PL190498B1 - Nowe pochodne N-glicylo-2-cyjanopirolidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne - Google Patents
Nowe pochodne N-glicylo-2-cyjanopirolidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodneInfo
- Publication number
- PL190498B1 PL190498B1 PL97332777A PL33277797A PL190498B1 PL 190498 B1 PL190498 B1 PL 190498B1 PL 97332777 A PL97332777 A PL 97332777A PL 33277797 A PL33277797 A PL 33277797A PL 190498 B1 PL190498 B1 PL 190498B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- radical
- group
- independently
- optionally mono
- halogen
- Prior art date
Links
- -1 N-(N'-substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- XDOMURQNGATABE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoacetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical class NCC(=O)N1CCCC1C#N XDOMURQNGATABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical group C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 claims 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 claims 1
- FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N His-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 claims 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 claims 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000081 effect on glucose Effects 0.000 claims 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 claims 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 claims 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 claims 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 claims 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 claims 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 abstract 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000002933 immunoreactive insulin Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ALSCEGDXFJIYES-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCCN1 ALSCEGDXFJIYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZHUTVLURGLOKMO-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-acetylpyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound CC(=O)N1CCC[C@H]1C#N ZHUTVLURGLOKMO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PAEPZZGRMGDVKQ-UHFFFAOYSA-N (cyclopentylamino)methanol Chemical compound OCNC1CCCC1 PAEPZZGRMGDVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003070 2-(2-chlorophenyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCGLKKKKTZBFFJ-UHFFFAOYSA-N 7-(aminomethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(CN)=CC=C21 OCGLKKKKTZBFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CXEYOZINMDORTM-UHFFFAOYSA-M [Na+].Cl.[Br-] Chemical compound [Na+].Cl.[Br-] CXEYOZINMDORTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNGKMPCTLNPZHX-UHFFFAOYSA-N n'-(5-chloropyridin-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=C(Cl)C=N1 LNGKMPCTLNPZHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFGNVKSFFSSFEU-UHFFFAOYSA-N n'-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 PFGNVKSFFSSFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
w którym R oznacza a) R |R |aN (C H 2)m-, gdzie R 1 oznacza rodnik pirydynylow y Iub pirym idynylow y. ew entualnie m ono- Iub niezaleznie d ipodstaw iony g ru p a alkilow a C 1-4, g ru p a alkoksylow a C 1-4, halogenem , g ru p a trifluorom etylow a, g ru p a cyjanow a lub nitrow a, albo rodnik fenylow y, ew entualnie m ono- lub niezaleznie dipodstaw iony g ru p a a lk ilo w a C 1 -4 , g ru p a alkoksylow a C 1 -4 lub halogenem , R 1 a oznacza w odór lub grupe alk ilo w a C 1-8, zas m oznacza 2 lub 3; b) grupe cykloalkilow a C 3-12, ew entualnie m o n opodstaw iona g ru p a hydroksyalkilow a C 1-3 w pozycji l; c) R 2(C H 2)n-, gdzie albo R2 oznacza grupe fenyIow a, ew entualnie m ono- lub niezaleznie d 1 - albo niezalezn ie trip odstaw iona g ru p a alkilow a C 1-4, g ru - p a alkoksylow a C m , halogenem , albo grupe fenylotio, ew entualnie m onopodstaw iona w pierscieniu fenylow ym g ru p a hydroksym ety- lowa, albo oznacza grupe alk ilo w a C 1-8, [ 3 .1. 1]bicykliczny rodnik karbocykliczny, ew entualnie m ono- lub w ielopodstaw iony g ru p a alkilow a C 1-8, rodnik pirydynylow y Iub naftylow y, ew entualnie m ono- Iub niezaleznie dipodstaw iony g ru p a alkilow a C 1-4, g ru p a alkoksylow a C m Iub halogenem , cykloheksen, albo adam antyl; zas 11 wynosi od 1 do 3, albo R 2 oznacza grupe fenoksylow a, ew entualnie m ono- lub niezaleznie d ipodstaw iona grupa alkilow a C m . grupa alkoksy- low a C m Iub halogenem , zas n oznacza 2 Iub 3, d) (R 3)2 C H (C H 2)2-, gdzie kazdy R 3 niezaleznie oznacza grupe fenyIowa, ew entualnie m ono- lub m ezalezm e dipodstaw iona g ru p a a lk ilo w a C1-4, grupa alk oksylow a C 1 -4 Iub halogenem : e) R4 (C H 2)P-. gdzie R4 o zn acza grupe 2-oksopirolidynylow a lub grupe alkoksylow a C 2_4 , zas p wynosi od 2 do 4 , ...................... PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna N-glicylo-2-cyjanopirolidyny o wzorze I:
w którym R oznacza:
a) RiRjaN(CH2)m-, gdzie
R1 oznacza rodnik pirydynylowy lub pirymidynylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony grupą alkilową C1-4, grupą alkoksylową C·-, halogenem, grupą trifluorometylową, grupą cyjanową lub nitrową; albo rodnik fenylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony grupą alkilową Ci_4, grupą alkoksylową C-- Iub halogenem;
R-a oznacza wodór lub grupę alkilową C-s; zaś m oznacza 2 lub 3;
b) grupę cykloalkilową C3.12, ewentualnie monopodstawioną grupą hydroksyalkilową C 1.3 pozycji 1;
c) R2(CH2)n-, gdzie albo
R2 oznacza grupę fenylową, ewentualnie mono- lub niezależnie di- albo niezależnie tripodstawioną grupą alkilową C1-4, grupą alkoksylową C14, halogenem, albo grupę fenylotio, ewentualnie monopodstawioną w pierścieniu fenylowym grupą hydroksymetylową; albo oznacza grupę alkilową C-e; [3.1.1]bicykliczny rodnik karbocykliczny, ewentualnie mono- lub wielopodstawiony grupą alkilową C-g; rodnik pirydynylowy lub naftylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony grupą alkilową C-_4, grupą alkoksylową C-- lub halogenem; cykloheksen; albo adamantyl; zaś n wynosi od 1 do 3; albo
R2 oznacza grupę fenoksylową, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawioną grupą alkilową C1-4, grupą alkoksylową C-- lub halogenem; zaś n oznacza 2 lub 3;
d) (R3)2CH(CH2)2-, gdzie każdy R3 niezależnie oznacza grupę fenylową, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawioną grupą alkilową C--, grupą alkoksylową C-- lub halogenem;
e) Ra(CH2)p-, gdzie R4 oznacza grupę 2-oksopirolidynylową lub grupę alkoksylową C2-4, zaś p wynosi od 2 do 4;
f) grupę izopropylową, ewentualnie monopodstawioną grupą hydroksyalkilową C-3 w pozycji 1;
g) R5, gdzie R5 oznacza: rodnik indanylowy; rodnik pirolidynylowy lub piperydynylowy, ewentualnie podstawiony grupą benzylową; [2.2T]- lub ^.L^bicykliczny rodnik karbocykliczny, ewentualnie mono- lub wielopodstawiony grupą alkilową C--; rodnik adamantylowy; albo grupę alkilową C-8, ewentualnie mono- lub niezależnie wielopodstawioną grupą hydroksylową, hydroksymetylową lub fenylową, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawioną grupą alkilową Cm, grupą alkoksylową C-- lub halogenem;
w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji nowej pochodnej N-glicylo-2-cyjanopirolidyny według wynalazku R oznacza Rp, który oznacza:
a) R- NH(CH2)2-, gdzie RiP oznacza rodnik pirydynyłowy lub pirymidynylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony halogenem, grupą trifluorometylową, grupą cyjanową lub nitrową;
b) grupę cykloalkilową C3.7, ewentualnie monopodstawioną grupą hydroksyalkilową C -_ w pozycji 1;
190 498
c) R2P(CH2)2-, gdzie R2 P oznacza grupę fenylową, ewentualnie mono- lub niezależnie di- albo niezależnie tripodstawioną halogenem lub grupą alkoksylową C1.3;
d) (R3P)2CH(CH2)2-, gdzie każdy R3P niezależnie oznacza grupę fenylową, ewentualnie monopodstawioną halogenem lub grupą alkoksyloą C1.3;
e) Rj(CH2)3-, gdzie R4 oznacza grupę 2-oksopirolidynylową lub grupę alkoksylową C2-4, zaś p wynosi od 2 do 4; albo
f) grupę izopropylową, ewentualnie monopodstawioną grupą hydroksyalkilową C 1.3 w pozycji 1;
w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
W innym korzystnym wariancie realizacji owej pochodnej N-glicylo-2-cyjanopirolidyny według wynalazku R oznacza w Rs, który oznacza:
a) RiSRiaS(CH2)m-, gdzie
Ris oznacza rodnik pirydynylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony chlorem, grupą trifluorometylową, grupą cyjanową lub nitrową; rodnik pirymidynylowy, ewentualnie monopodstawiony chlorem lub grupą trifluorometylową; albo rodnik fenylowy;
R-S oznacza wodór lub grupę metylową; zaś ms oznacza 2 lub 3;
b) grupę cykloalkilową C3-12, ewentualnie monopodstawioną grupą hydroksymetylową w pozycji 1;
c) R2s(CH2)ms-, gdzie albo
R2 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie di- albo niezależnie tripodstawiony halogenem, grupą alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla, albo grupą fenylotio monopodstawioną w pierścieniu fenylowym grupą hydroksymetylową; grupę alkilową C|-; rodnik 6,6-dimetyk)bicyklo[3.1.1]hept-2-ylowy; rodnik pirydynylowy;; rodnik naftylowy; cykloheksen; albo rodnik adamantylowy; zaś ns wynosi od 1 do 3; albo
R2 oznacza grupę fenoksylową; zaś ns wynosi 2;
d) grupę (3,3tdifenylo)propylową;
R4 ąCH2)pS-, gdzie R4 oznacza grupę 2-oksopirolidyn-1-ylowa albo grupę izopropoksylową, zaś ps oznacza 2 lub 3,
f) grupę izopropylową, ewentualnie monopodstawioną grupą hydroksymetylową w pozycji 1; _
g) Rs5, gdzie Rs's oznacza: rodnik indanylowy; rodnik pirolidynylowy lub piperydynylowy, ewentualnie N-podstawiony grupą benzylową; rodnik bicyklop^.lj-hept^-ylowy; rodnik 2,6,6-trimetylobicykło[3.3.1]hept-3-ylowy; rodnik adamantylowy; albo rodnik alkilowy C.8, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony grupą hydroksylową, hydroksymetylową lub fenylową;
w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji nowej pochodnej N-glicylo^-cyanopirolidyny według wynalazku R oznacza rodnik 2-[(5-cyjanopirydynt2-ylo)amino] etylowy, tj. 1-[2-[(5tcyjanopirydynt2-ylo)ammo]etyloamino]acetylot2-cyjanot(S)tpirolidyna, w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem, zwłaszcza w postaci dichlorowodorku, albo nowa pochodna N-glicylo^-cyjanopirolidyny według wynalazku o wzorze l, w którym R oznacza
- grupę 2-[(5tchloropirydyn-2-ylo)amino]etylową, lub
- grupę (l-hydroksymetylo)cyklopent-l-ylową, lub
- grupę 2t[(5-nitropirydyn-2-ylo)amino]etyl, lub
- grupę 3-(izopropoksy)propylową, w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
190 498
Następnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych N-glicylo-2-cyjanopirolidyny według wynalazku, charakteryzujący się tym, że prowadzi się reakcję związku o wzorze II
w którym X oznacza halogen, ze związkiem o wzorze III
NH2R (III) w którym R jest taki, jak zdefiniowano powyżej dla związku o wzorze 1, a następnie wyodrębnia się otrzymany związek w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
Następnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierająca nową pochodną N-glicylo-2-cyjanopirolidyny według wynalazku, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej z kwasem, razem z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowej pochodnej N-glicylo-2-cyjanopirolidyny według wynalazku, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej z kwasem jako środek farmaceutyczny.
