JP2011514910A - 第xia因子阻害剤としてのピリダジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(本発明の化合物)
最初の態様において、本発明が提供するのは特に、式(I):
Aは、フェニルであってさらに0〜3のR1で置換されるか、またはピリジルであってさらに0〜3のR1で置換され;
L1は、−CH(R5)CH2−、−CH(NR7R8)CH2−、−C(R5)=CH−、−C≡C−、−OCH2−、−CR5R6NH−、−CH2O−、−SCH2−、−S(O)CH2−、−SO2CH2−、−CH2NR10−、または−NHNH−であり;
L2は、−CONH−または−NHCO−であるが、ただしL1が−NHNH−、−OCH2−、または−SCH2−である場合、L2は−CONH−であり;
Mは、
R1は独立して各々、F、Cl、Br、I、OCF3、CHF2、CF3、−(CH2)rORa、−(CH2)rSRa、CN、NO2、−(CH2)rNR7R8、−(CH2)rC(O)ORa、−(CH2)rOC(O)Ra、−C(=NR8)NR8R9、−(CH2)rC(O)NR8R9、−(CH2)rNR8C(O)Rc、−(CH2)rNR8C(O)ORc、−NR8C(O)NR8Rc、−S(O)pNR8R9、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、または0〜1のR13で置換されたC1〜6アルキルであり;
R2は、H、−(CH2)rC(O)Ra、−(CH2)rORa、−(CH2)rNR7R8、0〜1のR2aで置換されたC1〜6アルキル、−(CH2)r−0〜2のR2bで置換された3〜7員炭素環、または−(CH2)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜2のR2bで置換されたヘテロ環)であり;
R2aは、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、−NR7R8、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)Rc、−NR8C(O)ORc、−NR8C(O)NR8Rc、−S(O)pNR8R9、−NR8SO2Rc、または−(CF2)rCF3であり;
R2bは独立して各々、=O、F、Br、Cl、OCF3、CF3、−(CH2)rORa、−(CH2)rSRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNR7R8、−(CH2)rC(O)ORa、−(CH2)rOC(O)Ra、−(CH2)rC(O)NR8R9、−(CH2)rNR8C(O)Rc、−(CH2)rNR8C(O)ORc、−(CH2)rS(O)pNR8R9、−(CH2)rNR8SO2Rc、C1〜4アルキル、または−(CF2)rCF3であり;
R3は独立して各々、−(CH2)r−0〜3のR3aおよび0〜1のR3dで置換されたC3〜10炭素環、または−(CH2)r−5〜12員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜3のR3aおよび0〜1のR3dで置換されたヘテロ環)であり;
R3aは独立して各々、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、−(CH2)rCN、NO2、−(CH2)rORa、−(CH2)rSRa、−(CH2)rNR7R8、−NHC(O)NR8R9、−(CH2)rC(O)ORa、−C(O)C1〜4アルキル、−(CH2)rNR8C(O)Ra、−(CH2)rNR8CO2Rc、−(CH2)rS(O)pNR8R9、−(CH2)rNR8S(O)pRc、−NHSO2CF3、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、−(CH2)rOC(O)Rc、−(CH2)rC(O)NR8R9、−(CH2)rOC(O)NR8R9、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルオキシ−、C1〜6アルキル、0〜1のR3dによって置換されたC3〜6シクロアルキル、0〜3のR3dによって置換された−(CH2)r−C6〜10炭素環、または−(CH2)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜3のR3dで置換されたヘテロ環)であり;
R3dは独立して各々、H、=O、F、Cl、Br、CN、NO2、−(CH2)rNR7R8、−(CH2)rORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)Ra、−NR8C(O)Rc、−C(O)NR8R9、−S(O)2NR8R9、−NR7R8、−NR8S(O)2NR8R9、−NR8S(O)2Rc、−S(O)pRc、−(CF2)rCF3、0〜2のReで置換されたC1〜6アルキル、0〜2のReで置換されたC2〜6アルケニル、0〜2のReで置換されたC2〜6アルキニル、−(CH2)r−0〜3のRdで置換されたC3〜10炭素環、または−(CH2)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜3のRdで置換されたヘテロ環)であり;
R4は独立して各々、H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、−(CH2)rORa、−(CH2)rSRa、−(CH2)rC(O)Ra、−(CH2)rC(O)ORa、−OC(O)Ra、−(CH2)rNR7R8、−NR8(CH2)rC(O)ORa、−(CH2)rC(O)NR8R9、−(CH2)rNR8C(O)Rc、−(CH2)rNR8C(O)2Rb、−(CH2)rNR8C(O)NR8R9、−S(O)pNR8R9、−NR8S(O)pRc、−(CH2)rS(O)2Rc、−(CH2)rOP(O)(ORa)2、0〜2のR4aで置換されたC1〜4アルキル、または0〜2のR4aで置換されたC2〜4アルケニルであり;
R4aは独立して各々、H、F、=O、C1〜6アルキル、ORa、SRa、CF3、CN、NO2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NR7R8、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)Rc、−S(O)pNR8R9、−NR8S(O)pRc、−S(O)Rc、または−S(O)2Rcであり;
R5は独立して各々、H、F、CF3、−(CH2)rORa、=O、−(CH2)rNR7R8、−S(O)pNR8R9、−(CH2)rCO2Ra、−(CH2)rCONR8R9、またはC1〜4アルキルであり;
R6は独立して各々、H、F、またはC1〜4アルキルであり;
R7は独立して各々、H、C1〜6アルキル、−(CH2)n−C3〜10炭素環、−(CH2)n−(5〜10員ヘテロアリール)、−C(O)Rc、−CHO、−C(O)2Rc、−S(O)2Rc、−CONR8Rc、−OCONHRc、−C(O)O−(C1〜4アルキル)OC(O)−(C1〜4アルキル)、または−C(O)O−(C1〜4アルキル)OC(O)−(C6〜10アリール)であって;ここで前記アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは0〜2のRfで置換され;ここで前記ヘテロアリールは炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含み;
R8は独立して各々、H、C1〜6アルキル、−(CH2)n−フェニル、または−(CH2)n−5〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環)であって;ここで前記アルキル、フェニル、およびヘテロ環は適宜、0〜2のRfで置換され;
あるいは、R7およびR8は、同じ窒素に結合した場合、一緒になって5〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される0〜3のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜2のRfで置換されたヘテロ環)を形成し;
R9は独立して各々、H、C1〜6アルキル、または−(CH2)n−フェニルであって;ここで前記アルキルおよびフェニルは適宜、0〜2のRfで置換され;
あるいは、R8およびR9は、同じ窒素に結合した場合、一緒になって5〜12員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される0〜2のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜2のRdで置換されたヘテロ環)を形成し;
R10は独立して各々、Hまたは0〜3のR10aで置換されたC1〜6アルキルであり;
R10aは独立して各々、H、=O、C1〜4アルキル、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)Rc、−S(O)pNR8R9、−NR8S(O)pRc、または−S(O)pRcであり;
R11は、C1〜4ハロアルキル、0〜3のR11aで置換されたC1〜6アルキル、0〜3のR11aで置換されたC2〜6アルケニル、0〜3のR11aで置換されたC2〜6アルキニル、−(CH2)s−0〜3のR11bで置換されたC3〜10炭素環、または−(CH2)s−4〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜3のR11bで置換されたヘテロ環)であり;
R11aは独立して各々、H、=O、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NR7R8、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)Rc、−NR8C(O)ORc、−NR8CHO、−S(O)pNR8R9、−NR8S(O)pRc、−S(O)pRc、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルオキシ−、−(CH2)r−0〜3のRdで置換されたC3〜10炭素環、または−(CH2)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜3のRdで置換されたヘテロ環)であり;
R11bは独立して各々、H、=O、=NR8、ORa、−CH2ORa、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、−C(CH3)2ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NR7R8、−C(O)NR8R9、−NR7C(O)Rb、−NR8C(O)2Rc、−NR8C(O)NR8R9、−S(O)pNR8R9、−NR8S(O)pRc、−S(O)pRc、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルオキシ−、−(CH2)r−0〜3のRdで置換されたC3〜10炭素環、または−(CH2)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜3のRdで置換されたヘテロ環)であり;
R12は独立して各々、H、0〜2のRfで置換されたC1〜6アルキル、または−(CH2)n−フェニルであり;
R13は、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、−NR7R8、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)Rc、−S(O)pNR8R9、−NR8SO2Rc、または−(CF2)rCF3であり;
Raは独立して各々、H、CF3、C1〜6アルキル、−(CH2)r−C3〜7シクロアルキル、−(CH2)r−C6〜10アリール、または−(CH2)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環)であって;ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環基は、0〜2のRfで置換され;
Rbは独立して各々、CF3、OH、C1〜4アルコキシ、0〜2のRdで置換されたC1〜6アルキル、−(CH2)r−0〜2のRdで置換されたC3〜10炭素環、または−(CH2)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜3のRdで置換されたヘテロ環)であり;
Rcは独立して各々、CF3、0〜2のRfで置換されたC1〜6アルキル、0〜2のRfで置換されたC3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル、または(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキルであって、ここで前記アリールは0〜3のRfで置換され、また前記ヘテロアリールは炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜3のRfで置換され;
Rdは独立して各々、H、=O、=NR8、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR7R8、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)Ra、−NR8C(O)Rc、−C(O)NR8R9、−SO2NR8R9、−NR8SO2NR8R9、−NR8SO2−C1〜4アルキル、−NR8SO2CF3、−NR8SO2−フェニル、−S(O)2CF3、−S(O)p−C1〜4アルキル、−S(O)p−フェニル、−(CF2)rCF3、0〜2のReで置換されたC1〜6アルキル、0〜2のReで置換されたC2〜6アルケニル、または0〜2のReで置換されたC2〜6アルキニルであり;
Reは独立して各々、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR7R8、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NR8C(O)Rc、−C(O)NR8R9、−SO2NR8R9、−NR8SO2NR8R9、−NR8SO2−C1〜4アルキル、−NR8SO2CF3、−NR8SO2−フェニル、−S(O)2CF3、−S(O)p−C1〜4アルキル、−S(O)p−フェニル、または−(CF2)rCF3であり;
Rfは独立して各々、H、=O、−(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NRgRg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−OC(O)Rg、−NRgC(O)Rg、−C(O)NRgRg、−SO2NRgRg、−NRgSO2NRgRg、−NRgSO2−C1〜4アルキル、−NRgSO2CF3、−NRgSO2−フェニル、−S(O)2CF3、−S(O)p−C1〜4アルキル、−S(O)p−フェニル、−(CF2)rCF3、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(CH2)n−フェニル、または−(CH2)n−5〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環)であり;
Rgは独立して各々、H、C1〜6アルキル、または−(CH2)n−フェニルであり;
nは各々、0、1、2、3、および4から選択され;
pは各々、0、1、および2から選択され;
rは各々、0、1、2、3、および4から選択され;並びに
sは各々、1、2、3、および4から選択される]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
R2が、H、−(CH2)rC(O)Ra、−(CH2)rORa、−(CH2)rNR7R8、0〜1のR2aで置換されたC1〜6アルキル、−(CH2)r−0〜2のR2bで置換されたC3〜6シクロアルキル、−(CH2)r−0〜2のR2bで置換されたフェニル、または−(CH2)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜2のR2bで置換されたヘテロ環)であり;
R3が独立して各々、−(CH2)r−0〜2のR3aおよび0〜1のR3dで置換されたフェニル、−(CH2)r−0〜2のR3aおよび0〜1のR3dで置換されたナフチル、−(CH2)r−0〜2のR3aおよび0〜1のR3dで置換された1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、または−(CH2)r−0〜2のR3aおよび0〜1のR3dで置換された5〜12員ヘテロ環であって;ここで前記ヘテロ環は、チオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、2−オキシインドール、イソインドリン、インダゾール、7−アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、ジヒドロフタラジン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロキノリン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンズオキサジン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノキサリン、ベンゾチアジン、ベンズオキサジン、テトラヒドロベンズアゼピン、ジヒドロアザベンゾシクロヘプテン、およびテトラヒドロキノリンからなる群より選択され;
R4が独立して各々、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、−(CH2)rORa、−(CH2)rSRa、−(CH2)rC(O)Ra、−(CH2)rC(O)ORa、−(CH2)rNR7R8、−(CH2)rC(O)NR8R9、−(CH2)rS(O)2Rc、0〜2のR4aで置換されたC1〜4アルキル、または0〜2のR4aで置換されたC2〜4アルケニルであり;並びに
R11が、−CH2ORa、−CH2CH2ORa、−CH2S(O)pRc、−CH2CH2S(O)pRc、−CH2NR7R8、−CH2CH2NR7R8、−CH2C(O)Ra、−CH2CH2C(O)Ra、−CH2C(O)ORa、−CH2CH2C(O)ORa、−CH2C(O)NR8R9、−CH2CH2C(O)NR8R9、−CH2NR8C(O)Rc、−CH2CH2NR8C(O)Rc、−CH2NR8C(O)ORc、−CH2CH2NR8C(O)ORc、−CH2NHS(O)2(3−(ピラゾール−1−イル)−Ph)、−CH2NHS(O)2(1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル)、C1〜4ハロアルキル、0〜2のR11aで置換されたC1〜6アルキル、0〜2のR11aで置換されたC2〜6アルキル、−(CH2)s−0〜2のR11bで置換されたC3〜6シクロアルキル、−(CH2)s−0〜3のR11bで置換されたフェニル、または−(CH2)s−4〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜3のR11bで置換されたヘテロ環)である、
式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
L1が、−CH2CH2−、−CH=CH−、−C(Me)=CH−、−C≡C−、−CH2NH−、−CH2O−、−NHNH−、−SCH2−、−SO2CH2−、または−OCH2−であり;
L2が−CONH−または−NHCO−であるが;ただしL1が−NHNH−、−OCH2−、または−SCH2−である場合、L2が−CONH−であり;
R3が独立して各々、−(CH2)r−0〜3のR3aで置換されたフェニル、−(CH2)r−0〜3のR3aで置換されたピリジル、−(CH2)r−0〜2のR3aで置換されたチアゾリル、または
R4が独立して各々、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、−(CH2)rORa、−CH(OH)CH2OH、−(CH2)rSRa、C(O)Ra、C(O)ORa、−(CH2)rNR7R8、−(CH2)rS(O)2Rc、C(O)NR8R9、0〜2のR4aで置換されたC1〜4アルキル、または0〜2のR4aで置換されたC2〜4アルケニルであり;並びに
R11が、−CH2ORa、−CH2CH2ORa、−CH2S(O)pRc、−CH2CH2S(O)pRc、−CH2NR7R8、−CH2CH2NR7R8、−CH2C(O)Ra、−CH2CH2C(O)Ra、−CH2C(O)ORa、−CH2CH2C(O)ORa、−CH2C(O)NR8R9、−CH2CH2C(O)NR8R9、−CH2NR8C(O)Rc、−CH2CH2NR8C(O)Rc、−CH2NR8C(O)ORc、−CH2CH2NR8C(O)ORc、−CH2NHS(O)2(3−(ピラゾール−1−イル)−Ph)、−CH2NHS(O)2(1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル)、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(CH2)s−0〜2のR11bで置換されたフェニル、または−(CH2)s−0〜2のR11bで置換された4〜6員ヘテロ環であって、ここで前記ヘテロ環は、アゼチジン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、およびピリジンからなる群より選択されるか;あるいは、R11が、
式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
Mは、
L1は、−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−OCH2−、−CH2NH−、−CH2O−、または−SCH2−であり;
R1a、R1b、R1c、およびR1dは独立して各々、H、F、Cl、Br、CF3、−(CH2)rORa、CN、−(CH2)rNR7R8、またはC1〜4アルキルであり;
R2は、−(CH2)rC(O)Ra、−(CH2)rORa、−(CH2)rNR7R8、または5員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜2のR2bで置換されたヘテロ環)であり;
R2bは独立して各々、F、Br、Cl、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、NR7R8、C(O)ORa、またはC1〜4アルキルであり;
R3は独立して各々、−(CH2)r−0〜3のR3aで置換されたフェニル、−(CH2)r−0〜3のR3aで置換されたピリジル、−(CH2)r−0〜2のR3aで置換されたチアゾリル、または
R3aは独立して各々、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、ORa、SRa、NR7R8、−NHC(O)NR8R9、−(CH2)rC(O)ORa、−C(O)C1〜4アルキル、−(CH2)rNR8C(O)Ra、−(CH2)rNR8CO2Rc、−C(O)NR8R9、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルオキシ−、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、−(CH2)r−フェニル、
R4は独立して各々、H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、−(CH2)rORa、−CH(OH)CH2OH、−(CH2)rSRa、C(O)Ra、C(O)ORa、−(CH2)rS(O)2Rc、−(CH2)rNR7R8、C(O)NR8R9、C1〜4アルキル、またはC2〜4アルケニルであり;
R7は独立して各々、H、0〜1のOHで置換されたC1〜4アルキル、またはベンジルであり;
R8は独立して各々、H、0〜1のOHで置換されたC1〜4アルキル、またはベンジルであり;
あるいは、R7およびR8は、同じ窒素に結合した場合、一緒になって5〜6員ヘテロ環(炭素原子およびN、O、およびS(O)pから選択される0〜2のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜2のRfで置換されたヘテロ環)を形成し;
R9は独立して各々、H、C1〜6アルキル、またはベンジルであり;
あるいは、R8およびR9は、同じ窒素に結合した場合、一緒になって5〜6員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される0〜2のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜2のRdで置換されたヘテロ環)を形成し;
R11は、−CH2ORa、−CH2CH2ORa、−CH2S(O)pRc、−CH2CH2S(O)pRc、−CH2NR7R8、−CH2CH2NR7R8、−CH2C(O)Ra、−CH2CH2C(O)Ra、−CH2C(O)ORa、−CH2CH2C(O)ORa、−CH2C(O)NR8R9、−CH2CH2C(O)NR8R9、−CH2NR8C(O)Rc、−CH2CH2NR8C(O)Rc、−CH2NR8C(O)ORc、−CH2CH2NR8C(O)ORc、−CH2NHS(O)2(3−(ピラゾール−1−イル)−Ph)、−CH2NHS(O)2(1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル)、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(CH2)s−0〜2のR11bで置換されたフェニル、または−(CH2)s−0〜2のR11bで置換された4〜6員ヘテロ環であって、ここで前記ヘテロ環は、アゼチジン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、およびピリジンからなる群より選択されるか;あるいは、R11は、
R11bは独立して各々、H、F、CF3、CN、NO2、NH2、C1〜4アルキル、OMe、OEt、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−S(O)pRc、−C(O)NHMe、−NHCOMe、−NHCONHMe、−NHCOCH2N(Me)2、−NHC(O)OBn、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり;
R12は独立して各々、H、0〜2のRfで置換されたC1〜4アルキル、またはベンジルであり;
Raは独立して各々、H、0〜2のRfで置換されたC1〜4アルキル、0〜2のRfで置換されたC3〜6シクロアルキル、−(CH2)r−0〜2のRfで置換されたフェニル、または−(CH2)r−5〜6員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環)であって;ここで前記ヘテロ環は0〜2のRfで置換され;
Rcは独立して各々、0〜2のRfで置換されたC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはフェニルであり;
Rdは独立して各々、H、=O、=NR8、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR7R8、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)Ra、−NR8C(O)Rc、−C(O)NR8R9、−SO2NR8R9、−NR8SO2NR8R9、−NR8SO2−C1〜4アルキル、−NR8SO2CF3、−NR8SO2−フェニル、−S(O)2CF3、−S(O)p−C1〜4アルキル、−S(O)p−フェニル、−(CF2)rCF3、0〜2のReで置換されたC1〜6アルキル、0〜2のReで置換されたC2〜6アルケニル、または0〜2のReで置換されたC2〜6アルキニルであり;
Reは独立して各々、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR7R8、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NR8C(O)Rc、−C(O)NR8R9、−SO2NR8R9、−NR8SO2NR8R9、−NR8SO2−C1〜4アルキル、−NR8SO2CF3、−NR8SO2−フェニル、−S(O)2CF3、−S(O)p−C1〜4アルキル、−S(O)p−フェニル、または−(CF2)rCF3であり;
Rfは独立して各々、H、=O、−(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NRgRg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−OC(O)Rg、−NRgC(O)Rg、−C(O)NRgRg、−SO2NRgRg、−NRgSO2NRgRg、−NRgSO2−C1〜4アルキル、−NRgSO2CF3、−NRgSO2−フェニル、−S(O)2CF3、−S(O)p−C1〜4アルキル、−S(O)p−フェニル、−(CF2)rCF3、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(CH2)n−フェニル、または−(CH2)n−5〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環)であり;
Rgは独立して各々、H、C1〜6アルキル、または−(CH2)n−フェニルであり;
pは各々、0、1、および2から選択され;並びに
rは各々、0、1、2、3、および4から選択される]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
L1が、−CH2CH2−または−CH=CH−であり;
R1a、R1b、R1c、およびR1dが独立して各々、H、F、Cl、またはMeであり;
R2が、イミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールからなる群より選択される5員ヘテロ環であって、ここで前記ヘテロ環は0〜2のR2bで置換され;
R3が独立して各々、0〜2のR3aで置換されたフェニルであり;
R4が独立して各々、H、F、Cl、CN、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、OH、−CH2OH、−CH(OH)CH2OH、−O−C1〜4アルキル、−CH2O(C1〜4アルキル)、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CH2NH(C1〜4アルキル)、−CH2N(C1〜4アルキル)2、−S−C1〜4アルキル、−CH2S(C1〜4アルキル)、−S(O)2−C1〜4アルキル、−CH2S(O)2−C1〜4アルキル、C(O)OH、C(O)NR8R9、またはC(O)O(C1〜4アルキル)であり;並びに
R11が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、0〜2のR11bで置換されたベンジル、−CH2O(C1〜6アルキル)、−CH2CH2O(C1〜6アルキル)、−CH2S(O)p(C1〜6アルキル)、−CH2CH2S(O)p(C1〜6アルキル)、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)O(C1〜4アルキル)、−CH2NHC(O)(C1〜4アルキル)、−CH2NHC(O)O(C1〜4アルキル)、−CH2NH(C1〜4アルキル)、−CH2N(C1〜4アルキル)2、−CH2C(O)NH(0〜1のOHで置換されたC1〜4アルキル)、−CH2C(O)N(C1〜4アルキル)2、−CH2NHC(O)Ph、−CH2C(O)(ピロリジン−1−イル)、−CH2C(O)(3−OH−ピロリジン−1−イル)、−CH2C(O)(4−OH−ピペリジン−1−イル)、−CH2C(O)(4−Me−ピペラジン−1−イル)、−CH2NHS(O)2(3−(ピラゾール−1−イル)−Ph)、−CH2NHS(O)2(1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル)、または−CH2−0〜2のR11bで置換された4〜6員ヘテロ環であって、ここで前記ヘテロ環はアゼチジン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピペリジン、およびピリジンからなる群より選択されるか;あるいは、R11が、
式(II)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
Mは、
R1aは、HまたはFであり;
R1bは、ClまたはMeであり;
R3は独立して各々、−(CH2)r−0〜2のR3aで置換されたフェニル、−(CH2)r−0〜2のR3aで置換されたピリジル、−(CH2)r−0〜2のR3aで置換されたチアゾリル、または
R3aは独立して各々、F、NH2、−NHC(O)OMe、−NHC(O)OEt、−NHC(O)CH2OH、−NHC(O)O(CH2)2C(O)OH、−NHC(O)OCH2C(O)NH2、−NHC(O)O(CH2)2C(O)NH2、−NHC(O)CH2OC(O)Me、−NHC(O)O(CH2)2OH、−NHC(O)O(CH2)2OMe、−NHC(O)NHC(CH2)2OH、−NHC(O)NHC(Me)2CH2OH、
R4は独立して各々、H、F、Cl、Me、Et、−CH=CH2、OH、−CH2OH、−CH(OH)CH2OH、OMe、OEt、SMe、−CH2SMe、SEt、SO2Me、−CH2SO2Me、SO2Et、CN、C(O)OH、C(O)OMe、−CH2N(Me)2、C(O)NH2、またはC(O)NHMeであり;
R11は、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、ベンジル、3−F−ベンジル、4−F−ベンジル、4−NH2−ベンジル、4−NHCOMe−ベンジル、4−NHCONHMe−ベンジル、4−NHCOCH2N(Me)2−ベンジル、−CH2SMe、−CH2S(ネオペンチル)、−(CH2)2SMe、−(CH2)2S(O)Me、−CH2S(O)2Me、−CH2S(O)2(ネオペンチル)、−(CH2)2S(O)2Me、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OMe、−CH2C(O)O(t−Bu)、−CH2NHC(O)Me、−CH2NHC(O)(t−Bu)、−CH2NHC(O)Ph、−CH2NHS(O)2(3−(ピラゾール−1−イル)−Ph)、−CH2NHS(O)2(1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル)、−CH2NHC(O)O(t−Bu)、−CH2NH(i−Pr)、−CH2C(O)NH(CH2CH2OH)、−CH2C(O)NH(t−Bu)、−CH2C(O)N(Me)2、−CH2C(O)NMe(i−Pr)、−CH2C(O)(ピロリジン−1−イル)、−CH2C(O)(3−OH−ピロリジン−1−イル)、−CH2C(O)(4−OH−ピペリジン−1−イル)、−CH2C(O)(4−Me−ピペラジン−1−イル)、(アゼチジン−3−イル)メチル、(1−アセチル−アゼチジン−3−イル)メチル、(1−Et−ピラゾール−3−イル)メチル、(4−Me−チアゾール−2−イル)メチル、(チアゾール−4−イル)メチル、(2−イソプロピル−チアゾール−4−イル)メチル、(5−メトキシ−1−Me−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(1−Me−5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(1−Me−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(ピロリジン−3−イル)メチル、(1−Et−ピロリジン−3−イル)メチル、(1−アセチル−ピロリジン−3−イル)メチル、(1−(シクロプロピルメチル)−ピロリジン−3−イル)メチル、(2−(i−Pr)−チアゾール−4−イル)メチル、(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)メチル、(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル、(5−(t−Bu)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル、(ピペリジン−3−イル)メチル、(ピペリジン−4−イル)エチル、(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−プロピオニル−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−イソブチリル−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−(シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−3−イル)メチル、(ピリジ−3−イル)メチル、(6−Me−ピリジ−3−イル)メチル、(6−NH2−ピリジ−3−イル)メチル、(ピリジ−4−イル)メチル、
R12は独立して各々、H、Me、−CH2CH2OH、−CH2C(O)OH、または−CH2C(O)OMeであり;並びに
rは各々、0、1、および2から選択される]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
R3が独立して各々、0〜2のR3aで置換されたフェニル、0〜2のR3aで置換されたピリジル、0〜2のR3aで置換されたチアゾリル、または
R3aが独立して各々、NH2、−NHC(O)OMe、−NHC(O)OEt、−NHC(O)CH2OH、−NHC(O)OCH2C(O)NH2、−NHC(O)O(CH2)2C(O)NH2、−NHC(O)CH2OC(O)Me、−NHC(O)O(CH2)2OH、−NHC(O)O(CH2)2OMe、−NHC(O)NHC(CH2)2OH、−NHC(O)NHC(Me)2CH2OH、
R4が独立して各々、H、F、Cl、Me、Et、−CH=CH2、OH、−CH2OH、−CH(OH)CH2OH、OMe、OEt、SMe、−CH2SMe、SEt、SO2Me、−CH2SO2Me、SO2Et、CN、C(O)OH、C(O)OMe、−CH2N(Me)2、C(O)NH2、またはC(O)NHMeであり;
R11が、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、ベンジル、3−F−ベンジル、4−F−ベンジル、4−NH2−ベンジル、4−NHCOMe−ベンジル、4−NHCONHMe−ベンジル、4−NHCOCH2N(Me)2−ベンジル、−CH2SMe、−(CH2)2SMe、−(CH2)2S(O)Me、−CH2S(O)2Me、−(CH2)2S(O)2Me、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OMe、−CH2C(O)O(t−Bu)、−CH2NHC(O)Me、−CH2NHC(O)(t−Bu)、−CH2NHC(O)O(t−Bu)、−CH2NH(i−Pr)、−CH2C(O)NH(CH2CH2OH)、−CH2C(O)NH(t−Bu)、−CH2C(O)N(Me)2、−CH2C(O)NMe(i−Pr)、−CH2C(O)(ピロリジン−1−イル)、−CH2C(O)(3−OH−ピロリジン−1−イル)、−CH2C(O)(4−OH−ピペリジン−1−イル)、−CH2C(O)(4−Me−ピペラジン−1−イル)、(アゼチジン−3−イル)メチル、(1−アセチル−アゼチジン−3−イル)メチル、(1−Et−ピラゾール−3−イル)メチル、(4−Me−チアゾール−2−イル)メチル、(チアゾール−4−イル)メチル、(2−イソプロピル−チアゾール−4−イル)メチル、(5−メトキシ−1−Me−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(1−Me−5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(1−Me−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(ピロリジン−3−イル)メチル、(1−Et−ピロリジン−3−イル)メチル、(1−アセチル−ピロリジン−3−イル)メチル、(1−(シクロプロピルメチル)−ピロリジン−3−イル)メチル、(2−(i−Pr)−チアゾール−4−イル)メチル、(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)メチル、(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル、(5−(t−Bu)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル、(ピペリジン−3−イル)メチル、(ピペリジン−4−イル)エチル、(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−プロピオニル−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−イソブチリル−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−(シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−3−イル)メチル、(ピリジ−3−イル)メチル、(6−Me−ピリジ−3−イル)メチル、(6−NH2−ピリジ−3−イル)メチル、(ピリジ−4−イル)メチル、
R12が独立して各々、H、Me、−CH2CH2OH、−CH2C(O)OH、または−CH2C(O)OMeである、
式(III)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
R3が独立して各々、0〜2のR3aで置換されたフェニル、または
R3aが独立して各々、NH2、−NHC(O)OMe、−NHC(O)OCH2C(O)NH2、−NHC(O)O(CH2)2C(O)NH2、−NHC(O)O(CH2)2OH、−NHC(O)O(CH2)2OMe、または−NHC(O)NHC(CH2)2OHであり;
R4が独立して各々、H、F、Cl、Me、Et、−CH=CH2、OH、−CH2OH、−CH(OH)CH2OH、OMe、SMe、−CH2SMe、SEt、SO2Me、−CH2SO2Me、SO2Et、CN、C(O)OH、C(O)OMe、−CH2N(Me)2、C(O)NH2、またはC(O)NHMeであり;
R11が、ベンジル、3−F−ベンジル、4−F−ベンジル、4−NH2−ベンジル、4−NHCOMe−ベンジル、4−NHCONHMe−ベンジル、4−NHCOCH2N(Me)2−ベンジル、−CH2C(O)OMe、−CH2C(O)O(t−Bu)、−CH2NHC(O)Me、−CH2C(O)NH(CH2CH2OH)、−CH2C(O)NH(t−Bu)、−CH2C(O)N(Me)2、−CH2C(O)NMe(i−Pr)、−CH2C(O)(ピロリジン−1−イル)、−CH2C(O)(3−OH−ピロリジン−1−イル)、−CH2C(O)(4−OH−ピペリジン−1−イル)、−CH2C(O)(4−Me−ピペラジン−1−イル)、(1−Et−ピラゾール−3−イル)メチル、(4−Me−チアゾール−2−イル)メチル、(チアゾール−4−イル)メチル、(5−メトキシ−1−Me−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)メチル、(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル、(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−プロピオニル−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−イソブチリル−ピペリジン−3−イル)メチル、(ピリジ−3−イル)メチル、(6−NH2−ピリジ−3−イル)メチル、(ピリジ−4−イル)メチル、
R12が独立して各々、H、Me、−CH2CH2OH、または−CH2C(O)OHである、
式(III)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
Mは、
R1aは、HまたはFであり;
R1bは、ClまたはMeであり;
R3は独立して各々、−(CH2)r−0〜2のR3aで置換されたフェニル、または−(CH2)r−0〜2のR3aで置換されたピリジルであり;
R3aは独立して各々、F、NH2、−NHC(O)OMe、−NHC(O)OEt、−NHC(O)CH2OH、−NHC(O)O(CH2)2C(O)OH、−NHC(O)CH2OC(O)Me、または−NHC(O)O(CH2)2OMeであり;
