JP2006516115A - カルシウムチャンネルα2δサブユニットに親和性を有するプロリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
(式中、XはO、S、NHまたはCH2であり、そしてYはCH2または直接結合であるか、またはYはO、SまたはNHであり、そしてXはCH2であるいずれかであり;そして、Rは、3〜12員シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その際、すべての環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、ペルフルオロC1−C6アルキル、ペルフルオロC1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、ジ−C1−C6アルキルアミノ、アミノC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、ジ−C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アシル、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アシルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アシルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルチオカルボニル、C1−C6アルキルチオキソ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−C6アルキルアミノスルホニル、ジ−C1−C6アルキルアミノスルホニル、3〜8員シクロアルキル、4〜8員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立して選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されうる)の化合物またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグが記載されている。
Description
δ)リガンドと称することができる。α2δ受容体リガンドは、ヒトカルシウムチャネル
α2δサブユニットのいずれかのサブタイプに結合する任意の分子である。カルシウムチャネルα2δサブユニットには、文献:例えば、N. S. Gee, J. P. Brown, V. U. Dissanayake, J. Offord, R. Thurlow, and G. N. Woodruff, J-Biol-Chem 271 (10): 5768-76, 1996, (タイプ1); Gong, J. Hang, W. Kohler, Z. Li, and T-Z. Su, J.Membr.Biol. 184 (1): 35-43, 2001, (タイプ2および3); E. Marais, N. Klugbauer, and F. Hofmann, Mol.Pharmacol. 59 (5): 1243-1248, 2001. (タイプ2および3); および N. Qin, S. Yagel, M. L. Momplaisir, E. E. Codd, and M. R. D'Andrea. Mol. Pharmacol. 62 (3): 485-496, 2002, (タイプ4)に記載された多くのサブタイプがある。また、それらは、GABAアナログとしても知られている。
Rは、3〜12員シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その際、すべての環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ
、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、ペルフルオロC1−C6アルキル、ペルフルオロC1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、ジ−C1−C6アルキルアミノ、アミノC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、ジ−C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アシル、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アシルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アシルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルチオカルボニル、C1−C6アルキルチオキソ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−C6アルキルアミノスルホニル、ジ−C1−C6アルキルアミノスルホニル、3〜8員シクロアルキル、4〜8員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立して選ばれる1個以上の置換基で場合により置換されうる)
の化合物またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグの医学療法における使用を提供する。
(2S,4S)−4−(ベンジルスルファニル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−[(4−ブロモフェニルチオ]−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−フェニルチオ−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−[2−フルオロフェノキシ]−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−[(4−クロロフェノキシ]−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−[2−イソキノリノキシ]−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(3−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(ベンジルオキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(3−メトキシ−ベンジル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(3−フルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−2−カルボン酸
;
(2S,4S)−4−(3−クロロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(2,5−ジフルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−2−カルボン酸;および
(2S,4S)−4−(3−メトキシ−フェノキシメチル)−ピロリジン−2−カルボン酸
から選ばれる。
(2S,4S)−4−(3−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(3−メトキシ−ベンジル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(3−フルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−2−カルボン酸
;
(2S,4S)−4−(2,5−ジフルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−2−カルボン酸;および
(2S,4S)−4−(3−メトキシ−フェノキシメチル)−ピロリジン−2−カルボン酸
から選ばれる。
式(Ia)および(Ib)の化合物について、RaおよびRbの両方が水素であることはできず、そしてRbがパラ置換基である場合、Raは水素であることはできず、
式(Ia)の化合物について、Raがメチルチオである場合、Rbは水素であることはできず、そして
式(Ib)の化合物について、Raがメトキシである場合、Rbは水素であることはできない)
の化合物またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
とも1つの環ヘテロ原子を含有する単一の芳香族環または縮合された適切な二環式芳香族環系のことである。従って、炭素環が縮合した飽和、部分不飽和または芳香族の環を1つまたはそれ以上含有する多環式縮合環系は、系が少なくとも1つの前記ヘテロ原子を含有する少なくとも1つの縮合芳香環を含有する限りヘテロアリールの定義の範囲内にある。適切なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、1,3,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,3,5−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、シノリニル、プテリジニル、プリニル、6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニル等が含まれる。本明細書に使用されるC3−C8シクロアルキルは、単一の飽和または部分不飽和炭素環式環系のことである。本明細書に使用されるC3−C12シクロアルキルは、少なくとも1つの飽和または部分不飽和環を含有する単一のまたは縮合された炭素環式環系のことであり、その際、縮合系中の他の環はフェニルであってもよい。適切なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インダンおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフチレン基が含まれる。
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在することができる。「溶媒和物」は、本明細書では本発明の化合物および1つまたはそれ以上の医薬上許容しうる溶媒分子、例えばエタノールを含んでなる分子の複合体を記述するものとして使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に使用される。
