ES2268768T3 - Inhibidores de la leucotrieno a4 hidrolasa. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a inhibidores de leucotrieno A{sub, 4} hidrolasa que contienen compuestos representados por la fórmula [I] o sales de los mismos como ingredientes activos, (fórmula) en la que R{sup, 1}{sub, a} representa hidrógeno, alquilo, fenilalquilo, alcanoílo o benzoílo; cada uno de R{sup, 2}{sub, a} y R{sup, 3}{sub, a} representa hidrógeno o alquilo; R{sup,1}{sub,a} representa hidroxilo, alcoxi, fenilalcoxi, amino, alquilamino o fenilalquilamino;R{sup, 5}{sub, a} representa fenilalquilo o naftilalquilo; "Z" representa azufre u oxígeno; "A" representa alquileno; y "n" representa 0, 1 ó 2; con la condición de que el anillo fenilo en R{sup, 1}{sub, a} pueda sustituirse con alquilo, alcoxi o halógeno, y de que el anillo de fenilo o el anillo de naftilo en R{sup, 5}{sub, a} pueda sustituirse con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquiltio o halógeno.
Description
Inhibidores de la leucotrieno A_{4}
hidrolasa.
La presente invención se refiere a inhibidores
de la leucotrieno A_{4} hidrolasa que contienen derivados de
mercaptoacilprolina como principios activos y, particularmente,
proporciona fármacos útiles como agentes terapéuticos para
enfermedades inflamatorias tales como enfermedades reumáticas.
La leucotrieno A_{4} (en lo sucesivo abreviado
como LTA_{4}) hidrolasa, que es una de las epóxido hidrolasas, es
una enzima que contiene metal que requiere cinc en su centro
activo.
La LTA_{4} hidrolasa desempeña un papel de
tipo catalizador en la conversión bioquímica del LTA_{4} al
leucotrieno B_{4} (en lo sucesivo abreviado como LTB_{4}), que
es una potente sustancia proinflamatoria.
El LTB_{4} es un metabolito del ácido
araquidónico que se produce en la vía de la
5-lipoxigenasa, se biosintetiza en diversas células,
incluyendo mastocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, etc., y
desempeña un papel como mediador importante en la inflamación. La
LTB_{4} induce la quimiotaxis, la agregación y la desgranulación
de leucocitos y la acumulación de leucocitos polimorfonucleares, y
acelera la permeabilidad de los vasos sanguíneos y la formación de
edema. Por esta razón, se ha informado de que se detectan niveles
de LTB_{4} particularmente elevados en zonas de lesión en
enfermedades inflamatorias tales como enfermedades reumáticas
(J. Clin. Invest., 66, 1166-1170 (1980)),
psoriasis (Br. J. Pharmacol., 83, 313-317
(1984)), enfermedades inflamatorias del intestino
(Gastroenterology, 86, 453-460 (1984)) y gota
(Lancet, 2, 1122-1124 (1982)), y en el
esputo en fibrosis quística (Lancet, 342,
465-469 (1993)).
Por consiguiente, los compuestos que inhiben la
LTA_{4} hidrolasa se espera que prevengan la producción de
LTB_{4} y presenten efectos terapéuticos en enfermedades
inflamatorias tales como enfermedades reumáticas.
Se informa de los derivados de
mercaptoacilprolina, que son los principios activos de la presente
invención en la solicitud de patente de los Estados Unidos Nº
4.316.906 y en el J. Med. Chem., 31, 875-885
(1988) como agentes antihipertensivos que tienen efectos inhibidores
sobre la ACE. No obstante, no hay ningún informe sobre los efectos
de la inhibición de la LTA_{4} hidrolasa por parte de compuestos
con un sustituyente en posición cuatro del esqueleto prolina de
estos derivados de mercaptoacilprolina. Los compuestos que tienen
un grupo (cicloalquilfenilo inferior)alquilo en posición
cuatro del esqueleto prolina son nuevos compuestos que no han sido
descritos en la bibliografía.