R4は独立して各々、H、F、Cl、Me、OH、OMe、OEt、SEt、SO2Et、C(O)OH、C(O)OMe、またはC(O)NH2であり;
R11は、C1〜4アルキル、ベンジル、3−F−ベンジル、4−F−ベンジル、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OMe、−CH2C(O)O(t−Bu)、−CH2NHC(O)Me、−CH2NHC(O)O(t−Bu)、−CH2NH(i−Pr)、−CH2C(O)NH(CH2CH2OH)、−CH2C(O)NH(t−Bu)、−CH2C(O)N(Me)2、−CH2C(O)(ピロリジン−1−イル)、−CH2C(O)(3−OH−ピロリジン−1−イル)、−CH2C(O)(4−OH−ピペリジン−1−イル)、−CH2C(O)(4−Me−ピペラジン−1−イル)、または(1−エチル−ピラゾール−3−イル)メチルからなる群より選択され;並びに
R12は独立して各々、H、Me、−CH2CH2OH、−CH2C(O)OH、または−CH2C(O)OMeである]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
R1aが、Hであり;
R3が、0〜2のR3aで置換されたフェニルであり;並びに
R11が、ベンジルまたは4−F−ベンジルである、
式(III)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−6−メチルピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−メチルブチル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート;
[4−(5−{2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−[(E)−3−(5−クロロ−2−テトラゾール−1−イル−フェニル)−アクリロイルアミノ]−エチル}−6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−フェニル]−カルバミン酸メチルエステル;
[4−(5−{2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−[(E)−3−(5−クロロ−2−テトラゾール−1−イル−フェニル)−アクリロイルアミノ]−エチル}−ピリダジン−3−イル)−フェニル]−カルバミン酸メチルエステル;
(E)−メチル 3−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(3−クロロ−6−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピリダジン−4−イル)プロパノアート;
(E)−メチル 3−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(6−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピリダジン−4−イル)プロパノアート;
(E)−tert−ブチル 3−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(3−クロロ−6−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピリダジン−4−イル)プロパノアート;
(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(6−クロロ−5−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−3−オキソプロピル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(5−(3−(tert−ブチルアミノ)−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−オキソプロピル)−6−クロロピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−オキソ−3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(5−(2−アセトアミド−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−6−クロロピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(イソプロピルアミノ)エチル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート;
(E)−N−(1−(6−(6−アミノピリジン−3−イル)−3−クロロピリダジン−4−イル)−2−フェニルエチル)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−メトキシピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(4−フルオロフェニル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−N−(1−(5−(4−アミノフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−2−(4−フルオロフェニル)エチル)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド;
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(4−フルオロフェニル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(4−フルオロフェニル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−3−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(3−クロロ−6−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピリダジン−4−イル)プロパン酸;
(E)−2−(4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルアミノ)−2−オキソ酢酸エチル;
(E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N−(1−(6−クロロ−5−(4−(2−ヒドロキシアセトアミド)フェニル)ピリダジン−3−イル)−2−フェニルエチル)アクリルアミド;
(E)−3−(4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバモイルオキシ)プロパン酸;
(E)−エチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−エトキシピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 2−(3−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−5−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)アセテート;
(E)−メチル 6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−4−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピリダジン−3−カルボキシレート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(6−アセチル−3−クロロ−2−フルオロフェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−クロロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−メチルピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−(エチルチオ)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−2−(3−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−5−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)酢酸;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−(エチルスルホニル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−4−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピリダジン−3−カルボン酸;
3−(4−(6−(1−(3−(2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)プロパンアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバモイルオキシ)プロパン酸;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)−2−フルオロフェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)−2−フルオロフェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)−2−フルオロフェニルカルバメート;
(E)−N−(1−(5−(4−アミノフェニル)ピリダジン−3−イル)−2−フェニルエチル)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド;
(E)−メチル 4−(3−カルバモイル−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−2−メトキシエチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(3−フルオロフェニル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(3−フルオロフェニル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(3−フルオロフェニル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−ビニルピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N−(1−(5−(4−(2,4−ジオキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)−2−フェニルエチル)アクリルアミド;
(E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N−(1−(5−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ピリダジン−3−イル)−2−フェニルエチル)アクリルアミド;
(E)−3−アミノ−3−オキソプロピル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
2−アミノ−N−(4−(6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキシアミド;
(E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N−(1−(5−(4−(3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ウレイド)フェニル)ピリダジン−3−イル)−2−フェニルエチル)アクリルアミド;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−((ジメチルアミノ)メチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−2−アミノ−2−オキソエチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−(メチルチオ)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−(メチルスルホニル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−(メチルチオメチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−エチルピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−2−ヒドロキシエチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−アゼチジン−3−イル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(メチルチオ)プロピル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(メチルスルホニル)プロピル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(3−クロロ−6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(メチルスルフィニル)プロピル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−(メチルスルホニルメチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(ピリジン−4−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−シアノピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]オキサジン−2−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N−(1−(6−クロロ−5−(4−(3−(2−ヒドロキシエチル)ウレイド)フェニル)ピリダジン−3−イル)−2−(3−フルオロフェニル)エチル)アクリルアミド;
メチル 4−(3−クロロ−6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(ピペリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(6−(2−(1−アセチルピペリジン−3−イル)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−クロロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
[4−(6−{2−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル)−1−[(E)−3−(5−クロロ−2−テトラゾール−1−イル−フェニル)−アクリロイルアミノ]−エチル}−3−クロロ−ピリダジン−4−イル)−フェニル]−カルバミン酸メチルエステル;
(E)−メチル 4−(6−(2−(4−アミノフェニル)−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−クロロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(2−(4−アセトアミドフェニル)−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−クロロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(4−(3−メチルウレイド)フェニル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)フェニル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(6−((1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−プロピオニルピペリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(3−クロロ−6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
ベンジル 3−(2−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(6−クロロ−5−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピリダジン−3−イル)エチル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
メチル 4−(3−クロロ−6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(ピロリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(6−((2−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−クロロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(3−クロロ−6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−エチルピロリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(3−クロロ−6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−イソブチリルピペリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル) フェニルカルバメート;
メチル 4−(3−クロロ−6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−イソブチリルピペリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(3−クロロ−6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 3−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(6−クロロ−5−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピリダジン−3−イル)プロパノアート;
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(イソプロピル(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(3−クロロ−6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(チアゾール−4−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(3−クロロ−6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−(メチルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(3−クロロ−2−フルオロ−6−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(ピペリジン−4−イル)プロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−N−(1−(5−(2−アミノチアゾール−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−2−フェニルエチル)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(メチルチオ)プロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(ピリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−メチル−5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−メチル−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(5−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]オキサジン−2−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−tert−ブチル 3−(2−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(5−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)エチル)アゼチジン−1−カルボキシレート;
(E)−メチル 4−(6−(2−(アゼチジン−3−イル)−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
tert−ブチル 3−(2−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(5−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)ブタ−3−エンイル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
[4−(6−{2−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル)−1−[(E)−3−(5−クロロ−2−テトラゾール−1−イル−フェニル)−アクリロイルアミノ]−エチル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−フェニル]−カルバミン酸メチルエステル;
(E)−メチル 4−(6−(2−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(2−(4−アミノフェニル)−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(2−(4−アセトアミドフェニル)−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(ピペリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−3−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(5−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)プロパン酸;
(E)−tert−ブチル 3−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(5−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)プロパノアート;
ベンジル 3−(2−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(5−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)エチル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
メチル 4−(6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 3−(2−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(5−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
(E)−メチル 4−(6−(2−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(ピロリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(6−(2−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−(エチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−(メチルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−イソブチリルピペリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(チアゾール−4−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(3−クロロ−2−フルオロ−6−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
[4−(6−{2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−[(E)−3−(5−クロロ−2−テトラゾール−1−イル−フェニル)−アクリロイルアミノ]−エチル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−フェニル]−カルバミン酸メチルエステル;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−ピバルアミドエチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(2−イソプロピルチアゾール−4−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(メチルチオ)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(メチルスルホニル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(2−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(ネオペンチルチオ)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(ネオペンチルスルホニル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
メチル 4−(6−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(2−ベンズアミド−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(2−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホンアミド)−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート;
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(2−イソプロピルチアゾール−4−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート; 並びに
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(メチルスルホニル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
からなる群より選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む組成物を提供する。
本明細書および特許請求の範囲を通して、所定の化学式または化学名には、あらゆる立体異性体および光学異性体並びにそれらのラセミ体が、それらの異性体が存在する限り含まれる。特に断りがなければ、あらゆるキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体が、本発明の範囲に含まれる。C=C二重結合、C=N二重結合、環系などの幾何異性体の多くも本化合物の中に含まれてもよく、そのような安定な異性体は全て本発明において熟慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス(またはE−およびZ−)の幾何異性体が記載されており、異性体の混合物または分離された異性体として、単離することができる。本化合物は、光学活性体またはラセミ体に単離することができる。光学活性体は、ラセミ体の分解によって、または光学活性な出発物質の合成によって製造してもよい。本発明の化合物製造に用いられる全ての方法およびそこで製造される中間体は、本発明の一部であるとみなす。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物を製造する場合、従来の方法(例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶法)によって分離してもよい。製造方法の条件に依存して、本発明の最終産物は、遊離(中性)または塩の形のいずれかで得られる。これら最終産物の遊離形および塩のいずれもが、本発明の範囲内にある。必要に応じて、化合物の一方の形は、別の形に変換してもよい。遊離塩基または酸は塩に変換してもよく、塩は遊離化合物または別の塩に変換してもよく、本発明の異性体化合物の混合物は個別の異性体に分離してもよい。本発明の化合物、その遊離形および塩は、複数の互変異性体型(ここでは、水素原子が分子の他の部分に転置され、分子の原子間の化学結合が結果的に再構成される)で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在し得る限り、本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985), and Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, edited by K. Widder et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard, at pp. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992);
d) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); および
e) N. Kakeya et al., Chem. Phar. Bull., 32:692 (1984)
Medicinal Chemistry: Principles and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994; Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, B. Testa, J. M. Mayer, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland, 2003; The Practice of Medicinal Chemistry, C.G. Wermuth, ed., Academic Press, San Diego, CA, 1999.
Me:メチル
Et:エチル
Pr:プロピル
i−Pr:イソプロピル
Bu:ブチル
i−Bu:イソブチル
t−Bu:tert−ブチル
Ph:フェニル
Bn:ベンジル
AcOH:酢酸
MeOH:メタノール
EtOH:エタノール
EtOAc:酢酸エチル
Et2O:ジエチルエーテル
i−PrOHまたはIPA:イソプロパノール
HOAc:酢酸
BOP試薬:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩
BBr3:三臭化ホウ素
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル
2MeS−ADP:2 メチルチオ アデノシン二リン酸エステル
cDNA:相補的DNA
CH2Cl2:ジクロロメタン
CH3CN:アセトニトリル
Cs2CO3:炭酸セシウム
ACN:アセトニトリル
CDI:1,1’−カルボニルジイミダゾール
DCE:1,2 ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド
DICまたはDIPCDI:ジイソプロピルカルボジイミド
DIEAまたはDIPEA:N,N,−ジイソプロピルエチルアミン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC(またはEDC.HCl)またはEDCI(またはEDCI.HCl)またはEDAC:3−エチル−3’−(ジメチルアミノ)プロピル−カルボジイミド塩酸塩[または1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩]
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
HCl:塩酸
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラキシン−1−エタンスルホン酸
Hex:ヘキサン
HOBtまたはHOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ヒューニッヒ塩基:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
LAH:水素化アルミニウムリチウム
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
mCPBAまたはm−CPBA:メタクロロ過安息香酸
NBS:N−ブロモコハク酸イミド
NCS:N−クロロコハク酸イミド
D−PBS:ダルベッコリン酸バッファー
Pd/C:パラジウム炭素
PS:ポリスチレン
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TRIS:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
KOAc:酢酸カリウム
K3PO4:リン酸カリウム
MgSO4:硫酸マグネシウム
NaCl:塩化ナトリウム
NaH:水素化ナトリウム
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
Na2SO3:亜硫酸ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NH3:アンモニア
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4OH:水酸化アンモニウム
OTf:トリフレートまたはトリフルオロメタンスルホン酸塩
OTs:トシレート、パラ−トルエンスルホン酸塩
PBr3:三臭化リン
スキーム1
スキーム1B
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム10
スキーム11
スキーム12
スキーム13
スキーム14
スキーム15
血液凝固は生物の止血の制御に不可欠であるが、それはまた多くの病的状態に関与している。血栓症において、血餅、または血栓が形成され、循環を局所的に妨げ、虚血および臓器損傷を引き起こし得る。代わりに、塞栓症として知られている過程において、血餅が遊離し、その後遠位血管中に捕らえられ、そこで再び虚血および臓器損傷を引き起こし得る。異常な血栓形成からもたらされる疾患は、血栓塞栓性障害と総称され、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心室内血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈疾患、一過性脳虚血発作、および肺塞栓症が含まれる。さらに、血栓症は、カテーテル、ステント、および人工心臓弁を含めた、血液と接触する人工表面上で起こる。
第XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa凝固因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤として本発明の化合物の有効性は、各々関連する精製したセリンプロテアーゼおよび適切な合成基質を使用して決定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる発色性基質または蛍光原基質の加水分解速度を、本発明の化合物の非存在下および存在下の両方で測定した。基質の加水分解によってpNA(パラニトロアニリン)の放出(これは405nmでの吸光度の増加を分光光度法で測定することによってモニターした)、またはAMC(アミノメチルクマリン)の放出(これは380nmでの励起を伴う460nmでの発光の増加を測定することによって分光蛍光分析的にモニターした)がもたらされた。阻害剤の存在下での吸光度または蛍光変化の速度の減少は、酵素阻害を示す。このような方法は、当業者には公知である。このアッセイの結果を、阻害定数Kiとして表す。
vs/vo=A+((B−A)/1+((IC50/(I)n)))であり;
競争的阻害剤について、Ki=IC50/(1+S/Km)であり
式中:
voは、阻害剤の非存在下での対照の速度であり;
vsは、阻害剤の存在下での速度であり;
Iは、阻害剤の濃度であり;
Aは、残存する最小活性(0で通常ロックされる)であり;
Bは、残存する最大活性(1.0で通常ロックされる)であり;
nは、ヒル係数(潜在的な阻害剤結合部位の数および協同性の尺度)であり;
IC50は、アッセイ条件下で50%阻害を生じさせる阻害剤の濃度であり;
Kiは、酵素:阻害剤複合体の解離定数であり;
Sは、基質の濃度であり;
Kmは、基質についてのミカエリス定数である。
抗血栓剤としての本発明の化合物の有効性は、インビボの電気的に誘発された頸動脈血栓症モデルおよびインビボのウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含めた関連するインビボの血栓症モデルを使用して決定することができる。
Wongら(J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 295:212-218)によって記載されたウサギECATモデルを、この研究に使用することができる。雄ニュージーランド白ウサギをケタミン(50mg/kg+50mg/kg/h IM)およびキシラジン(10mg/kg+10mg/kg/h IM)で麻酔する。これらの麻酔剤は必要に応じて補充する。電磁流プローブを単離した頸動脈の切片上に置き、血流をモニターする。血栓症の惹起の前または後に、検査薬またはビヒクルを投与する(i.v.、i.p.、s.c.、または経口的)。血栓症の惹起の前の薬物療法は、血栓形成の危険性を予防および減少させる検査薬の能力のモデルとするために使用され、一方惹起の後の投与は、現存する血栓性疾患を治療する能力のモデルとするために使用する。血栓形成は、外部のステンレススチールの双極電極を使用した4mAでの3分間の頸動脈の電気刺激によって誘発する。頸動脈血流を、90分間にわたり連続測定し、血栓が誘発する閉塞をモニターする。90分にわたる総頸動脈血流は、台形公式によって計算する。次いで、90分にわたる総頸動脈血流を、対照血流が90分間連続的に維持された場合もたらされる対照の総頸動脈血流の割合に変換することによって、90分にわたる平均頸動脈流を決定する。化合物のED50(90分にわたる平均頸動脈血流を対照の50%まで増加させた用量)は、HillシグモイドEmax式を使用して非線形最小二乗回帰プログラムによって推定する(DeltaGraph;SPSS Inc.、Chicago、IL)。
Wongら(Wong, P.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 292:351-357)によって記載されたウサギAVシャントモデルを、この研究において使用することができる。雄ニュージーランド白ウサギを、ケタミン(50mg/kg+50mg/kg/h IM)およびキシラジン(10mg/kg+10mg/kg/h IM)で麻酔する。これらの麻酔剤は、必要に応じて補充する。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を単離し、カテーテルを挿入する。食塩水を充填したAVシャント装置を、大腿動脈カニューレと大腿静脈カニューレとの間に接続する。AVシャント装置は、tygonチューブの外部品(長さ=8cm;内径=7.9mm)およびチューブの内部品(長さ=2.5cm;内径=4.8mm)からなる。AVシャントはまた、8cmの長さの2−0絹糸(Ethicon、Somerville、NJ)を含有する。血液は、大腿動脈からAV−シャントを介して大腿静脈中に流れる。血流の絹糸への曝露によって、有意な血栓の形成が誘発される。40分後、シャントを切り離し、血栓で覆われた絹糸を秤量する。AVシャントの開口の前に、検査薬またはビヒクルを与える(i.v.、i.p.、s.c.、または経口的)。各投与群について血栓形成の阻害割合を決定する。ID50値(血栓形成の50%阻害を生じさせる用量)を、HillシグモイドEmax式を使用した非線形最小二乗回帰プログラムによって推定する(DeltaGraph;SPSS Inc.、Chicago、IL)。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(これらの各々には、持続放出または持続放出製剤が含まれる)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤としてこのような経口剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内(ボーラスまたは注入)、腹腔内、皮下、または筋内形態(全ては製薬技術における当業者に周知の剤形を使用する)で投与してもよい。それらは単独で投与することができるが、一般に選択した投与経路および標準的薬務に基づいて選択した医薬担体と共に投与される。
本明細書で開示する方法を用いて、以下の実施例を製造し、単離し、特定した。以下の実施例は、本発明の部分的な範囲を例示するものであって、本発明の範囲を限定する意図のものではない。
(E)−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル 3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリレート
NaH(0.262g、6.56mmol)の冷却した(0℃)THF懸濁液(27.3mL)に、2−(ジメトキシホスホリル)−アクリル酸メチル(1.150mL、7.10mmol)を滴下して加えた。生じた濃い、白色の懸濁液を追加のTHF(15mL)で希釈し、混合を促進した。反応液を室温に加温し、45分間、攪拌した。次に、 Howard (J. Med. Chem. 2006, 49:1346) によって記載された手順を修飾して製造した5−クロロ−2−テトラゾール−1−イル−ベンズアルデヒド(1.14g、5.46mmol)のTHF溶液(8mL)を加えた。生じた懸濁液を勢いよく攪拌した。30分後、反応液を冷飽和塩化アンモニウム中に注ぎ、EtOAcで抽出した(2×)。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、緑色/青色の固形物を得た(1.76g)。固形物をEtOA中に溶解し、シリカゲルプラグに通して濾過し、EtOAcで溶離した。緑色の濾液を濃縮し、緑がかった固形物を得た(1.36g)。EtOAcから再結晶して、オフホワイトの固形物を得た(0.476g)。再結晶からの濾液を濃縮することにより、さらなる生成物を得て、メタノールを加え、超音波処理し、濾過により固形物を回収した。全体で、0.829gの中間体1Aを得た(57%)。1H NMR(500 MHz, CDCl3) d: 8.80 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H). MS m/z: 265.1 (M+H)+ および 287.2 (M+Na)+.
