JP3217380B2 - Ｎ―置換２―シアノピロリジン - Google Patents

Ｎ―置換２―シアノピロリジン

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JP3217380B2
JP3217380B2 JP52106198A JP52106198A JP3217380B2 JP 3217380 B2 JP3217380 B2 JP 3217380B2 JP 52106198 A JP52106198 A JP 52106198A JP 52106198 A JP52106198 A JP 52106198A JP 3217380 B2 JP3217380 B2 JP 3217380B2
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Description

【発明の詳細な説明】 分野 本発明は、Ｎ−置換２−シアノピロリジンに関する。
より具体的に、新規Ｎ−グリシル−２−シアノピロリジ
ン誘導体を提供する。
背景 ジペプチジルペプチダーゼ−IV（DPP−IV）は、好ま
しくは、最後から２番目の位置にプロリン残基を含むペ
プチド鎖から、Ｎ−末端ジペプチドを開裂するセリンプ
ロテアーゼである。DPP−IVの哺乳類器官における生物
学的役割はまた完全には確立されていないが、ニューロ
ペプチド代謝、Ｔ−細胞活性化、癌細胞の内皮への結合
およびHIVのリンパ細胞への侵入に重要な役割を担うと
考えられている。DPP−IVはグルカゴン様ペプチド−１
（GLP−１）の不活性化を担う。より具体的に、DPP−IV
はGLP−１のアミノ末端His−Alaジペプチドを開裂し、G
LP−１レセプターアンタゴニストを産生し、それにより
GLP−１の生理学的反応を短くする。DPP−IV開裂に関す
る半減期がGLP−１の循環からの排泄の半減期よりかな
り短いため、GLP−１生理活性の有意な上昇（５から10
倍）がDPP−IV阻害により予測される。GLP−１は膵臓イ
ンシュリン分泌の主要な刺激剤であり、グルコース排泄
に直接有利な作用を有し、DPP−IV阻害は非インシュリ
ン依存的糖尿病（NIDDM）の治療に魅力的な試みを提示
する。
多くのDPP−IV阻害剤が記載されているが、全て効
果、安定性または毒性に関する限界がある。従って、DP
P−IV阻害により介在される疾病の処置に有用であり、
上記の限界がない新規DPP−IV阻害剤の必要性が非常に
ある。
本発明の要約 本発明は、DPP−IVにより介在される疾病の処置にDPP
−IV阻害剤として有効な新規Ｎ−（Ｎ′−置換グリシ
ル）−２−シアノピロリジンを提供する。対応する医薬
組成物、その製造法、処置を必要とする患者に有効量の
それを投与することを含むDPP−IVの阻害法、医薬とし
て使用する化合物、DPP−IVにより介在される疾病の処
置用医薬の製造法におけるその使用にも関する。
詳細な説明 本発明は、以後、簡単に“本発明の化合物”と呼ぶＮ
−（Ｎ′−置換グリシル）−２−シアノピロリジンに関
する；より具体的に、遊離形または酸付加塩形の式I: 〔式中、 Ｒは： ａ）R1R1aN（CH2）ｍ− 式中、R1は、所望により（C1-4）アルキル、（C1-4）
アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノま
たはニトロで一置換または独立して二置換されているピ
リジニルまたはピリミジニル部分；または所望により
（C1-4）アルキル、（C1-4）アルコキシまたはハロゲン
で一または独立して二置換されていてもよいフェニル； R1aは水素または（C1-8）アルキル；そして ｍは２または3; ｂ）所望により１位を（C1-3）ヒドロキシアルキルで一
置換されていてもよい（C3-12）シクロアルキル； ｃ）R2（CH2）ｎ− 式中、R2は所望により（C1-4）アルキル、（C1-4）ア
ルコキシ、ハロゲン、または所望によりフェニル環をヒ
ドロキシメチルで一置換されていてもよいフェニルチオ
