WO2007142028A1 - 神経因性疼痛を抑制するピロリジン類縁体及びその製造方法 - Google Patents
神経因性疼痛を抑制するピロリジン類縁体及びその製造方法Info
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Classifications
-
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- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Definitions
- the present invention relates to a pyrrolidine analog that suppresses neuropathic pain such as alodysia and a method for producing the same.
- Pain is roughly classified into physiological pain such as when the skin is pierced with a needle, pain due to inflammation, and neuropathic pain.
- neuropathic pain is pain caused by nerve damage, and is an intractable pathological condition such as spontaneous pain, hyperalgesia, and alodynia.
- This neuropathic pain is also ineffective with nonsteroidal analgesics (NSAIDs) and narcotics such as morphine.
- NSAIDs nonsteroidal analgesics
- narcotics such as morphine.
- achromelic acid extracted from the venom mushroom Doxasaco is neuroexcitatory to the central nervous system, and is in the mouse medullary cavity. Intravenous administration has been found to induce strong alodysia (Non-patent Document 1).
- the acromelinic acid contains a glutamic acid structure in its molecular structure, and its action is considered to be expressed via a glutamic acid receptor!
- acromelinic acid is selective for the lower spinal cord, and is the first stop for pain transmission. Intervention of the spinal cord-specifically destroys euron. Findings differing from those caused by glutamate receptor agonists have been reported, suggesting the possibility of the existence of a novel receptor that acromelate acts on. On the other hand, studies on in vivo behavioral and pathological effects have also been reported to suggest the existence of novel receptors on which achromelinic acid acts, and the details are unknown.
- achromelic acid is a useful compound that will be an important experimental tool for investigating the causes of neuropathic pain and elucidating the functions of various neuronal receptors such as glutamate receptors.
- the amount of achromellinic acid obtained is extremely small, and it is difficult to secure the amount required as an experimental tool (Non-patent Documents 2 and 3).
- the power of chemical synthesis of achromellinic acid The proline skeleton of achromeric acid has asymmetric carbons at the 2nd, 3rd and 4th positions, and it can be synthesized in large quantities while controlling steric chemistry. It is difficult. Particularly difficult is the stereoselective introduction of a carbon substituent at the 4-position of the proline skeleton.
- the inventors synthesized the following proline analog (a) having a structure very similar to that of vacromelic acid for studying the mechanism of a neuroreceptor and having an azido group introduced as an optical probe. The activity was studied. As a result, it has been clarified that this compound exhibits a halodia-inducing activity comparable to that of achromellinic acid (Non-patent Document 4).
- proline analogs exhibiting arodia-induced activity have also disclosed a proline analog exhibiting arodia-induced activity and a method for producing the same.
- a proline analog exhibiting arodia-induced activity has already been applied for a patent (Japanese Patent Application 2005-347711).
- proline analogs exhibiting alodya-inducing activity can be provided easily and in large quantities. Therefore, it can be used for investigating the causes of neuropathic pain and elucidating the functions of various neuronal receptors such as glutamate receptors.
- Patent Documents 1 and 2 have a description that a proline derivative having a structure similar to that of the pyrrolidine derivative of the present invention can be used as a therapeutic agent for pain disorder. No experimental data is described (Patent Documents 1 and 2).
- Non-Patent Document 1 British Journal of Pharmacology, 2004, 142, 679-688
- Non-Patent Document 2 Tetrahedron Letters 1983, 24, 939-942
- Non-Patent Document 3 Journal of the American Chemical Society 1988, 110, 4807-4815
- Non-Patent Document 4 Tetrahedron Letters 2004, 45, 3933-3936
- Patent Document 1 WO2004 / 039367
- Patent Document 2 Special Table 2006-516115
- the present invention has been made in view of the above-described conventional circumstances, and includes a pyrrolidine analog that exhibits an inhibitory action against Alodia induction, a method for producing the same, and a neuropathic pain inhibitor.
- the issue to be solved is to provide.
- the inventors synthesized a series of compounds having a structure very similar to achromellinic acid, and investigated the influence of the compounds on the alodia-inducing action of achromelic acid. as a result, Among these compounds, the discovery of the surprising fact that those having a certain structure show an inhibitory action against alodidia induction has led to the completion of the present invention.
- the pyrrolidine analog of the first invention is a compound of the following general formula (I), a salt of the compound or an ester of the compound (wherein HOOC- ⁇ is at least one in the benzene ring) An aromatic substituent to which a carboxy group is bonded is shown).
- the pyrrolidine analog of the first invention is characterized in that the substituent at the 4-position of the force pyrrolidine ring having a pyrrolidine skeleton is in cis configuration with the carboxy group at the 2-position, like achromellinic acid.
- an aromatic substituent having at least one carboxy group bonded to the benzene ring is bonded to the 4-position via an oxygen atom.
- a pyrrolidine analog having such a structure exhibits an inhibitory action against alodia-induced by acromelinic acid when administered to rats at the same time as acromelinic acid.
- the pyrrolidine analog of the first invention can be produced as follows.
- a pyrrolidine derivative represented by the following general formula (1) (wherein R 1 represents a protecting group for an amino group, COOR 2 and COOR 3 represent an ester group), and a benzene derivative represented by the following general formula ( 2 ) (formula X represents a substituent that can be removed by an aromatic nucleophilic substitution reaction, and is bonded to the ortho or para position of at least one cyano group strength) or the following general formula (2 ′) Benzene invitation Conductor (In the formula, X represents a substituent that can be removed by aromatic nucleophilic substitution reaction, Y represents an electron withdrawing group bonded to the ortho or para position of X, and Y ′ is converted to a carboxy group.
- general formula (1) wherein R 1 represents a protecting group for an amino group, COOR 2 and COOR 3 represent an ester group
- a benzene derivative represented by the following general formula ( 2 ) (formula X represents a substituent that can be removed by an aromatic nucleophilic substitution reaction
- the pyrrolidine analog of the first invention can be produced easily and in large quantities using commercially available trans-4-hydroxy-L proline as a starting material.
- the pyrrolidine derivative of the above general formula (1) From the benzene derivative of the above general formula (2) or (2 ′), a pyrrolidine derivative (4) exhibiting an inhibitory action against aloginian induction can be obtained by the following reaction formula.
- X in the structural formula include leaving groups such as a nitro group and halogen.
- Y is a nitro group or a cyan group isotropic force Y 'is a cyan group, an alkoxycarbo group, an alkyl group, a rubamoyl group, or the like.
- a substituent that can convert a force Y into a carboxy group such as a cyan group.
- Y ′ may be hydrogen, an alkyl group, a halogen, an alkanoyl group, a carboxamide group, an alkoxy group, a nitro group, or the like.
- Z of the compound (4) in the reaction formula includes Y and ⁇ ′ as described above, and substituents derivable therefrom, such as carboxy group, carboxamide group, alkyl strength rubamoyl group, amino group, acylamino group, halogen, alkyl Group, hydroxy group, alkoxy group, alkanol group, nitro group and the like.
- R 1 which is a protecting group for an amino group includes, for example, a acetyl group, a benzoyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxy group. Examples include luponyl group
- the pyrrolidine analog of the first invention can also be produced as follows.
- a pyrrolidine derivative represented by the following general formula (5) (wherein R 1 represents a protecting group for an amino group, COOR 2 and COOR 3 represent an ester group), and a phenol derivative represented by the following general formula (6)
- R ′ represents a substituent that can be converted into a carboxy group and does not inhibit the Mitsunobu reaction.For example, an alkoxy carbo group, an aryl carboxy group, a cyan group, a carboxamide group, an alkyl group.
- substituents Z ′ that do not further inhibit the Mitsunobu reaction on the benzene ring of the phenol derivative (substituents Z ′ include hydrogen, alkoxycarbol groups, nitro groups, amino groups, Steric inversion by Mitsunobu reaction with derivatives to which acylamine group, cyano group, strong rubermoyl group, halogen, alkyl group, hydroxy group, alkoxy group, amide group, alkanol group, etc.) are bonded.
- a Mitsunobu reaction step of the ether derived body, and hydrolysis of the ester group of the ether derivative, de-coercive of R 1 It is a production method characterized by comprising a protective reaction and a deprotection step for converting the substituent into a carboxy group.
- the proline analog of the first invention can be produced easily and in large quantities starting from commercially available trans-4 hydroxy L-proline.
- This production method can be represented by the reaction formula as follows.
- the substituent Z ′′ of the product (8) in the reaction formula the above-mentioned ′ ′ and substituents derivable therefrom, for example, carboxy group, amino group, acylamino group, cyano group, halogen, alkyl Groups, hydroxy groups, alkoxy groups, amide groups, alkanol groups, and the like.
- the pyrrolidine analog of the second invention is a compound of the following general formula (II), a salt of the compound or an ester of the compound (wherein HOOC- ⁇ is p-carboxyphenol- An aromatic substituent in which at least one carboxy group is bonded to the benzene ring excluding the ruthenium group).
- the pyrrolidine analog of the second invention has a skeleton similar to that of the pyrrolidine analog of the first invention, but is characterized by having no carboxymethyl group at the 3-position.
- the carbon at the 4-position is required to have an aromatic substituent bonded to the benzene ring via an oxygen atom.
- one carboxy group as a substituent bonded to ⁇ , carboxy group, nitro group, amino group, acylamino group, cyano group, halogen, alkyl group, hydroxy group, alkoxy group, amide group, alkanol group, etc.
- the substituents of may be bonded.
- a pyrrolidine analog having such a structure can be used as a neuropathic pain inhibitor because it exhibits an inhibitory action against allodinia induction.
- pyrrolidine analogs which are HOOC- ⁇ -force-carboxyphenol groups in the above general formula (II) can also be used as neuropathic pain inhibitors.
- the pyrrolidine analog of the second invention can be produced as follows.
- a pyrrolidine derivative represented by the following general formula (9) (wherein R 1 represents a protecting group for an amino group and COOR 2 represents an ester group) and a benzene derivative represented by the following general formula (2) (wherein X Represents a substituent detachable by aromatic nucleophilic substitution reaction, and at least one cyano group is bonded to the ortho or para position of X) or a benzene derivative of the following general formula (2 ′) (formula X represents a substituent that can be removed by an aromatic nucleophilic substitution reaction, Y represents an electron withdrawing group bonded to the ortho or para position of X, and Y ′ can be converted into a carboxy group.
- the substituent may be in the position of the benzene ring, but if Y is a cyano group, Y may be absent! / ⁇ ) or their Derivatives in which other substituents that do not inhibit aromatic nucleophilic substitution are bonded to the benzene ring of benzene derivatives
- The comprises a nucleophilic substitution step for nucleophilic aromatic substitution under basic conditions, and deprotection step of performing hydrolysis and deprotection of the R 1 of the ester le group and Shiano group after nucleophilic substitution step
- a pyrrolidine derivative (12) and a phenol derivative of the following general formula (6) (wherein R ′ represents carboxy A substituent that can be converted into a group and does not inhibit the Mitsunobu reaction, and examples thereof include an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a cyano group, a carboxamide group, and an alkylcarbamoyl group.
- substituents Z ′ include hydrogen, alkoxycarbol groups, nitro groups, amino groups, acylamino groups, cyano groups, strong rubermoyl groups, halogens, alkyls on the benzene ring of the phenol derivatives. Group, hydroxy group, alkoxyl group, amide group, alkanoyl group, etc.) It can also be produced by deprotection 'hydrolysis and generation of carboxy groups.
- Z "of the pyrrolidine analog (14) in the reaction formula includes Z 'and the substituents capable of deriving those forces, such as a carboxy group, an amino group, an acylamino group, a cyano group, a halogen, an alkyl group, a hydroxy group. Groups, alkoxy groups, amide groups, alkanol groups and the like.
- the pyrrolidine analog of the third invention is a compound of the following general formula (III), a salt of the compound or an ester of the compound (wherein ⁇ is a phenyl group and 2- An aromatic substituent that does not have a carboxy group except a methoxyphenyl group).
- the pyrrolidine analog of the third invention has a force S having a structure similar to that of the pyrrolidine analog of the first invention, and the atom bonded to the 4-position carbon of the pyrrolidine ring is not oxygen but iow, The configuration is also reversed. Furthermore, the aromatic substituent bonded to this io is different from the pyrrolidine analog of the first invention in that it does not have a carboxylic acid. According to the test results of the inventors, a pyrrolidine analog having such a structure can also be used as a neuropathic pain inhibitor because it exhibits an alodidia-induced inhibitory action.
- ⁇ hydrogen or a substituent other than hydrogen that removes the carboxy group from the benzene ring (for example, nitro group, amino group, acylamino group, cyano group, halogen, alkyl group, hydroxy group, alkoxy group, An amide group, an alkanoyl group, etc.).
- pyrrolidine analogs in which ⁇ in the above general formula (III) is a phenyl group or a 2-methoxyphenyl group can also be used as a neuropathic pain inhibitor.
- the pyrrolidine analog of the third invention can be produced by the following method.
- a pyrrolidine derivative represented by the following general formula (1) (wherein R 1 represents a protecting group for an amino group, COOR 2 and COOR 3 represent an ester group), diphenyl disulfide or diphenyl disulfide derivative (15)
- R ′ ′ is hydrogen, nitro group, amino group, acylamino group, cyano group, halogen, alkyl group, hydroxy group, alkoxy group, amide group, alkanol group, strong rubamoyl group, sulfole group.
- a method for producing a proline analog comprising a deprotection step of dehydrating and deprotecting R 1 .
- a pyrrolidine derivative represented by the following general formula (1) (wherein R 1 represents a protecting group for an amino group, COOR 2 and COOR 3 represent an ester group), and thiophenol or substituted thiophenol (18 (In the formula, R ′ ′ represents hydrogen, nitro group, amino group, acylamino group, cyano group, halogen, alkyl group, hydroxy group, alkoxy group, amide group, alkanol group, carbamoyl group, sulfone.
- the proline analog of the third invention can be produced easily and in large quantities starting from commercially available trans 4-hydroxy-L proline.
- various diphenol disulfide derivatives and substituted thiophenols various nourisions can be synthesized.
- Derivatives can also be synthesized by converting substituents on the benzene ring after the coupling reaction or Mitsunobu reaction.
- R 1 which is a protecting group for an amino group include an acetyl group, a benzoyl group, a tert butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and the like.
- phosphine reagent examples include trialkylphosphine and triphenylphosphine.
- any substituent can be used as long as the coupling reaction is not inhibited.
- the pyrrolidine analog of the fourth invention is a compound of the following general formula (IV), a salt of the compound or an ester of the compound (wherein ⁇ represents an aromatic substituent) .
- the pyrrolidine analog of the fourth invention has a structure similar to that of the pyrrolidine analog of the third invention, but is characterized by having a carboxymethyl group at the 3-position carbon of the pyrrolidine ring. .
- An aromatic substituent is required to be attached to the carbon at the 4-position via a thio atom.
- the substituent bonded to ⁇ include, for example, nitro group, amino group, acylamino group, cyano group, halogen, hydroxy group, alkoxy group, alkyl group, amido group, alkyl group, rubamoyl group, sulfo- Substituents such as ruthenium groups and sulfur groups may be bonded.
- the pyrrolidine analog having such a structure exhibits a particularly strong inhibitory action against allodinia induction, and thus can be used as a neuropathic pain inhibitor.
- the pyrrolidine analog of the fourth invention can be produced by the following method.
- a pyrrolidine derivative of the following general formula (9) (wherein R 1 represents a protecting group for an amino group and COOR 2 represents an ester group) and di-di-disulfide or di-di-disulfide derivative (15)
- R ′ ′ is hydrogen, nitro group, amino group, acylamino group, cyano group, halogen, alkyl group, hydroxy group, alkoxy group, amide group, alkanol group, carbamoyl group, sulfol group, sulphur.