Jeszcze innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowej pochodnej N-glicylo-2-cyjanopirołidyny według wynalazku, do wytwarzania leku do leczenia stanów chorobowych, w których pośredniczy DPP-IV, wybranych z grupy obejmującej cukrzycę insulinoniezależną, stany upośledzonej tolerancji glukozy (IGT), zapalenie stawów, otyłość i osteoporozę taką, jak osteoporoza kalcytoninowa, poprzez hamowanie działania DPP-IV.
N-(N'-podstawione glicylo)-2-cyjanopirolidyny, określane są dalej w skrócie „związkami według przedmiotowego wynalazku”.
Związki o ogólnym wzorze I mogą występować w wolnej postaci lub w postaci soli addycyjnych z kwasami. Postacie soli można uzyskiwać z wolnych postaci w znany sposób odwrotnie. Sole addycyjne z kwasami mogą oznaczać np. sole farmaceutycznie tolerowanych kwasów organicznych lub nieorganicznych. Wprawdzie bardziej korzystnymi addycyjnymi solami kwasów są chlorowodorki, ale można również stosować sole kwasu metanosulfonowego, siarkowego, fosforowego, cytrynowego, mlekowego lub octowego.
Związki według przedmiotowego wynalazku mogą występować w postaci optycznie czynnych izomerów lub diastereoizomerów, które można rozdzielać i uzyskiwać powszechnie stosowanymi metodami, takimi jak np. chromatografia.
„Grupa alkilowa” i „grupa alkoksylową” oznaczają prosty lub rozgałęziony łańcuch; przykładami tego ostatniego są izopropyl i tert-butyl.
R korzystnie oznacza a), b) lub c), określone wyżej. R|, korzystnie oznacza rodnik pirydynylowy Iub pirymidynylowy, ewentualnie podstawiony, jak określono wyżej R|a korzystnie oznacza wodór. R2 korzystnie oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony, jak określono wyżej. R3 korzystnie oznacza niepodstawiony fenyl. R4 korzystnie oznacza grupę alkoksylową, określoną wyżej. R 5 korzystnie oznacza ewentualnie podstawioną grupę alkilową, określony wyżej. Korzystnie m oznacza 2, n korzystnie oznacza 1 lub 2, zwłaszcza 2, p korzystnie oznacza
Iub 3, zwłaszcza 3.
Pirydynyl korzystnie oznacza pirydyn-2-yl; korzystnie jest on niepodstawiony lub monopodstawiony, korzystnie w położeniu 5. Pirymidynyl korzystnie oznacza pirymidyn-2-yl. Korzystnie jest on niepodstawiony lub monopodstawiony, korzystnie w położeniu 4.
190 498
Korzystnymi podstawnikami pirydynylu i pirymidynylu są chlorowce, grupa cyjanowa i grupa nitrowa, a zwłaszcza chlor.
Jeśli fenyl jest podstawiony, to korzystnie jest on monopodstawiony. Korzystnie jest on podstawiony chlorowcem, zwłaszcza chlorem, lub grupą metoksylową. Korzystnie jest on podstawiony w pozycji 2, 4 i/lub 5, zwłaszcza w położeniu 4.
Cykloalkil C3-12 korzystnie oznacza cyklopentyl Iub cykloheksyl.
Jeśli jest on podstawiony, to korzystnie jest podstawiony grupą hydroksymetylową. Grupa alkoksylową C1- korzystnie zawiera 1 Iub 2 atomy węgla, a zwłaszcza oznacza grupę metoksylową. Grupa alkoksylową C2-4 korzystnie zawiera 3 atomy węgla, a zwłaszcza oznacza grupę izopropoksylową. Halogen korzystnie oznacza fluor, chlor, brom Iub jod, korzystnie fluor, chlor Iub brom, a zwłaszcza chlor. Grupa alkilowa C^g korzystnie zawiera od 1 do 6, zwłaszcza od 1 do 4 albo od 3 do 5, a zwłaszcza 2 Iub 3 atomy węgla, albo oznacza metyl. Grupa alkil C 1.4 korzystnie oznacza metyl Iub etyl, zwłaszcza metyl. Grupa hydroksyalkilową C|-3 korzystnie oznacza grupę hydroksymetylową.
[3.1.1]bicykliczny rodnik karbocykliczny, ewentualnie podstawiony, jak określono wyżej, korzystnie oznacza bicyklo[3.1.1]hept-2-yl, ewentualnie dipodstawiony grupą metylową w położeniu 6, albo bicyklo[3.1.1]hept-3-yl, ewentualnie tripodstawiony jedną grupą metylową w położeniu 2 i dwiema grupami metylowymi w położeniu 6. [2.2.1]bicykliczny rodnik karbocykliczny, ewentualnie podstawiony, jak określono wyżej, korzystnie oznacza bicyklo[2.2. l]hept-2-yl.
Naftyl korzystnie oznacza 1-naftyl. Cykloheksen korzystnie oznacza cykloheks-l-en-l-yl. Adamantyl korzystnie oznacza 1- Iub 2-adamantyl.
Rodnik pirolidynylowy Iub piperydynylowy, ewentualnie podstawiony, jak określono wyżej, korzystnie oznacza pirolidyn-3-yl Iub piperydyn-4-yl. Jeśli jest on podstawiony, to korzystnie jest N-podstawiony.
Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać w sposób, który polega na sprzęganiu reaktywnego związku, (2-cyjanopirolidyno)karbonylometylenu, z odpowiednią podstawioną aminą; bardziej szczegółowo, w celu wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 polega on na poddawaniu reakcji związków o ogólnym wzorze II,
CN
O
II Π w których X oznacza reaktywną grupę, ze związkami o ogólnym wzorze III:
NH2R III w których R oznacza to, co określono wyżej, i wydzielaniu powstałych związków o ogólnym wzorze I w wolnej postaci lub w postaci addycyjnych soli z kwasami.
X korzystnie oznacza halogen taki, jak brom, chlor lub jod. Sposób według przedmiotowego wynalazku można realizować powszechnie stosowanymi sposobami.
Związki o ogólnym wzorze II korzystnie poddaje się reakcji z przynajmniej 3 równoważnikami amin pierwszorzędowych o wzorze ogólnym III. Reakcje te korzystnie prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, korzystnie cyklicznego eteru, takiego jak np. tetrahydrofuran. Temperatura korzystnie wynosi od około 0° do około 35°C, zwłaszcza od około 0° do około 25°C.
Związki według przedmiotowego wynalazku można wydzielać z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczać powszechnie stosowanymi sposobami, np. na drodze chromatografii.
Wyjściowe substancje można również wytwarzać powszechnie stosowanymi sposobami.
190 498
Związki o ogólnym wzorze ll można np. wytwarzać według następującego dwuetapowego schematu reakcji:
etap etap 2
O
lV o
II
Et3NP DMAP
Ν' 'XNH_
TFAA ll (co najmniej 2 równoważniki)
Etap 1 dotyczy reakcji pirolidyny o wzorze lV z niewielkim molowym nadmiarem halogenku chlorowcoacetylu, takiego jak bromek broMoacetylu lub chlorek chloroacetylu, oraz trietyloaminą i katalityczną ilością dimetyloaminopirydyny (DMAP). Reakcję tę korzystnie prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, korzystnie chlorcpochodnej węglowodoru alifatycznego, takiej jak chlorek Metylenu, w temperaturze od około 0° do około 25°C, korzystnie w temperaturze od około 0° do około -5°C.
Etap 2 dotyczy odwodnienia związku o wzorze V, wytworzonego w etapie 1, z użyciem przynajmniej 2 równoważników bezwodnika kwasu trifluorooctowego (TFAA). Odwadnianie to korzystnie prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak tetrahydrofuran lub chloropochodna węglowodoru alifatycznego, taka jak chlorek metylenu, w temperaturze od około 0° do około 25°C, korzystnie w temperaturze od około 0° do około - 5°C.
O ile nie opisano tu szczegółowo wytwarzania związków, stosowanych jako substancje wyjściowe, to są one znane lub można je wytwarzać ze znanych związków w znany sposób lub analogicznie do znanych sposobów, albo analogicznie do sposobów opisanych w przykładach.
Następujące przykłady ilustrują niniejszy wynalazek. Wszystkie temperatury podaje się w stopniach Celsjusza.
Przykład 1: l-[2-[(5-chloropnydyn-2-ylo)amino]etyloaMmo]acetylo-2-cyjano-(S)-pirolidyna
Do 500 cm3 kolby dodaje się -6,6 g 2-[(5-chlcropirydyn-2-ylo)aMino]etyloaminy oraz -00 cm3 tetrahydrofuranu i mieszaninę tę chłodzi się na łaźni lodowej. Do ochłodzonej mieszaniny dodaje się 7,0 g (S)-bromku (2-cyjanopirolidyno)karbonylometylenu, rozpuszczonego w 30 cm3 tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w 0° przez 2 godziny, usuwa rozpuszczalnik w wyparce obrotowej i poddaje tę mieszaninę podziałowi między octan etylowy i wodę. Produkt ekstrahuje się wówczas do warstwy octanu etylowego, a wodną fazę przemywa się następnie dwukrotnie octanem etylowym. Połączone fazy organiczne przemywa się kolejno wodą i roztworem soli, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża w celu otrzymania żądanego surowego związku w postaci wolnej zasady. Następnie ten surowy związek oczyszcza się na żelu krzemionkcwym, stosując mieszaninę 5% metanolu w chlorku metylenu jak eluent, aby uzyskać tytułowy związek w postaci wolnej zasady jako jasnobrązowy olej.
Po rozpuszczeniu tej wolnej zasady w 30 cm3 suchego tetrahydrofuranu przez roztwór ten w ciągu pięciu sekund przepuszcza się pęcherzykami gazowy chlorowodór. Wytworzony białawy osad odsącza się, przemywa suchym tetrahydrofuranem i usuwa rozpuszczalnik przez odpompowanie w wysokiej próżni, aby uzyskać tytułowy związek w postaci dichlorowcdorku (białawy osad; t.t. = 265°-267°; nMR: patrz * poniżej tabeli przedstawionej dalej).
Wyjściową substancję wytwarza się w następujący sposób:
a) 22,37 g (8)-2-karbamylopirolidyny, 30,1 cm3 trietyloaminy i 30,0 mg dimetyloaminopirydyny (DMAP) rozpuszcza się w 200 cm3 chlorku metylenu i roztwór ten dodaje się kroplami przez okres 60 minut, pod rurką osuszającą z siarczanem wapniowym, do chłodzonego
190 498 loOem roztworu 18,8 cm3 bromku bromoacetylu w 192 cm3 chlorku metylenu. Wytworzony roztwór miesza się przez 2 goOziny w temperaturze woO- z loOem poO rurką osuszającą z siarczanem wapniowym, a następnie wlewa Oo 3,5 litrów octanu etylowego. Powstały osaO oOsącza się, przemywa octanem etylowym, a przesącz zatęża się, aby uzyskać bromek ^-karWamclodπΌliOyno)karbonylometylenu (intensywnie żółta masa),
b) 50,0 g bro mku jmnworconnnz negoj w a) rozpurocpa sic na 300 cmJ cWorku metylenu i roztwór ten chłoOzi się w łaźni z woOą i loOem poO rurką osuszającą z siarczanem soOonym. Następnie ten oyCłoOzony roztwór wlewa się w ciągu 2 minut Oo 60,2 cm WezwnOninα kwasu tnifluonooctowego, a powstały roztwór miesza w temperaturze woO- c loOem poO rurką osuszającą c siarczanem wapniowym przez 4 goOcinc i poOOaje poOziałowi mioOzc chlorek metylenu i npscconc woOny roztwór kwaśnego węglanu soOowego. ProOukt ekstrahuje się Oo warstwy chlorku metylenu, a mOną warstwę Owukrotnie przemywa się chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemywa się kolejno woOą i roztworem soli, a następnie suscy naO siarczanem soOowym. Roztwór ten przesącza się i usuwa rozpuszczalnik w wyparce obrotowej oraz przez oOpompowanie w wysokiej próżni, aby uzyskać (bEbromek 2-cyjanodinoliOcno)-kpbo-nylometylenu (ciemnożółte ciało stałe).