で一置換または独立して二置換または独立して三置換さ
れていてもよいフェニル；または（C1-8）アルキル；所
望により（C1-8）アルキルで一置換または多置換されて
いてもよい［3.1.1］二環式炭素環部分；所望により（C
1-4）アルキル、（C1-4）アルコキシまたはハロゲンで
一置換または独立して二置換されていてもよいピリジニ
ルまたはナフチル部分；シクロヘキセン；またはアダマ
ンチル；そして ｎは１から3;または R2は所望により（C1-4）アルキル、（C1-4）アルコキシ
またはハロゲンで一または独立して二置換されていても
よいフェノキシ；そして ｎは２または3; ｄ）（R3）2CH（CH2）２− 式中、各R3は、独立して所望により（C1-4）アルキ
ル、（C1-4）アルコキシまたはハロゲンで一または独立
して二置換されていてもよいフェニル； ｅ）R4（CH2）ｐ− 式中、R4は２−オキソピロリジニルまたは（C2-4）ア
ルコキシ、そして ｐは２から4; ｆ）所望により１位を（C1-3）ヒドロキシアルキルで置
換されていてもよいイソプロピル； ｇ）R5 式中、R5はインダニル；所望によりベンジルで置換さ
れていてもよいピロリジニルまたはピペリジニル部分；
所望により（C1-8）アルキルで一または多置換されてい
てもよい［2.2.1］−または［3.1.1］二環式炭素環部
分；アダマンチル；または所望によりヒドロキシ、ヒド
ロキシメチルまたはフェニル（所望により、（C1-4）ア
ルキル、（C1-4）アルコキシまたはハロゲンで一または
独立して二置換されていてもよい）で一または多置換さ
れていてもよい（C1-8）アルキル〕 の化合物に関する。
式Ｉの化合物は、遊離形または酸付加塩の形で存在で
きる。塩形は遊離化合物から既知の方法で回収し得、逆
もそうである。酸付加塩は、例えば、薬学的に許容され
る有機または無機酸のそれである。好ましい酸付加塩は
塩酸塩であるが、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、ク
エン酸、乳酸および酢酸の塩も使用し得る。
本発明の化合写は、光学活性異性体またはジアステレ
オ異性体の形で存在し得、クロマトグラフィーのような
慣用法で分離および回収できる。
“アルキル”および“アルコキシ”は、直鎖または分
枝鎖であり、後者の例はイソプロピルおよびtert−ブチ
ルである。
Ｒは好ましくは上記のａ）、ｂ）またはｅ）である。
R1は好ましくは上記で定義のように所望により置換され
ていてもよいピリジニルまたはピリミジニル部分であ
る。R1aは好ましくは水素である。R2は好ましくは上記
で定義のように所望により置換されていてもよいフェニ
ルである。R3は好ましくは非置換フェニルである。R4は
好ましくは上記で定義のアルコキシである。R5は好まし
くは上記で定義のように所望により置換されていてもよ
いアルキルである。ｍは好ましくは２である。ｎは好ま
しくは１または２、特に２である。ｐは好ましくは２ま
たは３、特に３である。
ピリジニルは好ましくはピリジン−２−イルである；
好ましくは、非置換であるか、好ましくは５位を一置換
されている。ピリミジニルは好ましくはピリミジン−２
−イルである。これは好ましくは非置換であるか、好ま
しくは４位を一置換されている。ピリジニルおよびピリ
ミジニルの置換基として好ましいのは、ハロゲン、シア
ノおよびニトロ、特に塩素である。
置換されている場合、フェニルは好ましくは一置換で
ある；これは好ましくはハロゲン、好ましくは塩素また
はメトキシで置換される。これは好ましくは、２−、４
−および／または５−位、特に４−位を置換される。
（C3-12）シクロアルキルは好ましくはシクロペンチ
ルまたはシクロヘキシルである。置換されている場合、
これは好ましくはヒドロキシメチルで置換される。（C
1-4）アルコキシは好ましくは１または２炭素原子のも
の、特にメトキシである。（C2-4）アルコキシは好まし
くは３炭素原子のもの、特にイソプロポキシである。ハ
ロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好まくはフ