Como se ha mencionado anteriormente, los
derivados de mercaptoacilprolina son conocidos por tener efectos
inhibidores sobre la ACE y por ser útiles como agentes
antihipertensivos. No obstante, es una tarea muy interesante
encontrar un nuevo uso médico de estos compuestos.
Los presentes inventores estudiaron para
encontrar un nuevo uso médico de los derivados de
mercaptoacilprolina conocidos y de los derivados de
mercaptoacilprolina sintetizados recientemente. Como resultado, se
descubrió que estos compuestos presentan unas actividades
inhibidoras excelentes sobre la LTA_{4} hidrolasa.
La presente invención se refiere al uso de los
compuestos representados mediante la siguiente fórmula general [I]
o sales de los mismos como principios activos en la fabricación de
un agente terapéutico para enfermedades inflamatorias o un agente
terapéutico para enfermedades reumáticas:
en la
que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo inferior, un grupo fenilalquilo inferior, un grupo
alcanoilo inferior o un grupo benzoilo. Cada anillo fenilo del
grupo fenilalquilo inferior y del grupo benzoilo puede estar
sustituido por un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior
o un átomo de halógeno.
R^{2} y R^{3} cada uno representa un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo inferior.
R^{4} representa un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi inferior, un grupo fenilalcoxi inferior, un grupo amino, un
grupo alquilamino inferior o un grupo fenilalquilamino
inferior.
R^{5} representa un grupo fenilo o un grupo
naftilo, y el grupo fenilo y el grupo naftilo pueden estar
sustituidos por un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo
inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior o un
átomo de halógeno:
"Z" representa un átomo de azufre o un
átomo de oxígeno;
"A" representa un grupo alquileno inferior;
y
"n" representa 0, 1 ó 2.
La invención también se refiere a los compuestos
de fórmula [II]
en la
que
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo inferior, un grupo fenilalquilo inferior, un grupo
alcanoilo inferior o un grupo benzoilo, y cada anillo fenilo del
grupo fenilalquilo inferior y del grupo benzoilo puede estar
sustituido por un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o
un átomo de halógeno.
R^{7} y R^{8} cada uno representa un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo inferior.
R^{9} representa un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi inferior, un grupo fenilalcoxi inferior, un grupo amino, un
grupo alquilamino inferior o un grupo fenilalquilamino
inferior.
R^{10} representa un grupo cicloalquilo
inferior.
"Z" representa un átomo de azufre o un
átomo de oxígeno;
"A" representa un grupo alquileno inferior;
y
"n" representa 0, 1 ó 2. En lo sucesivo se
aplican las mismas definiciones.
Los grupos definidos anteriormente se
describirán ahora con más detalle. El alquilo inferior significa
alquilo inferior lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo o
isobutilo. El alcanoilo inferior significa alcanoilo lineal o
ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tal como acetilo,
propionilo, butirilo, hexanoilo, isobutirilo o pivaloilo. El alcoxi
inferior significa alcoxi inferior lineal o ramificado que tiene de
1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o
hexiloxi. El cicloalquilo inferior significa cicloalquilo inferior
cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
El átomo de halógeno significa flúor, cloro, bromo y yodo. El
alquileno inferior significa alquileno inferior lineal o ramificado
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metileno, etileno,
propileno o butileno.
Los ejemplos preferidos de los compuestos
anteriormente mencionados incluyen los siguientes.
- Compuestos de la fórmula general [I] anterior
en la que R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alcanoilo inferior o un grupo benzoilo, particularmente de manera
preferible un átomo de hidrógeno, y sales de los mismos.
- Compuestos de la fórmula general [I] anterior
en la que R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior, particularmente de manera preferible un átomo de
hidrógeno, y sales de los mismos.
- Compuestos de la fórmula general [I] anterior
en la que R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior, particularmente de manera preferible un grupo
metilo, y sales de los mismos.
- Compuestos de la fórmula general [I] anterior
en la que R^{4} representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi
inferior, particularmente de manera preferible un grupo hidroxilo,
y sales de los mismos.