Następujące związki weOług drzeOmiotonego wynalazku o ogólnym wzorze I wytwarza się w analogiczny sposób przez poOOanie reakcji oOpowieOnich związków o ogólnym wzorze II c oOpon'ieOnimi związkami o ogólnym wzorze II. Jeśli w następującej tabeli wymienia się tylko postać aOOccyjnej soli c kwasem Oanego związku weOług niniejszego wynalazku, to związek ten uzyskuje się z wolnej casaOy bez jego nyOzielania):
| Nr przykł. | R | Po- stać | Analogicznie do przykładu nr | Dane charakterystyczne |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 2 | 2-[(5-CF r-pirydyn-2-lo)amino]etyl | b | 1') | złoty olej; NMR* |
| 3 | 2-[(5-cyjanopiroIidyn-2-ylo)ami- no]etyl | b | 1 | złoty olej |
| dch | 1 | białawy osad, t.t. = 155-157°; NMR* [a]D 2o = -77,2° (c = 0,012, MeOH) | ||
| 4 | 2-[(pirymidyn-2-ylo)amino]etyl | b | 2la) | złoty olej; NMR* |
| 5 | (1 -hydroksymety lo)cyklopent-1 -yl | b | 12) | żółte ciało stałe; t.t. = 65-67°; NMR* |
| 6 | 2-[pirydyn-2-ylo)amino]etyl | b | 23) | złoty olej; NMR* |
| 7A | 2-[4-(chloropirymidyn-2-ylo)ami- no]etyl | b | 2 | brunatne ciało stałe; NMR* |
| 7B | 2-[3-(chloropirydyn-2-ylo)ami- no]etyl | b | 2 | złoty olej; NMR* |
| 7C | 2-[4-(CF r-pirymidyn-2-ylo)amino]etyl | b | 2 | złoty olej; NMR* |
| 7D | 2-(2-chlorofenylojetyl | b | 2 | NMR* |
| 7E | (3,3 -difenylo)propyl | b | 2 | NMR* |
| 8 | 2-[(5-nitropiiydyn-2-ylo)ami- no]etyl | b | 53η) | lekko żółty gęsty olej; NMR* |
| 9A | 2-[3-(chloro-5-CF 3-pirydyn-2-ylo)amino]etyl | b | 2 3b) | złoty olej; NMR* |
| 9B | 2-[(3-CF r-pirydyn-2-ylo)amino]etyl | b | 2 3b | złoty olej; NMR* |
190 498 cd tabeli
| l | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 9C | 2-[(3,5-dichloropirydyn-2- -ylo)amino]etyl | b | ^jb) | zloty olej; NMR* |
| -0 | cyklopent-l-yl | b | 2 | brunatne ciało stale |
| ch | - | białe ciało stale; NMR* | ||
| -- | 2-(2-bromo-4,5- dimetoksyfenylo)etyl | b | 5’-’ | klarowny, lekko żółty, gęsty olej; NMR* |
| -2 | 3-(izopropoksy)propyl | b | - | brązowy olej |
| ch | - | białe ciało stałe, t.t. = 174-176°; NMR* | ||
| 13 | 2-hydroksy- -, - -dimetyloetyl | b | 2 4) | złoty olej |
| ch | - | brązowe ciało stałe; NMR* | ||
| 14 | 3-(2-oksopirolidyn-1 -ylo)propyl | b | 25’ | złoty olej |
| ch | - | brunatne ciało stałe; NMR* | ||
| 15 | - -hydroksymetylocykloheksyl | b | 1b | żółte woskowate ciało stałe; t.t. = 93°; l'C-NMR: 118,1 (ppm) |
| 16 | 2-(4-etoksyfenylo)etyl | ch | - | białe ciało stałe; t.t. = 182-184°; nC-NMR: 121,4 (ppm) |
| 17 | 1-fenylometylo-3-(R)-pirolidynyl | dch | 17) | białawe ciało stałe; t.t. = 175-177°; nC-NMR: 121,5 (ppm) |
| 18 | 2-(4-metoksyfenylo)etyl | ch | - | białe ciało stałe; t.t. = 185-187°; i3C-NMR: 121,4 (ppm) |
| 19 | 2-(3 -metoksyfenylo)etyl | ch | - | lekko żółte ciało stałe; t.t. = 172-174°; nC-NMR: 119,25 ppm |
| 20 | (- -naftalenylo)metyl | ch | - | lekko żółte ciało stałe; t.t. = 130-135°; 13C-NMR: 119,29 (ppm) |
| 2- | 3-fenylopropyl | ch | - | białawe kłaczkowate ciało stale; '3C-NMR: 119,26 (ppm) |
| 22 | 3-[(fenylo)(metylo)amino]propyl | dch | - | białe ciało stałe; t.t. 96-98° (pieni się); nC-NMR: 121,6 (ppm) |
| 23 | 2-(3,4-dimetoksyfenylo)etyl | ch | - | białe ciało stałe; t.t. = 170-172°; 1C-NMR: 121,5 (ppm) |
| 24 | cykloheptyl | ch | - | białe ciało stałe; t.t. = 68-70°; 1C-NMR: 121,4 (ppm) |
| 25 | [1S[1a,2a(S*),5a]]-(6,6-dimetylobicyklo[3. -. - ]-hept-2-ylo)metyl | ch | -8) | białe ciało stałe; t.t. = 275-279° (rozkład); nC-NMR: 119,17 (ppm) |
| 26 | 2-(2,5-dimetoksyfenylo)etyl | ch | - | białe kłaczkowate ciało stałe; t.t. = 65-67°; nC-NMR: 119,25 (ppm) |
| 27 | 2-( - -cykloheksen- - -ylo)etyl | ch | - | białawe kłaczkowate ciało stale; t.t. = 162-164°; 'T-NMR: 119,27 (ppm) |
| 28 | cykloheksyl | ch | - | białe kłaczkowate ciało stałe; t.t. = 182-184°; nC-NMR: 119,28 (ppm) |
190 498 cd tabeli
| i | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 29 | [ 1S[ 1a,2a(S*),5a]]-bicyklo[2.2.1]-hept-2 -yl | ch | i9’ | białe ciało stałe; t.t. = 98-100°; l3C-NMR: 118,36 (ppm) |
| 30 | 2-(2-pirydynylo)etyl | dch | i | białe ciało stałe; t.t. - 95-97°; l3C-NMR: 121,5 (ppm) |
| 31 | (2-fenyloamino)etyI | dch | i | białe ciało stałe; t.t. = 124-126°; i3C-NMR: 121,4 (ppm) |
| 32 | 3,3-dimetylobutyl | ch | i | białe ciało stałe; t.t. = 164-166°; '3C-NMR: 121,5 (ppm) |
| 3 3 JJ | [1S[1a,2 P,3a(S*),5a]]-2,6,6-trimetylobicyklo[3.1.1 ]-hept-2-yl | ch | 1 10) | białe ciało stałe; t.t. = 82-84°; i3C-NMR: 121,5 (ppm) |
| 34 | [S,S]-( 1 -hydroksymetylo)propyl | ch | i '> | białawe ciało stałe; t.t. = 80-82°; i3C-NMR: 118,2 (ppm) |
| 35 | [2-[(2-hydroksy-metylo)-fenylo]tio] fenylometyl | ch | ll2) | żółte ciało stałe; t.t. = 65-67°; i3C-NMR: 121,4 (ppm) |
| 36 | 2-(2-metoksyfenylo)etyl | ch | i | białawe ciało stałe; t.t. = 174-176°; i3C-NMR: 121,7 (ppm) |
| 37 | 5-hydroksypentyl | ch | i | kleiste lekko zielone ciało stałe; i3C-NMR: 121,67 (ppm) |
| 38 | cyklobutyl | ch | i | białawe ciało stałe; t.t - 274-278°; l3C-NMR: 121,64 (ppm) |
| 39 | 2-(2,4-dichlorofenylo)etyl | ch | i | białe kłaczkowate ciało stałe; t.t. = 154-156°; i3C-NMR: 121,48 (ppm) |
| 40 | 1 -(S)-(+)-hydroksymetylo-3-metylobutyl | ch | il3) | lekko żółte ciało stałe; t.t. = 65-66°; I3C-NMR: 1 17,99 (ppm) |
| 41 | [1R*,2S*]-2-hydroksy-2-fenyloetyl | ch | 1 14) | lekko żółte ciało stałe; t.t. = 82-83°; i3C-NMR: 118,35 (ppm) |
| 42 | 2-(2-fluorofenylo)etyl | ch | i | białe kłaczkowate ciało stałe; t.t. = 160-162°; i3C-NMR: 121,70 (ppm) |
| 43 | cyklopropyl | ch | i | białawe ciało stałe; t.t. = 170-172°; 13C-NMR: 121,62 (ppm) |
| 44 | [1S[1S,2S,3S,5R]]-2,6,6ttrimetylobicyklo-[3.1.1 ]hept-3-yl | ch | 113’ | białe ciało stałe; t.t. = 84-86°; I3C-NMR: 121,8 (ppm) |
| 45 | (2-fenoksy)etyl | ch | i | kleiste złote ciało stałe; i3C-NMR: 121,7 (ppm) |
| 46 | 2-(3,5-dimetoksyfenylo)etyl | ch | i | białe kłaczkowate ciało stałe; 74-76°; i3C-NMR: 121,66 (ppm) |
| 47 | i -adamantyl | ch | i | białe ciało stałe; t.t. = 240-242°; nC-NMR: 121,80 (ppm) |
| 48 | i, i ,3,3 -tetrametylobutyl | ch | i | białe kłaczkowate ciało stałe; t.t. = 68-70°; 13C-NMR: 121,55 (ppm) |
| 49 | 2-adamantyl | ch | i | białawe ciało stałe; t.t. = 122-124°; ’C-\MR: 121,69 (ppm) |
190 498 cd tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 50 | 1,1-dimetylopropyl | ch | 1 | białe kłaczkowate ciało stałe; t.t. = 62-64°; l3C-NMR:· 121,53 (ppm) |
| 51 | benzyl | ch | 1 | białe ciało stałe; t.t. = 58-60°; 13C-NMR: 121,38 (ppm) |
| 52 | 1,1-dimetyloetyl | ch | 1 | białe ciało stałe; t.t. = 226-228°; l3C-NMR: 121,56 (ppm) |
| 53 | (2-adamantylo)metyl | ch | 1 | białe ciało stałe; t.t. = 158-160°; i3C-NMR: 121,53 (ppm) |
| 54 | 2-fenyloetyl | ch | 1 | białe ciało stałe; t.t. = 275-280° (rozkład); l3C-NMR: 121,52 (ppm) |
| 55 | pentyl | ch | 1 | białe ciało stale; t.t. = 176-178°; l3C-NMR: 121,67 (ppm) |
| 56 | butyl | ch | 1 | białe ciało stałe; t.t. = 180-182°; i3C-NMR: 121,53 (ppm) |
| 57 | cyklododecyl | ch | 1 | białe kłaczkowate ciało stałe; l3C-NMR: 121,52 (ppm) |
| 58 | cyklooktyl | ch | 1 | białe kłaczkowate ciało stałe; i3C-NMR: 121,64 (ppm) |
| 59 | propyl | ch | 1 | białe ciało stałe; t.t. = 193-194°; i3C-NMR: 121,57 (ppm) |
| 60 | etyl | ch | 1 | białawe ciało stałe; i3C-NMR: 121,67 (ppm) |
| 61 | heptyl | ch | 1 | białe ciało stałe; t.t. = 170-172°; i3C-NMR: 121,7 (ppm) |
| 62 | heksyl | ch | 1 | białe ciało stałe; t.t. = 174-176°; l3C-NMR: 121,75 (ppm) |
| 63 | 3-[(5-cyjano-2-pirydynylo) -aminojpropyl | dch | ] 16) | białe kleiste ciało stałe; t.t. =210-212°; 13C-NMR: 119,33 (ppm) |
| 64 | 1-etylopropyl | ch | 1 | białe kłaczkowate kleiste ciało stałe; l3C-NMR: 119,35 (ppm) |
| 65 | 2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl | ch | 1 | białe ciało stałe; t.t. = 182-184°; l3C-NMR: 121,38 (ppm) |
| 66 | 1 -benzylopiperydyn-4-yl | ch | 1 | białe ciało stałe; t.t. = 280-283° (rozkład); l3C-NMR: 121,39 (ppm) |
b = w postaci wolnej zasady; dch = w postaci dichlorowodorku ;