ッ素、塩素または臭素、特に塩素である。（C1-8）アル
キルは好ましくは１から６、好ましくは１から４または
３から５、特に２または３炭素原子のもの、またはメチ
ルである。（C1-4）アルキルは好ましくはメチルまたは
エチル、特にメチルである。（C1-3）ヒドロキシアルキ
ルは好ましくはヒドロキシメチルである。
上記で定義のように所望により置換されていてもよい
［3.1.1］二環式炭素環部分は、所望により６位をメチ
ルで二置換されていてもよいビシクロ［3.1.1］ヘプト
−２−イル、または所望により一つのメチルで２位およ
び二つのメチル基で６位を三置換されていてもよいビシ
クロ［3.1.1］ヘプト−３−イルである。上記で定義の
ように所望により置換されていてもよい［2.1.1］二環
式炭素環は、好ましくはビシクロ［2.2.1］ヘプト−２
−イルである。
ナフチルは好ましくは１−ナフチルである。シクロヘ
キセンは好ましくはシクロヘキシ−１−エン−１−イル
である。アダマンチルは好ましくは１−または２−アダ
マンチルである。
上記で定義のように所望により置換されていてもよい
ピロリジニルまたはピペリジニル部分は、好ましくはピ
ロリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルであ
る。置換されている場合、好ましくはＮ−置換である。
本発明の化合物の好ましいグループは、遊離形または
酸付加塩形の、式中、ＲがＲ′〔Ｒ′は： −R1′NH（CH2）２−、ここでR1′は所望によりハロゲ
ン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロで一また
は独立して二置換されていてもよいピリジニル；または
非置換ピリジニル； −所望により、１位を（C1-3）ヒドロキシアルキルで一
置換されていてもよい（C3-7）シクロアルキル； −R4′（CH2）３−、ここでR4′は（C2-4）アルコキ
シ；または −R5、ここでR5は上記で定義の通り〕 である式Ｉの化合物（化合物I a）である。
より好ましくは、遊離形または酸付加塩形の、式中、
ＲがＲ″〔Ｒ″は： −R1″NH（CH2）２−、ここでR1″はハロゲン、トリフ
ルオロメチル、シアノまたはニトロで一または独立して
二置換されているピリジニル； −１位を（C1-3）ヒドロキシアルキルで一置換されてい
る（C4-6）シクロアルキル； −R4′（CH2）３−、ここでR4′は上記で定義の通り；
または −R5′、ここでR5′は所望により（C1-8）アルキルで一
または多置換されていてもよい［2.2.1］−または［3.
1.1］二環式炭素環部分；またはアダマンチル〕 である式Ｉの化合物（化合物I b）である。
より更に好ましくは、遊離形または酸付加塩形の、式
中、Ｒが〔Ｒは： −R1″NH（CH2）２−、ここでR1″は上記で定義の通
り； −１位をヒドロキシメチルで一置換されている（C4-6）
シクロアルキル； −R4′（CH2）３−、ここでR4′は上記で定義の通り；
または −R5″、ここでR5″はアダマンチル〕 である式Ｉの化合物（化合物I c）である。
本発明の化合物の更なるグループは、遊離形または酸
付加塩形の化合物I pであり、式中ＲはRp 〔ａ）R1 pNH（CH2）２− 式中、R1 pは、所望によりハロゲン、トリフルオロメ
チル、シアノまたはニトロで一置換または独立して二置
換されているピリジニルまたはピリミジニル部分； ｂ）所望により１位を（C1-3）ヒドロキシアルキルで一
置換されていてもよい（C3-7）シクロアルキル； ｃ）R2 p（CH2）２− 式中、R2 pは所望によりハロゲンまたは（C1-3）アル
コキシで一または独立して二置換または独立して三置換
されていてもよいフェニル； ｄ）（R3 p）2CH（CH2）２− 式中、各R3 pは、独立して所望によりハロゲンまたは
（C1-3）アルコキシで一置換されていてもよいフェニ
ル； ｅ）R4（CH2）３− 式中、R4は上記で定義の通り； ｆ）所望により１位を（C1-3）ヒドロキシアルキルで置
