PL190498B1 - Nowe pochodne N-glicylo-2-cyjanopirolidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne - Google Patents

Nowe pochodne N-glicylo-2-cyjanopirolidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne

Info

Publication number
PL190498B1
PL190498B1 PL97332777A PL33277797A PL190498B1 PL 190498 B1 PL190498 B1 PL 190498B1 PL 97332777 A PL97332777 A PL 97332777A PL 33277797 A PL33277797 A PL 33277797A PL 190498 B1 PL190498 B1 PL 190498B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
radical
group
independently
optionally mono
halogen
Prior art date
Application number
PL97332777A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332777A1 (en
Inventor
Edwin Bernard Villhauer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25000236&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL190498(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL332777A1 publication Critical patent/PL332777A1/xx
Publication of PL190498B1 publication Critical patent/PL190498B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

w którym R oznacza a) R |R |aN (C H 2)m-, gdzie R 1 oznacza rodnik pirydynylow y Iub pirym idynylow y. ew entualnie m ono- Iub niezaleznie d ipodstaw iony g ru p a alkilow a C 1-4, g ru p a alkoksylow a C 1-4, halogenem , g ru p a trifluorom etylow a, g ru p a cyjanow a lub nitrow a, albo rodnik fenylow y, ew entualnie m ono- lub niezaleznie dipodstaw iony g ru p a a lk ilo w a C 1 -4 , g ru p a alkoksylow a C 1 -4 lub halogenem , R 1 a oznacza w odór lub grupe alk ilo w a C 1-8, zas m oznacza 2 lub 3; b) grupe cykloalkilow a C 3-12, ew entualnie m o n opodstaw iona g ru p a hydroksyalkilow a C 1-3 w pozycji l; c) R 2(C H 2)n-, gdzie albo R2 oznacza grupe fenyIow a, ew entualnie m ono- lub niezaleznie d 1 - albo niezalezn ie trip odstaw iona g ru p a alkilow a C 1-4, g ru - p a alkoksylow a C m , halogenem , albo grupe fenylotio, ew entualnie m onopodstaw iona w pierscieniu fenylow ym g ru p a hydroksym ety- lowa, albo oznacza grupe alk ilo w a C 1-8, [ 3 .1. 1]bicykliczny rodnik karbocykliczny, ew entualnie m ono- lub w ielopodstaw iony g ru p a alkilow a C 1-8, rodnik pirydynylow y Iub naftylow y, ew entualnie m ono- Iub niezaleznie dipodstaw iony g ru p a alkilow a C 1-4, g ru p a alkoksylow a C m Iub halogenem , cykloheksen, albo adam antyl; zas 11 wynosi od 1 do 3, albo R 2 oznacza grupe fenoksylow a, ew entualnie m ono- lub niezaleznie d ipodstaw iona grupa alkilow a C m . grupa alkoksy- low a C m Iub halogenem , zas n oznacza 2 Iub 3, d) (R 3)2 C H (C H 2)2-, gdzie kazdy R 3 niezaleznie oznacza grupe fenyIowa, ew entualnie m ono- lub m ezalezm e dipodstaw iona g ru p a a lk ilo w a C1-4, grupa alk oksylow a C 1 -4 Iub halogenem : e) R4 (C H 2)P-. gdzie R4 o zn acza grupe 2-oksopirolidynylow a lub grupe alkoksylow a C 2_4 , zas p wynosi od 2 do 4 , ...................... PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna N-glicylo-2-cyjanopirolidyny o wzorze I:
w którym R oznacza:
a) RiRjaN(CH2)m-, gdzie
R1 oznacza rodnik pirydynylowy lub pirymidynylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony grupą alkilową C1-4, grupą alkoksylową C·-, halogenem, grupą trifluorometylową, grupą cyjanową lub nitrową; albo rodnik fenylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony grupą alkilową Ci_4, grupą alkoksylową C-- Iub halogenem;
R-a oznacza wodór lub grupę alkilową C-s; zaś m oznacza 2 lub 3;
b) grupę cykloalkilową C3.12, ewentualnie monopodstawioną grupą hydroksyalkilową C 1.3 pozycji 1;
c) R2(CH2)n-, gdzie albo
R2 oznacza grupę fenylową, ewentualnie mono- lub niezależnie di- albo niezależnie tripodstawioną grupą alkilową C1-4, grupą alkoksylową C14, halogenem, albo grupę fenylotio, ewentualnie monopodstawioną w pierścieniu fenylowym grupą hydroksymetylową; albo oznacza grupę alkilową C-e; [3.1.1]bicykliczny rodnik karbocykliczny, ewentualnie mono- lub wielopodstawiony grupą alkilową C-g; rodnik pirydynylowy lub naftylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony grupą alkilową C-_4, grupą alkoksylową C-- lub halogenem; cykloheksen; albo adamantyl; zaś n wynosi od 1 do 3; albo
R2 oznacza grupę fenoksylową, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawioną grupą alkilową C1-4, grupą alkoksylową C-- lub halogenem; zaś n oznacza 2 lub 3;
d) (R3)2CH(CH2)2-, gdzie każdy R3 niezależnie oznacza grupę fenylową, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawioną grupą alkilową C--, grupą alkoksylową C-- lub halogenem;
e) Ra(CH2)p-, gdzie R4 oznacza grupę 2-oksopirolidynylową lub grupę alkoksylową C2-4, zaś p wynosi od 2 do 4;
f) grupę izopropylową, ewentualnie monopodstawioną grupą hydroksyalkilową C-3 w pozycji 1;
g) R5, gdzie R5 oznacza: rodnik indanylowy; rodnik pirolidynylowy lub piperydynylowy, ewentualnie podstawiony grupą benzylową; [2.2T]- lub ^.L^bicykliczny rodnik karbocykliczny, ewentualnie mono- lub wielopodstawiony grupą alkilową C--; rodnik adamantylowy; albo grupę alkilową C-8, ewentualnie mono- lub niezależnie wielopodstawioną grupą hydroksylową, hydroksymetylową lub fenylową, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawioną grupą alkilową Cm, grupą alkoksylową C-- lub halogenem;
w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji nowej pochodnej N-glicylo-2-cyjanopirolidyny według wynalazku R oznacza Rp, który oznacza:
a) R- NH(CH2)2-, gdzie RiP oznacza rodnik pirydynyłowy lub pirymidynylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony halogenem, grupą trifluorometylową, grupą cyjanową lub nitrową;
b) grupę cykloalkilową C3.7, ewentualnie monopodstawioną grupą hydroksyalkilową C -_ w pozycji 1;
190 498
c) R2P(CH2)2-, gdzie R2 P oznacza grupę fenylową, ewentualnie mono- lub niezależnie di- albo niezależnie tripodstawioną halogenem lub grupą alkoksylową C1.3;
d) (R3P)2CH(CH2)2-, gdzie każdy R3P niezależnie oznacza grupę fenylową, ewentualnie monopodstawioną halogenem lub grupą alkoksyloą C1.3;
e) Rj(CH2)3-, gdzie R4 oznacza grupę 2-oksopirolidynylową lub grupę alkoksylową C2-4, zaś p wynosi od 2 do 4; albo
f) grupę izopropylową, ewentualnie monopodstawioną grupą hydroksyalkilową C 1.3 w pozycji 1;
w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
W innym korzystnym wariancie realizacji owej pochodnej N-glicylo-2-cyjanopirolidyny według wynalazku R oznacza w Rs, który oznacza:
a) RiSRiaS(CH2)m-, gdzie
Ris oznacza rodnik pirydynylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony chlorem, grupą trifluorometylową, grupą cyjanową lub nitrową; rodnik pirymidynylowy, ewentualnie monopodstawiony chlorem lub grupą trifluorometylową; albo rodnik fenylowy;
R-S oznacza wodór lub grupę metylową; zaś ms oznacza 2 lub 3;
b) grupę cykloalkilową C3-12, ewentualnie monopodstawioną grupą hydroksymetylową w pozycji 1;
c) R2s(CH2)ms-, gdzie albo
R2 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie di- albo niezależnie tripodstawiony halogenem, grupą alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla, albo grupą fenylotio monopodstawioną w pierścieniu fenylowym grupą hydroksymetylową; grupę alkilową C|-; rodnik 6,6-dimetyk)bicyklo[3.1.1]hept-2-ylowy; rodnik pirydynylowy;; rodnik naftylowy; cykloheksen; albo rodnik adamantylowy; zaś ns wynosi od 1 do 3; albo
R2 oznacza grupę fenoksylową; zaś ns wynosi 2;
d) grupę (3,3tdifenylo)propylową;
R4 ąCH2)pS-, gdzie R4 oznacza grupę 2-oksopirolidyn-1-ylowa albo grupę izopropoksylową, zaś ps oznacza 2 lub 3,
f) grupę izopropylową, ewentualnie monopodstawioną grupą hydroksymetylową w pozycji 1; _
g) Rs5, gdzie Rs's oznacza: rodnik indanylowy; rodnik pirolidynylowy lub piperydynylowy, ewentualnie N-podstawiony grupą benzylową; rodnik bicyklop^.lj-hept^-ylowy; rodnik 2,6,6-trimetylobicykło[3.3.1]hept-3-ylowy; rodnik adamantylowy; albo rodnik alkilowy C.8, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony grupą hydroksylową, hydroksymetylową lub fenylową;
w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji nowej pochodnej N-glicylo^-cyanopirolidyny według wynalazku R oznacza rodnik 2-[(5-cyjanopirydynt2-ylo)amino] etylowy, tj. 1-[2-[(5tcyjanopirydynt2-ylo)ammo]etyloamino]acetylot2-cyjanot(S)tpirolidyna, w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem, zwłaszcza w postaci dichlorowodorku, albo nowa pochodna N-glicylo^-cyjanopirolidyny według wynalazku o wzorze l, w którym R oznacza
- grupę 2-[(5tchloropirydyn-2-ylo)amino]etylową, lub
- grupę (l-hydroksymetylo)cyklopent-l-ylową, lub
- grupę 2t[(5-nitropirydyn-2-ylo)amino]etyl, lub
- grupę 3-(izopropoksy)propylową, w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
190 498
Następnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych N-glicylo-2-cyjanopirolidyny według wynalazku, charakteryzujący się tym, że prowadzi się reakcję związku o wzorze II
w którym X oznacza halogen, ze związkiem o wzorze III
NH2R (III) w którym R jest taki, jak zdefiniowano powyżej dla związku o wzorze 1, a następnie wyodrębnia się otrzymany związek w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
Następnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierająca nową pochodną N-glicylo-2-cyjanopirolidyny według wynalazku, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej z kwasem, razem z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowej pochodnej N-glicylo-2-cyjanopirolidyny według wynalazku, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej z kwasem jako środek farmaceutyczny.