- COOR represents an ester group) and thiophenol or substituted thiophenol (18) (formula Among them, R, is hydrogen, nitro group, amino group, acylamino group, cyano group, halogen, alkyl group, hydroxy group, alkoxy group, amide group, alkanoyl group, strong rubamoyl group, sulfo group, sulfanyl group.
- R is hydrogen, nitro group, amino group, acylamino group, cyano group, halogen, alkyl group, hydroxy group, alkoxy group, amide group, alkanoyl group, strong rubamoyl group, sulfo group, sulfanyl group.
- the same deprotection and hydrolysis may be carried out after a coupling step in which the carbon at the 4-position is coupled to form a thioether derivative by inverting the carbon at the 4-position by Mitsunobu reaction.
- the proline analog of the fourth invention can be produced easily and in large quantities starting from commercially available trans-4-hydroxy-L proline.
- various diphenol disulfide derivatives and substituted thiophenols various nourisions can be synthesized.
- Derivatives can also be synthesized by converting substituents on the benzene ring after the coupling reaction or Mitsunobu reaction.
- R 1 which is a protecting group for an amino group
- examples of R 1 which is a protecting group for an amino group include an acetyl group, a benzoyl group, a tert butoxycarbo ol group, a benzyloxy carbo ol group and the like.
- examples of the phosphine reagent include trialkylphosphine and triphenylphosphine.
- the diphenol disulfide derivative and the substituted thiophenol have any substituent as long as the coupling reaction is not inhibited.
- a functional group having a molecular probe function may be bonded to the benzene ring.
- the functional analysis of the target receptor can be performed using a substituent having a molecular probe function as a clue. It can be done easily.
- a substituent having a molecular probe function can be easily introduced into a benzene ring, large-scale synthesis is possible.
- FIG. 1 is a graph showing the relationship between the dose of pyrrolidine analogs and the rate of induction of alodia in Examples 1 and 18.
- FIG. 2 is a graph showing the relationship between the dose of pyrrolidine analog and the alodiniin induction rate in Examples 5, 9, 13 and Comparative Examples 1 to 4.
- FIG. 3 is a graph showing the relationship between the dose of pyrrolidine analog and the alodynein induction rate in Examples 8, 14, 19 and Comparative Examples 5 and 6.
- the pyrrolidine analogs of the present invention include not only free carboxylic acids and free amines but also their salts and esters. Further, the elements constituting them may contain isotopes.
- Such examples include, for example, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine isotopes such as 2 H, 3 H, 13 C, “C, 15 N, 17 0, 180 , 31 P, 3 2 P, 3 5 S, 1 8 F and 36 CI, and the like.
- positron emitting isotopes isotopically (e.g.
- positron emission tomography PET
- the pyrrolidine analogue of the present invention labeled with an isotope element is generally used.
- the body is described by conventional techniques known to those skilled in the art or in the examples.
- Te Best V, and methods analogous to those can be manufactured using a labeled reagent isotope.
- the pyrrolidine analog of the present invention has a structure as an amino acid which is an amphoteric compound, it can be a salt of an inorganic acid, an organic acid or a base.
- an inorganic acid an organic acid or a base.
- the basic salt includes sodium, potassium, aluminum, calcium, magnesium, zinc, alkylamine and amino acid salts. It can also be zwitterions.
- a salt suitable as the pyrrolidine analog of the present invention is hydrochloride.
- suitable salts see btahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002).
- a salt having a quaternary ammonium ion when used as a pharmaceutical for oral administration, it is considered preferable to use a salt having a quaternary ammonium ion. It is known that oral absorption of drugs can be enhanced by producing “soft” quaternary ammonium salts, as described in US Pat. Among the quaternary ammonia salts, “soft” quaternary ammonium salts are preferred. Unlike the usual quaternary ammonia salts (eg R—N + (CH;)), “soft” quaternary ammonia salts are
- “soft” quaternary ammonia salts are known to have high absorption of drugs from the intestines. The reason is probably that the “soft” quaternary ammonium salt has surface-active properties and can form micelles to form unionized ion pairs with bile acids etc. This is because it can penetrate the intestinal epithelium more effectively. Prodrugs, after absorption, are rapidly hydrolyzed to release the active parent drug.
- the pyrrolidine analog of the present invention in order to make the pyrrolidine analog of the present invention into a salt form, it can be easily produced by mixing an acid or a base together.
- the salt can be recovered by precipitating from the solution and collecting by filtration or by evaporating the solvent.
- these salts may be solvated with water or the like, or may be a complex salt.
- the pyrrolidine analogs of the present invention include prodrugs and isotopes labeled.
- a “prodrug” is itself a substance that has little or no pharmacological activity. 1S When administered into or on the body, for example, hydrolytic cleavage or acidification. Which is converted to a compound having a desired activity by metabolic metabolism.
- prodrugs see 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.l4, ACS Symposium Series (T Higuchiand W Stella) and' Bioreversible Carriers in Drug Design ', Pergamon Press, 1987 (ed.EB Roche, American Pharmaceutical Association).
- Prodrugs can be produced using functional groups such as “Design of ester pro-drug stoenhance oral absorption of poorly permeable compounds, K. Beaumont et al, Current Drug Met abolism, 2003 and“ Design of Pro—drugs, And a method of substituting with a certain part known to those skilled in the art, such as “precursor part (pr 0 -m 0 ieti es )” self-described in Bundgaard (Elsevier) 1985.
- the intermediate obtained in the coupling step in the method for producing the pyrrolidine analog of the present invention, or the compound obtained by deprotecting a part of the protecting group in the intermediate, is used as the prodrug.
- prodrugs include, for example, esters of carboxylic acid functional groups (one COOH), carboxamides (eg —CONH, —CONHR or —CONRR ′, R and R
- R and R' are each independently (C1 C6) alkyl).
- aminoacyl-daricholic acid and lactic acid esters are known as prodrugs of amino acids (Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980: 433-435).
- the amino acid force ruponyl group can be esterified by known means.
- Prodrugs are known in the art (Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15 (4): 361-368).
- Examples of other prodrugs include those described in Patent Document 1 and Patent Document 2.
- the substituted phenoxypyrrolidine analog (4) which is the pyrrolidine analog of the first invention (this compound is included in the category of the general formula (I) described above), is synthesized. did.
- Example 1 (2S, 3R, 4S) -3-carboxymethyl-4- (4-carboxyl) was obtained by the following method. [6 ⁇ ⁇ ]
- Example 2 instead of 4-nitrobenzo-tolyl used in the nucleophilic substitution step in Example 1, 4-fluorobenzo-tolyl was used, and (2S, 3R, 4S) -1-benzoyl was used.
- -Methyl 3- (tert-butoxycarbolmethyl) -4- (4-cyanophenoxy) pyrrolidine-2-carboxylate was synthesized, ie, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF) cooled to -35 ° C under argon atmosphere , 90 L) and sodium hydride (60% dispersion, 1.8 mg, 45 mol) in a suspension of (2S, 3R, 4S) -1-benzoyl-3- (tert-butoxycarboromethyl) -4-hydroxy
- DMF ⁇ , ⁇ -dimethylformamide
- substituted phenoxypyrrolidine analogs are composed of 4-hydroxyproline derivative (1) and Mitsunobu reversal using substituted phenol (6) using compound (5) whose configuration at the 4-position is reversed. It can also synthesize
- the compound (8) in the formula is a compound included in the category of the general formula (I) described above.
- a dialkyl azodicarboxylate is dropped into a THF or DMF solution at room temperature over a period of several minutes to 1 hour, and then reacted at room temperature to 50 ° C. to obtain Compound (7).
- the toluene solution of phenol derivative (6) and triphenylphosphine is heated from 60 ° C to 90 ° C, the compound (5) and the toluene solution of diisopropyl azodicarboxylate are added dropwise over 1 to several hours. This gives the compound (7).
- the latter method is more desirable when the phenolic derivative has low acidity.
- R 1 is a benzyloxycarbonyl group
- the desired deprotected form (8) is obtained by alkaline hydrolysis after deprotection of the amino group by hydrogenolysis with a palladium catalyst. “Is Z ′ or represents a functional group converted in the deprotection and hydrolysis steps.
- the coupled product was suspended in methanol (900 ⁇ L), potassium carbonate (3.8 mg, 27.5 ⁇ mol) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes.
- the reaction solution was acidified with 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and the product was extracted with ethyl acetate.
- the organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
- the target compound (16 mg, 80%) was obtained.
- the 1 H NMR data of this compound is shown below.
- Example 6 (2S, 3R, 4S) -3- (carboxymethyl) -4- (3-force ruboxyphenoxy) pyrrolidine-2-carboxylic acid (Ic) was synthesized by the method shown below. .
- the following shows the TLC and 1 H NMR data of this compound.
- a substituted phenoxypyrrolidine analog (14), which is a pyrrolidine analog of the second invention, is synthesized according to the following reaction formula (this compound falls within the category of the general formula (II) described above). can do. [Chemical 30]
- Dialkyl azodicarboxylate at room temperature in THF or DMF solution of compound (12) prepared from commercially available trans-4-hydroxy-L-proline and triphenylphosphine, commercially available or phenol derivative (6) synthesized by known methods Is added dropwise over a period of several minutes to 1 hour, and then reacted at room temperature to 50 ° C. to obtain a coupling compound (13).
- a toluene solution of phenol derivative (6) and triphenylphosphine is heated from 60 ° C to 90 ° C, and a toluene solution of compound (12) and dialkyl azodicarboxylate is used. (13) is obtained by adding dropwise over several hours to react. In the case where the phenol derivative has low acidity, the latter method is more desirable.
- R 1 is a benzyloxycarbonyl group, it can be used for hydrogenolysis over a palladium catalyst. After further deprotection of the amino group, the desired deprotected product can be obtained by alkaline hydrolysis.
- Example 9 (2S, 4S) -4- (4-carboxyphenoxy) pyrrolidine-2-carboxylic acid (Ila) was synthesized by the method shown below.
- the target compound (86.4 mg, 82%) was obtained by sequential purification.
- the TLC and 1H NMR data are shown below.
- Example 10 (2S, 4S) -4- (2-carboxy-4-methylphenoxy) pyrrolidine-2-carboxylic acid (lib) was synthesized by the method shown in the following reaction formula.
- Example 11 (2S, 4S) -4- (2-bromo-4-carboxyphenoxy) pyrrolidine-2-carboxylic acid (lie) was synthesized by the method shown in the following reaction formula.
- Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to the carboxylic acid compound thus obtained (20 mg, 49 ⁇ mol) at 0 ° C. and stirred for 2 hours.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by ion exchange chromatography (Dowex 50WX8) to obtain the target compound (lid) (14.1 mg, 93%).
- the TLC and 1 H NMR data are shown below.
- the substituted pyrrolthiopyrrolidine analog (17) (this compound is included in the category of general formula (III)), which is the pyrrolidine analog of the third invention, can be synthesized.
- R 1 is a benzyloxycarbonyl group
- the desired deprotected product can be obtained by dehydroprotection of the amino group by hydrogenolysis using a palladium catalyst and then by hydroalkaline hydrolysis.
- Example 14 (2S, 3R, 4R) -3- (carboxymethyl) -4- (4-methylphenylthio) pyrrolidine-2-carboxylic acid (Illb) was synthesized by the method shown below.
- Example 16 (2S, 3R, 4R) -3- (carboxymethyl) -4- (3-bromophenylthio) pyrrolidine-2-carboxylic acid (Illd) was synthesized by the method shown below.
- diazo ester of azodicarboxylic acid is obtained at room temperature for several minutes in THF or DMF or toluene solution of compound (1) and triphenylphosphine, thiophenol derivative (18) synthesized by commercially available or known methods.
- a coupling compound (16) is obtained by reacting at room temperature to 50 ° C.
- the protected phenylthiopyrrolidine analog (17) is obtained by removing the protecting group with an acid as in Examples 13 to 16.
- Example 17 (2S, 3R, 4R) -3-carboxymethyl-4- (4-bromophenylthio) pyrrolidine-2-carboxylic acid (Ille) was synthesized by the method shown below.
- the TLC and 1 HN MR data are shown below.
- the substituted phenylthiopyrrolidine analog (17), which is a pyrrolidine analog of the third invention (this compound is a compound included in the category of general formula (III)), can be synthesized according to the following reaction formula. .
- the leaving group introduction step first, the hydroxyl group of the pyrrolidine derivative (1) is converted into a substituent (for example, a mesyl group, a tosyl group, etc.) that can be easily eliminated.
- a substituent for example, a mesyl group, a tosyl group, etc.
- the substituent introduced in the leaving group introduction step is substituted with a phenolthiolate or a phenylthiolate derivative to obtain a thioether derivative.
- hydrolysis of the ester group and cyano group of the thioether derivative and deprotection of R 1 are performed.
- Example 18 uses (2S, 3R, 4R) -3-carboxymethyl-4-phenol based on the method for synthesizing the substituted phenylthiopyrrolidine analog (III) (part 3) above.
- -Luthiopyrrolidine-2-carboxylic acid (mf) (see the structural formula below) was synthesized.
- the substituted pyrrolthiopyrrolidine analog (20) which is the pyrrolidine analog of the fourth invention, is synthesized (this compound is included in the above-mentioned general formula (IV)). That's right.
- R 1 is a benzyloxycarbonyl group
- the desired deprotected product can be obtained by dehydroprotection of the amino group by hydrogenolysis using a palladium catalyst and then by hydroalkaline hydrolysis.
- the substituted phenylthiopyrrolidine analog (20) (20 is an analog included in the general formula (IV)), which is the pyrrolidine analog of the fourth invention, is synthesized according to the following reaction formula using Mitsunobu reaction. I'll do it.
- the protected phenylthiopyrrolidine analog (20) is obtained by removing the protecting group with an acid as in Examples 13 to 16.
- Example 19 (2S, 4R) -4- (4-methylphenolthio) pyrrolidine-2-carboxylic acid (IVa) was synthesized by the method shown below.
- the compound of Comparative Example 5 was prepared from (2S, 4R) -l-tert-butoxycarbonyl-4- (4-toluenesulfonyloxy) pyrrolidine-2-carboxylate ethyl and thiophenol according to the method described in Patent Document 2.
- (2S, 4S) — 1-tert-Butoxycarbolule 4- (phenylsulfuryl) pyrrolidine-2-carboxylate prepared from the above was hydrolyzed with sodium hydroxide, then 4M in dioxane. It was synthesized by dissolving in hydrochloric acid and stirring for 2 hours at room temperature for deprotection.
- Example 1 8 Example 1 9 evaluation method, DdY- mice used (male, weighing 22 ⁇ 2 g), a solution of 1 X 10_ 15 grams ⁇ click Romerin acid and various doses of the pyrrolidine derivative under no anesthesia 5 ⁇ 1 was administered into the spinal cord of mice by the method of Hylden & Wilcox (Hylden, JLK and Wilcox, uL, Intrathecal morphine in mice: a new technique, Eur. J. Pharmacol, 67 (1980) 313-316.) . Arodi - ⁇ , in contrast to the first group and 6 mice was Akuromerin acid 5 mu 1 administration group of 1 X 10_ 15 grams. Yaksh & Harty et al.
- Example 1 the 4-position substituent is in cis configuration with the 2-position carboxy group as compared to achromelic acid, and the 4-position has an oxygen atom.
- the pyrrolidine analog which has an aromatic substituent bonded to a carboxy group at any position of the benzene ring, exhibits a strong halodia-inhibiting action.
- Comparative Examples 1 to 3 the 4-position substituent is in cis configuration with the 2-position carboxy group as compared with achromeric acid, and an aromatic substituent is bonded to the 4-position via an oxygen atom. Even if a carboxy group is bonded to the benzene ring, the pyrrolidine analog does not exhibit a halodia-inhibiting action.
- Example 13 Example 14, and Example 18, the configuration at the 4-position is opposite to that in Example 1, and the element bonded to the 4-position is not oxygen but iow. There is a carboxylic acid in the aromatic substituent bonded to this thiol, and the pyrrolidine analog exhibits strong and halodia-inhibiting action.