ch = w postaci monochlorowodorku; U. = temperatura topnienia wychodząc z 2-[(5-trójfluorometylopirydyn-2-ylo)amino]etyloaminy w tetrahydrofuranie, stosując 5% metanol w chlorku metylenu jako eluent la) stosując 10% metanol w chlorku metylenu jako eluent 2) poddając reakcji (l-hydroksymetylo)cyklopentyloaminę w bezwodnym czterowodorofuranie przez 18 godz w pokojowej temperaturze pod rurkę osuszającą z siarczanem wapniowym J) stosując chlorek metylenu, metanol i wodorotlenek amonowy 90:10:0,5 jako eluent
190 498
3a) stosując chromatografię: rzutową z użyciem mieszaniny 5% metanolu w chlorku metylenu jako eluenta stosując 3% metanol w chlorku metylenu jako eluent
4) stosując chlorek metylenu, metanol i wodorotlenek amonowy 80:20:1 jako eluent 5 stosując chlorek metylenu, metanol i wodorotlenek amonowy 90:10:1 jako eluent 6) poddając reakcji (1 -aminocykloheksaoo)metanol w tetrahydrofuranie z 1-chloroacetylo-2-(S)-cyjanopiiOlidyną (wytworzoną z chlorku chloroacetylu i amidu L-proliny oraz przez reakcję powstałego produktu z bezwodnikiem kwasu trifluolooctowego) w temperaturze lodu pod rurką osuszającą z siarczanem wapniowym oraz oczyszczając mieszaninę reakcyjną na żelu krzemionkowym z użyciem 5% metanolu w chlorku metylenu jako eluenta stosując (3R)-(-)-l-benpylo-3-aminophΌlidyoę jako substancję wyjściową
8) stosując (-j-cis-mirtanyloaminę jako substancję wyjściową
9) stosując (+/-)-egpe-2-amioonorboroan jako substancję wyjściową 10) stosując (lR,2R,3R,5S)-(-)-ipopisy)kamfeileąmioę jako substancję wyjściową 1) stosując (S)-(+)-2-amino-1-butanol jako substancję wyjściową 12) stosując alkohol 2-(2-amioometylo)fenylotie)benpylowy jako substancję wyjściową ’3) stosując (S)-(+)-leucynol jako substancję wyjściową '4 stosując (lR,2S)-(-)-norefedlynę jako substancję wyjściową 15) stosując (1S,2S,3S,5R)-(+)-ipopiookamfeiloąmioę jako substancję wyjściową *6) stosując 2-(3-ąoiooplopyloąmino)-5-cyjąoopilydynę jako substancję wyjściową *NMR:
| Związek z przykładu nr: | '3C-NMR (MHz, rozpuszczalnik) d ppm (CN) |
| 5 | nC-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,64 ppm (CN) |
| 12 | 13C-NMR (75 MHz, D2O) d 121,63 ppm (CN) |
| 1 | nC-NMR (75 MHz, D2O) d 121,60 ppm (CN) |
| D | 13C-NMR (75 MHz, D20) d 120,42 ppm (CN) |
| 8 | 13C-NMR (75 MHz, DMSO) d 119,13 ppm (CN) ' |
| 7B | nC-NMR (75 MHz, CDCI3) d 118,23 ppm (CN) |
| 9A | 1C-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,68 ppm (CN) |
| 9B | 13C-NMR (75 MHz, CD 3OD) d 119,66 ppm (CN) |
| 9C | nC-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,68 ppm (CN) |
| 6 | nC-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,84 ppm (CN) |
| 7C | nC-NMR (75 MHz, CDCI3) d 118,23 ppm (CN) |
| 2 | 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,68 ppm (CN) |
| 7A | 1C-NMR (75 MHz, CD 3OD) d 119,66 ppm (CN) |
| 4 | 1C-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,66 ppm (CN) |
| 10 | ^C-NMR (75 MHz, D20) d 121,69 ppm (CN) |
| 11 | 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) d 118,31 ppm (CN) |
| 7D | '3C-NMR (75 MHz, CD 3OD) d 119,63 ppm (CN) |
| 7E | 13C-NMR (75 MHz, CD 3OD) d 119,64 ppm (CN) |
| 13 | nC-NMR (75 MHz, D20) d 121,52 ppm (CN) |
| 14 | 13C-NMR (75 MHz, D20) d 121,52 ppm (CN) |
Związki według przedmiotowego wynalazku, w wolnej postaci albo w postaci farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami, zwane tu dalej w skrócie „środkami według niniejszego wynalazku”, a zwłaszcza związki o ogólnym wzorze I, w wolnej postaci albo w postaci farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami, wykazują działanie farmakologiczne. Dlatego też są one wskazane do stosowania jako środki farmaceutyczne.
190 498
W szczególności powstrzymują one DPP-IV. Działanie to można wykazać, stosując próbę Caco-2 DPP-IV, w której mierzy się zdolność badanych związków do powstrzymywania działania DPP-IY, pochodzącej z ekstraktów ludzkich okrężniczych komórek rakowych. Linię ludzkich okrężniczych komórek rakowych Caco-2 można otrzymać z American Type Culture Collection (Amerykański Zbiór Hodowli Szczepów Bakteryjnych) (ATCC HTB 37). Różnicowania tych komórek w celu wywołania ekspresji DPP-IV dokonuje się według opisu Reishera i in. w Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993) 5757-5761. Ekstrakt komórek sporządza się z komórek solubilizowanych w roztworze 10 mM Tris-HCl, 0,15 M NaCl, 0,04 t.i.u. (jednostkek inhibitora trypsyny) aprotyniny, 0,5% niejonowego detergenta P40, pH = 8,0, który odwirowuje się przy 35 000 g przez 30 min w 4°C w celu usunięcia resztek komórek. Próbę tę prowadzi się przez dodanie 20 mg solubilizowanego białka Caco-2, rozcieńczonego do końcowej objętości 125 ml testowym buforem (25 mM Tris-HCl, pH 7,4, 140 mM NaCl, 10 mM KCl, 1% albumina surowicy wołowej (BSA)), do wgłębień płytki do mikromiareczkowania. Reakcję inicjuje się przez dodanie 25 ml 1 mM podłoża (H-alanina-prolina-pNA; pNA oznacza p-nitroanilinę). Reakcję prowadzi się w pokojowej temperaturze przez 10 minut, a po upływie tego czasu dodaje się 19 ml 25% lodowatego kwasu octowego w celu zatrzymania reakcji. Badane związki najczęściej dodaje się jako dodatki o objętości 30 ml i objętości testowego buforu zmniejsza się do 95 ml. Wzorcową krzywą wolnej p-nitroaniliny sporządza się z zastosowaniem 0-500 mM roztworów wolnej pNA w testowym buforze. Sporządzona krzywa jest liniowa i wykorzystuje się ją do interpolacji zużycia podłoża (katalityczne działanie w nmolach rozszczepionego podłoża/min). Końcowy punkt oznacza się przez pomiar absorpcji przy 405 nm na czytniku płytki do mikromiareczkowania Molecular Devices UV Max. Siłę działania badanych związków jako inhibitorów DPP-IV, wyrażoną jako IC 50, oblicza się z 8-punktowych krzywych odpowiedzi na dawkę, stosując 4-parametrową funkcję logistyczną.
W powyżej próbie otrzymuje się wartości IC50 od około 10 mM do około 900 nM w przypadku środków według niniejszego wynalazku, np. 22 nM dla środka z przykładu 3.
Powstrzymywanie DDP-IV można również wykazać przez pomiar wpływu badanych związków na działanie DDP-IV w plazmie ludzkiej szczurzej, stosując zmodyfikowaną wersję próby, opisanej przez Kubotę i in. W Clin. Exp. Immunol. 89(1992) 192-197. Krótko mówiąc, pięć ml plazmy dodaje się na płytki do mikromiareczkowania z płaskim dnem o 96 wgłębieniach (Falcon), a następnie dodaje 5 ml 80 mM MgCh w buforze inkubacyjnym (25 nM HEPES, 140 mM NaCl, 1% BSA o czystości RIA, pH 7,8). Po upływie 5 min inkubacji w pokojowej temperaturze inicjuje się reakcję przez dodanie 10 ml buforu inkubacyjnego, zawierające 0,1 mM podłoże (H-glikol-prolina-AMC; AMC oznacza 7-aminometylokumarynę). Płytki pokrywa się folię aluminiową (albo przechowuje w ciemni) i inkubuje w pokojowej temperaturze przez 20 min. Po 20 min reakcji mierzy się fluorescencję z użyciem fluorymetru CytoFluor 2350 (pobudzanie 380 nm, emisja 460 nm, nastawienie czułości 4). Badane związki typowo dodaje się jako 2 ml dodatki i objętość testowego bufom zmniejsza się do 13 ml. Krzywą fluorescencja-stężenie dla wodnej AMC sporządza się z użyciem 0-50 mM roztworów AMC w testowym buforze. Sporządzona krzywa jest liniowa i wykorzystuje się ją do interpolacji zużycia podłoża (katalityczne działanie w nmolach rozszczepionego podłoża/min.). Tak jak w poprzedniej próbie, siłę działania badanych związków jako inhibitorów DPP-IV, wyrażoną jako IC50, oblicza się z 8-punktowych krzywych odpowiedzi na dawkę, stosując 4-parametrową funkcję logistyczną.
W powyższej próbie otrzymuje się wartości IC50 od około 7 nM do około 2000 nM w ludzkiej plazmie i od około 3 nM do około 400 nM w plazmie szczurzej, np. w przypadku środka z przykładu 3 odpowiednio 7 nM w ludzkiej plazmie i 6 nM w plazmie szczurzej.
Z uwagi na ich zdolność do powstrzymywania DPP-IV środki według niniejszego wynalazku są wskazane do stosowania w leczeniu stanów, w których pośredniczy DPP-IV.
Ujawnione tu związki są użyteczne w leczeniu cukrzycy insulinoniezależnej, zapalenia stawów, otyłości oraz osteoporozy, takiego jak osteoporoza kalcytoninowa. Środki według wynalazku poprawiają wczesną reakcję insulinową na doustną prowokację glukozową i dzięki temu są szczególnie wskazane do stosowania w leczeniu cukrzycy insulinoniezależnej i innych stanów osłabionej tolerancji glukozy (IGT).
