JP2021516240A5

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Publication number: JP2021516240A5
Application number: JP2020546499A
Authority: JP
Filing date: 2019-03-04
Publication date: 2021-08-12
Anticipated expiration: 2039-03-04

Claims

式（ＩＩ）：

［式中：
Ａｒ^１は、１〜２個のＲ^１ａおよび１〜２個のＲ^１ｂで置換されるアリールであるか、または窒素、酸素および硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１〜２個のＲ^１ａおよび１〜２個のＲ^１ｂで置換される単環式ヘテロアリールであり；
Ａｒ^２は、１〜４個のＲ^２ａで置換されるアリールであるか、または１〜２個の窒素原子を有し、１〜４個のＲ^２ａで置換される６員のヘテロアリールであり；
Ａｒ^３は、１〜４個のＲ^３ａで置換されるアリールであるか、または窒素、酸素および硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１〜４個のＲ^３ａで置換される単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ^１ａは、水素またはハロであり；
Ｒ^１ｂは、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ^２ａは、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであるか；あるいはまた、２個の隣接するＲ^２ａ基が、それらの結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロサイクルを形成し；
Ｒ^３ａは、シアノ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）アルキル、Ｒ^１Ｒ^２Ｎ、アルキルＣ（Ｏ）（Ｒ^２）Ｎアルキル、（アルキル）_２（Ｏ）Ｐ、（アルコキシ）_２（Ｏ）Ｐ、（アルコキシ）（アルキル）（Ｏ）Ｐ、（アルキル）（Ｏ）（ＮＲ^１）Ｓ、アルキルＳＯ_２、またはアルキルＳＯ_２ＮＨであるか；あるいはまた、２個の隣接するＲ^３ａ基が、それらの結合する炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロサイクルを形成し；
Ｒ^４ａまたはＲ^４ｂは、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシであるか；あるいはまた、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ^５ａまたはＲ^５ｂは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシルであり；
Ｒ^１は、水素またはアルキルであり；および
Ｒ^２は、水素またはアルキルであるか；またはＲ^１Ｒ^２Ｎは、一緒になって、アゼチジニル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであって、ハロ、アルキル、およびオキソより選択される０〜３個の置換基で置換される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
式（ＩＩＩ）：

［式中：
Ａｒ^１は、１〜２個のＲ^１ａおよび１〜２個のＲ^１ｂで置換されるフェニルであるか、または１〜３個の窒素原子を有し、１個のＲ^１ａおよび１〜２個のＲ^１ｂで置換される６員のヘテロアリールであり；
Ａｒ^３は、１〜３個のＲ^３ａで置換されるフェニルであるか、あるいは１〜３個の窒素原子を有し、１〜３個のＲ^３ａで置換される５ないし６員のヘテロアリールであり；
Ｒ^１ａは、水素またはハロであり；
Ｒ^１ｂは、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、またはＣ_１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ^２ａは、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、またはＣ_１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ^３ａは、シアノ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシアルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）Ｃ_１−４アルキル、Ｒ^１Ｒ^２Ｎ、Ｃ_１−４アルキルＣ（Ｏ）（Ｒ^２）ＮＣ_１−４アルキル、（Ｃ_１−４アルキル）_２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ_１−４アルコキシ）_２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ_１−４アルコキシ）（Ｃ_１−４アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ_１−４アルキルＳＯ_２、またはＣ_１−４アルキルＳＯ_２ＮＨであり；
Ｒ^１Ｒ^２Ｎは、一つになって、オキサゾリルまたはピロリジニルであって、ハロ、アルキル、およびオキソより選択される０〜３個の置換基で置換され；
Ｒ^４ａまたはＲ^４ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４ヒドロキシルアルキルであるか；あるいはまた、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−６シクロアルキルを形成し；および
Ｒ^５ａまたはＲ^５ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシルアルキル、またはＣ_１−４アルコキシアルキルである］
で示される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ａｒ^１が、１〜２個のＲ^１ａおよび１〜２個のＲ^１ｂで置換されるフェニル、１個のＲ^１ａおよび１〜２個のＲ^１ｂで置換されるピリジニル、または１個のＲ^１ａおよび１〜２個のＲ^１ｂで置換されるピラジニルであり；および
Ａｒ^３が、１〜３個のＲ^３ａで置換されるフェニル、１〜３個のＲ^３ａで置換されるピラゾリル、１〜３個のＲ^３ａで置換されるピリジニル、または１〜３個のＲ^３ａで置換されるピリミジニルである、
請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
式（ＩＶ）：