Jeszcze innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowej pochodnej N-glicylo-2-cyjanopirołidyny według wynalazku, do wytwarzania leku do leczenia stanów chorobowych, w których pośredniczy DPP-IV, wybranych z grupy obejmującej cukrzycę insulinoniezależną, stany upośledzonej tolerancji glukozy (IGT), zapalenie stawów, otyłość i osteoporozę taką, jak osteoporoza kalcytoninowa, poprzez hamowanie działania DPP-IV.
N-(N'-podstawione glicylo)-2-cyjanopirolidyny, określane są dalej w skrócie „związkami według przedmiotowego wynalazku”.
Związki o ogólnym wzorze I mogą występować w wolnej postaci lub w postaci soli addycyjnych z kwasami. Postacie soli można uzyskiwać z wolnych postaci w znany sposób odwrotnie. Sole addycyjne z kwasami mogą oznaczać np. sole farmaceutycznie tolerowanych kwasów organicznych lub nieorganicznych. Wprawdzie bardziej korzystnymi addycyjnymi solami kwasów są chlorowodorki, ale można również stosować sole kwasu metanosulfonowego, siarkowego, fosforowego, cytrynowego, mlekowego lub octowego.
Związki według przedmiotowego wynalazku mogą występować w postaci optycznie czynnych izomerów lub diastereoizomerów, które można rozdzielać i uzyskiwać powszechnie stosowanymi metodami, takimi jak np. chromatografia.
„Grupa alkilowa” i „grupa alkoksylową” oznaczają prosty lub rozgałęziony łańcuch; przykładami tego ostatniego są izopropyl i tert-butyl.
R korzystnie oznacza a), b) lub c), określone wyżej. R|, korzystnie oznacza rodnik pirydynylowy Iub pirymidynylowy, ewentualnie podstawiony, jak określono wyżej R|a korzystnie oznacza wodór. R2 korzystnie oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony, jak określono wyżej. R3 korzystnie oznacza niepodstawiony fenyl. R4 korzystnie oznacza grupę alkoksylową, określoną wyżej. R 5 korzystnie oznacza ewentualnie podstawioną grupę alkilową, określony wyżej. Korzystnie m oznacza 2, n korzystnie oznacza 1 lub 2, zwłaszcza 2, p korzystnie oznacza
Iub 3, zwłaszcza 3.
Pirydynyl korzystnie oznacza pirydyn-2-yl; korzystnie jest on niepodstawiony lub monopodstawiony, korzystnie w położeniu 5. Pirymidynyl korzystnie oznacza pirymidyn-2-yl. Korzystnie jest on niepodstawiony lub monopodstawiony, korzystnie w położeniu 4.
190 498
Korzystnymi podstawnikami pirydynylu i pirymidynylu są chlorowce, grupa cyjanowa i grupa nitrowa, a zwłaszcza chlor.
Jeśli fenyl jest podstawiony, to korzystnie jest on monopodstawiony. Korzystnie jest on podstawiony chlorowcem, zwłaszcza chlorem, lub grupą metoksylową. Korzystnie jest on podstawiony w pozycji 2, 4 i/lub 5, zwłaszcza w położeniu 4.
Cykloalkil C3-12 korzystnie oznacza cyklopentyl Iub cykloheksyl.
Jeśli jest on podstawiony, to korzystnie jest podstawiony grupą hydroksymetylową. Grupa alkoksylową C1- korzystnie zawiera 1 Iub 2 atomy węgla, a zwłaszcza oznacza grupę metoksylową. Grupa alkoksylową C2-4 korzystnie zawiera 3 atomy węgla, a zwłaszcza oznacza grupę izopropoksylową. Halogen korzystnie oznacza fluor, chlor, brom Iub jod, korzystnie fluor, chlor Iub brom, a zwłaszcza chlor. Grupa alkilowa C^g korzystnie zawiera od 1 do 6, zwłaszcza od 1 do 4 albo od 3 do 5, a zwłaszcza 2 Iub 3 atomy węgla, albo oznacza metyl. Grupa alkil C 1.4 korzystnie oznacza metyl Iub etyl, zwłaszcza metyl. Grupa hydroksyalkilową C|-3 korzystnie oznacza grupę hydroksymetylową.
[3.1.1]bicykliczny rodnik karbocykliczny, ewentualnie podstawiony, jak określono wyżej, korzystnie oznacza bicyklo[3.1.1]hept-2-yl, ewentualnie dipodstawiony grupą metylową w położeniu 6, albo bicyklo[3.1.1]hept-3-yl, ewentualnie tripodstawiony jedną grupą metylową w położeniu 2 i dwiema grupami metylowymi w położeniu 6. [2.2.1]bicykliczny rodnik karbocykliczny, ewentualnie podstawiony, jak określono wyżej, korzystnie oznacza bicyklo[2.2. l]hept-2-yl.
Naftyl korzystnie oznacza 1-naftyl. Cykloheksen korzystnie oznacza cykloheks-l-en-l-yl. Adamantyl korzystnie oznacza 1- Iub 2-adamantyl.
Rodnik pirolidynylowy Iub piperydynylowy, ewentualnie podstawiony, jak określono wyżej, korzystnie oznacza pirolidyn-3-yl Iub piperydyn-4-yl. Jeśli jest on podstawiony, to korzystnie jest N-podstawiony.
Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać w sposób, który polega na sprzęganiu reaktywnego związku, (2-cyjanopirolidyno)karbonylometylenu, z odpowiednią podstawioną aminą; bardziej szczegółowo, w celu wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 polega on na poddawaniu reakcji związków o ogólnym wzorze II,
CN
O
II Π w których X oznacza reaktywną grupę, ze związkami o ogólnym wzorze III:
NH2R III w których R oznacza to, co określono wyżej, i wydzielaniu powstałych związków o ogólnym wzorze I w wolnej postaci lub w postaci addycyjnych soli z kwasami.
X korzystnie oznacza halogen taki, jak brom, chlor lub jod. Sposób według przedmiotowego wynalazku można realizować powszechnie stosowanymi sposobami.
Związki o ogólnym wzorze II korzystnie poddaje się reakcji z przynajmniej 3 równoważnikami amin pierwszorzędowych o wzorze ogólnym III. Reakcje te korzystnie prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, korzystnie cyklicznego eteru, takiego jak np. tetrahydrofuran. Temperatura korzystnie wynosi od około 0° do około 35°C, zwłaszcza od około 0° do około 25°C.
Związki według przedmiotowego wynalazku można wydzielać z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczać powszechnie stosowanymi sposobami, np. na drodze chromatografii.
Wyjściowe substancje można również wytwarzać powszechnie stosowanymi sposobami.
190 498
Związki o ogólnym wzorze ll można np. wytwarzać według następującego dwuetapowego schematu reakcji:
etap etap 2
O
lV o
II
Et3NP DMAP
Ν' 'XNH_
TFAA ll (co najmniej 2 równoważniki)
Etap 1 dotyczy reakcji pirolidyny o wzorze lV z niewielkim molowym nadmiarem halogenku chlorowcoacetylu, takiego jak bromek broMoacetylu lub chlorek chloroacetylu, oraz trietyloaminą i katalityczną ilością dimetyloaminopirydyny (DMAP). Reakcję tę korzystnie prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, korzystnie chlorcpochodnej węglowodoru alifatycznego, takiej jak chlorek Metylenu, w temperaturze od około 0° do około 25°C, korzystnie w temperaturze od około 0° do około -5°C.
Etap 2 dotyczy odwodnienia związku o wzorze V, wytworzonego w etapie 1, z użyciem przynajmniej 2 równoważników bezwodnika kwasu trifluorooctowego (TFAA). Odwadnianie to korzystnie prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak tetrahydrofuran lub chloropochodna węglowodoru alifatycznego, taka jak chlorek metylenu, w temperaturze od około 0° do około 25°C, korzystnie w temperaturze od około 0° do około - 5°C.
O ile nie opisano tu szczegółowo wytwarzania związków, stosowanych jako substancje wyjściowe, to są one znane lub można je wytwarzać ze znanych związków w znany sposób lub analogicznie do znanych sposobów, albo analogicznie do sposobów opisanych w przykładach.
Następujące przykłady ilustrują niniejszy wynalazek. Wszystkie temperatury podaje się w stopniach Celsjusza.
Przykład 1: l-[2-[(5-chloropnydyn-2-ylo)amino]etyloaMmo]acetylo-2-cyjano-(S)-pirolidyna
Do 500 cm3 kolby dodaje się -6,6 g 2-[(5-chlcropirydyn-2-ylo)aMino]etyloaminy oraz -00 cm3 tetrahydrofuranu i mieszaninę tę chłodzi się na łaźni lodowej. Do ochłodzonej mieszaniny dodaje się 7,0 g (S)-bromku (2-cyjanopirolidyno)karbonylometylenu, rozpuszczonego w 30 cm3 tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w 0° przez 2 godziny, usuwa rozpuszczalnik w wyparce obrotowej i poddaje tę mieszaninę podziałowi między octan etylowy i wodę. Produkt ekstrahuje się wówczas do warstwy octanu etylowego, a wodną fazę przemywa się następnie dwukrotnie octanem etylowym. Połączone fazy organiczne przemywa się kolejno wodą i roztworem soli, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża w celu otrzymania żądanego surowego związku w postaci wolnej zasady. Następnie ten surowy związek oczyszcza się na żelu krzemionkcwym, stosując mieszaninę 5% metanolu w chlorku metylenu jak eluent, aby uzyskać tytułowy związek w postaci wolnej zasady jako jasnobrązowy olej.
Po rozpuszczeniu tej wolnej zasady w 30 cm3 suchego tetrahydrofuranu przez roztwór ten w ciągu pięciu sekund przepuszcza się pęcherzykami gazowy chlorowodór. Wytworzony białawy osad odsącza się, przemywa suchym tetrahydrofuranem i usuwa rozpuszczalnik przez odpompowanie w wysokiej próżni, aby uzyskać tytułowy związek w postaci dichlorowcdorku (białawy osad; t.t. = 265°-267°; nMR: patrz * poniżej tabeli przedstawionej dalej).