白色の、中間体1A(0.140g、0.529mmol)のMeOH懸濁液(3.0mL)に、水酸化ナトリウム(1.0M、1.587mL、1.587mmol)を加えた。生じた懸濁液を、室温で2.5時間、勢いよく攪拌した。黄色の懸濁液を1.0NのHCl(1.60mL)で中性化し、濃縮し、ベージュの固形物を得た。固形物をHCl(1.0N)およびEtOAcで分液処理し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体1Bを白色の固形物として得た(0.137g、100%)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) d: 12.72 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H). MS m/z: 251.1 (M+H)+.
中間体1B(5.00g、19.95mmol)のTHF(100mL)およびDMF(10mL)溶液に、1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(2.53g、21.94mmol)およびDIC(3.42mL、21.94mmol)を加えた。反応液を終夜攪拌した。形成した白い沈殿物を濾過により回収し、メタノールおよび水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥し、中間体1を白色の固形物として得た(7.01g、定量)。1H NMR(400 MHz, アセトン-d6) δ ppm 2.80 (s, 4 H) 6.94 (d, J=15.82 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=15.82 Hz, 1 H) 7.69 - 7.76 (m, J=8.85, 2.20 Hz, 2 H) 8.23 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.52 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 348.0 (M+H)+.
(E)−3−(5−クロロ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)アクリル酸
2−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒド(1.646g、7.5mmol)および2−クロロエタノール(0.762mL、11.25mmol)の、冷却した(−60℃)DMF(8mL)およびTHF(2mL)溶液に、カリウム 2−メチルプロパン−2−オラート(1.329g、11.25mmol)のDMF溶液(8mL)スラリーを、30分かけて滴下して加えた。生じた混合物を、−78℃〜−30℃で2時間、攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水でクエンチし、次いでEtOAcで抽出した(2×30mL)。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体2Aを蝋様の固形物として得た(0.92g、収率46.6%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 4.07-4.16 (m, 4 H) 6.04 (s, 1 H) 7.20-7.62 (m, 3 H).
中間体2Bを、Cozzi (J. Med. Chem. 1993, 36(20):2965-2969) によって記載された手順を修飾して製造した。水素化ナトリウム(60%鉱油分散、0.138g、3.45mmol)のDMF(10mL)懸濁液に、1H−イミダゾール(0.235g、3.45mmol)を加えた。水素蒸発が終わった後、中間体2A(0.91g、3.45mmol)および銅粉末(0.022g、0.345mmol)を反応液に加えた。反応液を150℃に加温した。8時間後、さらなる銅粉末(5〜7mg)を加えた。さらに2時間後、150℃で、反応液を室温に冷却した。クロロホルムおよび水を加えて、反応液を1時間、攪拌した。混合物をセライト(登録商標)に通じて濾過した。層を分離し、有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製し、中間体2Bを黄色の油状物として得た(0.42g、収率48.3%)。MS (ESI) m/z: 251.0/253.0 (M+H)+.
中間体2B(210mg、0.838mmol)を、HCl(2mL、1N)中に溶解した。反応液を室温で6時間、攪拌し、次いで、反応液を0℃で終夜、貯蔵した。翌日、さらなるHCl(1N、0.5mL)を加え、反応液を室温でさらに7時間、攪拌した。反応液をNaHCO3水で中性化し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体2Cを得た(170mg、収率98%)。MS (ESI) m/z: 207.1/209.1 (M+H)+.
中間体2Dを中間体1Aに記載した手順に従って製造したが、ただし2−(ジメトキシホスホリル)−酢酸メチルをtert−ブチル 2−(ジメトキシホスホリル)アセテートに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.48 (s, 9 H) 6.34 (d, J=16.14 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.24 (d, J=1.96 Hz, 2 H) 7.27 - 7.29 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=8.56, 2.20 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.70 (d, J=1.96 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z: 305.3 (M+H)+.
中間体2D(202mg、0.663mmol)のDCM溶液(4mL)に、TFA(4mL)を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。45分後、反応液を濃縮して、中間体2を得た(165mg、収率100%)。MS (ESI) m/z: 249.0/251.0 (M+H)+.
(S)−tert−ブチル 4−(ジエトキシホスホリル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−オキソブタン−2−イルカルバメート
中間体3Aを、Zeggaf (Tetrahedron 1989, 45(16):5039-5050) によって記載された手順を修飾して製造した。(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロパン酸(6.00g、21.18mmol)およびTEA(5.90mL、42.4mmol)の、冷却した(0℃)DCM溶液(60mL)に、クロロギ酸イソブチル(3.06mL、23.30mmol)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で10分間、攪拌し、次いでメタノール(1.714mL、42.4mmol)を加えた。30分後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、次いで1MのHCl(1×50mL)、飽和NaHCO3(1×50mL)、および食塩水(1×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体3Aを清澄な、無色の油状物として得た(5.50g、収率87%)。MS (ESI) m/z: 298.1 (M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 3.01 (dd, J=14.18, 6.36 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J=13.69, 5.87 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 4.52 - 4.60 (m, 1 H) 4.99 (d, br, J=7.34 Hz, 1 H) 6.98 (t, J=8.80 Hz, 2 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H).
ホスホン酸ジエチルメチル(12.16mL、84mmol)の冷却した(−78℃)THF溶液(60mL)に、n−BuLi(33.6mL、84mmol)を滴下して加えた。30分後、中間体3A(5.00g、16.82mmol)のTHF溶液(20mL)を滴下して加えた。1時間後、反応液を飽和NH4Clでクエンチし、次いで室温に加温した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl(2×25mL)、飽和NaHCO3(1×25mL)、および食塩水(1×25mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体3を清澄な油状物として得た(7.28g、収率100%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.36 (m, 6 H) 1.38 (s, 9 H) 2.90 (dd, J=14.43, 8.07 Hz, 1 H) 2.99 - 3.13 (m, 1 H) 3.19 (dd, J=14.18, 5.38 Hz, 1 H) 3.24 - 3.38 (m, 1 H) 4.01 - 4.24 (m, 4 H) 4.46 - 4.69 (m, 1 H) 5.47 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 6.97 (t, J=8.56 Hz, 2 H) 7.15 (dd, J=8.80, 5.38 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z: 418.1 (M+H)+.
(E)−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル 3−(6−アセチル−3−クロロ−2−フルオロフェニル)アクリレート
冷却した(78℃)、4−クロロ−3−フルオロ安息香酸(2.0g、11.46mmol)およびTMEDAのTHF溶液に、sec−BuLi(90mL、2.2eq、1.4M溶液)を滴下して加えた。混合物を−78℃で30分間、攪拌した。次に、1,2−ジブロモ−1,1,2,2−テトラクロロエタン(14.92g、45.8mmol)のTHF溶液を加えた。反応液を−78℃でしばらく攪拌し、次いで反応液を室温に加温し、終夜、攪拌した。反応液を−78℃に冷却し、次いでHCl(4N)のジオキサン溶液中でクエンチした。逆相クロマトグラフィーにより精製し、中間体4Aを白色の固形物として得た(1.20g、収率41.3%)。MS(ESI) m/z: 253/255 (M+H)+.
中間体4A(908mg、3.58mmol)のDCM(35mL)懸濁液に、塩化チオニルを加えた。混合物を還流で3時間、攪拌した。溶媒を除去し、残渣を減圧下で乾燥し、酸塩化物を淡褐色固形物として得た。冷却した(0℃)、水素化ナトリウム(0.229g、5.73mmol)のTHF懸濁液に、マロン酸ジエチル(0.612g、3.82mmol)のTHF溶液(5mL)を加えた。10分後、酸塩化物(1.02g、3.58mmol)のTHF溶液(10mL)をゆっくり加えた。添加後、反応液を室温に加温した。30分後、溶媒を除去し、残渣を冷(0℃)HCl(1.2M、10mL)で処理した。混合物をDCM(5×20mL)およびEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体4Bを固形物として得た(1.30g、収率86%)。MS (ESI) m/z: 395/397 (M+H)+.
中間体4B(1.3g、3.29mmol)のHOAc(12mL)、H20(8mL)、およびH2SO4(0.12mL)溶液を110℃で4時間、攪拌した。大部分の溶媒を除去し、残渣をEtOAc(80mL)で希釈し、水(5×20mL)、飽和NaHCO3、NaOH(1N)、および食塩水で洗浄した。溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、中間体4Cをオフホワイトの固形物として得た(522mg、収率63.2%)。MS (ESI) m/z: 253/255 (M+H)+.
中間体4C(250mg、0.994mmol)、tert−ブチルアクリル酸塩(255mg、1.988mmol)、およびTEA(0.277mL、1.988mmol)を混合したDMF溶液に、Pd(OAc)2(44.6mg、0.199mmol)を加えた。生じた混合物を90℃で終夜、攪拌した。反応液を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、中間体4Dを淡黄色の固形物として得た(168mg、56.6%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 (d, J=16.14Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 6.38 (dd, J =16.63Hz, J = 1.96Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 243/245 (M+2-tert-Bu)+.
中間体4D(150mg、0.502mmol)の、DCM(2.0mL)およびTFA(2.0mL)溶液を室温で攪拌した。1.5時間後、溶媒を除去し、中間体4Eを白色の固形物として得た(121mg、収率99.0%)。MS(ESI) m/z: 243/245 (M+H)+.
中間体4E(468mg、2.083mmol)および1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(264mg、2.292mmol)を混合したTHF溶液に、DIC(0.357mL、2.292mmol)を加えた。混合物を終夜攪拌した。溶媒を除去し、得られた固形物をEtOAcで洗浄し、中間体4を白色の固形物として得た(655mg、収率98.0%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 (d, J=16.56Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 6.69 (dd, J =16.44Hz, J =1.63Hz, 1H), 2.89 (s, 4H), 2.61 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 322.1 (M+H)+.
(S)−tert−ブチル 4−(ジエトキシホスホリル)−1−(3−フルオロフェニル)−3−オキソブタン−2−イルカルバメート
(S)−tert−ブチル 4−(ジメトキシホスホリル)−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−オキソブタン−2−イルカルバメート
Boc−メチル−2−(ジメチルホスホノ)グリシナート(10.7g、36.0mmol)のDCM溶液(60mL)に、DBU(4.97mL、33.0mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で10分間、攪拌した。1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(3.72g、30.0mmol)のDCM溶液(20mL)を滴下して加えた。反応液を室温で24時間、攪拌した。大部分の溶媒を除去した。反応混合物をEtOAcで希釈し、クエン酸溶液(2×25mL)および食塩水(1×25mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製し、6Aを清澄な無色の油状物として得た(8.11g、27.5mmol、収率92%)。LC-MS (ESI) m/z: 296.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.67 (br. s., 1 H) 7.36 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 6.28 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 4.19 (q, J=7.45 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 1.51 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.48 (s, 9 H).
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)アクリル酸メチル(8.00g、27.1mmol)のMeOH溶液(100mL)に、(+)−1,2−ビス((2S,5S)−2,5−ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホナート(0.196g、0.271mmol)を加えた。反応混合物を50psiの水素下で、24時間、攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルパッドを通して濾過し、EtOAc:ヘキサン(8:2 v:v)で溶離して、6Bを清澄な無色の油状物として得た(8.06g、27.1mmol、収率100%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 6.00 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 5.45 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 4.50 - 4.66 (m, 1 H) 4.11 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.11 - 3.21 (m, J=14.81, 5.77 Hz, 1 H) 3.03 - 3.11 (m, J=14.56, 5.02 Hz, 1 H) 1.45 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H). LC-MS (ESI) m/z: 298.1(M+H)+.
中間体3に記載された手順に従ったが、ただしホスホン酸ジエチルメチルをホスホン酸ジメチルメチルに置き換えて、中間体6Bを表題化合物に変換した。MS(ESI) m/z: 390.0(M+H)+.
(E)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−6−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリル酸
2,2,2−トリフルオロ無水酢酸(5.77mL、41.2mmol)を炭酸ナトリウム(6.19g、58.4mmol)および4−クロロ−3−フルオロアニリン(5.0g、34.3mmol)の混合したEt2O攪拌溶液(50mL)に、−10℃で滴下して加えた。1時間後、ヘキサン(30mL)を加え、反応混合物を濾過した。濾液を氷水、10%NaHCO3水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機相を活性炭で処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライト(登録商標)のパッドに通じて濾過し、濃縮し、N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドを白色の固形物として得た。tert−ブチルリチウム溶液(1.7Mのペンタン溶液)(40.4mL、68.7mmol)を滴下して、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(10.37mL、68.7mmol)のTHF(60mL)溶液に、−78℃で加えた。1時間後、N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドのTHF溶液(40mL)を、この黄色の溶液に滴下して加えた。さらに1時間攪拌した後、臭素(2.12mL、41.2mmol)をゆっくり加え、完全な混合液を1.5時間、攪拌し、クエンチし、1.0NのHCl溶液(最終pH〜6〜7)で中性化した。混合物を室温にして、食塩水(100mL)で処理して、THF蒸発させた。水層をEtOAcで抽出した(3×)。有機抽出物を合わせて、水、飽和NaHCO3溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥させてシリカゲルに積んだ。フラッシュクロマトグラフィー(120g、カラム;ヘキサン/EtOAc溶媒系)により精製して、中間体7Aをゆっくり凝固する固形物として得た(3.95g、36%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (1 H, br. s.), 8.13 (1 H, dd, J=9.09, 1.77 Hz), 7.43 - 7.49 (1 H, m) ppm.
中間体7A(1.0g、3.12mmol)、tert−ブチル アクリレート(3.00mL、18.72mmol)、DABCO(0.35g、3.12mmol)、K2CO3(1.08g、7.80mmol)をDMF(10mL)に加え、10分間、脱気した。酢酸パラジウム(II)(0.035g、0.16mmol)を加え、完璧な混合物を110℃で終夜、加熱した。室温に冷却後、反応混合物をセライト(登録商標)のパッドに通じて濾過し、濾過ケーキをEtOAc(3×30mL)ですすいだ。濾液を合わせて、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカゲルに濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40グラム、カラム;ヘキサン/EtOAc溶媒系)で精製して、中間体7Bをオフホワイトの固形物として得た(0.84g、73.0%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (1 H, br. s.), 7.69 (1 H, dd, J=8.84, 1.52 Hz), 7.43 - 7.49 (2 H, m), 6.48 - 6.55 (1 H, m), 1.53 (9 H, s) ppm.
中間体7B(0.83g、2.25mmol)のエタノール溶液に、1.0NのNaOH溶液(11.29mL、11.29mmol)を加えた。生じた混合物を80℃で1時間、攪拌し、その後、室温に冷却し、有機物を濃縮した。トリフルオロアセトアミドおよびt−ブチルエステルのいずれの集団も、これらの条件下で除去された。残った水相を水で希釈し、0℃に冷却し、1.0MのHCl溶液で中性化した(〜6−7)。混合物をEtOAcで抽出した(3×50mL)。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の固形物を得た。AcOH(10mL)を、(E)−3−(6−アミノ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)アクリル酸、オルトギ酸トリメチル(0.73mL、6.68mmol)、およびナトリウムアジド(0.434g、6.68mmol)の懸濁液に、0℃で加えた。反応液を75℃で4時間、加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した(3×75mL)。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質を逆相プレパラティブHPLC(ACN/H20/TFA)により精製した。生成物フラクションをSpeedvacで濃縮して、中間体7を琥珀色の固形物として得た(0.258g、43%)。LCMS: m/z 269.1 [M + H]+.
(±)−(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート
3,6−ジクロロピリダジン(5g、33.6mmol)、(S)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−フェニルプロパン酸(16.85g、57.1mmol)、および硝酸銀(0.570g、3.36mmol)を混合した水溶液(50mL)に、TFA(0.517mL、6.71mmol)を加えた。反応混合物を70℃まで加温し、次いで過硫酸アンモニウム(13.79g、60.4mmol)の水溶液(20mL)を20分かけて滴下して加えた。反応液を70℃でさらに30分間、攪拌した。EtOAc(50mL)を加え、反応液を室温に冷却した。水酸化アンモニウムを加えて、pHを〜9に調整した。層を分離し、有機層を1MのHCl(1×25mL)、飽和NaCl(1×25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製し、1Aを黄褐色の固形物として得た(3.03g、収率22.7%)。MS (ESI) m/z: 398.1/400.1 (M+H)+.
1A(100mg、0.251mmol)のジオキサン溶液(5mL)に、4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(50mg、0.251mmol)およびリン酸カリウム(160mg、0.753mmol)を加えた。混合物を窒素でパージした。次に、トリ−tert−ブチルホスフィン(10%ヘキサン溶液、200mg、0.099mmol)およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(14.44mg、0.025mmol)を加えた。反応液を90℃で2時間、攪拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。順相クロマトグラフィーにより精製し、1Bを白色の固形物として得た(52.3mg、収率40.6%)。MS (ESI) m/z: 513.1 (M+H)+.
1B(630mg、1.228mmol)のエタノール溶液(25mL)に、ヒドラジン(0.3mL、9.56mmol)を加えた。反応液を80℃で4時間、攪拌した。形成した固形物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、1Cを淡黄色の固形物として得た(444mg、収率72.8%)。MS(ESI)m/z:383.2(M+H)+.エナンチオマーをキラルHPLC[Chiralcel OD;80%(1:1)EtOH:MeOH/ヘプタンと0.1% DEA]で分離した。エナンチオマーA(保持時間=5.54分、>98% ee)およびエナンチオマーB(保持時間=7.46分、>98% ee)。
1C(42mg、0.110mmol)のDMF溶液(2mL)に、中間体1(38.1mg、0.110mmol)およびDIEA(0.038mL、0.219mmol)を加えた。反応液を室温で24時間攪拌した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例1を白色の固形物として得た(46mg、収率68.1%)。1H NMR(400 MHz, DMF-d7) δ ppm 3.19 (dd, J=14.18, 9.29 Hz, 1 H) 3.31 (dd, J=13.69, 4.89 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 5.53 - 5.61 (m, 1 H) 6.91 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.09 Hz, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, J=14.55, 7.21, 7.09 Hz, 4 H) 7.77 - 7.85 (m, 4 H) 8.15 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.36 (s, 1 H) 9.17 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 9.86 (s, 1 H) 9.97 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 615.2/617.2 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=12.35分。
(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート(1CのエナンチオマーAから製造)
表題化合物を、1Dに記載された手順に従って製造したが、ただし1C(ラセミ体)を1C(エナンチオマーA)に置き換えた。1H NMR(400 MHz, DMF-d7) δ ppm 3.16 - 3.24 (m, J=14.18, 9.78 Hz, 1 H) 3.30 (dd, J=14.18, 4.89 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 5.53 - 5.60 (m, 1 H) 6.92 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.09 Hz, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 4 H) 7.77 - 7.85 (m, 4 H) 8.15 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.37 (s, 1 H) 9.20 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 9.86 (s, 1 H) 9.96 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 615.2 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=9.12分。
(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート(1CのエナンチオマーBから製造)
表題化合物を、1Dに記載された手順に従って製造したが、ただし1C(ラセミ体)を1C(エナンチオマーB)に置き換えた。1H NMR(400 MHz, DMF-D7) δ ppm 3.19 (dd, J=14.18, 9.29 Hz, 1 H) 3.30 (dd, J=14.18, 5.38 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 5.53 - 5.60 (m, 1 H) 6.92 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.09 Hz, 1 H) 7.35 (dt, J=14.67, 7.34 Hz, 4 H) 7.77 - 7.83 (m, 4 H) 8.15 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.36 (s, 1 H) 9.19 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 9.86 (s, 1 H) 9.96 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 615.3 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=9.12分。
(±)−(E)−メチル 4−(5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート
実施例1Aの手順に従ったが、ただし(S)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−フェニルプロパン酸を2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパン酸に置き換えて、4Aを褐色の固形物として得て(収率2.5%)[MS (ESI): m/z: 402.1(M+H)+]、また4Bをオフホワイトの固形物として得た(収率4.3%)[MS (ESI): m/z: 384.1(M+H)+]。
実施例1Bの手順に従ったが、ただし1Aを4Bに置き換えて、4Cを得た(収率20%)。MS (ESI) m/z: 499.1 (M+H) +.