- Compuestos de la fórmula general [I] anterior
en la que R^{5} representa un grupo fenilo o un grupo naftilo que
puede estar sustituido por un grupo alquilo inferior, un grupo
cicloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo
alquiltio inferior, más preferentemente un grupo fenilo que puede
estar sustituido por un grupo alquilo inferior o un grupo
cicloalquilo inferior, particularmente de manera preferible un
grupo fenilo que puede estar sustituido por un grupo isopropilo, un
grupo t-butilo o un grupo ciclohexilo, y sales de los
mismos.
- Compuestos de la fórmula general [I] anterior
en la que "Z" representa un átomo de azufre o un átomo de
oxígeno, particularmente de manera preferible un átomo de azufre, y
sales de los mismos.
- Compuestos de la fórmula general [I] anterior
en la que "A" representa un grupo alquileno inferior,
particularmente de manera preferible un grupo metileno, y sales de
los mismos.
- Compuestos de la fórmula general [I] anterior
en la que "n" representa 0, 1 ó 2, particularmente de manera
preferible 1, y sales de los mismos.
Ejemplos específicos de compuestos
particularmente preferidos son
(4S)-4-(4-isopropilbenciltio)-1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina,
(4S)-4-(4-t-butilbenciltio)-1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina
y
(4S)-4-(4-ciclohexilbenciltio-1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina,
que están representados por las siguientes fórmulas [III], [IV] y
[V], respectivamente, y sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los nuevos compuestos representados por la
fórmula general [II] anterior, los siguientes compuestos se
ejemplifican como compuestos preferidos.
- Compuestos de la fórmula general [II] anterior
en la que R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alcanoilo inferior o un grupo benzoilo, particularmente de manera
preferible un átomo de hidrógeno, y sales de los mismos.
- Compuestos de la fórmula general [II] anterior
en la que R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior, particularmente de manera preferible un átomo de
hidrógeno, y sales de los mismos.
- Compuestos de la fórmula general [II] anterior
en la que R^{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior, particularmente de manera preferible un grupo
metilo, y sales de los mismos.
- Compuestos de la fórmula general [II] anterior
en la que R^{9} representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi
inferior, particularmente de manera preferible un grupo hidroxilo,
y sales de los mismos.
- Compuestos de la fórmula general [II] anterior
en la que R^{10} representa un grupo cicloalquilo inferior,
particularmente de manera preferible un grupo ciclohexilo, y sales
de los mismos.
- Compuestos de la fórmula general [II] anterior
en la que "Z" representa un átomo de azufre o un átomo de
oxígeno, particularmente de manera preferible un átomo de azufre, y
sales de los mismos.
- Compuestos de la fórmula general [II] anterior
en la que "A" representa un grupo alquileno inferior,
particularmente de manera preferible un grupo metileno, y sales de
los mismos.
- Compuestos de la fórmula general [II] anterior
en la que "n" representa 0, 1 o 2, particularmente de manera
preferible 1, y sales de los mismos.
Ejemplos específicos de compuestos
particularmente preferidos son
(4S)-4-(4-ciclohexilbenciltio)-1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina,
que está representado por la siguiente fórmula [V], y sales del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales anteriormente mencionadas pueden ser
cualquier sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de las mismas
son clorhidratos, sulfatos, fosfatos, lactatos, maleatos,
fumaratos, oxalatos, metanosulfonatos,
para-toluensulfo-
natos, etc. Además, en los compuestos anteriormente mencionados están presentes diasteroisómeros e isómeros ópticos, y todos ellos están incluidos en la presente invención. Adicionalmente, los compuestos anteriormente mencionados pueden estar en forma de solvatos, por ejemplo, hidratos, aductos con etanol, etc.
natos, etc. Además, en los compuestos anteriormente mencionados están presentes diasteroisómeros e isómeros ópticos, y todos ellos están incluidos en la presente invención. Adicionalmente, los compuestos anteriormente mencionados pueden estar en forma de solvatos, por ejemplo, hidratos, aductos con etanol, etc.