Wyjściową substancję wytwarza się w następujący sposób:
a) 22,37 g (8)-2-karbamylopirolidyny, 30,1 cm3 trietyloaminy i 30,0 mg dimetyloaminopirydyny (DMAP) rozpuszcza się w 200 cm3 chlorku metylenu i roztwór ten dodaje się kroplami przez okres 60 minut, pod rurką osuszającą z siarczanem wapniowym, do chłodzonego
190 498 loOem roztworu 18,8 cm3 bromku bromoacetylu w 192 cm3 chlorku metylenu. Wytworzony roztwór miesza się przez 2 goOziny w temperaturze woO- z loOem poO rurką osuszającą z siarczanem wapniowym, a następnie wlewa Oo 3,5 litrów octanu etylowego. Powstały osaO oOsącza się, przemywa octanem etylowym, a przesącz zatęża się, aby uzyskać bromek ^-karWamclodπΌliOyno)karbonylometylenu (intensywnie żółta masa),
b) 50,0 g bro mku jmnworconnnz negoj w a) rozpurocpa sic na 300 cmJ cWorku metylenu i roztwór ten chłoOzi się w łaźni z woOą i loOem poO rurką osuszającą z siarczanem soOonym. Następnie ten oyCłoOzony roztwór wlewa się w ciągu 2 minut Oo 60,2 cm WezwnOninα kwasu tnifluonooctowego, a powstały roztwór miesza w temperaturze woO- c loOem poO rurką osuszającą c siarczanem wapniowym przez 4 goOcinc i poOOaje poOziałowi mioOzc chlorek metylenu i npscconc woOny roztwór kwaśnego węglanu soOowego. ProOukt ekstrahuje się Oo warstwy chlorku metylenu, a mOną warstwę Owukrotnie przemywa się chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemywa się kolejno woOą i roztworem soli, a następnie suscy naO siarczanem soOowym. Roztwór ten przesącza się i usuwa rozpuszczalnik w wyparce obrotowej oraz przez oOpompowanie w wysokiej próżni, aby uzyskać (bEbromek 2-cyjanodinoliOcno)-kpbo-nylometylenu (ciemnożółte ciało stałe).
Następujące związki weOług drzeOmiotonego wynalazku o ogólnym wzorze I wytwarza się w analogiczny sposób przez poOOanie reakcji oOpowieOnich związków o ogólnym wzorze II c oOpon'ieOnimi związkami o ogólnym wzorze II. Jeśli w następującej tabeli wymienia się tylko postać aOOccyjnej soli c kwasem Oanego związku weOług niniejszego wynalazku, to związek ten uzyskuje się z wolnej casaOy bez jego nyOzielania):
Nr przykł. R Po- stać Analogicznie do przykładu nr Dane charakterystyczne
1 2 3 4 5
2 2-[(5-CF r-pirydyn-2-lo)amino]etyl b 1') złoty olej; NMR*
3 2-[(5-cyjanopiroIidyn-2-ylo)ami- no]etyl b 1 złoty olej
dch 1 białawy osad, t.t. = 155-157°; NMR* [a]D 2o = -77,2° (c = 0,012, MeOH)
4 2-[(pirymidyn-2-ylo)amino]etyl b 2la) złoty olej; NMR*
5 (1 -hydroksymety lo)cyklopent-1 -yl b 12) żółte ciało stałe; t.t. = 65-67°; NMR*
6 2-[pirydyn-2-ylo)amino]etyl b 23) złoty olej; NMR*
7A 2-[4-(chloropirymidyn-2-ylo)ami- no]etyl b 2 brunatne ciało stałe; NMR*
7B 2-[3-(chloropirydyn-2-ylo)ami- no]etyl b 2 złoty olej; NMR*
7C 2-[4-(CF r-pirymidyn-2-ylo)amino]etyl b 2 złoty olej; NMR*
7D 2-(2-chlorofenylojetyl b 2 NMR*
7E (3,3 -difenylo)propyl b 2 NMR*
8 2-[(5-nitropiiydyn-2-ylo)ami- no]etyl b 53η) lekko żółty gęsty olej; NMR*
9A 2-[3-(chloro-5-CF 3-pirydyn-2-ylo)amino]etyl b 2 3b) złoty olej; NMR*
9B 2-[(3-CF r-pirydyn-2-ylo)amino]etyl b 2 3b złoty olej; NMR*
190 498 cd tabeli
l 2 3 4 5
9C 2-[(3,5-dichloropirydyn-2- -ylo)amino]etyl b ^jb) zloty olej; NMR*
-0 cyklopent-l-yl b 2 brunatne ciało stale
ch - białe ciało stale; NMR*
-- 2-(2-bromo-4,5- dimetoksyfenylo)etyl b 5’-’ klarowny, lekko żółty, gęsty olej; NMR*
-2 3-(izopropoksy)propyl b - brązowy olej
ch - białe ciało stałe, t.t. = 174-176°; NMR*
13 2-hydroksy- -, - -dimetyloetyl b 2 4) złoty olej
ch - brązowe ciało stałe; NMR*
14 3-(2-oksopirolidyn-1 -ylo)propyl b 25’ złoty olej
ch - brunatne ciało stałe; NMR*
15 - -hydroksymetylocykloheksyl b 1b żółte woskowate ciało stałe; t.t. = 93°; l'C-NMR: 118,1 (ppm)
16 2-(4-etoksyfenylo)etyl ch - białe ciało stałe; t.t. = 182-184°; nC-NMR: 121,4 (ppm)
17 1-fenylometylo-3-(R)-pirolidynyl dch 17) białawe ciało stałe; t.t. = 175-177°; nC-NMR: 121,5 (ppm)
18 2-(4-metoksyfenylo)etyl ch - białe ciało stałe; t.t. = 185-187°; i3C-NMR: 121,4 (ppm)
19 2-(3 -metoksyfenylo)etyl ch - lekko żółte ciało stałe; t.t. = 172-174°; nC-NMR: 119,25 ppm
20 (- -naftalenylo)metyl ch - lekko żółte ciało stałe; t.t. = 130-135°; 13C-NMR: 119,29 (ppm)
2- 3-fenylopropyl ch - białawe kłaczkowate ciało stale; '3C-NMR: 119,26 (ppm)
22 3-[(fenylo)(metylo)amino]propyl dch - białe ciało stałe; t.t. 96-98° (pieni się); nC-NMR: 121,6 (ppm)
23 2-(3,4-dimetoksyfenylo)etyl ch - białe ciało stałe; t.t. = 170-172°; 1C-NMR: 121,5 (ppm)
24 cykloheptyl ch - białe ciało stałe; t.t. = 68-70°; 1C-NMR: 121,4 (ppm)
25 [1S[1a,2a(S*),5a]]-(6,6-dimetylobicyklo[3. -. - ]-hept-2-ylo)metyl ch -8) białe ciało stałe; t.t. = 275-279° (rozkład); nC-NMR: 119,17 (ppm)
26 2-(2,5-dimetoksyfenylo)etyl ch - białe kłaczkowate ciało stałe; t.t. = 65-67°; nC-NMR: 119,25 (ppm)
27 2-( - -cykloheksen- - -ylo)etyl ch - białawe kłaczkowate ciało stale; t.t. = 162-164°; 'T-NMR: 119,27 (ppm)
28 cykloheksyl ch - białe kłaczkowate ciało stałe; t.t. = 182-184°; nC-NMR: 119,28 (ppm)
190 498 cd tabeli
i 2 3 4 5
29 [ 1S[ 1a,2a(S*),5a]]-bicyklo[2.2.1]-hept-2 -yl ch i9’ białe ciało stałe; t.t. = 98-100°; l3C-NMR: 118,36 (ppm)
30 2-(2-pirydynylo)etyl dch i białe ciało stałe; t.t. - 95-97°; l3C-NMR: 121,5 (ppm)
31 (2-fenyloamino)etyI dch i białe ciało stałe; t.t. = 124-126°; i3C-NMR: 121,4 (ppm)
32 3,3-dimetylobutyl ch i białe ciało stałe; t.t. = 164-166°; '3C-NMR: 121,5 (ppm)
3 3 JJ [1S[1a,2 P,3a(S*),5a]]-2,6,6-trimetylobicyklo[3.1.1 ]-hept-2-yl ch 1 10) białe ciało stałe; t.t. = 82-84°; i3C-NMR: 121,5 (ppm)
34 [S,S]-( 1 -hydroksymetylo)propyl ch i '> białawe ciało stałe; t.t. = 80-82°; i3C-NMR: 118,2 (ppm)
35 [2-[(2-hydroksy-metylo)-fenylo]tio] fenylometyl ch ll2) żółte ciało stałe; t.t. = 65-67°; i3C-NMR: 121,4 (ppm)
36 2-(2-metoksyfenylo)etyl ch i białawe ciało stałe; t.t. = 174-176°; i3C-NMR: 121,7 (ppm)
37 5-hydroksypentyl ch i kleiste lekko zielone ciało stałe; i3C-NMR: 121,67 (ppm)
38 cyklobutyl ch i białawe ciało stałe; t.t - 274-278°; l3C-NMR: 121,64 (ppm)
39 2-(2,4-dichlorofenylo)etyl ch i białe kłaczkowate ciało stałe; t.t. = 154-156°; i3C-NMR: 121,48 (ppm)
40 1 -(S)-(+)-hydroksymetylo-3-metylobutyl ch il3) lekko żółte ciało stałe; t.t. = 65-66°; I3C-NMR: 1 17,99 (ppm)
41 [1R*,2S*]-2-hydroksy-2-fenyloetyl ch 1 14) lekko żółte ciało stałe; t.t. = 82-83°; i3C-NMR: 118,35 (ppm)
42 2-(2-fluorofenylo)etyl ch i białe kłaczkowate ciało stałe; t.t. = 160-162°; i3C-NMR: 121,70 (ppm)
43 cyklopropyl ch i białawe ciało stałe; t.t. = 170-172°; 13C-NMR: 121,62 (ppm)
44 [1S[1S,2S,3S,5R]]-2,6,6ttrimetylobicyklo-[3.1.1 ]hept-3-yl ch 113’ białe ciało stałe; t.t. = 84-86°; I3C-NMR: 121,8 (ppm)
45 (2-fenoksy)etyl ch i kleiste złote ciało stałe; i3C-NMR: 121,7 (ppm)
46 2-(3,5-dimetoksyfenylo)etyl ch i białe kłaczkowate ciało stałe; 74-76°; i3C-NMR: 121,66 (ppm)
47 i -adamantyl ch i białe ciało stałe; t.t. = 240-242°; nC-NMR: 121,80 (ppm)
48 i, i ,3,3 -tetrametylobutyl ch i białe kłaczkowate ciało stałe; t.t. = 68-70°; 13C-NMR: 121,55 (ppm)
49 2-adamantyl ch i białawe ciało stałe; t.t. = 122-124°; ’C-\MR: 121,69 (ppm)
190 498 cd tabeli
1 2 3 4 5
50 1,1-dimetylopropyl ch 1 białe kłaczkowate ciało stałe; t.t. = 62-64°; l3C-NMR:· 121,53 (ppm)
51 benzyl ch 1 białe ciało stałe; t.t. = 58-60°; 13C-NMR: 121,38 (ppm)