換されていてもよいイソプロピル〕 である。
本発明の化合物の更なるグループは、遊離形または酸
付加塩形の化合物I sであり、式中ＲはRs 〔ａ）R1 sR1a s（CH2）ms− 式中、R1 sは所望により塩素、トリフルオロメチル、
シアノまたはニトロで一置換または独立して二置換され
ているピリジニル部分；所望により塩素またはトリフル
オロメチルで一置換されているピリミジニル部分；また
はフェニル； R1a sは水素またはメチル；そして msは２または3; ｂ）所望により１位をヒドロキシメチルで一置換されて
いてもよい（C3-12）シクロアルキル； ｃ）R2 s（CH2）ns− 式中、R2 sは所望によりハロゲン、１または２炭素原
子のアルコキシまたはフェニル環をヒドロキシメチルで
一置換されたフェニルチオで一または独立して二置換ま
たは独立して三置換されていてもよいフェニル；
（C1-6）アルキル;6,6−ジメチルビシクロ［3.1.1］ヘ
プト−２−イル；ピリジニル；ナフチル；シクロヘキセ
ン；またはアダマンチル；そしてnsは１から3;または R2 sはフェノキシ；そしてnsは2; ｄ）（3,3−ジフェニル）プロピル； ｅ）R4 s（CH2）ps− 式中、R4 sは２−オキソピロリジン−１−イルまたは
イソプロピルそしてpsは２または3; ｆ）所望により１位をヒドロキシメチルで一置換されて
いてもよいイソプロポキシ； ｇ）R5 s 式中、R5 sはインダニル；所望によりベンジルでＮ−
置換されていてもよいピロリジニルまたはピペリジニ
ル；ビシクロ［2.2.1］−ヘプト−２−イル;2,6,6−ト
リメチルビシクロ−［3.1.1］ヘプト−３−イル；アダ
マンチル；または所望によりヒドロキシ、ヒドロキシメ
チルまたはフェニルで一または独立して二置換されてい
てもよい（C1-8）アルキル〕 である。
本発明の化合物は、反応性（２−シアノピロリジノ）
カルボニルメチレン化合物と適当な置換アミンの結合を
含む方法により製造し得る；より具体的に、式Ｉの製造
のために、式II 〔式中、Ｘは反応性基〕 の化合物と式III NH2R III 〔式中、Ｒは上記で定義の通り〕 の化合物を反応させ、得られる遊離形または酸付加塩形
の式Ｉの化合物を回収することを含む。
Ｘは好まくは臭素、塩素またはヨウ素のようなハロゲ
ンである。
本発明の方法は、慣用法で行い得る。
式IIの化合物は、好ましくは少なくとも３当量の式II
Iの１級アミンと反応させる。反応は、簡便には不活
性、有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような
環状エーテルの存在下で行う。温度は好ましくは約０゜
から約35℃、好ましくは約０゜から約25℃の間である。
本発明の化合物は、慣用法、例えば、クロマトグラフ
ィーにより、反応混合物から単離し、精製し得る。
出発物質も慣用法で製造し得る。
式IIの化合物は、例えば、以下の２段階反応スキー
ム： により製造し得る。
ステップ１は式IVのピロリジンと僅かにモル過剰のブ
ロモアセチルブロミドまたはクロロアセチルクロリドの
ようなハロアセチルハライドおよびトリエチルアミンな
らびに触媒量のジメチルアミノピリジン（DMAP）との反
応を含む。本反応は、簡便には不活性、有機溶媒、好ま
しくは塩化メチレンのような塩素化、脂肪族炭化水素の
存在下、約０゜から約25℃、好ましくは約０゜から約15
℃の範囲の温度で行う。
ステップ２はステップ１で製造した式Ｖの化合物の、
少なくとも２当量のトリフルオロ酢酸無水物（TFAA）に
よる脱水に関する。脱水は、好ましくはテトラヒドロフ
ランのような不活性、有機溶媒または塩化メチレンのよ
うな塩素化、脂肪族炭化水素存在下、約０゜から約25
℃、好ましくは約０゜から約15℃の間の温度で行う。
その製造が本明細書に具体的に記載されていない限
り、出発物質として使用する化合物は既知であるか、ま
たは既知の化合物から既知の方法で、または既知の方法
と類似のまたは実施例に記載の方法と類似の方法で製造