- Comparative Example 4 the configuration at the 4-position is opposite to that in Example 1, and the element bonded to the 4-position is iow, and an aromatic substituent is bonded to this iow. Even so, the pyrrolidine analog in which a carboxy group is bonded to the benzene ring does not exhibit a halodia-inhibiting action.
- Example 19 As in Example 19, the steric configuration at the 4-position is opposite to that in Example 1, and the element that binds to the 4-position is not oxygen but io, and the aromatic that binds to this io
- the group substituent has a carboxylic acid, and the pyrrolidine analog exhibits strong, halodia-inhibiting action even if a carboxymethyl group is present at the 3-position.
- Example 8 Example 14 and Example 19 were compared with the compounds of Comparative Examples 5 and 6 described in Patent Documents 1 and 2, with doses on the order of about 1Z100. Therefore, it was possible to suppress the rate of similar alodia induction, and it was a great strength to produce extremely powerful alodia production.
- receptor function analysis can be performed using the substituent having the molecular probe function as a clue. It can be done easily.
- the substituent having a molecular probe function include introduction of a fluorescent substituent, and a substituent labeled with an isotope element such as 3 H, n C, and 18 F.
- a compound in which a benzene ring is substituted with a UV-reactive vinyl azide group and a biochemically detectable piotine group can be produced.
- a photoaffinity-labeled probe and conducting investigations such as receptor capture and identification it can be used for research on neuropathic pain and drug development.
- a compound in which a radioactive element such as tritium is substituted on the benzene ring can be produced by the method shown in the following reaction formula. Using this as a radiation probe, It can be used to study how substances and substrates are distributed in cells and living tissues, and the binding affinity of drugs to receptors.
- a compound having a benzene ring substituted with a positron emitting isotope such as 11 C or 18 F can be produced by the method shown in the following reaction formula.
- PET positron emission tomography
- the present invention can be used for research of neuropathic pain and drug development.
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Description
神経因性疼痛を抑制するピロリジン類縁体及びその製造方法 技術分野
[0001] 本発明はァロディ-ァ等の神経因性疼痛を抑制するピロリジン類縁体及びその製 造方法に関する。
背景技術
[0002] 痛みは、皮膚を針で刺したとき等のような生理的疼痛、炎症による疼痛、及び神経 因性疼痛に大きく分類される。この中でも、神経因性疼痛は、神経の損傷に起因す る痛みであり、 自発痛、痛覚過敏、ァロディニァ等の症状力 なる難治性の病態であ る。この神経因性疼痛は、非ステロイド性鎮痛剤 (NSAIDs)やモルヒネ等の麻薬も効 果を奏しない。こうした神経因性疼痛の原因については未だ不明な点も多いが、神 経損傷による持続的なァロディニァの研究等から、脊髄におけるグルタミン酸受容体 が関与していることが明らかにされており、そのシグナル伝達の制御は神経因性疼痛 の抑制に繋がるものと考えられる。
[0003] また、毒キノコであるドクササコから抽出'単離されたァクロメリン酸 (置換様式の異 なるァクロメリン酸 A及びァクロメリン酸 Bがある）は中枢神経に対して神経興奮毒性を 示し、マウス髄腔内への投与により、強いァロディ-ァを誘発することが発見されてい る (非特許文献 1)。
[化 1]
ァクロメリン酸 A ァクロメリン酸 B
[0004] 上記ァクロメリン酸は、その分子構造内にグルタミン酸構造を内包しており、その作 用はグルタミン酸受容体を介して発現すると考えられて!/ヽる。
しかし、ァクロメリン酸は下部脊髄に選択性を示し、痛覚伝達の最初の中継地であ る脊髄の介在-ユーロンを特異的に破壊するなど、 in vivoでの行動'病理学的作用 において、他のグルタミン酸受容体ァゴ-ストによるものと異なる所見が報告されてお り、ァクロメリン酸が作用する新規受容体の存在の可能性が示唆されている。その一 方、 in vivoでの行動 ·病理学的作用に関する研究から、ァクロメリン酸が作用する 新規な受容体の存在を示唆する報告もなされており、その詳細は不明な部分も多い
[0005] こうしたことから、ァクロメリン酸は神経因性疼痛の原因究明や、グルタミン酸受容体 等の各種神経受容体の機能解明のための、重要な実験ツールとなる有用な化合物 であるといえる。しかし、ァクロメリン酸をドクササコ力も抽出するには、非常に手間が かかる。また、得られるァクロメリン酸は極微量であり、実験ツールとして必要とされる 量の確保は困難である (非特許文献 2、 3)。
[0006] ァクロメリン酸の化学合成もなされてはいる力 ァクロメリン酸が有するプロリン骨格 は 2位、 3位及び 4位に不斉炭素を有しており、立体ィ匕学を制御しながらの大量合成 は困難である。特に困難なのは、プロリン骨格の 4位の位置への炭素置換基の立体 選択的導入である。
[0007] 発明者らは、神経受容体の仕組みを研究すベぐァクロメリン酸とよく似た構造を有 し、光プローブとしてアジド基を導入した下記プロリン類縁体 (a)を合成し、その生理 活性について研究を行った。その結果、この化合物がァクロメリン酸と同程度のァロ ディ-ァ誘発活性を示すことを明らかにした (非特許文献 4)。
[化 2]
[0008] さらに発明者らは、ァロディ-ァ誘発活性を示すプロリン類縁体及びその製造方法
について開発し、すでに特許出願を行っている（特願 2005— 347711)。この発明 によれば、ァロディ-ァ誘発活性を示すプロリン類縁体を容易かつ多量に提供するこ とができる。このため、神経因性疼痛の原因究明や、グルタミン酸受容体等の各種神 経受容体の機能解明のため役立てることができる。
[0009] し力しながら、生体情報伝達機構の解明には、機能を担う受容体の作動薬 (ァゴ二 スト)だけでなぐ機能を抑制する遮断薬 (アンタゴ-スト)も有用なツールとなるため、 そのような機能を有する物質の開発が望まれている。また、ァクロメリン酸の作用を抑 制する物質の創製は、神経因性疼痛にかかわる受容体機能の解明に役立つ分子プ ローブとしてば力りでなぐ神経因性疼痛の治療薬あるいはその開発シーズとなると 期待される。それにもかかわらず、従来そのような抑制作用を示す物質は発見されて いなかった。なお、特許文献 1及び 2には、本発明のピロリジン誘導体と似て非なる構 造のプロリン誘導体について、疼痛障害治療薬としての使用できる旨の記載はある 力 疼痛障害治療薬としての薬理効果の実験データが全く記載されて 、な 、 (特許 文献 1、 2)。
[0010] 非特許文献 1： British Journal of Pharmacology, 2004, 142, 679—688
非特許文献 2 : Tetrahedron Letters 1983, 24, 939-942
非特許文献 3 Journal of the American Chemical Society 1988, 110, 4807-4815 非特許文献 4 : Tetrahedron Letters 2004, 45, 3933-3936
特許文献 1： WO2004/039367
特許文献 2：特表 2006 - 516115
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明は、上記従来の実情に鑑みてなされたものであって、ァロディ-ァ誘発に対 して抑制作用を示すピロリジン類縁体及びその製造方法、並びに神経因性疼痛抑 制剤を提供することを解決すべき課題として 、る。
課題を解決するための手段
[0012] 発明者らは、ァクロメリン酸とよく似た構造を有する一連の化合物を合成し、それら がァクロメリン酸のァロディ-ァ誘発作用に及ぼす影響にっ 、て調べた。その結果、
それらの化合物のうち、ある一定の構造を有するものは、ァロディ-ァ誘発に対して 抑制作用を示すという驚くべき事実を発見し、本発明を完成するに至った。
すなわち、第 1発明のピロリジン類縁体は、下記一般式 (I)の化合物、該化合物の 塩又は該化合物のエステルであることを特徴とする（式中、 HOOC— φはベンゼン 環に少なくとも一つのカルボキシ基が結合した芳香族置換基を示す)。
[0013] [化 3]
[0014] 第 1発明のピロリジン類縁体は、ァクロメリン酸と同様ピロリジン骨格を有する力 ピロ リジン環の 4位の置換基が 2位のカルボキシ基とシス配置になっていることが特徴であ る。そして、 4位には酸素原子を介してベンゼン環に少なくとも一つのカルボキシ基が 結合した芳香族置換基が結合して 、ることが必要とされる。発明者らの試験結果によ れば、このような構造を有するピロリジン類縁体は、ラットに対しァクロメリン酸と同時 に投与することにより、ァクロメリン酸によるァロディ-ァ誘発に対して抑制作用を示す 。このため、神経因性疼痛に力かわる受容体機能の解明に役立つ分子プローブとし てば力りでなぐ神経因性疼痛の治療薬あるいはその開発シーズとなると期待される なお、 HOOC— φは、ベンゼン環に少なくとも一つのカルボキシ基を有することが 要件とされる力 さらに置換基 (例えば、カルボキシ基、ニトロ基、アミノ基、ァシルアミ ノ基、シァノ基、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミド基、アル力 ノィル基等）が結合して 、てもよ 、。
[0015] 第 1発明のピロリジン類縁体は、以下のようにして製造することができる。
すなわち、下記一般式（1)のピロリジン誘導体 (式中、 R1はァミノ基の保護基を示し 、 COOR2及び COOR3はエステル基を示す）と、下記一般式（2)のベンゼン誘導体（ 式中、 Xは芳香族求核置換反応により脱離可能な置換基を示し、少なくとも一つのシ ァノ基力 ¾のオルトまたはパラ位に結合して 、る）又は下記一般式（2' )のベンゼン誘
導体 (式中、 Xは芳香族求核置換反応により脱離可能な置換基を示し、 Yは Xのオル ト位又はパラ位に結合した電子求引基を示し、 Y'はカルボキシ基に変換可能であつ て芳香族求核置換反応を阻害しな 、置換基でベンゼン環の 、ずれの位置にあって もよいが、 Yがシァノ基の場合は Y'がなくてもよい)又はそれらのベンゼン誘導体の ベンゼン環にさらに芳香族求核置換反応を阻害しない他の置換基が結合した誘導 体とを塩基性条件下で芳香族求核置換反応を行う求核置換工程と、該求核置換ェ 程後にエステル基及びシァノ基の加水分解並びに R1の脱保護反応を行う脱保護ェ 程とを備えることを特徴とするピロリジン類縁体の製造方法である。
[化 4]
この製造方法によれば、第 1発明のピロリジン類縁体を市販されているトランス— 4 ーヒドロキシー L プロリンを出発物質として、容易かつ多量に製造することができる 例えば、上記一般式（1)のピロリジン誘導体と、上記一般式（2)又は（2' )のべンゼ ン誘導体とから、下記反応式によりァロディニァ誘発に対して抑制作用を示すピロリ ジン誘導体 (4)を得ることができる。構造式中の Xとしては、例えば、ニトロ基、ハロゲ ン等の脱離基が挙げられる。また、 Yとしては、ニトロ基やシァノ基等力 Y'としては シァノ基、アルコキシカルボ-ル基、アルキル力ルバモイル基等が挙げられる力 Y がシァノ基等のようにカルボキシ基に変換できる置換基の場合には、 Y'は水素，ァ ルキル基，ハロゲン，アルカノィル基，カルボキサミド基，アルコキシ基，ニトロ基等で あっても良い。反応式中の化合物（4)の Zとしては、上記の Yや Υ' ,及びそれらから 誘導可能な置換基，例えばカルボキシ基、カルボキサミド基、アルキル力ルバモイル 基、アミノ基、ァシルァミノ基、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァ ルカノィル基，ニトロ基等が挙げられる。さらに、ァミノ基の保護基である R1としては、 例えば、ァセチル基、ベンゾィル基、 tert ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカ
ルポニル基等が挙げられる
[化 5]
( 4 )
[0017] また、上記ベンゼン誘導体（2)やベンゼン誘導体（2' )の替わりに、それらのベンゼ ン誘導体のベンゼン環にさらに他の置換基が結合した誘導体を用いることもできるこ とから、様々なノ リエーシヨンのものを合成することもできる。
[0018] 第 1発明のピロリジン類縁体は、以下のようにして製造することもできる。
すなわち、下記一般式 (5)のピロリジン誘導体 (式中、 R1はァミノ基の保護基を示し 、 COOR2及び COOR3はエステル基を示す）と、下記一般式（6)のフ ノール誘導体 (式中、 R'はカルボキシ基に変換可能であって光延反応を阻害しない置換基を示し 、例えば、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、シァノ基、カルボ キサミド基、アルキル力ルバモイル基等が挙げられる。）又は該フエノール誘導体の ベンゼン環にさらに光延反応を阻害しない他の置換基 Z' (置換基 Z'としては、水素 ,アルコキシカルボ-ル基、ニトロ基、アミノ基、ァシルァミノ基、シァノ基、力ルバモイ ル基，ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミド基、アルカノィル基 等が挙げられる）が結合した誘導体とを光延反応させて立体反転したエーテル誘導 体とする光延反応工程と、該エーテル誘導体のエステル基の加水分解と、 R1の脱保
護反応と、該置換基のカルボキシ基への変換とを行う脱保護工程とを備えることを特 徴とする製造方法である。
[化 6]
H
( 5 ) ( 6 )
[0019] この製造方法によっても、第 1発明のプロリン類縁体を市販されているトランスー4 ヒドロキシ L—プロリンを出発物質として、容易かつ多量に製造することができる。 この製造方法を反応式で示せば、以下のとおりである。反応式中の生成物（8)の置 換基 Z"としては、上記の Ζ' ,及びそれらから誘導可能な置換基，例えば，カルボキ シ基、アミノ基、ァシルァミノ基、シァノ基、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アル コキシ基、アミド基、アルカノィル基，等が挙げられる。
[化 7] 光延反応
(6) 置換基変換
脱保護■加水分解
(8)
[0020] 第 2発明のピロリジン類縁体は、下記一般式 (II)の化合物、該化合物の塩又は該 化合物のエステルであることを特徴とする（式中、 HOOC— φは p—カルボキシフエ -ル基を除ぐベンゼン環に少なくとも一つのカルボキシ基が結合した芳香族置換基 を示す)。
( Π )
[0021] 第 2発明のピロリジン類縁体は、第 1発明のピロリジン類縁体と似た骨格を有するが 、 3位の位置にカルボキシメチル基を有していないことが特徴である。そして、 4位の 炭素には、酸素原子を介してベンゼン環に少なくとも一つのカルボキシ基が結合した 芳香族置換基が結合していることが必要とされる。なお、 φに結合する置換基として 一つのカルボキシ基以外にさらに、カルボキシ基、ニトロ基、アミノ基、ァシルァミノ基 、シァノ基、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミド基、アルカノィ ル基等の置換基が結合して 、てもよ 、。
発明者らの試験結果によれば、このような構造を有するピロリジン類縁体は、ァロデ ィニァ誘発に対して抑制作用を示すため、神経因性疼痛抑制剤として用いることがで きる。また、上記一般式（II)における HOOC— φ力 —カルボキシフエ-ル基である ピロリジン類縁体も、神経因性疼痛抑制剤として用いることができる。
