró a través de CELITE®, que se eluyó con DCM para obtener un f¡ltrado marrón transparente. La concentrac¡ón produjo el producto crudo como un ace¡te marrón que pesaba 1,85 g. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de fase normal produjo W-[(1S)-1-(4-clorop¡r¡d¡n-2-¡i)but-3-en-1-¡l]carbamato de terc-but¡lo (1,31 g) como un ace¡te amar¡llo transparente. MS(ESI)m/z:245,0 (M+H)+.
3B. Preparac¡ón de (R)-N-[(1S)-1-(4-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l]-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da
A una mezcla enfr¡ada (0-5 °C) de InCh (13,56 g, 61,3 mmol) en THF (170 ml), se añad¡ó por goteo durante 30 m¡n bromuro de al¡lmagnes¡o (1 M en Et2O) (62 ml, 61,3 mmol). La reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente. Después de 1 h a temperatura amb¡ente, se añad¡ó una soluc¡ón de 4-cloro-2-[(E)-2-[(S)-2-met¡lpropan-2-sulf¡n¡l]eten¡l]p¡r¡d¡na (10 g, 40,9 mmol) en EtOH (170 ml) a la mezcla de reacción. Después de 2-3 h, la reacción se concentró al vacío a 50-55 °C. El material crudo se dividió en EtOAc (200 ml) y agua (1 x 50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener (R)-N-[(1S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfinamida (13,5 g, 106 %) como un aceite amarillo. MS(ESI)m/z:287,2 (M+H)+. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
3C. Preparación de (1S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-amina
Se disolvió (P)-N-[(1S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfinamida (75 g, 261 mmol) en MeOH (1500 ml). Se añadió HCl 6 N (750 ml, 4,5 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 h y luego se concentró. El residuo se diluyó con agua (2 l) y se lavó con EtOAc (500 ml). La capa acuosa se basificó con solución saturada de Na2CO3, luego se extrajo en EtOAc (3 x 1 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 1 l) y salmuera (1 x 1 l), se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío a 50-55 °C para obtener (1S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-amina (43 g, 90 %) que se usó sin purificación adicional. MS(ESI)m/z:183,2 (M+H)+.
3D. Preparación de N-[(1S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo
(1S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-amina (42 g, 230 mmol) se disolvió en DCM (420 ml). Se añadió Et3N (32,1 ml, 230 mmol), luego se añadió por goteo BOC2O (53,4 ml, 230 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 h. La reacción se diluyó con exceso de DCM (1 l) y se lavó con agua (1 x 500 ml) y salmuera (1 x 500 ml). La capa orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto crudo luego se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para obtener N-[(1S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo (61 g, 86 %) como un sólido amarillo pálido. MS(ESI)m/z:283,2 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, CDCh) 58,44 (d, 1H), 7,26 7,16 (dd, 2H), 5,69-5,61 (m, 1H), 5,59 (bs, 1H), 5,07-5,03 (m, 2H), 4,76 (bs, 1H), 2,62-2,55 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). Ejemplo 4. Preparación de 6-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil] pirimidin-4-ol
4A. Preparación de 4-cloro-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
En un vial para microondas de 20 ml, se añadieron 2-bromo-4-cloroanilina (3 g, 14,53 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (5,53 g, 21,80 mmol), KOAc (3,66 g, 37,3 mmol), aducto de Pd(dppf}Cl2-CH2Cl2 (0,32 g, 0,44 mmol) y DMSO (9 ml). La suspensión resultante se purgó con N2, se tapó y se calentó a 80 °C durante 22 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua para disolver las sales, luego la reacción se filtró. El sólido restante se suspendió en DCM, y el sólido insoluble se filtró. El filtrado se concentró y luego se purificó mediante cromatografía de fase normal para obtener 4-cloro-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (3,15 g, 86 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS(ESI) m/z:172,3 (M-C6H10+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCh) 57,54 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=8,8 , 2,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,72 (s a, 2H), 1,34 (s, 12H).
4B. Preparación de 4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina
Un matraz de fondo redondo que contenía 4-cloro-6-metoxipirimidina (3,13 g, 21,62 mmol), 4-cloro-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (7,31 g, 21,62 mmol), Na2CO3 (2,29 g, 21,62 mmol), DME (86 ml), EtOH (10,81 ml) y agua (10,81 ml) se equipó con un condensador. La mezcla se purgó con argón durante varios minutos, luego se añadió aducto de Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (1,77 g, 2,16 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal para obtener 4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina (2,86 g, 56,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS(ESI)m/z:236,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCb) 5 8,78 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J=1,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,89 (s a, 2H), 4,03 (s, 3H).
4C. Preparación de 4-{5-cloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoxipirimidina
A una solución de 4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina (1,5 g, 6,36 mmol) en ACN (90 ml) a 0 °C, se añadió nitrito de 3-metilbutilo (1,28 ml, 9,55 mmol), y luego se añadió por goteo azidotrimetilsilano (1,26 ml, 9,55 mmol). Se observó evolución de gas. Después de 10 minutos, el baño de hielo se retiró, y la reacción se calentó a temperatura ambiente. (Precaución, las azidas de arilo son potencialmente explosivas). Después de 1 h, se añadieron etiniltrimetilsilano (2,72 ml, 19,09 mmol) y Cu2O (0,09 g, 0,64 mmol), y la reacción se agitó durante 1 h más. La reacción se dividió en EtOAc y NH4Cl saturado, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal produjo 4-{5-cloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoxipirimidina (2,13 g, 5,92 mmol, 93% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS(ESI)m/z:360,3 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCb) 58,71 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 6,20 (d, J=1,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 0,32 - 0,28 (m, 9H).
4D. Preparación de 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-metoxipirimidina
A una solución de 4-{5-cloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoxipirimidina (1,56 g, 4,33 mmol) en ACN (28,9 ml), se añadieron NCS (2,03 g, 15,17 mmol) y gel de sílice (6,51 g, 108 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. Luego, la reacción se filtró para retirar el gel de sílice, y el gel de sílice recolectado se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua (2x), salmuera y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal produjo 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-metoxipirimidina (0,90 g, 64,5 % de rendimiento) como una espuma amarilla. MS(ESI)m/z:322,3 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCh) 88,70 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 2H), 7,50 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J=0,9 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).
4E. Preparación de 6-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil] pirimidin-4-ol
A una solución de 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-metoxipirimidina (900 mg, 2,79 mmol) en AcOH (6 ml), se añadió 48 % de HBr en agua (3 ml, 26,5 mmol). La mezcla se agitó a 85 °C durante 1 h. La reacción se concentró hasta secarse y luego se dividió en EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas se combinaron, se concentraron y luego el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal para obtener un sólido blanco. El sólido se suspendió en Et2O, se filtró y se lavó con Et2O para obtener 6-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil] pirimidin-4-ol (610 mg, 70,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS(ESI)m/z:308,3 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCla) 8 7,96 (s, 1H), 7,74 -7,67 (m, 2H), 7,62 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J=0,9 Hz, 1H).
Ejemplo 5 (referencia)
Preparación de (1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-bencilo
A una solución de (1S)-1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-amina (15,37 g, 60,1 mmol) en THF (150 ml), se añadió NaHCO3 (15,16 g, 180 mmol) en H2O (150 ml) a 0 °C, y luego CBz-Cl (12,88 ml, 90 mmol). Luego, la reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de fase normal, que se eluyó con un gradiente de 0-20 % de EtOAc/éter de petróleo), para obtener (1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-bencilo (16 g, 84% de rendimiento) como un líquido amarillo pálido. MS(ESI)m/z:317,5 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCh) 8 8,44 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,12 (m, 7H), 5,77 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,72 - 5,57 (m, 1H), 5,16 - 5,00 (m, 4H), 4,86 (c, J=6,7 Hz, 1H), 2,60 (t, J=6,2 Hz, 2H).
Ejemplo 6. Preparación de 6-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil] pirimidin-4-ol
6A. Preparación de 4-cloro-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
En un vial para microondas de 20 ml, se añadieron 2-bromo-4-cloroanilina (3 g, 14,53 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (5,53 g, 21.,80 mmol), KOAc (3,66 g, 37,3 mmol), aducto de Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,32 g, 0,44 mmol) y DMSO (9 ml). La suspensión resultante se purgó con N2, se tapó y se calentó a 80 °C durante 22 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua para disolver las sales, luego la reacción se filtró. El sólido restante se suspendió en DCM, y el sólido insoluble se filtró. El filtrado se concentró y luego se purificó mediante cromatografía de fase normal para obtener 4-cloro-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (3,15 g, 86% de rendimiento) como un sólido blanco. MS(ESI) m/z:172,3 (M-C6Hi0+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCh) 87,54 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,72 (s a, 2H), 1,34 (s, 12H).
6B. Preparación de 4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina
Un matraz de fondo redondo que contenía 4-cloro-6-metoxipirimidina (3,13 g, 21,62 mmol), 4-cloro-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (7,31 g, 21,62 mmol), Na2COa (2,29 g, 21,62 mmol), DME (86 ml), EtOH (10,81 ml) y agua (10,81 ml) se equipó con un condensador. La mezcla se purgó con argón durante varios minutos, luego se añadió aducto de Pd(dppf)Cl2-CH2Ch (1,77 g, 2,16 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal para obtener 4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina (2,86 g, 56,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS(ESI)m/z:236,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCla) 88,78 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J=1,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,89 (s a, 2H), 4,03 (s, 3H).
6C. Preparación de 4-{5-cloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoxipirimidina
A una solución de 4-doro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina (1,5 g, 6,36 mmol) en ACN (90 ml) a 0 °C, se añadió nitrito de 3-metilbutilo (1,28 ml, 9,55 mmol), y luego se añadió por goteo azidotrimetilsilano (1,26 ml, 9,55 mmol). Se observó evolución de gas. Después de 10 minutos, el baño de hielo se retiró, y la reacción se calentó a temperatura ambiente. (Precaución, las azidas de arilo son potencialmente explosivas). Después de 1 h, se añadieron etiniltrimetilsilano (2,72 ml, 19,09 mmol) y Cu2O (0,09 g, 0,64 mmol), y la reacción se agitó durante 1 h más. La reacción se dividió en EtOAc y NH4Cl acuoso saturado, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal produjo 4-{5-cloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoxipirimidina (2,13 g, 5,92 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS(ESI)m/z:360,3 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCh) 8 8,71 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,82 (d,J=2,2Hz, 1H), 7,61 -7,56 (m, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 6,20 (d, J=1,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 0,32 - 0,28 (m, 9H).