性体および互変異性形態およびそれらの1つまたはそれ以上の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。また、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基性塩、例えばD−乳酸またはL−リシンまたはラセミ体、例えばDL−酒石酸またはDL−アルギニンが含まれる。
または塩または誘導体のラセミ体)の分割が含まれる。
、および炭素−14、すなわち14Cは、製造が容易であり、検出手段が簡単であることから特に好ましい。
り大きくなり、例えば生体内での半減期が長くなる、または必要な用量が少なくなるといった特定の治療上の利点を得ることができ、このため、いくつかの状況では好ましいといえる。
(i)式(I)の化合物のカルボン酸官能基(−COOH)のエステル、例えば、水素を(C1−C6)アルキルで置き換えたもの、またはそのカルボキサミド、例えばヒドロキシルをアミノ官能基(−NH2、−NHRまたはNRR'、RおよびR'、ここでRおよびR'はそれ
ぞれ独立して(C1−C6)アルキル)で置き換えたもの;
(ii)式(I)の化合物の、第二級アミノ官能基(NHR、ここでR≠H)のアミド、例えば水素を(C1−C6)アルカノイルで置き換えたもの:
が含まれる。
り、遅い伝導速度を有する直径の小さい軸索を特徴としている。侵害受容器はその形状的に組織された突起によって、侵害刺激の強度、持続期間および質ならびに刺激の場所をコード化して脊髄に伝える。侵害受容器は、侵害受容神経繊維上に見いだされ、これには2つの主なタイプ、Aδ線維(有髄)およびC線維(無髄)がある。侵害受容器の入力によって生成された活性は、後角で複合処理された後、直接または脳幹を経て、視床腹側基底核を経由し、次いで皮質に伝えられ、そこで疼痛の感覚が生成される。
・筋骨格系疾患;筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性の(非リウマチ様)関節症、関節外リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎が含まれるが、これらに限定されない。
・中枢痛、すなわち神経系の病変もしくは機能不全によって生じる疼痛によって定義される「視床痛」;中枢性卒中後痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病およびてんかんが含まれるがこれらに限定されない。
・心臓痛および血管痛;アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心外膜炎、レイノー現象
、水腫性硬化症(scleredoma)、骨格筋の虚血が含まれるが、これらに限定されない。
・内臓痛および胃腸障害。内臓には腹腔の器官が包含される。これらの器官には、性器官、脾臓および消化系の部分が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化性の内臓痛および非消化性の内臓痛に分けることができる。一般に経験される胃腸(GI)障害には、機能性消化管障害(FBD)および炎症性腸疾患(IBD)がある。これらのGI障害には、広範囲にわたる疾患状態が含まれ、今のところと適当に抑制するしかなく、FBDについては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群(IBS)および機能性腹痛症候群(FAPS)、そしてIBDについては、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎が含まれ、これらはいずれも周期的に内臓痛を生じる。他タイプの内臓痛には、月経困難、骨盤痛、膀胱炎および膵臓炎に伴う疼痛が含まれる。
・頭部疼痛;片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、群発性頭痛、緊張型頭痛が含まれるが、これらに限定されない。
・口腔顔面痛;歯痛、顎関節の筋筋膜痛が含まれるが、これらに限定されない。
されたα2δサブユニットを用いて放射性リガンド結合アッセイで測定することができる(Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N.,
J. Biol. Chem., 1996; 271:5879-5776)。結果は、μMまたはnMα2δ結合親和性で
表すことができる。
i)オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファン、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシン;
ii)オピオイド拮抗剤、例えばナロキソン、ナトレキソン;
iii)非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジ
フルシナル、エトドラク、フェンブフェン、ケトプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ゾメピラックおよびそれらの医薬上許容しうる塩;
iv)バルビツレート鎮静剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール(theamylal)、チオペンタールおよびそれらの医薬上許容しうる塩;
v)鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラムおよびそれらの医薬上許容しうる塩;
vi)鎮静作用を有するH1拮抗剤、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタ
ジン、クロルフェニラミン、クロルシクリジンおよびそれらの医薬上許容しうる塩;
vii)種々の鎮静剤、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、ジクロラー
ルフェナゾンおよびそれらの医薬上許容しうる塩;
viii)骨格筋弛緩剤、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフレナジンおよびそれらの医薬上許容しうる塩;
ix)NMDA受容体拮抗剤、例えばデキストロメトルファン((+)−3−ヒドロキシ−
N−メチルモルフィナン)およびその代謝物質デキストロルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノンおよびシス
−4−(ホスホノメチル)−2−ピペリジンカルボン酸およびそれらの医薬上許容しうる塩;
x)α−アドレナリン作動活性化合物、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジンおよび4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン;
xi)三環式抗うつ剤、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンおよびノルトリプチリン;
xii)抗痙攣剤、例えばカルバマゼピンおよびバルプロエート;
xiii)セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラムおよびサートラリン;
xiv)混合型セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばミルナシプラン
、ベンラファキシンおよびドロキセチン;
xv)ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばレボキセチン;
xvi)タヒキニン(NK)拮抗剤、特にNK−3、NK−2およびNK−1拮抗剤、例え
ば(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−
テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,
1−g] [1,7]ナフトリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−
フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、ラネピタント、ダピタントおよび3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]−2−フェニル−ピペリジン(
2S,3S);
xvii)ムスカリン拮抗剤、例えばオキシブチン、トルテロジン、プロピベリン、トロプシウムクロリドおよびダリフェナシン;
xviii)COX−2阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブおよびヴァルデコキ
シブ;
xix)非選択的COX阻害剤(好ましくはGI保護を伴う)、例えばニトロフルルビプロ
フェン(HCT−1026);
xx)PDEV阻害剤、例えばシリデナフィル、バルデナフィル(Bayer)、タダラフィル(Icos Lilly)、1−{6−エトキシ−5−[3−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジン、5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンおよび5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
xxi)コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール;
xxii)神経遮断剤、例えばドロペリドール;
xxiii)バニロイド受容体作動剤、例えばレジンフェラトキシン;
xxiv)ベータ−アドレナリン作動化合物、例えばプロプラノロール;
xxv)局部麻酔剤、例えばメキシレチン;
xxvi)コルチコステロイド、例えばデキサメサゾン;
xxvii)セロトニン受容体作動剤および拮抗剤;
xxviii)コリン作動性(ニコチン性)鎮痛剤;および
xxix)種々の薬剤、例えばトラマドール(R)
が含まれる。
わち、それらの任意の組み合わせとして)投与することができる。一般に、本発明の化合
物は1つまたはそれ以上の適切な医薬上許容しうる賦形剤と共に製剤として投与される。用語「賦形剤」は、本明細書において本発明の化合物以外のあらゆる成分を記載するために使用する。賦形剤の選択は、具体的な投与方式、溶解度および安定性における賦形剤の効果および投薬形態の性質によって大きく左右される。必要に応じて補助剤を添加することができる。補助剤は、保存剤、抗酸化剤、矯味矯臭剤または着色剤である。
、固溶体、リポソーム、懸濁剤、スプレー剤および液体製剤が含まれる。
トリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微晶質セルロース、低級アルキル−置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は剤形の1重量%〜25重量%、好ましくは5重量%〜20重量%を構成する。