[0022] 第 2発明のピロリジン類縁体は、以下のようにして製造することができる。
すなわち、下記一般式 (9)のピロリジン誘導体 (式中、 R1はァミノ基の保護基を示し 、 COOR2はエステル基を示す）と、下記一般式（2)のベンゼン誘導体 (式中、 Xは芳 香族求核置換反応により脱離可能な置換基を示し、少なくとも一つのシァノ基が Xの オルトまたはパラ位に結合して 、る）又は下記一般式（2' )のベンゼン誘導体 (式中、 Xは芳香族求核置換反応により脱離可能な置換基を示し、 Yは Xのオルト位又はパラ 位に結合した電子求引基を示し、 Y'はカルボキシ基に変換可能であって芳香族求 核置換反応を阻害しな 、置換基でベンゼン環の 、ずれの位置にあってもょ 、が、 Y がシァノ基の場合は Y，がなくてもよ!/ヽ）又はそれらのベンゼン誘導体のベンゼン環に さらに芳香族求核置換反応を阻害しない他の置換基が結合した誘導体とを塩基性 条件下で芳香族求核置換反応を行う求核置換工程と、該求核置換工程後にエステ ル基及びシァノ基の加水分解並びに R1の脱保護反応を行う脱保護工程とを備えるこ
とを特徴とするピロリジン類縁体の製造方法である。
[化 9]
(11 ) 第 2発明のピロリジン類縁体の他の製造方法として、下記反応式に示すように、ピロ リジン誘導体（12)と、下記一般式 (6)のフエノール誘導体 (式中、 R'はカルボキシ基 に変換可能であって光延反応を阻害しない置換基を示し、例えば、アルコキシカル ボニル基、ァリールォキシカルボ-ル基、シァノ基、カルボキサミド基、アルキルカル バモイル基などが挙げられる。 )又は該フ ノール誘導体のベンゼン環にさらに他の 置換基 Z' (置換基 Z'としては、水素，アルコキシカルボ-ル基、ニトロ基、アミノ基、 ァシルァミノ基、シァノ基、力ルバモイル基，ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、ァ ルコキシ基、アミド基、アルカノィル基等が挙げられる）が結合した誘導体を光延反応 により 4位の炭素に立体反転させながらエーテル結合させた後、脱保護 '加水分解及 びカルボキシ基の生成によって製造することもできる。反応式中のピロリジン類縁体 ( 14)の Z"としては、上記の Z'及びそれら力 誘導可能な置換基，例えば，カルボキ シ基、アミノ基、ァシルァミノ基、シァノ基、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アル コキシ基、アミド基、アルカノィル基等が挙げられる。
(6) 3) 置換基変換
脱保護 ·加水分解
(14)
[0024] 第 3発明のピロリジン類縁体は、下記一般式 (III)の化合物、該化合物の塩又は該 化合物のエステルであることを特徴とする（式中、 φはフエ-ル基及び 2—メトキシフ ェニル基を除く、カルボキシ基を有さな ヽ芳香族置換基を示す)。
[化 11] φ—
[0025] 第 3発明のピロリジン類縁体は、第 1発明のピロリジン類縁体と類似の構造を持つ力 S 、ピロリジン環の 4位の炭素に結合する原子が酸素ではなくィォゥであり、 4位の立体 配置も逆である。さらには、このィォゥに結合する芳香族置換基にはカルボン酸を有 していない点で第 1発明のピロリジン類縁体と異なる。発明者らの試験結果によれば 、このような構造を有するピロリジン類縁体も、ァロディ-ァ誘発抑制作用を示すため 、神経因性疼痛抑制剤として用いることができる。ここで、 Φとしては、ベンゼン環に カルボキシ基を除ぐ水素又は水素以外の置換基 (例えば、ニトロ基、アミノ基、ァシ ルァミノ基、シァノ基、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミド基、 アルカノィル基等)である。また、上記一般式 (III)における φがフエ-ル基ゃ 2—メト キシフエ-ル基であるピロリジン類縁体も、神経因性疼痛抑制剤として用いることがで きる。
[0026] 第 3発明のピロリジン類縁体は、以下の方法によって製造することができる。
すなわち、下記一般式（1)のピロリジン誘導体 (式中、 R1はァミノ基の保護基を示し 、 COOR2及び COOR3はエステル基を示す）と、ジフエ-ルジスルフイド又はジフエ- ルジスルフイド誘導体（15) (式中， R' 'としては水素、ニトロ基、アミノ基、ァシルァミノ 基、シァノ基、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミド基、アルカノ ィル基，力ルバモイル基，スルフォ-ル基，スルファ-ル基等が挙げられる）と、をホス フィン試薬存在下でカップリングさせて 4位の炭素を立体反転させながらチォエーテ ル誘導体とするカップリング工程と、該チォエーテル誘導体のエステル基の加水分 解並びに R1の脱保護反応を行う脱保護工程とを備えることを特徴とするプロリン類縁 体の製造方法である。
[化 12]
(1) (15)
(16) (17)
[0027] あるいは、下記一般式（1)のピロリジン誘導体 (式中、 R1はァミノ基の保護基を示し 、 COOR2及び COOR3はエステル基を示す）と、チォフエノール又は置換チオフエノ ール（18) (式中， R' 'としては水素、ニトロ基、アミノ基、ァシルァミノ基、シァノ基、ハ ロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミド基、アルカノィル基，カルバモ ィル基，スルフォ-ル基，スルファニル基等が挙げられる）とを光延反応により 4位の 炭素を立体反転させながらカップリングさせてチォエーテル誘導体とするカップリング 工程を行ってから、同様の脱保護'加水分解を行ってもよい。
(17)
[0028] この製造方法を用いても、第 3発明のプロリン類縁体を市販されているトランス 4 ーヒドロキシー L プロリンを出発物質として、容易かつ多量に製造することができる 。また、様々なジフエユルジスルフイド誘導体や置換チォフエノールを用いることによ り、様々なノ リエーシヨンのものを合成することもできる。また，カップリング反応や光 延反応後にベンゼン環上の置換基を変換して誘導体を合成することもできる。ァミノ 基の保護基である R1としては、例えば、ァセチル基、ベンゾィル基、 tert ブトキシカ ルボニル基、ベンジルォキシカルボ-ル基等が挙げられる。また、ホスフィン試薬とし ては、トリアルキルホスフィン，トリフエ-ルホスフィン等を挙げることができる。さらに、 ジフエ-ルジスルフイド誘導体及び置換チォフエノールとしては、カップリング反応を 阻害しなければ、どのような置換基を有して 、てもよ!/、。
[0029] 第 4発明のピロリジン類縁体は、下記一般式 (IV)の化合物、該化合物の塩又は該 化合物のエステルであることを特徴とする (式中、 φは芳香族置換基を示す)。
[化 14]
(IV)
[0030] 第 4発明のピロリジン類縁体は、第 3発明のピロリジン類縁体と類似の構造を持つが 、ピロリジン環の 3位の炭素にカルボキシメチル基を有して 、な 、ことが特徴である。
そして、 4位の炭素には、ィォゥ原子を介して芳香族置換基が結合していることが必 要とされる。なお、 φに結合する置換基として、例えば、ニトロ基、アミノ基、ァシルアミ ノ基、シァノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基，アミド基、アル力 ノィル基，力ルバモイル基，スルフォ-ル基，スルファ-ル基等の置換基が結合して いてもよい。
発明者らの試験結果によれば、このような構造を有するピロリジン類縁体は、ァロデ ィニァ誘発に対して特に強力な抑制作用を示すため、神経因性疼痛抑制剤として用 いることがでさる。
[0031] 第 4発明のピロリジン類縁体は、以下の方法によって製造することができる。
すなわち、下記一般式 (9)のピロリジン誘導体 (式中、 R1はァミノ基の保護基を示し 、 COOR2はエステル基を示す）と、ジフヱ-ルジスルフイド又はジフヱ-ルジスルフィ ド誘導体（15) (式中， R' 'としては水素、ニトロ基、アミノ基、ァシルァミノ基、シァノ基 、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミド基、アルカノィル基，カル バモイル基，スルフォ-ル基，スルファ-ル基等が挙げられる）とをホスフィン試薬存 在下で 4位の炭素を立体反転させながらカップリングさせてチォエーテル誘導体とす るカップリング工程と、該チォエーテル誘導体のエステル基の加水分解並びに R1の 脱保護反応を行う脱保護工程とを備えるプロリン類縁体の製造方法である。
[化 15]
(15)
(20)
[0032] あるいは、下記一般式（9)のピロリジン誘導体 (式中、 R1はァミノ基の保護基を示し
、 COORはエステル基を示す）と、チォフエノール又は置換チォフエノール（18) (式
中， R，，としては水素、ニトロ基、アミノ基、ァシルァミノ基、シァノ基、ハロゲン、アル キル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミド基、アルカノィル基，力ルバモイル基，ス ルフォ- 基，スルファニル基等が挙げられる）とを光延反応により 4位の炭素を立体 反転させながらカップリングさせてチォエーテル誘導体とするカップリング工程を行つ てから、同様の脱保護'加水分解を行ってもよい。
[化 16] 光延反応
(18)
(19) 脱保護■加水分解
(20)
[0033] この製造方法を用いても、第 4発明のプロリン類縁体を市販されているトランスー4 ーヒドロキシー L プロリンを出発物質として、容易かつ多量に製造することができる 。また、様々なジフエユルジスルフイド誘導体や置換チォフエノールを用いることによ り、様々なノ リエーシヨンのものを合成することもできる。また，カップリング反応や光 延反応後にベンゼン環上の置換基を変換して誘導体を合成することもできる。
ァミノ基の保護基である R1としては、例えば、ァセチル基、ベンゾィル基、 tert ブト キシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基等が挙げられる。また、ホスフィン試 薬としては、トリアルキルホスフィンやトリフエ-ルホスフィン等を挙げることができる。さ らに、ジフエ-ルジスルフイド誘導体や置換チォフエノールとしては、カップリング反応 を阻害しなければ、どのような置換基を有して 、てもよ 、。
[0034] 本発明のピロリジン類縁体及び本発明の神経因性疼痛抑制剤において、ベンゼン 環に分子プローブ機能を有する官能基が結合して 、ることとしてもよ 、。こうであれば 、分子プローブ機能を有する置換基を手がかりとして、標的受容体の機能解析を容
易に行うことができる。また、ベンゼン環への分子プローブ機能を有する置換基の導 入は容易に行うことができるため、大量合成も可能である。分子プローブ機能を有す る置換基としては、蛍光を発する置換基やピオチン基，光親和性標識機能を持つ置 換基の導入や、 uc等のアイソトープ元素で標識ィ匕した置換基等が挙げられる。 図面の簡単な説明
[0035] [図 1]実施例 1、 18におけるピロリジン類縁体の投与量とァロディ-ァ誘発率との関係 を示すグラフである。
[図 2]実施例 5、 9、 13及び比較例 1〜4におけるピロリジン類縁体の投与量とァロディ ニァ誘発率との関係を示すグラフである。
[図 3]実施例 8、 14、 19及び比較例 5、 6におけるピロリジン類縁体の投与量とァロデ ィニァ誘発率との関係を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0036] 本発明のピロリジン類縁体は、遊離のカルボン酸や遊離のァミンとしてのみならず、 それらの塩、及びエステルを含む。また、それらを構成する元素は同位体を含んでい てもよい。
このような例としては、例えば水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素 の同位体として、 2H、 3H、 13C、 "C、 1 5N、 170、 180、 31P、 3 2P、 3 5S、 1 8F及び36 CI等が 挙げられる。これらの同位元素によって標識ィ匕された本発明のピロリジン類縁体は、 薬物や基質が細胞や生体組織内においてどのように分布するのかを研究するため に極めて有用である。また、同位体として陽電子放出同位体 (例えば11 C、 18F、 150お よび13 N)を用いた場合、陽電子放射断層撮影 (PET)を行うことができるため、生体内 での動態解析や基質の受容体占有率を調べる等の研究にお 、て極めて有用となる 一般に、同位体元素によって標識化された本発明のピロリジン類縁体は、当業者に 知られている慣用の技術により、あるいは実施例に記載されたものと類似の方法にお V、て、同位元素で標識化された試薬を用いて製造することができる。
[0037] 本発明のピロリジン類縁体は、両性の化合物であるアミノ酸としての構造を有してい るため、無機酸や有機酸や塩基の塩とすることができる。カルボン酸塩の形式として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸 塩、リン酸水素塩、酢酸塩、フマル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、マレイン酸塩、クェン 酸塩、コハク酸塩、等が挙げられる。
[0038] また、塩基性塩としては、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシゥ ム、亜鉛、アルキルアミン及びアミノ酸の塩が含まれる。また、両性イオンとすることも できる。
[0039] 本発明のピロリジン類縁体として好適な塩は、塩酸塩である。適切な塩の概説につ いては、 btahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts： Properties, selection , and Use ,Wiley- VCH,Weinheim,Germany(2002)を参照されたい。
[0040] また、本発明のピロリジン類縁体を経口投与の医薬品として用いる場合には、第四 級アンモ-ゥムイオンを有する塩とすることも好まし 、と考えられる。特許文献 1及び 特許文献 2に記載されているように、薬物の経口吸収は、「軟ら力い」第四級アンモ- ゥム塩を製造することによって高められることが知られて 、る。その第四級アンモ-ゥ ム塩のなかでも、「ソフト」な第四級アンモ-ゥム塩が好ましい。、「ソフト」な第四級ァ ンモ-ゥム塩は、普通の第四級アンモ-ゥム塩 (例えば R— N+(CH；) )とは異なり、加
3 3
水分解されて活性薬物を放出することができるからである。また、「ソフト」な第四級ァ ンモ-ゥム塩は、腸からの薬物の吸収も高いことが知られている。その理由は、おそ らく「ソフト」な第四級アンモ-ゥム塩が界面活性的性質を有し、ミセルを形成して胆 汁酸等と共にイオン化されてないイオン対を形成することができ、これによつてより効 果的に腸上皮を貫通することができるからである。プロドラッグは、吸収後、急速に加 水分解されて活性な親薬物を放出する。
[0041] 本発明のピロリジン類縁体を塩の形態とするためには、酸または塩基とを一緒に混 合することによって容易に製造することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過して 集める力、または溶媒を蒸発させることによって回収することができる。また、それらの 塩は水等によって溶媒和されて 、てもよく、複合塩とされて 、てもよ 、。
[0042] 本発明のピロリジン類縁体は、プロドラッグや同位元素的に標識ィ匕されたものも含 む。ここで「プロドラッグ」とは、それ自体は薬理活性をほとんど又はまったく有しない 1S 身体中にまたは身体上へ投与された時に、例えば加水分解的切断または酸ィ匕
的代謝によって所望の活性を有する化合物に転ィ匕されるものをいう。プロドラッグの 使用についての詳細は、 'Pro- drugs as Novel Delivery Systems,Vol.l4,ACS Symposi um Series (T Higuchiand W Stella)および' Bioreversible Carriers in Drug Design' ,Pe rgamon Press, 1987(ed.E B Roche, American Pharmaceutical Association)に己載され ている。
プロドラッグの製造方法としては、官能基を" Design of ester pro-drug stoenhance o ral absorption of poorly permeable compounds , K.Beaumont et al, Current Drug Met abolism,2003 and"Design of Pro— drugs，，,H.Bundgaard(Elsevier)1985に己載された「 前駆部分 (pr0-m0ieties)」のような当業者に知られているある種の部分で置換する方 法等が挙げられる。本発明のピロリジン類縁体の製造法におけるカップリング工程で 得られた中間体，又は中間体における保護基の一部を脱保護したィ匕合物をプロドラ ッグとして用いることちでさる。
[0043] プロドラッグのいくつかの例としては、例えばカルボン酸官能基 (一 COOH)のエス テル、カルボキサミド（例えば— CONH、— CONHRまたは— CONRR'、 Rおよび R
2
'、ここで Rおよび R'はそれぞれ独立した (C1 C6)アルキル)が挙げられる。
また、アミノアシルーダリコール酸および乳酸エステルは、アミノ酸のプロドラッグとし て知られている (Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980:433-435)。アミノ酸の力 ルポニル基は、周知の手段によってエステルイ匕することができる。プロドラッグは、当 分野で知られている (PalominoE.,Drugs of the Future, 1990;15(4):361- 368)。
その他のプロドラッグの例として、特許文献 1及び特許文献 2に記載されて 、るものも 含まれる。
[0044] 以下、本発明をさらに具体ィ匕した実施例について詳細に述べる。
<置換フエノキシピロリジン類縁体 (I)の合成 (その 1) >
下記反応式に従って、第 1発明のピロリジン類縁体である、置換フエノキシピロリジ ン類縁体 (4) (この化合物は、前述した一般式 (I)の範疇に含まれる化合物である）を 合成した。
(1) (2) (2')
(3) (3') 置換基変換
脱保護 ·加水分解
(4)
[0045] (求核置換工程）