6 D. Preparación de 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-metoxipirimidina
A una solución de 4-{5-cloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoxipirimidina (1,56 g, 4,33 mmol) en ACN (28,9 ml), se añadieron NCS (2,03 g, 15,17 mmol) y gel de sílice (6,51 g, 108 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. Luego, la reacción se filtró para retirar el gel de sílice, y el gel de sílice recolectado se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua (2x), salmuera y se concentró. La purificación mediante cromatografía de fase normal produjo 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-metoxipirimidina (0,90 g, 64,5 % de rendimiento) como una espuma amarilla. MS(ESI)m/z:322,3 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCla) 88,70 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 2H), 7,50 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J=0,9 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).
6 E. Preparación de 6-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil] pirimidin-4-ol
A una solución de 4-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)feml]-6-metoxip¡nm¡d¡na (900 mg, 2,79 mmol) en AcOH (6 ml), se añadió 48 % de HBr en agua (3 ml, 26,5 mmol). La mezcla se agitó a 85 °C durante 1 h. La reacción se concentró hasta secarse y luego se dividió en EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas se combinaron, se concentraron y luego el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal para obtener un sólido blanco. El sólido se suspendió en Et2O, se filtró y se lavó con Et2O para obtener 6-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l] pirimidin-4-ol (610 mg, 70,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS(ESI)m/z:308,3 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCh) 8 7,96 (s, 1H), 7,74 -7,67 (m, 2H), 7,62 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J=0,9 Hz, 1H).
Ejemplo 7. (referencia)
Preparación de AZ-KIS^I-^-bromopiridin^-iObuM-en-l-il] carbamato de ferc-butilo
7A. Preparación de (^-W-KIE^-bromopindin^-iOmetiliden^-metilpropan^-sulfinamida
A una solución agitada de (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (13,03 g, 108 mmol) y Cs2CO3 (52,5 g, 161 mmol) en DCM (400 ml), se añadió 2-bromopindin-4-carbaldel'ndo (20 g, 108 mmol) durante 10 min. La mezcla de reacción luego se agitó durante 18,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con salmuera (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó en MgSO4 y se filtró, y luego el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc como eluyentes para obtener (27,2 g, 87%) de (R)-N-[(1E)-(2-bromop¡^d¡n-4-¡l)met¡l¡den]-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da como un sólido blanco. m S(ESI)m/z:289-291,0 (M+h )+.
7B. Preparación de (R)-W-[(1S)-1-(2-bromop¡^d¡n-4-¡l)but-3-en-1-¡l]-2-met¡lpropan-2-sulfonam¡da
A una solución de (R)-W-[(1E)-(2-bromop¡^d¡n-4-¡l)met¡l¡den]-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da (0,73 g, 2,52 mmol) e indio (0,435 g, 3,79 mmol) en THF (6 ml), se añadió lentamente 3-bromoprop-1-eno (0,458 g, 3,79 mmol), y la solución resultante se calentó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió, se fitró a través de c El ITE®, y el filtrado se concentró. Al residuo se añadió EtOAc (100 ml) y 5 % de NaHCO3 (acuoso) (1000 ml), y se formó inmediatamente una emulsión. La suspensión se filtró a través de papel. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc como eluyentes para obtener (0,62 g, 74 %) de (R)-N-[(1S)-1-(2-bromop¡r¡d¡n-4-¡l)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfonamida como un líquido amarillo. MS(ESI)m/z:331-333,0 (M+H)+.
7C. Preparación de W-[(1S)-1-(2-bromop¡r¡d¡n-4-¡l)but-3-en-1-¡l] carbamato de ferc-butilo
A una solución de (R)-W-[(1S)-1-(2-bromop¡r¡d¡n-4-il)but-3-en-1-¡l]-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da (1,38 g, 4,17 mmol) en MeOH (10 ml), se añadió HCl 4 N en dioxano (5,21 ml, 20,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente, luego se concentró. Al residuo resultante se añadieron ACN (10 ml), TEA (5,81 ml, 41,7 mmol) y Boc2O (1,818 g, 8,33 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se absorbió en EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc como eluyentes para obtener (0,80 g, 58,7 %) de W-[(1S)-1-(2-bromop¡rid¡n-4-¡l)but-3-en-1-¡l]carbamato de terc-butilo como un aceite amarillo pálido. MS(ESI)m/z:324-326,1 (M+H)+.
Ejemplo 8. (referencia)
Preparación de ácido (R)-2-metilbut-3-enoico
8A. Preparación de (R)-4-bencil-3-((R)-2-met¡lbut-3-enoil)oxazol¡d¡n-2-ona
A la solución de ácido 2-metilbut-3-enoico (5,59 g, 55,9 mmol) y NMM (6,14 ml, 55,9 mmol) en THF (62 ml) a 0 °C, se añadió cloruro de pivaloílo (6,87 ml, 55,9 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se agitó durante ~2 h. En un matraz diferente: A la solución de (R)-4-benciloxazolid¡n-2-ona (8,25 g, 46,6 mmol) en THF (126 ml) a -78 °C, se añadió por goteo N-butil litio (2,5 M en hexano) (20,49 ml, 51,2 mmol). Después de 35 min, esta reacción se transfirió mediante una cánula a la primera reacción. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h, luego se retiró el baño frío, y la reacción se inactivó con NH4Cl saturado. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener un aceite amarillo (15 g). La purificación mediante cromatografía de gel de sílice produjo (R)-4-bencil-3-((R)-2-met¡lbut-3-enoil)oxazol¡d¡n-2-ona (6,59 g, 55 %) como un aceite incoloro. MS(ESI)m/z:282,1 (M+Na)+. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 87,36 - 7,19 (m, 5H), 6,03 - 5,93 (m, 1H), 5,23 - 5,10 (m, 2H), 4,69 -4,63 (m, 1H), 4,51 -4,43 (m, 1H), 4,23 -4,15 (m, 2H), 3,29 (dd,J =13,5, 3,3 Hz, 1H), 2,79 (dd,J =13,5, 9,6 Hz, 1H), 1,35 (d,J =6,9 Hz, 3H) ppm. El otro diastereómero (R)-4-bencil-3-((S)-2-met¡lbut-3-eno¡l)oxazolid¡n-2-ona (4,6 g, 38 %) también se obtuvo como un sólido blanco. MS(ESI)m/z:260,1 (M+H)+.
8B. Preparación de ácido (R)-2-metilbut-3-enoico
A una solución incolora transparente de (R)-4-bencil-3-((R)-2-met¡lbut-3-enoil)oxazol¡d¡n-2-ona (6,05 g, 23,33 mmol) en THF (146 ml) a 0 °C, se añadió por goteo 30 % de H2O2 acuoso (9,53 ml, 93 mmol), y luego LiOH 2 N (23,33 ml, 46,7 mmol). Después de 30 min, la reacción se inactivó con 25 ml de Na2SO3 saturado y 25 ml de NaHCO3 saturado. La reacción luego se concentró para retirar el THF. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con CHCh (3x). La capa acuosa se acidificó con HCl concentrado hasta obtener un pH~3 y luego se extrajo con EtOAc (3x). Las capas de EtOAc se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener ácido (R)-2-metilbut-3-enoico (2,15 g, 92 %) como un aceite incoloro. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 8 10,84 (s a, 1H), 5,94 (ddd,J =17,4, 10,1, 7,4 Hz, 1H), 5,22 - 5,13 (m, 2H), 3,23 - 3,15 (m, 1H), 1,31 (d,J =7,2 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 9. (referencia)
Preparación de (9R,13S)-13-amino-3,9-d¡met¡l-3,4,7,17-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
9A. Preparación de W-[(1S)-1-[2-(1-met¡l-4-n¡tro-1H-p¡razol-5-il)p¡r¡d¡n-4-¡l]but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-butilo A un vial para microondas grande, se añadieron W-[(1S)-1-(2-bromop¡rid¡n-4-¡l)but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-butilo (1,0 g, 3,06 mmol), que se preparó como se describe en el Ejemplo 2, 1-metil-4-nitro-1H-p¡razol (0,427 g, 3,36 mmol), dioxano (l0 ml), di(adamantan-1-il)(but¡l)fosf¡na (0,164 g, 0,458 mmol), K2CO3 (1,267 g, 9,17 mmol) y ácido piválico (0,106 ml, 0,917 mmol). La reacción se desgasificó con Ar. Luego, se añadió Pd(OAc)2 (0,069 g, 0,306 mmol), y la reacción se agitó a 100 °C. Después de 4 h, se detuvo el calentamiento, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal usando heptanos y EtOAc como eluyentes para obtener A/-[(1S)-1-[2-(1-met¡l-4-n¡tro-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rid¡n-4-¡l]but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-butilo (0,62 g, 54 %) como una espuma blanca. MS(ESI)m/z:374,08 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCh) 88,73 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,28 -8,15 (m, 1H), 7,66 -7,54 (m, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 1H), 5,76 -5,63 (m, 1H), 5,26 -5,16 (m, 2H), 4,99 (s a, 1H), 4,83 (s a, 1H), 3,97 - 3,85 (m, 3H), 2,66 - 2,46 (m, 2H), 1,45 (s a, 9H).
9B. Preparación de W-[(1S)-1-[2-(4-am¡no-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rid¡n-4-¡l]but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-butilo A una solución enfriada (0 °C) de W-[(1S)-1-[2-(1-met¡l-4-n¡tro-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rid¡n-4-¡l]but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-butilo (0,62 g, 1,660 mmol) en acetona (40 ml)/agua (12 ml), se añadieron NH4O (0,444 g, 8,30 mmol) y Zn (1,086 g, 16,60 mmol). El baño de hielo se retiró, y la reacción se agitó durante 18 h. La reacción se filtró a través de papel y se dividió en agua (20 ml) y EtOAc (75 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml) y se secaron (MgSO4). La mezcla se filtró, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal usando DCM y 0-10 % de MeOH como eluyentes para obtener A/-[(1S)-1-[2-(4-am¡no-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rid¡n-4-¡l]but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-butilo (0,46 g, 60 %). MS(ESI)m/z:344,5 (M+H)+.