し得る。
以下の実施例は本発明を説明する。全ての温度は摂氏
である。
実施例1:1−［２−［５−クロロピリジン−２−イル）
アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）
−ピロリジン 500mlフラスコに、２−［（５−クロロピリジン−２
−イル）アミノ］エチルアミン16.6gおよびテトラヒド
ロフラン100mlを入れ、混合物を氷浴で冷却する。冷却
した混合物に、テトラヒドロフラン30mlに溶解した（２
−シアノピロリジノ）カルボニルメチレン−（Ｓ）−ブ
ロミド7.0gを添加する。得られる混合物を２時間０゜で
攪拌し、溶媒を回転蒸発（rotovaping）により除去し、
混合物を酢酸エチルと水に分配する。生産物を次いで酢
酸エチル相に抽出し、水相を次いで２回酢酸エチルで洗
浄する。合わせた有機相を連続して水および食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して所望の遊離
塩基化合物を粗形で得る。粗形を次いで塩化メチレン中
の５％メタノールを溶出液として用いたシリカゲルで精
製し、薄茶色油状物として遊離塩基形の表題化合物を得
る。
遊離塩基を乾燥テトラヒドロフラン30mlに溶解した
後、塩化水素ガスを溶液に５秒通し、あわ立たせる。形
成した灰白色沈殿を濾過し、乾燥テトラヒドロフランで
洗浄し、溶媒を高真空ポンピングで除去して二塩酸付加
塩形の表題化合物を得る（灰白色固体;m.p.265゜−267
゜;NMR:下記表の下部の＊参照） 出発物質は下記のように得る： ａ）（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン22.37g、トリ
エチルアミン30.1mlおよびジメチルアミノピリジン（DM
AP）30.0mgを塩化メチレン200mlに溶解し、次いで本溶
液を、塩化メチレン192ml中のブロモアセチルブロミド1
8.8mlの氷冷溶液に、60分にわたり硫酸カルシウム乾燥
管下で滴下する。得られる溶液を２時間、氷水温度で硫
酸カルシウム乾燥管下で攪拌し、次いで酢酸エチル3.5
リットルに注ぐ。得られる沈殿を濾過し、酢酸エチルで
洗浄し、濾液を濃縮して、（２−カルバモイルピロリジ
ノ）−カルボニルメチレン−（Ｓ）−ブロミド（硬黄色
タフィー）を得る。
ｂ）上記ａ）で製造したブロミド化合物50.0gを塩化メ
チレン300mlに溶解し、溶液を氷水浴中、硫酸カルシウ
ム乾燥管下で冷却する。冷却溶液を次いでトリフルオロ
酢酸無水物60.2mlに２分にわたり注ぎ、得られる溶液を
氷水温度で、硫酸カルシウム乾燥管下で４時間攪拌し、
塩化メチレンと飽和水性重炭酸ナトリウムの間で分配す
る。生産物を塩化メチレン相に抽出し、水相を二回塩化
メチレンで洗浄する。合わせた有機相を連続して水およ
び食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ
る。溶液を濾過し、溶媒を回転蒸発および高真空ポンピ
ングで除去し、（２−シアノピロリジノ）カルボニルメ
チル−（Ｓ）−ブロミド（暗黄色固体）を得る。
以後、簡単に“本発明の薬剤”と呼ぶ遊離形または薬
学的に許容される酸付加塩形の本発明の化合物、特に遊
離形または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉの化合
物は、薬理学的活性を有する。それらは、従って、医薬
としての使用が示される。
特に、それらはDPP−IVを阻害する。この活性は、試
験化合物の、ヒト結腸癌細胞抽出物由来のDPP−IVを阻
害する能力を試験する、Caco−2 DPP−IVアッセイを用
いて証明し得る。ヒト結腸癌細胞系Caco−２は、アメリ
カン・タイプ・カルチャー・コレクション（ATCC HTB 3
7）から得ることができる。細胞がDPP−IV発現を誘導す
るための分化は、Reisher et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.