すなわち、まず求核置換工程として、文献既知の方法により合成した 4-ヒドロキシプ 口リン誘導体（1) (Baldwin, J. E. et al. Tetrahedron, 1997, 53, 5233; Furuta, K. et al . Tetrahedron Lett., 2004, 45, 3933)を DMF中で水素化ナトリウムと反応させたのち 、巿販もしくは文献既知の方法で合成したベンゾ-トリル誘導体の DMF溶液をカ卩えて 反応させることにより上記置換体 (3)又は（3 ' )を得る。
[0046] (脱保護工程）
次に、脱保護工程として、上記求核置換工程で合成した置換体 (3)又は（3 ' )に塩酸 を加え、加熱還流させることにより保護基 R1の脱離とエステル基及びシァノ基の加水 分解反応が進行し、置換フエノキシピロリジン類縁体 (4)が得られる。なお、置換基 Y がシァノ基の場合には、 Yもカルボキシ基へ変換される。
[0047] 上記の置換フエノキシピロリジン類縁体 (4)の合成方法について、さらに具体的に 反応を行つた実施例 1〜4につ ヽて詳述する。
[0048] (実施例 1)
実施例 1では、以下に示す方法により、（2S,3R,4S)-3-カルボキシメチル- 4-(4-カル
[6ΐ^ ] ェ爨額
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次に、脱保護工程として、上記の反応を行った。すなわち、求核置換工程で得られ た (2S,3R,4S)-1-ベンゾィル - 3-(tert-ブトキシカルボ-ルメチル) -4-(4-シァノフエノキ シ)ピロリジン- 2-カルボン酸メチル (25.0 mg, 53.8 μ mol)に 6 M塩酸 (0.8 mL)を加え、 110 °Cにて 20時間加熱還流させた。室温に冷却した反応溶液をクロ口ホルムにて洗 浄し、凍結乾燥させたのち、残渣をイオン交換クロマトグラフィー (Dowex 50WX8)にて 精製して目的化合物 (la) (12.4 mg, 75%)を得た。以下、この化合物の1 H NMRのデー タを示す。
JH NMR (400 MHz, D Ο): δ (ppm) 2.22 (dd, J = 10 and 15.6 Hz, 1H), 2.39 (dd, J =
2
6 and 15.6 Hz, 1H), 2.98〜3.06 (br, 1H), 3.58 (br s, 1H), 3.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
(実施例 2)
実施例 2では、実施例 1における求核置換工程で用いた 4-ニトロべンゾ-トリルの 代わりに 4-フルォ口べンゾ-トリルを用い、（2S,3R,4S)-1-ベンゾィル - 3-(tert-ブトキシ カルボ-ルメチル) -4-(4-シァノフエノキシ)ピロリジン- 2-カルボン酸メチルを合成した すなわち、アルゴン雰囲気下、—35°Cに冷却した Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（DMF, 90 L)と水素化ナトリウム（60% dispersion, 1.8 mg, 45 mol)の懸濁液に (2S,3R,4S) -1-ベンゾィル -3-(tert-ブトキシカルボ-ルメチル) -4-ヒドロキシピロリジン- 2-カルボ ン酸メチル（16.1 mg, 44.3 mol)の DMF (140 L)溶液を滴下し， 15分間攪拌した。 続いて、 DMF (110 μ L)に溶解した 4-フルォ口べンゾ-トリル（7 mg,57.8 μ mol)をカロ え、反応溶液を— 35 °Cにて 14時間撹拌した。反応混合物を硫酸水素カリウム水溶液 (5%)中に注ぎ、生成物をエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し たのち、濾過、減圧濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー (シリカゲル 60, 0.5 mm,へ キサン/酢酸ェチル = 1/1, 2度展開)にて精製し、 目的化合物（3.6 mg, 17%)を得た。
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この化合物を実施例 1と同様にして脱保護工程を行えば、シァノ基及びエステル基 はカルボキシ基となり、窒素に結合する保護基も脱離してアミノ基となり、本発明のピ 口リジン類縁体となる。
[0052] <置換フエノキシピロリジン類縁体 (I)の合成（その 2) >
置換フエノキシピロリジン類縁体は、下記反応式に示すように、 4-ヒドロキシプロリン 誘導体（1)と 4位の立体配置が逆の化合物（5)を用いて置換フ ノール (6)と光延反 応工程を行った後、脱保護工程を行うことにより合成することもできる。ここで、式中の 化合物（8)は前述した一般式 (I)の範疇に含まれる化合物である。
[化 20]
[0053] 1)光延反応工程
実施例 1〜4の出発物質として用いたィ匕合物（1)から調整した上記化合物（5)と、ト リフエ-ルホスフィンと、巿販もしくは文献既知の方法で合成したフエノール誘導体 (6 )との THFまたは DMF溶液に室温でァゾジカルボン酸ジアルキルを数分から 1時間か けて滴下した後、室温から 50 °Cにて反応させることでィ匕合物（7)が得られる。あるい は、フエノール誘導体（6)とトリフエ-ルホスフィンのトルエン溶液を 60 °Cから 90でに 加熱しながら化合物（5)とァゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液を 1〜数時 間かけて滴下し反応させることでィ匕合物（7)が得られる。フ ノール誘導体の酸性が 低い場合は後者の方法がより望ましい。
2)脱保護工程
次に、上記光延反応で合成した化合物（7)に 6 M力ら 12 Mの塩酸を加え、 100 °C
から 110 °Cにて数時間から 24時間加熱還流させることで脱保護した化合物が得られ る。化合物（7)のベンゼン環上にアミド基など酸加水分解に弱い置換基が存在する 場合， R1が tert-ブトキシカルボ-ル基であれば、化合物（7)をメタノールに溶解し、 水酸化リチウム水溶液または水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、室温にて数時間から数 日間反応させ，メチルエステルを加水分解する。続いて，得られたィ匕合物に 0 °Cにて トリフルォロ酢酸を加え、室温に昇温して 30分から 2時間反応させることで脱保護体が 得られる。 R1がべンジルォキシカルボニル基であれば，パラジウム触媒による水素化 分解によりァミノ基の脱保護をしたのち，アルカリ加水分解によって目的の脱保護体 ( 8)が得られる.なお，置換基 Z"は Z 'であるか，または脱保護及び加水分解の工程 で変換された官能基を示す。
[0054] 光延反応を利用した上記の置換フエノキシピロリジン類縁体の合成方法にっ 、て、 さらに具体的に反応を行った実施例 5〜7について詳述する。
[0055] なお、実施例 5〜7にお!/、て出発物質となる (2S,3R,4R)- 1-ベンゾィル - 3- (tert-ブト キシカルボ-ルメチル)- 4-ヒドロキシピロリジン- 2-カルボン酸メチルは以下に示す光 延反応を利用した合成経路によって合成した。
[化 21]
カップリング体をメタノール（900 μ L)に懸濁させ、炭酸カリウム（3.8 mg, 27.5 μ mol )を加えて 10分間攪拌した。反応溶液に 5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて酸性とし たのち生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾 過、減圧濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル 60, 0.5 mm,へキサン/酢 酸ェチル = 1/2, 2度展開)にて精製して目的の化合物（16 mg, 80%)を得た。以下、こ の化合物の1 H NMRのデータを示す。
JH NMR (400 MHz, CDC1 )(major rotamer) δ (ppm) 1.47 (9H), 2.42 (br, 1H),2.59〜2
3
.74 (complex, 3H), 3.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H),3.80 (s,3H),3.91(dd, J = 3.6 and 11.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.47 (br q J = 3.6 Hz, 1H), 7.37〜7.47 (complex, 3H), 7.58 (br d, J = 7.2 Hz, 2H).
(実施例 5)
実施例 5では、以下に示す方法により、（2S,3R,4S)-3- (カルボキシメチル) -4-(2-力 ルボキシフエノキシ)ピロリジン- 2-カルボン酸（lb)を合成した。
1)光延反応工程
[化 22]
1H NMR (400 MHz, CDCl )： (two rotamers) δ (ppm) 1.41 and 1.44 (s, 9H), 2.35 (d
3
d, J = 8.6 and 16 Hz) and 2.46 (dd, J = 6.8 and 16 Hz) (IH), 2.56 (dd, J = 6.4 and 1 6 Hz) and 2.60 (dd, J = 6.8 and 16 Hz) (2H), 3.1〜3.2 (m) and 3.24〜3.32 (br m) (1 H), 3.63 and 3.78 and 3.89 (s, 6H), 3.82〜3.96 (complex), 4.32 (dd, J = 5.8 and 13. 8 Hz), 4.37 (br s), 4.71 (d J = 5.6 Hz), 4.73〜4.82 (complex), 6.91 (d, J = 8 Hz) and 6.94 (d, J = 8.4 Hz) (IH), 6.99〜7.07 (cmplex, IH), 7.34〜7.5 (complex, 5H), 7.59 (d, J = 8 Hz, IH), 7.77 (t, J = 8 Hz, IH).
2)脱保護工程
[化 23]
2
5.2 and 16.2 Hz, IH), 2.92 (br, IH), 3.46〜3.59 (complex, 2H), 3.83 (d, J = 5.2 Hz , IH), 4.7 (IH), 6.89〜6.97 (br, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1
H).
(実施例 6)
実施例 6では、以下に示す方法により、（2S,3R,4S)-3- (カルボキシメチル) -4-(3-力 ルボキシフエノキシ)ピロリジン- 2-カルボン酸（Ic)を合成した。
1)光延反応工程
[化 24]
まず、上記の光延反応工程を行った。すなわち、アルゴン雰囲気下、 3-ヒドロキシ 安息香酸メチル (18.7 mg, 123 mol)のトルエン溶液 (250 L)にトリフエ-ルホスフィ ン (35.7 mg, 136 mol)を加え，反応溶液を 80 °Cに昇温したのち、（2S,3R,4R)- 1-ベ ンゾィル- 3-(tert-ブトキシカルボ-ルメチル) -4-ヒドロキシピロリジン- 2-カルボン酸メ チル（40 mg, 110 mol)とァゾジカルボン酸ジイソプロピル (26.3 μし, 133 /z mol)のト ルェン (700 /z L)と THF (200 L)の混合溶液を 4時間かけて滴下し、さらに 40時間撹 拌した。反応液を室温まで冷却後，減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリ 力ゲル 60,へキサン/酢酸ェチル = 3/2)および薄層クロマトグラフィー (シリカゲル 60, 0. 5 mm,へキサン/酢酸ェチル = 3/2, 3度展開)にて順次精製して目的化合物（24.6 m g, 45%)を得た。以下、この化合物の1 H NMRのデータを示す。
1H NMR (400 MHz, CDC1 )： (two rotamers) δ (ppm) 1.42 and 1.46 (s, 9H), 2.34 (d
3
d, J = 8.8 and 15.8 Hz) and 2.46 (dd, J = 6.4 and 15.8 Hz) and 2.50 (dd, J = 7.6 and 16.4 Hz) and 2.59 (dd, J = 6.8 and 16.4 Hz) (2H), 3.07〜3.16 and 3.17〜3.25 (com plex, 1H), 3.67 and 3.79 and 3.89 and 3.92 (s, 6H), 3.73〜3.83 (complex), 3.86〜3.
95 (complex), 4.22〜4.29 (m), 4.36 (br s), 4.69 (d, J = 5.2 Hz), 4.76〜4.84 (complex
, 1H), 7.01〜7.08 (m, 1H), 7.28〜7.46 (complex, 5H), 7.48 (s, 1H), 7.57 (br d, 1H), 7.66 (br t, J = 8.4 Hz, 1H).
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上記の光延反応工程を行った。すなわち、 4-ヒドロキシ -3-メトキシ安息香酸メチル（ 28.1 mg, 154 mol)のトルエン溶液 (200 L)にトリフエ-ルホスフィン (44.7 mg, 170 /z mol)を加え，反応溶液を 80 °Cに昇温したのち、（2S,3R,4R)- 1-ベンゾィル - 3-(tert- ブトキシカルボ二ルメチル)- 4-ヒドロキシピロリジン- 2-カルボン酸メチル（50 mg, 137 mol)とァゾジカルボン酸ジイソプロピル (35.6 n 181 mol)のトルエン (800 ^ L) 溶液をゆっくり滴下し、さらに 20時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後，減圧濃縮 し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60,へキサン/酢酸ェチル = 3/2),薄層 クロマトグラフィー (シリカゲル 60, 0.5 mm,トルエン/メタノール = 9/1) ,薄層クロマトグ ラフィー (シリカゲル 60, 0.5 mm,へキサン/酢酸ェチル = 3/2)にて順次精製して目的 化合物 (38.4 mg, 53%)を得た。以下、この化合物の TLC及び1 H NMRのデータを示す
TLC: R = 0.23 (シリカゲル，へキサン/酢酸ェチル = 3/2)
f
XW NMR (400 MHz, CDC1 )： (two rotamers) δ (ppm) 1.41 and 1.44 (s, 9H), 2.34 (d
3
d, J = 8.4 and 15.7 Hz) and 2.43 (dd, J = 6.9 and 15.7 Hz) and 2.51 (dd, J = 6.8 and 16.2 Hz) and 2.59 (dd, J = 6.3 and 16.2 Hz) (2H), 3.11〜3.19 and 3.22〜3.3 (compl ex, 1H), 3.68 and 3.80 and 3.86 and 3.88 and 3.90 (s, 9H), 3.78〜3.84 (complex) an d 3.86〜3.94 (complex), 4.22〜4.28 (m), 4.37 (br s), 4.72 (d, J = 5.6 Hz), 4.81〜4.8 9 (complex, 1H), 6.88 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34〜7.48 (complex, 4H), 7.52〜7.66 (complex, 3H).
2)脱保護反応
[化 27]
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TLC: R = ン
f 0.25 (シリカゲル，へキサ Z酢酸ェチル =2Zl)
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): (two rotamers) δ (ppm) 1.40 and 1.43 (s, 9H), 2.28
3
and 2.31 (s, 3H), 2.25〜2.37 (m), 2.44 (dd, J = 6.5 and 15.7 Hz) and 2.54〜2.8 (m) (2H), 3.08〜3.17 and 3.21〜3.3 (complex, IH), 3.63, 3.78, 3.87, and 3.88 (s, 3H), 3.81〜3.93 (complex), 4.29 (dd, J = 5.6 and 14.2 Hz), 4.36 (br), 4.66〜4.74 (comple x), 6.80 (d, J = 8.3 Hz) and 6.83 (d), 7.15〜7.62 (complex).
2)脱保護工程
[化 29]
次に，脱保護工程として上記の反応を行った.すなわち，（2S,3R,4S)- 1-ベンゾィル -3-tert-ブトキシカルボニルメチル- 4-(2-メトキシカルボニル -4-メチルフエノキシ)ピロ リジン- 2-カルボン酸メチル（13.1 mg, 25.6 μ mol)に 6 M塩酸（1 mL)を加え， 110 °C にて 8時間加熱還流させた.室温に冷却した反応溶液をクロ口ホルムにて洗浄し，凍 結乾燥させたのち，残渣をイオン交換クロマトグラフィー（Dowex 50WX8)にて精製し て目的化合物（Ie) (8.0 mg, 97%)を得た.以下に TLC及び1 H NMRのデータを示す.
TLC: R = 0.76 (逆相，ァセトニトリル 水 =
f Z 2Zl)
1H NMR (400 MHz, D O): δ (ppm) 2.09 (s, 3H), 2.27 (dd, J = 9.2 and 15.7 Hz, 1
2
H), 2.45 (dd, J = 5.7 and 15.7 Hz, IH), 2.86〜2.95 (m, IH), 3.44 (m, IH), 3.53 (br d, J = 13.2 Hz, IH), 3.82 (dd, J = 1.3 and 4.8 Hz, IH), 4.6 (IH), 6.80 (d, J = 8.3 Hz , IH), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.08 (s, IH).