190 498
Zdolność środków według niniejszego wynalazku do poprawiania wczesnej reakcji insulinowej na doustną prowokację glukozową można mierzyć np. u insulinoopornych szczurów następującą metodą:
Męskie osobniki szczurów szczepu Sprague-Oawley utrzymuje się na obfitej w tłuszcze 15 diecie (tłuszcze nasycone - 57% kalorii) przez 2-3 tygodnie, wstrzymuje karmienie na około 2 godziny w dniu próby, dzieli na grupy po 8-10 sztuk i podaje im doustnie dawki po 10 mmol/kg badanych związków w karboksymetylocelulozie (CMC). Jednorazową doustną dużą dawkę 1 g/kg glukozy podaje się 30 min. po podaniu badanych związków bezpośrednio do żołądka badanych zwierząt. Próbki krwi, pobrane po różnych okresach czasu stałymi cewnikami z żył szyjnych, analizuje się w celu oznaczenia stężeń glukozy i immunoreaktywnej insuliny (IRI) w plazmie oraz działania DPP-IV w plazmie. Poziomy insuliny w plazmie oznacza się metodą testu radioimmunologicznego z podwójnymi przeciwciałami (RIA), wykorzystując specjalne przeciwciała przeciw szczurzej insulinie z Linco Research (SL Louis, Missouri, USA). RIA wykazuje dolną granicę wykrywalności 0,5 mU/ml z odchyleniami między oznaczeniami lub wewnątrz nich poniżej 5%. Dane wyraża się w procentowym wzroście w stosunku do średniej dla zwierząt kontrolnych.
Stwierdzono, że przy podawaniu doustnym każdy z badanych związków powiększa wczesną reakcje insulinową, co prowadzi do polepszenia tolerancji glukozowej u badanych zwierząt insulinoopornych. Uzyskano następujące wyniki:
| Związek z przykładu nr | Wzrost reakcji insulinowej przy 10 mmol/kg |
| 1 | 61% |
| 3 | 66% |
| 5 | 108% |
| 8 | 144% |
| 12 | 59% |
Dokładne dawkowanie związków według wynalazku, które mają być stosowane w leczeniu stanów za pośrednictwem powstrzymywania DPP-IV, zależy od szeregu czynników, w tym od pacjenta, rodzaju i ciężkości leczonego stanu, sposobu podawania i konkretnego stosowanego związku. Zazwyczaj jednak stany leczone za pośrednictwem powstrzymywania DPP-IV leczy się skutecznie wówczas, gdy środki według niniejszego wynalazku podaje się dojelitowo, np. doustnie, albo pozajelitowe, np. dożylnie, korzystnie doustnie, w dziennych dawkach od około 0,002 mg/kg do około 5 mg/kg, korzystnie od około 0,02 mg/kg do około 2,5 mg/kg wagi ciała, albo w przypadku większych naczelnych, dzienną dawkę od około 0,1 mg do około 250 mg, korzystnie od około 1 mg do około 100 mg. Najczęściej jednostka dawkowania ustnego wynosi od około 0,01 mg/kg do około 0,75 mg/kg, podawana od jednego do trzech razy dziennie. Zazwyczaj początkowo podaje się małą dawkę i podwyższa stopniowo dawkowanie aż do określenia optymalnego dawkowania dla danego leczonego pacjenta. Górną granicą dawkowania jest granica narzucona przez uboczne skutki i można ją określić przez wykonanie prób dla danego leczonego pacjenta.
Środki według niniejszego wynalazku można łączyć z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie tolerowanych nośników i ewentualnie z jednym lub większą liczbą innych, powszechnie stosowanych, farmaceutycznych środków pomocniczych, i podawać je dojelitowo, np. doustnie, w postaci tabletek, kapsułek itd., albo pozajelitowo, np. dożylnie, w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin, nadających się do wstrzykiwania. Doj elito we i pozajelitowe kompozycje można wytwarzać powszechnie stosowanymi sposobami.
Środki według niniejszego wynalazku można komponować w doj elito we i pozajelitowe kompozycje farmaceutyczne, zawierające czynne substancje w ilościach skutecznie działających w leczeniu stanów, w których pośredniczy DPP-IV, takież kompozycje w postaci jednostkowych dawek oraz takież kompozycje, zawierające farmaceutycznie tolerowane nośniki.
Środki według niniejszego wynalazku, które odpowiadają np. ogólnemu wzorowi I, można podawać w enancjomerycznie czystej postaci (S) (np. o czystości -98%, korzys190 498 tnie -99%), albo wraz z innym enancjomerem, np. w postaci racemicznej. Powyższe zakresy dawkowania bazują na związkach o ogólnym wzorze I (z wyłączeniem ilości enancjomeru R).
Środki z przykładów 1, 3, 5, 8 i 12 są korzystnymi środkami według wynalazku, zwłaszcza środki z przykładów 1, 3, 5 i 12, korzystnie w postaci chlorowodorków, zwłaszcza zaś środek z przykładu 3, tj. l-[2-[(5-cyjanopirydyn-2-ylo)amino]etyloamino]-acetylo-2-cyjano-(S)-pirolidyna, korzystnie w postaci dichlorowodorku. Stwierdzono, że w postaci chlorowodorków wykazują one wartości IC50 w próbie Caco-2 DPP-IV odpowiednio 36, 22, 26, 8 i 279 nM, a w zmodyfikowanej próbie Kuboty, podanej wyżej, wartości IC50, odpowiednio dla DPP-IV w ludzkiej i szczurzej plazmie, 27 i 22 nM (przykład 1); 7 i 6 nM (przykład 3); 37 i 18 nM (przykład 5); 12 i 11 nM (przykład 8); oraz 95 i 38 nM (przykład 12). Wykazano więc, że w powyższych zastosowaniach związki z przykładów 1, 2, 5, 8 i 12 można podawać większym ssakom, np. ludziom, podobnymi sposobami podawania w podobnych dawkach, niż to powszechnie stosuje się z użyciem metforminy.
190 498
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 4,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowa pochodna N-glicylo-2-cyjanopirolldyny o wzorze I:w którym R oznacza:a) RiRiaN(CH-)m, gdzieRi oznacza rodnik pirydynylowy lub pirymidynylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony grupą, alkilową Cm, grupą alkoksylową Cim, halogenem, grupą trifluorometylowa, grupą, cyjanową lub nitrową; albo rodnik fenylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony grupą alkilową Cm, grupą alkoksylową Cm iub halogenem;Ria oznacza wodór lub grupę alkilowąC-.g; zaś m oznacza 2 lub 3;b) grupę cykloalkilową C3.12, ewentualnie monopodstawioną grupą hydroksyalkilową C|-3 w pozycji 1;c) R2(CH-)n-, gdzie alboR2 oznacza grupę fenylową, ewentualnie mono- lub niezależnie di- albo niezależnie tripodstawimą grupą alkilową Ci 14, grupą alkoksylową C--4, halogenem, albo grupę fenylotio, ewentualnie monopodstawioną w pierścieniu fenylowym grupą hydroksymetylową; albo oznacza grupę alkilową Ci_g [3.1.1]bicykliczny rodnik karbocykliczny, ewentualnie monolub wielopodstawiony grupą alkilową C-.g; rodnik pirydynylowy lub naftylcwy, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony grupą alkilową Cm, grupą, alkoksylową Ci- lub halogenem; cykloheksen; albo adamantyl; zaś n wynosi od 1 do 3; alboR2 oznacza grupę fenoksylową, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawioną grupą alkilową Cm, grupą alkoksylową C1.4 lub halogenem; zaś n oznacza 2 lub 3;d) (R3)2CH(CH)2-, gdzie każdy R3 niezależnie oznacza grupę fenylową, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawioną grupą alkilową Cm, grupą alkoksylową Ci - lub halogenem;e) R(CH2)p-, gdzie R4 oznacza grupę 2-oksopirolidynylową lub grupę alkoksylową C2-4, zaś p wynosi od 2 do 4;f) grupę izopropylową, ewentualnie monopcdstawioną grupą hydroksyalkilową Ci-4 w pozycji 1;g) R5, gdzie R5 oznacza: rodnik indanylowy; rodnik pirolidynylowy lub piperydynylowy, ewentualnie podstawiony grupą benzylową; [2.2.1]- lub [3.1.l]bicykliczny rodnik karbocykliczny, ewentualnie mono- lub wielopodstawiony grupą alkilową C -g; rodnik adamantylowy; albo grupę alkilową C-g, ewentualnie mono- lub niezależnie wielopodstawioną grupą hydroksylową hydroksymetylową lub fenylową, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawioną grupą alkilową C - -4, grupą alkoksylową C- -4 lub halogenem;w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.190 498
- 2. Nowa pochodna N-glicylo-2-cyjanopirolidyny według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza Rp, który oznacza:a) R1 NH(CH2)2-, gdzie R1 oznacza rodnik pirydynylowy lub pirymidynylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony halogenem, grupą trifluorometylową grupą cyjanową lub nitrową;b) grupę cykloalkilową C3.7, ewentualnie monopodstawioną grupą hydroksyalkilową C1-3 w pozycji 1'c) R2 ' (CH2)2-, gdzie R2P oznacza grupę fenylową, ewentualnie mono- lub niezależnie di- albo niezależnie tripodstawioną halogenem lub grupą alkoksylową C1-3;d) (R3P)2CH(CH2)2-, gdzie każdy R3P niezależnie oznacza grupę fenylową, ewentualnie monopodstawioną halogenem lub grupą alkoksylową C1-3;e) Rą(CH2)3-, gdzie R4 oznacza grupę 2-oksopirolidynylową lub grupę alkoksylową C 2-4, zaś p wynosi od 2 do 4; albof) grupę izopropylową, ewentualnie monopodstawioną grupą hydroksyalkilową C1-3 w pozycji 1;w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
- 3. Nowa pochodna N-glicylo-2-cyjanopirolidyny według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza w Rs, który oznacza:a) R,sRias(CH2)m-, gdzieRi oznacza rodnik pirydynylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony chlorem, grupą trifluorometylową, grupą cyjanową lub nitrową; rodnik pirymidynylowy, ewentualnie monopodstawiony chlorem lub grupą trifluorometylową; albo rodnik fenylowy;Rtas oznacza wodór lub grupę metylową; zaś ms oznacza 2 lub 3;b) grupę cykloalkilową C3-12, ewentualnie monopodstawioną grupą hydroksymetylową. w pozycji 1;c) R2 s(CH2)ns-, gdzie alboR2S oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie di- albo niezależnie tripodstawiony halogenem, grupą alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla, albo grupą fenylotio monopodstawioną w pierścieniu fenylowym grupą hydroksymetylową; grupę alkilową C 1.6; rodnik 6,6-dimetylobicyklo[3.1.1]hept-2-ylowy; rodnik pirydynylowy; rodnik naftylowy; cykloheksen; albo rodnik adamantylowy; zaś ns wynosi od 1 do 3; alboR2S oznacza grupę fenoksylową; zaś ns wynosi 2;d) grupę (3,3-difenylo)propylową;R4 ąCH2)ps-, gdzie R4S oznacza grupę 2-oksopirolidyn-1-ylowa albo grupę izopropoksylową, zaś ps oznacza 2 lub 3,f) grupę izopropypowpy ewentualme monopodstawioną grunaą hydroksymetylową w po zycji 1;R5S, gdzie R5 oznacza: rodnik indanylowy; rodnik pirolidynylowy lub piperydynylowy, ewentualnie N-podstawiony grupą benzylową rodnik bicyklo[2.2.1]-hept-2-ylowy; rodnik 2,6,6-trimetylobicyklo[3.3.1]kept-3-ylopy; rodnik ądamąotylowy; albo rodnik alkilowy C u, ewentualnie mono- lub niezależnie ^podstawiony grupą hydroksylową hydroksymetylową lub fenylową w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
- 4. Nowa pochodna N-glicyly-2-cyjaoopirolidyoy według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza rodnik 2-[(5-cyjanopirydyn-2-ylo)ammo]etylowy, tj. l-[2-[(5-cyjaoopirydyo-2-ylo)amioyJetyloamioy]ącetyly-2-cy·jano-(S)-pirolidyoa, w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem, zwłaszcza w postaci dichlorowodorku, albo nowa pochodna N-glicylo-2-cyjaoopirolidyny według zastrz. 2 o wzorze 1, w którym R oznacza- grupę 2-[(5-chloropirydyo-2-ylo)amioo]etylową lub- grupę (1-hydroksymetylo)cyklopent-1-ylową lub- grupę 2-[(5-oitropirydyo-2-yle)amino]etyl, lub- grupę 3-(izopropoksy)propylową w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.190 498
- 5. Sposób wywarzania nowych pochodnych N-glicylo-2-cyjanopirolidyny określonych w nastnn. 1, znamienny tym, że dnowaOni się reakcję związku o nnorne II w którym X onnacna halogen, ne nwiąnniem o wnorne IIINH2R (III) w którym R jest taki, jak nOefiniowano w nastrn. 1, a następnie wooOnęWnia się otrzymany nwiąnek w postaci wolnej lub w postaci soli aOOocyjnej z kwasem.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera nową docCoOną N-glicylo-2lyyjαnopiroliOkny określoną w zastrz. 1, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli aOOycyjnej z kwasem, ranem z co najmniej jeOnym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
- 7. Zastosowanie nowej pochoOnej NlglicylOl2lyyjonodiroliOyny określonej w zastrz. 1, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli aOOyyyjnej n kwasem jako śroOek farmaceutyczny.