重量%〜10重量%、好ましくは0.5重量%〜3重量%を構成する。
%〜約10重量%を含有することができる。
いる。
としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。液体組成物は、軟または硬カプセル剤、例えばゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。水性および油性の懸濁剤、液剤、シロップ剤および/またはエリキシル剤では、本発明の化合物は、種々の甘味剤または矯味矯臭剤、着色剤または色素、乳化剤および/または懸濁化剤および希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、グリセリン、油、親水コロイド剤およびそれらの組み合わせと組み合わせることができる。さらに、これらの化合物および賦形剤を含有する製剤は、使用前に水または他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥生成物として提示することができる。
ら作られたもの)、ブリスタおよびカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末ベース
、例えばラクトースまたはデンプンおよび性能調整剤、例えばI−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末混合物を含むように処方することができる。ラクトースは、無水物または一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、シュクロースおよびトレハロースが含まれる。
GLA)を用いて即時放出となるようにおよび/または放出が改良されるように処方する
ことができる。放出が改良された組成物には、放出が遅延性、持続性、パルス性、制御された、標的設定されたおよびプログラムされたものが含まれる。
による供給が含まれる。
うに処方することができる。放出が改良された組成物には、放出が遅延性、持続性、パルス性、制御された、標的設定されたおよびプログラムされたものが含まれる。
1172、WO−A−94/02518およびWO−A−98/55148に記載されている。
式(I)の化合物は、以下に説明する種々の方法を用いて合成することができる。
第1の方法(A)によれば、式(I)の化合物は、式(II)、(III)または(IV)
ボン酸保護基、例えばC1-6アルキルであり、そしてPGは適切な保護基、例えばtert−
ブトキシカルボニルである)の化合物を慣用の方法、例えば適切な溶媒、例えばジオキサ
ンまたはジクロロメタン中で強酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸を用いて、酸が介
在する加水分解によって脱保護することによって製造することができる。
i)適切な溶媒、例えばDMF中、20〜140℃の温度で、適切な塩基、例えばアルカリ金属塩、例えばK2CO3またはアルカリ金属水素化物、例えばNaHを用いて式(VI)
リール環である)である場合、適切な溶媒(例えばTHF)中、25〜60℃の温度で、適
切なアジドジカルボキシレート、例えばDIADおよびトリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンのMitsunobu条件を用いて、式(VII)
u4I、パラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下で適切な触媒および添加剤の存在下で有機金属を添加することによって、例えばベンジル臭化亜鉛を添加することによって製造することができる。
分解して式(XVII)の化合物にする。式(XVIII)の化合物は、室温で、ジクロロメタン中の
標準カップリング試薬、例えばDCC、DMAPおよび適切なアルコール、例えばメントール(R2)を用いて(XVII)から製造する。
THF テトラヒドロフラン
DMF ジメチルホルムアミド
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
EtOAc 酢酸エチル
DCM ジクロロメタン
rt 室温
MeOH メタノール
EtOH エタノール
TFA トリフルオロ酢酸
BOC tert−ブチルオキシカルボニル
(2S,4S)−4−(ベンジルスルファニル)−ピロリジン−2−カルボン酸
液に、トリフルオロ酢酸(2.5ml)を添加し、混合物を窒素雰囲気下、室温で36時間
撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、DowexTM 50WX8-200樹脂を使用して最初に水、次いで10%水性アンモニアで溶出してイオン−交換クロマトグラフィによって残留物を精製し、白色固形物として標題化合物(66mg,75%)を得た。
1H−NMR(400MHz,D2O)δ=1.88-1.98 (1H, m); 2.45-2.56 (1H, m); 3.07-3.13 (1H, m); 3.22-3.38 (2H, m); 3.66-3.74 (2H, s); 3.93-4.01 (1H, m); 7.11-7.29 (5H, m)
LRMS(エレクトロスプレー):m/z [MH+] 238;[MNa+] 260;[MH-] 236
微量分析:実測値:C, 59.36; H, 6.33; N, 5.77.C12H15NO2S.0.3H2O 理論値:C,
59.38; H, 6.48; N, 5.77
(2S,4S)−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]−ピロリジン−2−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ=2.4-2.5(m, 1H), 2.6-2.7(m, 1H), 3.4-3.5(m, 1H), 3.6- 3.7(m, 1H), 4.5-4.7(m, 4H), 7.3-7.5(m, 4H).
LCMS(エレクトロスプレー):m/z [M-] 254
(2S,4S)−4−[(4−ブロモフェニルチオ]−ピロリジン−2−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ=2.20 (1H, m), 2.83 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.70 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.50 (1H, m), 7.40 (2H, d), 7.55 (2H, m).
LRMS(エレクトロスプレー):m/z [MH+] 302,304.
微量分析:実測値:C, 39.01; H, 4.23; N, 4.14. C11H12NO2SBr.0.9 HCl理
論値:C, 39.44; H, 3.88; N, 4.18.
(2S,4S)−4−フェニルチオ−ピロリジン−2−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ=2.19 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.34 (1H, m), 3.70 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.56 (1H, m), 7.030-7.60 (5H, m).
LCMS(エレクトロスプレー):m/z [MH+] 224
微量分析:実測値:C, 48.95; H, 5.50; N, 4.97. C11H13NO2S.HCl.0.5H2O
理論値:C, 49.16; H, 5.63; N, 5.21.
(2S,4S)−4−[2−フルオロフェノキシ]−ピロリジン−2−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,MeOD):δ=2.60-2.76 (m, 2H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.75 (d, 2H), 4.56-4.64 (m, 1H), 4.85 (s, 3H), 5.18-5.24 (m, 1H), 6.98-7.19 (m, 4H).
LRMS(エレクトロスプレー):[M−1] 224,[MH+] 226
微量分析:実測値:C, 50.38; H, 4.95; N, 5.29% C11H12FNO3 理論値:C, 50.49;
H, 5.01, N, 5.35%
(2S,4S)−4−[(4−クロロフェノキシ]−ピロリジン−2−カルボン酸
LRMS(エレクトロスプレー):[M−1] 240,[MH+] 242,[MNa+] 264
微量分析:実測値:C, 47.48; H, 4.71; N, 4.92. C11H12ClNO3.HCl 理論値:C, 47.50; H, 4.71; N, 5.04%
(2S,4S)−4−[2−イソキノリノキシ]−ピロリジン−2−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,CH3OD):δ=2.68-2.80(m, 1H), 2.82-2.97 (m, 1H), 3.75-3.91 (m, 2H), 4.62-4.75 (m, 1H), 4.75-4.96 (m, 5H 交換可能), 5.48-5.60 (m, 1H), 7.75- 7.81 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.39-8.55 (m, 2H), 9.64 (s, 1H)
LRMS(エレクトロスプレー)[M−1] 257,[MH+] 259
(2S,4S)−4−(3−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸
20ml)で生成物を洗浄して白色固形物(52mg,93%)を得て標題化合物を製造し
た。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ= 2.65 (m, 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.70 (d, 1H), 4.60 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H).
LRMS(エレクトロスプレー)[MH+] 242,[M−1] 240
微量分析:実測値:C, 46.97; H, 4.70; N, 4.90. C11H12ClNO3.HCl.0.1H2O理論値:C, 47.20; H, 4.75; N, 5.00.