9C. Preparación de W-[(1S)-1-(2-{1-met¡l-4-[(2R)-2-met¡lbut-3-enamido]-1H-p¡razol-5-¡l}p¡r¡d¡n-4-¡l)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo
A W-[(1S)-1-[2-(4-am¡no-1-met¡l-1H-p¡razol-5-il)p¡r¡d¡n-4-¡l]but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-butilo (0,6 g, 1,747 mmol) se añadió ácido (R)-2-metilbut-3-enoico (0,189 g, 1,893 mmol), que se preparó como se describe en el Ejemplo 8 , en EtOAc (5,8 ml), enfriado a 0 °C, se añadieron piridina (0. 0,424 ml, 5,24 mmol) y una solución al 50 % de T3P® en EtOAc (2,1 ml, 3,49 mmol). Después de 24 h, la reacción se dividió en NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y EtOAc (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) y se secaron (MgSO4). La mezcla se filtró y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal usando hexanos y EtOAc como eluyentes para obtener A/-[(1S)-1-(2-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enam¡do]-1H-p¡razol-5-¡l}p¡rid¡n-4-¡l)but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-butilo (0,35 g, 47 %). MS(ESI)m/z:426,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCla) 8 10,23 (s a, 1H), 8,70 - 8,56 (m, 1H), 8,35 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,56 - 7,44 (m, 1H), 7,25 -7,14 (m, 1H), 6,03 (ddd, J=17,2, 10,2, 8,0 Hz, 1H), 5,39 - 5,17 (m, 3H), 5,03 - 4,63 (m, 2H), 4,14 - 4,08 (m, 3H), 3,22 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 2,66 -2,49 (m, 1H), 1,84 - 1,72 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 9H), 1,42 - 1,37 (m, 3H), 1,06 -0,93 (m, 1H).
9D. Preparación de A/-[(9R,10E,13S)-3,9-dimet¡l-8-oxo-3,4,7,17-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de ferc-butilo
A una solución de W-[(1S)-1-(2-{1-met¡l-4-[(2R)-2-met¡lbut-3-enamido]-1H-p¡razol-5-¡l}p¡r¡d¡n-4-¡l)but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,160 g, 0,376 mmol) en D<c>E desgasificado (20 ml), se añadió Grubbs II (0,096 g, 0,113 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 30 min en un microondas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal, usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener el producto deseado (29 mg, 19 %) como una película verde. MS(ESI)m/z:398,3 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCh) 88,71 (d, J=4,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,23 (d, J=13,8 Hz, 1H), 7,03 - 6,94 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,82 -5,71 (m, 1H), 5,19 -5,09 (m, 2H), 4,75 (s a, 1H), 4,15 -4,09 (m, 3H), 3,19 -3,10 (m, 1H), 2,67 (s a, 1H), 2,28 -2,15 (m, 2H), 1,54 - 1,39 (m, 9H), 1,34 - 1,28 (m, 3H).
9E. Preparación de (9R,13S)-13-am¡no-3,9-d¡met¡l-3,4,7,17-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
A una solución de N-[(9R,10E,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,17-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de tere-butilo (29 mg, 0,073 mmol) en EtOH (3 ml), se añadió PtO2 (4 mg). La mezcla de reacción se purgó con hidrógeno, luego se hidrogenó a 3,86 kg/cm2 (55 psi). Después de 3 h, la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de 0,45 ^M y se concentró para obtener un sólido oscuro (MS(ESI)m/z:400,3 (M+H)+). El residuo sólido oscuro se disolvió en HCl 4 N en dioxano (1 ml) y MeOH (1 ml). Después de 3 h, la mezcla se concentró, y la sal de HCl resultante se disolvió en DCM/MeOH y se hizo pasar a través de un cartucho básico para obtener (9R,13S)-13-am¡no-3,9-d¡met¡l-3,4,7,17-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16 -pentaen-8-ona como un sólido oscuro (21 mg, 96 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS(ESI)m/z:300,2 (M+H)+.
Ejemplo 10. (referencia)
Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1 -il}-3,9-dimet¡l-3,4,7,17-tetraazatr¡c¡clo [12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
A una solución de 6-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]p¡r¡m¡d¡n-4-ol (,019 g, 0,060 mmol), que se preparó como se describe en el Ejemplo 6 , en CH3c N (0,4 ml), se añadieron HATU (0,030 g, 0,078 mmol) y Db U (0,014 ml, 0,090 mmol). Después de 30 min, se añadió (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, que se preparó como se describe en el Ejemplo 9, con DMF (0,2 ml). Después de 18 h, la reacción se diluyó con DMF, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Hp Lc de fase inversa, usando PHENOMENEX® Luna 5U 30 x 100 mm (10:90 ACN/H2O a 90:10 ACN/H2O, 0,1 % de TFA) (20 % de B inicio, gradiente de 14 min). Las fracciones deseadas se concentraron y se liofilizaron para obtener (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1-¡l}-3,9-d¡met¡l-3,4,7,17-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (11,9 mg, 27 %) como un sólido blancuzco. MS(ESI)m/z:590,3 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CD3OD) 58,78 - 8,70 (m, 1H), 8,41 - 8,33 (m, 2H), 7,92 - 7,85 (m, 2H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,21 (dd, J=5,3, 1,8 Hz, 1H), 6,50 - 6,42 (m, 1H), 5,77 (dd, J=12,5, 3,1 Hz, 1H), 4,23 - 4,16 (m, 3H), 2,69 - 2,58 (m, 1H), 2,41 (dd, J=7,5, 4,2 Hz, 1H), 2,22 -2,09 (m, 1H), 2,07 - 1,96 (m, 1H), 1,74 - 1,60 (m, 1H), 1,38 (d, J=7,7 Hz, 2H), 1,15 (d, J=7,0 Hz, 3H). HPLC analítica (método A) TA = 7,38 min, pureza = 96 %.
Ejemplo 11. (referencia)
Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1 -¡l}-3-(2H3)met¡l-9-met¡l-3,4,7,17-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
11A. Preparación de 1 -(2H3)metil-4-nitro-1 H-pirazol
Se disolvió 4-nitro-1H-pirazol (10,3 g, 91 mmol) en THF (200 ml) y se enfrió a 0 °C. A esta solución se añadió en porciones NaH (60 %, 4,37g, 109 mmol) y se agitó durante 0,5 h más en frío. A esta solución lechosa fría luego se añadió por goteo CD3I (6,23 ml, 100 mmol), y la mezcla de reacción se agitó en frío durante 3 h, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría (200 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) y se secó con MgSO4. La solución se filtró y se concentró, lo cual produjo un sólido amarillo. La recristalización del material de hexano/acetato de etilo produjo el compuesto deseado como un sólido amarillo (11,5 g, 97%). RMN-1H (CDCh)88,85 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).
11B. Preparación de W-[(1 S)-1 -{2 -[1 -(2H3)metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-il]piridin-4-il}but-3 -en-1 -il]carbamato de ferc-butilo
Se preparó N-[(1 S)-1 -{2 -[1 -(2H3)metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-il]piridin-4-il}but-3-en-1 -il]carbamato de ferc-butilo (0,80 g, 70 %), una espuma blanca, de la misma manera que A/-[(1S)-1-[2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il) piridin-4-il]but-3-en-1 -¡l]carbamato de ferc-butilo, como se describe en el Ejemplo 9A, reemplazando 1-metil-4-nitro-1H-pirazol por 1 -(2H3)metil-4-nitro-1 H-pirazol. MS(ESI)m/z:377,5 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCla) 88,73 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,28 -8,15 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 1H), 5,73 - 5,63 (m, 1H), 5,24 - 5,18 (m, 2H), 4,99 (s a, 1H), 4,83 (s a, 1H), 2,69 - 2,42 (m, 2H), 1,45 (s a, 9H).
11C. Preparación de A/-[(1S)-1-{2-[4-amino-1-(2Ha)metil-1H-pirazol-5-il]piridin-4-il}but-3-en-1-il]carbamato deferc-butilo
Se preparó W-[(1 S)-1 -{2 -[4-am¡no-1 -(2H3)met¡l-1 H-p¡razol-5-¡l]p¡r¡d¡n-4-¡l}but-3-en-1 -¡l]carbamato de ferc-butilo (0,56 g, 76 %), un sólido de color tostado, de la misma manera que W-[(1S)-1-[2-(4-am¡no-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-4-il]but-3-en-1-il]carbamato de ferc-but¡lo, como se descr¡be en el Ejemplo 9B, reemplazando W-[(1S)-1-[2-(1-met¡l-4-n¡tro-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l] but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-but¡lo, que se preparó como se descr¡be en el Ejemplo 9A, por W-[(1 S)-1 -{2 -[1 -(2H3)met¡l-4-n¡tro-1 H-p¡razol-5-¡l] p¡r¡d¡n-4-¡l}but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-but¡lo. MS(ESI)m/z:347,3 (M+H)+.
11D. Preparac¡ón de W-[(1 S)-1 -{2 -[1 -(2H3)met¡l-4-[(2 R)-2 -met¡lbut-3-enam¡do]-1 H-p¡razol-5-¡l]p¡r¡d¡n-4-¡l}but-3 -en-1 -¡l]carbamato de ferc-but¡lo
Se preparó W-[(1 S)-1 -{2 -[1 -(2H3)met¡l-4-[(2 R)-2 -met¡lbut-3-enam¡do]-1 H-p¡razol-5-¡l]p¡r¡d¡n-4-¡l}but-3 -en-1 -¡l]carbamato de ferc-but¡lo (0,49 g, 72 %), un sól¡do amar¡llo, de la misma manera que W-[(1S)-1-(2-{1-met¡l-4-[(2R)-2-met¡lbut-3-enam¡do]-1H-p¡razol-5-¡l}p¡r¡d¡n-4-¡l)but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-but¡lo, como se descr¡be en el Ejemplo 9C, reemplazando W-[(1S)-1-[2-(4-am¡no-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]but-3-en-1-¡l]carbamato de ferc-but¡lo, que se preparó como se descr¡be en el Ejemplo 9B, por W-[(1 S)-1 -{2 -[4-am¡no-1 -(2H3)met¡l-1 H-p¡razol-5-¡l]p¡r¡d¡n-4-¡l}but-3 -en-1-¡l]carbamato de ferc-but¡lo. MS(ESI)m/z:429,08 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCh) 8 10,13 (s a, 1H), 8,56 -8,50 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 5,92 (ddd, J=17,1, 10,1, 8,0 Hz, 1H), 5,68 - 5,56 (m, 1H), 5,26 - 5,19 (m, 3H), 5,16 -5,11 (m, 2H), 4,88 (s a, 1H), 4,70 (s a, 1H), 3,12 (qu¡n, J=7,2 Hz, 1H), 2,57 -2,39 (m, 1H), 1,36 (s a, 9H), 1,30 (d, J=6,9 Hz, 3H).