- 8. Zastosowanie nowej pocCoOnej NlglicylOl2lCyjanodiroli0ync określonej w nastrn. 1, Oo wytwarzania leku Oo leczenia stanów cCoroWonocC, w których pośneOniczy DPP-IV, wybranych z grupy obejmującej cukrzycę insulinomenależną, stany upośleOnonej tolerancji glukozy (IGT), napalenie stawów, otyłość i osteoporozę taką, jak osteoporoza kalcytoninowa, poprzez hamowanie Oniałania DPP-IY.PnzeOmiotowc wynalazek Ootyczc nowych pochoOnyyh N-glicylo^-cyjanopnOliOyny, sposobu ich wytwarzania, ich zastosowania oraz kompozycji fαrmαyeutkcznccC zawierających te pochodne.Dipepty0ylOlpepty0αzalIV (DPP-IV) jest proteazą serynową, która oOszczepia N-końcowe OipedtyOy oO łańcucha peptkOowego, korzystnie zawierającego resztę prolinową w pnzeOostαtnim położeniu. WprawOnie biologiczna rola DPP-IV w ukłaOach Ootyczących ssaków nie została w pełni ustalona, ale uważa się, że oOgnkwa ona ważną rolę w metabolizmie neurodeptkOów, aktywacji komórek T, wiązaniu komórek rakowych ze śnóObłonniem oraz wnikaniu HIV Oo limfocytów. DDP-IV jest oOpowieOzialna za inaktkwację glukagonopoOobnego dedtydu-1 (GLP-1). Ściślej biorąc, DPP-IV oOszczepia oO GLP-1 amino-końcowy OipeptyO His-Ala, wytwarzając antagonistę receptora GLP-1 i w ten sposób zmniejsza reakcję fizjologiczną na GLP-1. Okres połowiczny oOszczepiania przez DDP-IV jest znacznie krótszy oO okresu połowicznego wyOalania GLP-1 z obiegu, toteż przez powstrzymywanie DDP-IV przewlOuje się znaczne poOwyższenie aktywności biologicznej GLP-1 (oO pięcio- Oo Oziesięciokrotnego). GLP-1 jest głównym stymulatorem nyOzielania insuliny przez trzustkę i bezpośreOnio wpływa OoOatnio na wyOalanie glukozy, toteż okazuje się, że hamowanie Oziałania DPP-IV stanowi atrakcyjny sposób poOejścia Oo leczenia yunnzycc insulinoniezależnej (NIDDM).Opisano wprawOzie liczne inCibitorc DPP-IV, ale wszystkie one wykazują ograniczenia w oOniesieniu Oo ich siły Oziałania, trwałości lub toksyczności. W związku z tym istnieje Ouże zapotrzebowanie na nowe inCibitork DPP-IV, które bcłkby użyteczne w leczeniu stanów,190 498 w przypadku których pośredniczy hamowanie działania DPP-IV i które nie byłyby obciążone wyżej wymienionymi ograniczeniami.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74629596A | 1996-11-07 | 1996-11-07 | |
| PCT/EP1997/006125 WO1998019998A2 (en) | 1996-11-07 | 1997-11-05 | N-substituted 2-cyanopyrrolidines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL332777A1 PL332777A1 (en) | 1999-10-11 |
| PL190498B1 true PL190498B1 (pl) | 2005-12-30 |
Family
ID=25000236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97332777A PL190498B1 (pl) | 1996-11-07 | 1997-11-05 | Nowe pochodne N-glicylo-2-cyjanopirolidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0937040B1 (pl) |
| JP (1) | JP3217380B2 (pl) |
| KR (1) | KR20000053081A (pl) |
| CN (1) | CN1134412C (pl) |
| AR (1) | AR009605A1 (pl) |
| AT (1) | ATE271543T1 (pl) |
| AU (1) | AU726186B2 (pl) |
| BR (1) | BR9714130B1 (pl) |
| CA (1) | CA2269810C (pl) |
| CO (1) | CO4910126A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ296303B6 (pl) |
| DE (1) | DE69729947T2 (pl) |
| ES (1) | ES2226004T3 (pl) |
| HU (1) | HU227125B1 (pl) |
| ID (2) | ID21350A (pl) |
| IL (3) | IL129561A0 (pl) |
| NO (1) | NO312667B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ335146A (pl) |
| PE (1) | PE10699A1 (pl) |
| PL (1) | PL190498B1 (pl) |
| PT (1) | PT937040E (pl) |
| RU (1) | RU2180901C2 (pl) |
| SK (1) | SK282904B6 (pl) |
| TR (1) | TR199901004T2 (pl) |
| TW (1) | TW492957B (pl) |
| WO (1) | WO1998019998A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA979985B (pl) |
Families Citing this family (259)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2352739T3 (es) | 1997-11-21 | 2011-02-22 | Purdue Neuroscience Company | 2-aminoacetamidas sustituidas y el uso de las mismas. |
| GB9727523D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| EP2823812A1 (en) * | 1998-02-02 | 2015-01-14 | Trustees Of Tufts College | Dipeptidylpeptidase IV inhibitors for use in the treatment of Type II diabetes |
| AU2007202745B2 (en) * | 1998-02-02 | 2010-11-18 | 1149336 Ontario, Inc. | Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto |
| DE19823831A1 (de) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
| DE19828114A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| DE19828113A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| DE19834591A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| CO5150173A1 (es) * | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
| US6281211B1 (en) | 1999-02-04 | 2001-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Substituted semicarbazides and the use thereof |
| WO2000053171A1 (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-14 | Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. | Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv |
| GB9906714D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Ferring Bv | Compositions for improving fertility |
| GB9906715D0 (en) * | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Ferring Bv | Compositions for promoting growth |
| US6110949A (en) * | 1999-06-24 | 2000-08-29 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| US6617340B1 (en) | 1999-07-29 | 2003-09-09 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| DE19940130A1 (de) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung |
| US6211384B1 (en) | 1999-08-30 | 2001-04-03 | Novartis Pharmaceuticals Corp. | Methods for the acylation of amine compounds |
| GB9925264D0 (en) * | 1999-10-26 | 1999-12-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| AU1916401A (en) * | 1999-11-12 | 2001-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
| GB9928330D0 (en) | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
| KR20020063260A (ko) * | 1999-12-23 | 2002-08-01 | 노파르티스 아게 | 당 대사 장애를 치료하기 위한 혈당강하제의 용도 |
| US6380398B2 (en) | 2000-01-04 | 2002-04-30 | Novo Nordisk A/S | Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
| US20080076811A1 (en) * | 2000-01-21 | 2008-03-27 | Bork Balkan | Combinations comprising depeptidypeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents |
| DK1248604T4 (da) | 2000-01-21 | 2012-05-21 | Novartis Ag | Kombinationer indeholdende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler |
| AU2001228309A1 (en) * | 2000-01-24 | 2001-08-07 | Novo-Nordisk A/S | N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
| US7064145B2 (en) * | 2000-02-25 | 2006-06-20 | Novo Nordisk A/S | Inhibition of beta cell degeneration |
| JP2003523396A (ja) * | 2000-02-25 | 2003-08-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ベータ細胞変性の抑制 |
| US6395767B2 (en) * | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| AU2001254763A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-10-08 | Prosidion Limited | Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
| GB0010188D0 (en) * | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
| GB0010183D0 (en) * | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
| TW583185B (en) * | 2000-06-13 | 2004-04-11 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same |
| US6432969B1 (en) | 2000-06-13 | 2002-08-13 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| US7078397B2 (en) | 2000-06-19 | 2006-07-18 | Smithkline Beecham Corporation | Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus |
| GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| AU6895801A (en) | 2000-07-04 | 2002-01-14 | Novo Nordisk As | Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
| CA2384041A1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-01-24 | Synaptic Pharmaceuticals Corporation | Selective melanin concentrating hormone-1 (mch1) receptor antagonists and uses thereof |
| DK1308439T3 (da) * | 2000-08-10 | 2009-01-12 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Prolinderivater og anvendelse af disse som lægemidler |
| PE20020617A1 (es) | 2000-08-22 | 2002-08-05 | Novartis Ag | Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina |
| ATE407924T1 (de) | 2000-10-06 | 2008-09-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Stickstoffhaltige, fünfgliedrige ringverbindungen |
| EP1891948A1 (en) | 2000-10-27 | 2008-02-27 | Probiodrug AG | Treatment of neurological and neuropsychological disorders |
| US7132104B1 (en) | 2000-10-27 | 2006-11-07 | Probiodrug Ag | Modulation of central nervous system (CNS) dipeptidyl peptidase IV (DPIV) -like activity for the treatment of neurological and neuropsychological disorders |
| UA74023C2 (en) * | 2000-11-10 | 2005-10-17 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Cyanopyrrolidine derivatives |
| TWI243162B (en) * | 2000-11-10 | 2005-11-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Cyanopyrrolidine derivatives |
| JPWO2002051836A1 (ja) * | 2000-12-27 | 2004-04-22 | 協和醗酵工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤 |
| DE10100053A1 (de) * | 2001-01-02 | 2002-08-22 | Keyneurotek Ag I G | Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen |
| WO2002067918A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel diallylmethylamine derivative |
| EP1385508B1 (en) | 2001-03-27 | 2008-05-21 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| FR2822826B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-05-09 | Servier Lab | Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6890905B2 (en) | 2001-04-02 | 2005-05-10 | Prosidion Limited | Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
| GB0109146D0 (en) * | 2001-04-11 | 2001-05-30 | Ferring Bv | Treatment of type 2 diabetes |
| EP1406872B1 (en) | 2001-06-20 | 2007-12-19 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
| DE60209348T2 (de) | 2001-06-20 | 2006-10-12 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes |
| US7368421B2 (en) | 2001-06-27 | 2008-05-06 | Probiodrug Ag | Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis |
| CN1723196A (zh) | 2001-06-27 | 2006-01-18 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷 |
| DE10150203A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Probiodrug Ag | Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV |
| US20030130199A1 (en) | 2001-06-27 | 2003-07-10 | Von Hoersten Stephan | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents |
| WO2003002530A2 (en) | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| ATE370943T1 (de) | 2001-06-27 | 2007-09-15 | Smithkline Beecham Corp | Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren |
| UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| SI1423168T1 (sl) | 2001-09-03 | 2006-06-30 | Newron Pharm Spa | Farmacevtski sestavek, ki vsebuje gabapentin ali njegov analog in alfa-aminoamid, in njegova analgetska uporaba |
| US6844316B2 (en) | 2001-09-06 | 2005-01-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of dipeptidyl peptidase I |
| EP1426366A4 (en) | 2001-09-14 | 2004-12-08 | Mitsubishi Pharma Corp | THIAZOLIDE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE |
| GB0125445D0 (en) * | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Ferring Bv | Protease Inhibitors |
| US6861440B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-03-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | DPP IV inhibitors |
| EP2316470A3 (en) | 2001-11-26 | 2011-08-24 | Trustees Of Tufts College | Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes |
| EP1487471A4 (en) | 2001-11-26 | 2010-03-10 | Tufts College | METHOD FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASES AND ASSOCIATED REAGENTS |
| GB0129988D0 (en) * | 2001-12-14 | 2002-02-06 | Ferring Bv | Imidazolidineacetic acid derivatives |
| US6727261B2 (en) | 2001-12-27 | 2004-04-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives |
| CN1308311C (zh) | 2002-02-13 | 2007-04-04 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新型吡啶－和喹啉－衍生物 |
| ATE472536T1 (de) | 2002-02-13 | 2010-07-15 | Hoffmann La Roche | Pyridin- und pyrimidin-derivate |
| SK3622004A3 (sk) | 2002-02-28 | 2005-02-04 | Prosidion Limited | Inhibítory DPIV na báze glutaminylu |