USA 90（1993）5757−5761に記載のように達成される。
細胞抽出物は、10mM トリス−HCl、0.15M NaCl、0.04
t.i.u.（トリプシン阻害剤単位）アプロチニン、0.5％
非イオン性界面活性剤P40、pH8.0に溶解した細胞から製
造し、35000gで30分、４℃で遠心して、細胞残骸を除
く。アッセイを、可溶性Caco−２タンパク質20μｇを添
加し、マイクロタイタープレートウェルでアッセイ緩衝
液（25mM トリス−HCl pH7.4、140mM NaCl、10mM K
Cl、１％ウシ血清アルブミン）で最終量125μｌとなる
ように希釈する。反応を1mM基質（Ｈ−アラニン−プロ
リン−pNA;pNAはｐ−ニトロアニリン）25μｌを添加し
て開始する。反応を室温で10分行い、その後25％氷酢酸
19μｌ量を添加して反応を停止させる。試験化合物は、
典型的に、30μｌ添加物として添加し、アッセイ緩衝液
用量を95μｌに減少させる。遊離ｐ−ニトロアニリンの
標準曲線を、アッセイ緩衝液中、遊離pNAの０−500μＭ
溶液を使用して作る。作った曲線は直線であり、基質消
費の補間法に使用する（開裂した基質nmol当たりの触媒
的活性／分）。終点を、Molecular Devices UV Maxマイ
クロタイタープレートリーダーで405nmで吸光度を測定
して決定する。IC50として示される試験化合物のDPP−I
V阻害剤としての効果を、８−点、用量−反応曲線か
ら、４−パラメーターロジスティック関数を使用して計
算する。
上記試験において、約10nMから約900nMのIC50値が本
発明の薬剤で得られ、例えば、実施例３の薬剤では22nM
である。
DPP−IV阻害は、Kubota et al.,Clin.Exp.Immunol.89
（1992）192−197に記載のアッセイの変法を使用したヒ
トおよびラット血漿中のDPP−IV活性における試験化合
物の効果の測定によりまた証明し得る。簡単に、血漿５
μｌを96ウェル平底マイクロタイタープレート（Falco
n）に入れ、続いてインキュベーション緩衝液（25mM H
EPES、140mM NaCl、１％RIA−グレートBSA、pH7.8）中
の80mM MgCl2 ５μｌを添加する。室温で５分インキ
ュベーション後、反応を、0.1mM基質（Ｈ−グリシン−
プロリン−AMC;AMCは７−アミノ−４−メチルクマリ
ン）含有インキュベーション緩衝液10μｌの添加により
開始する。プレートをアルミホイルで覆い（または暗い
中に置き）、室温で20分インキュベートする。20分反応
後、蛍光をCytoFluor 2350蛍光計（励起380nm;放出460n
m;感受性セッティング４）を使用して測定する。試験化
合物は、典型的に２μｌ添加物として添加し、アッセイ
緩衝液容量を13μｌに減少する。遊離AMCの蛍光−濃度
曲線を、アッセイ緩衝液中の０−50μＭ溶液を使用して
作る。作った曲線は直線であり、基質消費の補間法に使
用する（開裂した基質nmol当たりの触媒的活性／分）。
先のアッセイのように、IC50として示される試験化合物
のDPP−IV阻害剤としての効果を、８−点、用量−反応
曲線から、４−パラメーターロジスティック関数を使用
して計算する。
上記試験において、ヒト血漿で約7nMから約2000nM、
ラット血漿で約3nMから約400nMのIC50値が本発明の薬剤
で得られ、例えば、実施例３の薬剤では、それぞれヒト
で7nM、ラット血漿で6nMである。
DPP−IVを阻害するその能力の観点から、本発明の薬
剤は、DPP−IVにより介在される疾病への使用が示され
る。本明細書に記載の化合物は、非インシュリン依存性
糖尿病、関節炎、肥満およびカルシトニン−骨粗鬆症の
ような骨粗鬆症の処置に有用であることが予期される。
本発明の薬剤は、経口グルコース負荷に対して初期イン
シュリン応答が改善され、従って、非インシュリン依存
性糖尿病および更に減少したグルコース耐性（IGT）の
状態の処置への使用が特に示される。
本発明の薬剤が経口グルコース負荷に対する初期イン
シュリン応答を改善できる能力は、例えば、以下の方法
に従って、インシュリン耐性ラットで測定し得る： ２−３週間高脂肪餌（飽和脂肪＝57％カロリー）を与
えている雄Sprague−Dawleyラットを、試験の日に約２
時間絶食させ、８−10群に分け、経口でカルボキシメチ
ルセルロース（CMC）中の10μmol/kgの試験化合写を投
与する。1g/kgの経口グルコース丸薬を、試験化合物の3
0分後、直接試験物の胃に投与する。慢性頸静脈カテー
テルから、種々の時点で得た血液サンプルを血清グルコ
ースおよび免疫反応性インシュリン（IRI）濃度および
血清DPP−IV活性について分析する。血清インシュリン
レベルは、Linco Research（St.Louis,MO,USA）由来の
特異的抗−ラットインシュリン抗体を使用して、二重抗
体放射免疫アッセイ（RIA）法によりアッセイする。RIA
は0.5μU/mlの低い検出限界を、５％より小さいアッセ
イ内および間変化で有する。データはコントロール動物
の平均からの増加％として示す。
経口投与で、各試験化合物は、初期インシュリン応答
を増加し、これはインシュリン耐性試験動物のグルコー
ス耐性の改善をもたらすことが判明した。以下の結果が
得られた： DPP−IV阻害により介在される状態の処置に使用する
本発明の薬剤の厳密な投与量は、宿主、処置する病気の
性質および感受性、投与形態および用いる具体的な化合
物などのいくつかの因子に依存する。しかしながら、一
般的に、DPP−IV阻害により介在される病気は、本発明
の薬剤を、約0.002mg/kgから約5mg/kg、好ましくは約0.