52 1,1-dimetyloetyl ch 1 białe ciało stałe; t.t. = 226-228°; l3C-NMR: 121,56 (ppm)
53 (2-adamantylo)metyl ch 1 białe ciało stałe; t.t. = 158-160°; i3C-NMR: 121,53 (ppm)
54 2-fenyloetyl ch 1 białe ciało stałe; t.t. = 275-280° (rozkład); l3C-NMR: 121,52 (ppm)
55 pentyl ch 1 białe ciało stale; t.t. = 176-178°; l3C-NMR: 121,67 (ppm)
56 butyl ch 1 białe ciało stałe; t.t. = 180-182°; i3C-NMR: 121,53 (ppm)
57 cyklododecyl ch 1 białe kłaczkowate ciało stałe; l3C-NMR: 121,52 (ppm)
58 cyklooktyl ch 1 białe kłaczkowate ciało stałe; i3C-NMR: 121,64 (ppm)
59 propyl ch 1 białe ciało stałe; t.t. = 193-194°; i3C-NMR: 121,57 (ppm)
60 etyl ch 1 białawe ciało stałe; i3C-NMR: 121,67 (ppm)
61 heptyl ch 1 białe ciało stałe; t.t. = 170-172°; i3C-NMR: 121,7 (ppm)
62 heksyl ch 1 białe ciało stałe; t.t. = 174-176°; l3C-NMR: 121,75 (ppm)
63 3-[(5-cyjano-2-pirydynylo) -aminojpropyl dch ] 16) białe kleiste ciało stałe; t.t. =210-212°; 13C-NMR: 119,33 (ppm)
64 1-etylopropyl ch 1 białe kłaczkowate kleiste ciało stałe; l3C-NMR: 119,35 (ppm)
65 2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl ch 1 białe ciało stałe; t.t. = 182-184°; l3C-NMR: 121,38 (ppm)
66 1 -benzylopiperydyn-4-yl ch 1 białe ciało stałe; t.t. = 280-283° (rozkład); l3C-NMR: 121,39 (ppm)
b = w postaci wolnej zasady; dch = w postaci dichlorowodorku ;
ch = w postaci monochlorowodorku; U. = temperatura topnienia wychodząc z 2-[(5-trójfluorometylopirydyn-2-ylo)amino]etyloaminy w tetrahydrofuranie, stosując 5% metanol w chlorku metylenu jako eluent la) stosując 10% metanol w chlorku metylenu jako eluent 2) poddając reakcji (l-hydroksymetylo)cyklopentyloaminę w bezwodnym czterowodorofuranie przez 18 godz w pokojowej temperaturze pod rurkę osuszającą z siarczanem wapniowym J) stosując chlorek metylenu, metanol i wodorotlenek amonowy 90:10:0,5 jako eluent
190 498
3a) stosując chromatografię: rzutową z użyciem mieszaniny 5% metanolu w chlorku metylenu jako eluenta stosując 3% metanol w chlorku metylenu jako eluent
4) stosując chlorek metylenu, metanol i wodorotlenek amonowy 80:20:1 jako eluent 5 stosując chlorek metylenu, metanol i wodorotlenek amonowy 90:10:1 jako eluent 6) poddając reakcji (1 -aminocykloheksaoo)metanol w tetrahydrofuranie z 1-chloroacetylo-2-(S)-cyjanopiiOlidyną (wytworzoną z chlorku chloroacetylu i amidu L-proliny oraz przez reakcję powstałego produktu z bezwodnikiem kwasu trifluolooctowego) w temperaturze lodu pod rurką osuszającą z siarczanem wapniowym oraz oczyszczając mieszaninę reakcyjną na żelu krzemionkowym z użyciem 5% metanolu w chlorku metylenu jako eluenta stosując (3R)-(-)-l-benpylo-3-aminophΌlidyoę jako substancję wyjściową
8) stosując (-j-cis-mirtanyloaminę jako substancję wyjściową
9) stosując (+/-)-egpe-2-amioonorboroan jako substancję wyjściową 10) stosując (lR,2R,3R,5S)-(-)-ipopisy)kamfeileąmioę jako substancję wyjściową 1) stosując (S)-(+)-2-amino-1-butanol jako substancję wyjściową 12) stosując alkohol 2-(2-amioometylo)fenylotie)benpylowy jako substancję wyjściową ’3) stosując (S)-(+)-leucynol jako substancję wyjściową '4 stosując (lR,2S)-(-)-norefedlynę jako substancję wyjściową 15) stosując (1S,2S,3S,5R)-(+)-ipopiookamfeiloąmioę jako substancję wyjściową *6) stosując 2-(3-ąoiooplopyloąmino)-5-cyjąoopilydynę jako substancję wyjściową *NMR:
Związek z przykładu nr: '3C-NMR (MHz, rozpuszczalnik) d ppm (CN)
5 nC-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,64 ppm (CN)
12 13C-NMR (75 MHz, D2O) d 121,63 ppm (CN)
1 nC-NMR (75 MHz, D2O) d 121,60 ppm (CN)
D 13C-NMR (75 MHz, D20) d 120,42 ppm (CN)
8 13C-NMR (75 MHz, DMSO) d 119,13 ppm (CN) '
7B nC-NMR (75 MHz, CDCI3) d 118,23 ppm (CN)
9A 1C-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,68 ppm (CN)
9B 13C-NMR (75 MHz, CD 3OD) d 119,66 ppm (CN)
9C nC-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,68 ppm (CN)
6 nC-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,84 ppm (CN)
7C nC-NMR (75 MHz, CDCI3) d 118,23 ppm (CN)
2 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,68 ppm (CN)
7A 1C-NMR (75 MHz, CD 3OD) d 119,66 ppm (CN)
4 1C-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,66 ppm (CN)
10 ^C-NMR (75 MHz, D20) d 121,69 ppm (CN)
11 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) d 118,31 ppm (CN)
7D '3C-NMR (75 MHz, CD 3OD) d 119,63 ppm (CN)
7E 13C-NMR (75 MHz, CD 3OD) d 119,64 ppm (CN)
13 nC-NMR (75 MHz, D20) d 121,52 ppm (CN)
14 13C-NMR (75 MHz, D20) d 121,52 ppm (CN)
Związki według przedmiotowego wynalazku, w wolnej postaci albo w postaci farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami, zwane tu dalej w skrócie „środkami według niniejszego wynalazku”, a zwłaszcza związki o ogólnym wzorze I, w wolnej postaci albo w postaci farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami, wykazują działanie farmakologiczne. Dlatego też są one wskazane do stosowania jako środki farmaceutyczne.
190 498
W szczególności powstrzymują one DPP-IV. Działanie to można wykazać, stosując próbę Caco-2 DPP-IV, w której mierzy się zdolność badanych związków do powstrzymywania działania DPP-IY, pochodzącej z ekstraktów ludzkich okrężniczych komórek rakowych. Linię ludzkich okrężniczych komórek rakowych Caco-2 można otrzymać z American Type Culture Collection (Amerykański Zbiór Hodowli Szczepów Bakteryjnych) (ATCC HTB 37). Różnicowania tych komórek w celu wywołania ekspresji DPP-IV dokonuje się według opisu Reishera i in. w Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993) 5757-5761. Ekstrakt komórek sporządza się z komórek solubilizowanych w roztworze 10 mM Tris-HCl, 0,15 M NaCl, 0,04 t.i.u. (jednostkek inhibitora trypsyny) aprotyniny, 0,5% niejonowego detergenta P40, pH = 8,0, który odwirowuje się przy 35 000 g przez 30 min w 4°C w celu usunięcia resztek komórek. Próbę tę prowadzi się przez dodanie 20 mg solubilizowanego białka Caco-2, rozcieńczonego do końcowej objętości 125 ml testowym buforem (25 mM Tris-HCl, pH 7,4, 140 mM NaCl, 10 mM KCl, 1% albumina surowicy wołowej (BSA)), do wgłębień płytki do mikromiareczkowania. Reakcję inicjuje się przez dodanie 25 ml 1 mM podłoża (H-alanina-prolina-pNA; pNA oznacza p-nitroanilinę). Reakcję prowadzi się w pokojowej temperaturze przez 10 minut, a po upływie tego czasu dodaje się 19 ml 25% lodowatego kwasu octowego w celu zatrzymania reakcji. Badane związki najczęściej dodaje się jako dodatki o objętości 30 ml i objętości testowego buforu zmniejsza się do 95 ml. Wzorcową krzywą wolnej p-nitroaniliny sporządza się z zastosowaniem 0-500 mM roztworów wolnej pNA w testowym buforze. Sporządzona krzywa jest liniowa i wykorzystuje się ją do interpolacji zużycia podłoża (katalityczne działanie w nmolach rozszczepionego podłoża/min). Końcowy punkt oznacza się przez pomiar absorpcji przy 405 nm na czytniku płytki do mikromiareczkowania Molecular Devices UV Max. Siłę działania badanych związków jako inhibitorów DPP-IV, wyrażoną jako IC 50, oblicza się z 8-punktowych krzywych odpowiedzi na dawkę, stosując 4-parametrową funkcję logistyczną.
W powyżej próbie otrzymuje się wartości IC50 od około 10 mM do około 900 nM w przypadku środków według niniejszego wynalazku, np. 22 nM dla środka z przykładu 3.