11E. Preparac¡ón de W-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)met¡l-9-met¡l-8-oxo-3,4,7,17-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-¡l]carbamato de ferc-but¡lo
Se preparó W-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)met¡l-9-met¡l-8-oxo-3,4,7,17-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de tere-butilo (64 mg, 33 %), un sólido verde, de la misma manera que N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de tere-butilo, como se describe en el Ejemplo 9D, reemplazando N-[(1S)-1-(2-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}piridin-4-il)but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo, que se preparó como se describe en el Ejemplo 9C, por N-[(1S)-1-{2-[1-(2H3)metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il]piridin-4-il}but-3-en-1-il]carbamato de tere-butilo. MS(ESI)m/z:401,3 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCl3) 58,67 (s a, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,20 (s a, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,75 (s a, 1H), 5,74 (s a, 1H), 5,14 (s a, 2H), 4,76 (s a, 1H), 3,13 (s a, 1H), 2,66 (s a, 1H), 2,20 (s, 1H), 1,47 (s a, 9H), 1,28 (s a, 3H).
11F. Preparación de (9R,13S)-13-amino-3-(2H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Se preparó (9R,13S)- 13-amino-3-(2H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (48 mg), un sólido marrón, de la misma manera que (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, como se describe en el Ejemplo 9E, reemplazando N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.02’6]octadeca-1 (18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de tere-butilo, que se preparó como se describe en el Ejemplo 9D, por N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)metil-9-metil-8-oxo-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.02’6]octadeca- 1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen- 13-il]carbamato de tere-butilo. MS(ESI)m/z:303,3 (M+H)+.
11G. Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(2H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Se preparó trifluoroacetato de (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(2H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.02’6]octadeca- 1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, (10,8 mg, 18 %), un sólido blanco, de la misma manera que (9R,13S)-13-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, como se describe en el Ejemplo 10, reemplazando (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, que se preparó como se describe en el Ejemplo 9E, por (9R,13S)-13-amino-3-(2H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, que se preparó como se describe en el Ejemplo 11F. MS(ESI)m/z:593,3 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CD3OD) 58,78 - 8,69 (m, 1H), 8,42 - 8,33 (m, 2H), 7,92 - 7,86 (m, 2H), 7,80 - 7,74 (m, 1H), 7,69 -7,64 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,21 (dd, J=5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,51 - 6,43 (m, 1H), 5,77 (dd, J=12,5, 3,3 Hz, 1H), 2,62 (ddd, J=9,5, 6,7, 3,4 Hz, 1H), 2,48 - 2,38 (m, 1H), 2,22 -2,11 (m, 1H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,69 - 1,59 (m, 1H), 1,42 - 1,33 (m, 2H), 1,15 (d, J=6,8 Hz, 3H). HPLC analítica (método A) TA = 7,26 min, pureza = 96 %.
Ejemplo 12. Preparación de 6-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol
12A. Preparación de 4-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na
A una soluc¡ón de 4-cloro-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)an¡l¡na (1,0 g, 4,24 mmol), que se preparó como se descr¡be en el Ejemplo 6B, en ACN (60,6 ml) a 0 °C, se añad¡ó n¡tr¡to de 3-met¡lbut¡lo (0,86 ml, 6,36 mmol), y luego se añad¡ó por goteo az¡dotr¡met¡ls¡lano (0,84 ml, 6,36 mmol). Se observó evoluc¡ón de gas. Después de 10 m¡nutos, el baño de h¡elo se ret¡ró, y la reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente. (Precauc¡ón, las az¡das de ar¡lo son potenc¡almente explos¡vas). Después de 2 h, se añad¡ó Cu2O (61 mg, 0,42 mmol) y luego se h¡zo burbujear lentamente gas de 3,3,3-tr¡fluoroprop-1-¡no durante un período de 5 m¡n. Después de 10 m¡nutos más, la reacc¡ón se d¡v¡d¡ó en DCM y NH4Cl acuoso saturado, y luego las capas se separaron. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó en MgSO4, se f¡ltró y se concentró. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de fase normal produjo 4-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na (1,46 g, 97 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do amar¡llo. MS(ESI)m/z:356,1 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCla) 8 8,62 (d, J=1,1 Hz, 1H), 8,00 (d,J=0,7Hz, 1H), 7,75 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 1H), 7,52 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J=1,1 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H). RMN-19F (376MHz, CDCla) 8 -61,10 (s).
12B. Preparac¡ón de 6-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l} p¡r¡m¡d¡n-4-ol
A una soluc¡ón de 4-{5-cloro-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fen¡l}-6-metox¡p¡r¡m¡d¡na (1,46 g, 4,10 mmol) en AcOH (10 ml), se añad¡ó 48% de HBr en agua (5 ml, 44,2 mmol). La mezcla se ag¡tó a 85 °C durante 1 h. La reacc¡ón se concentró hasta secarse y luego se d¡v¡d¡ó en EtOAc y soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgán¡cas se comb¡naron y se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secaron en MgSO4, se f¡ltraron, y el d¡solvente se redujo al vacío hasta que empezó a formar un sólido. La suspensión resultante se trituró con Et2O. El sólido se filtró y se lavó con Et2O para obtener 6-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol (1 g, 71,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. MS(ESI)m/z:342,0 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CD3OD) 8 8,83 (d,J=0,7Hz, 1H), 7,99 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 6,45 (d, J=0,9 Hz, 1H). RMN-19F (376MHz, CD3OD) 8 -62,61 (s).
Ejemplo 13. (referencia)
Preparación de (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo [12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
13A. Preparación de 1-metil-4-nitro-1H-pirazol
A una solución de 4-nitro-1H-pirazol (2,5 g, 22,11 mmol) en THF (50 ml), se añadió NaH (0,973 g, 24,32 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A esta suspensión luego se añadió CH3I (1,382 ml, 22,11 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó luego con EtOAc (2 x 25 ml) y se lavó con salmuera (25 ml). La capa orgánica se concentró y luego se purificó mediante cromatografía de fase normal para obtener 1-metil-4-nitro-1H-pirazol como un sólido blanco (1,9 g, 80 % de rendimiento). RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 8,12 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 3,97 (s, 3H).
13B. Preparación de (1-(4-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo A un vial de presión purgado con N2, se añadieron (1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo (3,0 g, 10,61 mmol), 1-metil-4-nitro-1H-pirazol (1,348 g, 10,61 mmol), di(adamant-1-il)(butil)fosfina (1,141 g, 3,18 mmol), PvOH (0,369 ml, 3,18 mmol) y K2CO3 (4,40 g, 31,8 mmol). A la mezcla anterior luego se añadió DMF (21 ml), y el vial se purgó con N2 durante 5 min. A esta mezcla luego se añadió Pd(OAc)2 (0,476 g, 2,122 mmol). La mezcla de reacción se volvió a purgar brevemente con N2. El vial se selló y se calentó en un baño de aceite a 120 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió en 10 % de LiCl acuoso (15 ml) y EtOAc (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo luego se purificó mediante cromatografía de fase normal para obtener (1-(4-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo (1,2 g, 29 % de rendimiento) como un aceite marrón. MS(ESI)m/z:374,4 (M+H)+.
13C. Preparación de (1-(4-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo Una solución de (1-(4-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo (1,2 g, 3,21 mmol) en MeOH (10 ml) y AcOH (1 ml) se calentó en baño de aceite a 40 °C. A la solución transparente anterior, luego se añadió lentamente Zn (0,420 g, 6,43 mmol, en 3 porciones (50:25:25 %) y se agitó a la misma temperatura durante 5 min. La mezcla de reacción se controló mediante LCMS, y, una vez que la reacción se completó, se añadieron a la mezcla de reacción enfriada 1 g de K2CO3 (1 g para 1 ml de AcOH) y 1 ml de agua. La mezcla de reacción luego se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción luego se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo luego se dividió en EtOAc (30 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). Las capas orgánicas se separaron, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo luego se purificó mediante cromatografía de fase normal para obtener (1-(4-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo (0,88 g, 76 % de rendimiento) como un aceite marrón pálido. MS(ESI)m/z:344,4 (M+H)+.
13D. Preparación de ((S)-1-(4-(1-metil-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de terc-butilo
A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 250 ml, purgado con N2, se añadió una solución de (1-(4-(4-amino-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de (S)-tere-butilo (620 mg, 1,805 mmol) y EtOAc (15 ml). La solución se enfr¡ó a -10 °C, y se añad¡eron ác¡do (E)-2-metilbut-3-eno¡co, como se preparó en el Ejemplo 2, (271 mg, 2,71 mmol), piridina (0,437 ml, 5,42 mmol) y T3P® (2,149 ml, 3,61 mmol). El baño de enfriamiento se retiró, y la solución se calentó a temperatura ambiente y luego se agitó durante un período de 20 h. Se añadieron agua (15 ml) y EtOAc (15 ml), y la mezcla se agitó durante 30 min. La fase orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía de fase normal, que se eluyó con un gradiente de hexanos/EtOAc, produjo ((S)-1-(4-(1-met¡l-4-((R)-2-met¡lbut-3-enam¡do)-1H-p¡razol-5-¡l)pir¡d¡n-2-¡l)but-3-en-1-il)carbamato de tere-butilo (0,26 g, 34 % de rendimiento). MS(ESI)m/z:426,5 [M+H]+.