Para examinar la utilidad de los derivados de
mercaptoacilprolina representados por la fórmula general [I] (en lo
sucesivo denominados el presente compuesto), se realizaron estudios
sobre los efectos de los presentes compuestos sobre la LTA_{4}
hidrolasa. Los detalles se mostrarán en la prueba farmacológica
descrita a continuación. Como resultado de los estudios de los
presentes compuestos usando LTA_{4} como sustrato y midiendo la
cantidad de LTA_{4} formado por una reacción enzimática como
indicador, los presentes compuestos presentaron actividades
inhibidoras elevadas sobre la LTA_{4} hidrolasa. Por consiguiente,
se espera que los presentes compuestos sean útiles para el
tratamiento de diversas enfermedades en las cuales participa el
LTA, particularmente enfermedades inflamatorias tales como
enfermedades reumáticas, psoriasis, enfermedades inflamatorias del
intestino, gota y fibrosis quística.
Los resultados de la prueba farmacológica
solamente se refieren a los compuestos en los que R^{1}
representa un átomo de hidrógeno y R^{4} representa un grupo
hidroxilo, denominados compuestos activos, entre los compuestos
representados por la fórmula general [I]. No obstante, estos
compuestos, naturalmente, se pueden administrar en forma de
profármacos. Por consiguiente, es evidente que también están
incluidos en la presente invención los compuestos en los que
R^{1} es un grupo usado ampliamente como grupo protector del
grupo mercapto, esto es, un grupo alquilo inferior, un grupo
fenilalquilo inferior, un grupo alcanoilo inferior o un grupo
benzoilo. Además, también se usa de manera generalizada una técnica
para convertir un grupo carboxilo en un éster o una amida para
formar profármacos. Los compuestos en los que R^{4} representa un
grupo alcoxi inferior, un grupo fenilalcoxi inferior, un grupo
amino, un grupo alquilamino inferior o un grupo fenilalquilamino
inferior, naturalmente, también están incluidos en la presente
invención.
EI presente compuesto se puede administrar por
vía oral o parenteral. Ejemplos de formas de dosificación son
comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, inyecciones, etc. El
presente compuesto se puede formular en preparaciones mediante los
procedimientos convencionales. Por ejemplo, las preparaciones
orales, tales como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos, se
pueden producir añadiendo opcionalmente diluyentes tales como
lactosa, celulosa cristalina, almidón y aceite vegetal; lubricantes
tales como estearato de magnesio y talco; agentes aglutinantes
tales como hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidona; agentes
desagregantes tales como carboximetilcelulosa de calcio o
hidroxipropilmetilcelulosa poco sustituida; agentes de recubrimiento
tales como hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol o resina de
silicona; o un agente formador de película de gelatina.
La dosificación del presente compuesto se puede
seleccionar adecuadamente según los síntomas, edad, forma de
dosificación y similares. En el caso de la preparación oral, el
presente compuesto se puede administrar de una a varias veces al
día con una dosificación diaria de 0,1 a 5000 mg, preferentemente
de 1 a 1000 mg.
A continuación se muestran ejemplos de
preparaciones y resultados de la prueba farmacológica de la
presente invención. Estos ejemplos no limitan el alcance de la
invención, sino que está previsto que hagan la invención más
claramente comprensible.
\newpage
Ejemplo de referencia
1
Al clorhidrato de
(4S)-4-mercapto-L-prolina
(300 mg) se le añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico 2 N
(1,6 ml), y la mezcla se agitó a 0ºC. A esto se le añadió una
disolución de cloruro de 4-ciclohexilbencilo (340
mg) en una mezcla disolvente de etanol (5 ml)/cloroformo (1 ml), y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los cristales
depositados se filtraron. Los cristales se lavaron sucesivamente
con agua, etanol y éter dietílico para dar 470 mg (91%) del
compuesto del título.
p.f: 208,9-210,3ºC.