4C(20mg、0.040mmol)のMeOH溶液(10mL)に、触媒量の5%Pd/Cを加えた。反応混合物を水素バルーン下で12時間、攪拌した。反応液を濾過し、触媒を除去し、濾液を濃縮し、4Dを固形物として得た(14.6mg、100%)。MS (ESI): m/z: 365.2 (M+H)+.
実施例4を1Dに記載した手順に従って製造したが、ただし1Cを4Dに置き換えた。MS (ESI) m/z: 597.2 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=8.47分。
(±)−(E)−メチル 4−(5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート
実施例1Bに記載した手順に従ったが、ただし1Aを4Aに置き換えた。MS (ESI) m/z: 517.2 (M+H)+.
実施例4Dに記載した手順に従ったが、ただし4Cを5Aに置き換えて、1Cを得て(収率35%)[MS (ESI) m/z: 383.2 (M+H)+]、また5Bを得た(収率57%)[MS (ESI) m/z: 349.2 (M+H)+]。
実施例5を1Dに記載した手順に従ったが、ただし1Cを5Bに置き換えた。1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.22 (ddd, J=29.14, 13.75, 7.70 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 5.26 - 5.39 (m, 1 H) 6.70 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 3 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.56 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 3 H) 7.94 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.97 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 9.01 (d, br, J=7.15 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.49 (s, 1 H) 9.57 (s, br, 1 H). MS (ESI) m/z: 581.2/583.2 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=10.95分。
(E)−メチル 4−(5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート(実施例5のエナンチオマーA)
実施例5のキラル分離[Chiralcel OD、80%(1:1)EtOH:MeOH/ヘプタン]によって、実施例6をエナンチオマーAとして得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.17 - 3.26 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 5.32 - 5.38 (m, 1 H) 6.70 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 5 H) 7.56 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.81Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.80Hz, 2 H) 7.94 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.97 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 9.00 (d, br, J=7.34 Hz, 1 H) 9.07 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 9.48 (s, 1 H) 9.58 (s, br, 1 H). MS (ESI) m/z: 581.3/583.3 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=7.55分。Chiral HPLC分析:chiralcel OD[80%(1:1)EtOH:MeOH/ヘプタン]:保持時間=5.73分、98.5%ee。
(E)−メチル 4−(5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート(実施例5のエナンチオマーB)
実施例5のキラル分離[Chiralcel OD、80%(1:1)EtOH−MeOH/ヘプタン]によって、実施例7をエナンチオマーBとして得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.17 - 3.26 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 5.31 - 5.39 (m, 1 H) 6.70 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 5 H) 7.54 - 7.58 (m, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 3 H) 7.94 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.97 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 9.08 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 9.48 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 581.3/583.2 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=7.55分。Chiral HPLC分析:chiralcel OD[(80%(1:1)EtOH:MeOH/ヘプタン)]。保持時間=6.88分、98.0%ee。
(±)−(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート、TFA塩
(±)−(E)−メチル 4−(5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−6−メチルピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート
1Aに記載した手順に従ったが、ただし3,6−ジクロロピリダジンを3−クロロ−6−メチルピリダジンに置き換えて、9A(収率23.6%)を白色の固形物として得て[MS (ESI) m/z: 378.1/380.0 (M+H)+]、また9B(収率1.3%)を白色の固形物として得た[MS (ESI) m/z: 378.0/380.0 (M+H)+]。
実施例9を1B、1C、および1Dに記載した手順に従って製造したが、ただし1Aを9Bに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.66 (s, 3 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 5.40 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 7.24 - 7.32 (m, 3 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H) 7.65 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.97 (s, 1 H) 8.05 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.55 (s, 1 H) 9.48 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 595.1/597.1 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=7.22分。
(±)−(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート
(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート(実施例11のエナンチオマーA)
実施例11のキラル分離[Chiralcel OD、(1:1)EtOH−MeOH]によって、実施例12をエナンチオマーAとして得た。MS (ESI) m/z: 539.2/541.2 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=10.82分。キラルHPLC分析:chiralcel OD[80%(1:1)EtOH:MeOH/ヘプタン]。保持時間=4.71分、>98%ee。
(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート(実施例11のエナンチオマーB)
実施例11のキラル分離[Chiralcel OD、(1:1)EtOH:MeOH]によって、実施例13をエナンチオマーBとして得た。MS (ESI) m/z: 539.2/541.2 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=10.82分。キラルHPLC分析:chiralcel OD[80%(1:1)EtOH:MeOH/ヘプタン]。保持時間=8.23分、>98%ee。
(±)−(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−メチルブチル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート
(±)−[4−(5−{2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−[(E)−3−(5−クロロ−2−テトラゾール−1−イル−フェニル)−アクリロイルアミノ]−エチル}−6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−フェニル]−カルバミン酸メチルエステル
(±)−[4−(5−{2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−[(E)−3−(5−クロロ−2−テトラゾール−1−イル−フェニル)−アクリロイルアミノ]−エチル}−ピリダジン−3−イル)−フェニル]−カルバミン酸メチルエステル
(±)−(E)−メチル 3−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(3−クロロ−6−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピリダジン−4−イル)プロパノート
(E)−メチル 3−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(6−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピリダジン−4−イル)プロパノート
(±)−(E)−tert−ブチル 3−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(3−クロロ−6−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピリダジン−4−イル)プロパノート
4A〜Cの手順に従ったが、ただし2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパン酸を2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−tert−ブトキシ−4−オキソブタン酸に置き換えて、19Aを淡黄色の固形物として得た(収率57.3%)。MS (ESI) m/z: 407.2 (M+H)+. エナンチオマーをキラルHPLC[Chiralcel OD 60%(1:1)EtOH:MeOH/ヘプタン/0.1% DEA]により分離して、エナンチオマーA[Chiralcel OD; 80%(1:1)EtOH:MeOH/ヘプタン/0.1%DEA;保持時間=6.06分、>99%ee]、およびエナンチオマーB[Chiralcel OD;80%(1:1)EtOH:MeOH/ヘプタン/0.1% DEA;保持時間=7.35分、98%ee]を得た。
実施例19を1Dに記載した手順に従って製造したが、ただし1Cを19A(ラセミ体)に置き換えた。1H NMR(400 MHz, DMF-d7) δ ppm 1.38 (s, 9 H) 2.93 - 2.98 (m, 1 H) 3.06 - 3.13 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 5.69 (td, J=8.19, 5.62 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 4 H) 8.07 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.37 (s, 1 H) 9.12 (d, br, J=7.83 Hz, 1 H) 9.88 (s, 1 H) 9.96 (s, br, 1 H). MS (ESI) m/z: 639.2/641.2 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=8.66分。
(E)−tert−ブチル 3−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(3−クロロ−6−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピリダジン−4−イル)プロパノート(19AのエナンチオマーAから製造)
表題化合物を、1Dに記載された手順に従って製造したが、ただし1C(ラセミ体)を19A(エナンチオマーA)に置き換えた。MS (ESI) m/z: 639.2 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=8.58分。
(E)−tert−ブチル 3−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(3−クロロ−6−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピリダジン−4−イル)プロパノート(19AのエナンチオマーBから製造)
表題化合物を、1Dに記載された手順に従って製造したが、ただし1C(ラセミ体)を19A(エナンチオマーB)に置き換えた。MS (ESI) m/z: 639.2 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=8.58分。
(±)−(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート
(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート(エナンチオマーA)
(±)−(E)−メチル 4−(5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート
(±)−(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート、TFA塩
(±)−(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート
(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート、TFA塩(実施例25のエナンチオマー)
実施例20から製造した。1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.94 (s, 3 H) 2.97 - 3.69 (m, br, 10 H) 3.76 (s, 3 H) 5.67 (t, J=6.60 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=15.95 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 3 H) 7.97 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 9.53 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 665.3 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=4.81分。
(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート、TFA塩(実施例25のエナンチオマー)
実施例21から製造した。1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.94 (s, 3 H) 3.10 - 3.47 (m, br, 10 H) 3.77 (s, 3 H) 5.67 (t, J=6.60 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=15.95 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 3 H) 7.97 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.21 (s, 1 H) 9.53 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 665.3 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=4.81分。
4−(6−クロロ−5−(1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバミン酸メチル
(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−3−オキソプロピル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート(エナンチオマーA)
(E)−メチル 4−(5−(3−(tert−ブチルアミノ)−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−オキソプロピル)−6−クロロピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート(エナンチオマーA)
(±)−(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−オキソ−3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−オキソ−3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート(実施例32のエナンチオマー)
実施例20から製造した。1H NMR(500 MHz, DMF-d7) δ ppm 1.56 - 1.85 (m, 4 H) 2.90 - 3.03 (m, 2 H) 3.10 - 3.24 (m, 2 H) 3.31 - 3.43 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 5.60 (q, J=6.96 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=15.95 Hz, 1 H) 7.55 - 7.75 (m, 4 H) 7.94 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.24 (s, 1 H) 8.92 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 9.76 (s, 1 H) 9.82 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 636.1 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=7.70分。
(±)−(E)−メチル 4−(5−(2−アセトアミド−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−6−クロロピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート
(±)−(E)−メチル 4−(6−クロロ−5−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(イソプロピルアミノ)エチル)ピリダジン−3−イル)フェニルカルバメート、TFA塩
(±)−(E)−N−(1−(6−(6−アミノピリジン−3−イル)−3−クロロピリダジン−4−イル)−2−フェニルエチル)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド、TFA塩
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
冷却下において(0℃)、Resmini (Tetrahedron Asymmetry 2004, 15:1847)によって記載された手順を修飾して製造した(S)−tert−ブチル 4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメート(0.53g、1.427mmol)のエタノール溶液(10mL)に、2−(4−ニトロフェニル)−2−オキソ酢酸エチル(0.319g、1.427mmol)および炭酸カリウム(0.296g、2.141mmol)を加えた。1時間後、ヒドラジン(0.224mL、7.14mmol)を滴下して加えた。10分後、反応液をEtOAcで希釈し、1MのHCl(1×20mL)および飽和NaCl(1×20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製し、37Aをオフホワイトの固形物として得た(515mg、収率83%)。MS (ESI) m/z: 437.1 (M+H)+.
37A(0.39g、0.894mmol)および10%Pd/C(触媒量)のMeOH懸濁液(40mL)を水素バルーン下で終夜、攪拌した。反応液を濾過し、触媒を除去し、濾液を濃縮し、37Bを黄褐色の固形物として得た(364mg、収率100%)。MS (ESI) m/z: 407.2 (M+H)+.
37B(300mg、0.738mmol)の冷却した(0℃)ジクロロメタン溶液(15mL)に、TEA(0.154mL、1.107mmol)およびクロロギ酸メチル(0.057mL、0.738mmol)を加えた。1時間後、反応液をCH2Cl2で希釈し、1MのHCl(1×5mL)、飽和NaHCO3(1×5mL)、および飽和NaCl(1×5mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、37Cを黄褐色の固形物として得た(335mg、収率98%)。MS (ESI) m/z: 465.2 (M+H)+.
37C(30mg、0.065mmol)のDCM溶液(3mL)に、TFA(1mL)を加えた。30分後、反応液を濃縮して、37Dを得た。MS (ESI) m/z: 365.1 (M+H)+.
実施例37を1Dに記載した手順に従って製造したが、ただし1Cを37Dに置き換えた。1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.19 (ddd, J=24.74, 13.75, 7.70 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 5.26 (q, J=7.70 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 3 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 9.44 (s, 1 H) 9.49 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 597.2 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=7.73分。
(S,E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
37C(150mg、0.323mmol)のアセトニトリル(5mL)およびクロロホルム(5mL)溶液に、POCl3(0.4mL、4.29mmol)を加えた。反応液を60℃に加温した。3時間後、反応液を室温に冷却し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、38Aを黄褐色の固形物として得た(80.8mg、収率50.4%)。MS (ESI) m/z: 383.1 (M+H)+.
実施例38を1Dに記載した手順に従って製造したが、ただし1Cを38Aに置き換えた。1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.26 - 3.34 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 5.48 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=15.40 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=15.95 Hz, 1 H) 7.16 - 7.19 (m, 2 H) 7.21 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 7.36 - 7.40 (m, 3 H) 7.55 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.64 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.48 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 615.2 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=8.76分。
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
38A(98mg、0.197mmol)のMeOH溶液(10mL)に、10%Pd/C(触媒量)を加えた。反応混合物を水素バルーン下で3時間、攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、41Aを淡褐色の固形物として得て(40.1mg、収率44.0%)[MS (ESI) m/z: 349.1(M+H)+]、また41Bを淡褐色の固形物として得た(25.6mg、26.4%)[MS (ESI) m/z: 379.0 (M+H)+]。
実施例41を1Dに記載した手順に従って製造したが、ただし1Cを41Aに置き換えた。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.23 - 3.44 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 5.51 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 3 H) 7.22 - 7.30 (m, 2 H) 7.51 - 7.59 (m, 1 H) 7.65 (d, J=8.25 Hz, 3 H) 7.74 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.83 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.47 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 9.48 (s, 1 H) 9.58 (s, br, 1 H). MS (ESI) m/z: 581.0/583.0 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=8.18分。
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−メトキシピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(4−フルオロフェニル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
本化合物を実施例37Aに記載された手順に従って製造したが、ただし(S)−tert−ブチル 4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメートを中間体3に置き換えた。MS (ESI) m/z: 455.0 (M+H)+.
本化合物を実施例37Bおよび37Cに記載された手順に従って製造したが、ただし37Aを43Aに置き換えた。MS (ESI) m/z: 483.0 (M+H)+.
実施例43を37Dおよび37Eに記載した手順に従って製造したが、ただし37Cを43Bに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.13 (dd, J=14.29, 8.25 Hz, 1 H) 3.23 (dd, J=13.74, 6.60 Hz, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 5.17 - 5.31 (m, 1 H) 6.67 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 6.99 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.79, 5.50 Hz, 2 H) 7.44 (s, 1 H) 7.52 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.24, 2.20 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.49 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 615.0 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=8.19分。
(S,E)−N−(1−(5−(4−アミノフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−2−(4−フルオロフェニル)エチル)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド
本化合物を、実施例37Dおよび37Eに記載した手順に従って製造したが、ただし37Cを43Aに置き換えた。MS (ESI) m/z: 587.0 (M+H)+.
44A(17mg、0.029mmol)のメタノール溶液(5mL)に、塩化スズ(II)二水和物(32.7mg、0.145mmol)を加えた。反応混合物を終夜攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例44を淡黄色の固形物として得た(15.5mg、収率96%)。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.08 - 3.26 (m, 2 H) 5.24 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 7.00 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=8.79, 5.50 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 7.89 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.50 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 557.0/559.0 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=6.52分。
(S,E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(4−フルオロフェニル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(4−フルオロフェニル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(±)−(E)−3−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(3−クロロ−6−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピリダジン−4−イル)プロパン酸
(S,E)−2−(4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルアミノ)−2−オキソ酢酸エチル
本化合物を実施例37Cに記載した手順に従って製造したが、ただしクロロギ酸メチルを2−クロロ−2−オキソ酢酸エチルに置き換えて用い、48Aを得た。MS (ESI) m/z: 507.2 (M+H)+.
本化合物を実施例38Aに記載した手順に従って製造したが、ただし37Cを48Aに置き換えて用いて、48Bを得た。MS (ESI) m/z: 425.1 (M+H)+.
中間体1B(50.1mg、0.200mmol)のTHF溶液(3mL)に、BOP(88mg、0.200mmol)およびTEA(0.139mL、1.000mmol)を加えた。生じた反応液を10分間、攪拌した。次いで、48B(53.9mg、0.1mmol)のTHF溶液(1mL)を加えた。生じた反応液を10分間、攪拌した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例48を黄色の固形物として得た(50mg、収率76%)。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.17 (s, 3H) 3.28-3.33 (m, 2H) 4.71 (s, 2 H) 5.45 - 5.52 (m, 1 H) 6.75 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 3 H) 7.23 - 7.28 (m, 2 H) 7.40 - 7.44 (m, 3 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 1 H) 7.69 - 7.74 (m, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 9.48(s, 1 H). MS (ESI) m/z: 657.1 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=8.24分。
(S,E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N−(1−(6−クロロ−5−(4−(2−ヒドロキシアセトアミド)フェニル)ピリダジン−3−イル)−2−フェニルエチル)アクリルアミド
48B(42mg、0.099mmol)のMeOH溶液(1.5mL)に、水酸化ナトリウム(297μL、0.297mmol)を加えた。混合物を0.5時間、攪拌した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、49Aを白色の固形物として得た(28mg、収率57.0%)。MS (ESI) m/z: 383.1/385.1 (M+H)+.
実施例49を48Cに記載した手順に従って製造したが、ただし48Bを49Aに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.27-3.35 (m, 2 H) 4.14 (s, 2 H) 5.49 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=15.65 Hz, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 3 H) 7.24 - 7.28 (m, 2 H) 7.42 (d, J=9.29 Hz, 3 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.78 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 9.49 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 615.1 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=7.54分。
(S,E)−3−(4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバモイルオキシ)プロパン酸
37B(98mg、0.188mmol)のアセトニトリル(2.5mL)/CHCl3(1.25mL)懸濁液に、POCl3(0.757mL、8.27mmol)を加えた。反応混合物を60℃で終夜、攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、50Aを白色の固形物として得た(57mg、収率68.3%)。MS (ESI) m/z: 421.0/423.0 (M+H)+.
50A(57mg、0.107mmol)のMeOH溶液(2mL)に、炭酸カリウム(1.066mL、1.066mmol)を加えた。生じた混合物を室温で終夜、攪拌した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、50Bを白色の固形物として得た(68mg、収率96.0%)。MS (ESI) m/z: 325.0 (M+H)+.
本化合物を実施例48Cに記載した手順に従って製造したが、ただし48Bを50Bに置き換えた。MS (ESI) m/z: 557.0 (M+H)+.
50C(49.2mg、0.066mmol)のDCM(2.5mL)およびアセトニトリル(2.5mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム(16.62mg、0.198mmol)を加えた。反応液を0℃に冷却し、次いでホスゲン溶液(20%トルエン溶液)(0.104mL、0.198mmol)を加えた。反応液を0℃で30分間、攪拌し、次いで濃縮し、残渣を得た。冷却した(0℃)DCM残渣の溶液(4mL)中に、tert−ブチル 3−ヒドロキシプロパノート(10.60mg、0.073mmol)およびTEA(0.018mL、0.132mmol)を加えた。生じた混合物を0℃で40分間攪拌し、次いで室温で2時間攪拌した。順相クロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製し、50Dを白色の固形物として得た(33.8mg、収率70.2%)。MS (ESI) m/z: 729.1 (M+H)+.
50D(17mg、0.016mmol)のDCM(1.0mL)懸濁液に、TFA(1.0mL)を加えた。生じた溶液を室温で45分間攪拌し、次いで濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例50を黄色の固形物として得た(8.96mg、収率77%)。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.61 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 3.20-3.25 (m, 2 H) 4.30 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 5.38 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 7.06 - 7.18 (m, 5 H) 7.26 - 7.34 (m, 3 H) 7.46 (ddd, J=18.28, 9.34, 9.21 Hz, 3 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.86 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.39 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 673.0 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=6.86分。
(S,E)−エチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−エトキシピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
38A(41mg、0.083mmol)のTHF溶液(3.0mL)に、水素化ナトリウム(16.50mg、0.413mmol)およびエタノール(0.019mL、0.330mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間、次いで還流で4時間、攪拌した。さらにEtOH(0.1mL)を加えた。生じた混合物を還流で1時間攪拌し、次いで室温に冷却した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、51Aを白色の固形物として得た(18mg、収率41.9%)。MS (ESI) m/z: 407.0 (M+H)+.
実施例51を48Cに記載した手順に従って製造したが、ただし48Bを51Aに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.45 (t, J=6.87 Hz, 3 H) 3.32 - 3.36 (m, 2 H) 4.20 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 4.56 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 5.42 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 3 H) 7.25 - 7.29 (m, 2 H) 7.53 - 7.60 (m, 3 H) 7.64 (td, J=8.52, 2.75 Hz, 4 H) 7.96 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.48 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 639.4 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=8.59分。
(S,E)−メチル 2−(3−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−5−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)アセテート
Russellにより記載された手順[J. Med. Chem., 2005, 48(5), 1367-1383]を修飾して用いた。37C(170mg、0.366mmol)のDMF溶液(5mL)に、水素化ナトリウム(17.57mg、0.439mmol)を加えた。混合物を80℃で30分間、加熱した。次に、2−ブロモ酢酸メチル(0.049mL、0.512mmol)を加え、反応液を80℃でさらに35分間、加熱した。混合物を室温に冷却し、水およびEtOAcで分液処理した。層を分離し、有機層を水(2×10mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、52Aを黄色の固形物として得た(137mg、64.7%)。MS (ESI) m/z: 537.3 (M+H)+.
本化合物を37Dに記載した手順に従って製造したが、ただし37Cを52Aに置き換えた。MS (ESI) m/z: 437.2 (M+H)+.
実施例52を48Cに記載した手順に従って製造したが、ただし48Bを52Bに置き換えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.99 - 3.08 (m, 1 H) 3.08 - 3.17 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 4.81 - 4.93 (m, 2 H) 5.06 - 5.17 (m, 1 H) 6.69 - 6.77 (m, 1 H) 6.80 - 6.87 (m, 1 H) 7.16 - 7.28 (m, 4 H) 7.55 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.66 - 7.75 (m, 3 H) 7.80 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.96 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 9.84 (s, 1 H) 9.89 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 669.0 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=9.08分。
(S,E)−メチル 6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−4−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピリダジン−3−カルボキシレート
Rohrによって記載された手順[Heterocycles, 1996, 43(7):1459-1461]を修飾して用いた。37C(635mg、1.162mmol)の冷却した(0℃)ピリジン溶液(7mL)に、15分かけて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.326mL、1.917mmol)を滴下して加えた。生じた反応混合物を、5時間かけて、室温で加温した。水(20mL)を加え、混合物をDCM(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、紅色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーにより精製し、53Aを黄色の固形物として得た(440mg、純度75%、収率47.6%)。MS (ESI) m/z: 597.0 (M+H)+.
53A(101mg、0.127mmol)、パラジウム(II)アセテート(1.140mg、5.08μmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)(5.63mg、10.16μmol)、メタノール(0.360mL、8.89mmol)、およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.049mL、0.279mmol)を混合したDMF溶液(0.8mL)を、一酸化炭素でパージした。反応混合物を一酸化炭素バルーン下、55℃で4時間、攪拌した。反応液を室温に冷却し、次いで水およびEtOAcで分液処理した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、固形物を得た。順相クロマトグラフィーにより精製し、53Bを黄色の固形物として得た(31mg、純度85%、収率41.0%)。MS (ESI) m/z: 507.3 (M+H)+.