［式中：
Ａｒ^１は、１〜２個のＲ^１ａおよび１〜２個のＲ^１ｂで置換されるフェニル、１個のＲ^１ａおよび１〜２個のＲ^１ｂで置換されるピリジニル、または１個のＲ^１ａおよび１〜２個のＲ^１ｂで置換されるピラジニルであり；
Ｒ^１ａは、水素またはハロであり；
Ｒ^１ｂは、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、またはＣ_１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ^２ａは、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、またはＣ_１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ^３ａは、シアノ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３アルコキシアルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、Ｒ^１Ｒ^２Ｎ、（Ｃ_１−３アルキル）_２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ_１−３アルコキシ）_２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ_１−３アルコキシ）（Ｃ_１−３アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ_１−３アルキルＳＯ_２、またはＣ_１−３アルキルＳＯ_２ＮＨであり；
Ｒ^４ａまたはＲ^４ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−３アルキル、またはＣ_１−３ヒドロキシルアルキルであるか；あるいはまた、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−６シクロアルキルを形成し；および
Ｒ^５ａまたはＲ^５ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシルアルキル、またはＣ_１−３アルコキシアルキルである］
で示される請求項２または３に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
式（Ｖ）：

［式中：
Ｒ^１ａは、水素またはＦであり；
Ｒ^１ｂは、ハロ、Ｃ_１−２ハロアルキル、またはＣ_１−２アルコキシであり；
Ｒ^２ａは、水素、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、またはＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ｒ^３ａは、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ_１−２アルキル）_２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ_１−２アルコキシ）_２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ_１−２アルコキシ）（Ｃ_１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ_１−２アルキルＳＯ_２、またはＣ_１−２アルキルＳＯ_２ＮＨであり；および
Ｒ^３ａ’はハロである］
で示される請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^１ａが、水素またはＦであり；
Ｒ^１ｂが、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ_３であり；
Ｒ^２ａが、水素、Ｆ、Ｃｌ、イソプロピル、ＣＦ_３、またはシクロプロピルであり；
Ｒ^３ａが、（ＣＨ_３）_２（Ｏ）Ｐ、（ＣＨ_３ＣＨ_２）_２（Ｏ）Ｐ、（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）（ＣＨ_３）（Ｏ）Ｐ、ＣＨ_３ＳＯ_２、またはＣＨ_３ＳＯ_２ＮＨであり；および
Ｒ^３ａ’がＦである、
請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
式（ＶＩ）：

［式中：
Ｒ^１ａは、水素またはハロであり；
Ｒ^１ｂは、ハロ、Ｃ_１−２ハロアルキル、またはＣ_１−２アルコキシであり；
Ｒ^２ａは、水素、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ｒ^３ａは、（Ｃ_１−２アルキル）_２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ_１−２アルコキシ）_２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ_１−２アルコキシ）（Ｃ_１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ_１−２アルキルＳＯ_２、またはＣ_１−２アルキルＳＯ_２ＮＨである］
で示される請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
式（ＶＩＩ）：

［式中：
Ａｒ^３は、１〜３個のＲ^３ａで置換されるピラゾリル、１〜３個のＲ^３ａで置換されるピリジニル、または１〜３個のＲ^３ａで置換されるピリミジニルであり；
Ｒ^１ａは、水素またはハロであり；
Ｒ^１ｂは、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、またはＣ_１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ^２ａは、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、またはＣ_１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ^３ａは、シアノ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシアルキル、（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）Ｃ_１−４アルキル、Ｒ^１Ｒ^２Ｎ−、（Ｃ_１−４アルキル）_２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ_１−４アルコキシ）_２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ_１−４アルコキシ）（Ｃ_１−４アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ_１−４アルキルＳＯ_２、またはＣ_１−４アルキルＳＯ_２ＮＨであり；
Ｒ^１は、水素またはアルキルであり；
Ｒ^２は、水素またはアルキルであるか；あるいはＲ^１Ｒ^２Ｎは、一緒になって、オキサゾリルまたはピロリジニルであって、ハロ、アルキル、またはオキソより選択される０〜３個の置換基で置換され；
Ｒ^４ａまたはＲ^４ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシアルキル、またはＣ_１−４ハロアルコキシであるか；Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−６シクロアルキルを形成し；および
Ｒ^５ａまたはＲ^５ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシアルキル、またはＣ_１−４ハロアルコキシである］
で示される請求項２または３に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。
式（ＶＩＩＩ）：