Powstrzymywanie DDP-IV można również wykazać przez pomiar wpływu badanych związków na działanie DDP-IV w plazmie ludzkiej szczurzej, stosując zmodyfikowaną wersję próby, opisanej przez Kubotę i in. W Clin. Exp. Immunol. 89(1992) 192-197. Krótko mówiąc, pięć ml plazmy dodaje się na płytki do mikromiareczkowania z płaskim dnem o 96 wgłębieniach (Falcon), a następnie dodaje 5 ml 80 mM MgCh w buforze inkubacyjnym (25 nM HEPES, 140 mM NaCl, 1% BSA o czystości RIA, pH 7,8). Po upływie 5 min inkubacji w pokojowej temperaturze inicjuje się reakcję przez dodanie 10 ml buforu inkubacyjnego, zawierające 0,1 mM podłoże (H-glikol-prolina-AMC; AMC oznacza 7-aminometylokumarynę). Płytki pokrywa się folię aluminiową (albo przechowuje w ciemni) i inkubuje w pokojowej temperaturze przez 20 min. Po 20 min reakcji mierzy się fluorescencję z użyciem fluorymetru CytoFluor 2350 (pobudzanie 380 nm, emisja 460 nm, nastawienie czułości 4). Badane związki typowo dodaje się jako 2 ml dodatki i objętość testowego bufom zmniejsza się do 13 ml. Krzywą fluorescencja-stężenie dla wodnej AMC sporządza się z użyciem 0-50 mM roztworów AMC w testowym buforze. Sporządzona krzywa jest liniowa i wykorzystuje się ją do interpolacji zużycia podłoża (katalityczne działanie w nmolach rozszczepionego podłoża/min.). Tak jak w poprzedniej próbie, siłę działania badanych związków jako inhibitorów DPP-IV, wyrażoną jako IC50, oblicza się z 8-punktowych krzywych odpowiedzi na dawkę, stosując 4-parametrową funkcję logistyczną.
W powyższej próbie otrzymuje się wartości IC50 od około 7 nM do około 2000 nM w ludzkiej plazmie i od około 3 nM do około 400 nM w plazmie szczurzej, np. w przypadku środka z przykładu 3 odpowiednio 7 nM w ludzkiej plazmie i 6 nM w plazmie szczurzej.
Z uwagi na ich zdolność do powstrzymywania DPP-IV środki według niniejszego wynalazku są wskazane do stosowania w leczeniu stanów, w których pośredniczy DPP-IV.
Ujawnione tu związki są użyteczne w leczeniu cukrzycy insulinoniezależnej, zapalenia stawów, otyłości oraz osteoporozy, takiego jak osteoporoza kalcytoninowa. Środki według wynalazku poprawiają wczesną reakcję insulinową na doustną prowokację glukozową i dzięki temu są szczególnie wskazane do stosowania w leczeniu cukrzycy insulinoniezależnej i innych stanów osłabionej tolerancji glukozy (IGT).
190 498
Zdolność środków według niniejszego wynalazku do poprawiania wczesnej reakcji insulinowej na doustną prowokację glukozową można mierzyć np. u insulinoopornych szczurów następującą metodą:
Męskie osobniki szczurów szczepu Sprague-Oawley utrzymuje się na obfitej w tłuszcze 15 diecie (tłuszcze nasycone - 57% kalorii) przez 2-3 tygodnie, wstrzymuje karmienie na około 2 godziny w dniu próby, dzieli na grupy po 8-10 sztuk i podaje im doustnie dawki po 10 mmol/kg badanych związków w karboksymetylocelulozie (CMC). Jednorazową doustną dużą dawkę 1 g/kg glukozy podaje się 30 min. po podaniu badanych związków bezpośrednio do żołądka badanych zwierząt. Próbki krwi, pobrane po różnych okresach czasu stałymi cewnikami z żył szyjnych, analizuje się w celu oznaczenia stężeń glukozy i immunoreaktywnej insuliny (IRI) w plazmie oraz działania DPP-IV w plazmie. Poziomy insuliny w plazmie oznacza się metodą testu radioimmunologicznego z podwójnymi przeciwciałami (RIA), wykorzystując specjalne przeciwciała przeciw szczurzej insulinie z Linco Research (SL Louis, Missouri, USA). RIA wykazuje dolną granicę wykrywalności 0,5 mU/ml z odchyleniami między oznaczeniami lub wewnątrz nich poniżej 5%. Dane wyraża się w procentowym wzroście w stosunku do średniej dla zwierząt kontrolnych.
Stwierdzono, że przy podawaniu doustnym każdy z badanych związków powiększa wczesną reakcje insulinową, co prowadzi do polepszenia tolerancji glukozowej u badanych zwierząt insulinoopornych. Uzyskano następujące wyniki:
Związek z przykładu nr Wzrost reakcji insulinowej przy 10 mmol/kg
1 61%
3 66%
5 108%
8 144%
12 59%
Dokładne dawkowanie związków według wynalazku, które mają być stosowane w leczeniu stanów za pośrednictwem powstrzymywania DPP-IV, zależy od szeregu czynników, w tym od pacjenta, rodzaju i ciężkości leczonego stanu, sposobu podawania i konkretnego stosowanego związku. Zazwyczaj jednak stany leczone za pośrednictwem powstrzymywania DPP-IV leczy się skutecznie wówczas, gdy środki według niniejszego wynalazku podaje się dojelitowo, np. doustnie, albo pozajelitowe, np. dożylnie, korzystnie doustnie, w dziennych dawkach od około 0,002 mg/kg do około 5 mg/kg, korzystnie od około 0,02 mg/kg do około 2,5 mg/kg wagi ciała, albo w przypadku większych naczelnych, dzienną dawkę od około 0,1 mg do około 250 mg, korzystnie od około 1 mg do około 100 mg. Najczęściej jednostka dawkowania ustnego wynosi od około 0,01 mg/kg do około 0,75 mg/kg, podawana od jednego do trzech razy dziennie. Zazwyczaj początkowo podaje się małą dawkę i podwyższa stopniowo dawkowanie aż do określenia optymalnego dawkowania dla danego leczonego pacjenta. Górną granicą dawkowania jest granica narzucona przez uboczne skutki i można ją określić przez wykonanie prób dla danego leczonego pacjenta.
Środki według niniejszego wynalazku można łączyć z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie tolerowanych nośników i ewentualnie z jednym lub większą liczbą innych, powszechnie stosowanych, farmaceutycznych środków pomocniczych, i podawać je dojelitowo, np. doustnie, w postaci tabletek, kapsułek itd., albo pozajelitowo, np. dożylnie, w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin, nadających się do wstrzykiwania. Doj elito we i pozajelitowe kompozycje można wytwarzać powszechnie stosowanymi sposobami.
Środki według niniejszego wynalazku można komponować w doj elito we i pozajelitowe kompozycje farmaceutyczne, zawierające czynne substancje w ilościach skutecznie działających w leczeniu stanów, w których pośredniczy DPP-IV, takież kompozycje w postaci jednostkowych dawek oraz takież kompozycje, zawierające farmaceutycznie tolerowane nośniki.
Środki według niniejszego wynalazku, które odpowiadają np. ogólnemu wzorowi I, można podawać w enancjomerycznie czystej postaci (S) (np. o czystości -98%, korzys190 498 tnie -99%), albo wraz z innym enancjomerem, np. w postaci racemicznej. Powyższe zakresy dawkowania bazują na związkach o ogólnym wzorze I (z wyłączeniem ilości enancjomeru R).
Środki z przykładów 1, 3, 5, 8 i 12 są korzystnymi środkami według wynalazku, zwłaszcza środki z przykładów 1, 3, 5 i 12, korzystnie w postaci chlorowodorków, zwłaszcza zaś środek z przykładu 3, tj. l-[2-[(5-cyjanopirydyn-2-ylo)amino]etyloamino]-acetylo-2-cyjano-(S)-pirolidyna, korzystnie w postaci dichlorowodorku. Stwierdzono, że w postaci chlorowodorków wykazują one wartości IC50 w próbie Caco-2 DPP-IV odpowiednio 36, 22, 26, 8 i 279 nM, a w zmodyfikowanej próbie Kuboty, podanej wyżej, wartości IC50, odpowiednio dla DPP-IV w ludzkiej i szczurzej plazmie, 27 i 22 nM (przykład 1); 7 i 6 nM (przykład 3); 37 i 18 nM (przykład 5); 12 i 11 nM (przykład 8); oraz 95 i 38 nM (przykład 12). Wykazano więc, że w powyższych zastosowaniach związki z przykładów 1, 2, 5, 8 i 12 można podawać większym ssakom, np. ludziom, podobnymi sposobami podawania w podobnych dawkach, niż to powszechnie stosuje się z użyciem metforminy.