本化合物を実施例37Dに記載された手順に従って製造したが、ただし37Cを53Bに置き換えた。MS (ESI) m/z: 407.0 (M+H)+.
実施例53を48Cに記載した手順に従って製造したが、ただし48Bを53Cに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 3.30-3.33 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 5.54 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 7.16 - 7.28 (m, 7 H) 7.49 - 7.60 (m, 4 H) 7.64 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.48 s, 1 H). MS (ESI) m/z: 639.1/641.1 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=8.92分。
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(6−アセチル−3−クロロ−2−フルオロフェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−クロロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−メチルピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
38A(340mg、0.684mmol)のアセトニトリル溶液(10mL)に、BOC2O(0.191mL、0.821mmol)およびTEA(0.191mL、1.369mmol)を加えた。反応混合物を60℃で3時間、攪拌した。反応液を室温に冷却し、次いで濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製し、55Aを固形物として得た(278mg、収率84%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.17 - 7.31 (m, 4 H) 7.00 - 7.11 (m, 2 H) 6.72 - 6.86 (m, 2 H) 5.85 (d, br,1 H) 5.05 - 5.20 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.40 (dd, J=12.80, 5.27 Hz, 1 H) 3.09 (dd, J=12.67, 9.16 Hz, 1 H) 1.42 (s, 9 H). MS(ESI) m/z: 483.0 (M+H)+.
55A(80mg、0.166mmol)のジオキサン溶液(10mL)に、メチルボロン酸(49.6mg、0.828mmol)、三塩基性リン酸カリウム(176mg、0.828mmol)、およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(16.93mg、0.033mmol)を加えた。反応混合物を90℃で3時間、攪拌した。反応液を室温に冷却し、固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮し、精製した。順相クロマトグラフィーにより精製し、55Bを固形物として得た(41mg、収率53.5%)。MS (ESI) m/z: 463.0 (M+H)+.
55B(40mg、0.086mmol)のDCM溶液(3mL)に、TFA(1mL、12.98mmol)を加えた。1時間後、反応液を濃縮して、55Cを得た(41mg、収率100%)。MS (ESI) m/z: 363.1(M+H)+.
実施例55を1Dに記載した手順に従って製造したが、ただし1Cを55Cに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.48 (s, 1 H) 7.95 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.59 - 7.70 (m, 3 H) 7.50 - 7.59 (m, 1 H) 7.37 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 3 H) 7.06 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.50 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.20 - 3.32 (m, 2 H) 2.77 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 595.0/597.0 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=7.89分。
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−(エチルチオ)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
38A(45mg、0.082mmol)の混合THF溶液中(1mL)に、ナトリウムエタンチオレート(14.57mg、0.139mmol)を加えた。添加後、混合物を140℃でマイクロ波中、5分間、攪拌した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、56Aを黄色の固形物として得た(31mg、0.059mmol、収率72.8%)。MS (ESI) m/z: 409.3 (M+H)+.
実施例56を48Cに記載した手順に従って製造したが、ただし48Bを56Aに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 3.25 - 3.36 (m, 3 H) 3.55 (dd, J=13.55, 7.03 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 5.44 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.14 - 7.17 (m, 2 H) 7.25 - 7.33 (m, 5 H) 7.41 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 3 H) 7.80 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 9.31 (d, J=7.28 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z: 641.6 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=9.50分。
(S,E)−2−(3−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−5−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)酢酸
本化合物を実施例49Aに記載された手順に従って製造したが、ただし48Bを52Aに置き換え、また水酸化ナトリウムを水酸化カリウムで置き換えた。MS (ESI) m/z: 523.1 (M+H)+.
本化合物を37Dに記載された手順に従って製造したが、ただし37Cを57Aに置き換えた。MS (ESI) m/z: 423.0 (M+H)+.
実施例57を48Cに記載した手順に従って製造したが、ただし48Bを57Bに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 3.15 - 3.26 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.84 - 4.95 (m, 2 H) 5.26 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 7.18 - 7.29 (m, 5 H) 7.37 (s, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 3 H) 7.62 - 7.71 (m, 3 H) 7.96 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 9.50 (s, 1 H). MS (ESI) m/z: 655.0 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=8.06分。
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−(エチルスルホニル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
分析:保持時間=8.81分。
(S,E)−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−4−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピリダジン−3−カルボン酸
(S)−3−(4−(6−(1−(3−(2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)プロパンアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバモイルオキシ)プロパン酸
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)−2−フルオロフェニルカルバメート
tert−ブチル 2−フルオロ−4−ヨードフェニルカルバメート(5.5g、16.31mmol)のジオキサン溶液(50mL)に、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(5.51mL、16.31mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.377g、0.326mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下、100℃で12時間、攪拌した。反応液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl(2×25mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製し、61Aをオフホワイトの固形物として得た(3.29g、収率80%)。MS(ESI) m/z: 254.1 (M+H)+.
61A(2.0g、7.90mmol)のHCl溶液(4Mのジオキサン溶液、15mL、60.0mmol)を室温で4時間、攪拌した。反応液を濃縮して、61Bを褐色の固形物として得た(1.21g、収率100%)。MS (ESI) m/z: 154.1 (M+H)+.
本化合物を実施例37Cに記載した手順に従って製造したが、ただし37Bを61Bに置き換えた。MS (ESI) m/z: 212.1(M+H)+.
61C(1.61g、7.62mmol)のピリジン溶液(20mL)に、SeO2(1.269g、11.44mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下、100℃で5時間、攪拌した。反応液を室温に冷却し、ほとんどのピリジンを減圧下で除去した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1MのHCl(1×25mL)および飽和NaCl(1×25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、61Dを黄褐色の固形物として得た(1.747g、収率95%)。MS (ESI) m/z: 242.0(M+H)+.
61D(1.75g、7.26mmol)のDCM溶液(30mL)に、TEA(1.011mL、7.26mmol)およびクロロギ酸メチル(0.558mL、7.26mmol)を加えた。30分後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1MのHCl(1×20mL)および飽和NaCl(1×20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、61Eを黄褐色の固形物として得た(1.60g、収率86%)。MS (ESI) m/z: 256.0(M+H)+.
本化合物を実施例37Aに記載した手順に従って製造したが、ただしエチル−2−(4−ニトロフェニル)−2−オキソアセテートを61Eに置き換えた。MS (ESI) m/z: 482.9(M+H)+.
化合物61Fを、37Dおよび1Dに記載された手順に従って、実施例61に変換した。1H NMR(400 MHz, DMF-d7) δ ppm 13.19 (s, 1 H) 9.89 (s, 1 H) 9.61 (s, 1 H) 8.87 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.97 - 8.03 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 3 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.17 - 7.25 (m, 1 H) 7.05 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.25 - 5.37 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.29 (dd, J=13.80, 6.53 Hz, 1 H) 3.20 (dd, J=13.80, 8.53 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z: 615.0 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=8.68分。
(S,E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)−2−フルオロフェニルカルバメート
本化合物を実施例38Aに記載した手順に従って製造したが、ただし37Cを61Fに置き換えた。MS (ESI) m/z: 400.9(M+H)+.
実施例62を1Dに記載した手順に従って製造したが、ただし1Cを62Aに置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 10.04 (s, 1 H) 9.87 (s, 1 H) 9.20 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.25 - 8.31 (m, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.90 - 8.02 (m, 2 H) 7.76 (dd, J=11.92, 1.88 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 4 H) 7.35 - 7.43 (m, 1 H) 7.10 - 7.25 (m, 2 H) 5.74 - 5.87 (m, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.43 - 3.61 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 633.0(M+H)+. HPLC分析:保持時間=9.69分。
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)−2−フルオロフェニルカルバメート
(S,E)−N−(1−(5−(4−アミノフェニル)ピリダジン−3−イル)−2−フェニルエチル)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド
(S,E)−メチル 4−(3−カルバモイル−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−2−メトキシエチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(3−フルオロフェニル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
本化合物 を37Aに記載された手順に従って製造したが、ただし(S)−tert−ブチル 4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメートを中間体5に置き換えた。MS (ESI) m/z: 455.0(M+H)+.
本化合物を37Bおよび37Cに記載された手順に従って製造したが、ただし37Aを67Aに置き換えた。MS (ESI) m/z: 483.0(M+H)+.
実施例67を、37D および37Eに記載した手順に従って製造したが、ただし37Cを67Bに置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 13.08 (s, 1 H) 9.88 (s, 1 H) 9.88 (s, 1 H) 8.86 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.00 - 8.02 (m, 2 H) 7.99 (s, 1 H) 7.76 - 7.86 (m, 3 H) 7.69 (d, J=9.03 Hz, 2 H) 7.36 (td, J=7.91, 6.27 Hz, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 2 H) 7.00 - 7.09 (m, 2 H) 6.93 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.33 (td, J=8.41, 6.27 Hz, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.34 (dd, J=13.55, 6.02 Hz, 1 H) 3.22 (dd, J=13.55, 8.78 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z: 615.0(M+H)+. HPLC分析:保持時間=8.88分。
(S,E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(3−フルオロフェニル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(3−フルオロフェニル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
本化合物を37A、37B、および37Cに記載した手順に従って製造したが、ただし(S)−tert−ブチル4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメートを中間体6に置き換えた。MS (ESI) m/z: 483.3(M+H)+.
実施例70を、37Dおよび37Eに記載した手順に従って製造したが、ただし37Cを70Aに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.62 - 7.68 (m, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 2 H) 7.42 (s, 1 H) 7.10 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 6.13 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 5.29 (t, J=7.40 Hz, 1 H) 4.08 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.13 - 3.26 (m, 2 H) 1.33 (t, J=7.28 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 615.3(M+H)+. HPLC分析:保持時間=7.69分。
(S,E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
53B(30.3mg、0.060mmol)のEtOHスラリー溶液(1mL)中に、塩化カルシウム(1.992mg、0.018mmol)を加えた。生じた混合物を−10℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(5.66mg、0.150mmol)のエタノール溶液(0.5mL)をゆっくり加えた。次いで、混合物を室温に加温し、室温で40分間、維持した。混合物を濃縮し、溶媒を除去した。残渣をEtOA中に溶解し、次いで水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、73Aを無色の固形物として得た(31mg、0.060mmol、収率100%)。MS (ESI) m/z: 479.1 (M+H)+.
実施例73を37Dおよび48Cに記載した手順に従って製造したが、ただし37Cを73Aに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 9.49 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.61 - 7.67 (3 H, m), 7.54 - 7.58 (1 H, m), 7.41 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.20 - 7.30 (5 H, m), 7.06 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.73 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.51 - 5.57 (1 H, m), 4.96 (2 H, s), 3.76 (3 H, s), 3.34 (2 H, d, J=7.78 Hz). MS (ESI) m/z: 611.1 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=7.06分。
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−(メチルカルバモイル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−ビニルピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
本化合物を実施例55Bに記載した手順を用いて製造したが、ただしメチルボロン酸をビニルトリフルオロホウ酸カリウムに置き換えた。LC-MS (ESI) m/z: 475.1(M+H)+.
実施例75を37D〜Eに記載した手順に従って製造したが、ただし37Cを75Aに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.54 - 7.57 (m, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.25 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 7.17 - 7.22 (m, 3 H) 7.07 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=17.32, 11.04 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.45 (dd, J=17.32, 1.51 Hz, 1 H) 5.66 (dd, J=11.04, 1.51 Hz, 1 H) 5.49 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.29 - 3.34 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 607.1/609.1 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=8.52分。
4−(6−((S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル(ジアステレオマー 混合物)
冷却した(0℃)、75A(25mg、0.053mmol)のアセトニトリル溶液(3mL)中に、四酸化オスミウム(0.033mL、2.63μmol)およびNMO(9.26mg、0.079mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下、0℃で4時間、攪拌した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、76Aを固形物として得た(21.1mg、0.041mmol、収率79%)。LC-MS (ESI) m/z: 509.1 (M+H)+.
実施例76を37D〜Eに記載した手順に従って製造したが、ただし37Cを76Aに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (s, 1 H) 7.96 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 2 H) 7.22 - 7.30 (m, 2 H) 7.15 - 7.22 (m, 3 H) 7.06 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.45 - 5.57 (m, 1 H) 5.15 (td, J=5.65, 3.01 Hz, 1 H) 3.88 (m, 1 H) 3.77 - 3.82 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.29-3.34 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 641.2 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=6.93分。
(S,E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N−(1−(5−(4−(2,4−ジオキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)−2−フェニルエチル)アクリルアミド
(S,E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N−(1−(5−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ピリダジン−3−イル)−2−フェニルエチル)アクリルアミド
冷却した(0℃)、37B(340mg、0.836mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)に、ピリジン(0.081mL、1.004mmol)およびCBZ−Cl(0.119mL、0.836mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下、0℃で1時間、攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1MのHCl(1×5mL)で洗浄し、食塩水(1×10mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、78Aを淡黄色の固形物として得た(0.45g、0.832mmol、収率100%)。LC-MS (ESI) m/z: 541.1(M+H)+.
本化合物を38A、55A、および37Bに記載した手順を用いて製造したが、ただし37Cを78Aに置き換えた。LC-MS (ESI) m/z: 391.1(M+H)+.
78B(58mg、0.149mmol)のDMF溶液(5.0mL)に、3−tert−ブトキシ−3−オキソプロパン酸(28.5mg、0.178mmol)、PyBOP(93mg、0.178mmol)、およびDIEA(0.052mL、0.297mmol)を加えた。反応混合物を終夜、攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1MのHCl(1×5mL)、飽和NaHCO3(1×5mL)、および食塩水(1×5mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製し、78Cを固形物として得た(70mg、0.131mmol、収率88%)。LC-MS (ESI) m/z: 533.1(M+H)+.
78Cの粉末(70mg、0.131mmol)に、PPA(2.427mL、0.131mmol)を室温で加えた。反応混合物をアルゴン下、130℃で1時間、攪拌した。反応液を室温に冷却し、注意しながら、氷を加えた。逆相クロマトグラフィーにより精製し、78Dを白色の固形物として得た(28.5mg、0.060mmol、収率45.9%)。LC-MS (ESI) m/z: 359.1 (M+H)+.
実施例78を1Dに記載した手順に従って製造したが、ただし1Cを78Dに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (s, 1 H) 9.48 (s, 1 H) 8.30 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 7.16 - 7.22 (m, 3 H) 7.08 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.94 (s, 1 H) 5.54 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 3.21 - 3.39 (m, 2 H). LC-MS (ESI) m/z: 591.2 (M+H)+. HPLC分析 :保持時間=6.71分。
(S,E)−3−アミノ−3−オキソプロピル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
2−アミノ−N−(4−(6−((S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
(S,E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N−(1−(5−(4−(3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ウレイド)フェニル)ピリダジン−3−イル)−2−フェニルエチル)アクリルアミド
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−((ジメチルアミノ)メチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
冷却した(0℃)、清澄で無色の73A(154mg、0.322mmol)の無水CHCl3溶液(2mL)に、二塩化硫黄(0.031mL、0.419mmol)を加えた。1分後、冷却槽を除去し、生じた黄色の溶液を室温で70分間攪拌した。混合物を濃縮し、溶媒を除去した。残渣をEtOAc/NaHCO3水で分液処理し、層を分離した。有機層を食塩水(2×)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、82Aを固形物として得た(収率98%)。MS (ESI) m/z: 497.0 (M+H)+.
82A(28mg、0.056mmol)および水酸化カリウム(31.6mg、0.563mmol)を混合したジオキサン溶液(1mL)に、ジメチルアミン(0.141mL、0.282mmol)を加えた。生じた懸濁液を室温のアルゴン下で1.5時間、攪拌した。反応混合物を濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、82Bを黄色の固形物として得た(13.4mg、0.027mmol、収率47.0%)。MS (ESI) m/z: 506.1 (M+H)+.
実施例82を、37Dおよび48Cに記載した手順を用いて製造したが、ただし37Cを82Bに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 9.49 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.61 - 7.68 (3 H, m), 7.53 - 7.59 (1 H, m), 7.46 (1 H, s), 7.23 - 7.31 (4 H, m), 7.17 - 7.21 (3 H, m), 7.05 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.75 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.48 - 5.57 (1 H, m), 4.75 (2 H, d, J=2.26 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.34 (2 H, m), 2.95 (6 H, s). MS (ESI) m/z: 638.1 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=6.07分。
(S,E)−2−アミノ−2−オキソエチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−(メチルチオ)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
38AのTHF混合溶液(1mL)に、メタンチオレートナトリウム(10.22mg、0.139mmol)を加えた。添加後、混合物を120℃でマイクロ波中、30分間、攪拌した。混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、84Aを黄色の固形物として得た(25mg、0.049mmol、収率60.3%)。MS (ESI) m/z: 395.5 (M+H)+.
実施例84を48Cに記載した手順を用いて製造したが、ただし48Bを84Aに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.62 - 7.66 (1 H, m), 7.52 - 7.58 (3 H, m), 7.32 - 7.37 (2 H, m), 7.24 - 7.29 (2 H, m), 7.16 - 7.22 (3 H, m), 7.13 (1 H, s), 7.07 (1 H, d, J=15.81 Hz), 6.74 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.42 (1 H, t, J=7.78 Hz), 3.75 (3 H, s), 3.18 - 3.25 (1 H, m), 3.11 - 3.15 (1 H, m), 2.62 (3 H, s). MS (ESI) m/z: 627.0 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=8.85分。
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−(メチルスルホニル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−(メチルチオメチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−エチルピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−2−ヒドロキシエチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−アゼチジン−3−イル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(メチルチオ)プロピル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
無色の、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルチオ)ブタン酸(0.997g、4.0mmol)のトルエン(5mL)/メタノール(2.0mL、49.4mmol)溶液に、(ジアゾメチル)トリメチルシラン(2M/エーテル)(3.40mL、6.80mmol)を滴下して加えた。気体の発生が観察された。反応混合物をアルゴン下、室温で40分間、攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、90Aを無色の油状物として得た(1.053g、4.00mmol、収率100%)。MS (ESI) m/z: 164.1 (M+H-Boc)+.
本化合物を中間体3に記載した手順を用いて製造したが、ただし中間体3Aを90Aに置き換え、またホスホン酸ジエチルメチルをメチルホスホン酸ジメチルに置き換えた。MS(ESI) m/z: 256.1(M+H-Boc)+.
実施例90を、37A〜C、38A、および48Cに記載した手順を用いて製造したが、ただし(S)−tert−ブチル 4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメートを90Bに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (1 H, s), 7.98 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.60 - 7.69 (4 H, m), 7.51 - 7.58 (3 H, m), 7.12 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.76 (1 H, d, J=15.81 Hz), 5.39 (1 H, dd, J=8.53, 6.02 Hz), 3.76 (3 H, s), 2.54 - 2.65 (2 H, m), 2.24 - 2.36 (2 H, m), 2.10 (3 H, s). MS (ESI) m/z: 599.0 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=8.4分。
(S,E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(メチルスルホニル)プロピル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
メチル 4−(3−クロロ−6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(メチルスルフィニル)プロピル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−(メチルスルホニルメチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(ピリジン−4−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
本化合物を90A〜Bに記載した手順に従って製造したが、ただし(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルチオ)ブタン酸を(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(ピリジン−4−イル)プロパン酸に置き換えた。MS (ESI) m/z: 373.0 (M+H)+.
実施例94を37A〜C、38A、および48Cに記載した手順を用いて製造したが、ただし(S)−tert−ブチル 4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメートを94Aに置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 9.99 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 9.08 (1 H, d, J=8.53 Hz), 8.72 (2 H, d, J=5.77 Hz), 7.96 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.88 (1 H, s), 7.70 - 7.79 (4 H, m), 7.62 - 7.68 (2 H, m), 7.56 (2 H, d, J=8.53 Hz), 6.79 - 6.86 (1 H, d), 6.70 - 6.77 (1 H, d), 5.63 (1 H, m), 3.70 (3 H, s), 3.50 (1 H, m), 3.37 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 616.1 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=5.6分。
(S,E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(ピリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
本化合物を実施例90A〜Bに記載した手順に従って製造したが、ただし(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルチオ)ブタン酸を(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(ピリジン−3−イル)プロパン酸に置き換えた。MS (ESI) m/z: 373.1 (M+H)+.
実施例95を37A〜C、38A、および48Cに記載した手順を用いて製造したが、ただし(S)−tert−ブチル 4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメートを95Aに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 8.75 (1 H, d, J=5.27 Hz), 8.52 (1 H, d, J=8.03 Hz), 7.93 - 8.02 (2 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.61 - 7.69 (3 H, m), 7.53 - 7.60 (3 H, m), 7.03 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.66 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.75 (1 H, dd, J=9.16, 5.65 Hz), 3.78 (3 H, s), 3.72 - 3.77 (1 H, m), 3.50 (1 H, dd, J=14.18, 9.41 Hz). MS (ESI) m/z: 616.1 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=5.72分。
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−フェニルエチル)−3−シアノピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
38A(120mg、0.242mmol)およびジシアノ亜鉛(48.2mg、0.411mmol)を混合したDMF溶液(2.5mL)に、Pd(PPh3)4(27.9mg、0.024mmol)を加えた。混合物を200℃でマイクロ波中、5分間、攪拌し、反応液を逆相クロマトグラフィーにより精製し、96Aを淡黄色の固形物として得た(30mg、0.062mmol、収率25.5%)。MS (ESI) m/z: 374.0 (M+H)+
実施例96を48Cに記載した手順を用いて製造したが、ただし48Bを96Aに置き換えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 10.07 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 9.06 (1 H, d, J=7.78 Hz), 7.98 (2 H, s), 7.68 - 7.76 (5 H, m), 7.56 - 7.61 (1 H, m), 7.18 - 7.30 (5 H, m), 6.81 (2 H, s), 5.5(1H, m), 3.71 (3 H, s), 3.21 (2 H, m). MS (ESI) m/z: 606.1 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=8.9分。
(S,E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]オキサジン−2−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
本化合物を中間体6に記載した手順に従って製造したが、ただし1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドを6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]オキサジン−2−カルバルデヒド(Venkatesan, A.R. et al., J. Med. Chem. 2006, 49:4623-4637 で記載された手順を修飾して製造)に置き換えて用いて、黄褐色の油状物として97Aを得た。LC-MS (ESI) m/z: 418.3(M+H)+.
実施例97を37A〜Cおよび実施例38に記載した手順に従って製造したが、ただし(S)−tert−ブチル 4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメートを97Aに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (s, 1 H) 7.97 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.55 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.54 (t, J=7.28 Hz, 1 H) 5.50 (s, 1 H) 4.30 (t, J=4.77 Hz, 2 H) 4.08 (td, J=6.15, 1.25 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.20 - 3.29 (m, 2 H) 2.15 - 2.30 (m, 2 H). LC-MS(ESI) m/z: 661.3 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=6.96分。
(S,E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−N−(1−(6−クロロ−5−(4−(3−(2−ヒドロキシエチル)ウレイド)フェニル)ピリダジン−3−イル)−2−(3−フルオロフェニル)エチル)アクリルアミド
マイクロ波バイアル中で、(4−{6−[(S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−クロロ−ピリダジン−4−イル}−フェニル)−カルバミン酸メチルエステル(110mg、0.220mmol)(出発物質67Bから、38Aおよび55Aに記載された手順に従って製造)のDMF溶液(1.5mL)に、2−アミノエタノール(67.1mg、1.098mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波中、150℃で35分間、加熱した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、98Aを白色の固形物として得た(50mg、0.094mmol、収率43.0%)。LC-MS (ESI) m/z: 530.2/532.2 (M+H)+.