02mg/kgから約2.5mg/kg体重の一日量で、ほとんどの大
型霊長類において、約0.1mgから約250mg、好ましくは約
1mgから100mgの一日量で、経腸、例えば、経口で、また
は非経腸、例えば、静脈内で、好ましくは経口で投与し
た時、有効に処置される。典型的経口投与単位は約0.01
mg/kgから約0.75mg/kg、一日１から３回である。通常、
より少ない投与量が最初に投与され、治療の監視下で、
宿主に対して最適な投与量となるまで徐々に増加させ
る。投与量の上限は、副作用により決められ、処置する
宿主の試験により測定できる。
本発明の薬剤は、１個またはそれ以上の薬理学的に許
容される担体および、所望により１個またはそれ以上の
慣用の薬学的添加剤と組み合わせ得、錠剤、カプセル、
キャプレッツ等の形で、経腸、例えば、経口または、滅
菌注射可能溶液または懸濁液の形で、非経口、例えば、
静脈内投与する。経腸および非経腸組成物は、慣用の手
段で製造し得る。
本発明の薬剤は、DPP−IVにより介在される病気の処
置に有効である一定量の活性物質を含む経腸および非経
腸医薬組成物に調剤し得、このような組成物は単位投与
形態であり、このような組成物は薬学的に許容される担
体を含む。
例えば、式Ｉである本発明の薬剤は、鏡像異性的に純
粋な（Ｓ）形（例えば、98％、好ましくは99％純
粋）で、または他のエナンチオマーと共に、例えば、ラ
セミ形で投与し得る。上記投与範囲は、式Ｉの化合物に
基づく（Ｒエナンチオマーの量を除く）。
本発明は、従って、また薬剤として使用する、遊離形
または薬学的に許容される酸付加塩の形の、特に上記の
式Ｉの化合物である本発明の薬剤も含む。更に、遊離形
または薬学的に許容される酸付加塩の形の、特に上記の
式Ｉの化合物である本発明の薬剤を、少なくとも一つの
薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む、医薬
組成物も含む。更に、本発明の薬剤と、薬学的に許容さ
れる担体または希釈剤を混合する方法を含む、DPP−IV
を阻害するためのまたはDPP−IVにより介在される疾病
を処置するための、医薬の製造における、遊離形または
薬学的に許容される酸付加塩の形の、特に上記の式Ｉの
化合物である本発明の薬剤の使用も含む。更に、処置を
必要とする患者に、治療的に有効量の遊離形または薬学
的に許容される酸付加塩の形の、特に上記の式Ｉの化合
物である本発明の薬剤を投与することを含む、DPP−IV
を阻害する方法、またはDPP−IVにより介在される疾病
を処置する方法も提供する。
実施例１、３、５、８および12の薬剤は、本発明の好
ましい薬剤であり、特に、好ましくは塩酸塩の形の実施
例１、３、５および12のもの、特に実施例３の薬剤、即
ち、好ましくは、二塩酸付加塩の形の１−［２−［（５
−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−エチルアミ
ノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジンであ
る。塩酸塩形において、Caco−2 DPP−IVアッセイで、
それぞれ36、22、26、８および279nMのIC50値を有し、
上記の変形Kubotaアッセイでは、それぞれヒトおよびラ
ット血漿DPP−IVで、それぞれ27および22nM（実施例
１）;7および6nM（実施例３）;37および18nM（実施例
５）;12および11nM（実施例８）；および95および38nM
（実施例12）のIC50値を有する。従って、上記使用にお
いて、実施例１、３、５、８および12の化合物は、大型
哺乳類、例えばヒトで、メトフォルミンで慣用的に用い
られるのと同様の投与量で同様の投与形態で投与し得
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/16 A61K 31/401 A61K 31/4439 A61K 31/454 A61K 31/506 C07D 401/12 C07D 403/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】Ｎ−（Ｎ′−置換グリシル）−２−シアノ
    ピロリジン。
  2. 【請求項２】遊離形または酸付加塩形の式I: 〔式中、 Ｒは： ａ）R1R1aN（CH2）ｍ− 式中、R1は、所望により（C1-4）アルキル、（C1-4）ア
    ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまた
    はニトロで一置換または独立して二置換されていてもよ
    いピリジニルまたはピリミジニル部分；または所望によ