(2S,4S)−4−(ベンジルオキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸
−2−カルボン酸(製造17,150mg,0.47mmol)をジクロロメタン(5ml)中に
溶解した。トリフルオロ酢酸(5ml)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(25ml)と水(25ml)との間で分配した。水性層を分離し、さらにジクロロメタン(25ml)で洗浄し、蒸発させて乾燥状態にした。生成物は、イオン交換カラム(Dowex 50WX8-200樹脂)を使用して、最初に水、次いで水:アンモニア(9:1)で溶出して精製し、白色固形物として標題化合物(34mg,収率33%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ= 2.3-2.5 (m, 1H), 3.1-3.18 (m, 1H), 3.4-3.5 (d, 1H), 3.9- 3.95(m, 1H), 4.2 (s, 1H), 4.4-4.55 (dd, 3H), 7.2-7.4 (m, 5H).
LCMS(エレクトロスプレー):m/z [MNa+] 244
(2S,4S)−4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピロリジン−2−カルボン酸一塩酸塩
1H−NMR(400MHz,CD3OD):(ジアステレオ異性体2S,4S:2S,4R(14:1)の混合物):δ=1.85 (q, 1H), 2.51 (quin, 1H), 2.69-2.85 (m, 3H), 3.07 (t, 1H), 3.41 (dd, 1H), 4.38 および 4.48 (t, 1H), 6.90-7.04 (m, 3H), 7.32 (q, 1H).
LRMS(APCI):m/z [MH]+224
[α]D 25−1.27°(メタノール中でc=9.00)
微量分析:実測値:C, 55.56; H, 5.81; N, 5.34%. C12H14FNO2.HCl理論値:C,
55.50; H, 5.82; N, 5.39%.
(2S,4S)−4−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)ピロリジン−2−カルボン酸一塩酸塩
1H−NMR(400MHz,CD3OD)(ジアステレオ異性体シス:トランス(12:1)の混合物):δ=0.80-1.90 (m, 0.92H), 2.12-2.20 (m, 0.08H), 2.28-2.36 (m, 0.08H),
2.49-2.58 (q, 0.92H), 2.66-2.81 (m, 1H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.02-3.13 (t, 1H), 3.46 (dd, 1H), 4.40 (dd, 0.92H), 4.48-4.54 (m, 0.08H), 7.03-7.20 (m, 3H).
LRMS(エレクトロスプレー):m/z [M+H]+242
微量分析:実測値:C, 51.42; H, 5.08; N, 5.01%. C12H13NO2F2.HCl理論値:C, 51.90; H, 5.08; N, 5.04%.
(2S,4S)−4−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−ピロリジン−2−カルボン酸一塩酸塩
LRMS(APCI):m/z [MH]+242
微量分析:実測値:C, 50.18; H, 4.94; N, 4.83%. C12H13F2NO2.HCl理論値:C, 51.90; H, 5.08; N, 5.04%.
[α]D 25−0.22°(メタノール中でc=1.84)
(2S,4S)−4−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−2−カルボン酸一塩酸塩
1H−NMR(400MHz,CD3OD):(ジアステレオ異性体2S,4S:2S,4R(6:1)の混合物):δ=0.83-1.00 (m, 2H), 1.13-1.40 (m, 6H), 1.62-1.81 (m, 6H), 2.48 (m, 2H), 2.90 (t, 1H), 3.48 (t, 1H), 4.32 および 4.42 (2t, 1H).
LRMS(APCI):m/z [MH]+212
[α]D 25−1.86°(メタノール中でc=2.04)
(2S,4S)−4−(3−メトキシ−ベンジル)−ピロリジン−2−カルボン酸一塩酸塩
LRMS(APCI):m/z [MH]+236
微量分析:実測値:C, 56.77; H, 6.62; N, 5.06%. C13H17NO3.HCl理論値:C, 57.46; H, 6.68; N, 5.15%.
[α]D 25−6.90°(c=3.1,MeOH)
(2S,4S)−4−(3−メトキシ−ベンジル)−ピロリジン−2−カルボン酸一塩酸塩
は、 J. Org. Chem. 1995, 60, 2925-2930中のJ. Ezquerra, C. Pedegrel, B. Yrurtagoyena および A. Rubioの方法によっても製造することができる。
(2S,4S)−4−(3−フルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−2−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ=2.04-2.09 (m, 0.8H); 2.33-2.47 (m, 0.4H); 2.65-2.75 (m, 0.8H); 2.88-3.00 (m, 1H); 3.33-3.40 (m, 1H); 3.52-3.60 (m, 0.8H); 3.60-3.68 (0.2H); 3.96-4.04 (m, 1H); 4.04-4.12 (m, 1H); 4.42-4.51 (m, 0.8H); 4.40-4.56 (m, 0.2H); 6.65-6.80 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 1H)
LRMS(エレクトロスプレー):[M+1] 240;[M+23] 262;[M−1] 23
8
(2S,4S)−4−(3−クロロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−2−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ=2.07-2.18 (m, 1H); 2.63-2.74 (m, 1H); 2.88-3.00 (m, 1H); 3.32-3.40 (m, 1H); 3.52-3.61 (m, 1H); 3.96-4.04 (m, 1H); 4.04-4.10 (m, 1H); 4.42-4.51 (t, 1H); 6.82-6.89 (d, 1H); 6.80-7.00 (m, 2H); 7.20-7.28 (t, 1H)
LRMS(エレクトロスプレー):[M+1] 256;[M+23] 278;[M−1] 25
4
(2S,4S)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,D2O):δ=2.35-2.56 (m, 2H); 2.86-3.04 (m, 2H); 3.35-3.65 (m, 2H); 4.10-4.26 (m, 3H); 4.97-5.05 (m, 1H); 6.20-6.36 (m, 2H); 7.02 (d, 1H).
LRMS(エレクトロスプレー):[MH+] 250
微量分析:実測値:C, 54,16; H, 5.78; N, 4.72%. C13H15NO4.HCl.0.15H2O
理論値:C, 54.14; H, 5.70; N, 4.86.
(2S,4S)−4−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピロリジン−2−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,CD3OD):2.20-2.29(m, 1H); 2.95-3.05 (m, 1H); 3.28-3.39 (m, 2H); 4.22-4.31 (m, 1H); 4.45-4.55 (m, 1H); 4.90 (s, 5H); 6.62 (d, 1H); 6.70-6.75 (m, 2H); 7.13 (t, 1H).
LRMS(エレクトロスプレー):[M−1] 239
微量分析:実測値:C, 40.37;H, 5.07;N, 8.46%. C11H13ClN2O2.2HCl.0.75
H2O 理論値:C, 40.39; H, 5.08; N, 8.56.
(2S,4R)−4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 ジ−tert−ブチルエステル
出して精製し、無色ガムとして標題化合物(1.5g,98%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.39-1.49 (18H, m), 2.01-2.16 (1H, m), 2.33-2.6 (4H, m), 3.50-3.64 (2H, m), 4.20-4.29 (1H, m), 4.96-5.06 (1H, m); 7.31-7.40 (2H, m), 7.65-7.80 (2H, m).