13E. Preparación de A/-[(9R,10E,13S)-3,9-d¡metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de tere-butilo
A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 250 ml, purgado con N2, se añadió una solución de ((S)-1-(4-(1-metil-4-((R)-2-met¡lbut-3-enam¡do)-1H-p¡razol-5-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)but-3-en-1-¡l)carbamato de tere-butilo (266 mg, 0,625 mmol) en DCE (18 ml). La solución se roció con argón durante 15 min. Se añadió Grubbs II (213 mg, 0,250 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C en un microondas durante 30 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el disolvente se retiró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal, que se eluyó con un gradiente de DCM/MeOH, para obtener W-[(9R,10E,13S)-3,9-dimet¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de tere-butilo (60 mg, 23 % de rendimiento) como un sólido de color tostado. MS(ESI)m/z:398,4 [M+H]+.
13F. Preparación de N-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatric¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de tere-butilo
Se añadió Pd/C (0,016 g, 0,015 mmol) a un matraz de hidrogenación Parr de 100 ml que contenía una solución de N-[(9R,10E,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatric¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de tere-butilo (60 mg, 0,151 mmol) en EtOH (6 ml). El matraz se purgó con H2, se presurizó a 3,86 kg/cm2 (55 psi) de H2 y se agitó durante 5 h. La reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y se concentró para obtener W-[(9R,13S)-3,9-d¡metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de tere-butilo (48 mg, 76 % de rendimiento) como un sólido de color tostado. MS(ESI)m/z:400,5 [M+H]+.
13G. Preparación de (9R,13S)-13-am¡no-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatric¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
A una solución de W-[(9R,13S)-3,9-d¡met¡l-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatric¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de tere-butilo (48 mg, 0,120 mmol) en DCM (2,5 ml), se añadió TFA (0,6 ml, 7,79 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción luego se concentró para obtener bis trifluoroacetato de (9R,13S)-13-am¡no-3,9-d¡met¡l-3,4,7,15-tetraazatric¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (63 mg, 94 % de rendimiento) como un sólido marrón que luego se disolvió en MeOH (1 ml) para obtener una solución marrón transparente. La solución se añadió a un cartucho de resina AGILENT® StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP previamente enjuagado. La filtración por gravedad, que se eluyó con MeOH, produjo un filtrado transparente levemente amarillo. La concentración produjo (9R,13S)-13-amino-3,9-dimet¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (25 mg, 93 %) como un sólido amarillo pálido. MS(ESI)m/z:300,4 [M+H]+.
Ejemplo 14. (referencia)
Preparación de (9E,13S)-13-am¡no-3-(2H3)met¡l-9-met¡l-3,4,7,15-tetraazatr¡c¡clo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
14A. Preparación de 1 -(2H3)metil-4-nitro-1 H-pirazol
Se añadió DIAD (5,59 ml, 28,7 mmol) a una solución de 4-nitro-1H-pirazol (2,5 g, 22,11 mmol), CD3OD (0,898 ml, 22,11 mmol) y Ph^P (unido a resina) (8,84 g, 26,5 mmol) en THF (40 ml) y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase normal, que se eluyó con un gradiente de DCM/MeOH, para obtener el producto deseado (1,92 g, 14,76 mmol, 66,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS(ESI)m/z:131,0 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCh) 88,13 (d, J=0,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H).
14B. Preparación de W-[(1 S)-1 -{4-[1 -(2H3)metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-il]piridin-2 -il}but-3 -en-1 -il]carbamato de terc-butilo A un vial para microondas grande se añadieron (1-(4-cloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo (2,61 g, 9,22 mmol), 1 -(2H3)metil-4-nitro-1 H-pirazol (1,0 g, 7,69 mmol), di(adamantanil)(butil)fosfina (0,413 g, 1,15 mmol), K2CO3 (3,19 g, 23,06 mmol) y ácido piválico (0,268 ml, 2,306 mmol) y DMF (15,37 ml). La reacción se purgó con argón durante 10 min, se añadió Pd(OAc)2 (0,173 g, 0,769 mmol) a un vial sellado y se agitó a 115 °C durante la noche. La reacción luego se dividió en EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional (2 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal, que se eluyó con un gradiente de hexanos/EtOAc, para obtener el producto deseado (1,49 g, 3,96 mmol, 51,5 % de rendimiento) como una espuma de color lavanda. MS(ESI)m/z:377,0 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCla) 88,77 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,23 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1H), 5,78 - 5,65 (m, 1H), 5,55 (d, J=6,8 Hz, 1H), 5,14 - 5,03 (m, 2H), 4,89 (d, J=6,8 Hz, 1H), 2,66 (t, J=6,6 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).
14C. Preparación de A/-[(1 S)-1 -{4-[4-amino-1 -(2H3)metil-1 H-pirazol-5-il]piridin-2 -il}but-3 -en-1 -il]carbamato deterc-butilo
W-[(1 S)-1 -{4-[1 -(2H3)metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-il]piridin-2 -il}but-3 -en-1 -il]carbamato de terc-butilo (1,45 g, 3,85 mmol) se disolvió en acetona (15 ml)/agua (3 ml), se enfrió a 0 °C, se añadieron NH4Cl (1,030 g, 19,26 mmol) y zinc (2,52 g, 38,5 mmol) y luego se retiró el baño de hielo. Después de 1 h, la reacción se filtró, y el filtrado se dividió en agua (30 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante fase normal, que se eluyó un gradiente de cromatografía de DCM/MeOH, para obtener el producto deseado (0,62 g, 46,5 %). MS(ESI)m/z:347,2 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCla) 88,67 (dd, J=5,1, 0,7 Hz, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 2H), 7,21 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1H), 5,79 - 5,66 (m, 1H), 5,58 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,11 - 5,05 (m, 2H), 4,86 (c, J=6,6 Hz, 1H), 2,64 (t, J=6,7 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).
14D. Preparación de W-[(1 S)-1 -{4-[1 -(2H3)metil-4-[(2 R)-2 -metilbut-3-enamido]-1 H-pirazol-5-il]piridin-2 -il}but-3 -en-1 -il]carbamato de terc-butilo
Ácido (R)-2-metilbut-3-enoico (233 mg, 2,327 mmol), A/-[(1 S)-1 -{4-[4-amino-1 -(2H3)metil-1 H-pirazol-5-il]piridin-2 -il}but-3-en-1-il]carbamato de terc-butilo (620 mg, 1,79 mmol), piridina (0,433 ml, 5,37 mmol) en EtOAc (17,900 ml) se enfriaron a -10 °C en Ar, y luego se añadió por goteo T3P® (50 % en peso en EtOAc) (2,131 ml, 3,58 mmol) y luego se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Después de 3,5 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con K2HPO41,5 M y luego con salmuera, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto crudo luego se purificó mediante cromatografía de fase normal, que se eluyó con un gradiente de hexanos/EtOAc, para obtener el producto deseado (529 mg, 1,234 mmol, 69,0 % de rendimiento) como una espuma amarilla. MS(ESI)m/z:429,2 (M+H)+.
14E. Preparación de W-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)metil-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de terc-butilo
Se cargaron 5 viales para microondas grandes en cantidades iguales con lo siguiente: W-[(1 S)-1 -{4-[1 -(2H3)metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il]piridin-2-il}but-3-en-1-il]carbamato de ferc-butilo (0,51 g, 1,190 mmol) en DCE desgasificado (90 ml) se irradió a 120 °C durante 30 min en presencia de Grubbs II (0,404 g, 0,476 mmol). Las reacciones se combinaron, se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase normal, que se eluyó con un gradiente de hexanos/EtOAc, para obtener el producto deseado (0,124 g, 26,0 %) como un sólido marrón. MS(ESI)m/z:401,2 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCb) 58,66 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,19 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,37 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,68 (t, J=11,2 Hz, 1H), 4,82 - 4,63 (m, 2H), 3,12 - 2,93 (m, 2H), 1,93 (c, J=11,1 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,15 (d, J=5,9 Hz, 3H).
14F. Preparación de W-[(9R,13S)-3-(2H3)metil-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de terc-butilo
Se añadió PtO2 (6,80 mg, 0,030 mmol) a una solución en agitación de W-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)metil-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,10,14,16-hexaen-13-il]carbamato de terc-butilo (0,120 g, 0,300 mmol) en EtOH (10 ml). La suspensión se sometió a una atmósfera de hidrógeno (3,86 kg/cm2 (55 psi)) durante 1 h. El catalizador se filtró a través de un tapón de CELITE®, y el filtrado se concentró. El producto (0,104 g, 86 %) se usó en la siguiente reacción en el estado en que se encontraba sin purificación adicional. MS(ESI)m/z:403,2 (M+H)+.
14G. Preparación de (9R,13S)-13-amino-3-(2H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Una solución de HCl 4,0 M en dioxano (1,621 ml) se añadió a una solución en agitación de W-[(9R,13S)-3-(2H3)metil-9-metil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo [12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]carbamato de ferc-butilo (0,100 g, 0,248 mmol) en MeOH (3 ml) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse y se colocó en alto vacío. La sal de cloruro de hidrógeno se convirtió en base libre mediante la disolución en MeOH, se hizo pasar a través de un cartucho de NaHCO3 unido a resina (StratoSpheres SPE; 500 mg, se cargaron 0,90 mmol), y el filtrado se concentró. El material se usó en la siguiente reacción en el estado en que se encontraba. MS(ESI)m/z:303,4 (M+H)+.