190 498
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 4,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowa pochodna N-glicylo-2-cyjanopirolldyny o wzorze I:
    w którym R oznacza:
    a) RiRiaN(CH-)m, gdzie
    Ri oznacza rodnik pirydynylowy lub pirymidynylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony grupą, alkilową Cm, grupą alkoksylową Cim, halogenem, grupą trifluorometylowa, grupą, cyjanową lub nitrową; albo rodnik fenylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony grupą alkilową Cm, grupą alkoksylową Cm iub halogenem;
    Ria oznacza wodór lub grupę alkilowąC-.g; zaś m oznacza 2 lub 3;
    b) grupę cykloalkilową C3.12, ewentualnie monopodstawioną grupą hydroksyalkilową C|-3 w pozycji 1;
    c) R2(CH-)n-, gdzie albo
    R2 oznacza grupę fenylową, ewentualnie mono- lub niezależnie di- albo niezależnie tripodstawimą grupą alkilową Ci 14, grupą alkoksylową C--4, halogenem, albo grupę fenylotio, ewentualnie monopodstawioną w pierścieniu fenylowym grupą hydroksymetylową; albo oznacza grupę alkilową Ci_g [3.1.1]bicykliczny rodnik karbocykliczny, ewentualnie monolub wielopodstawiony grupą alkilową C-.g; rodnik pirydynylowy lub naftylcwy, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony grupą alkilową Cm, grupą, alkoksylową Ci- lub halogenem; cykloheksen; albo adamantyl; zaś n wynosi od 1 do 3; albo
    R2 oznacza grupę fenoksylową, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawioną grupą alkilową Cm, grupą alkoksylową C1.4 lub halogenem; zaś n oznacza 2 lub 3;
    d) (R3)2CH(CH)2-, gdzie każdy R3 niezależnie oznacza grupę fenylową, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawioną grupą alkilową Cm, grupą alkoksylową Ci - lub halogenem;
    e) R(CH2)p-, gdzie R4 oznacza grupę 2-oksopirolidynylową lub grupę alkoksylową C2-4, zaś p wynosi od 2 do 4;
    f) grupę izopropylową, ewentualnie monopcdstawioną grupą hydroksyalkilową Ci-4 w pozycji 1;
    g) R5, gdzie R5 oznacza: rodnik indanylowy; rodnik pirolidynylowy lub piperydynylowy, ewentualnie podstawiony grupą benzylową; [2.2.1]- lub [3.1.l]bicykliczny rodnik karbocykliczny, ewentualnie mono- lub wielopodstawiony grupą alkilową C -g; rodnik adamantylowy; albo grupę alkilową C-g, ewentualnie mono- lub niezależnie wielopodstawioną grupą hydroksylową hydroksymetylową lub fenylową, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawioną grupą alkilową C - -4, grupą alkoksylową C- -4 lub halogenem;
    w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
    190 498
  2. 2. Nowa pochodna N-glicylo-2-cyjanopirolidyny według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza Rp, który oznacza:
    a) R1 NH(CH2)2-, gdzie R1 oznacza rodnik pirydynylowy lub pirymidynylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony halogenem, grupą trifluorometylową grupą cyjanową lub nitrową;
    b) grupę cykloalkilową C3.7, ewentualnie monopodstawioną grupą hydroksyalkilową C1-3 w pozycji 1'
    c) R2 ' (CH2)2-, gdzie R2P oznacza grupę fenylową, ewentualnie mono- lub niezależnie di- albo niezależnie tripodstawioną halogenem lub grupą alkoksylową C1-3;
    d) (R3P)2CH(CH2)2-, gdzie każdy R3P niezależnie oznacza grupę fenylową, ewentualnie monopodstawioną halogenem lub grupą alkoksylową C1-3;
    e) Rą(CH2)3-, gdzie R4 oznacza grupę 2-oksopirolidynylową lub grupę alkoksylową C 2-4, zaś p wynosi od 2 do 4; albo
    f) grupę izopropylową, ewentualnie monopodstawioną grupą hydroksyalkilową C1-3 w pozycji 1;
    w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
  3. 3. Nowa pochodna N-glicylo-2-cyjanopirolidyny według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza w Rs, który oznacza:
    a) R,sRias(CH2)m-, gdzie
    Ri oznacza rodnik pirydynylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony chlorem, grupą trifluorometylową, grupą cyjanową lub nitrową; rodnik pirymidynylowy, ewentualnie monopodstawiony chlorem lub grupą trifluorometylową; albo rodnik fenylowy;
    Rtas oznacza wodór lub grupę metylową; zaś ms oznacza 2 lub 3;
    b) grupę cykloalkilową C3-12, ewentualnie monopodstawioną grupą hydroksymetylową. w pozycji 1;
    c) R2 s(CH2)ns-, gdzie albo
    R2S oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie mono- lub niezależnie di- albo niezależnie tripodstawiony halogenem, grupą alkoksylową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla, albo grupą fenylotio monopodstawioną w pierścieniu fenylowym grupą hydroksymetylową; grupę alkilową C 1.6; rodnik 6,6-dimetylobicyklo[3.1.1]hept-2-ylowy; rodnik pirydynylowy; rodnik naftylowy; cykloheksen; albo rodnik adamantylowy; zaś ns wynosi od 1 do 3; albo
    R2S oznacza grupę fenoksylową; zaś ns wynosi 2;
    d) grupę (3,3-difenylo)propylową;
    R4 ąCH2)ps-, gdzie R4S oznacza grupę 2-oksopirolidyn-1-ylowa albo grupę izopropoksylową, zaś ps oznacza 2 lub 3,
    f) grupę izopropypowpy ewentualme monopodstawioną grunaą hydroksymetylową w po zycji 1;
    R5S, gdzie R5 oznacza: rodnik indanylowy; rodnik pirolidynylowy lub piperydynylowy, ewentualnie N-podstawiony grupą benzylową rodnik bicyklo[2.2.1]-hept-2-ylowy; rodnik 2,6,6-trimetylobicyklo[3.3.1]kept-3-ylopy; rodnik ądamąotylowy; albo rodnik alkilowy C u, ewentualnie mono- lub niezależnie ^podstawiony grupą hydroksylową hydroksymetylową lub fenylową w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
  4. 4. Nowa pochodna N-glicyly-2-cyjaoopirolidyoy według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza rodnik 2-[(5-cyjanopirydyn-2-ylo)ammo]etylowy, tj. l-[2-[(5-cyjaoopirydyo-2-ylo)amioyJetyloamioy]ącetyly-2-cy·jano-(S)-pirolidyoa, w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem, zwłaszcza w postaci dichlorowodorku, albo nowa pochodna N-glicylo-2-cyjaoopirolidyny według zastrz. 2 o wzorze 1, w którym R oznacza
    - grupę 2-[(5-chloropirydyo-2-ylo)amioo]etylową lub
    - grupę (1-hydroksymetylo)cyklopent-1-ylową lub
    - grupę 2-[(5-oitropirydyo-2-yle)amino]etyl, lub
    - grupę 3-(izopropoksy)propylową w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
    190 498
  5. 5. Sposób wywarzania nowych pochodnych N-glicylo-2-cyjanopirolidyny określonych w nastnn. 1, znamienny tym, że dnowaOni się reakcję związku o nnorne II w którym X onnacna halogen, ne nwiąnniem o wnorne III
    NH2R (III) w którym R jest taki, jak nOefiniowano w nastrn. 1, a następnie wooOnęWnia się otrzymany nwiąnek w postaci wolnej lub w postaci soli aOOocyjnej z kwasem.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera nową docCoOną N-glicylo-2lyyjαnopiroliOkny określoną w zastrz. 1, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli aOOycyjnej z kwasem, ranem z co najmniej jeOnym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
  7. 7. Zastosowanie nowej pochoOnej NlglicylOl2lyyjonodiroliOyny określonej w zastrz. 1, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli aOOyyyjnej n kwasem jako śroOek farmaceutyczny.
  8. 8. Zastosowanie nowej pocCoOnej NlglicylOl2lCyjanodiroli0ync określonej w nastrn. 1, Oo wytwarzania leku Oo leczenia stanów cCoroWonocC, w których pośneOniczy DPP-IV, wybranych z grupy obejmującej cukrzycę insulinomenależną, stany upośleOnonej tolerancji glukozy (IGT), napalenie stawów, otyłość i osteoporozę taką, jak osteoporoza kalcytoninowa, poprzez hamowanie Oniałania DPP-IY.
    PnzeOmiotowc wynalazek Ootyczc nowych pochoOnyyh N-glicylo^-cyjanopnOliOyny, sposobu ich wytwarzania, ich zastosowania oraz kompozycji fαrmαyeutkcznccC zawierających te pochodne.
    Dipepty0ylOlpepty0αzalIV (DPP-IV) jest proteazą serynową, która oOszczepia N-końcowe OipedtyOy oO łańcucha peptkOowego, korzystnie zawierającego resztę prolinową w pnzeOostαtnim położeniu. WprawOnie biologiczna rola DPP-IV w ukłaOach Ootyczących ssaków nie została w pełni ustalona, ale uważa się, że oOgnkwa ona ważną rolę w metabolizmie neurodeptkOów, aktywacji komórek T, wiązaniu komórek rakowych ze śnóObłonniem oraz wnikaniu HIV Oo limfocytów. DDP-IV jest oOpowieOzialna za inaktkwację glukagonopoOobnego dedtydu-1 (GLP-1). Ściślej biorąc, DPP-IV oOszczepia oO GLP-1 amino-końcowy OipeptyO His-Ala, wytwarzając antagonistę receptora GLP-1 i w ten sposób zmniejsza reakcję fizjologiczną na GLP-1. Okres połowiczny oOszczepiania przez DDP-IV jest znacznie krótszy oO okresu połowicznego wyOalania GLP-1 z obiegu, toteż przez powstrzymywanie DDP-IV przewlOuje się znaczne poOwyższenie aktywności biologicznej GLP-1 (oO pięcio- Oo Oziesięciokrotnego). GLP-1 jest głównym stymulatorem nyOzielania insuliny przez trzustkę i bezpośreOnio wpływa OoOatnio na wyOalanie glukozy, toteż okazuje się, że hamowanie Oziałania DPP-IV stanowi atrakcyjny sposób poOejścia Oo leczenia yunnzycc insulinoniezależnej (NIDDM).
    Opisano wprawOzie liczne inCibitorc DPP-IV, ale wszystkie one wykazują ograniczenia w oOniesieniu Oo ich siły Oziałania, trwałości lub toksyczności. W związku z tym istnieje Ouże zapotrzebowanie na nowe inCibitork DPP-IV, które bcłkby użyteczne w leczeniu stanów,
    190 498 w przypadku których pośredniczy hamowanie działania DPP-IV i które nie byłyby obciążone wyżej wymienionymi ograniczeniami.