実施例98を37D〜Eに記載した手順に従って製造したが、ただし37Cを98Aに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.38 (s, 1 H) 7.86 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 4 H) 7.32 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.18 (td, J=7.97, 6.15 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 6.87 - 6.94 (m, 2 H) 6.84 (td, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.42 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 3.54 (t, J=5.52 Hz, 2 H), 3.20 - 3.25 (m, 4 H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ ppm -115.30 (s, 1 F). LC-MS (ESI) m/z: 662.3 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=7.708分。
4−(3−クロロ−6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(ピペリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル(ジアステレオマーA)
ジアステレオマー混合物としての化合物を、中間体6に記載した手順に従って製造したが、ただし1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドをtert−ブチル3−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレートに置き換え、またBoc−メチル−2−(ジメチルホスホノ)グリシナートを2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−(ジメトキシホスホリル)酢酸メチルに置き換えた。MS (ESI) m/z: 413.5 (M+H-Boc)+.
ジアステレオマー混合物としての化合物を、37Aに記載した手順に従って製造したが、ただし(S)−tert−ブチル 4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメートを99Aに置き換えた。MS (ESI) m/z: 478.4 (M+H-Boc)+.
ジアステレオマー混合物としての化合物を、37Bおよび37Eに記載した手順に従って製造したが、ただし37Aを99Bに置き換えた。MS (ESI) m/z: 646.4 (M+H)+.
実施例99を、37Cおよび38Aに記載した手順を用いて製造したが、ただし37Bを99Cに置き換えた。逆相クロマトグラフィーにより精製し、実施例99をジアステレオマーAとして、また実施例100をジアステレオマーBとして得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 - 9.56 (1 H, m), 7.95 - 7.98 (1 H, m), 7.72 (1 H, s), 7.61 - 7.68 (3 H, m), 7.52 - 7.59 (3 H, m), 7.15 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.71 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.40 - 5.46 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.44 (1 H, m), 3.35 (1 H, m), 2.90 (1 H, m), 2.72 - 2.81 (1 H, m), 1.95 - 2.04 (3 H, m), 1.68-1.80 (2 H, m), 1.37 (2 H, dd, J=6.90, 3.39 Hz). MS (ESI) m/z: 622.3 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=5.4分。
4−(3−クロロ−6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(ピペリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル(ジアステレオマーB)
4−(6−((1S)−2−(1−アセチルピペリジン−3−イル)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−クロロピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル
4−(6−((1S)−2−(1−アセチルピペリジン−3−イル)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−クロロピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
本化合物を中間体6に記載した手順に従って製造したが、ただし1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドを6−メチルニコチンアルデヒドに置き換えた。手順では、中間体6Bの(S,S)−EtDuPhosRh(I)を10%Pd/Cに置き換えた。MS (ESI) m/z: 387.2 (M+H)+.
実施例103(ラセミ体)を37A〜Cおよび実施例38に記載した手順を用いて製造したが、ただし(S)−tert−ブチル4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメートを103Aに置き換えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (1 H, s), 8.70 (1 H, d, J=1.76 Hz), 8.43 (1 H, dd, J=8.28, 2.01 Hz), 7.95 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.87 (1 H, d, J=8.28 Hz), 7.80 (1 H, s), 7.61 - 7.69 (3 H, m), 7.53 - 7.61 (3 H, m), 7.02 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.65 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.73 (1 H, dd, J=9.54, 5.52 Hz), 3.78 (3 H, s), 3.71 (1 H, dd, J=14.18, 5.65 Hz), 3.44 (1 H, dd, J=14.31, 9.54 Hz), 2.80 (3 H, s). MS (ESI) m/z: 630.4 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=5.7分。
[4−(6−{2−(S)−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル)−1−[(E)−3−(5−クロロ−2−テトラゾール−1−イル−フェニル)−アクリロイルアミノ]−エチル}−3−クロロ−ピリダジン−4−イル)−フェニル]−カルバミン酸メチルエステル
(S,E)−メチル 4−(6−(2−(4−アミノフェニル)−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−クロロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート、TFA塩
(S,E)−メチル 4−(6−(2−(4−アセトアミドフェニル)−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−クロロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(4−(3−メチルウレイド)フェニル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)フェニル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート、TFA塩
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
4−(6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−プロピオニルピペリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル(ジアステレオマー混合物)
99B(280mg、0.485mmol)のMeOH(3mL)およびEtOAc(1.5mL)溶液に、塩化アンモニウム(259mg、4.85mmol)および亜鉛(317mg、4.85mmol)を部分的に加えた。反応混合物を室温で1時間、攪拌し、セライト(登録商標)に通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、111Aを黄色の固形物として得た(265mg、0.485mmol、収率100%)。MS (ESI) m/z: 548.5 (M+H)+.
本化合物を37Cに記載した手順に従って製造したが、ただし37Bを111Aに置き換えた。MS (ESI) m/z: 606.3 (M+H)+.
本化合物を38Aに記載した手順に従って製造したが、ただし37Cを111Bに置き換えた。MS (ESI) m/z: 524.3 (M+H)+.
本化合物を実施例101および37Bに記載した手順に従って製造したが、ただし塩化アセチルを塩化プロピオニルに置き換え、また実施例99を111Cに置き換えた。MS (ESI) m/z: 412.4 (M+H)+.
実施例111を37Eに記載した手順を用いて製造したが、ただし37Dを111Dに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.41-9.40 (2 H, d), 7.89 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.60 (1 H, d, J=4.02 Hz), 7.51 - 7.58 (3 H, m), 7.42 - 7.48 (3 H, m), 7.00 - 7.06 (1 H, m), 6.62 - 6.68 (1 H, m), 5.31 (1 H, m), 3.67 (3 H, s), 3.23 - 3.26 (1 H, m), 3.18 - 3.19 (1 H, m), 2.86 - 2.95 (1 H, m), 2.76 (1 H, m), 2.28 (3 H, m), 1.80 - 2.00 (3 H, m), 1.35 - 1.65 (3 H, m), 1.01 (3 H, m). MS (ESI) m/z: 644.4 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=6.5分。
4−(3−クロロ−6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル
3−((S)−2−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(6−クロロ−5−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピリダジン−3−イル)エチル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(ジアステレオマー混合物)
本化合物を中間体6に記載された手順に従って製造したが、ただし1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドを(±)−ベンジル 3−ホルミルピロリジン−1−カルボキシレートに置き換えた。LC-MS(ESI) m/z: 499.2 (M+H)+.
実施例113を37A〜Cおよび実施例38に記載した手順に従って製造したが、ただし(S)−tert−ブチル 4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメートを113Aに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.45 - 9.53 (m, 1 H) 7.92 - 8.00 (m, 1 H) 7.68 - 7.73 (m, 1 H) 7.48 - 7.68 (m, 6 H) 7.25 - 7.36 (m, 5 H) 7.13 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.69 - 6.79 (m, 1 H) 5.22 - 5.39 (m, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.47 - 3.69 (m, 2 H) 3.23 - 3.29 (m, 1 H) 2.96 - 3.10 (m, 1 H) 2.19 - 2.41 (m, 1 H) 2.02 - 2.19 (m, 3 H) 1.56 - 1.79 (m, 1 H). LC-MS (ESI) m/z: 742.2(M+H)+. HPLC分析:保持時間=8.609分。
メチル 4−(3−クロロ−6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(ピロリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート、TFA塩(ジアステレオマー混合物)
4−(6−((1S)−2−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−クロロピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル(ジアステレオマー混合物)
メチル 4−(3−クロロ−6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−エチルピロリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート、TFA塩(ジアステレオマー混合物)
4−(3−クロロ−6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−イソブチリルピペリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル
4−(3−クロロ−6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−イソブチリルピペリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル
メチル 4−(3−クロロ−6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート、TFA塩(ジアステレオマー混合物)
(S,E)−メチル 3−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(6−クロロ−5−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピリダジン−3−イル)プロパノート
本化合物を37Aに記載した手順に従って製造したが、ただし(S)−tert−ブチル 4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメートを(S)−tert−ブチル 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−(ジメトキシホスホリル)−4−オキソペンタノアート(中間体3で記載した手順を修飾して製造)に置き換えた。LC-MS (ESI) m/z: 461.1(M+H).
本化合物を111A、37C、および37Dに記載した手順に従って製造したが、ただし99Bを120Aに置き換えた。手順37Cにおいて、TEAの代わりにピリジンを用いた。LC-MS (ESI) m/z: 333.1(M+H)+.
本化合物を55A、90A、および38Aに記載した手順に従って製造したが、ただし38Aを120Bに置き換えた。LC-MS (ESI) m/z: 365.1(M+H)+.
実施例120を37Eに記載した手順に従って製造したが、ただし37Dを120Cに置き換えた。1H NMR(400 MHz, メタノール-d3) δ ppm 9.51 (s, 1 H) 7.97 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.55 - 7.58 (m, 1 H) 7.53 - 7.55 (m, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 1 H) 7.14 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 5.66 (t, J=6.87 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 3.25 (dd, J=16.49, 7.15 Hz, 1 H) 3.12 (dd, J=16.49, 7.15 Hz, 1 H). LC-MS (ESI) m/z: 597.0 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=7.635分。
(S,E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(イソプロピル(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
本化合物を55Aに記載した手順に従って製造したが、ただし38Aを120Cに置き換えた。LC-MS (ESI) m/z: 465.1(M+H)+.
121A(91mg、0.196mmol)のMeOH(1mL)、THF(1.000mL)、および水(1.000mL)の溶液に、LiOH(23.44mg、0.979mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で1時間、攪拌した。HCl(1.0N)を加えて、反応混合物を中性化した。溶媒を除去して、121Bを粗生成物として得た。それをさらなる精製もせずに用いた。LC-MS (ESI) m/z: 451.1(M+H)+.
本化合物は、実施例22で記載されるアミド形成の手順に従って、ジメチルアミンHCl塩をN−メチルプロパン−2−アミンに置き換えた。LC-MS (ESI) m/z: 506.1(M+H)+.
実施例121を37D〜Eに記載した手順に従って製造したが、ただし37Cを121Cに置き換えた。1H NMR(400 MHz, メタノール-d3) δ ppm 9.50 (s, 1 H) 7.97 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 3 H) 7.13 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=15.39, 1.10 Hz, 1 H) 5.67 (ddd, J=7.56, 5.63, 2.20 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.18 (dd, J=16.49, 6.05 Hz, 1 H) 2.92, 2.71 (二重項, 3 H) 1.22 (t, J=6.87 Hz, 3 H) 1.06 (dd, J=12.92, 6.87 Hz, 3 H). LC-MS (ESI) m/z: 638.1 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=8.049分。
4−(3−クロロ−6−((S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル
(S,E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(チアゾール−4−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
本化合物を90A〜Bに記載した手順を用いて製造したが、ただし(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルチオ)ブタン酸を(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(チアゾール−4−イル)プロパン酸に置き換えた。MS(ESI) m/z: 278.8 (M+H-Boc)+.
実施例123を37A〜Cおよび実施例38に記載した手順を用いて製造したが、ただし(S)−tert−ブチル 4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメートを123Aに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (1 H, s), 9.00 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.54 - 7.66 (5 H, m), 7.45 - 7.50 (2 H, m), 7.33 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.07 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.74 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.69 (1 H, dd, J=7.91, 6.65 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.55 (2 H, dd, J=9.91, 7.40 Hz). MS (ESI) m/z: 622.0 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=7.26分。
4−(3−クロロ−6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−(メチルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル
本化合物を実施例107に記載した手順を用いて製造したが、ただし実施例106を111Cに置き換えた。MS (ESI) m/z: 581.2 (M+H)+.
124A(85mg、0.146mmol)のTFA溶液(2mL)を、還流下で1.5時間、加熱した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、124BをジアステレオマーAとして得て(25mg、0.045mmol、収率30.5%)[MS (ESI) m/z: 447.1 (M+H)+ ]、また124CをジアステレオマーBとして得た(12mg、0.021mmol、収率14.62%)[ MS (ESI) m/z: 447.2 (M+H)+ ]。
実施例124(ジアステレオマーA)を、37Eに記載された手順に従って製造したが、37Dを124B(ジアステレオマーA)に置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.69 - 7.73 (1 H, m), 7.59 - 7.67 (3 H, m), 7.52 - 7.58 (3 H, m), 7.14 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.75 - 6.82 (1 H, m), 5.46 (1 H, dd, J=9.79, 5.52 Hz), 3.94 (1 H, d, J=2.51 Hz), 3.85 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 2.78 - 2.87 (1 H, m), 2.73 (1 H, dd, J=13.30, 10.04 Hz), 2.64 (3 H, s), 1.83 - 1.94 (3 H, m), 1.61 - 1.70 (1 H, m), 1.55 (1 H, s), 1.44 (1 H, s), 1.28 - 1.39 (1 H, m). MS (ESI) m/z: 679.2 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=7.09分。
4−(3−クロロ−6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−(メチルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル
(S,E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
本化合物を中間体6に記載した手順に従って製造したが、ただし1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドを4−メチルチアゾール−2−カルバルデヒドに置き換えた。MS (ESI) m/z: 393.1 (M+H)+.
実施例126を37A〜Cおよび実施例38に記載した手順を用いて製造したが、ただし(S)−tert−ブチル4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメートを126Aに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.48 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J=2.27 Hz), 7.59 - 7.68 (4 H, m), 7.54 - 7.58 (1 H, m), 7.47 - 7.52 (2 H, m), 7.08 - 7.15 (2 H, m), 6.72 (1 H, d, J=15.66 Hz), 5.73 (1 H, dd, J=7.96, 6.19 Hz), 3.80 - 3.89 (1 H, m), 3.76 - 3.79 (3 H, s), 3.71 - 3.76 (1 H, m), 2.39 (3 H, d, J=1.01 Hz). MS (ESI) m/z: 636.1 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=7.3分。
(S,E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(3−クロロ−2−フルオロ−6−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(ピペリジン−4−イル)プロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート、TFA塩
本化合物を中間体6に記載した手順に従って製造したが、ただしtert−ブチル 4−(2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドに置き換え、またメチル 2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−(ジメトキシホスホリル)アセテートをBoc−メチル−2−(ジメチルホスホノ)グリシナートに置き換えた。MS(ESI) m/z: 527.4 (M+H)+.
128A(0.7g、1.329mmol)および2−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)−2−オキソ酢酸エチル(0.334g、1.329mmol)のEtOH溶液(25mL)に、0℃に冷却したK2CO3(0.551g、3.99mmol)を加えた。4時間後、ヒドラジン水和物(0.083mL、2.66mmol)を、冷却した反応混合物に滴下して加えた。0.5時間後、追加の0.3mLのヒドラジン水和物を加え、反応液を18時間、攪拌した。反応液を部分的に濃縮し、希HClを加えた。黄色の固形物を濾過した。濾液をEtOAcで抽出し(3×25mL)、有機層を食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。固形物および抽出物をHPLCにより精製し、2つのフラクション(0.161gおよび0.114g)を目的の質量(mass)で得た。MS(ESI) m/z: 620.5 (M+H)+.
128Bの生成物を各々、50psi、10%Pd/Cの存在下、EtOH(25mL)中で、別々に水素化した。各々をHPLC凍結乾燥により精製し、白色の固形物の2つのフラクション(15mgおよび48mg)を得た。いずれも、以下。MS(ESI) m/z: 430.3 (M+H-t-ブチル)+.
中間体1(0.036g、0.103mmol)および128C(0.05g、0.103mmol)に、DMF(1mL)およびヒューニッヒ塩基(0.054mL、0.309mmol)を加えた。18時間攪拌した後、反応液を濃縮し、30%TFA/DCMで1時間、処理した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥し、1.8mgの白色の固形物を得た(2.1%)。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ:9.50 - 9.56 (1 H, m), 8.73 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.76 - 7.86 (2 H, m), 7.62 - 7.69 (1 H, m), 7.49 - 7.60 (3 H, m), 7.14 (1 H, d, J=15.39 Hz), 6.70 (1 H, d, J=15.39 Hz), 4.95 - 5.04 (1 H, m), 3.74 (3 H, s), 3.33 - 3.40 (2 H, m), 2.88 - 3.06 (2 H, m), 1.83 - 2.06 (4 H, m), 1.57 - 1.69 (1 H, m), 1.26 - 1.47 (4 H, m) ppm. MS(ESI) m/z: 618.4 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=4.49分。(方法B)。
(S,E)−N−(1−(5−(2−アミノチアゾール−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−2−フェニルエチル)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド、TFA塩
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(メチルチオ)プロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(ピリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−メチル−5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
論文(Tetrahedron, 2003, 59, 2631-2639)に記載された手順を修飾して製造した1,1−ジメトキシ−4,4−ビス(メチルチオ)ブタ−3−エン−2−オン(2.6g、11.69mmol)のEtOH溶液(25mL)中に、メチルヒドラジン(0.616mL、11.69mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下、80℃で4時間、攪拌した。溶媒を除去して、132A(2.36g、収率100%)を紅色の油状物として得た。それをさらなる精製もせずに次の工程で用いた。LC-MS (ESI) m/z: 170.9(M-MeO)+.
132A(2.36g、11.67mmol)のアセトン溶液(50mL)に、OXONE(登録商標)(14.35g、23.33mmol)を加えた。反応混合物を終夜、攪拌した。反応混合物をシリカゲルパッドに通して濾過し、アセトンで洗浄し、固形物を除去した。溶媒を除去して、132Bを黄褐色の油状物として得た(1.89g、収率74%)。LC−MSはスルホンおよびスルホキシドの混合であることを示し、スルホキシドが主用生成物であった。混合物を次の工程で用いた。スルホキシド: LC-MS (ESI) m/z: 187.2 (M-MeO)+. スルホン: LC-MS(ESI) m/z: 235.2 (M+H)+.
132B(1.89g、8.66mmol)の水(20.00mL)および酢酸(20mL)溶液をアルゴン下、60℃で2時間、攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。順相クロマトグラフィーにより精製し、132Cを白色の固形物として得た(1.18g、6.85mmol、収率79%)。LC-MS (ESI) m/z: 173.1 (M+H)+.
本化合物 を中間体 6に記載した手順に従って製造したが、ただし1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドを132Cに置き換えた。
LC−MS(ESI) m/z: 460.2 (M+Na)+.
本化合物を37A〜Cに記載した手順に従って製造したが、ただし(S)−tert−ブチル4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメートを132Dに置き換えた。LC-MS (ESI) m/z: 531.1 (M+H).
実施例132を37D〜Eに記載した手順に従って製造したが、ただし37Cを132Eに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H) 7.96 (br.s., 1 H) 7.79 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.65 (dd, J=9.03, 1.25 Hz, 1 H) 7.48 - 7.59 (m, 4 H) 7.10 (dd, J=15.56, 4.77 Hz, 1 H) 6.63 - 6.74 (m, 2 H) 5.36 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.28 - 3.30 (m, 1 H) 3.11 - 3.23 (m, 1 H) 2.99 (s, 3 H). LC-MS (ESI) m/z: 663.5 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=5.966分。
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−メチル−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(5−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
冷却した(0℃)、5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(1.60g、10.25mmol)およびK2CO3(2.124g、15.37mmol)のDMF溶液(10mL)に、MeI(0.703mL、11.27mmol)を滴下して加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で5日間、攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、H20(1×15mL)、飽和NaHCO3(1×15mL)、および食塩水(1×15mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製し、134Aを白色の固形物として得た(1.20g、7.05mmol、収率68.8%)。LC-MS (ESI) m/z: 171.2(M+H)+.
134A(1.20g、7.05mmol)のTHF溶液(40mL)に、LiBH4(2M)のTHF(5.64mL、11.28mmol)およびMeOH(0.456mL、11.28mmol)溶液を加えた。反応混合物をアルゴン下、40℃で4時間、攪拌した。反応液を室温に冷却し、HCl(1N)を加えて、pHを〜1.5に調整し、反応液を室温で1時間、攪拌した。大部分のTHFを減圧下で除去した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(2×20mL)および食塩水(1×20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製し、134Bを白色の固形物として得た(0.49g、3.45mmol、収率48.9%)。LC-MS (ESI) m/z: 143.0 (M+H)+.
134B(0.49g、3.45mmol)のクロロホルム溶液(30mL)に、MnO2(2.82g、27.6mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下、還流で2時間、攪拌した。混合物を冷却し、セライト(登録商標)のパッドを通じて濾過した。濾液を濃縮し、134Cを白色の固形物として得た(409mg、2.92mmol、収率85%)。LC-MS (ESI) m/z: 141.1 (M+H)+.
本化合物を中間体6に記載した手順に従って製造したが、ただし1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドを134Cに置き換えた。LC-MS(ESI) m/z: 406.1(M+H)+.
実施例134を実施例37に記載した手順に従って製造したが、ただし(S)−tert−ブチル 4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメートを134Dに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H) 7.95 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.64 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.47 (s, 1 H) 7.12 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.67 (s, 1 H) 5.31 (t, J=7.40 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.54 (s, 3 H) 3.04 - 3.22 (m, 2 H). LC-MS(ESI) m/z: 631.3 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=6.510分。
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]オキサジン−2−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−tert−ブチル 3−(2−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(5−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)エチル)アゼチジン−1−カルボキシレート
本化合物を中間体6に記載した手順に従って製造したが、ただし1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドをtert−ブチル3−ホルミルアゼチジン−1−カルボキシレートに置き換え、またBoc−メチル−2−(ジメチルホスホノ)グリシナートをメチル2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−(ジメトキシホスホリル)アセテートに置き換えた。MS (ESI) m/z: 385.4 (M+H-Boc)+.
実施例136を実施例37に記載した手順を用いて製造したが、ただし(S)−tert−ブチル 4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメートを136Aに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.80 - 7.84 (2 H, m), 7.63 - 7.68 (1 H, m), 7.52 - 7.59 (4 H, m), 7.16 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.70 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.00 (1 H, dd, J=8.53, 6.02 Hz), 3.93 - 4.03 (2 H, m), 3.75 (3 H, s), 3.56 - 3.67 (2 H, m), 2.66 (1 H, d, J=6.53 Hz), 2.20 - 2.29 (1 H, m), 2.09 - 2.18 (1 H, m), 1.41 (9 H, s). MS (ESI) m/z: 576.3 (M+H-Boc)+. HPLC分析:保持時間=7.4分。
(S,E)−メチル 4−(6−(2−(アゼチジン−3−イル)−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
tert−ブチル 3−((S)−2−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(5−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(ジアステレオマー混合物)
(±)−(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)ブタ−3−エンイル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
[4−(6−{(S)−2−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル)−1−[(E)−3−(5−クロロ−2−テトラゾール−1−イル−フェニル)−アクリロイルアミノ]−エチル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−フェニル]−カルバミン酸メチルエステル
(S,E)−メチル 4−(6−(2−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(2−(4−アミノフェニル)−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート、TFA塩
(S,E)−メチル 4−(6−(2−(4−アセトアミドフェニル)−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
4−(6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(ピペリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル(ジアステレオマー混合物)
(S,E)−3−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(5−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)プロパン酸
(S,E)−tert−ブチル 3−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(5−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)プロパノート
ベンジル 3−((S)−2−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(5−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)エチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(ジアステレオマー混合物)
4−(6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル(ジアステレオマー混合物)
3−((S)−2−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(5−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチル(ジアステレオマー混合物)
(S,E)−メチル 4−(6−(2−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
本化合物を中間体6に記載した手順に従って製造したが、ただし1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドをtert−ブチル 5−ホルミルピリジン−2−イルカルバメートに置き換え、またBoc−メチル−2−(ジメチルホスホノ)グリシナートを2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−(ジメトキシホスホリル)酢酸メチルに置き換えた。MS (ESI) m/z: 522.3 (M+H)+.