| HUP0200849A2 (hu) * | 2002-03-06 | 2004-08-30 | Sanofi-Synthelabo | N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
| JPWO2003095425A1 (ja) * | 2002-05-09 | 2005-09-15 | 大正製薬株式会社 | シアノピロリジン誘導体 |
| US6710040B1 (en) | 2002-06-04 | 2004-03-23 | Pfizer Inc. | Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| HUP0202001A2 (hu) * | 2002-06-14 | 2005-08-29 | Sanofi-Aventis | DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok |
| JPWO2004007446A1 (ja) * | 2002-07-10 | 2005-11-10 | アステラス製薬株式会社 | 新規なアゼチジン誘導体又はその塩 |
| JP4530852B2 (ja) | 2002-07-15 | 2010-08-25 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 糖尿病治療のためのピペリジノピリミジンジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
| TW200401635A (en) * | 2002-07-23 | 2004-02-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof |
| AU2003254852A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compounds as peptidase inhibitors |
| JP4542757B2 (ja) * | 2002-08-08 | 2010-09-15 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
| PT1528931E (pt) * | 2002-08-09 | 2008-08-13 | Prosidion Ltd | Inibidores da dipeptidilpeptidase iv para a diminuição da taxa de aumento de peso crónico |
| UA78104C2 (en) * | 2002-08-29 | 2007-02-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Benzenesulfonate salts of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivatives |
| US7262207B2 (en) | 2002-09-19 | 2007-08-28 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) |
| ATE370141T1 (de) | 2002-10-07 | 2007-09-15 | Merck & Co Inc | Antidiabetische heterocyclische beta- aminoverbindungen als inhibitoren von dipeptidylpeptidase |
| DK1556362T3 (da) | 2002-10-18 | 2008-06-09 | Merck & Co Inc | Heterocykliske beta-aminodipeptidylpeptidaseinhibitorer til behandling eller forebyggelse af diabetes |
| MXPA05004890A (es) | 2002-11-07 | 2005-07-22 | Merck & Co Inc | Derivados de fenilalanina como inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento o prevencion de diabetes. |
| CN102558155A (zh) | 2003-01-14 | 2012-07-11 | 阿伦纳药品公司 | 作为代谢调节剂的芳基和杂芳基衍生物及其所涉及的疾病如糖尿病和高血糖症的预防和治疗 |
| EP1438956A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
| WO2004064778A2 (en) | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Merck & Co. Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| WO2004067509A1 (ja) | 2003-01-31 | 2004-08-12 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | ジペプチジルペプチダーゼivを阻害する化合物 |
| US7388019B2 (en) | 2003-01-31 | 2008-06-17 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10308352A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE10308351A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CA2518465A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-10-14 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2004089362A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors |
| GB0308854D0 (en) * | 2003-04-16 | 2003-05-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PE20081293A1 (es) * | 2003-04-16 | 2008-11-04 | Novartis Ag | Procedimiento de preparacion de compuestos 2(s)-cianopirrolidina n-(n'-glicilo sustituida) |
| JP4806628B2 (ja) | 2003-05-05 | 2011-11-02 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤 |
| MXPA05011861A (es) | 2003-05-05 | 2006-02-17 | Probiodrug Ag | Uso de efectores de ciclasas de glutamato y glutaminil. |
| NZ568459A (en) | 2003-05-05 | 2009-06-26 | Probiodrug Ag | Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases |
| ATE447574T1 (de) | 2003-05-14 | 2009-11-15 | Merck & Co Inc | 3-amino-4-phenylbutansäurederivate als dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung oder vorbeugung von diabetes |
| US7638638B2 (en) | 2003-05-14 | 2009-12-29 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP1627870A1 (en) * | 2003-05-15 | 2006-02-22 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Cyanofluoropyrrolidine derivative |
| US7332520B2 (en) | 2003-06-06 | 2008-02-19 | Merck & Co., Inc. | Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| AU2004249163A1 (en) | 2003-06-17 | 2004-12-29 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| BRPI0411713B8 (pt) | 2003-06-20 | 2021-05-25 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e sua utilização |
| BRPI0411509A (pt) | 2003-06-20 | 2006-07-25 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e sua utilização |
| AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
| AU2004261186A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Merck & Co., Inc. | Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| KR20060041309A (ko) | 2003-08-13 | 2006-05-11 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도 |
| US7205409B2 (en) | 2003-09-04 | 2007-04-17 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) |
| WO2005033099A2 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof |
| CA2542419C (en) | 2003-10-15 | 2013-06-04 | Probiodrug Ag | Use of glutamyl cyclase inhibitors in the treatment of familial british dementia and familial danish dementia |
| WO2005049027A2 (en) | 2003-11-03 | 2005-06-02 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| EP1689757B1 (en) | 2003-11-12 | 2014-08-27 | Phenomix Corporation | Heterocyclic boronic acid compounds |
| US7576121B2 (en) | 2003-11-12 | 2009-08-18 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| US7767828B2 (en) | 2003-11-12 | 2010-08-03 | Phenomix Corporation | Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| US7317109B2 (en) | 2003-11-12 | 2008-01-08 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| KR20150132601A (ko) * | 2003-11-17 | 2015-11-25 | 노파르티스 아게 | 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도 |
| EP3366283B1 (en) | 2004-01-20 | 2021-09-01 | Novartis AG | Direct compression formulation and process |
| US7241787B2 (en) | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7230002B2 (en) | 2004-02-03 | 2007-06-12 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof |
| KR101099206B1 (ko) | 2004-02-05 | 2011-12-27 | 프로비오드룩 아게 | 신규한 글루타미닐 시클라제 저해제 |
| ATE537141T1 (de) | 2004-02-05 | 2011-12-15 | Kyorin Seiyaku Kk | Bicycloesterderivat |
| WO2005077900A1 (ja) * | 2004-02-18 | 2005-08-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | ビシクロアミド誘導体 |
| JP2007523122A (ja) * | 2004-02-20 | 2007-08-16 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 神経変性障害および認知障害の処置のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤 |
| EP1719757B1 (en) * | 2004-02-27 | 2013-10-09 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicyclo derivative |
| EP1586573B1 (en) | 2004-04-01 | 2007-02-07 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| CA2564264A1 (en) | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Merck & Co., Inc. | 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| JP2007538079A (ja) | 2004-05-18 | 2007-12-27 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としてのシクロヘキシルアラニン誘導体 |
| FR2870538B1 (fr) | 2004-05-19 | 2006-07-14 | Servier Lab | Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP1598341A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-11-23 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | DPP-IV inhibitors |
| EP1604980A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | DPP-IV inhibitors |
| EP1604989A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | DPP-IV inhibitors |
| CA2573848A1 (en) | 2004-07-12 | 2006-02-16 | Phenomix Corporation | Constrained cyano compounds |
| WO2006012395A2 (en) | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Susan Marie Royalty | Peptidase inhibitors |
| AR050615A1 (es) | 2004-08-27 | 2006-11-08 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas para la administracion oral |
| EP1799639B1 (en) | 2004-10-12 | 2013-09-04 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
| US7411093B2 (en) | 2004-12-20 | 2008-08-12 | Hoffman-La Roche Inc. | Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors |
| CN101090888A (zh) | 2004-12-20 | 2007-12-19 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 4－氨基哌啶衍生物 |
| DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
| WO2006088129A1 (ja) | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Mitsubishi Pharma Corporation | プロリン誘導体の塩、またはその溶媒和物、及びその製造方法 |
| KR20070113305A (ko) * | 2005-03-22 | 2007-11-28 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｄｐｐ-ｉｖ 저해제의 신규 염 및 동질이상체 |
| US7825139B2 (en) | 2005-05-25 | 2010-11-02 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| MY152185A (en) | 2005-06-10 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation |
| US8106090B2 (en) | 2005-07-20 | 2012-01-31 | Eli Lilly And Company | 1-amino linked compounds |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| AU2006290205B2 (en) | 2005-09-14 | 2012-12-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
| CA2622642C (en) | 2005-09-16 | 2013-12-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
| AU2007224066B2 (en) | 2006-03-08 | 2011-10-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN101448785B (zh) * | 2006-04-03 | 2013-03-27 | 麦兰实验室有限公司 | 二肽基肽酶iv抑制剂、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物 |
| CN101050194B (zh) | 2006-04-05 | 2013-08-21 | 上海恒瑞医药有限公司 | 双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
| ES2354390T3 (es) | 2006-04-11 | 2011-03-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Procedimientos de uso del receptor gpr119 para identificar compuestos útiles para aumentar la masa ósea en un individuo. |
| PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
| BRPI0709984A2 (pt) | 2006-04-12 | 2011-08-02 | Probiodrug Ag | inibidores de enzima |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| US8278345B2 (en) | 2006-11-09 | 2012-10-02 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| JP5523107B2 (ja) | 2006-11-30 | 2014-06-18 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤 |
| CN101230058A (zh) | 2007-01-23 | 2008-07-30 | 上海恒瑞医药有限公司 | 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
| ATE550319T1 (de) | 2007-03-22 | 2012-04-15 | Kyorin Seiyaku Kk | Verfahren zur herstellung eines aminoacetylpyrrolidincarbonitrilderivats |
| KR101361427B1 (ko) | 2007-04-03 | 2014-02-10 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용 |
| WO2008128985A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Probiodrug Ag | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
| US8338450B2 (en) | 2007-09-21 | 2012-12-25 | Lupin Limited | Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors |
| CN101468988A (zh) | 2007-12-26 | 2009-07-01 | 上海恒瑞医药有限公司 | 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用 |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| US8304411B2 (en) | 2008-01-23 | 2012-11-06 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. | Dicycloazaalkane derivates, preparation processes and medical uses thereof |
| US8551524B2 (en) | 2008-03-14 | 2013-10-08 | Iycus, Llc | Anti-diabetic combinations |
| EP2146210A1 (en) | 2008-04-07 | 2010-01-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
| CN102119139A (zh) | 2008-08-07 | 2011-07-06 | 杏林制药株式会社 | 二环[2.2.2]辛胺衍生物的制造方法 |
| CZ2008512A3 (cs) | 2008-08-26 | 2010-03-10 | Zentiva, A. S | Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu |
| JO2870B1 (en) | 2008-11-13 | 2015-03-15 | ميرك شارب اند دوهم كورب | Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes |
| TW201024283A (en) * | 2008-12-01 | 2010-07-01 | Targacept Inc | Synthesis and novel salt forms of (R)-3-((E)-2-(pyrrolidin-3-yl)vinyl)-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)pyridine |
| US8404727B2 (en) | 2009-01-07 | 2013-03-26 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Pharmaceutical composition that includes a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor |
| PL2376447T3 (pl) | 2009-01-09 | 2018-04-30 | Orchid Pharma Limited | Inhibitory dipeptydylopeptydazy iv |
| CN101824036A (zh) | 2009-03-05 | 2010-09-08 | 上海恒瑞医药有限公司 | 四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用 |
| US20120029032A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Matrix-type sustained release preparation containing basic additive |
| BRPI1010600A2 (pt) | 2009-05-15 | 2016-03-15 | Novartis Ag | aril piridina como inibidores de aldosterona sintase |