PL97332777A 1996-11-07 1997-11-05 Nowe pochodne N-glicylo-2-cyjanopirolidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne PL190498B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74629596A 1996-11-07 1996-11-07
PCT/EP1997/006125 WO1998019998A2 (en) 1996-11-07 1997-11-05 N-substituted 2-cyanopyrrolidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332777A1 PL332777A1 (en) 1999-10-11
PL190498B1 true PL190498B1 (pl) 2005-12-30

Family

ID=25000236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97332777A PL190498B1 (pl) 1996-11-07 1997-11-05 Nowe pochodne N-glicylo-2-cyjanopirolidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0937040B1 (pl)
JP (1) JP3217380B2 (pl)
KR (1) KR20000053081A (pl)
CN (1) CN1134412C (pl)
AR (1) AR009605A1 (pl)
AT (1) ATE271543T1 (pl)
AU (1) AU726186B2 (pl)
BR (1) BR9714130B1 (pl)
CA (1) CA2269810C (pl)
CO (1) CO4910126A1 (pl)
CZ (1) CZ296303B6 (pl)
DE (1) DE69729947T2 (pl)
ES (1) ES2226004T3 (pl)
HU (1) HU227125B1 (pl)
ID (2) ID21350A (pl)
IL (3) IL129561A0 (pl)
NO (1) NO312667B1 (pl)
NZ (1) NZ335146A (pl)
PE (1) PE10699A1 (pl)
PL (1) PL190498B1 (pl)
PT (1) PT937040E (pl)
RU (1) RU2180901C2 (pl)
SK (1) SK282904B6 (pl)
TR (1) TR199901004T2 (pl)
TW (1) TW492957B (pl)
WO (1) WO1998019998A2 (pl)
ZA (1) ZA979985B (pl)

Families Citing this family (259)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2201945B1 (en) 1997-11-21 2013-03-06 Purdue Neuroscience Company Use of substituted 2-aminoacetamides for treating or ameliorating anxiety
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
AU766219B2 (en) 1998-02-02 2003-10-09 1149336 Ontario Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
AU2007202745B2 (en) * 1998-02-02 2010-11-18 1149336 Ontario, Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19834591A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
AU3960400A (en) * 1999-03-05 2000-09-28 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
GB9906715D0 (en) * 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
US6211384B1 (en) 1999-08-30 2001-04-03 Novartis Pharmaceuticals Corp. Methods for the acylation of amine compounds
GB9925264D0 (en) * 1999-10-26 1999-12-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1228061A4 (en) * 1999-11-12 2004-12-15 Guilford Pharm Inc DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITORS; METHODS OF MANUFACTURE AND USE OF SAID INHIBITORS
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
CA2393083C (en) * 1999-12-23 2010-01-26 Novartis Ag Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
PT1741446E (pt) 2000-01-21 2008-05-09 Novartis Pharma Ag Combinações incluindo inibidores da dipeptidilpeptidase-iv e agentes anti-diabéticos
US20080076811A1 (en) * 2000-01-21 2008-03-27 Bork Balkan Combinations comprising depeptidypeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
AU2001228309A1 (en) * 2000-01-24 2001-08-07 Novo-Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2001062266A2 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 Novo Nordisk A/S Use of dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes
US7064145B2 (en) * 2000-02-25 2006-06-20 Novo Nordisk A/S Inhibition of beta cell degeneration
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
HU229042B1 (en) * 2000-03-31 2013-07-29 Prosidion Ltd Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0010183D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
TW583185B (en) * 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
WO2002002560A2 (en) 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
EP1299362A4 (en) * 2000-07-05 2004-11-03 Synaptic Pharma Corp SELECTIVE RECEPTOR ANTAGONISTS OF MELANINE CONCENTRATING HORMON-1 (MCH1) AND THEIR USE
US7074794B2 (en) * 2000-08-10 2006-07-11 Mitsubishi Pharma Corporation Proline derivatives and the use thereof as drugs
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US7138397B2 (en) * 2000-10-06 2006-11-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogenous 5-membered ring compounds
EP1891948A1 (en) 2000-10-27 2008-02-27 Probiodrug AG Treatment of neurological and neuropsychological disorders
US7132104B1 (en) 2000-10-27 2006-11-07 Probiodrug Ag Modulation of central nervous system (CNS) dipeptidyl peptidase IV (DPIV) -like activity for the treatment of neurological and neuropsychological disorders
UA74023C2 (en) * 2000-11-10 2005-10-17 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
TWI243162B (en) * 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
WO2002051836A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
DE10100053A1 (de) * 2001-01-02 2002-08-22 Keyneurotek Ag I G Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen
WO2002067918A1 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel diallylmethylamine derivative
ATE395912T1 (de) 2001-03-27 2008-06-15 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-hemmer für die behandlung oder prävention von diabetes
FR2822826B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6890905B2 (en) 2001-04-02 2005-05-10 Prosidion Limited Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0109146D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
EP1406872B1 (en) 2001-06-20 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
ES2257555T3 (es) 2001-06-20 2006-08-01 MERCK & CO., INC. Inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento de la diabetes.
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
JP4300108B2 (ja) 2001-06-27 2009-07-22 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類
DE60221983T2 (de) * 2001-06-27 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
ES2296979T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
IL160523A0 (en) 2001-09-03 2004-07-25 Newron Pharm Spa PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING GABAPENTIN OR AN ANALOGUE THEREOF AND AN alpha-AMINOAMIDE AND ITS ANALGESIC USE
US6844316B2 (en) 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
WO2003024942A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Mitsubishi Pharma Corporation Thiazolidine derivative and medicinal use thereof
GB0125445D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
EP1469873A4 (en) 2001-11-26 2007-10-03 Tufts College PEPTIDOMIMETIC INHIBITORS FROM BEHIND PROLIN SPLENDING ENZYMES
WO2003045228A2 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
GB0129988D0 (en) * 2001-12-14 2002-02-06 Ferring Bv Imidazolidineacetic acid derivatives
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
KR100608414B1 (ko) 2002-02-13 2006-08-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 피리딘- 및 피리미딘-유도체
ES2252656T3 (es) 2002-02-13 2006-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de piridina y quinolina.
JP2005527504A (ja) 2002-02-28 2005-09-15 プロシディオン・リミテッド グルタミニルを基礎するｄｐｉｖ阻害剤
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
AU2003235913A1 (en) * 2002-05-09 2003-11-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanopyrrolidine derivatives
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
HUP0202001A2 (hu) * 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
WO2004007446A1 (ja) * 2002-07-10 2004-01-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なアゼチジン誘導体又はその塩
US7208498B2 (en) 2002-07-15 2007-04-24 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
TW200401635A (en) * 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
JP4542757B2 (ja) * 2002-08-08 2010-09-15 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
AU2003254852A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds as peptidase inhibitors
EP1528931B1 (en) * 2002-08-09 2008-05-07 Prosidion Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors for decreasing the rate of chronic weight gain
ZA200501418B (en) * 2002-08-29 2006-10-25 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Benzenesulfonate salts of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivatives
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
ATE370141T1 (de) 2002-10-07 2007-09-15 Merck & Co Inc Antidiabetische heterocyclische beta- aminoverbindungen als inhibitoren von dipeptidylpeptidase
KR20050067418A (ko) 2002-10-18 2005-07-01 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 베타-아미노헤테로사이클릭 디펩티딜 펩티다제 억제제
EP1562925B1 (en) 2002-11-07 2007-01-03 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
EP1438956A1 (en) 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
WO2004064778A2 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co. Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
PT1595866T (pt) 2003-01-31 2016-09-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Cianopirrolidinas úteis para o tratamento entre outras de síndrome metabólica
WO2004069162A2 (en) 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004089362A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors
GB0308854D0 (en) * 2003-04-16 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
PE20081293A1 (es) * 2003-04-16 2008-11-04 Novartis Ag Procedimiento de preparacion de compuestos 2(s)-cianopirrolidina n-(n'-glicilo sustituida)
JP5690463B2 (ja) 2003-05-05 2015-03-25 プロビオドルグ エージー グルタミニル、及びグルタミン酸シクラーゼのエフェクターの使用
KR20110059664A (ko) 2003-05-05 2011-06-02 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
WO2004103276A2 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004103993A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1627870A1 (en) * 2003-05-15 2006-02-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Cyanofluoropyrrolidine derivative
WO2004110436A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN1809544A (zh) 2003-06-17 2006-07-26 麦克公司 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的环己基甘氨酸衍生物
ES2355105T3 (es) 2003-06-20 2011-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirido(2,1-a)isoquinolina como inhibidores de la dpp-iv.
RU2339636C2 (ru) 2003-06-20 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
AU2004261186A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
KR20060041309A (ko) 2003-08-13 2006-05-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도
US7205409B2 (en) 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
WO2005033099A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
BRPI0415409A (pt) 2003-10-15 2006-12-05 Probiodrug Ag uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato
EP2338490A3 (en) 2003-11-03 2012-06-06 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
NZ547752A (en) 2003-11-12 2009-12-24 Phenomix Corp Heterocyclic boronic acid compounds for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
KR20120008093A (ko) * 2003-11-17 2012-01-25 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DK1715893T3 (da) 2004-01-20 2009-11-09 Novartis Pharma Ag Direkte kompressionsformulering og fremgangsmåde
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7230002B2 (en) 2004-02-03 2007-06-12 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
US7304086B2 (en) 2004-02-05 2007-12-04 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
PL1712547T3 (pl) 2004-02-05 2012-04-30 Kyorin Seiyaku Kk Pochodna bicykloestrowa
WO2005077900A1 (ja) 2004-02-18 2005-08-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ビシクロアミド誘導体
AU2005215136A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-01 Novartis Ag DPP-IV inhibitors for treating neurodegeneration and cognitive disorders
CA2557275C (en) * 2004-02-27 2012-06-05 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
CN1950349A (zh) 2004-05-04 2007-04-18 默克公司 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的1,2,4－噁二唑衍生物
AU2005247895A1 (en) 2004-05-18 2005-12-08 Merck & Co., Inc. Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
FR2870538B1 (fr) 2004-05-19 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1598341A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-23 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
EP1604980A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
EP1604989A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
CA2573848A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
ATE553077T1 (de) 2004-07-23 2012-04-15 Nuada Llc Peptidaseinhibitoren
AR050615A1 (es) 2004-08-27 2006-11-08 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas para la administracion oral