Ejemplo 15. Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.02e]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
A un vial de centelleo que contenía 6-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol (22,8 mg, 0,067 mmol), que se preparó como se describe en el Ejemplo 12, y HATU (33,0 mg, 0,087 mmol) en ACN anhidro (0,5 ml), se añadió DBU (15 ml, 0,100 mmol). Después de 30 min, se añadió una solución de (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.02e]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (20 mg, 0,067 mmol), que se preparó como se describe en el Ejemplo 13, en 0,5 ml de CH3CN y DMF (0,1 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se purificó mediante cromatografía de fase inversa para obtener, después de la concentración y liofilización, trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (26,98 mg, 53,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS(ESI)m/z:624,3 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CD3OD) d 8,81 (d, J=0,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,70 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 2H), 7,53 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,02 - 5,93 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,70 (td, J=6,7, 3,3 Hz, 1H), 2,27 (tt, J=12,7, 4,4 Hz, 1H), 2,12 - 1,94 (m, 2H), 1,66 - 1,52 (m, 1H), 1,45 (ddd, J=15,0, 9,8, 5,0 Hz, 1H), 1,00 (d, J=7,0 Hz, 3H), 0,69 (s a, 1H). RMN-19F (376MHz, CD3OD) d -62,54 (s), -77,44 (s). HPLC analítica (método A): TA = 11,02 min, pureza = 96,7 %
Ejemplo 16. (referencia)
Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6dihidropirimidin-1 -il)-3 -(2H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Se preparó trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1 -il)-3 -(2H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (11 mg, 30 % de rendimiento) de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 15, reemplazando (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona por (9R,13S)-13-amino-3-(2H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (15 mg, 0,050 mmol), que se preparó como se describe en el Ejemplo 14. MS(ESI) m/z: 627,3 (M+H). RMN-1H (400MHz, CD3OD) 5 8,81 (s, 1H), 8,77 - 8,66 (m, 2H), 7,89 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,79 - 7,64 (m, 3H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,97 (dd, J=12,4, 3,9 Hz, 1H), 2,76 -2,62 (m, J=6,5, 3,4, 3,4 Hz, 1H), 2,34 - 2,21 (m, 1H), 2,12 - 1,94 (m, 2H), 1,68 - 1,53 (m, 1H), 1,51 - 1,39 (m, 1H), 1,00 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,78 - 0,63 (m, 1H). HPLC analítica (método A):<t>A = 8,64 min, pureza = 99,4 %
Ejemplo 17. (referencia)
Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Se preparó (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo [12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, trifluoroacetato (20 mg, 50 % de rendimiento) de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 15, reemplazando (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona por (9R,13s)-13-amino-3-(difluorometií)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.02’6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (17 mg, 0,051 mmol). MS(ESI)m/z:660,3 (M+H). RMN-1H (400MHz, CD3OD) 58,81 (d, J=3,7 Hz, 2H), 8,71 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,81 -7,62 (m, 5H), 7,56 -7,46 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,00 (dd, J=12,7, 4,5 Hz, 1H), 2,70 (td, J=6,5, 3,0 Hz, 1H), 2,32 - 2,20 (m, 1H), 2,10 - 1,91 (m, 2H), 1,65 - 1,51 (m, 1H), 1,51 - 1,39 (m, 1H), 0,99 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,70 -0,51 (m, 1H). HPLC analítica (método A): TA = 9,74 min, pureza = 97,8 % Ejemplo 18. (referencia)
Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatricido[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Se preparó (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatriddo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, sal de TFA (9 mg, 20%), un sólido blancuzco, de la misma manera que el Ejemplo 10, reemplazando 6-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ol, que se preparó como se describe en el Ejemplo 6 , por 6-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol, que se preparó como se describe en el Ejemplo 12B. MS(ESI)m/z:624,3(M+H)+. RMN-1H (400MHz, CD3OD) 68,84 (d, J=0,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,91 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80 -7,75 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,17 (dd, J=5,3, 1,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J=0,7 Hz, 1H), 5,77 (dd, J=12,4, 3,2 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H), 2,64 -2,56 (m, 1H), 2,38 (s a, 1H), 2,11 (dd, J=13,1, 3,6 Hz, 1H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 1,64 (d, J=6,8 Hz, 1H), 1,39 (dd, J=16,9, 8,1 Hz, 2H), 1,14 (d, J=6,8 Hz, 3H). HPLC analítica (método A) TA = 8,05 min, pureza = 95 %.
Ejemplo 19. (referencia)
Preparación de trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1 -il)-3-(2H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatricido[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
Se preparó trifluoroacetato de (9R,13S)-13-(4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1 -il)-3-(2H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciclo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (11,7 mg, 23 %), un sólido blancuzco, de la misma manera que el Ejemplo 10 , reemplazando 6-[5-cloro-2-(4-cloro-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenil]pirimidin-4-ol, que se preparó como se describe en el Ejemplo 6 , por 6-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol, que se preparó como se describe en el Ejemplo 12B. Asimismo, (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatricido[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, que se preparó como se describe en el Ejemplo 9, se reemplazó por (9R,13S)-13-amino-3-(2H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatridclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, que se preparó como se describe en el Ejemplo 6 F. MS(ESI)m/z:627,3(M+H)+. RMN-1H (400MHz, CD3OD) 6 8,86 - 8,82 (m, 1H), 8,75 - 8,69 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,20 -7,09 (m, 1H), 6,56 -6,51 (m, 1H), 5,77 (dd, J=12,5, 3,3 Hz, 1H), 2,67 -2,58 (m, 1H), 2,47 -2,37 (m, 2H), 2,19 -2,06 (m, 1H), 2,03 -1,96 (m, 1H), 1,73 - 1,60 (m, 1H), 1,48 - 1,31 (m, 2H), 1,14 (d, J=6,8 Hz, 3H). HPLC analítica (método A) TA = 8,02 min, pureza = 96 %.
Ejemplo 20. (referencia)
Preparación de ácido 1-(4-cloro-2-(1-((5R,9S)-21,5-dimetil-4-oxo-21 H-3-aza-1(2,4)-piridin-2(5,4)-pirazolaciclononafan-9-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, trifluoroacetato
20A. Preparación de N-(4-doro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (este intermediario se reivindica)
Se añadió TEA (0,371 ml, 2,66 mmol) a una solución de 4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina (0,523 g, 2,219 mmol), que se preparó como se describe en el Ejemplo 6 B, y anhídrido trifluoroacético (0,376 ml, 2,66 mmol) en DCM (17,47 ml). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal para obtener N-(4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0,684 g, 93 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS(ESI)m/z: 332,1 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCh-d) 5 13,95 (s a, 1H), 8,83 (d, J=1,1 Hz, 1H), 8,59 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J=0,9 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H).
20B. Preparación de N-(4-cloro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Se añadió 48 % de HBr en H2O (1,693 ml, 14,97 mmol) a una solución en agitación de N-(4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0,68 g, 2,05 mmol) en THF (13,67 ml) a 60 °C. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró, se inactivó con NaHCO3 saturado (40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml) y se secaron (MgSO4). El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal para obtener el producto deseado (0,195 g, 30 %). MS(ESI)m/z:318,1 (M+H)+. RMN-1H: (400MHz, CDCh-d) 58,50 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,66 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 1H), 6,89 (s, 1H).
20C. Preparación de (5R,9S)-9-(4-(2-amino-5-clorofenil)-6-oxopirimidin-1(6H)-il)-21,5-dimetil-21H-3-aza-1(2,4)-piridin-2(5,4)-pirazolaciclononafan-4-ona
A un vial de 1 dram que contenía una suspensión blanca de N-(4-cloro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0,035 g, 0,110 mmol) y HATU (0,054 g, 0,143 mmol) en ACN (1,10 ml), se añadió DBU (0,025 ml, 0,165 mmol). Después de 10 min, se añadió la solución púrpura del Ejemplo 9 (0,033 g, 0,110 mmol) en DMF (1,102 ml). Después de agitarse durante la noche, la reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (3x), los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase normal para obtener el intermediario deseado como una película amarilla (30 % del isómero no deseado también se observó en RMN-1H). El material se usó en las reacciones posteriores. El grupo trifluoroacetamida se retiró mediante la disolución del compuesto en MeOH (2 ml), el tratamiento con HCl (1 ml) y el calentamiento a 75 °C. Después de 2 h, los orgánicos se retiraron, y la capa acuosa se liofilizó. La sal de HCl se neutralizó mediante la disolución del residuo en MeOH y se hizo pasar a través de dos cartuchos de NaHCO3 sucesivos (500 mg), y el filtrado se concentró para obtener el producto deseado (0,040 g, 0,079 mmol, 72,0 % de rendimiento) como una película amarilla. MS(ESl)m/z:504,3 (M+H)+.
20D. Preparación de ácido 1-(4-cloro-2-(1-((5R,9S)-21,5-dimetil-4-oxo-21H-3-aza-1(2,4)-piridin-2(5,4)-pirazolaciclononafan-9-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, trifluoroacetato
A una solución amarilla de 20C (0,040 g, 0,079 mmol) en ACN (1,134 ml) a 0 °C, se añadió nitrito de isoamilo (0,032 ml, 0,238 mmol) en ACN (0,25 ml), y luego se añadió por goteo azidotrimetilsilano (0,031 ml, 0,238 mmol) en ACN (0,25 ml). Después de 10 minutos, el baño frío se retiró, y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadieron propiolato de tere-butilo (0,050 g, 0,397 mmol) en ACN (0,25 ml) y Cu2O (1,136 mg, 7,94 ^mol) a temperatura ambiente. Después de 6 h, la reacción se diluyó con DCM, se lavó con NH4Cl saturado, salmuera, se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener un aceite amarillo. El material crudo se purificó mediante cromatografía de fase normal para obtener el intermediario deseado como una película amarilla. Se hidrolizó tbutiléster mediante el tratamiento con 50 %/TFA/DCM. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró, se purificó mediante cromatografía de fase inversa y se liofilizó para obtener el producto deseado (15 mg, 25 %). Este material se sometió a purificación quiral para retirar cualquier isómero residual no deseado. El compuesto del título fue el isómero que se eluyó antes, luego de la separación mediante HPLC quiral usando CHIRALPAK® IC, 21 x 250 mm ID, 5 m, con 40 % de MeOH:ACN:FA/60 % de CO2 a 45,0 ml/min, 100 bar y 40 °C. MS(ESI)m/z: 600,3(M+H)+. RMN-1H: (400MHz, ACN-d3) d 8,66 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 2H), 7,73 - 7,66 (m, 2H), 7,65 -7,61 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,99 (d, J=4,2 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,66 -5,61 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 2,52 (s a, 1H), 2,25 - 2,19 (m, 1H), 2,07 - 2,01 (m, 1H), 1,54 (dd, J=13,4, 5,5 Hz, 1H), 1,31 (d, J=7,9 Hz, 1H), 1,19 - 1,14 (m, 1H), 1,05 (d, J=6,8 Hz, 3h). HPLC analítica (método A) TA = 5,31 min, pureza > 95 %.
