JP2015524443A5

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Publication number: JP2015524443A5
Application number: JP2015525621A
Authority: JP
Filing date: 2013-08-02
Publication date: 2016-04-14
Anticipated expiration: 2033-08-02

Claims

式（ＶＩＩＩ）：

［式中、
環Ａは、

より独立して選択され；

は任意の結合であり；
Ｒ^１はＨ、ヒドロキシルおよびＣ_１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ^２は、各々、Ｈおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣ_１−４アルキルおよびＣＮより独立して選択され；
Ｒ^８ａは、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより独立して選択され；
Ｒ^８ｂは、ＨおよびＦより独立して選択され；および
Ｒ^８ｃは、Ｈ、ＦおよびＣｌより独立して選択される］
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
環Ａが、

より独立して選択されるところの、請求項１に記載の化合物。
式（ＩＸ）：

［式中、
Ｒ^１はＨおよびメチルより独立して選択され；
Ｒ^２は、各々、Ｈおよびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣ_１−４アルキルおよびＣＮより独立して選択され；
Ｒ^８ａは、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより独立して選択され；
Ｒ^８ｂは、ＨおよびＦより独立して選択され；および
Ｒ^８ｃは、Ｈ、ＦおよびＣｌより独立して選択される］
で示される請求項２に記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
Ｒ^４がＨであり；
Ｒ^８ａＨ、ＦおよびＢｒより独立して選択され；
Ｒ^８ｂがＦであり；および
Ｒ^８ｃがＨ、ＦおよびＣｌより独立して選択される
ところの、請求項３に記載の化合物。
請求項１〜４のいずれか１項に記載の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
血栓塞栓性障害を治療および／または予防するための医薬組成物であって、治療上の有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
血栓塞栓性障害が、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢循環における血栓塞栓性障害より選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血栓症（ここに、血栓症は医療用の移植片、装置、または血液が人造物の表面に曝され血栓形成を促進する操作よりもたらされる血栓症である）より選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
血栓塞栓性障害の治療用の医薬の製造における、請求項１〜４のいずれ１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の使用。
以下の化合物群：
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１７−トリアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１７，１８−トリアザトリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１８），２，４，６，１５−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１２−ヒドロキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６，１８−トリアザトリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１７），２，４，６，１５（１８）−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１０Ｓ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１８−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ塩；
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１７−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９），１６−ヘキサエン−５−イル］カルバマート・ＴＦＡ；
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１８−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９，１７−ｄｉオキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１８），２，４，６，１５（１９）−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１８−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｒ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１７，１８−トリアザトリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１８），２（７），３，５，１５−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１８−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１７，１８−トリアザトリシクロ［１３．２．１．０ ^２，７］オクタデカ−１（１８），２（７），３，５，１５−ペンタエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１０Ｓ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−１６−イウム−１６−オレート；
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１１−ヒドロキシ−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８−アザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１０Ｓ，１４Ｒ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｒ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１０−メチル−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；
メチルＮ−［（１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］−９−オキソ−８，１６−ジアザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２（７），３，５，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート；および
メチルＮ−［（１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−［４−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−１７−フルオロ−１０−メチル−９−オキソ−８−アザトリシクロ［１３．３．１．０ ^２，７］ノナデカ−１（１９），２，４，６，１５，１７−ヘキサエン−５−イル］カルバマート
より選択される、請求項１に記載の化合物。