LRMS(エレクトロスプレー):m/z [MH+] 464,[mH-] 440
(2S,4S)−4−ベンジルスルファニル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 ジ−tert
−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.38-1.50 (18H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.44-2.55 (1H, m), 3.00-3.29 (2H, m), 3.70-3.78 (2H, s), 3.84-3.95 (1H, m), 4.04-4.16 (1H, m), 7.27-7.34 (5H, m).
LRMS(エレクトロスプレー):m/z [MNa+] 416
(2S,4S)−4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸
1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.4-1.5(m, 9H), 2.0-2.45(m, 2H), 3.5-3.8(m, 5H), 4.05- 4.2(s, 1H), 4.25-4.4(m, 1H), 4.4-4.55(m, 2H), 7.3(m, 4H).
LCMS(エレクトロスプレー):m/z [MNa+] 392
(2S,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]−
ピロリジン−2−カルボン酸
中に溶解した。LiOH.H2O(54mg,1.3mmol)を水(5ml)中に溶解した。2つの溶液を混合し、室温で2日間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させて乾燥状態にした。残った残留物を酢酸エチル(25ml)中に溶解し、飽和クエン酸(25ml)で洗浄した。有機画分を乾燥(硫酸マグネシウム)させて濾過し、減圧下で蒸発させて乾燥状態にした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィを使用して20:1のジクロロメタン:メタノールの溶媒勾配で溶出して精製し、油として標題化合物(106mg,収率71%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.4(m, 9H), 2.9-3.0(m, 1H), 3.4-3.6(m, 2H), 4.2-4.7(m, 5H), 7.2-7.35(m, 4H).
LCMS(エレクトロスプレー):m/z [M-] 354
(2S,4S)−4−(4−ブロモ−フェニルスルファニル)−ピロリジン−1,2−ジカルボ
ン酸 1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル
Reg. No. 88043-21-4)(300mg,0.75mmol)の溶液を30分後に添加し、そして溶液を48時間撹拌した。反応混合物を0.5MのNaOH(50ml)中へ注ぎ、CH2Cl2(2×50ml)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)させて真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィにより、桃色の固形物(120mg,40
%)として生成物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.25 (3H, t), 1.40 (9H, s), 2.00 (1H, s), 2.60 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.90 (1H, s), 4.18 (2H, q), 4.22 (1H, m), 7.35 (2H, d), 7.40 (2H, d).
LRMS(エレクトロスプレー):m/z [MNa+] 454
(2S,4S)−4−(フェニルスルファニル)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert
−ブチルエステル2−エチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.23 (3H, t), 1.41 (9H, s), 2.00 (1H, m), 2.61 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.90-4.03 (1H, m), 4.15-4.35 (3H, m), 7.20-7.50 (5H, m).
LRMS(エレクトロスプレー):m/z [MNa+] 374
(2S,4S)−4−(4−ブロモ−フェニルスルファニル)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43 (9H, s), 2.4-2.8 (2H, m), 3.35 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.8-4.0 (1H, m), 4.3-4.4 (1H, m), 7.28 (2H, m), 7.41 (2H, m).
LRMS(エレクトロスプレー):m/z [M-] 400,402
(2S,4S)−4−(フェニルスルファニル)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41 (9H, s), 2.10 (0.5H, m), 2.38 (0.5H, m), 2.50-2.75 (1H, m), 3.36 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.82-4.03 (1H, m), 4.25-4.41 (1H, m), 7.20-7.45 (5 H, m).
LRMS(エレクトロスプレー):m/z [M-] 322
4−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.45 (d, 9H), 2.35-2.57 (m, 2H),3.65-3.79 (m, 5H), 4.43-4.57 (m, 1H), 4.88-5.02 (m, 1H), 6.81-6.98 (m, 2H), 6.98-7.10 (m, 2H).
LRMS(エレクトロスプレー):m/z [MNa+] 362
(2S,4S)−4−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1
−tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.16-1.70 (m, 9H), 2.20-2.92 (m, 2H), 3.58-3.85 (m, 2H), 4.38-4.63 (m, 1H), 4.83-5.02 (m, 1H), 6.78-7.17 (m, 4H).
LRMS(エレクトロスプレー):m/z [M−1] 324
(2S,4S)−4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.43 (d, 9H), 2.36-2.57 (m, 2H), 3.61-3.81 (m, 5H), 4.39- 4.59 (m, 1H), 4.80-4.90 (m, 1H), 6.64-6.78 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 2H).
LRMS(エレクトロスプレー):m/z [MNa+] 378
(2S,4S)−4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.23-1.67 (m, 9H), 2.20-2.88 (m, 2H), 3.55-3.81 (m, 2H), 4,40-4.61 (m, 1H), 4.78-4.92 (m, 1H), 6.63-6.84 (m, 2H), 7.11-7.32 (m, 2H)
LRMS(エレクトロスプレー):m/z [M−1] 340
(2S,4S)−4−(イソキノリン−7−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸
ジ−tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.41-1.53 (m, 18H), 2.43-2.63 (m, 2H),
3.68-3.97 (m, 2H), 4.30-4.52 (m, 1H), 4.99-5.06 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 7.41-7.77 (m*3H), 8.42 (d, 1H), 9.10-9.18 (m, 1H).
LCMS(エレクトロスプレー):m/z [MH+] 415
(2S,4S)−4−(3−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.46, 1.49 (2 x s, 9H), 2.47 (2H, m), 3.71 (5H, m), 4.42 (1H, m), 4.42, 4.54 (1H, 2 x m), 4.87 (1H, m), 6.68 (1H, m), 6.79 (1H, s), 6.92 (1H, m), 7.18 (1H, m).
LRMS(エレクトロスプレー):m/z 378(MNa+)
(2S,4S)−4−(3−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.42, 1.48 (2×s, 9H), 2.30-2.70 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.16 (m, 1H).
LRMS(エレクトロスプレー):m/z [MNa+] 364,340 [M−1] 340
(2S,4S)−4−ベンジルオキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチ
ルエステル 2−メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.2-1.6(m, 12H), 2.2-2.45(m, 1H), 3.4-3.8 (m, 4H), 4.05-4.2 (m, 1H), 4.3-4.5 (m, 2H), 7.15-7.4.(m, 5H).