Ejemplo 21. (referencia)
Preparación de trifluoroacetato de ácido 1-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15tetraazatriddo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
21A. Preparación de 1-[4-doro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (este intermediario se reivindica)
A una solución amarilla transparente enfriada (0 °C) de 4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)anilina (0,400 g, 1,70 mmol), que se preparó como se describe en el Ejemplo 4B, en CH3CN (24,2 ml), se añadió nitrito de isoamilo (0,34 ml, 2,55 mmol), y luego se añadió por goteo azidotrimetilsilano (0,34 ml, 2,55 mmol). Se observó evolución de gas. Después de 10 min, el baño frío se retiró, y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se formó una suspensión amarilla. Luego, se añadieron propiolato de etilo (0,500 g, 5,09 mmol) y Cu2O (0,024 g, 0,17 mmol). Después de 1 h, la reacción verdosa turbia se diluyó con DCM y se lavó con NH4Cl acuoso saturado, salmuera, se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía de fase normal produjo 1-[4-cloro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (0,507 g, 83% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS(ESI)m/z:360,0 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 88,65 (d, J=1,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,75 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J=1,1 Hz, 1H), 4,44 (c, J=7,3 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,42 (t, J=7,2 Hz, 3H).
21B. Preparación de 1-[4-cloro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo
A una suspensión de 1-[4-doro-2-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (0,200 g, 0,56 mmol) en CH3CN (3 ml), se añadió TMS-I (0,38 ml, 2,78 mmol). La solución amarilla transparente resultante se calentó a 50 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se vertió en una mezcla de 10%de tiosulfato de sodio y NaHCO3 acuoso saturado. La reacción se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de fase normal produjo 1-[4-cloro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (0,098 g, 51 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS(ESI)m/z:345,9 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, CDCh) 68,30 (s, 1H), 7,97 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,73 (d,J=2,2Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J=0,9 Hz, 1H), 4,44 (c, J=7,3 Hz, 2H), 1,42 (t,J=7,2 Hz, 3H).
21C. Preparación de 1-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo, trifluoroacetato
A un vial de 1 dram que contenía una suspensión blanca de 1-[4-cloro-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (0,035 g, 0,10 mmol) y HATU (0,050 g, 0,13 mmol) en CH3CN (1,0 ml), se añadió Db U (0,023 ml, 0,15 mmol). La solución amarilla transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Luego, se añadió una solución púrpura transparente de (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0,030 g, 0,10 mmol), que se preparó como se describe en el Ejemplo 13, en DMF (1,0 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la reacción se detuvo y se purificó directamente mediante cromatografía de fase inversa que produjo, después de la concentración y liofilización, 1-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo, trifluoroacetato (0,0292 g, 39% de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS(ESI)m/z:628,4 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) 6 8,81 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,70 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 7,52 (dd, J=5,0, 1,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,99 - 5,93 (m, 1H), 4,40 (c, J=7,2 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,74 - 2,66 (m, 1H), 2,32 - 2,23 (m, 1H), 2,11 - 1,93 (m, 2H), 1,64 - 1,54 (m, 1H), 1,50 -1,41 (m, 1H), 1,38 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,9 Hz, 3H), 0,73 - 0,61 (m, 1H). HPLC analítica (método A) TA = 4,90 min, pureza = 98,8 %.
21D. Preparación de trifluoroacetato de ácido 1-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
Una solución incolora transparente de 1-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo, trifluoroacetato (0,020 g, 0,027 mmol) en MeOH (0,54 ml) y NaOH 1,0 M (0,14 ml, 0,14 mmol) se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la reacción se detuvo, se neutralizó con HCl 1,0 M, y luego la reacción se concentró para obtener un sólido blanco. La purificación mediante cromatografía de fase inversa produjo, después de la concentración y liofilización, ácido 1-(4-cloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-oxo-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, trifluoroacetato (0,0126 g, 64 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS(ESI)m/z:600,3 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) 68,78 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,71 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,76 -7,73 (m, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 2H), 7,50 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,00 - 5,94 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,74 -2,66 (m, 1H), 2,32 -2,23 (m, 1H), 2,11 -1,93 (m, 2H), 1,64 - 1,54 (m, 1H), 1,51 - 1,40 (m, 1H), 1,00 (d, J=6,9 Hz, 3H), 0,73 - 0,61 (m, 1 H). Hp lC analítica (método A) TA = 3,37 min, pureza = 100 %.
Claims (10)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la estructura:o una sal o tautómero del mismo.
- 2. Un proceso para preparar el compuesto:o una sal o tautómero del mismo, comprendiendo el proceso: (i) poner en contacto un compuesto de acuerdo con la estructura:6-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1 H-1,2,3-triazol-1-M]fenil}pirimidil-4-ol, con hexafluorofosfato de azabenzotriazoltetrametiluronio (HATU) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno (DBU) en un disolvente; (ii) después añadir un compuesto de acuerdo con la estructura:(9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciclo[12.3.1.026]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, para obtener:
- 3. El proceso de la reivindicación 2, en donde el disolvente es acetonitrilo.
- 4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la relación molar de 6-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1.2.3- triazol-1 -il]fenil}pirimidin-4-ol a HATU es 1,0 a 1,3.
- 5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la relación molar de 6-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1.2.3- triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol a DBU es 1,0 a 1,5.
- 6. Un compuesto seleccionado del grupo siguiente:o una sal o tautómero del mismo.
- 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 , que es:
- 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 que es:
- 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 que es:
- 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 que es:
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462058316P | 2014-10-01 | 2014-10-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2963267T3 true ES2963267T3 (es) | 2024-03-26 |
Family
ID=53784023
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES20197284T Active ES2963267T3 (es) | 2014-10-01 | 2015-07-29 | Pirimidinonas como inhibidores del Factor XIa |
ES15747721.7T Active ES2655884T3 (es) | 2014-10-01 | 2015-07-29 | Pirimidinonas como inhibidores del Factor XIa |
ES17189935T Active ES2836270T3 (es) | 2014-10-01 | 2015-07-29 | Pirimidinonas como inhibidores del Factor XIa |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES15747721.7T Active ES2655884T3 (es) | 2014-10-01 | 2015-07-29 | Pirimidinonas como inhibidores del Factor XIa |
ES17189935T Active ES2836270T3 (es) | 2014-10-01 | 2015-07-29 | Pirimidinonas como inhibidores del Factor XIa |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
EP (4) | EP3089979B1 (es) |
JP (4) | JP6462865B2 (es) |
KR (2) | KR101921436B1 (es) |
CN (3) | CN110734435B (es) |
AR (1) | AR101367A1 (es) |
AU (3) | AU2015324530B2 (es) |
CA (1) | CA2963395C (es) |
CL (1) | CL2017000712A1 (es) |
CO (1) | CO2017003833A2 (es) |
CY (2) | CY1119678T1 (es) |
DK (2) | DK3089979T3 (es) |
EA (1) | EA031590B1 (es) |
ES (3) | ES2963267T3 (es) |
HR (2) | HRP20171950T1 (es) |
HU (2) | HUE052812T2 (es) |
IL (2) | IL251434B (es) |
LT (2) | LT3293186T (es) |
MA (1) | MA40123A1 (es) |
MX (2) | MX2017003695A (es) |
MY (1) | MY183987A (es) |
NO (1) | NO2721243T3 (es) |
PE (2) | PE20170939A1 (es) |
PH (2) | PH12017500580B1 (es) |
PL (1) | PL3089979T3 (es) |
PT (2) | PT3089979T (es) |
RS (2) | RS61183B1 (es) |
SG (2) | SG11201702576QA (es) |
SI (2) | SI3089979T1 (es) |
TN (2) | TN2018000229A1 (es) |
TW (3) | TWI769442B (es) |
UY (1) | UY36244A (es) |
WO (1) | WO2016053455A1 (es) |
ZA (1) | ZA201702478B (es) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201116559D0 (en) | 2011-09-26 | 2011-11-09 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
NO2760821T3 (es) | 2014-01-31 | 2018-03-10 | ||
HUE040226T2 (hu) * | 2014-01-31 | 2019-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Makrociklusok heterociklusos P2' csoportokkal XIA faktor inhibitorokként |
WO2016036893A1 (en) | 2014-09-04 | 2016-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Diamide macrocycles that are fxia inhibitors |
NO2721243T3 (es) * | 2014-10-01 | 2018-10-20 | ||
US9453018B2 (en) | 2014-10-01 | 2016-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidinones as factor XIa inhibitors |
CN107001391B (zh) | 2014-10-01 | 2020-11-27 | 默克专利股份公司 | 硼酸衍生物 |
JOP20160086B1 (ar) | 2015-05-08 | 2021-08-17 | 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
EP3310777B1 (en) | 2015-06-19 | 2019-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Diamide macrocycles as factor xia inhibitors |
ES2937156T3 (es) | 2015-07-29 | 2023-03-24 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores macrocíclicos del factor XIa que llevan un grupo P2' no aromático |
ES2803659T3 (es) | 2015-07-29 | 2021-01-28 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores macrocíclicos del factor xia que contienen restos alquilo o cicloalquilo p2 |