BRPI0516340A (pt) 2004-10-12 2008-09-16 Glenmark Pharmaceuticals Sa composto, composição farmacêutica, método para tratar uma condição que é regulada ou normalizada via inibição de dpp-iv, método para tratar um distúrbio metabólico, método para tratar diabete tipo ii, método para diminuir glicose no sangue, método para tratamento e profilaxia de uma doença, método para tratar toleráncia não prejudicada a glicose insulino-resistente, método para a manufatura de uma composição farmacêutica e processo para a preparação de compostos
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
CN101090888A (zh) 2004-12-20 2007-12-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4－氨基哌啶衍生物
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
CN102372704B (zh) 2005-02-18 2014-10-08 田边三菱制药株式会社 脯氨酸衍生物的盐，其溶剂合物，及其生产方法
EP1888571A2 (en) * 2005-03-22 2008-02-20 F. Hoffmann-Roche AG New salt and polymorphs of a dpp-iv inhibitor
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
EP1910317B1 (en) 2005-07-20 2013-07-03 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
GEP20135838B (en) 2005-09-14 2013-06-10 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors usage at diabetes treatment
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
EP1995237A4 (en) 2006-03-08 2011-07-06 Kyorin Seiyaku Kk PROCESS FOR PREPARING AN AMINOACETYLPYRROLIDINCARBONITRILE DERIVATIVE AND PRODUCTION PRODUCT THEREOF
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0709894A2 (pt) * 2006-04-03 2011-07-26 Matrix Lab Ltd inibidores de dipeptidil peptidase iv e processos para sua preparaÇço e composiÇço farmacÊuticas contendo-os
CN101050194B (zh) 2006-04-05 2013-08-21 上海恒瑞医药有限公司 双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
SG10201404220TA (en) 2006-04-11 2014-10-30 Arena Pharm Inc Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
AU2007235876A1 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CN101230058A (zh) 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
US8143427B2 (en) 2007-03-22 2012-03-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
KR20120030570A (ko) 2007-04-03 2012-03-28 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
US8338450B2 (en) 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
CN101468988A (zh) 2007-12-26 2009-07-01 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
KR101469306B1 (ko) 2008-01-23 2014-12-04 장쑤 한서 파마슈티칼 캄파니 리미티드 다이사이클로아자알칸 유도체, 이의 제조 방법 및 의학적 용도
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
CA2732984A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
CZ2008512A3 (cs) 2008-08-26 2010-03-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
TW201024283A (en) * 2008-12-01 2010-07-01 Targacept Inc Synthesis and novel salt forms of (R)-3-((E)-2-(pyrrolidin-3-yl)vinyl)-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)pyridine
WO2010079433A2 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Pharmaceutical composition that includes a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
NZ593361A (en) 2009-01-09 2012-12-21 Orchid Res Lab Ltd Dipeptidyl peptidase iv inhibitors
CN101824036A (zh) 2009-03-05 2010-09-08 上海恒瑞医药有限公司 四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
CN102438617A (zh) 2009-03-27 2012-05-02 杏林制药株式会社 含有碱性添加剂的基质型缓释制剂
WO2010130773A2 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Benzoxazolone derivatives as aldosterone symthase inhibitors
HRP20140371T1 (hr) 2009-05-15 2014-05-23 Novartis Ag Arilpiridini kao inhibitori sinteze aldosterona
EP2435402B1 (en) 2009-05-28 2016-04-13 Novartis AG Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
CN103896796B (zh) 2009-05-28 2016-04-27 诺华股份有限公司 作为脑啡肽酶抑制剂的取代的氨基丙酸衍生物
WO2010142985A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl]piperidin-2-ylcarboxmide compounds 761
US8748457B2 (en) 2009-06-18 2014-06-10 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent DPP-IV inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
CA2771352A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP5934645B2 (ja) 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
US20110160159A1 (en) 2009-09-15 2011-06-30 John Ryan Treatment of cancer
US8519134B2 (en) 2009-11-17 2013-08-27 Novartis Ag Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
AU2010321533A1 (en) 2009-11-23 2012-05-31 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
ES2472446T3 (es) 2009-11-30 2014-07-01 Novartis Ag Derivados de imidazol como inhibidores de aldosterona sintasa
US20110178287A1 (en) 2010-01-19 2011-07-21 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
US8853212B2 (en) 2010-02-22 2014-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment of diabetes
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
JP5688745B2 (ja) 2010-03-10 2015-03-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ（ｑｃ、ｅｃ２．３．２．５）の複素環阻害剤
AU2011237775A1 (en) 2010-04-06 2012-11-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8581001B2 (en) 2010-04-16 2013-11-12 Codman & Shurtleff Metformin-cysteine prodrug
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
PH12013500547A1 (en) 2010-09-22 2013-06-10 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012049566A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Japan Tobacco Inc. Combination therapy for use in treating diabetes
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2729468A4 (en) 2011-07-05 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9115082B2 (en) * 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
WO2013122920A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN103509023B (zh) 2012-06-20 2014-08-27 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
US9567300B2 (en) 2012-06-25 2017-02-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Hexahydropentaleno derivatives, preparation method and use in medicine thereof
EP2874622A4 (en) 2012-07-23 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme TREATMENT OF DIABETES WITH DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
EA021236B1 (ru) * 2012-10-03 2015-05-29 Дафот Энтерпраизес Лимитед Nα-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОАЦИЛ-2-ЦИАНОПИРРОЛИДИНА - ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛЭНДОПЕПТИДАЗЫ И ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-IV, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИМ, ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКИМ, НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫМ И УЛУЧШАЮЩИМ КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ ДЕЙСТВИЕМ
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
CN103922986B (zh) * 2013-01-16 2017-02-15 上海彩迩文生化科技有限公司 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用
CU24330B1 (es) 2013-02-14 2018-03-13 Novartis Ag Derivados del ácido 4-((1,1) bifenil-4-il)-3-(3-fosfonopropanamido) butanoico, activos como inhibidores de nep (endopeptidasa neutral)
MX2016001020A (es) 2013-07-25 2016-08-03 Novartis Ag Polipeptidos ciclicos para el tratamiento de insuficiencia cardiaca.
CN105705167A (zh) 2013-07-25 2016-06-22 诺华股份有限公司 合成的apelin多肽的生物缀合物
WO2015145467A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Laurus Labs Private Limited An improved process for preparing vildagliptin
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CN104557667A (zh) * 2014-12-12 2015-04-29 山东省药学科学院 2-氰基吡咯烷类化合物、制备方法及其应用
MX386419B (es) 2015-01-06 2025-03-18 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
CN104529858A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代金刚烷和酰胺类衍生物、其制备方法和用途
CN104529856A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种硝基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途
CR20170338A (es) 2015-01-23 2017-09-12 Novartis Ag Conjugados de ácidos grasos y apelina sintética con mayor vida media
EA201791982A1 (ru) 2015-03-09 2020-02-17 Интекрин Терапьютикс, Инк. Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии
TWI682931B (zh) 2015-05-29 2020-01-21 大陸商江蘇天士力帝益藥業有限公司 黃嘌呤衍生物、其藥物組成物、其製劑以及其用途
EP3939965A1 (en) 2015-06-22 2022-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid for use in sipi receptor-associated disorders
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
AU2018249822A1 (en) 2017-04-03 2019-10-31 Coherus Biosciences Inc. PPArgamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
ES2733477T3 (es) 2017-07-04 2019-11-29 Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa Procedimiento eficaz para la preparación de sitagliptina a través de una preparación muy eficaz del intermedio ácido 2,4,5-trifluorofenilacético
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
ES2770143T3 (es) 2018-02-13 2020-06-30 Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa Nuevo procedimiento eficiente para la preparación de sitagliptina
ES2987794T3 (es) 2018-06-06 2024-11-18 Arena Pharm Inc Procedimientos de tratamiento de afecciones relacionadas con el receptor S1P1
US20230089867A1 (en) 2018-11-27 2023-03-23 Novartis Ag Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
JP7657151B2 (ja) 2018-11-27 2025-04-04 ノバルティス アーゲー 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤としての環状ペプチド
WO2022003405A1 (en) * 2020-07-03 2022-01-06 Savoi Guilherme One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same
EP4192509A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno
CN115322129A (zh) * 2022-08-29 2022-11-11 湖北科技学院 双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用
KR20260015867A (ko) 2023-05-24 2026-02-03 노파르티스 아게 질환 또는 장애 치료용 나프티리디논 유도체

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3300316A1 (de) * 1983-01-07 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3322530A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren
JPS6137764A (ja) * 1984-07-31 1986-02-22 Suntory Ltd 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物
JPH0662671B2 (ja) * 1986-01-17 1994-08-17 株式会社大塚製薬工場 プロリン誘導体
WO1990012005A1 (fr) * 1989-04-13 1990-10-18 Japan Tobacco Inc. Nouveaux derives aminoacides possedant une activite d'inhibiteur de la prolylendopeptidase

Also Published As

Publication number Publication date
EP0937040A2 (en) 1999-08-25
IL129561A0 (en) 2000-02-29
PT937040E (pt) 2004-11-30
HK1022149A1 (en) 2000-07-28
IL158020A (en) 2007-03-08
ATE271543T1 (de) 2004-08-15
HU227125B1 (en) 2010-07-28
CZ296303B6 (cs) 2006-02-15
RU2180901C2 (ru) 2002-03-27
CN1134412C (zh) 2004-01-14
CZ161599A3 (cs) 1999-08-11
ZA979985B (en) 1998-05-07
EP0937040B1 (en) 2004-07-21
AU5318498A (en) 1998-05-29
NZ335146A (en) 1999-11-29
WO1998019998A3 (en) 1998-07-16
CA2269810C (en) 2006-07-11
HUP0000323A3 (en) 2002-02-28
CA2269810A1 (en) 1998-05-14
AR009605A1 (es) 2000-04-26
WO1998019998A2 (en) 1998-05-14
DE69729947D1 (de) 2004-08-26
DE69729947T2 (de) 2005-04-21
JP2000511559A (ja) 2000-09-05
SK60899A3 (en) 2000-04-10
TW492957B (en) 2002-07-01
AU726186B2 (en) 2000-11-02
HUP0000323A2 (hu) 2000-08-28
PE10699A1 (es) 1999-03-02
ID18331A (id) 1998-03-26
CN1236361A (zh) 1999-11-24
SK282904B6 (sk) 2003-01-09
JP3217380B2 (ja) 2001-10-09
NO992028L (no) 1999-04-28
CO4910126A1 (es) 2000-04-24
BR9714130B1 (pt) 2010-03-23
BR9714130A (pt) 2000-02-29
TR199901004T2 (xx) 1999-07-21
NO992028D0 (no) 1999-04-28
KR20000053081A (ko) 2000-08-25
ID21350A (id) 1999-05-27
ES2226004T3 (es) 2005-03-16
NO312667B1 (no) 2002-06-17
PL332777A1 (en) 1999-10-11
IL129561A (en) 2006-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL190498B1 (pl) Nowe pochodne N-glicylo-2-cyjanopirolidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne
US6011155A (en) N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
KR100509311B1 (ko) Ｎ-치환된 2-시아노피롤리딘
EP0891354B1 (en) N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides as dopamine receptor subtype specific ligands
EP0054951A1 (en) Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
AU2004230245B2 (en) Process for the preparation of N-substituted 2-cyanopyrrolidines
HRP20010777A2 (en) INHIBITORS OF LFA-1 BINDING TO ICAMs AND USES THEREOF
US5504098A (en) Benzothiazolesulfonamide derivative, method for preparing the same, and use thereof
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US4528296A (en) Derivatives of aminopyridinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
MXPA99004281A (en) N-substituted 2-cyanopyrrolidines
HK1022149B (en) N-substituted 2-cyanopyrrolidines
US3789120A (en) Sulfamoyl azide process and composition for lowering blood pressure
US4307099A (en) Reaction products of pyrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives and proline derivatives and methods for reducing blood pressure while inhibiting allergic reactions with them
GB2031427A (en) N-substituted cyclic amines their preparation and pharmaceutical compositions containing them