LCMS(エレクトロスプレー):m/z [MNa+] 358
(2S,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(ベンジルオキシ)−ピロリジン−
2−カルボン酸
LCMS(エレクトロスプレー):m/z [M-] 320,[MNa+] 344
(2S,4S)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル
1−tert−ブチルエステル2−メチルエステルおよび2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−オールから、収率41.6%で白色固形物として標題化合物を製造した。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.43 (d, 9H); 2.36-2.50 (m, 2H); 3.03-3.17 (m, 2H); 3.59-3.80 (m, 5H); 4.15-4.41 (m, 3H); 4.78-4.83 (m, 1H); 6.21-6.32
(m, 2H); 6.98-7.02 (m, 1H).
LRMS(エレクトロスプレー):[MNa+] 386
(2S,4S)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.38-1.58 (m, 9H); 2.21-2.83(m, 2H); 3.02-3.18 (m, 2H); 3.59-3.82 (m, 2H); 4.38-4.60 (m, 3H); 4.80-4.90 (m, 1H); 6.22-6.42 (m, 2H); 6.97-7.10 (m, 1H).
LRMS(エレクトロスプレー):[M−1] 348
4−(3−フルオロ−ベンジリデン)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸−1−tert ブチルエステル 2−メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CD3OD)(幾何異性体、シスおよびトランスの混合物):δ=1.44 (s, 10H), 1.50 (s, 8H), 2.79-2.94 (m, 2H), 3.20-3.37 (m, 2H), 3.66 (d, 3H), 3.72 (d, 3H), 4.20-4.38 (m, 4H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.52-4.60 (m, 1H), 6.42-6.51 (m, 2H), 6.89-7.10 (m, 6H), 7.30-7.40 (m, 2H).
LRMS(APCI):m/z [(M+H)−Boc]+236
微量分析:実測値:C, 64.46; H, 6.77; N, 4.07%. C18H22FNO4.理論値:C, 64.46; H, 6.61; N, 4.18%.
2. K. Rafizadeh and K.Yates, J. Org. Chem. 1984, 49, 9, 1500-1506.
3. Org. Lett, 2001, 3041-3043.
以下の表に記載された一般式:
4−(3−フルオロ−ベンジリデン)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸−1−tert ブチルエステル
3mmol)の撹拌溶液に、水(50ml)中の1Mの水酸化リチウム一水和物(1.21g,2
8.9mmol)を添加した。混合物を室温で3日撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させて除去し、残留物を水(30ml)で希釈し、1M塩酸を用いてpH2.0〜3.0に酸性化した。水性液をジエチルエーテル(3×100ml)で抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、白色フォームとして標題化合物(2.37g,77%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)(シスおよびトランス幾何異性体の混合物):δ=1.44 (s, 5H), 1.50 (s, 4H), 2.80-2.96 (m, 1H), 3.20-3.38 (m, 1H), 4.24-4.34 (m, 2H), 4.45-4.45 (m, 0.5H), 4.46-4.58 (m, 0.5H), 6.43-6.54 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 3H), 7.30-7.40 (m, 1H).
LRMS(APCI):m/z [M−H]+320
微量分析:実測値:C, 63.10: H, 6.53; N, 4.05%. C17H20NO4F 理論値:C, 63.54; H, 6.27; N, 4.36%.
4−(3−フルオロ−ベンジリデン)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシル)エステル
1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ=0.55 (t, 2H), 0.69 (t, 2H), 0.80-0.93 (m, 8H), 0.95-1.05 (m, 1H), 1.20-1.35 (m, 2H), 1.44 (d, 9H), 1.60-2.00 (m, 3H), 2.73-2.90 (m, 1H), 4.03-4.68 (m, 4H), 6.43-6.52 (m, 1H), 6.93-7.11 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 1H).
LRMS(APCI):m/z[MH]+460
4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシル)エステル
混合物を、アルボセルを通して濾過し、濾液を圧力下で減らした。残留物をフラッシュマスタークロマトグラフィによってヘプタン:酢酸エチル(15:1)で溶出して精製し、無色の油(1.11g,91%)として標題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ=0.72-1.37 (m, 13H), 1.44 (d, 9H), 1.43-1.75 (m, 4H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.31-2.58 (m, 2H), 2.83 (d, 2H), 3.07 (t, 1H), 3.50-3.65 (m, 1H), 4.13-4.30 (dt, 1H), 4.71 (td, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.30 (q, 1H).
LRMS(APCI):m/z [MH−BOC]+362
(2S,4S)−4−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸
1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル
)をDCM(10ml)中に溶解した。この溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(413mg,1.95mmol)および酢酸(0.085ml,1.5mmol)を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を、2NのNaOH(5ml)、飽和ブライン(5ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによってDCMで溶出して精製し、無色の油(215mg,40%)として標題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ=1.42 (d, 9H); 2.04-2.17 (m, 1H); 2.39-2.55 (m, 1H), 3.48-3.61 (m, 1H); 3.63-3.79(m, 4H); 4.02-4.15 (m, 1H); 4.25-4.41 (m, 1H); 6.42-6.51 (m, 1H); 6.55-6.61 (m, 1H); 6.65-6.75 (m, 1H); 7.01-7.11 (m, 1H).
LRMS(エレクトロスプレー):[MNa+] 377
(2S,4S)−4−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸
1−tert−ブチルエステル
1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル(200mg,0.58mmol)の溶液にLiOH.H2O(73mg,1.74mmol)の溶液を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残留水性溶液をDCM(2ml)で洗浄した。次いで、水性液を飽和水性クエン酸でpH5に調整し、DCM(2×10ml)で再抽出した。これらの合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、そして蒸発させて白色フォーム(168mg,88%)として標題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.18-1.69 (m, 9H); 2.11-2.45 (m, 1H); 2.53-2.61 (m, 1H); 3.44-3.62 (m, 2H); 4.04-4.11 (m, 1H); 4.48-4.53 (m, 1H); 6.38-6.61 (m, 2H); 6.65-6.74 (m, 1H); 7.04-7.15 (m, 1H).