JOP20160198B1 (ar) | 2015-09-16 | 2022-03-14 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
JO3633B1 (ar) | 2015-09-16 | 2020-08-27 | Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
EP3423458A1 (en) | 2016-03-02 | 2019-01-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Diamide macrocycles having factor xia inhibiting activity |
SG11201808138YA (en) | 2016-03-31 | 2018-10-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors |
MA44498A (fr) | 2016-03-31 | 2019-02-06 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Dérivés d'indoline substituée utilisés en tant qu'inhibiteurs de la réplication du virus de la dengue |
JOP20170069B1 (ar) | 2016-04-01 | 2021-08-17 | 1 Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
EA201892200A1 (ru) | 2016-04-01 | 2019-03-29 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Замещенные производные соединений индола в качестве ингибиторов репликации вирусов денге |
WO2018133793A1 (zh) * | 2017-01-18 | 2018-07-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 凝血因子XIa抑制剂及其用途 |
JOP20180025B1 (ar) | 2017-03-31 | 2021-08-17 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
JOP20180026A1 (ar) | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Univ Leuven Kath | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
KR102625991B1 (ko) | 2017-05-22 | 2024-01-16 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체 |
US11407715B2 (en) | 2017-05-22 | 2022-08-09 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors |
MX2021012286A (es) * | 2019-04-11 | 2022-04-06 | Bristol Myers Squibb Co | Nuevas opciones sinteticas hacia la manufactura de (6r,10s)-10-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1h-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6 -oxo-1(6h)-pirimidinil}-1-(difluorometil)-6-metil-1,4,7,8,9,10-he xahidro-11,15-(meteno)pirazol[4,3-b][1,7]diazaciclotetradecin-5(6 h)-ona. |
EA202192753A1 (ru) * | 2019-04-11 | 2022-01-11 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Повышенная эффективность аморфных твердых и солюбилизированных составов для достижения терапевтических концентраций в плазме |
WO2020211781A1 (zh) | 2019-04-16 | 2020-10-22 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为XIa因子抑制剂的大环衍生物 |
US20220281868A1 (en) * | 2019-07-23 | 2022-09-08 | Medshine Discovery Inc. | Macrocyclic derivatives as factor xia inhibitors |
JP7450024B2 (ja) * | 2019-09-27 | 2024-03-14 | シェンヅェン サルブリス ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | FXIa阻害剤及びその調製方法と医薬用途 |
PE20231071A1 (es) * | 2020-04-10 | 2023-07-17 | Bristol Myers Squibb Co | Formas cristalinas de (9r,13s)-13-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1h-1,2,3-triazol-1- il)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15- tetraazatriciclo[12.3.1.02,6]octadeca-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona |
TW202229280A (zh) * | 2020-10-12 | 2022-08-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | (6r,10s)-10-{4-[5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1(6h)-嘧啶基}-1-(二氟甲基)-6-甲基-1,4,7,8,9,10-六氫-11,15-(亞甲橋基)吡唑并[4,3-b][1,7]二氮雜環十四炔-5(6h)-酮之製備方法 |
CN115215867B (zh) * | 2021-04-21 | 2023-12-26 | 上海美悦生物科技发展有限公司 | FXIa抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3065190D1 (en) | 1979-11-05 | 1983-11-10 | Beecham Group Plc | Enzyme derivatives, and their preparation |
PE121699A1 (es) | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
ZA985247B (en) | 1997-06-19 | 1999-12-17 | Du Pont Merck Pharma | Guanidine mimics as factor Xa inhibitors. |
WO2000076970A2 (en) | 1999-06-14 | 2000-12-21 | Eli Lilly And Company | Serine protease inhibitors |
DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
AR035216A1 (es) | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
CH1427415H1 (de) | 2001-09-21 | 2023-12-21 | Bristol Myers Squibb Holdings Ireland | Lactamhaltige verbindungen und ihre derivate als faktor-xa-hemmer |
US20040180855A1 (en) | 2003-02-19 | 2004-09-16 | Schumacher William A. | Methods of treating thrombosis with reduced risk of increased bleeding times |
TWI577665B (zh) * | 2010-02-11 | 2017-04-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為因子xia抑制劑之巨環類 |
US9327839B2 (en) | 2011-08-05 | 2016-05-03 | General Atomics | Method and apparatus for inhibiting formation of and/or removing ice from aircraft components |
TW201311689A (zh) * | 2011-08-05 | 2013-03-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為因子xia抑制劑之新穎巨環化合物 |
TW201319068A (zh) | 2011-08-05 | 2013-05-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為xia因子抑制劑之環狀p1接合劑 |
EP3290413B9 (en) * | 2011-12-21 | 2020-04-29 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor xia inhibitors |
CN108250199B (zh) * | 2012-08-03 | 2021-07-16 | 百时美施贵宝公司 | 二氢吡啶酮p1作为凝血因子xia抑制剂 |
UY34959A (es) * | 2012-08-03 | 2014-01-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware | Dihidropiridona p1 como inhibidores del factor xia |
HUE040226T2 (hu) * | 2014-01-31 | 2019-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Makrociklusok heterociklusos P2' csoportokkal XIA faktor inhibitorokként |
NO2760821T3 (es) * | 2014-01-31 | 2018-03-10 | ||
NO2721243T3 (es) * | 2014-10-01 | 2018-10-20 |
-
2012
- 2012-06-14 NO NO12801069A patent/NO2721243T3/no unknown
-
2015
- 2015-07-29 LT LTEP17189935.4T patent/LT3293186T/lt unknown
- 2015-07-29 MA MA40123A patent/MA40123A1/fr unknown
- 2015-07-29 ES ES20197284T patent/ES2963267T3/es active Active
- 2015-07-29 PE PE2017000527A patent/PE20170939A1/es unknown
- 2015-07-29 CN CN201910882473.1A patent/CN110734435B/zh active Active
- 2015-07-29 TN TNP/2018/000229A patent/TN2018000229A1/en unknown
- 2015-07-29 HU HUE17189935A patent/HUE052812T2/hu unknown
- 2015-07-29 UY UY0001036244A patent/UY36244A/es active IP Right Grant
- 2015-07-29 SG SG11201702576QA patent/SG11201702576QA/en unknown
- 2015-07-29 AU AU2015324530A patent/AU2015324530B2/en active Active
- 2015-07-29 DK DK15747721.7T patent/DK3089979T3/en active
- 2015-07-29 MX MX2017003695A patent/MX2017003695A/es active IP Right Grant
- 2015-07-29 SG SG10201911652TA patent/SG10201911652TA/en unknown
- 2015-07-29 SI SI201530123T patent/SI3089979T1/sl unknown
- 2015-07-29 PE PE2020001966A patent/PE20210922A1/es unknown
- 2015-07-29 LT LTEP15747721.7T patent/LT3089979T/lt unknown
- 2015-07-29 EP EP15747721.7A patent/EP3089979B1/en active Active
- 2015-07-29 EA EA201790595A patent/EA031590B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-07-29 PL PL15747721T patent/PL3089979T3/pl unknown
- 2015-07-29 TW TW109111475A patent/TWI769442B/zh active
- 2015-07-29 TW TW111120670A patent/TWI834182B/zh active
- 2015-07-29 RS RS20201472A patent/RS61183B1/sr unknown
- 2015-07-29 CN CN201580053079.7A patent/CN106795161B/zh active Active
- 2015-07-29 PT PT157477217T patent/PT3089979T/pt unknown
- 2015-07-29 MY MYPI2017701150A patent/MY183987A/en unknown
- 2015-07-29 CN CN202210580097.2A patent/CN114957255A/zh active Pending
- 2015-07-29 TW TW104124664A patent/TWI692478B/zh active
- 2015-07-29 SI SI201531423T patent/SI3293186T1/sl unknown
- 2015-07-29 ES ES15747721.7T patent/ES2655884T3/es active Active
- 2015-07-29 TN TN2017000112A patent/TN2017000112A1/en unknown
- 2015-07-29 EP EP23185426.6A patent/EP4286372A3/en active Pending
- 2015-07-29 PT PT171899354T patent/PT3293186T/pt unknown
- 2015-07-29 DK DK17189935.4T patent/DK3293186T3/da active
- 2015-07-29 KR KR1020177011233A patent/KR101921436B1/ko active IP Right Grant
- 2015-07-29 WO PCT/US2015/042576 patent/WO2016053455A1/en active Application Filing
- 2015-07-29 JP JP2017517766A patent/JP6462865B2/ja active Active
- 2015-07-29 EP EP17189935.4A patent/EP3293186B1/en active Active
- 2015-07-29 CA CA2963395A patent/CA2963395C/en active Active
- 2015-07-29 RS RS20180046A patent/RS56786B1/sr unknown
- 2015-07-29 AR ARP150102426A patent/AR101367A1/es active IP Right Grant
- 2015-07-29 EP EP20197284.1A patent/EP3828186B1/en active Active
- 2015-07-29 ES ES17189935T patent/ES2836270T3/es active Active
- 2015-07-29 HU HUE15747721A patent/HUE038061T2/hu unknown
- 2015-07-29 KR KR1020187033199A patent/KR102269999B1/ko active IP Right Grant
-
2017
- 2017-03-21 MX MX2020010840A patent/MX2020010840A/es unknown
- 2017-03-24 CL CL2017000712A patent/CL2017000712A1/es unknown
- 2017-03-28 IL IL251434A patent/IL251434B/en active IP Right Grant
- 2017-03-29 PH PH12017500580A patent/PH12017500580B1/en unknown
- 2017-04-07 ZA ZA2017/02478A patent/ZA201702478B/en unknown
- 2017-04-20 CO CONC2017/0003833A patent/CO2017003833A2/es unknown
- 2017-12-15 CY CY20171101314T patent/CY1119678T1/el unknown
- 2017-12-18 HR HRP20171950TT patent/HRP20171950T1/hr unknown
-
2018
- 2018-12-27 JP JP2018244086A patent/JP6937734B2/ja active Active
-
2020
- 2020-01-20 AU AU2020200376A patent/AU2020200376B2/en active Active
- 2020-01-27 PH PH12020500195A patent/PH12020500195A1/en unknown
- 2020-08-03 IL IL276470A patent/IL276470B/en active IP Right Grant
- 2020-12-03 HR HRP20201927TT patent/HRP20201927T1/hr unknown
- 2020-12-04 CY CY20201101149T patent/CY1123663T1/el unknown
-
2021
- 2021-08-31 JP JP2021140618A patent/JP7317905B2/ja active Active
- 2021-10-05 AU AU2021245098A patent/AU2021245098B2/en active Active
-
2023
- 2023-07-19 JP JP2023117409A patent/JP2023134734A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2963267T3 (es) | Pirimidinonas como inhibidores del Factor XIa | |
ES2893251T3 (es) | Macrociclos con grupos P2 heterocíclicos como inhibidores del factor XIa | |
DK3099688T3 (en) | MACROCYLIC FACTOR XIA INHIBITORS CONDENSED WITH HETEROCYCLES | |
ES2605824T3 (es) | Dihidropiridona como inhibidores del factor XIa | |
US9409908B2 (en) | Dihydropyridone p1 as factor XIa inhibitors | |
US10336754B2 (en) | Pyrimidinones as factor XIa inhibitors | |
ES2762987T3 (es) | Macrociclos de diamida como inhibidores del factor XIA | |
ES2803659T3 (es) | Inhibidores macrocíclicos del factor xia que contienen restos alquilo o cicloalquilo p2 | |
ES2871111T3 (es) | Inhibidores macrocíclicos del factor XIa que contienen un grupo P2' no aromático | |
BR112017006702B1 (pt) | Pirimidinonas inibidoras de fator xia, composição farmacêutica e seu uso |