Se añadió dimetilformamida (4,5 ml) a
(4S)-4-(4-hexilbenciltio)-L-prolina
(430 mg), y la mezcla se enfrió a 0ºC. A la mezcla se le añadió
sucesivamente trietilamina (0,21 ml) y
(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionato
de 4-nitrofenilo, y la mezcla obtenida se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de reacción
se le añadió ácido cítrico al 10%, y todo ello se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y
una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre
sulfato sódico. El residuo obtenido por concentración a presión
reducida se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
para dar 580 mg (81%) del compuesto del título como una sustancia
amorfa.
[\alpha]_{D}^{30} -73,4º (c = 0,5,
metanol)
IR (film, cm^{-1}) 2924, 1744, 1659, 1447,
1207, 915, 755, 689.
En atmósfera de nitrógeno, se añadió amoniaco
acuoso al 28% (9 ml) a
1-[(2S)-3-benzoiltio-2-metilpropionil]-(4S)-4-(4-ciclohexilbenciltio)-L-prolina
(500 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una
hora. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y todo
ello se extrajo con agua. La fase acuosa se enfrió hasta 0ºC, se le
añadió ácido clorhídrico 6 N para ajustar el pH a 2, y todo ello se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una
disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato
de magnesio. El residuo obtenido por concentración a presión
reducida se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
para dar 340 mg (87%) del compuesto del título como una sustancia
amorfa.
[\alpha]_{D}^{20} -50,4º (c = 0,5,
metanol)
IR (film, cm^{-1}) 2924, 1736, 1641, 1612,
1463, 1446, 756.
El clorhidrato de
(4S)-4-mercapto-L-prolina
y el
(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionato
de 4-nitrofenilo, que se usaron como materiales en
bruto en la Preparación de compuestos anteriormente mencionada, se
describen en J. Org. Chem., 46, 4182-4187
(1981) y en la publicación de patente japonesa abierta a consulta
por el público 301840/1996, respectivamente.
Izumi y col. han informado sobre un
procedimiento para medir la actividad de la LTA_{4} hidrolasa
midiendo la cantidad de LTB_{4} producido por una reacción
enzimática usando LTA_{4} como sustrato (Biochem. Biophys. Res.
Commun., 135, 139-145 (1986)). Los efectos de
los presentes compuestos sobre la LTA_{4} hidrolasa se examinaron
según el procedimiento descrito en la bibliografía.
La preparación enzimática usada en esta prueba
farmacológica se preparó por extracción de pulmón de cobaya sin
purificación según el procedimiento de Izumi y col. (Biochem.
Biophys. Res. Commun., 135, 139-145 (1986)) y
el procedimiento de Evans y col. (Biochem. Biophys. Acta,
840, 43-50 (1985)). El procedimiento experimental
es como sigue:
Se extirparon los pulmones de una cobaya Hartley
(peso corporal: 330 g). Los pulmones se homogeneizaron en tampón
ácido fosfórico (50 mM, pH 7,4, que contenía ácido
etilendiamintetraacético (EDTA) 1 mM y ditiotreitol (DTT) 1 mM) que
tenía tres veces el peso de los pulmones con enfriamiento en hielo.
El homogeneizado se centrifugó a baja velocidad (800 x g) durante 20
minutos, se centrifugó a velocidad elevada (10.000 x g) durante 20
minutos y se ultracentrifugó (100.000 x g) durante 60 minutos para
dar un sobrenadante. El sobrenadante se llevó a una saturación del
40% añadiendo gota a gota una disolución acuosa saturada de sulfato
amónico (pH 7,0-7,2, que contenía DTT 1 mM) con
enfriamiento en hielo y se centrifugó a velocidad elevada (10.000 x
g) durante 20 minutos. El sobrenadante resultante se llevó a una
saturación del 70% añadiendo gota a gota una disolución acuosa
saturada de sulfato amónico (pH 7,0-7,2, que
contenía DTT 1 mM) y se centrifugó a velocidad elevada (10.000 x g)
durante 20 minutos. El sedimento obtenido se disolvió en 2 ml de
tampón Tris-ácido acético (20 mM, pH 7,8, que contenía DTT 1 mM) y
se sometió a diálisis en 2 litros de la disolución para dar la
preparación enzimática. El LTA_{4} usado, que es el sustrato, se
preparó hidrolizando el éster metílico de LTA_{4} y se disolvió
en etanol.