LRMS(エレクトロスプレー):[M−1] 339
4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 ジ−tert−ブチルエステル
を撹拌した。反応混合物を−20℃に冷やし、テトラヒドロフラン(20ml)中の4−メチレン−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 ジ−tert−ブチルエステル(2.84g,10mmol)(CAS reg 163 190-46-3)の溶液を滴加し、室温で18時間にわたって撹拌した。水(40ml)、続いて水酸化ナトリウム(20ml,0.5M)、次いで過酸化水素(水中27.5%w/w,10ml)を注意深く添加し、室温で2時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性液を酢酸エチル(2×60ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)させて、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィによって40%の酢酸エチル/ヘプタンで溶出して精製し、ジアステレオ異性体の混合物(〜5:1の2S,4S:2S,4R)で無色の油(1.25g,41%)として標題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ=1.39-1.49 (m, 18H); 1.63-1.75 (m, 0.8H); 1.96-2.07 (m, 0AH); 2.32-2.47 (m, 1.8H); 3.11-3.20 (m, 1H); 3.46-3.53 (m, 2H); 3.53-3.60 (m, 0.2H); 3.60-3.68 (m, 0.8H); 4.09-4.2 (m, 1H)
LRMS(エレクトロスプレー):[M+23]324;[M−1] 300
4−(3−フルオロ−フェノキシメチル)−ピロリン−1,2−ジカルボン酸 ジ−tertブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ=1.39-1.49 (m, 18H); 1.81-1.95 (m, 0.8H); 2.09-2.20 (m, 0.4H); 2.44-2.59 (m, 0.8H); 2.65-2.80 (m, 1H); 3.22-3.33 (m, 1H); 3.65-3.75 (m, 1H); 3.91-4.00 (m, 1.8H); 4.00-4.07 (m, 0.2H); 4.14-4.26 (m, 1H); 6.60-6.74 (m, 3H); 7.20-728 (m, 1H)
LRMS(エレクトロスプレー):[M+23] 418
(2S,4S)−ピロリジン−1,2,4−トリカルボン酸 1,2−ジ−tert−ブチルエステ
ル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.40-1.49 (m, 18H); 2.26-2.40 (m, 1H); 2.42-2.56 (m, 1H); 3.02-3.12 (m, 1H); 3.65-3.80 (m, 1.4H) & 3.80-3.88 (m, 0.6H) [回転異性体]; 4.09-4.20 (m, 0.7H) & 4.20-4.26 (m, 0.3H) [回転異性体]
LRMS(エレクトロスプレー):[M−1] 314
5. J. Org. Chem., 2001, 3593-3596
(2S,4S)−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 ジ−tert−ブ
チルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.40-1.47 (m, 18H); 1.59-1.80 (m, 1H);
1.80-2.00 (m, 1H); 2.31-2.46 (m, 2H); 3.14-3.21 (m, 1H); 3.54-3.65 (m, 2H); 3.65-3.74 (m, 1H); 4.10-4.20 (m, 1H).
(2S,4S)−4−(3−クロロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸
ジ−tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.40-1.56 (m, 18H); 1.80-1.91 (m, 1H);
2.40-2.54 (m, 1H); 2.61-2.70 (m, 1H), 3.24-3.33 (m, 1H); 3.67-3.74 (m, 0.3H) & 3.74-3.81 (m, 0.7H) [回転異性体]; 3.84-3.96 (m, 2H); 4.12-4.20 (m, 0.7H) & 4.20-4.26 (m, 0.3H) [回転異性体]; 6.67-6.75 (m, 1H); 6.82-6.86 (m, 1H); 6.86-6.93 (m,
1H); 7.10-7.19 (m, 1H)
LRMS(エレクトロスプレー):[M+23] 434
以下の実施例では、用語「活性化合物」または「活性成分」は、本発明による式(I)の化合物またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物、多形体またはプロドラッグのことである。
以下の組成物AおよびBは、成分(a)〜(c)および(a)〜(d)をポビドン溶液と共に湿式造粒し、続いてステアリン酸マグネシウムを添加して圧縮することによって製造することができる。
mg/錠剤 mg/錠剤
(a) 活性成分 250 250
(b) ラクトースB.P. 210 26
(c) ナトリウムスターチグリコレート 20 12
(d) ポビドンB.P. 15 9
(e) ステアリン酸マグネシウム 5 3
500 300
mg/錠剤 mg/錠剤
(a) 活性成分 250 250
(b) ラクトース150 150 −
(c) Avicel PH 101 60 26
(d) ナトリウムスターチグリコレート 20 12
(e) ポビドンB.P. 15 9
(f) ステアリン酸マグネシウム 5 3
500 300
mg/錠剤
活性成分 100
ラクトース 200
スターチ 50
ポビドン 5
ステアリン酸マグネシウム 4
359
mg/錠剤
活性成分 250
ステアリン酸マグネシウム 4
プレゼラチン化スターチNF15 146
400
mg/錠剤
活性成分 250
ステアリン酸マグネシウム 5
ラクトース 145
アビセル 100
500
mg/錠剤
(a) 活性成分 500
(b) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 112
(メトセルK4Mプレミアム)
(c) ラクトースB.P. 53
(d) ポビドンB.P.C. 28
(e) ステアリン酸マグネシウム 7
700
組成物Cの腸溶性コーティング錠剤は、錠剤を25mg/錠剤の腸溶性ポリマー、例えばセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオンポリマー(Eudragit L)でコートすることによって製造することができる。また、これらのポリマーは、Eudragit Lを除いて、適用中または保存する際に膜の割れを予防するため10%(使用するポリマーの量の重量による)の可塑剤を含まなければならない。適切な可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが含
まれる。
組成物Fの腸溶性コーティング錠剤は、錠剤を50mg/錠剤の腸溶性ポリマー、例えばセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオンポリマー(Eudgragit L)でコートすることによって製造することができる
。また、これらのポリマーは、Eudragit Lを除いて、適用中または保存する際に膜の割れを予防するため10%(使用するポリマーの量の重量による)の可塑剤を含まなければならない。適切な可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが含まれる。
組成物A
カプセル剤は、上記組成物Dの成分を混合し、生成した混合物を2パート硬質ゼラチンカプセルに充填することによって製造することができる。組成物B(下記)は、同様の方法で製造することができる。
mg/カプセル
(a) 活性成分 250
(b) ラクトースB.P. 143
(c) ナトリウムスターチグリコレート 25
(d) ステアリン酸マグネシウム 2
420
mg/カプセル
(a) 活性成分 250
(b) マクロゴール4000BP 350
600
カプセル剤は、マクロゴール4000BPを溶融し、溶融物中に活性成分を分散させ、それを用いて2パート硬質ゼラチンカプセルに充填することによって製造することができる。
mg/カプセル
活性成分 250
レシチン 100
ラッカセイ油 100
450
カプセル剤は、レシチンおよびラッカセイ油中に活性成分を分散させ、分散液を軟質の弾力性があるゼラチンカプセルに充填することによって製造することができる。
mg/カプセル
(a) 活性成分 250
(b) 微晶質セルロース 125
(c) ラクトースBP 125
(d) エチルセルロース 13
513
放出制御カプセル製剤は、混合された成分(a)〜(c)を、押出機を使用して押出し、次いで押出されたものを球状にして乾燥させることによって製造することができる。乾燥したペレットを、放出制御膜(d)でコートし、2パート硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
mg/カプセル
(a) 活性成分 250
(b) 微晶質セルロース 125
(c) ラクトースBP 125
(d) 酢酸フタル酸セルロース 50
(e) ジエチルフタレート 5
555