    り（C1-4）アルキル、（C1-4）アルコキシまたはハロゲ
    ンで一置換または独立して二置換されていてもよいフェ
    ニル； R1aは水素または（C1-8）アルキル；そして ｍは２または3; ｂ）所望により１位を（C1-3）ヒドロキシアルキルで一
    置換されていてもよい（C3-12）シクロアルキル； ｃ）R2（CH2）ｎ− 式中、R2は所望により（C1-4）アルキル、（C1-4）アル
    コキシ、ハロゲン、または所望によりフェニル環をヒド
    ロキシメチルで一置換されていてもよいフェニルチオで
    一置換または独立して二置換または独立して三置換され
    ていてもよいフェニル；または（C1-8）アルキル；所望
    により（C1-8）アルキルで一置換または多置換されてい
    てもよい［3.1.1］二環式炭素環部分；所望により（C
    1-4）アルキル、（C1-4）アルコキシまたはハロゲンで
    一置換または独立して二置換されていてもよいピリジニ
    ルまたはナフチル部分；シクロヘキセン；またはアダマ
    ンチル；そして ｎは１から3;または R2は所望により（C1-4）アルキル、（C1-4）アルコキシ
    またはハロゲンで一置換または独立して二置換されてい
    てもよいフェノキシ；そして ｎは２または3; ｄ）（R3）2CH（CH2）２− 式中、各R3は、独立して所望により（C1-4）アルキル、
    （C1-4）アルコキシまたはハロゲンで一置換または独立
    して二置換されていてもよいフェニル； ｅ）R4（CH2）ｐ− 式中、R4は２−オキソピロリジニルまたは（C2-4）アル
    コキシ、そして ｐは２から4; ｆ）所望により１位を（C1-3）ヒドロキシアルキルで一
    置換されていてもよいイソプロピル； ｇ）R5 式中、R5はインダニル；所望によりベンジルで置換され
    ていてもよいピロリジニルまたはピペリジニル部分；所
    望により（C1-8）アルキルで一置換または多置換されて
    いてもよい［2.2.1］−または［3.1.1］二環式炭素環部
    分；アダマンチル；または所望によりヒドロキシ、ヒド
    ロキシメチルまたはフェニル（当該フェニルは所望によ
    り（C1-4）アルキル、（C1-4）アルコキシまたはハロゲ
    ンで一置換または独立して二置換されていてもよい）で
    一置換または独立して多置換されていてもよい（C1-8）
    アルキル〕 の化合物。
  3. 【請求項３】ＲがRp 〔Rpは ａ）R1 pNH（CH2）２− 式中、R1 pは、所望によりハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、シアノまたはニトロで一置換または独立して二置換
    されていてもよいピリジニルまたはピリミジニル部分； ｂ）所望により１位を（C1-3）ヒドロキシアルキルで一
    置換されていてもよい（C3-7）シクロアルキル； ｃ）R2 p（CH2）２− 式中、R2 pは所望によりハロゲンまたは（C1-3）アルコ
    キシで一置換または独立して二置換または独立して三置
    換されていてもよいフェニル； ｄ）（R3 p）2CH（CH2）２− 式中、各R3 pは、独立して所望によりハロゲンまたは（C
    1-3）アルコキシで一置換されていてもよいフェニル； ｅ）R4（CH2）３− 式中、R4は２−オキソピロリジニルまたは（C2-4）アル
    コキシ； ｆ）所望により１位を（C1-3）ヒドロキシアルキルで一
    置換されていてもよいイソプロピル〕 である、遊離形または酸付加塩形の請求項２記載の化合
    物（化合物Ip）。
  4. 【請求項４】Ｒが２−［（５−シアノピリジン−２−イ
    ル）アミノ］−エチルである、すなわち１−［２−
    ［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−エチル
    アミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジンで
    ある、遊離形または酸付加塩形の請求項２記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】遊離形または薬学的に許容される塩形の請
    求項１記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容
    される担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
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