Para examinar los efectos de los compuestos de
prueba sobre la preparación enzimática, las reacciones se
realizaron en las siguientes condiciones usando disoluciones mixtas
constituidas por la composición mostrada en la Tabla 1.
| Tampón HEPES | 50 mM, pH 7,8 |
| Preparación enzimática | 0,4-0,6 mg de proteína |
| LTA_{4} | 63 \muM |
| Disolución acuosa de DTT | 3 mM |
| Compuestos de prueba | 10^{-8} -10^{-3} M |
La disolución anteriormente mencionada (50
\mul) se incubó a 37ºC durante un minuto. A la mezcla de reacción
se le añadió 100 \mul de un líquido mixto
acetonitrilo-etanol-ácido acético (150:50:3,
relación en volumen) enfriando en hielo. La mezcla se dejó en
reposo a -20ºC durante 30 minutos y se centrifugó a velocidad
elevada (10.000 x g) durante cinco minutos para dar un
sobrenadante. La cantidad de LTB_{4} producida en el sobrenadante
se midió por cromatografía líquida de alta velocidad.
EI grado del efecto inhibidor de cada uno de los
compuestos de prueba sobre la LTA_{4} hidrolasa se expresa
mediante la tasa de inhibición calculada por la siguiente
ecuación.
Tasa de
inhibición (%) = \frac{A-B}{A} x
100
A: cantidad de LTB_{4} formada en ausencia del
compuesto de prueba
B: cantidad de LTB_{4} formada en presencia
del compuesto de prueba.
Los resultados experimentales obtenidos usando
los siguientes compuestos como ejemplos representativos del
compuesto de prueba se muestran en la Tabla 2.
Compuesto a:
1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-(4S)-4-(2-metilbenciltio)-L-prolina
Compuesto b:
(4S)-4-(4-isopropilbenciltio)-1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina
Compuesto c:
(4S)-4-(4-isopropilfenetiltio)-1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina
Compuesto d:
(4R)-4-(4-isopropilbenciltio)-1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina
Compuesto
e:(4R)-4-(4-isopropilbenciloxi)-1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina
Compuesto f:
(4S)-4-(4-t-butilbenciltio)-1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina
Compuesto g:
1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-(4S)-4-[4-(metiltio)benciltio]-L-prolina
Compuesto h:
(4S)-4-(4-ciclohexilbenciltio)-1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina.
Los resultados están representados en las
concentraciones necesarias de los compuestos para inhibir la
actividad de la LTA_{4} hidrolasa un 50%, es decir,
CI_{50}.
| CI_{50} (M) | |
| Compuesto a | 8,4 x 10^{-7} |
| Compuesto b | 5,2 x 10^{-8} |
| Compuesto c | 7,9 x 10^{-7} |
| Compuesto d | 2,9 x 10^{-7} |
| Compuesto e | 8,0 x 10^{-7} |
| Compuesto f | 3,1 x 10^{-8} |
| Compuesto g | 1,2 x 10^{-7} |
| Compuesto h | 3,4 x 10^{-8} |
Como se muestra en la Tabla 2, se descubrió que
los presentes compuestos inhiben extraordinariamente la actividad
de la LTA_{4} hidrolasa a bajas concentraciones.
Puesto que la prueba farmacológica mencionada
anteriormente demuestra que los presentes compuestos tienen unos
excelentes efectos inhibidores sobre la LTA_{4} hidrolasa, se
espera que los compuestos sean, en particular, agentes terapéuticos
para enfermedades inflamatorias tales como enfermedades reumáticas,
psoriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, gota y
fibrosis quística, en las cuales afecta el LTB_{4}.
La presente invención se refiere a inhibidores
de la leucotrieno A_{4} hidrolasa que contienen derivados de
mercaptoacilprolina como principios activos y, particularmente,
proporciona agentes terapéuticos para enfermedades inflamatorias
tales como enfermedades reumáticas, psoriasis, enfermedades
inflamatorias del intestino, gota y fibrosis quística, en las cuales
afecta el LTB_{4}.