腸溶性カプセル組成物は、混合された成分(a)〜(c)を、押出機を使用して押出し、次いで押出されたものを球状にして乾燥させることによって製造することができる。乾燥したペレットを、可塑剤(e)を含有する腸溶性膜(d)でコートし、2パート硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
組成物Eの腸溶性カプセル剤は、放出制御ペレットを50mg/カプセルの腸溶性ポリマー、例えばセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオンポリマー(Eudragit L)でコートすることによって製造することができる。また、これらのポリマーは、Eudragit Lを除いて、適用中または保存する際に膜の割れを予防するため10%(使用するポリマーの量の重量による)の可塑剤を含まなければならない。適切な可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが含まれる。
活性成分 0.200g
パイロジェンのない滅菌リン酸緩衝液(pH9.0) 10mlにする
活性成分を、35〜40℃で最大限リン酸緩衝液中に溶解し、次いで所定の体積にして滅菌ミクロポアフィルタを通して10mlの滅菌ガラスバイアル(タイプ1)中に濾過し、これを滅菌栓で密閉し、オーバーシールした。
活性成分 0.20g
ベンジルアルコール 0.10g
グリコフロール75 1.45g
注射用の水 十分なだけ
3.00ml
活性成分をグリコフロール中に溶解した。ベンジルアルコールは次いで添加されそして溶解され、そして水は3mlまで添加した。次いで、混合物を、滅菌ミクロポアフィルタを通して濾過し、3mlの滅菌ガラスバイアル(タイプ1)中で密閉した。
活性成分 0.25g
ソルビトール溶液 1.50g
グリセロール 1.00g
安息香酸ナトリウム 0.005g
香味剤 0.0125ml
精製水 十分なだけ
5.0ml
安息香酸ナトリウムを純水の一部に溶解し、ソルビトール溶液を添加した。活性成分を添加して溶解した。生成した溶液をグリセロールと混合してから、純水を用いて必要な体積にした。
mg/坐剤
活性成分 250
ハードファット.BP (Witepsol H15-Dynamit NoBel) 1770
2020
Witepsol H15の1/5をスチームジャケット付きパン中で最大45℃で溶融させた。活性成分を200lmのふるいを通してふるいにかけ、溶融したベースに添加し、なめらかな分散液が得られるまで、カッティグヘッドを備えたSilversonを使用して混合した。45℃で混合物を維持し、残ったWitepsol H15を懸濁液に添加し、これを撹拌して均質な混合を保証した。次いで、全懸濁液を250lmのステンレス鋼スクリーンに通して連続的に撹拌して40℃に冷ました。38〜40℃の温度で混合物の2.02gアリコートを適切なプラスチックの型に充填し、室温に冷まして坐剤にした。
mg/ペッサリ
活性成分(63lm) 250
無水デキストロース 380
ジャガイモスターチ 363
ステアリン酸マグネシウム 7
1000
上記の成分を直接混合し、生成した混合物を圧縮することによってペッサリを製造した。
活性成分 200mg
アルコールUSP 0.1ml
ヒドロキシエチルセルロース
活性成分およびアルコールUSPをヒドロキシエチルセルロースでゲル化し、10cm2の表面積を有する経皮的デバイス中にパックした。
実施例番号 IC 50 (nM)
2 119
4 72
7 210
8 5
10 11
11 15
12 7
14 9
Claims (15)
- 式(I):
Rは、3〜12員シクロアルキル、4〜12員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その際、すべての環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、ペルフルオロC1−C6アルキル、ペルフルオロC1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、ジ−C1−C6アルキルアミノ、アミノC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、ジ−C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アシル、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アシルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アシルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルチオカルボニル、C1−C6アルキルチオキソ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−C6アルキルアミノスルホニル、ジ−C1−C6アルキルアミノスルホニル、3〜8員シクロアルキル、4〜8員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立して選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されうる)
の化合物またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグの医学療法における使用。 - てんかん、失神発作、運動低下、頭部障害、神経変性障害、うつ病、不安、パニック、疼痛、過敏性腸症候群、睡眠障害、骨関節炎、関節リウマチ、神経病理学的障害、内臓痛、機能性消化管障害、炎症性腸疾患、月経困難に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎および膵臓炎から選ばれる障害を治療する医薬の製造における式(I)の化合物またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
- Rが場合により置換されたシクロヘキシル、ジヒドロベンゾフラニル、イソキノリルまたはフェニル基である請求項1または2に記載の使用。
- Rが場合により置換されたフェニル基である請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- Rがハロゲン、ヒドロキシおよび(C1−C6)アルコキシから選ばれる1または2個の基で場合により置換された請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
- Rがメトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモから選ばれる1または2個の基によって置換された請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- XがO、S、NHまたはCH2であり、そしてYはCH2または直接結合であるか、また
はXがCH2であり、そしてYはOである請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。 - −Y−X−がオキシ、チオ、アミノメチレン、メチレンチオ、メチレンオキシまたはオキシメチレン結合である請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。
- −Y−X−がオキシ、メチレンまたはオキシメチレン結合である請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグの有効投与を含む、ヒトを含めた哺乳動物における、てんかん、失神発作、運動低下、頭部障害、神経変性障害、うつ病、不安、パニック、疼痛、過敏性腸症候群、睡眠障害、骨関節炎、関節リウマチ、神経病理学的障害、内臓痛、機能性消化管障害、炎症性腸疾患、月経困難に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎および膵臓炎から選ばれる障害の治療方法。
- 式(Ia)、(Ib)または(Ic):
式(Ia)および(Ib)の化合物について、RaおよびRbの両方が水素であることはできず、そしてRbがパラ置換基である場合、Raは水素であることはできず、
式(Ia)の化合物について、Raがメチルチオである場合、Rbは水素であることはできず、そして
式(Ib)の化合物について、Raがメトキシである場合、Rbは水素であることはできない)
の化合物またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグ。 - (2S,4S)−4−(3−クロロ−フェノキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(3−フルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−2−カルボン酸
;
(2S,4S)−4−(3,6−ジフルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシメチル)−ピロリジン−2−カルボン酸;および
(2S,4S)−4−(3−メトキシ−フェノキシメチル)−ピロリジン−2−カルボン酸
から選ばれる化合物またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグ。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物および1つまたはそれ以上の医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- 式(I)の化合物、またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および 少なくとも1つの他の治療活性剤を含む組み合わせ。
- 他の治療上活性剤がPDEV阻害剤である請求項14に記載の組み合わせ。
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