実施例150を実施例37に記載した手順を用いて製造したが、ただし(S)−tert−ブチル 4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメートを150Aに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.90 (1 H, dd, J=9.16, 2.13 Hz), 7.83 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.71 (1 H, d, J=1.51 Hz), 7.67 (1 H, dd, J=8.53, 2.26 Hz), 7.53 - 7.61 (4 H, m), 7.11 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.98 (1 H, d, J=9.29 Hz), 6.65 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.31 (1 H, dd, J=8.78, 6.02 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.24 - 3.30 (1 H, m), 3.05 (1 H, dd, J=14.43, 8.91 Hz). MS (ESI) m/z: 613.0 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=5.03分。
4−(6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(ピロリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル、TFA塩(ジアステレオマー混合物)
4−(6−((1S)−2−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル(ジアステレオマー混合物)
4−(6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−(エチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル(ジアステレオマー混合物)
4−(6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル(ジアステレオマー混合物)
4−(6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル(ジアステレオマー混合物)
4−(6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル(ジアステレオマー混合物)
4−(6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−(メチルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル(ジアステレオマーA)
4−(6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−(メチルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル(ジアステレオマーB)
4−(6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−イソブチリルピペリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル(ジアステレオマーA)
4−(6−((1S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1−イソブチリルピペリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル(ジアステレオマーB)
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(チアゾール−4−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(3−クロロ−2−フルオロ−6−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
[4−(6−{(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−[(E)−3−(5−クロロ−2−テトラゾール−1−イル−フェニル)−アクリロイルアミノ]−エチル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−フェニル]−カルバミン酸メチルエステル
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−ピバルアミドエチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
実施例164の中間体である{(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−[5−(4−メトキシカルボニルアミノ−フェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(44mg、0.082mmol)のCH2Cl2溶液(2mL)に、TFA(1.0mL、12.98mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で30分間、攪拌した。溶媒を除去し、残渣を減圧下で乾燥して、165Aを得た。
冷却した(0℃)、165AのCH2Cl2溶液(3mL)に、TEA(0.1mL、0.717mmol)およびピバロイルクロリド(14.80mg、0.123mmol)を加えた。反応液を1時間、攪拌した。溶媒を除去した。順相クロマトグラフィーにより精製し、165Bを黄褐色の固形物として得た(34mg、0.065mmol、収率80%)。LC-MS (ESI) m/z: 522.2(M+H)+.
実施例165を37Bおよび1Dに記載した手順に従って製造したが、ただし37Aを165Bに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H) 7.98 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.79 - 7.86 (m, 2 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 4 H) 7.14 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 5.20 (t, J=6.90 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.60 - 3.72 (m, 2 H) 1.09 (s, 9 H). LC-MS (ESI) m/z: 620.1 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=6.645分。
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
165A(0.103g、0.186mmol)のTHF溶液(5mL)に、2−ヒドロキシアセトアルデヒド(0.011g、0.186mmol)およびNaBH(OAc)3(0.059g、0.279mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で1.5時間、攪拌した。反応液に1.0NのHCl(1mL)を加えて、クエンチした。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(2×10mL)および食塩水(1×10mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、わずかに褐色の固形物として166Aを得た。それをさらなる精製もせずに次の工程で用いた。LC-MS (ESI) m/z: 482.1 (M+H)+.
166A(90mg、0.186mmol)のCH2Cl2(5mL)およびDMF(2mL)溶液に、CDI(60.3mg、0.372mmol)およびTEA(0.1mL、0.717mmol)を加えた。反応混合物を終夜、攪拌した。溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、166Bを淡黄色の固形物として得た(27mg、0.053mmol、収率28.6%)。LC-MS (ESI) m/z: 508.1(M+H)+.
実施例166を165Cに記載した手順に従って製造したが、ただし165Bを166Bに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.53 (s, 1 H) 7.99 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 3 H) 7.16 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 5.39 (dd, J=8.66, 5.65 Hz, 1 H) 4.22 - 4.39 (m, 2 H) 3.76 - 3.86 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.61 - 3.72 (m, 2 H). LC-MS (ESI) m/z: 606.1 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=5.995分。
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(2−イソプロピルチアゾール−4−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
167Aを、T. B. Stensbol (J. Med. Chem. 2002, 45(1):19-31) によって記載された手順を修飾して製造した。冷却した(0℃)、水素化ナトリウム(79mg、1.968mmol)の乾燥DMF懸濁液(3mL)に、アセトアミドマロン酸ジエチル(386mg、1.777mmol)の乾燥DMF溶液(2mL)をゆっくり加えた。混合物を室温に加温し、攪拌を継続して(1.5時間)、清澄な溶液を得た。もう、水素ガスは発生しなかった。次いで、4−(クロロメチル)−2−イソプロピルチアゾール(223mg、1.269mmol)の乾燥DMF溶液(0.5mL)を加え、混合物を室温で終夜、攪拌した。反応液を0℃、飽和NH4Cl(15mL)/水でクエンチし、室温に加温し、EtOAcで抽出した(1×)。有機層を水(3×)、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、167Aを淡褐色の蝋様固形物として得た(455mg、1.277mmol、収率101%)。MS (ESI) m/z: 356.5 (M+H)+.
167A(500mg、1.262mmol)のHCl水の懸濁液(4N、7891μL、31.6mmol)を、160℃のマイクロ波中で、5分間、加熱した。混合物をトルエン/ジオキサンで濃縮し、167Bを白色の固形物として得た(271mg、1.262mmol、収率100%)。MS (ESI) m/z: 215.8 (M+H)+.
167B(0.677g、2.7mmol)のジオキサン(15mL)およびNaOH水(1N、7.56mL、7.56mmol)溶液に、炭酸−ジ−tert−ブチル(1.061g、4.86mmol)を加えた。混合物を室温で4時間、攪拌した。混合物を濃縮し、過剰な溶媒のほとんどを除去した。次いで、HCl水(1N)を加えて、pH〜4に調整し、次いでEtOAcで抽出した(3×)。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、167Cを油状物(いくらかの溶媒)として得た(1.02g、3.24mmol、収率120%)。MS (ESI) m/z: 315.2 (M+H)+.
本化合物を実施例90Aに記載した手順に従って製造したが、ただし(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルチオ)ブタン酸を167Cに置き換えた。MS (ESI) m/z: 329.1 (M+H)+.
本化合物を中間体3に記載した手順に従って製造したが、ただし中間体3Aを167Dに置き換え、またホスホン酸ジエチルメチルをホスホン酸ジメチルメチルに置き換えた。MS (ESI) m/z: 443.1 (M+Na)+.
実施例167を実施例37に記載した手順を用いて製造したが、ただし(S)−tert−ブチル 4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメートを167Eに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.50 (1 H, s), 7.94 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.73 - 7.78 (2 H, m), 7.61 - 7.66 (1 H, m), 7.53 (3 H, dd, J=12.42, 8.66 Hz), 7.46 (1 H, s), 7.18 (1 H, s), 7.08 (1 H, d, J=15.56 Hz), 6.69 (1 H, d, J=15.56 Hz), 5.42 (1 H, dd, J=8.41, 6.40 Hz), 3.74 (3 H, s), 3.35 - 3.42 (1 H, m), 3.26 - 3.30 (2 H, m), 1.35 (6 H, dd, J=6.90, 1.88 Hz). MS (ESI) m/z: 646.3 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=7.04分。
(E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(R,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(メチルチオ)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
本化合物を37A、37B、および37Cに記載した手順に従って製造したが、ただし(S)−tert−ブチル 4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメートを、(R)−tert−ブチル 4−(ジメトキシホスホリル)−1−(メチルチオ)−3−オキソブタン−2−イルカルバメートに置き換えた。
実施例169を37Dおよび37Eに記載した手順を用いて製造したが、ただし37Cを169Aに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.51 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 2 H) 7.64 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 3 H) 7.16 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.13 - 5.28 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.07 (dd, J=13.80, 6.53 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=13.80, 8.03 Hz, 1 H) 2.13 (s, 3 H). LC-MS (ESI) m/z: 567.0 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=6.868分。
(R,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(メチルスルホニル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
169A(100mg、0.230mmol)の冷却した(0℃)ジクロロメタン溶液(15mL)に、mCPBA(238mg、1.381mmol)を加えた。反応液をアルゴン下、0℃で1時間、攪拌した。反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、170Aを定量的収率で得た。LC-MS (ESI) m/z: 467.0.
実施例170を37Dおよび37Eに記載した手順を用いて製造したが、ただし37Cを170Aに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H) 7.98 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=9.03 Hz, 2 H) 7.65 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.57 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.19 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.65 (dd, J=8.28, 5.27 Hz, 1 H) 3.95 (dd, J=14.56, 5.27 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.69 (dd, J=14.68, 8.41 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H). LC-MS (ESI) m/z: 599.0 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=6.278分。
(E)−メチル 4−(6−(2−(5−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾl−3−イル)−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(R,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(ネオペンチルチオ)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
本化合物を、文献(David A. Perrey, et al., Tetrahedron Lett., 2001, 1859-1861)に記載された手順を修飾して製造した。LC-MS (ESI) m/z: 234.1 (M+H)+.
本化合物を90Aに記載した手順に従って製造したが、ただし(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルチオ)ブタン酸を172Aに置き換え、またトルエン/メタノールをジクロロメタンに置き換えた。LC-MS (ESI) m/z: 248.1 (M+H)+.
本化合物を37A、37B、および37Cに記載した手順を用いて製造したが、ただし(S)−tert−ブチル 4−(ジメトキシホスホリル)−3−オキソ−1−フェニルブタン−2−イルカルバメートを、(R)−ジメチル 3−アセトアミド−4−(ネオペンチルチオ)−2−オキソブチルホスホネート(中間体3に記載された手順に従ったが、ただし中間体3Aを172Bに置き換えて製造)に置き換えた。LC-MS (ESI) m/z: 433.0 (M+H)+.
172C(50mg、0.116mmol)のHCl懸濁液(4M、4mL、16.00mmol)を還流で16時間、攪拌した。反応液を冷却した。メタノールを加えて、反応混合物中の固形物を溶解した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、172Dを淡褐色固形物として得た(22mg、0.044mmol、収率37.7%)。LC-MS (ESI) m/z: 391.0 (M+H)+.
実施例172を1Dに記載した手順に従って製造したが、ただし1Cを172Dに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.42 (s, 1 H) 7.88 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.46 (t, J=8.28 Hz, 3 H) 7.06 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.00 - 5.12 (m, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 2.94 - 3.02 (m, 1 H) 2.85 - 2.93 (m, 1 H) 2.43 (s, 2 H) 0.86 (s, 9 H). LC-MS (ESI) m/z: 623.2 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=9.366分。
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(R,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(ネオペンチルスルホニル)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
本化合物を170Aに記載した手順に従って製造したが、ただし169Aを172Cに置き換えた。LC-MS (ESI) m/z: 465.0 (M+H)+.
実施例174を172Dおよび172Eに記載した手順に従って製造したが、ただし172Cを174Aに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.43 (s, 1 H) 7.89 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=9.03 Hz, 2 H) 7.54 - 7.59 (m, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.47 (dd, J=9.79, 8.78 Hz, 3 H) 7.11 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.56 (dd, J=7.91, 5.40 Hz, 1 H) 3.79 (dd, J=14.43, 5.40 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.55 (dd, J=14.56, 8.03 Hz, 1 H) 3.10 (s, 2 H) 1.10 (s, 9 H). LC-MS (ESI) m/z: 655.1 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=8.073分。
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
120B(1.7g、3.81mmol)のジクロロメタン溶液(40mL)に、TEA(1.593mL、11.43mmol)およびBOC2O(0.973mL、4.19mmol)を室温で加えた。反応液をアルゴン下、室温で終夜、攪拌した。溶媒を除去した。残渣をEtOAcで希釈し、次いで1MのHCl(2×20mL)および食塩水(1×20mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、175Aを濃褐色の固形物として得た(1.4g、収率85%)。LC-MS (ESI) m/z: 433.0 (M+H)+.
175A(100mg、0.231mmol)のDMF溶液(2mL)に、3,3−ジフルオロピロリジン、HCl塩(33mg、0.231mmol)、HOBt(17.7mg、0.116mmol)、DIEA(0.1mL、0.573mmol)、およびEDC(66mg、0.347mmol)を室温で加えた。反応液をアルゴン下、室温で終夜、攪拌した。反応液を水およびMeOHで希釈した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、175Bを黄褐色の固形物として得た(55.3mg、0.106mmol、収率45.9%)。LC-MS(ESI) m/z: 522.2(M+H)+.
実施例175を37Dおよび37Eに記載した手順に従って製造したが、ただし37Cを175Bに置き換えた。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1 H) 7.97 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 3 H) 7.18 (d, J=15.66 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=15.41 Hz, 1 H) 5.51 (dd, J=7.58, 6.06 Hz, 1 H) 4.00 (t, J=12.88 Hz, 1 H) 3.85 (dt, J=7.33, 3.66 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.59 - 3.76 (m, 2 H) 3.05 - 3.20 (m, 1 H) 2.89 - 3.00 (m, 1 H) 2.45 - 2.60 (m, 1 H) 2.41 (dt, J=13.90, 6.95 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ ppm -103.60 (s, 1 F) -104.34 (s, 1 F). LC-MS (ESI) m/z: 654.1 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=7.145分。
4−(6−((S)−1−((E)−3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−((S)−3−フルオロピロリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバミン酸メチル
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−3−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(2−ベンズアミド−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
165A(40mg、0.073mmol)のDMF溶液(2mL)に、塩化ベンゾイル(15mg、0.109mmol)およびTEA(0.05mL、0.363mmol)を室温で加えた。反応液を、アルゴン下、室温で終夜、攪拌した。反応混合物を水およびMeOHで希釈した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、178Aを白色の固形物として得た(41mg、0.077mmol、収率100%)。LC-MS (ESI) m/z: 542.1 (M+H)+.
実施例178を4Dおよび1Dに記載した手順に従って製造したが、ただし4Cを178Bに置き換えた。1H NMR(400 MHz, DMF-d7) δ ppm 12.91 (s, 1 H) 9.73 (s, 1 H) 9.69 (s, 1 H) 8.69 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.55 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.71 - 7.76 (m, 2 H) 7.60 - 7.68 (m, 3 H) 7.49 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.34 - 7.40 (m, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 2 H) 6.93 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.08 - 5.23 (m, 1 H) 3.65 - 3.84 (m, 2 H) 3.57 (s, 3 H). LC-MS (ESI) m/z: 640.0 (M+H)+. HPLC分析:保持時間=7.306分。
(S,E)−メチル 4−(6−(2−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホンアミド)−1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(S,E)−メチル 4−(6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド)エチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(2−イソプロピルチアゾール−4−イル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
(R,E)−メチル 4−(3−クロロ−6−(1−(3−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド)−2−(メチルスルホニル)エチル)ピリダジン−4−イル)フェニルカルバメート
Claims (12)
- 式(I):
Aは、フェニルであってさらに0〜3のR1で置換されるか、またはピリジルであってさらに0〜3のR1で置換され;
L1は、−CH(R5)CH2−、−CH(NR7R8)CH2−、−C(R5)=CH−、−C≡C−、−OCH2−、−CR5R6NH−、−CH2O−、−SCH2−、−S(O)CH2−、−SO2CH2−、−CH2NR1O−、または−NHNH−であり;
L2は、−CONH−または−NHCO−であるが、ただしL1が−NHNH−、−OCH2−、または−SCH2−である場合、L2は−CONH−であり;
Mは、
R1は独立して各々、F、Cl、Br、I、OCF3、CHF2、CF3、−(CH2)rORa、−(CH2)rSRa、CN、NO2、−(CH2)rNR7R8、−(CH2)rC(O)ORa、−(CH2)rOC(O)Ra、−C(=NR8)NR8R9、−(CH2)rC(O)NR8R9、−(CH2)rNR8C(O)Rc、−(CH2)rNR8C(O)ORc、−NR8C(O)NR8Rc、−S(O)pNR8R9、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、または0〜1のR13で置換されたC1〜6アルキルであり;
R2は、H、−(CH2)rC(O)Ra、−(CH2)rORa、−(CH2)rNR7R8、0〜1のR2aで置換されたC1〜6アルキル、−(CH2)r−0〜2のR2bで置換された3〜7員炭素環、または−(CH2)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜2のR2bで置換されたヘテロ環)であり;
R2aは、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、−NR7R8、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)Rc、−NR8C(O)ORc、−NR8C(O)NR8Rc、−S(O)pNR8R9、−NR8SO2Rc、または−(CF2)rCF3であり;
R2bは独立して各々、=O、F、Br、Cl、OCF3、CF3、−(CH2)rORa、−(CH2)rSRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNR7R8、−(CH2)rC(O)ORa、−(CH2)rOC(O)Ra、−(CH2)rC(O)NR8R9、−(CH2)rNR8C(O)Rc、−(CH2)rNR8C(O)ORc、−(CH2)rS(O)pNR8R9、−(CH2)rNR8SO2Rc、C1〜4アルキル、または−(CF2)rCF3であり;
R3は独立して各々、−(CH2)r−0〜3のR3aおよび0〜1のR3dで置換されたC3〜10炭素環、または−(CH2)r−5〜12員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜3のR3aおよび0〜1のR3dで置換されたヘテロ環)であり;
R3aは独立して各々、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、−(CH2)rCN、NO2、−(CH2)rORa、−(CH2)rSRa、−(CH2)rNR7R8、−NHC(O)NR8R9、−(CH2)rC(O)ORa、−C(O)C1〜4アルキル、−(CH2)rNR8C(O)Ra、−(CH2)rNR8CO2Rc、−(CH2)rS(O)pNR8R9、−(CH2)rNR8S(O)pRc、−NHSO2CF3、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、−(CH2)rOC(O)Rc、−(CH2)rC(O)NR8R9、−(CH2)rOC(O)NR8R9、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルオキシ−、C1〜6アルキル、0〜1のR3dによって置換されたC3〜6シクロアルキル、0〜3のR3dによって置換された−(CH2)r−C6〜10炭素環、または−(CH2)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜3のR3dで置換されたヘテロ環)であり;
R3dは独立して各々、H、=O、F、Cl、Br、CN、NO2、−(CH2)rNR7R8、−(CH2)rORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)Ra、−NR8C(O)Rc、−C(O)NR8R9、−S(O)2NR8R9、−NR7R8、−NR8S(O)2NR8R9、−NR8S(O)2Rc、−S(O)pRc、−(CF2)rCF3、0〜2のReで置換されたC1〜6アルキル、0〜2のReで置換されたC2〜6アルケニル、0〜2のReで置換されたC2〜6アルキニル、−(CH2)r−0〜3のRdで置換されたC3〜10炭素環、または−(CH2)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜3のRdで置換されたヘテロ環)であり;
R4は独立して各々、H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、−(CH2)rORa、−(CH2)rSRa、−(CH2)rC(O)Ra、−(CH2)rC(O)ORa、−OC(O)Ra、−(CH2)rNR7R8、−NR8(CH2)rC(O)ORa、−(CH2)rC(O)NR8R9、−(CH2)rNR8C(O)Rc、−(CH2)rNR8C(O)2Rb、−(CH2)rNR8C(O)NR8R9、−S(O)pNR8R9、−NR8S(O)pRc、−(CH2)rS(O)2Rc、−(CH2)rOP(O)(ORa)2、0〜2のR4aで置換されたC1〜4アルキル、または0〜2のR4aで置換されたC2〜4アルケニルであり;
R4aは独立して各々、H、F、=O、C1〜6アルキル、ORa、SRa、CF3、CN、NO2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NR7R8、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)Rc、−S(O)pNR8R9、−NR8S(O)pRc、−S(O)Rc、または−S(O)2Rcであり;
R5は独立して各々、H、F、CF3、−(CH2)rORa、=O、−(CH2)rNR7R8、−S(O)pNR8R9、−(CH2)rCO2Ra、−(CH2)rCONR8R9、またはC1〜4アルキルであり;
R6は独立して各々、H、F、またはC1〜4アルキルであり;
R7は独立して各々、H、C1〜6アルキル、−(CH2)n−C3〜10炭素環、−(CH2)n−(5〜10員ヘテロアリール)、−C(O)Rc、−CHO、−C(O)2Rc、−S(O)2Rc、−CONR8Rc、−OCONHRc、−C(O)O−(C1〜4アルキル)OC(O)−(C1〜4アルキル)、または−C(O)O−(C1〜4アルキル)OC(O)−(C6〜10アリール)であって;ここで前記アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは0〜2のRfで置換され;ここで前記ヘテロアリールは炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含み;
R8は独立して各々、H、C1〜6アルキル、−(CH2)n−フェニル、または−(CH2)n−5〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環)であって;ここで前記アルキル、フェニル、およびヘテロ環は適宜、0〜2のRfで置換され;