Claims (5)
1. Uso de un compuesto representado mediante la
siguiente fórmula general [I] o una sal del mismo como principio
activo:
en la
que
- R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que tiene 1-6 C, un grupo fenilalquilo inferior en el que dicho grupo alquilo inferior es como se ha definido anteriormente, un grupo alcanoilo inferior lineal o ramificado que tiene 2-6 C o un grupo benzoilo, y cada anillo fenilo del grupo fenilalquilo inferior y del grupo benzoilo puede estar sustituido por un grupo alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente, un grupo alcoxi inferior lineal o ramificado que tiene 1-6 C o un átomo de halógeno;
- R^{2} y R^{3} cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente;
- R^{4} representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo fenilalcoxi inferior, y un grupo amino, un grupo alquilamino inferior o un grupo fenilalquilamino inferior; en el que el grupo alquilo o alcoxi inferior es tal como se ha definido anteriormente;
- R^{5} representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, y el grupo fenilo y el grupo naftilo pueden estar sustituidos por un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior que tiene 3-8 C, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior o un átomo de halógeno, en el que el grupo alquilo o alcoxi inferior es tal como se ha definido anteriormente, y
- "Z" representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno;
- "A" representa un grupo alquileno inferior lineal o ramificado que tiene 1-6 C; y
- "n" representa 0, 1 ó 2,
en la fabricación de un agente
terapéutico para enfermedades inflamatorias o un agente terapéutico
para enfermedades
reumáticas.
2. Uso según la reivindicación 1 de un compuesto
representado mediante la siguiente fórmula general [I] o una sal
del mismo como principio activo:
en la
que
- R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcanoilo inferior lineal o ramificado que tiene 2-6 C o un grupo benzoilo;
- R^{2} y R^{3} cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que tiene 1-6 C;
- R^{4} representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi inferior lineal o ramificado que tiene 1-6 C;
- R^{5} representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, y el grupo fenilo puede estar sustituido por un grupo alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente, un grupo cicloalquilo inferior que tiene 3-8 C, un grupo alcoxi inferior lineal o ramificado que tiene 1-6 C o un grupo alquiltio inferior, en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente, y
- "Z" representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno;
- "A" representa un grupo alquileno inferior; y
- "n" representa 1
en la fabricación de un agente
terapéutico para enfermedades inflamatorias o un agente terapéutico
para enfermedades
reumáticas.
3. Un inhibidor de la leucotrieno A_{4}
hidrolasa que contiene
(4S)-4-(4-isopropilbenciltio)-1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina,
(4S)-4-(4-t-butilbenciltio)-1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina,
(4S)-4-(4-ciclohexilbenciltio)-1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina
o sales del mismo como principio activo.
4. Un compuesto representado mediante la
siguiente fórmula general [II] o una sal del mismo:
en la
que
- R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que tiene 1-6 C, un grupo fenilalquilo inferior en el que dicho grupo alquilo inferior es como se ha definido anteriormente, un grupo alcanoilo inferior lineal o ramificado que tiene 2-6 C o un grupo benzoilo, y cada anillo fenilo del grupo fenilalquilo inferior y del grupo benzoilo puede estar sustituido por un grupo alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente, un grupo alcoxi inferior lineal o ramificado que tiene 1-6 C o un átomo de halógeno;
- R^{7} y R^{8} cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente;
- R^{9} representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo fenilalcoxi inferior, y un grupo amino, un grupo alquilamino inferior o un grupo fenilalquilamino inferior, en el que el grupo alquilo o alcoxi inferior es tal como se ha definido anteriormente;
- R^{10} representa un grupo cicloalquilo inferior C_{3}-C_{8};
- "Z" representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno;
- "A" representa un grupo alquileno inferior lineal o ramificado que tiene 1-6 C; y
- "n" representa 0, 1 ó 2.
5.
(4S)-4-(4-ciclohexilbenciltio)-1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina
o una sal de la misma.
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