<置換フ ノキシピロリジン類縁体（II)の合成 >
下記反応式に従って、第 2発明のピロリジン類縁体である、置換フエノキシピロリジ ン類縁体（14) (この化合物は、前述した一般式 (II)の範疇に含まれる化合物である） を合成することができる。
[化 30]
(14) 1)光延反応工程
市販の trans-4-ヒドロキシ- L-プロリンより調整した化合物（12)とトリフエ-ルホスフィ ン，巿販もしくは文献既知の方法で合成したフエノール誘導体（6)の THFまたは DMF 溶液に室温でァゾジカルボン酸ジアルキルを数分から 1時間かけて滴下した後、室 温から 50 °Cにて反応させることでカップリングイ匕合物（13)が得られる。
また、別の合成法として、フエノール誘導体（6)とトリフエ-ルホスフィンのトルエン溶 液を 60 °Cから 90 °Cに加熱しながら化合物（12)とァゾジカルボン酸ジアルキルのトル ェンの溶液を 1から数時間かけて滴下し反応させることで（13)が得られる。フエノー ル誘導体の酸性が低 、場合は後者の方法がより望まし 、。
2)脱保護反応
上記光延反応工程で合成した化合物（13)に 6 M力ら 12 Mの塩酸をカ卩え、 100 °C 力 110 °Cにて数時間から 24時間加熱還流させることで脱保護をした化合物（14)が 得られる。（13)のベンゼン環上にアミド基など酸加水分解に弱い置換基が存在する 場合， R1が tert-ブトキシカルボ-ル基であれば、（13)をメタノールに溶解し、水酸ィ匕 リチウム水溶液または水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、室温にて数時間から数日間反 応させ，メチルエステルを加水分解する。続いて，得られたィ匕合物に 0 °Cにてトリフル ォロ酢酸を加え、室温に昇温して 30分から 2時間反応させることで脱保護体が得られ る。 R1がべンジルォキシカルボ-ル基であれば，パラジウム触媒による水素化分解に
よりアミノ基の脱保護をしたのち，アルカリ加水分解によって目的の脱保護体が得ら れる.
[0062] 光延反応工程を利用した上記の置換フエノキシピロリジン類縁体 (II)の合成方法に ついて、さらに具体的に反応を行った実施例 9〜12について詳述する。
[0063] (実施例 9)
実施例 9では、以下に示す方法により、（2S,4S)-4-(4-カルボキシフエノキシ)ピロリジ ン- 2-カルボン酸（Ila)を合成した。
1)光延反応工程
[化 31]
TLC: R = 0.26 (シリカゲル，へキサン/酢酸ェチル = 2/3)
f
JH NMR (400 MHz, CDC1 )： (two rotamers) δ (ppm) 2.44〜2.55 (m, 1H), 2.55〜2.6
3
9 (m, 1H), 3.66 and 3.78 and 3.89 (s, 6H), 3.81〜3.99 (complex), 4.2〜4.29 (m), 4. 52 (br d, J = 8.4 Hz), 4.95〜5.11 (complex), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.35〜7.48 (m , 4H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.98 (br t, J = 8.4 Hz, 2H).
2)脱保護反応
[化 32]
JH NMR (400 MHz, D Ο): δ (ppm) 2.39〜2.44 (br m, 2H), 3.41 (dd, J = 4 and 13.2
2
Hz, IH), 3.59 (d, J = 13.2 Hz, IH), 4.13 (t, J = 6.2 Hz, IH), 5.1 (br, IH), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
(実施例 10)
実施例 10では、下記反応式に示す方法により、（2S,4S)-4-(2-カルボキシ -4-メチル フエノキシ)ピロリジン- 2-カルボン酸 (lib)を合成した。
光延反応工程
[化 33]
まず、上記の光延反応を行った。すなわち、アルゴン雰囲気下、（2S,4R)- 1-ベンゾ ィル- 4-ヒドロキシピロリジン- 2-カルボン酸メチル (40.0 mg, 160 μ mol)の THF溶液 (40
0 L)にトリフエ-ルホスフィン (105 mg, 400 mol)と 2-ヒドロキシ -5-メチル安息香酸 メチル (46.1 n 320 mol)を加えた.反応溶液に室温でァゾジカルボン酸ジイソプ 口ピル (79.6 μ L, 404 μ mol)をゆっくり滴下し、室温で 40分間撹拌した。反応液を減 圧濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー (シリカゲル 60, 0.5 mm,へキサン/酢酸ェチ ル= 1/2, 4度展開)にて精製して目的化合物（41.1 mg, 65%)を得た。以下に TLC及び 1H NMRのデータを示す。
TLC: R = 0.29 (シリカゲル,へキサン/酢酸ェチル = 1/2)
f
JH NMR (400 MHz, CDC1 )： (two rotamers) δ (ppm) 2.30 (s, 3H), 2.43〜2.73 (com
3
plex, 2H), 3.66 and 3.79 and 3.88 (s, 6H), 3.78〜4.0 (complex), 4.2〜4.30 (dd, J = 5.4 and 13.4 Hz), 4.51 (br d, J = 8.8 Hz), 4.81〜4.89 (m), 4.94〜5.02 (m, IH), 6.75 (d, J = 8.3 Hz) and 6.77 (d) (IH), 7.19〜7.3 (m), 7.35〜7.48 (m), 7.55〜7.63 (m, 2 H).
2)脱保護反応
[化 34]
TLC: R = 0.48 (逆相,水/ァセトニトリル = 2/1)
f
JH NMR (400 MHz, D O): δ (ppm) 2.08 (s, 3H), 2.24〜2.32 (complex, IH), 2.43〜2
2
.53 (ddd, J = 4.9, 10.6 and 14.9 Hz, IH), 3.31 (dd, J = 4.1 and 12.9 Hz, IH), 3.56 (
d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 4.6 and 10.6 Hz, 1H), 4.88 (br, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Ηζ,ΙΗ), 7.18 (s,lH).
(実施例 11)
実施例 11では、下記反応式に示す方法により、（2S,4S)-4-(2-ブロモ -4-カルボキシ フエノキシ)ピロリジン- 2-カルボン酸 (lie)を合成した。
1)光延反応
[化 35]
まず、上記の光延反応を行った。すなわち、アルゴン雰囲気下、（2S,4R)- 1-ベンゾ ィル- 4-ヒドロキシピロリジン- 2-カルボン酸メチル（42.3 mg, 170 mol)の THF溶液 (5 00 ;z L)にトリフエ-ルホスフィン (111 mg, 423 mol)と 3-ブロモ -4-ヒドロキシ安息香 酸メチル (78.6 mg, 340 μ mol)をカ卩えた.反応溶液に室温でァゾジカルボン酸ジイソ プロピル (88.0 n 447 mol)をゆっくり滴下し、室温で 30分間撹拌した。反応液を 減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60,へキサン/酢酸ェチル = 1 /3)および薄層クロマトグラフィー (シリカゲル 60, 0.5 mm,トルエン/メタノール/クロロホ ルム = 8/1/1)にて順次精製して目的化合物（77.7 mg, 99%)を得た。以下に TLC及び1 H NMRのデータを示す。
TLC: R = 0.37 (シリカゲル，へキサン/酢酸ェチル = 1/3)
f
1H NMR (400 MHz, CDC1 )： (two rotamers) δ (ppm) 2.52〜2.8 (complex, 2H), 3.73
3
and 3.82 and 3.89 (s, 6H), 3.89〜4.03 (complex), 4.31〜4.39 (br dd, J = 5.4 and 14 .2 Hz), 4.58 (d, J = 8.5 Hz), 4.96〜5.03 (complex), 5.06〜5.13 (complex), 6.75 (d, J = 9.0 Hz) and 6.81 (d, J = 8.8 Hz) (1H), 7.36〜7.49 and 7.56〜7.62 (complex, 5H), 7.9〜8.0 (m, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
2)脱保護反応
[化 36]
次に、上記の脱保護反応を行った。すなわち、（2S,4S)- 1-ベンゾィル -4-[2-ブロモ- 4- (メトキシカルボ-ル)フエノキシ]ピロリジン- 2-カルボン酸メチル（33.2 mg, 71.8 μ τη ol)に 6 M塩酸 (2 mL)を加え、 110 °Cにて 5時間加熱還流させた。室温に冷却した反応 溶液をクロ口ホルムにて洗浄し、凍結乾燥させたのち、残渣をイオン交換クロマトダラ フィー (Dowex 50WX8)にて精製して目的化合物（lie) (16.7 mg, 70%)を得た。以下に TLC及び1 H NMRのデータを示す。
TLC: R = 0.71 (逆相,水/ァセトニトリル = 1/1)
f
1H NMR (400 MHz, D Ο): δ (ppm) 2.4〜2.51 (complex, 2H), 3.42 (dd, J = 3.9 and 1
2
3.2 Hz, IH), 3.61 (d, J = 13.2 Hz, IH), 4.14 (dd, J = 4.7 and 8.9 Hz, IH), 5.05 (br s, IH), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.59 (dd, J = 2 and 8.5 Hz, IH), 7.85 (d, J = 2 Hz, IH).
(実施例 12)
実施例 12では、下記反応式に示す方法により、（2S,4S)-4-[3-カルボキシ -5- (メチ ルカルバモイル)フエノキシ]ピロリジン- 2-カルボン酸（lid)を合成した。
1)光延反応
[化 37]
TLC: R = 0.15 (シリカゲル，トルエン/メタノール = 9/1)
f
JH NMR (400 MHz, CDC1 )： (two rotamers) δ (ppm) 1.43 and 1.48 (s, 9H), 2.44〜2
3
.59 (complex, 2H), 3.01〜3.06 (m, 3H), 3.65〜3.85 (complex, 5H), 3.93 (s, 3H), 4.4 5 (dd, J = 2.7 and 8.5 Hz) and 4.57 (dd, J = 3.7 and 7.6 Hz) (1H), 4.98〜5.07 (m, 1 H), 6.27 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.57 (br, 1H), 7.92 (br, 1H).
2)脱保護反応
[化 38]
(lid)
次に、上記の脱保護反応を行った。すなわち、（2S,4S)-l_(tert-ブトキシカルボニル )-4-[3- (メトキシカルボ-ル)- 5- (メチルカルバモイル)フエノキシ]ピロリジン- 2-カルボ ン酸メチル (39.2 mg, 89.8 mol)をメタノール（200 L)〖こ溶解し， 1 M水酸化ナトリウ
ム (198 μ L)を加え、室温で 16時間攪拌した。さらに 1 M水酸ィ匕ナトリウム (27 μ L)をカロ え 7時間攪拌したのち，反応溶液に 5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて酸性にした 。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (逆相,メタノール/水 = 2/1)に て精製してカルボン酸体 (27.0 mg, 74%)を得た。 TLC: R = 0.70 (逆相，メタノール/水 f
= 2/1)。
こうして得られたカルボン酸体（20 mg, 49 μ mol)に 0 °Cにてトリフルォロ酢酸（1 mL )を加え， 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，残渣をイオン交換クロマトグラフィー (Dowex 50WX8)にて精製して目的化合物（lid) (14.1 mg, 93%)を得た。以下に TLC 及び1 H NMRのデータを示す。
TLC: R = 0.63 (逆相,メタノール/水 = 2/1)
f
JH NMR (400 MHz, D O): δ (ppm) 2.4〜2.46 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 3.
2
9 and 12.9 Hz, IH), 3.61 (d, J = 12.9 Hz, IH), 4.14 (dd, J = 6.2 and 6.8 Hz, IH), 5. 09〜5.13 (br IH), 7.18 (dd, J = 1.6 and 2.4 Hz, IH), 7.38 (dd, J = 1.2 and 2.4 Hz, 1 H), 7.62 (br, IH).
[0067] <置換フエ-ルチオピロリジン類縁体 (III)の合成（その 1) >
下記反応式に従って、第 3発明のピロリジン類縁体である、置換フエ-ルチオピロリ ジン類縁体（17) (この化合物は一般式 (III)の範疇に含まれる化合物である）を合成 することができる。
[化 39]
[0068] (カップリング工程)
すなわち、まずカップリング工程として、 4-ヒドロキシプロリン誘導体（1)とトリブチル ホスフィン，および，巿販もしくは文献既知の方法で合成した置換ジフヱ-ルジスルフ イド（15)の THFまたは DMF溶液を加熱して反応させることでカップリングイ匕合物（16) を得る。
[0069] (脱保護工程）
次に、脱保護工程として、上記カップリング工程で合成した化合物（16)に 6 Mから 1 2 Mの塩酸をカ卩え、 100 °Cから 110 °Cにて数時間力 24時間加熱還流させることで脱 保護をしたィ匕合物（17)が得られる。化合物（16)のベンゼン環上にアミド基など酸カロ 水分解に弱い置換基が存在する場合、 R1が tert-ブトキシカルボ-ル基であれば、化 合物（16)をメタノールに溶解し、水酸化リチウム水溶液または水酸ィ匕ナトリウム水溶 液を加え、室温にて数時間から数日間反応させ，メチルエステルを加水分解する。 続いて、得られたィ匕合物に 0 °Cにてトリフルォロ酢酸をカ卩え、室温に昇温して 30分か ら 2時間反応させることで脱保護体が得られる。 R1がベンジルォキシカルボ-ル基で あれば、パラジウム触媒による水素化分解によりアミノ基の脱保護をしたのち，アル力 リ加水分解によって目的の脱保護体が得られる。
[0070] 上記の置換フエ二ルチオピロリジン類縁体 (III) (その 1)の合成方法について、さら に具体的に反応を行った実施例 13〜 16につ ヽて詳述する。
[0071] (実施例 13)
実施例 13では、以下に示す方法により、（2S,3R,4R)-3- (カルボキシメチル) -4-(4-メ トキシフエ-ルチオ)ピロリジン- 2-カルボン酸（Ilia)を合成した。
1)カップリング工程
[化 40]
H3)3
アルゴン雰囲気下、（2S,3R,4S)-1-ベンゾィル - 3-(tert-ブトキシカルボ-ルメチル) - 4-ヒドロキシピロリジン- 2-カルボン酸メチル（57.5 mg, 158 μ mol)の THF溶液 (1 mL) に 1,2-ビス (4-メトキシフエ-ル）ジスルファン (132 mg, 474 mol)とトリブチルホスフィ ン (118 /z L, 474 mol)をカ卩え，反応溶液を 80 °Cにて 20時間撹拌した。反応液を室 温まで冷却後，水を加え，生成物を酢酸ェチルで抽出したのち減圧濃縮し、残渣を カラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60,へキサン/酢酸ェチル =2/1)にて精製して目的 化合物（64.9 mg, 85%)を得た。以下に TLC及び1 H NMRのデータを示す。
TLC: R = 0.47 (シリカゲル，へキサン/酢酸ェチル = 2/1)
f
JH NMR (400 MHz, CDC1 )： (two rotamers) δ (ppm) 1.41 and 1.47 (s, 9H), 2.70 (d
3
d, J = 5.2 and 17.2 Hz, 1H) 2.86 (dd, J = 9.2 and 17.2 Hz, 1H), 2.9〜3.01 (m, 1H), 3.46 (br s), 3.55 (br d, J = 10 Hz), 3.74 and 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.83〜3.97 ( complex, 2H), 4.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz) and 6.87 (d, J = 8.8 Hz) (2H), 7.17 (dt, J = 2 and 8.8 Hz, 2H), 7.34〜7.46 (complex, 3H), 7.55 (m, 2H).
2)脱保護工程
[化 41]
TLC: R = 0.72 (逆相，ァセトニトリル/水 = /1)
f
l NMR (400 MHz, D〇)： δ (ppm) 2.55 (dd, J = 10.6 and 16.8 Hz, 1H)， 2.72 (dd, J
= 4 and 16.8 Hz, 1H), 2.72〜2.81 (m, 1H), 3.23 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 5.2 and 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.77 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.98 (br, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
(実施例 14)
実施例 14では、以下に示す方法により、（2S,3R,4R)-3- (カルボキシメチル) -4-(4-メ チルフエ-ルチオ)ピロリジン- 2-カルボン酸（Illb)を合成した。
1)カップリング工程
[化 42]
アルゴン雰囲気下、（2S,3R,4S)-1-ベンゾィル - 3-(tert-ブトキシカルボ-ルメチル) - 4-ヒドロキシピロリジン- 2-カルボン酸メチル (54.8 mg, 151 mol)の THF溶液 (1 mL) に 1,2-ビス (4-メチルフエ-ル）ジスルファン (109 mg, 442 mol)とトリブチルホスフィン (113 n 453 /z mol)をカ卩え，反応溶液を 80 °Cにて 48時間撹拌した。反応液を室温 まで冷却後，水を加え，生成物をジクロロメタンで抽出したのち減圧濃縮し、残渣をカ ラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60,へキサン/酢酸ェチル =2/1)にて精製して目的化 合物（43 mg, 61%)を得た。以下に TLC及び1 H NMRのデータを示す。
TLC: R = 0.27 (シリカゲル，へキサン/酢酸ェチル =2/1)
f
1H NMR (400 MHz, CDC1 )： (two rotamers) δ (ppm) 1.40 and 1.46 (s, 9H), 2.27 an
3
d 2.34 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 5.6 and 17.2 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 9.4 and 17.2 Hz, 1 H), 2.92〜3.03 (m, 1H), 3.46 (br s), 3.58 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.88 〜3.98 (complex), 4.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (br d, J = 8.2 Hz), 7.33〜7.46 (complex), 7.52〜7.57(m).
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4-ヒドロキシピロリジン- 2-カルボン酸メチル（60.3 mg, 166 μ mol)の THF溶液 (1 mL) に 1,2-ビス (2-メトキシフエ-ル）ジスルファン (139 mg, 499 mol)とトリブチルホスフィ ン (124 n 498 mol)をカ卩え，反応溶液を 80 °Cにて 20時間撹拌した。反応液を室 温まで冷却後，水を加え，生成物を酢酸ェチルで抽出したのち減圧濃縮し、残渣を カラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60,へキサン/酢酸ェチル = 2/1)にて精製して目的 化合物（70.3 mg, 87%)を得た。以下に TLC及び1 H NMRのデータを示す。
TLC: R = 0.47 (シリカゲル，へキサン/酢酸ェチル = 2/1)
f
XW NMR (400 MHz, CDC1 )： (two rotamers) δ (ppm) 1.38 and 1.44 (s, 9H), 2.66 (d
3
d, J = 5.6 and 16.8 Hz, 1H), 2.89〜3.05 (complex), 3.47 (br s), 3.59 (dd, J = 2.6 and 11.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) 3.86〜4.03 (complex), 4.04〜4.1 (m), 4.50 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76〜6.81 and 6.88〜6.95 (m), 7.19〜7.25 (complex), 7.33
〜7.43 (complex), 7.53 (br d, J = 7.6 Hz, 2H).
2)脱保護工程
[化 45]
TLC: R = 0.72 (逆相,ァセトニトリル/水 = 1/1)
f
JH NMR (400 MHz, D O): δ (ppm) 2.44 (dd, J = 10.8 and 16.6 Hz, 1H), 2.57 (dd, J
= 4.4 and 16.6 Hz, 1H), 2.68〜2.78 (m, 1H),3.15 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 5.2 and 12.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.77 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.10 (br, 1H), 6.80 (t , J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (br t, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H)
(実施例 16)
実施例 16では、以下に示す方法により、（2S,3R,4R)-3- (カルボキシメチル) -4-(3-ブ ロモフエ-ルチオ)ピロリジン- 2-カルボン酸（Illd)を合成した。
1)カップリング工程
[化 46]
TLC: R = 0.27 (シリカゲル,へキサン/酢酸ェチル = 2/1)
f
1H NMR (400 MHz, CDC1 )： (two rotamers) δ (ppm) 1.39 and 1.45 (s, 9H), 2.71 (d
3
d, J = 5.6 and 17.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.6 and 17.6 Hz, 1H), 2.97〜3.06 (compl ex, 1H), 3.49 (s), 3.58 (dd, J = 2.2 and 11.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.96 (dd, J = 4.6 and 11.4 Hz, 1H), 4.01〜4.07 (m), 4.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.16 (br dt, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31〜7.34 (m), 7.37〜7.46 (complex), 7.52〜7.57 (m, 2H).
2)脱保護工程
[化 47]
TLC: R = 0.67 (逆相,ァセトニトリル/水 = 1/1)
f
JH NMR (400 MHz, D O): δ (ppm) 2.47 (dd, J = 10.8 and 17.2 Hz, IH), 2.69 (dd, J
2
= 4.2 and 17.2 Hz, IH), 2.76〜2.85 (m, IH), 3.24 (d, J = 12.8 Hz, IH), 3.51 (dd, J = 5.0 and 12.8 Hz, IH), 3.77 (d, J = 10.4 Hz, IH), 4.14 (br, IH), 7.08 (t, J = 7.8 Hz , IH), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.31 (d, J = 8 Hz, IH), 7.49 (s, IH).
<置換フエ二ルチオピロリジン類縁体 (III)の合成（その 2) >
第 3発明のピロリジン類縁体である、置換フエ二ルチオピロリジン類縁体（17) (この 化合物は一般式 (III)の範疇に含まれる化合物である）は、光延反応を利用した下記 反応式に従って合成することもできる。
(17)
[0076] (光延反応）
すなわち、まず光延反応として、化合物（1)とトリフエニルホスフィン，巿販もしくは文 献既知の方法で合成したチオフヱノール誘導体（18)の THFまたは DMFまたはトルェ ン溶液に室温でァゾジカルボン酸ジアルキルエステルを数分から 1時間かけて滴下し た後、室温から 50 °Cにて反応させることでカップリングイ匕合物（16)が得られる。
[0077] (脱保護工程）
次に、脱保護工程として、実施例 13〜16と同様、酸により保護基を外して置換フエ 二ルチオピロリジン類縁体 ( 17)を得る。
[0078] 上記の置換フエ二ルチオピロリジン類縁体（17) (その 2)の合成方法について、さら に具体的に反応を行った実施例 17につ ヽて詳述する。
[0079] (実施例 17)
実施例 17では、以下に示す方法により、（2S,3R,4R)- 3-カルボキシメチル- 4-(4-ブ ロモフエ-ルチオ)ピロリジン- 2-カルボン酸（Ille)を合成した。
1)光延反応
TLC: R = 0.34 (シリカゲル,へキサン/酢酸ェチル = 2/1)
f
XW NMR (400 MHz, CDC1 )： (two rotamers) δ (ppm) 1.39 and 1.45 (s, 9H), 2.70 (d
3
d, J = 5.6 and 17.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.2 and 17.6 Hz, 1H), 2.95〜3.05 (m, 1H) , 3.48 (br), 3.58 (br dd, J = 2 and 11.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.92〜4.03 (complex),
4.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35〜
7.47 (m), 7.52〜7.57 (m).
2)脱保護工程
[化 50]
次に、脱保護工程として上記の反応を行った。すなわち、（2S,3R,4R)-トベンゾィル -4-(4-ブロモフエ-ルチオ) -3-(tert-ブトキシカルボ-ルメチル)ピロリジン- 2-カルボ ン酸メチル (36.2 mg, 67.7 μ mol)に 6 M塩酸 (2 mL)を加え、 110 °Cにて 3時間加熱還 流させた。室温に冷却した反応溶液をクロ口ホルムにて洗浄し、凍結乾燥させたのち 、残渣をイオン交換クロマトグラフィー (Dowex 50WX8)にて精製して目的化合物（Ille) (21.7 mg, 89%)を得た。以下に TLC及び1 H NMRのデータを示す。
TLC: R = 0.72 (逆相,ァセトニトリル/水 = 1/1)
H NMR (400 MHz, D O): δ (ppm) 2.39 (dd, J = 11.4 and 16.2 Hz, 1H), 2.62 (dd, J
2
= 4.2 and 16.2 Hz, 1H), 2.72〜2.84 (m, 1H), 3.21 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 4.8 and 12.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.09 (br, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
<置換フエ二ルチオピロリジン類縁体 (III)の合成（その 3) >
第 3発明のピロリジン類縁体である、置換フエ二ルチオピロリジン類縁体（17) (この 化合物は一般式 (III)の範疇に含まれる化合物である）は、下記反応式に従って合成 することちでさる。
[化 51]
HO. 、、一 COOR3 MsO. -COOR3 TsO. -COOR3
CH3S02CI or TsCI or
' *COOR2 •COOR2 "COOR2
R1 R - (1)
[0081] すなわち、まず脱離基導入工程として、ピロリジン誘導体（1)の水酸基をァ-オン 脱離容易な置換基 (例えば，メシル基，トシル基など）に変換する。次に、脱離基導入 工程において導入された置換基をフエ-ルチオラート又はフエ二ルチオラート誘導体 と置換してチォエーテル誘導体とする。さら〖こ、脱保護工程として、チォエーテル誘 導体のエステル基及びシァノ基の加水分解並びに R1の脱保護反応を行う。
[0082] (実施例 18)
実施例 18では、上記の置換フエ-ルチオピロリジン類縁体 (III) (その 3)の合成方 法に基づき、フエ-ルチオラートを用いて (2S,3R,4R)- 3-カルボキシメチル- 4-フエ- ルチオピロリジン- 2-カルボン酸 (mf) (下記構造式参照）を合成した。
[化 52]
(IIIり
[0083] <置換フエ-ルチオピロリジン類縁体 (IV)の合成 >
下記反応式に従って、第 4発明のピロリジン類縁体である、置換フエ-ルチオピロリ ジン類縁体（20) (この化合物は、前述した一般式 (IV)の範疇に含まれる化合物であ る）を合成することがでさる。
[化 53]
カップリング反応
(15)
R"、
(カップリング工程）
すなわち、まずカップリング工程として、 4-ヒドロキシプロリン誘導体（9)とトリブチル ホスフィン，および，巿販もしくは文献既知の方法で合成した置換ジフヱ-ルジスルフ イド（15)の THFまたは DMF溶液を加熱して反応させることでカップリングイ匕合物（19) を得る。
[0084] (脱保護工程）
次に、脱保護工程として、上記カップリング工程で合成した化合物（19)に 6 Mから 1 2 Mの塩酸をカ卩え、 100 °Cから 110 °Cにて数時間力 24時間加熱還流させることで脱 保護をした化合物（20)が得られる。化合物（19)のベンゼン環上にアミド基など酸カロ 水分解に弱い置換基が存在する場合、 R1が tert-ブトキシカルボ-ル基であれば、化
合物（19)をメタノールに溶解し、水酸化リチウム水溶液または水酸ィ匕ナトリウム水溶 液を加え、室温にて数時間から数日間反応させ，メチルエステルを加水分解する。 続いて、得られたィ匕合物に 0 °Cにてトリフルォロ酢酸をカ卩え、室温に昇温して 30分か ら 2時間反応させることで脱保護体が得られる。 R1がベンジルォキシカルボ-ル基で あれば、パラジウム触媒による水素化分解によりアミノ基の脱保護をしたのち，アル力 リ加水分解によって目的の脱保護体が得られる。
[0085] <置換フエ-ルチオピロリジン類縁体 (IV)の合成（その 2) >
第 4発明のピロリジン類縁体である、置換フエ二ルチオピロリジン類縁体（20) (20は 一般式 (IV)に含まれる類縁体）は、光延反応を利用した下記反応式に従って合成す ることちでさる。
[化 54]
(20)
[0086] (光延反応）
すなわち、まず光延反応として、化合物（9)とトリフエニルホスフィン，巿販もしくは文 献既知の方法で合成したチオフヱノール誘導体（18)の THFまたは DMFまたはトルェ ン溶液に室温でァゾジカルボン酸ジアルキルエステルを数分から 1時間かけて滴下し た後、室温から 50 °Cにて反応させることでカップリングイ匕合物（19)が得られる。
[0087] (脱保護工程）
次に、脱保護工程として、実施例 13〜16と同様、酸により保護基を外して置換フエ 二ルチオピロリジン類縁体 (20)を得る。
[0088] 上記の置換フエ二ルチオピロリジン類縁体 (IV) (その 1)の合成方法につ!、て、さら
に具体的に反応を行った実施例 19につ ヽて詳述する。
(実施例 19)
実施例 19では，以下に示す方法により， （2S,4R)-4-(4-メチルフエ-ルチオ)ピロリジ ン- 2_カルボン酸（IVa)を合成した.
1)カップリング工程
[化 55] COOCH3
アルゴン雰囲気下，（2S,4S)-l-tert-ブトキシカルボ-ル- 4-ヒドロキシピロリジン- 2- カルボン酸メチル（40.3 mg, 164 mol)の THF溶液（1 mL)〖こ，ジ- p-トリルジスルフ イド（124 mg, 503 mol)とトリブチルホスフィン（123 し, 494 mol)を加え，反応溶 液を 80 °Cにて 22時間攪拌した.反応液を室温まで冷却後，水を加え，生成物を酢酸 ェチルで抽出したのち減圧濃縮し，残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60,へ キサン Z酢酸ェチル =4Zl)にて精製して上記カップリング生成物（54.0 mg, 94%) を得た.以下に TLC及び1 H NMRのデータを示す.
TLC: R = 0.30 (シリカゲル，へキサン Z酢酸ェチル
f =4Zl)
1H NMR (400 MHz, CDC1 ): (two rotamers) δ (ppm) 1.40 and 1.45 (s, 9H), 2.15
3
〜2.30 (m, 2H), 2.34 and 2.35 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 6.5 and 10.8 Hz) and 3.44 (dd, J = 6.3 and 11.1 Hz) (1H), 3.68〜3.77 (complex, 1H), 3.72 and 3.72 (s, 3H), 3.83 (d d, J = 6.8 and 10.8 Hz) and 3.87 (dd, J = 6.7 and 11.1 Hz) (1H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz) and 4.43 (dd, J = 4.6 and 8.1 Hz) (1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz) and 7.14 (d, J = 7.8 Hz ) (2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
2)脱保護工程
[化 56]
(IVa) 次に，脱保護工程として上記の反応を行った.すなわち，（2S,4R)-l-tert-ブトキシ カルボ-ル- 4-(4-メチルフヱ-ルチオ)ピロリジン- 2-カルボン酸メチル（41.6 mg, 118 μ mol)に 6 M塩酸（2 mL)をカ卩え， 110 °Cにて 5時間加熱還流させた.室温に冷却し た反応溶液をクロ口ホルムにて洗浄し，凍結乾燥させたのち，残渣をイオン交換クロ マトグラフィー（Dowex 50WX8)にて精製して目的化合物（IVa) (21.6 mg, 77%)を得た .以下に TLC及び1 H NMRのデータを示す.
TLC: R = 0.59 (逆相，ァセトニトリル Z水 =
f 1Z
JH NMR (400 MHz, D O): δ (ppm) 2.13 (s, 3H), 2.15〜2.26 (m, 2H), 3.1 (dd, J =
2
4.3 and 12.4 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 6.1 and 12.4 Hz, 1H), 3.8〜3.87 (m, 1H), 4.15 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
[0090] (比較例 1〜4)
比較例 1〜4では、下記構造式の化合物を合成した。
[化 57]
比較例 1 比較例 2
比較例 3 比較例 4
[0091] これらの化合物は、置換フエノキシピロリジン類縁体 (I) , (III)の合成と同様の方法 によって合成した中間体から、以下に示す合成経路によって得た。
(比較例 1)
[化 58]
(比較例 2)
[化 59]
HO -COOCH3
COOCH,
H2, Pd/C H2N- — COOCH3 CH3COCI, Et3N
CH3OH COOCH3 CH2CI2 oc
[0095] (比較例 4)
[化 61]
H3C00C ， 厂 COOC(CH3)3 aq HC|
o 丫
[0096] 比較例 5および 6では下記構造式の化合物を合成した。以下にその詳細を述べる c [化 62]
(比較例 5 ) (比較例 6 )
[0097] (比較例 5)
比較例 5の化合物は，特許文献 2に記載の方法に従い、（2S，4R)-l-tert-ブトキシカ ルボニル- 4-(4-トルエンスルフォニルォキシ)ピロリジン- 2-カルボン酸ェチルとチオフ ェノールとから調製した (2S,4S)— 1-tert-ブトキシカルボ-ルー 4— (フエ-ルスルフ ァ -ル)ピロリジン— 2—カルボン酸ェチルを水酸化ナトリウムで加水分解した後，ジォ キサン中の 4M塩酸中に溶解し、室温 2時間攪拌して脱保護することにより合成した。
比較例 6の化合物は，特許文献 2に記載の方法に従い、（2S,4R)-l-tert-ブトキシカ ルポ-ル- 4-ヒドロキシピロリジン- 2-カルボン酸メチルと 3 クロ口フエノールとの光延 反応により調製した (2S,4S)— 1— (tert -ブトキシカルボニル) 4— (3 クロロフエノ キシ)ピロリジン— 2—カルボン酸メチルを水酸化リチウムにより加水分解した後，ジォ キサン中の 4M塩酸中に溶解し、 0°Cで 2時間攪拌して脱保護することにより合成した
[化 64]
<ァロディ-ァ抑制作用の評価 >
上記実施例 1、 5、 8、 9、 13、 14、 18、 19 (下記構造式参照)及び上記比較例 1' 6のピロリジン類縁体につ 、て、ァロディ-ァ抑制作用の評価を行った。
[化 65]
実施例 1 3 実施例 1 4
COOH
実施例 1 8 実施例 1 9 評価方法は、 ddY-マウス (雄、体重 22 ±2g)を用い、無麻酔下に 1 X 10_15グラムのァク ロメリン酸と種々の用量のピロリジン誘導体の溶液 5 μ 1を Hylden & Wilcoxの方法 (Hy lden, J.L.K. and Wilcox, u.L., Intrathecal morphine in mice: a new technique, Eur. J . Pharmacol, 67 (1980) 313-316.)でマウス脊髄腔内に投与した。ァロディ-ァは、一 群を 6匹とし対照は 1 X 10_15グラムのァクロメリン酸 5 μ 1投与群とした。化合物を脊髄 腔内投与後、 Yaksh & Hartyらの方法 (Yaksh, T.L. and Harty, G.J., Pharmacology o f the allodynia in rats evoked by high dose intrathecal morphine, J. Pharmacol. Exp. Ther., 244 (1988) 501-507.)と同様に 5分毎にァロディ-ァを 50分間観察し 0から 2の スコアで評価し、対照群に対する割合をパーセントで表した。ァロディ-ァのスコアは 、 0 :変化なし、 1 :触覚刺激を加えようとする筆力 逃げる、啼ぐ 2 :触覚刺激により激 しく啼 勢いよく逃げるとした。
[0100] 結果を図 1、図 2及び図 3に示す。これらの図から、以下のことが判明した。
(1)実施例 1、実施例 5及び実施例 8のように、ァクロメリン酸と比較して、 4位の置換 基が 2位のカルボキシ基とシス配置であり、その 4位に酸素原子を介してベンゼン環 の!、ずれかの位置にカルボキシ基が結合した芳香族置換基が結合して 、るピロリジ ン類縁体は、強いァロディ-ァ抑制作用を示す。これに対し、比較例 1〜3にょうに、 ァクロメリン酸と比較して 4位の置換基が 2位のカルボキシ基とシス配置であり、その 4 位に酸素原子を介して芳香族置換基が結合して 、ても、ベンゼン環にカルボキシ基 が結合して ヽな 、ピロリジン類縁体は、ァロディ-ァ抑制作用を示さな 、。
(2)実施例 9のように、ァクロメリン酸と比較して 4位の置換基が 2位のカルボキシ基と シス配置であり，その 4位に酸素原子を介してベンゼン環の!/、ずれかの位置にカル ボキシ基が結合した芳香族置換基が結合して 、るピロリジン類縁体は、 3位の位置に カルボキシメチル基が存在して 、なくても、強 、ァロディ-ァ抑制作用を示す。
(3)実施例 13、実施例 14及び実施例 18のように、実施例 1と比較して 4位の立体配 置が逆で、 4位の位置に結合する元素が酸素ではなくてィォゥであり、このィォゥに 結合する芳香族置換基にはカルボン酸を有して 、な 、ピロリジン類縁体は、強 、ァロ ディ-ァ抑制作用を示す。これに対して、比較例 4のように、実施例 1と比較して 4位 の立体配置が逆で、 4位の位置に結合する元素がィォゥであり、このィォゥに芳香族 置換基が結合して 、ても、ベンゼン環にカルボキシ基が結合して 、るピロリジン類縁 体は、ァロディ-ァ抑制作用を示さない。
(4)実施例 19のように、実施例 1と比較して 4位の立体配置が逆で、 4位の位置に結 合する元素が酸素ではなくてィォゥであり、このィォゥに結合する芳香族置換基には カルボン酸を有して 、な 、ピロリジン類縁体は、 3位の位置にカルボキシメチル基が 存在して!/、なくても、強 、ァロディ-ァ抑制作用を示す。
(5)また、実施例 8、実施例 14及び実施例 19のピロリジン類縁体は、特許文献 1、 2 に記載の比較例 5、 6の化合物と比較して、 1Z100程度のオーダーの投与量で、同 等のァロディ-ァ誘発率を抑制することが可能であり、極めて強力なァロディ-ァ抑 制作用を奏することが分力つた。
[0101] なお、上記実施例で使用したィ匕合物に代えて、その塩を用いた場合において同様
の効果が得られることは、従来力もの技術的常識力も当然に推定される。また、上記 実施例で使用した化合物のエステル体をプロドラッグとして用いることももちろん可能 である。
<分子プローブ官能基結合ピロリジン類縁体 >
本発明のピロリジン類縁体及び神経因性疼痛抑制剤にぉ 、て、ベンゼン環に分子 プローブ機能を有する官能基を結合させれば、分子プローブ機能を有する置換基を 手がかりとして、受容体機能解析を容易に行うことができる。分子プローブ機能を有 する置換基としては、蛍光を発する置換基の導入や、 3H, nC, 18F等のアイソトープ 元素で標識化した置換基等が挙げられる。
例えば、下記反応式に示す方法によって、ベンゼン環に紫外光反応性のフ ニル アジド基と生化学的に検出可能なピオチン基とが置換されている化合物を製造する ことができる。これを光親和性標識プローブとして、受容体の捕獲'同定等の調査を 行うことにより、神経因性疼痛の研究や創薬開発に利用することができる。
[化 66]
[化 67]
[化 68]
-COOCH3 (Bu3Sn)2, Pd(PPh3 — COOCH3
I— v
^N^**COOCH3 ^M-^-COOCH3
COR COR
本発明は神経因性疼痛の研究及び創薬開発に等に利用可能である。
Claims
[化 1]
下記一般式 (Γ )の化合物、該化合物の塩又は該化合物のエステルであることを特 徴とする請求項 1記載のピロリジン類縁体 (式中、ベンゼン環上のカルボキシ基の結 合位置は!、ずれの位置であってもよ！/、）。
[化 2]
C φはベンゼン環に少なくとも一つのカルボキシ基が結合した芳香族置換基を示 す)。
[化 3]
下記一般式 (II)の化合物、該化合物の塩又は該化合物のエステルであることを特 徴とするピロリジン類縁体（式中、 HOOC— φは 4 カルボキシフエ-ル基を除ぐベ
ンゼン環に少なくとも一つのカルボキシ基が結合した芳香族置換基を示す)。
下記一般式 (Π)のピロリジン類縁体、該ピロリジン類縁体の塩又は該ピロリジン類縁 体のエステルを有効成分とすることを特徴とする神経因性疼痛抑制剤（式中、 HOO
C φはベンゼン環に少なくとも一つのカルボキシ基が結合した芳香族置換基を示 す)。
[化 5]
下記一般式 (III)の化合物、該化合物の塩又は該化合物のエステルであることを特 徴とするピロリジン類縁体 (式中、 φはフエニル基及び 2—メトキシフエ-ル基を除ぐ カルボキシ基を有さな ヽ芳香族置換基を示す)。
[化 6]
下記一般式 (III)のピロリジン類縁体、該ピロリジン類縁体の塩又は該ピロリジン類 縁体のエステルを有効成分とすることを特徴とする神経因性疼痛抑制剤（式中、 φは カルボキシ基を有さな ヽ芳香族置換基を示す)。
[化 7]
(in)
[8] 下記一般式 (ΠΓ)のピロリジン類縁体、該ピロリジン類縁体の塩又は該ピロリジン類 縁体のエステルを有効成分とすることを特徴とする請求項 7記載の神経因性疼痛抑 制剤（式中、 Rはカルボキシ基を除ぐ水素又は水素以外の置換基を示し、 Rの結合 位置は!、ずれの位置であってもよ！/、）。
[化 8]
(III')
[9] 下記一般式 (IV)の化合物、該化合物の塩又は該化合物のエステルであることを特 徴とするピロリジン類縁体 (式中、 φは芳香族置換基を示す)。
[化 9]
[化 10]
Φ— s,
\N COOH
(IV)
[11] ベンゼン環に分子プローブ機能を有する官能基が結合していることを特徴とする請 求項 1、 2、 4、 6又は 9のいずれ力 1項記載のピロリジン類縁体。
[12] ベンゼン環に分子プローブ機能を有する官能基が結合していることを特徴とする請 求項 5、 7、 8又は 10のいずれか 1項記載の神経因性疼痛抑制剤。
[13] 下記一般式（1)のピロリジン誘導体 (式中、 R1はァミノ基の保護基を示し、 COOR2 及び COOR3はエステル基を示す）と、下記一般式（2)のベンゼン誘導体 (式中、 Xは 芳香族求核置換反応により脱離可能な置換基を示し、少なくとも一つのシァノ基が X のオルトまたはパラ位に結合して 、る）、下記一般式（2 ' )のベンゼン誘導体 (式中、 Xは芳香族求核置換反応により脱離可能な置換基を示し、 Yは Xのオルト位又はパラ 位に結合した電子求引基を示し， Y'はカルボキシ基に変換可能であって芳香族求 核置換反応を阻害しな 、置換基でベンゼン環の 、ずれの位置にあってもょ 、が、 Y がシァノ基の場合は Y，がなくてもよ!/ヽ）又はそれらのベンゼン誘導体のベンゼン環に さらに芳香族求核置換反応を阻害しない他の置換基が結合した誘導体とを塩基性 条件下で芳香族求核置換反応を行う求核置換工程と、
該求核置換工程後にエステル基及びシァノ基の加水分解並びに R1の脱保護反応 を行う脱保護工程と、
を備えることを特徴とする請求項 3記載のピロリジン類縁体の製造方法。
[化 11] '
(1 ) (2) (2')
[14] 下記一般式 (5)のピロリジン誘導体 (式中、 R1はァミノ基の保護基を示し、 COOR2 及び COOR3はエステル基を示す）と、下記一般式（6)のフエノール誘導体 (式中、 R 'はカルボキシ基に変換可能であって光延反応を阻害しない置換基を示し、 Z'は光 延反応を阻害しな ヽ置換基 (水素も含む)を示す)とを光延反応させて立体反転した エーテル誘導体とする光延反応工程と、
該エーテル誘導体のエステル基の加水分解と、 R1の脱保護反応と、該置換基 の
カルボキシ基への変換とを行う脱保護工程と、
を備えることを特徴とする請求項 3記載のピロリジン類縁体の製造方法。
[化 12]
(6)
[15] 下記一般式 (9)のピロリジン誘導体 (式中、 R1はァミノ基の保護基を示し、 COOR2 はエステル基を示す）と、下記一般式（2)のベンゼン誘導体 (式中、 Xは芳香族求核 置換反応により脱離可能な置換基を示し、少なくとも一つのシァノ基力 ¾のオルトまた はパラ位に結合して 、る）又は下記一般式（2' )のベンゼン誘導体 (式中、 Xは芳香 族求核置換反応により脱離可能な置換基を示し、 Yは Xのオルト位又はパラ位に結 合した電子求引基を示し、 Y'はカルボキシ基に変換可能であって芳香族求核置換 反応を阻害しな 、置換基でベンゼン環の 、ずれの位置にあってもょ 、が、 Yがシァノ 基の場合は Y，がなくてもよい）又はそれらのベンゼン誘導体のベンゼン環にさらに芳 香族求核置換反応を阻害しない他の置換基が結合した誘導体とを塩基性条件下で 芳香族求核置換反応を行う求核置換工程と、
該求核置換工程後にエステル基及びシァノ基の加水分解並びに R1の脱保護反応 を行う脱保護工程と、
を備えることを特徴とする請求項 5記載のピロリジン類縁体の製造方法。
[化 13]
[16] 下記一般式（12)で示されるピロリジン誘導体（12)と、下記一般式 (6)で示されるフ ェノール誘導体 (式中、 R'はカルボキシ基に変換可能であって光延反応を阻害しな Vヽ置換基を示し、 Z 'は光延反応を阻害しな!、置換基 (水素も含む)を示す)とを光延
反応させて立体反転したエーテル誘導体とする光延反応工程と、
該エーテル誘導体のエステル基の加水分解と、 R1の脱保護反応と、該置換基 R'の カルボキシ基への変換とを行う脱保護工程と、
を備えることを特徴とする請求項 5記載のピロリジン類縁体の製造方法。
[化 14]
該チォエーテル誘導体のエステル基の加水分解並びに R1の脱保護反応を行う脱 保護工程と、
を備えることを特徴とする請求項 7記載のプロリン類縁体の製造方法。
[化 15]
下記一般式（1)のピロリジン誘導体 (式中、 R1はァミノ基の保護基を示し、 COOR2 及び COOR3はエステル基を示す）と、チォフエノール又は置換チォフエノール（18) (式中、 R' 'は光延反応を阻害しない置換基 (水素を含む)を示す)とを光延反応させ て立体反転したチォエーテル誘導体とする光延反応工程と、
該チォエーテル誘導体のエステル基の加水分解と、 R1の脱保護反応とを行う脱保 護工程と、
を備えることを特徴とする請求項 7記載のピロリジン類縁体の製造方法。
[化 16]
下記一般式 (9)のピロリジン誘導体 (式中、 R1はァミノ基の保護基を示し、 COOR2 はエステル基を示す）と、ジフヱ-ルジスルフイド又はジフヱ-ルジスルフイド誘導体（
15) (式中， R"はカップリング反応を阻害しない置換基 (水素を含む)を示す)と、を ホスフィン試薬存在下でカップリングさせて立体反転したチォエーテル誘導体とする カップリング工程と、
該チォエーテル誘導体のエステル基の加水分解並びに R1の脱保護反応を行う脱 保護工程と、
を備えることを特徴とする請求項 10記載のプロリン類縁体の製造方法。
[化 17]
下記一般式 (9)のピロリジン誘導体 (式中、 R1はァミノ基の保護基を示し、 COOR2 はエステル基を示す）と、チォフエノール又は置換チォフエノール（18) ( (式中、 R'， は光延反応を阻害しな ヽ置換基 (水素を含む)を示す)とを光延反応させて立体反転 したチォエーテル誘導体とする光延反応工程と、
該チォエーテル誘導体のエステル基の加水分解と、 R1の脱保護反応とを行う脱保 護工程と、
を備えることを特徴とする請求項 10記載のピロリジン類縁体の製造方法。
[化 18]
(18)
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