あるいは、R7およびR8は、同じ窒素に結合した場合、一緒になって5〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される0〜3のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜2のRfで置換されたヘテロ環)を形成し;
R9は独立して各々、H、C1〜6アルキル、または−(CH2)n−フェニルであって;ここで前記アルキルおよびフェニルは適宜、0〜2のRfで置換され;
あるいは、R8およびR9は、同じ窒素に結合した場合、一緒になって5〜12員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される0〜2のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜2のRdで置換されたヘテロ環)を形成し;
R10は独立して各々、Hまたは0〜3のR10aで置換されたC1〜6アルキルであり;
R10aは独立して各々、H、=O、C1〜4アルキル、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)Rc、−S(O)pNR8R9、−NR8S(O)pRc、または−S(O)pRcであり;
R11は、C1〜4ハロアルキル、0〜3のR11aで置換されたC1〜6アルキル、0〜3のR11aで置換されたC2〜6アルケニル、0〜3のR11aで置換されたC2〜6アルキニル、−(CH2)s−0〜3のR11bで置換されたC3〜10炭素環、または−(CH2)s−4〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜3のR11bで置換されたヘテロ環)であり;
R11aは独立して各々、H、=O、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NR7R8、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)Rc、−NR8C(O)ORc、−NR8CHO、−S(O)pNR8R9、−NR8S(O)pRc、−S(O)pRc、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルオキシ−、−(CH2)r−0〜3のRdで置換されたC3〜10炭素環、または−(CH2)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜3のRdで置換されたヘテロ環)であり;
R11bは独立して各々、H、=O、=NR8、ORa、−CH2ORa、F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、−C(CH3)2ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NR7R8、−C(O)NR8R9、−NR7C(O)Rb、−NR8C(O)2Rc、−NR8C(O)NR8R9、−S(O)pNR8R9、−NR8S(O)pRc、−S(O)pRc、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルオキシ−、−(CH2)r−0〜3のRdで置換されたC3〜10炭素環、または−(CH2)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜3のRdで置換されたヘテロ環)であり;
R12は独立して各々、H、0〜2のRfで置換されたC1〜6アルキル、または−(CH2)n−フェニルであり;
R13は、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、−NR7R8、−C(O)NR8R9、−NR8C(O)Rc、−S(O)pNR8R9、−NR8SO2Rc、または−(CF2)rCF3であり;
Raは独立して各々、H、CF3、C1〜6アルキル、−(CH2)r−C3〜7シクロアルキル、−(CH2)r−C6〜10アリール、または−(CH2)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環)であって;ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環基は、0〜2のRfで置換され;
Rbは独立して各々、CF3、OH、C1〜4アルコキシ、0〜2のRdで置換されたC1〜6アルキル、−(CH2)r−0〜2のRdで置換されたC3〜10炭素環、または−(CH2)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜3のRdで置換されたヘテロ環)であり;
Rcは独立して各々、CF3、0〜2のRfで置換されたC1〜6アルキル、0〜2のRfで置換されたC3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、(C6〜10アリール)−C1〜4アルキル、または(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキルであって、ここで前記アリールは0〜3のRfで置換され、また前記ヘテロアリールは炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜3のRfで置換され;
Rdは独立して各々、H、=O、=NR8、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR7R8、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)Ra、−NR8C(O)Rc、−C(O)NR8R9、−SO2NR8R9、−NR8SO2NR8R9、−NR8SO2−C1〜4アルキル、−NR8SO2CF3、−NR8SO2−フェニル、−S(O)2CF3、−S(O)p−C1〜4アルキル、−S(O)p−フェニル、−(CF2)rCF3、0〜2のReで置換されたC1〜6アルキル、0〜2のReで置換されたC2〜6アルケニル、または0〜2のReで置換されたC2〜6アルキニルであり;
Reは独立して各々、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR7R8、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NR8C(O)Rc、−C(O)NR8R9、−SO2NR8R9、−NR8SO2NR8R9、−NR8SO2−C1〜4アルキル、−NR8SO2CF3、−NR8SO2−フェニル、−S(O)2CF3、−S(O)p−C1〜4アルキル、−S(O)p−フェニル、または−(CF2)rCF3であり;
Rfは独立して各々、H、=O、−(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NRgRg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−OC(O)Rg、−NRgC(O)Rg、−C(O)NRgRg、−SO2NRgRg、−NRgSO2NRgRg、−NRgSO2−C1〜4アルキル、−NRgSO2CF3、−NRgSO2−フェニル、−S(O)2CF3、−S(O)p−C1〜4アルキル、−S(O)p−フェニル、−(CF2)rCF3、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(CH2)n−フェニル、または−(CH2)n−5〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環)であり;
Rgは独立して各々、H、C1〜6アルキル、または−(CH2)n−フェニルであり;
nは各々、0、1、2、3、および4から選択され;
pは各々、0、1、および2から選択され;
rは各々、0、1、2、3、および4から選択され;並びに
sは各々、1、2、3、および4から選択される]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。 - R2が、H、−(CH2)rC(O)Ra、−(CH2)rORa、−(CH2)rNR7R8、0〜1のR2aで置換されたC1〜6アルキル、−(CH2)r−0〜2のR2bで置換されたC3〜6シクロアルキル、−(CH2)r−0〜2のR2bで置換されたフェニル、または−(CH2)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜2のR2bで置換されたヘテロ環)であり;
R3が独立して各々、−(CH2)r−0〜2のR3aおよび0〜1のR3dで置換されたフェニル、−(CH2)r−0〜2のR3aおよび0〜1のR3dで置換されたナフチル、−(CH2)r−0〜2のR3aおよび0〜1のR3dで置換された1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、または−(CH2)r−0〜2のR3aおよび0〜1のR3dで置換された5〜12員ヘテロ環であって;ここで前記ヘテロ環は、チオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、2−オキシインドール、イソインドリン、インダゾール、7−アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、ジヒドロフタラジン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロキノリン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンズオキサジン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノキサリン、ベンゾチアジン、ベンズオキサジン、テトラヒドロベンズアゼピン、ジヒドロアザベンゾシクロヘプテン、およびテトラヒドロキノリンからなる群より選択され;
R4が独立して各々、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、−(CH2)rORa、−(CH2)rSRa、−(CH2)rC(O)Ra、−(CH2)rC(O)ORa、−(CH2)rNR7R8、−(CH2)rC(O)NR8R9、−(CH2)rS(O)2Rc、0〜2のR4aで置換されたC1〜4アルキル、または0〜2のR4aで置換されたC2〜4アルケニルであり;並びに
R11が、−CH2ORa、−CH2CH2ORa、−CH2S(O)pRc、−CH2CH2S(O)pRc、−CH2NR7R8、−CH2CH2NR7R8、−CH2C(O)Ra、−CH2CH2C(O)Ra、−CH2C(O)ORa、−CH2CH2C(O)ORa、−CH2C(O)NR8R9、−CH2CH2C(O)NR8R9、−CH2NR8C(O)Rc、−CH2CH2NR8C(O)Rc、−CH2NR8C(O)ORc、−CH2CH2NR8C(O)ORc、−CH2NHS(O)2(3−(ピラゾール−1−イル)−Ph)、−CH2NHS(O)2(1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル)、C1〜4ハロアルキル、0〜2のR11aで置換されたC1〜6アルキル、0〜2のR11aで置換されたC2〜6アルキル、−(CH2)s−0〜2のR11bで置換されたC3〜6シクロアルキル、−(CH2)s−0〜3のR11bで置換されたフェニル、または−(CH2)s−4〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜3のR11bで置換されたヘテロ環)である、
請求項1の化合物。 - L1が、−CH2CH2−、−CH=CH−、−C(Me)=CH−、−C≡C−、−CH2NH−、−CH2O−、−NHNH−、−SCH2−、−SO2CH2−、または−OCH2−であり;
L2が−CONH−または−NHCO−であるが;ただしL1が−NHNH−、−OCH2−、または−SCH2−である場合、L2が−CONH−であり;
R3が独立して各々、−(CH2)r−0〜3のR3aで置換されたフェニル、−(CH2)r−0〜3のR3aで置換されたピリジル、−(CH2)r−0〜2のR3aで置換されたチアゾリル、または
R4が独立して各々、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、−(CH2)rORa、−CH(OH)CH2OH、−(CH2)rSRa、C(O)Ra、C(O)ORa、−(CH2)rNR7R8、−(CH2)rS(O)2Rc、C(O)NR8R9、0〜2のR4aで置換されたC1〜4アルキル、または0〜2のR4aで置換されたC2〜4アルケニルであり;並びに
R11が、−CH2ORa、−CH2CH2ORa、−CH2S(O)pRc、−CH2CH2S(O)pRc、−CH2NR7R8、−CH2CH2NR7R8、−CH2C(O)Ra、−CH2CH2C(O)Ra、−CH2C(O)ORa、−CH2CH2C(O)ORa、−CH2C(O)NR8R9、−CH2CH2C(O)NR8R9、−CH2NR8C(O)Rc、−CH2CH2NR8C(O)Rc、−CH2NR8C(O)ORc、−CH2CH2NR8C(O)ORc、−CH2NHS(O)2(3−(ピラゾール−1−イル)−Ph)、−CH2NHS(O)2(1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル)、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(CH2)s−0〜2のR11bで置換されたフェニル、または−(CH2)s−0〜2のR11bで置換された4〜6員ヘテロ環であって、ここで前記ヘテロ環は、アゼチジン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、およびピリジンからなる群より選択されるか;あるいは、R11が、
- 式(II):
Mは、
L1は、−CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−OCH2−、−CH2NH−、−CH2O−、または−SCH2−であり;
R1a、R1b、R1c、およびR1dは独立して各々、H、F、Cl、Br、CF3、−(CH2)rORa、CN、−(CH2)rNR7R8、またはC1〜4アルキルであり;
R2は、−(CH2)rC(O)Ra、−(CH2)rORa、−(CH2)rNR7R8、または5員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜2のR2bで置換されたヘテロ環)であり;
R2bは独立して各々、F、Br、Cl、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、NR7R8、C(O)ORa、またはC1〜4アルキルであり;
R3は独立して各々、−(CH2)r−0〜3のR3aで置換されたフェニル、−(CH2)r−0〜3のR3aで置換されたピリジル、−(CH2)r−0〜2のR3aで置換されたチアゾリル、または
R3aは独立して各々、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、ORa、SRa、NR7R8、−NHC(O)NR8R9、−(CH2)rC(O)ORa、−C(O)C1〜4アルキル、−(CH2)rNR8C(O)Ra、−(CH2)rNR8CO2Rc、−C(O)NR8R9、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルオキシ−、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、−(CH2)r−フェニル、
R4は独立して各々、H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、−(CH2)rORa、−CH(OH)CH2OH、−(CH2)rSRa、C(O)Ra、C(O)ORa、−(CH2)rS(O)2Rc、−(CH2)rNR7R8、C(O)NR8R9、C1〜4アルキル、またはC2〜4アルケニルであり;
R7は独立して各々、H、0〜1のOHで置換されたC1〜4アルキル、またはベンジルであり;
R8は独立して各々、H、0〜1のOHで置換されたC1〜4アルキル、またはベンジルであり;
あるいは、R7およびR8は、同じ窒素に結合した場合、一緒になって5〜6員ヘテロ環(炭素原子およびN、O、およびS(O)pから選択される0〜2のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜2のRfで置換されたヘテロ環)を形成し;
R9は独立して各々、H、C1〜6アルキル、またはベンジルであり;
あるいは、R8およびR9は、同じ窒素に結合した場合、一緒になって5〜6員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される0〜2のヘテロ原子を含むヘテロ環であって、0〜2のRdで置換されたヘテロ環)を形成し;
R11は、−CH2ORa、−CH2CH2ORa、−CH2S(O)pRc、−CH2CH2S(O)pRc、−CH2NR7R8、−CH2CH2NR7R8、−CH2C(O)Ra、−CH2CH2C(O)Ra、−CH2C(O)ORa、−CH2CH2C(O)ORa、−CH2C(O)NR8R9、−CH2CH2C(O)NR8R9、−CH2NR8C(O)Rc、−CH2CH2NR8C(O)Rc、−CH2NR8C(O)ORc、−CH2CH2NR8C(O)ORc、−CH2NHS(O)2(3−(ピラゾール−1−イル)−Ph)、−CH2NHS(O)2(1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル)、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、−(CH2)s−0〜2のR11bで置換されたフェニル、または−(CH2)s−0〜2のR11bで置換された4〜6員ヘテロ環であって、ここで前記ヘテロ環は、アゼチジン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、およびピリジンからなる群より選択されるか;あるいは、R11は、
R11bは独立して各々、H、F、CF3、CN、NO2、NH2、C1〜4アルキル、OMe、OEt、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−S(O)pRc、−C(O)NHMe、−NHCOMe、−NHCONHMe、−NHCOCH2N(Me)2、−NHC(O)OBn、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり;
R12は独立して各々、H、0〜2のRfで置換されたC1〜4アルキル、またはベンジルであり;
Raは独立して各々、H、0〜2のRfで置換されたC1〜4アルキル、0〜2のRfで置換されたC3〜6シクロアルキル、−(CH2)r−0〜2のRfで置換されたフェニル、または−(CH2)r−5〜6員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環)であって;ここで前記ヘテロ環は0〜2のRfで置換され;
Rcは独立して各々、0〜2のRfで置換されたC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはフェニルであり;
Rdは独立して各々、H、=O、=NR8、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR7R8、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)Ra、−NR8C(O)Rc、−C(O)NR8R9、−SO2NR8R9、−NR8SO2NR8R9、−NR8SO2−C1〜4アルキル、−NR8SO2CF3、−NR8SO2−フェニル、−S(O)2CF3、−S(O)p−C1〜4アルキル、−S(O)p−フェニル、−(CF2)rCF3、0〜2のReで置換されたC1〜6アルキル、0〜2のReで置換されたC2〜6アルケニル、または0〜2のReで置換されたC2〜6アルキニルであり;
Reは独立して各々、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NR7R8、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−NR8C(O)Rc、−C(O)NR8R9、−SO2NR8R9、−NR8SO2NR8R9、−NR8SO2−C1〜4アルキル、−NR8SO2CF3、−NR8SO2−フェニル、−S(O)2CF3、−S(O)p−C1〜4アルキル、−S(O)p−フェニル、または−(CF2)rCF3であり;
Rfは独立して各々、H、=O、−(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−NRgRg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−OC(O)Rg、−NRgC(O)Rg、−C(O)NRgRg、−SO2NRgRg、−NRgSO2NRgRg、−NRgSO2−C1〜4アルキル、−NRgSO2CF3、−NRgSO2−フェニル、−S(O)2CF3、−S(O)p−C1〜4アルキル、−S(O)p−フェニル、−(CF2)rCF3、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(CH2)n−フェニル、または−(CH2)n−5〜10員ヘテロ環(炭素原子並びにN、O、およびS(O)pから選択される1〜4のヘテロ原子を含むヘテロ環)であり;
Rgは独立して各々、H、C1〜6アルキル、または−(CH2)n−フェニルであり;
pは各々、0、1、および2から選択され;並びに
rは各々、0、1、2、3、および4から選択される]
の化合物である、請求項1の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。 - L1が、−CH2CH2−または−CH=CH−であり;
R1a、R1b、R1c、およびR1dが独立して各々、H、F、Cl、またはMeであり;
R2が、イミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールからなる群より選択される5員ヘテロ環であって、ここで前記ヘテロ環は0〜2のR2bで置換され;
R3が独立して各々、0〜2のR3aで置換されたフェニルであり;
R4が独立して各々、H、F、Cl、CN、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、OH、−CH2OH、−CH(OH)CH2OH、−O−C1〜4アルキル、−CH2O(C1〜4アルキル)、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CH2NH(C1〜4アルキル)、−CH2N(C1〜4アルキル)2、−S−C1〜4アルキル、−CH2S(C1〜4アルキル)、−S(O)2−C1〜4アルキル、−CH2S(O)2−C1〜4アルキル、C(O)OH、C(O)NR8R9、またはC(O)O(C1〜4アルキル)であり;並びに
R11が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、0〜2のR11bで置換されたベンジル、−CH2O(C1〜6アルキル)、−CH2CH2O(C1〜6アルキル)、−CH2S(O)p(C1〜6アルキル)、−CH2CH2S(O)p(C1〜6アルキル)、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)O(C1〜4アルキル)、−CH2NHC(O)(C1〜4アルキル)、−CH2NHC(O)O(C1〜4アルキル)、−CH2NH(C1〜4アルキル)、−CH2N(C1〜4アルキル)2、−CH2C(O)NH(0〜1のOHで置換されたC1〜4アルキル)、−CH2C(O)N(C1〜4アルキル)2、−CH2NHC(O)Ph、−CH2C(O)(ピロリジン−1−イル)、−CH2C(O)(3−OH−ピロリジン−1−イル)、−CH2C(O)(4−OH−ピペリジン−1−イル)、−CH2C(O)(4−Me−ピペラジン−1−イル)、−CH2NHS(O)2(3−(ピラゾール−1−イル)−Ph)、−CH2NHS(O)2(1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル)、または−CH2−0〜2のR11bで置換された4〜6員ヘテロ環であって、ここで前記ヘテロ環はアゼチジン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピペリジン、およびピリジンからなる群より選択されるか;あるいは、R11が、
- 式(III):
Mは、
R1aは、HまたはFであり;
R1bは、ClまたはMeであり;
R3は独立して各々、−(CH2)r−0〜2のR3aで置換されたフェニル、−(CH2)r−0〜2のR3aで置換されたピリジル、−(CH2)r−0〜2のR3aで置換されたチアゾリル、または
R3aは独立して各々、F、NH2、−NHC(O)OMe、−NHC(O)OEt、−NHC(O)CH2OH、−NHC(O)O(CH2)2C(O)OH、−NHC(O)OCH2C(O)NH2、−NHC(O)O(CH2)2C(O)NH2、−NHC(O)CH2OC(O)Me、−NHC(O)O(CH2)2OH、−NHC(O)O(CH2)2OMe、−NHC(O)NHC(CH2)2OH、−NHC(O)NHC(Me)2CH2OH、
R4は独立して各々、H、F、Cl、Me、Et、−CH=CH2、OH、−CH2OH、−CH(OH)CH2OH、OMe、OEt、SMe、−CH2SMe、SEt、SO2Me、−CH2SO2Me、SO2Et、CN、C(O)OH、C(O)OMe、−CH2N(Me)2、C(O)NH2、またはC(O)NHMeであり;
R11は、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、ベンジル、3−F−ベンジル、4−F−ベンジル、4−NH2−ベンジル、4−NHCOMe−ベンジル、4−NHCONHMe−ベンジル、4−NHCOCH2N(Me)2−ベンジル、−CH2SMe、−CH2S(ネオペンチル)、−(CH2)2SMe、−(CH2)2S(O)Me、−CH2S(O)2Me、−CH2S(O)2(ネオペンチル)、−(CH2)2S(O)2Me、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OMe、−CH2C(O)O(t−Bu)、−CH2NHC(O)Me、−CH2NHC(O)(t−Bu)、−CH2NHC(O)Ph、−CH2NHS(O)2(3−(ピラゾール−1−イル)−Ph)、−CH2NHS(O)2(1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル)、−CH2NHC(O)O(t−Bu)、−CH2NH(i−Pr)、−CH2C(O)NH(CH2CH2OH)、−CH2C(O)NH(t−Bu)、−CH2C(O)N(Me)2、−CH2C(O)NMe(i−Pr)、−CH2C(O)(ピロリジン−1−イル)、−CH2C(O)(3−OH−ピロリジン−1−イル)、−CH2C(O)(4−OH−ピペリジン−1−イル)、−CH2C(O)(4−Me−ピペラジン−1−イル)、(アゼチジン−3−イル)メチル、(1−アセチル−アゼチジン−3−イル)メチル、(1−Et−ピラゾール−3−イル)メチル、(4−Me−チアゾール−2−イル)メチル、(チアゾール−4−イル)メチル、(2−イソプロピル−チアゾール−4−イル)メチル、(5−メトキシ−1−Me−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(1−Me−5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(1−Me−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(ピロリジン−3−イル)メチル、(1−Et−ピロリジン−3−イル)メチル、(1−アセチル−ピロリジン−3−イル)メチル、(1−(シクロプロピルメチル)−ピロリジン−3−イル)メチル、(2−(i−Pr)−チアゾール−4−イル)メチル、(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)メチル、(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル、(5−(t−Bu)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル、(ピペリジン−3−イル)メチル、(ピペリジン−4−イル)エチル、(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−プロピオニル−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−イソブチリル−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−(シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−3−イル)メチル、(ピリジ−3−イル)メチル、(6−Me−ピリジ−3−イル)メチル、(6−NH2−ピリジ−3−イル)メチル、(ピリジ−4−イル)メチル、
R12は独立して各々、H、Me、−CH2CH2OH、−CH2C(O)OH、または−CH2C(O)OMeであり;並びに
rは各々、0、1、および2から選択される]
の化合物である、請求項1の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。 - R3が独立して各々、0〜2のR3aで置換されたフェニル、0〜2のR3aで置換されたピリジル、0〜2のR3aで置換されたチアゾリル、または
R3aが独立して各々、NH2、−NHC(O)OMe、−NHC(O)OEt、−NHC(O)CH2OH、−NHC(O)OCH2C(O)NH2、−NHC(O)O(CH2)2C(O)NH2、−NHC(O)CH2OC(O)Me、−NHC(O)O(CH2)2OH、−NHC(O)O(CH2)2OMe、−NHC(O)NHC(CH2)2OH、−NHC(O)NHC(Me)2CH2OH、
R4が独立して各々、H、F、Cl、Me、Et、−CH=CH2、OH、−CH2OH、−CH(OH)CH2OH、OMe、OEt、SMe、−CH2SMe、SEt、SO2Me、−CH2SO2Me、SO2Et、CN、C(O)OH、C(O)OMe、−CH2N(Me)2、C(O)NH2、またはC(O)NHMeであり;
R11が、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、ベンジル、3−F−ベンジル、4−F−ベンジル、4−NH2−ベンジル、4−NHCOMe−ベンジル、4−NHCONHMe−ベンジル、4−NHCOCH2N(Me)2−ベンジル、−CH2SMe、−(CH2)2SMe、−(CH2)2S(O)Me、−CH2S(O)2Me、−(CH2)2S(O)2Me、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OMe、−CH2C(O)O(t−Bu)、−CH2NHC(O)Me、−CH2NHC(O)(t−Bu)、−CH2NHC(O)O(t−Bu)、−CH2NH(i−Pr)、−CH2C(O)NH(CH2CH2OH)、−CH2C(O)NH(t−Bu)、−CH2C(O)N(Me)2、−CH2C(O)NMe(i−Pr)、−CH2C(O)(ピロリジン−1−イル)、−CH2C(O)(3−OH−ピロリジン−1−イル)、−CH2C(O)(4−OH−ピペリジン−1−イル)、−CH2C(O)(4−Me−ピペラジン−1−イル)、(アゼチジン−3−イル)メチル、(1−アセチル−アゼチジン−3−イル)メチル、(1−Et−ピラゾール−3−イル)メチル、(4−Me−チアゾール−2−イル)メチル、(チアゾール−4−イル)メチル、(2−イソプロピル−チアゾール−4−イル)メチル、(5−メトキシ−1−Me−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(1−Me−5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(1−Me−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(ピロリジン−3−イル)メチル、(1−Et−ピロリジン−3−イル)メチル、(1−アセチル−ピロリジン−3−イル)メチル、(1−(シクロプロピルメチル)−ピロリジン−3−イル)メチル、(2−(i−Pr)−チアゾール−4−イル)メチル、(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)メチル、(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル、(5−(t−Bu)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル、(ピペリジン−3−イル)メチル、(ピペリジン−4−イル)エチル、(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−プロピオニル−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−イソブチリル−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−(シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−3−イル)メチル、(ピリジ−3−イル)メチル、(6−Me−ピリジ−3−イル)メチル、(6−NH2−ピリジ−3−イル)メチル、(ピリジ−4−イル)メチル、
R12が独立して各々、H、Me、−CH2CH2OH、−CH2C(O)OH、または−CH2C(O)OMeである、
請求項6の化合物。 - R3が独立して各々、0〜2のR3aで置換されたフェニル、または
R3aが独立して各々、NH2、−NHC(O)OMe、−NHC(O)OCH2C(O)NH2、−NHC(O)O(CH2)2C(O)NH2、−NHC(O)O(CH2)2OH、−NHC(O)O(CH2)2OMe、または−NHC(O)NHC(CH2)2OHであり;
R4が独立して各々、H、F、Cl、Me、Et、−CH=CH2、OH、−CH2OH、−CH(OH)CH2OH、OMe、SMe、−CH2SMe、SEt、SO2Me、−CH2SO2Me、SO2Et、CN、C(O)OH、C(O)OMe、−CH2N(Me)2、C(O)NH2、またはC(O)NHMeであり;
R11が、ベンジル、3−F−ベンジル、4−F−ベンジル、4−NH2−ベンジル、4−NHCOMe−ベンジル、4−NHCONHMe−ベンジル、4−NHCOCH2N(Me)2−ベンジル、−CH2C(O)OMe、−CH2C(O)O(t−Bu)、−CH2NHC(O)Me、−CH2C(O)NH(CH2CH2OH)、−CH2C(O)NH(t−Bu)、−CH2C(O)N(Me)2、−CH2C(O)NMe(i−Pr)、−CH2C(O)(ピロリジン−1−イル)、−CH2C(O)(3−OH−ピロリジン−1−イル)、−CH2C(O)(4−OH−ピペリジン−1−イル)、−CH2C(O)(4−Me−ピペラジン−1−イル)、(1−Et−ピラゾール−3−イル)メチル、(4−Me−チアゾール−2−イル)メチル、(チアゾール−4−イル)メチル、(5−メトキシ−1−Me−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)メチル、(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル、(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−プロピオニル−ピペリジン−3−イル)メチル、(1−イソブチリル−ピペリジン−3−イル)メチル、(ピリジ−3−イル)メチル、(6−NH2−ピリジ−3−イル)メチル、(ピリジ−4−イル)メチル、
R12が独立して各々、H、Me、−CH2CH2OH、または−CH2C(O)OHである、
請求項6または請求項7の化合物。 - 医薬的に許容される担体および請求項1〜8のいずれかの化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 血栓塞栓性障害の治療剤または予防剤の製造における、請求項1〜8のいずれかの化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩の使用。
- 血栓塞栓性障害が、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、および心室または末梢循環における血栓塞栓性障害からなる群より選択される、請求項10の使用。
- 血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に曝されている、医療用インプラント、装置、もしくは手順からもたらされる血栓症から選択される、請求項10の使用。
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