［式中：
Ｒ^１ａは、水素またはハロであり；
Ｒ^１ｂは、ハロ、Ｃ_１−２ハロアルキル、またはＣ_１−２アルコキシであり；
Ｒ^２ａは、水素、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ｒ^３ａは、（Ｃ_１−２アルキル）_２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ_１−２アルコキシ）_２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ_１−２アルコキシ）（Ｃ_１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、Ｃ_１−２アルキルＳＯ_２、またはＣ_１−２アルキルＳＯ_２ＮＨであり；および
Ｒ^５ａまたはＲ^５ｂは、独立して、水素またはＣ_１−２アルキルである］
で示される請求項８に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
式（ＩＸ）：

［式中：
Ｒ^１ａは、水素またはハロであり；
Ｒ^１ｂは、ハロ、Ｃ_１−２ハロアルキル、またはＣ_１−２アルコキシであり；
Ｒ^２ａは、水素、ハロ、Ｃ_１−２ハロアルキル、Ｃ_１−３アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ａｒ^３は

であり；
Ｒ^３ａは、（Ｃ_１−２アルキル）_２（Ｏ）Ｐ、（Ｃ_１−２アルコキシ）（Ｃ_１−２アルキル）（Ｏ）Ｐ、またはＣ_１−２アルキルＳＯ_２ＮＨであり；
Ｒ^３ａ’はハロであり；
Ｒ^４ａまたはＲ^４ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−２アルキル、またはＣ_１−２ヒドロキシアルキルであるか；あるいはＲ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらの両方が結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−６シクロアルキルを形成し；および
Ｒ^５ａまたはＲ^５ｂは、独立して、水素、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキル、またはＣ_１−２アルコキシアルキルである］
で示される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^４ａが水素であり；
Ｒ^４ｂが水素であり；
Ｒ^５ａが、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２ヒドロキシルアルキル、またはＣ_１−２アルコキシアルキルであり；および
Ｒ^５ｂが水素である、
請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^４ａがＣ_１−２アルキルであり；
Ｒ^４ｂがＣ_１−２アルキルであり；
Ｒ^５ａが水素であり；および
Ｒ^５ｂが水素である、
請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
式（Ｉ）：

［式中：
Ａｒ^１は、フェニル、ピリジニル、またはピリダジニルであって、その４位にて１個のハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ置換基で置換され、０〜２個のさらなるハロまたはハロアルキル置換基で置換され；
Ａｒ^２は、フェニルまたはピリジニルであって、シアノ、フルオロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０〜２個の置換基で置換され；
Ａｒ^３は、フェニルまたはピリジニルであって、シアノ、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）アルキル、（アルキル）_２（Ｏ）Ｐ、（アルキル）（Ｏ）（ＮＲ^１）Ｓ、アルキルＳＯ_２、およびアルキルＳＯ_２ＮＨより選択される０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ^１は、水素またはアルキルであり；および
Ｒ^２は、水素またはアルキルであるか；あるいは
（Ｒ^１）（Ｒ^２）Ｎは、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ハロおよびアルキルより選択される０〜３個の置換基で置換される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ａｒ^１が、４位にて１個のハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ置換基で置換され、０〜２個のさらなるハロまたはハロアルキル置換基で置換されるフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
Ａｒ^２が、０個の置換基で、１個のアルキルまたはシクロアルキル置換基で、または１〜２個のフルオロ置換基で置換されるフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
Ａｒ^３が、シアノ、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）アルキル、（アルキル）_２（Ｏ）Ｐ、（アルキル）（Ｏ）（ＮＲ^１）Ｓ、アルキルＳＯ_２、およびアルキルＳＯ_２ＮＨより選択される１〜２個の置換基で置換されるフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
Ｒ^１が水素であって、Ｒ^２が水素である、請求項１３に記載の化合物。
からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
からなる群より選択される、化合物、またはその医薬的に許容される塩。
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
療法において用いるための、請求項２０に記載の医薬組成物。
心臓病を治療するための、請求項２０に記載の医薬組成物。
心臓病が、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、急性冠動脈病、急性心不全、慢性心不全、および心臓医原性損傷からなる群より選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
心不全が、鬱血性心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、左室収縮能が低下した心不全（ＨＦ_ＲＥＦ）、左室収縮能が保たれた心不全（ＨＦ_ＰＥＦ）、急性心不全、虚血性および非虚血性起源の慢性心不全からなる群より選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
である、化合物。
の医薬的に許容される塩。
である、化合物。
の医薬的に許容される塩。
である、化合物。
の医薬的に許容される塩。
である、化合物。
の医薬的に許容される塩。
である、化合物。
の医薬的に許容される塩。
請求項２５、２７、２９、３１および３３のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
請求項２６、２８、３０、３２および３４のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
心不全を治療するための、請求項３５に記載の医薬組成物。
心不全を治療するための、請求項３６に記載の医薬組成物。