| JP5654572B2 (ja) | 2009-05-15 | 2015-01-14 | ノバルティス アーゲー | アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのベンズオキサゾロン誘導体 |
| JP5420761B2 (ja) | 2009-05-28 | 2014-02-19 | ノバルティス アーゲー | ネプリリシン阻害剤としての置換アミノプロピオン酸誘導体 |
| SG176010A1 (en) | 2009-05-28 | 2011-12-29 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
| WO2010142985A1 (en) * | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl]piperidin-2-ylcarboxmide compounds 761 |
| US8748457B2 (en) | 2009-06-18 | 2014-06-10 | Lupin Limited | 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent DPP-IV inhibitors |
| AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
| BR112012004335A8 (pt) | 2009-09-02 | 2016-06-21 | Merck Sharp & Dohme | Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto. |
| MX2012002993A (es) | 2009-09-11 | 2012-04-19 | Probiodrug Ag | Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo. |
| CA2939165A1 (en) | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Cerulean Pharma Inc. | A cdp-camptothecin conjugate, particle or composition and uses thereof |
| ES2663351T3 (es) | 2009-11-17 | 2018-04-12 | Novartis Ag | Derivados de aril-piridina como inhibidores de la aldosterona sintasa |
| JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
| EP2503888A4 (en) | 2009-11-23 | 2015-07-29 | Cerulean Pharma Inc | POLYMERS ON CYCLODEXTRINBASIS FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION |
| US8575160B2 (en) | 2009-11-30 | 2013-11-05 | Novartis Ag | Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
| US20110178287A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
| EP2538783B1 (en) | 2010-02-22 | 2016-06-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
| JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
| US8269019B2 (en) | 2010-03-10 | 2012-09-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
| MX2012011631A (es) | 2010-04-06 | 2013-01-18 | Arena Pharm Inc | Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo. |
| US8581001B2 (en) | 2010-04-16 | 2013-11-12 | Codman & Shurtleff | Metformin-cysteine prodrug |
| WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| US8980929B2 (en) | 2010-05-21 | 2015-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
| MX2013003184A (es) | 2010-09-22 | 2013-06-07 | Arena Pharm Inc | Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de transtornos relacionados con el mismo. |
| WO2012049566A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Japan Tobacco Inc. | Combination therapy for use in treating diabetes |
| US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
| US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
| ES2570167T3 (es) | 2011-03-16 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa |
| WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US20140051714A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| US20140038889A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| EP2729468A4 (en) | 2011-07-05 | 2015-03-18 | Merck Sharp & Dohme | Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
| WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US9115082B2 (en) | 2012-01-18 | 2015-08-25 | Catherine Yang | Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension |
| US9073930B2 (en) | 2012-02-17 | 2015-07-07 | Merck Sharp & Dohme | Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| CN103509023B (zh) | 2012-06-20 | 2014-08-27 | 成都苑东药业有限公司 | 黄嘌呤衍生物 |
| US9567300B2 (en) | 2012-06-25 | 2017-02-14 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Hexahydropentaleno derivatives, preparation method and use in medicine thereof |
| US9315508B2 (en) | 2012-07-23 | 2016-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
| EA021236B1 (ru) * | 2012-10-03 | 2015-05-29 | Дафот Энтерпраизес Лимитед | Nα-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОАЦИЛ-2-ЦИАНОПИРРОЛИДИНА - ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛЭНДОПЕПТИДАЗЫ И ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-IV, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИМ, ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКИМ, НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫМ И УЛУЧШАЮЩИМ КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ ДЕЙСТВИЕМ |
| TWI500613B (zh) | 2012-10-17 | 2015-09-21 | Cadila Healthcare Ltd | 新穎之雜環化合物 |
| WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
| UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
| CN103922986B (zh) * | 2013-01-16 | 2017-02-15 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用 |
| NZ710574A (en) | 2013-02-14 | 2017-11-24 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors |
| BR112016001376A2 (pt) | 2013-07-25 | 2017-10-24 | Novartis Ag | bioconjugados de polipeptídeos de apelin sintéticos |
| US9266925B2 (en) | 2013-07-25 | 2016-02-23 | Novartis Ag | Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure |
| WO2015145467A1 (en) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for preparing vildagliptin |
| GB201415598D0 (en) | 2014-09-03 | 2014-10-15 | Univ Birmingham | Elavated Itercranial Pressure Treatment |
| CN104557667A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-04-29 | 山东省药学科学院 | 2-氰基吡咯烷类化合物、制备方法及其应用 |
| AU2016205361C1 (en) | 2015-01-06 | 2021-04-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
| CN104529856A (zh) * | 2015-01-13 | 2015-04-22 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种硝基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104529858A (zh) * | 2015-01-13 | 2015-04-22 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含卤代金刚烷和酰胺类衍生物、其制备方法和用途 |
| CA2972871A1 (en) | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Novartis Ag | Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life |
| HK1249847A1 (zh) | 2015-03-09 | 2018-11-16 | Intekrin Therapeutics, Inc. | 用於治疗非酒精性脂肪肝疾病和/或脂肪营养不良的方法 |
| TWI682931B (zh) | 2015-05-29 | 2020-01-21 | 大陸商江蘇天士力帝益藥業有限公司 | 黃嘌呤衍生物、其藥物組成物、其製劑以及其用途 |
| PL3310760T3 (pl) | 2015-06-22 | 2023-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1 |
| JOP20190086A1 (ar) | 2016-10-21 | 2019-04-18 | Novartis Ag | مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب |
| WO2018162722A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke | Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures |
| KR20200036808A (ko) | 2017-04-03 | 2020-04-07 | 코히러스 바이오사이언시스, 인크. | 진행성 핵상 마비 치료를 위한 PPARγ 작용제 |
| EP3424927B1 (en) | 2017-07-04 | 2019-04-17 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Efficient process for the preparation of sitagliptin through a very effective preparation of the intermediate 2,4,5-trifluorophenylacetic acid |
| PL3461819T3 (pl) | 2017-09-29 | 2020-11-30 | Probiodrug Ag | Inhibitory cyklazy glutaminylowej |
| UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
| EP3524605B1 (en) | 2018-02-13 | 2019-11-27 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | New efficient process for the preparation of sitagliptin |
| AU2019280822A1 (en) | 2018-06-06 | 2021-01-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
| UY38485A (es) | 2018-11-27 | 2020-06-30 | Novartis Ag | Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación |
| CN113166101A (zh) | 2018-11-27 | 2021-07-23 | 诺华股份有限公司 | 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物 |
| JP7657151B2 (ja) | 2018-11-27 | 2025-04-04 | ノバルティス アーゲー | 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤としての環状ペプチド |
| WO2022003405A1 (en) * | 2020-07-03 | 2022-01-06 | Savoi Guilherme | One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same |
| WO2022029220A1 (en) | 2020-08-05 | 2022-02-10 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
| TW202333563A (zh) | 2021-11-12 | 2023-09-01 | 瑞士商諾華公司 | 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物 |
| AR127698A1 (es) | 2021-11-23 | 2024-02-21 | Novartis Ag | Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno |
| CN115322129A (zh) * | 2022-08-29 | 2022-11-11 | 湖北科技学院 | 双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用 |
| US20240391941A1 (en) | 2023-05-24 | 2024-11-28 | Novartis Ag | Naphthyridinone derivatives for the treatment of a disease or disorder |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3300316A1 (de) * | 1983-01-07 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3322530A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren |
| JPS6137764A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-02-22 | Suntory Ltd | 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物 |
| JPH0662671B2 (ja) * | 1986-01-17 | 1994-08-17 | 株式会社大塚製薬工場 | プロリン誘導体 |
| WO1990012005A1 (fr) * | 1989-04-13 | 1990-10-18 | Japan Tobacco Inc. | Nouveaux derives aminoacides possedant une activite d'inhibiteur de la prolylendopeptidase |
-
1997
- 1997-10-23 TW TW086115673A patent/TW492957B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 PE PE1997000954A patent/PE10699A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-11-05 IL IL12956197A patent/IL129561A0/xx active IP Right Grant
- 1997-11-05 TR TR1999/01004T patent/TR199901004T2/xx unknown
- 1997-11-05 AU AU53184/98A patent/AU726186B2/en not_active Expired
- 1997-11-05 DE DE69729947T patent/DE69729947T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-05 PT PT97950112T patent/PT937040E/pt unknown
- 1997-11-05 CN CNB971994978A patent/CN1134412C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-05 AT AT97950112T patent/ATE271543T1/de active
- 1997-11-05 ID IDW990296D patent/ID21350A/id unknown
- 1997-11-05 JP JP52106198A patent/JP3217380B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-05 EP EP97950112A patent/EP0937040B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-05 KR KR1019990704004A patent/KR20000053081A/ko not_active Withdrawn
- 1997-11-05 PL PL97332777A patent/PL190498B1/pl unknown
- 1997-11-05 AR ARP970105153A patent/AR009605A1/es active IP Right Grant
- 1997-11-05 BR BRPI9714130-5A patent/BR9714130B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-05 RU RU99111492/04A patent/RU2180901C2/ru active
- 1997-11-05 CA CA002269810A patent/CA2269810C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-05 HU HU0000323A patent/HU227125B1/hu unknown
- 1997-11-05 WO PCT/EP1997/006125 patent/WO1998019998A2/en not_active Ceased
- 1997-11-05 ES ES97950112T patent/ES2226004T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-05 NZ NZ335146A patent/NZ335146A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-05 CZ CZ0161599A patent/CZ296303B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-05 SK SK608-99A patent/SK282904B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-06 CO CO97065204A patent/CO4910126A1/es unknown
- 1997-11-06 ZA ZA9709985A patent/ZA979985B/xx unknown
- 1997-11-10 ID IDP973634A patent/ID18331A/id unknown
-
1999
- 1999-04-22 IL IL129561A patent/IL129561A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 NO NO19992028A patent/NO312667B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-18 IL IL158020A patent/IL158020A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU726186B2 (en) | N-substituted 2-cyanopyrrolidines | |
| US6011155A (en) | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV | |
| KR100509311B1 (ko) | Ｎ-치환된 2-시아노피롤리딘 | |
| EP0891354B1 (en) | N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides as dopamine receptor subtype specific ligands | |
| EP0054951A1 (en) | Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
| AU2004230245B2 (en) | Process for the preparation of N-substituted 2-cyanopyrrolidines | |
| HRP20010777A2 (en) | INHIBITORS OF LFA-1 BINDING TO ICAMs AND USES THEREOF | |
| US5504098A (en) | Benzothiazolesulfonamide derivative, method for preparing the same, and use thereof | |
| MXPA99004281A (en) | N-substituted 2-cyanopyrrolidines | |
| HK1022149B (en) | N-substituted 2-cyanopyrrolidines | |
| US3789120A (en) | Sulfamoyl azide process and composition for lowering blood pressure | |
| MXPA01005817A (en) | N-substituted 2-cyanopyrrolidines | |
| GB2031427A (en) | N-substituted cyclic amines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |