CN101460456A - 抑制神经源性疼痛的吡咯烷类似物及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供对诱发异常性疼痛显示抑制作用的吡咯烷类似物及其制造方法以及神经源性疼痛抑制剂。吡咯烷类似物，其特征在于是下述通式(I)的化合物、该化合物的盐或该化合物的酯(式中，HOOC－φ表示苯环上结合有至少一个羧基的芳香族取代基)。该化合物对诱发异常性疼痛显示强抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及抑制异常性疼痛(allodynia)等神经源性疼痛的吡咯烷类似物及其制造方法。
背景技术
疼痛大致分为用针刺皮肤时等这样的生理性疼痛、由炎症产生的疼痛和神经源性疼痛。其中，神经源性疼痛是起因于神经的损伤的疼痛，是含有自发痛、痛觉过敏、异常性疼痛等症状的难治性病态。该神经源性疼痛，非类固醇性镇痛剂(NSAIDs)、吗啡等麻药也不产生效果。对于这样的神经源性疼痛的原因，尚不清楚的方面多，但由因神经损伤而产生的持续的异常性疼痛的研究等，已弄清与脊髓中的谷氨酸受体有关，认为其信号转达的控制与抑制神经源性疼痛密切相关。
此外，发现了从作为毒蘑菇的毒笹子(ドクササコ)中提取、分离的毒蕈氨酸(アクロメリン酸)(有取代形式不同的毒蕈氨酸A和毒蕈氨酸B)对中枢神经显示神经兴奋毒性，通过向小鼠髓腔内给药，诱发强的异常性疼痛(非专利文献1)。
[化1]
毒蕈氨酸A 毒蕈氨酸B
上述毒蕈氨酸在其分子结构内内包谷氨酸结构，认为其作用通过谷氨酸受体而显现。
但是，毒蕈氨酸在下部脊髓中显示选择性，特异地破坏作为痛觉转达的最初中转地的脊髓的中间神经元等，在体内的行为、病理学作用中，报道了与其他谷氨酸受体激动剂产生的情况不同的观察结果，暗示毒蕈氨酸作用的新型受体存在的可能性。另一方面，由与在体内的行为、病理学作用有关的研究，也有暗示毒蕈氨酸作用的新型受体存在的报道，其详细情况不清楚的部分也多。
由此，可以说毒蕈氨酸是成为用于查明神经源性疼痛的原因、阐明谷氨酸受体等各种神经受体的功能的重要的实验工具的有用的化合物。但是，为了从毒笹子中提取毒蕈氨酸，非常费工夫。此外，得到的毒蕈氨酸是极微量的，难以确保作为实验工具所需的量(非专利文献2、3)。
也进行了毒蕈氨酸的化学合成，但毒蕈氨酸具有的脯氨酸骨架在2位、3位和4位具有不对称碳，边控制立体化学边大量合成是困难的。特别困难的是将碳取代基立体选择性地引入脯氨酸骨架的4位的位置。
发明者为了研究神经受体的构造，合成具有与毒蕈氨酸非常类似的结构，引入了叠氮基作为光探针的下述脯氨酸类似物(a)，对于其生理活性进行了研究。其结果，弄清该化合物显示与毒蕈氨酸同程度的异常性疼痛诱发活性(非专利文献4)。
[化2]
此外，发明者对显示异常性疼痛诱发活性的脯氨酸类似物及其制造方法进行开发，并全部进行专利申请(特愿2005-347711)。根据该发明，能够容易且大量地提供显示异常性疼痛诱发活性的脯氨酸类似物。因此，能够有助于查明神经源性疼痛的原因、阐明谷氨酸受体等各种神经受体的功能。
但是，在生物体信息转达机制的阐明方面，不仅是承担功能的受体的兴奋剂(激动剂)、而且抑制功能的阻断剂(拮抗剂)也成为有用的工具，因此希望开发具有这样功能的物质。此外，抑制毒蕈氨酸作用的物质的创制，不仅作为有助于阐明与神经源性疼痛有关的受体功能的分子探针，还期待成为神经源性疼痛的治疗药或其开发系列。尽管如此，目前为止还未发现显示这样的抑制作用的物质。再有，在专利文献1和2中，对于与本发明的吡咯烷类似物相似的结构的脯氨酸衍生物，记载有能够作为疼痛障碍治疗药使用的要旨，但完全没有记载作为疼痛障碍治疗药的药理效果的实验数据(专利文献1、2)。
非专利文献1：British Journal of Pharmacology，2004，142，679-688
非专利文献2：Tetrahedron Letters 1983，24，939-942
非专利文献3：Journal of the American Chemical Society 1988，110，4807-4815
非专利文献4：Tetrahedron Let ters 2004，45，3933-3936
专利文献1：WO2004/039367
专利文献2：特表2006-516115
发明内容
本发明是鉴于上述以往的实际情况而完成的，以提供对诱发异常性疼痛显示抑制作用的吡咯烷类似物及其制造方法、以及神经源性疼痛抑制剂作为待解决的课题。
发明者合成具有与毒蕈氨酸非常类似结构的一连串的化合物，对于它们对毒蕈氨酸的诱发异常性疼痛作用产生的影响进行研究。其结果发现令人惊奇的事实：在这些化合物中，具有某种一定结构的化合物对诱发异常性疼痛显示抑制作用，从而完成本发明。
即，第1发明的吡咯烷类似物，其特征在于：是下述通式(I)的化合物、该化合物的盐或该化合物的酯(式中，HOOC-φ表示苯环上结合有至少一个羧基的芳香族取代基)。
[化3]
第1发明的吡咯烷类似物的特征在于，具有与毒蕈氨酸同样的吡咯烷骨架，但吡咯烷环的4位的取代基与2位的羧基成顺式构型。此外，苯环上结合有至少1个羧基的芳香族取代基经过氧原子结合在4位是必要的。根据发明者的试验结果，具有这样的结构的吡咯烷类似物，通过与毒蕈氨酸同时对大鼠给药，对于毒蕈氨酸产生的诱发异常性疼痛显示抑制作用。因此，不仅作为有助于阐明与神经源性疼痛有关的受体功能的分子探针，而且期待成为神经源性疼痛的治疗药或其开发系列。
再有，HOOC-φ在苯环上具有至少1个羧基是要件，但还可以结合取代基(例如羧基、硝基、氨基、酰基氨基、氰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、酰胺基、烷酰基等)。
第1发明的吡咯烷类似物可以如下所示地制造。
即，涉及吡咯烷类似物的制造方法，其特征在于，具备：在碱性条件下使下述通式(1)的吡咯烷衍生物(式中，R1表示氨基的保护基，COOR2和COOR3表示酯基)与下述通式(2)的苯衍生物(式中，X表示能够通过芳香族亲核取代反应而脱离的取代基，至少1个氰基结合在X的邻位或对位)或下述通式(2’)的苯衍生物(式中，X表示能够通过芳香族亲核取代反应而脱离的取代基，Y表示结合在X的邻位或对位的吸电子基团，Y’为能够转换为羧基且不阻碍芳香族亲核取代反应的取代基，可以位于苯环的任何位置，但Y为氰基时可以不存在Y’)或者这些苯衍生物的苯环上还结合有不阻碍芳香族亲核取代反应的其他取代基的衍生物进行芳香族亲核取代反应的亲核取代工序；该亲核取代工序后进行酯基和氰基的水解以及R1的脱保护反应的脱保护工序。
[化4]
根据该制造方法，可以以已市售的反式-4-羟基-L-脯氨酸为起始物质、容易且大量地制造第1发明的吡咯烷类似物。
例如，由上述通式(1)的吡咯烷衍生物和上述通式(2)或(2’)的苯衍生物，由下述反应式可以得到对诱发异常性疼痛显示抑制作用的吡咯烷衍生物(4)。作为结构式中的X，可以列举例如硝基、卤素等脱离基团。此外，作为Y，可以列举硝基、氰基等，作为Y’，可以列举氰基、烷氧基羰基、烷基氨基甲酰基等，当Y如氰基等那样是能够转换为羧基的取代基时，Y’可以是氢、烷基、卤素、烷酰基、甲酰胺基(carboxamide group)、烷氧基、硝基等。作为反应式中的化合物(4)的Z，可以列举上述的Y和Y’以及可由它们衍生的取代基，例如羧基、甲酰胺基、烷基氨基甲酰基、氨基、酰基氨基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷酰基、硝基等。此外，作为氨基的保护基的R1，可以列举例如乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。
[化5]
此外，也可以代替上述苯衍生物(2)或苯衍生物(2’)，使用在这些苯衍生物的苯环上还结合有其他取代基的衍生物，因此也可以合成各种变种。
第1发明的吡咯烷类似物也可以如下所述地制造。
即，涉及制造方法，其特征在于，具备：使下述通式(5)的吡咯烷衍生物(式中，R1表示氨基的保护基，COOR2和COOR3表示酯基)与下述通式(6)的苯酚衍生物(式中，R’表示能够转换为羧基且不阻碍光延反应的取代基，可以列举例如烷氧基羰基、芳氧基羰基、氰基、甲酰胺基、烷基氨基甲酰基等)或该苯酚衍生物的苯环上还结合有不阻碍光延反应的其他取代基Z’(作为取代基Z’，可以列举氢、烷氧基羰基、硝基、氨基、酰基氨基、氰基、氨基甲酰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、酰胺基、烷酰基等)的衍生物进行光延反应而形成立体反转的醚衍生物的光延反应工序；进行该醚衍生物的酯基的水解、R1的脱保护反应和该取代基向羧基转换的脱保护工序。
[化6]
根据该制造方法，可以以已市售的反式-4-羟基-L-脯氨酸为起始物质、容易且大量地制造第1发明的脯氨酸类似物。
以下用反应式示出该制造方法。作为反应式中的生成物(8)的取代基Z”，可以列举上述的Z’以及可以由它们衍生的取代基，例如羧基、氨基、酰基氨基、氰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、酰胺基、烷酰基等。
[化7]
第2发明的吡咯烷类似物，其特征在于，是下述通式(II)的化合物、该化合物的盐或该化合物的酯(式中，HOOC-φ表示除对羧基苯基以外的、苯环上结合有至少一个羧基的芳香族取代基)。
[化8]
第2发明的吡咯烷类似物的特征在于，具有与第1发明的吡咯烷类似物类似的骨架，但3位的位置上不具有羧甲基。此外，苯环上结合有至少1个羧基的芳香族取代基经过氧原子结合在4位的碳上是必要的。再有，作为与φ结合的取代基，除了一个羧基以外，还可以结合羧基、硝基、氨基、酰基氨基、氰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、酰胺基、烷酰基等取代基。
根据发明者的试验结果，具有该结构的吡咯烷类似物对诱发异常性疼痛显示抑制作用，因此能够用作神经源性疼痛抑制剂。此外，上述通式(II)中HOOC-φ为4-羧基苯基的吡咯烷类似物也能够用作神经源性疼痛抑制剂。
第2发明的吡咯烷类似物可以如下所述地制造。
即，涉及吡咯烷类似物的制造方法，其特征在于，具备：在碱性条件下使下述通式(9)的吡咯烷衍生物(式中，R1表示氨基的保护基，COOR2表示酯基)与下述通式(2)的苯衍生物(式中，X表示能够通过芳香族亲核取代反应而脱离的取代基，至少1个氰基结合在X的邻位或对位)或下述通式(2’)的苯衍生物(式中，X表示能够通过芳香族亲核取代反应而脱离的取代基，Y表示结合在X的邻位或对位的吸电子基团，Y’为能够转换为羧基且不阻碍芳香族亲核取代反应的取代基，可以位于苯环的任何位置，但Y为氰基时可以不存在Y’)或者这些苯衍生物的苯环上还结合有不阻碍芳香族亲核取代反应的其他取代基的衍生物进行芳香族亲核取代反应的亲核取代工序；该亲核取代工序后进行酯基和氰基的水解以及R1的脱保护反应的脱保护工序。
[化9]
作为第2发明的吡咯烷类似物的其他制造方法，也可以如下述反应式所示，使吡咯烷衍生物(12)和下述通式(6)的苯酚衍生物(式中，R’表示能够转换为羧基且不阻碍光延反应的取代基，可以列举例如烷氧基羰基、芳氧基羰基、氰基、甲酰胺基、烷基氨基甲酰基等)或该苯酚衍生物的苯环上还结合有其他取代基Z’(作为取代基Z’，可以列举氢、烷氧基羰基、硝基、氨基、酰基氨基、氰基、氨基甲酰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、酰胺基、烷酰基等)的衍生物进行光延反应而边使4位的碳立体反转边醚结合后，通过脱保护、水解和羧基的生成来制造。作为反应式中的吡咯烷类似物(14)的Z”，可以列举上述的Z’以及可以由它们衍生的取代基，例如羧基、氨基、酰基氨基、氰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、酰胺基、烷酰基等。
[化10]
第3发明的吡咯烷类似物，其特征在于，是下述通式(III)的化合物、该化合物的盐或该化合物的酯(式中，φ表示除苯基和2-甲氧基苯基以外的、不具有羧基的芳香族取代基)。
[化11]
第3发明的吡咯烷类似物，具有与第1发明的吡咯烷类似物类似的结构，但与吡咯烷环的4位的碳结合的原子不是氧而是硫，4位的立体构型也相反。此外，与该硫结合的芳香族取代基不具有羧酸，这点与第1发明的吡咯烷类似物不同。根据本发明者的试验结果，具有该结构的吡咯烷类似物也显示异常性疼痛诱发抑制作用，因此能够用作神经源性疼痛抑制剂。其中，作为φ，在苯环上是除羧基以外的、氢或氢以外的取代基(例如硝基、氨基、酰基氨基、氰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、酰胺基、烷酰基等)。此外，上述通式(III)中φ为苯基或2-甲氧基苯基的吡咯烷类似物也能够用作神经源性疼痛抑制剂。
第3发明的吡咯烷类似物可以采用以下的方法制造。
即，涉及吡咯烷类似物的制造方法，其特征在于，具备：在膦试剂存在下使下述通式(1)的吡咯烷衍生物(式中，R1表示氨基的保护基，COOR2和COOR3表示酯基)与二苯基二硫化物或二苯基二硫化物衍生物(15)(式中，作为R”，可以列举氢、硝基、氨基、酰基氨基、氰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、酰胺基、烷酰基、氨基甲酰基、磺酰基、烃硫基等)进行偶联，边使4位的碳立体反转边形成硫醚衍生物的偶联工序；进行该硫醚衍生物的酯基的水解以及R1的脱保护反应的脱保护工序。
[化12]
或者，也可以在进行采用光延反应边使4位的碳立体反转边使下述通式(1)的吡咯烷衍生物(式中，R1表示氨基的保护基，COOR2和COOR3表示酯基)与苯硫酚或取代苯硫酚(18)(式中，作为R”，可以列举氢、硝基、氨基、酰基氨基、氰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、酰胺基、烷酰基、氨基甲酰基、磺酰基、烃硫基等)偶联而形成硫醚衍生物的偶联工序后，进行同样的脱保护、水解。
[化13]
使用该制造方法，可以以已市售的反式-4-羟基-L-脯氨酸为起始物质，容易且大量地制造第3发明的脯氨酸类似物。此外，通过使用各种二苯基二硫化物衍生物或取代苯硫酚，也可以合成各种变体。此外，也可以在偶联反应或光延反应后变换苯环上的取代基而合成衍生物。作为氨基的保护基的R1，可以列举例如乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。此外，作为膦试剂，可以列举三烷基膦、三苯基膦等。此外，作为二苯基二硫化物衍生物和取代苯硫酚，只要不阻碍偶联反应，可以具有任何取代基。
第4发明的吡咯烷类似物，其特征在于，是下述通式(IV)的化合物、该化合物的盐或该化合物的酯(式中，φ表示芳香族取代基)。
[化14]
第4发明的吡咯烷类似物的特征在于，具有与第3发明的吡咯烷类似物类似的结构，但在吡咯烷环的3位的碳上不具有羧甲基。此外，芳香族取代基经过硫原子与4位的碳结合是必要的。作为与φ结合的取代基，可以结合例如硝基、氨基、酰基氨基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、烷基、酰胺基、烷酰基、氨基甲酰基、磺酰基、烃硫基等取代基。
根据发明者的试验结果，具有该结构的吡咯烷类似物对诱发异常性疼痛显示特别强力的抑制作用，因此能够用作神经源性疼痛抑制剂。
第4发明的吡咯烷类似物可以采用以下的方法制造。
即，涉及吡咯烷类似物的制造方法，其特征在于，具备：在膦试剂存在下边使4位的碳立体反转边使下述通式(9)的吡咯烷衍生物(式中，R1表示氨基的保护基，COOR2表示酯基)与二苯基二硫化物或二苯基二硫化物衍生物(15)(式中，作为R”，可以列举氢、硝基、氨基、酰基氨基、氰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、酰胺基、烷酰基、氨基甲酰基、磺酰基、烃硫基等)偶联而形成硫醚衍生物的偶联工序；进行该硫醚衍生物的酯基的水解以及R1的脱保护反应的脱保护工序。
[化15]
或者，也可以在进行采用光延反应边使4位的碳立体反转边使下述通式(9)的吡咯烷衍生物(式中，R1表示氨基的保护基，COOR2表示酯基)与苯硫酚或取代苯硫酚(18)(式中，作为R”，可以列举氢、硝基、氨基、酰基氨基、氰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、酰胺基、烷酰基、氨基甲酰基、磺酰基、烃硫基等)偶联而形成硫醚衍生物的偶联工序后，进行同样的脱保护、水解。
[化16]
使用该制造方法，可以以已市售的反式-4-羟基-L-脯氨酸为起始物质，容易且大量地制造第4发明的脯氨酸类似物。此外，通过使用各种二苯基二硫化物衍生物或取代苯硫酚，也能够合成各种变体。此外，也可以在偶联反应或光延反应后变换苯环上的取代基而合成衍生物。
作为氨基的保护基的R1，可以列举例如乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。此外，作为膦试剂，可以列举三烷基膦、三苯基膦等。此外，作为二苯基二硫化物衍生物或取代苯硫酚，只要不阻碍偶联反应，可以具有任何取代基。
本发明的吡咯烷类似物和本发明的神经源性疼痛抑制剂中，可以使苯环上结合有具有分子探针功能的官能团。这样，以具有分子探针功能的取代基为线索，能够容易地进行标的受体的功能解析。此外，由于能够容易地进行向苯环上引入具有分子探针功能的取代基，因此也可以大量合成。作为具有分子探针功能的取代基，可以列举发荧光的取代基或生物素基，具有光亲合性标识功能的取代基的引入、用11C等同位素元素标识的取代基等。
附图说明
图1是表示实施例1、18中吡咯烷类似物的给药量与异常性疼痛诱发率关系的图。
图2是表示实施例5、9、13和比较例1～4中吡咯烷类似物的给药量与异常性疼痛诱发率关系的图。
图3是实施例8、14、19和比较例5、6中吡咯烷类似物的给药量与异常性疼痛诱发率关系的图。
具体实施方式
本发明的吡咯烷类似物不仅作为游离的羧酸、游离的胺，而且包含它们的盐和酯。此外，构成它们的元素可以包含同位素。
作为这样的例子，例如作为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，可以列举2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl等。用这些同位素标识的本发明的吡咯烷类似物对于研究药物、基质在细胞、生物体组织内如何分布极其有用。此外，使用释放正电子的同位素(例如11C、18F、15O和13N)作为同位素时，由于能够进行正电子发射断层摄影(PET)，因此在考察生物体内的动态解析、基质的受体占有率等的研究中极其有用。
一般地，用同位素元素标识的本发明的吡咯烷类似物，可以采用本领域技术人员公知的惯用的技术，或者在与实施例中记载的相类似的方法中，使用用同位素标识的试剂制造。
本发明的吡咯烷类似物具有作为两性化合物的氨基酸的结构，因此能够形成无机酸、有机酸、碱的盐。作为羧酸盐的形式，可以列举盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、富马酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐等。
此外，作为碱性盐，包含钠、钾、铝、钙、镁、锌、烷基胺和氨基酸的盐。此外，也可以形成两性离子。
作为本发明的吡咯烷类似物适合的盐，为盐酸盐。对于适合的盐的概述，可以参照Stahl and Wermuth，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，Wiley-VCH，Weinheim，Germany(2002)。
此外，将本发明的吡咯烷类似物用作口服给药的医药品时，认为形成具有季铵离子的盐也优选。如专利文献1和专利文献2中记载那样，已知药物的口服吸收通过制造“柔软的”季铵盐而得到提高。在该季铵盐中，优选“软”的季铵盐。这是因为“软”的季铵盐与普通的季铵盐(例如R-N+(CH3)3)不同，能够通过水解而释放活性药物。此外，已知“软”的季铵盐自肠的药物吸收也高。其理由大概在于，“软”的季铵盐具有表面活性的性质，能够形成胶束并与胆汁酸等一起形成没有离子化的离子对，由此能够更有效地贯通肠上皮。前体药物在吸收后，被急速地水解，释放活性的母体药物。
为了使本发明的吡咯烷类似物形成盐的形态，可以通过与酸或碱一起混合而容易地制造。盐可以通过从溶液中沉淀、过滤、收集，或者通过使溶剂蒸发而回收。此外，它们的盐可以用水等进行溶剂化，也可以形成复合盐。
本发明的吡咯烷类似物也包含被前体药物或同位素标识的物质。这里所说的“前体药物”，是指其本身几乎或完全不具有药理活性，但将其给药于身体中或身体上时，例如通过水解切断或氧化代谢，将其转化为具有所需活性的化合物的物质。对于前体药物使用的详细情况，记载于’Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchiand W Stella)和‘Bioreversible Carriers in Drug Design’，Pergamon Press，1987(ed.E B Roche，American PharmaceuticalAssociation)。
作为前体药物的制造方法，可以列举用“Design of ester pro-drugstoenhance oral absorption of poorly permeable compounds”，K.Beaumont et al，Current Drug Metabolism，2003 and“Design ofPro-drugs”，H.Bundgaard(Elsevier)1985中记载的“前体部分(pro-moieties)”这样的本领域技术人员已知的某种部分将官能团取代的方法等。也可以将本发明的吡咯烷类似物的制造法中偶联工序中得到的中间体、或将中间体的保护基的一部分脱保护而成的化合物用作前体药物。
作为前体药物的几个例子，可以列举例如羧酸官能团(-COOH)的酯、甲酰胺(例如-CONH2、-CONHR或-CONRR’、R和R’，其中R和R’各自独立地是(C1-C6)烷基)。
此外，氨基酰基-乙醇酸和乳酸酯作为氨基酸的前体药物是已知的(Wermuth C.G.，Chemistry and Industry，1980：433-435)。氨基酸的羰基可以采用公知的方法进行酯化。前体药物在本领域是已知的(PalominoE.，Drugs of the Future，1990；15(4)：361-368)。
作为其他前体药物的例子，包含专利文献1和专利文献2中记载的物质。
以下，对于将本发明更具体化的实施例进行详细说明。
<取代苯氧基吡咯烷类似物(I)的合成(其1)>
按照下述反应式，合成作为第1发明的吡咯烷类似物的取代苯氧基吡咯烷类似物(4)(该化合物是上述通式(I)的范畴中包含的化合物)。
[化17]
或
(亲核取代工序)
即，首先，作为亲核取代工序，在DMF中将采用文献已知的方法合成的4-羟基脯氨酸衍生物(1)(Baldwin，J.E.et al.Tetrahedron，1997，53，5233；Furuta，K.et al.Tetrahedron Lett.，2004，45，3933)与氢化钠反应后，加入市售或采用文献已知的方法合成的苯甲腈衍生物的DMF溶液使其反应，从而得到上述取代化合物(3)或(3’)。
(脱保护工序)
其次，作为脱保护工序，将盐酸加入在上述亲核取代工序中合成的取代化合物(3)或(3’)中，通过加热回流，进行保护基R1的脱离以及酯基和氰基的水解反应，得到取代苯氧基吡咯烷类似物(4)。再有，取代基Y为氰基时，Y也被转换为羧基。
对于上述取代苯氧基吡咯烷类似物(4)的合成方法，对于更具体地进行了反应的实施例1～4进行详述。
(实施例1)
实施例1中，采用以下所示的方法合成(2S，3R，4S)-3-羧基甲基-4-(4-羧基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸(Ia)。
1)亲核取代工序
[化18]
首先，作为亲核取代工序，进行上述的芳香族亲核取代反应。即，在氩气环境下，向冷却到-35℃的N，N-二甲基甲酰胺(DMF、220μL)和氢化钠(60％悬浮液、4.4mg、110μmol)的悬浮液中滴加(2S，3R，4S)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(40mg、110μmol)的DMF(170μL)溶液，搅拌15分钟。接着，加入溶解在DMF(260μL)的4-硝基苯甲腈(24.4mg、165μmol)，在-35℃下将反应溶液搅拌24小时。将反应混合物注入硫酸氢钾水溶液(5％)中，用醚对生成物进行萃取。用无水硫酸钠干燥有机相后，进行过滤、减压浓缩，用柱色谱法(硅胶60、己烷/醋酸乙酯＝6/5)对残渣进行精制，得到(2S，3R，4S)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-(4-氰基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(41.6mg、81％)。以下示出该化合物的TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.56(硅胶、己烷/醋酸乙酯＝1/2)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：(two rotamers)δ(ppm)1.44 and 1.47(s，9H)，2.41(d，J＝8Hz) and 2.45(dd，J＝8 and 16.4Hz) and 2.62(dd，J＝5.8 and 16.4Hz)(2H)，3.07～3.15(complex) and 3.15～3.23(br t，J＝7.6Hz)(1H)，3.64 and 3.77(s，3H)，3.8(d，J＝4Hz)，3.90(d，J＝14Hz)，3.93(dd，J＝5.6 and 12Hz)，4.28(dd，J＝5.6and 14Hz)，4.32(br s)，4.72(d，J＝4.4Hz)，4.83～4.89(m，1H)，6.95(d，J＝8Hz，2H)，7.35～7.5(complex，4H)，7.55～7.64(complex，3H).
2)脱保护工序
[化19]
其次，作为脱保护工序，进行上述的反应。即，向亲核取代工序中得到的(2S，3R，4S)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-(4-氰基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(25.0mg、53.8μmol)中加入6M盐酸(0.8mL)，在110℃下加热回流20小时。用氯仿将冷却到室温的反应溶液洗涤，进行冷冻干躁，然后用离子交换色谱法(Dowex50WX8)对残渣进行精制，得到目标化合物(Ia)(12.4mg、75％)。以下示出该化合物的1H NMR数据。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)2.22(dd，J＝10 and 15.6Hz，1H)，2.39(dd，J＝6 and 15.6Hz，1H)，2.98～3.06(br，1H)，3.58(br s，1H)，3.85(d，J＝2.4Hz，1H)，4.89(br s，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H).
(实施例2)
在实施例2中，使用4-氟苯甲腈代替实施例1中的亲核取代工序中使用的4-硝基苯甲腈，合成(2S，3R，4S)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-(4-氰基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯。
即，在氩气环境下，向冷却到-35℃的N，N-二甲基甲酰胺(DMF、90μL)和氢化钠(60％悬浮液、1.8mg、45μmol)的悬浮液中滴加(2S，3R，4S)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(16.1mg、44.3μmol)的DMF(140μL)溶液，搅拌15分钟。接着，加入溶解在DMF(110μL)的4-氟苯甲腈(7mg、57.8μmol)，在-35℃下将反应溶液搅拌14小时。将反应混合物注入硫酸氢钾水溶液(5％)中，用醚对生成物进行萃取。用无水硫酸钠干燥有机相后，进行过滤、减压浓缩，用柱色谱法(硅胶60、0.5mm、己烷/醋酸乙酯＝1/1、2次展开)对残渣进行精制，得到目标化合物(3.6mg、17％)。以下示出该化合物的1H NMR的数据。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：(two rotamers)δ(ppm)1.44 and 1.47(s，9H)，2.41(d，J＝8Hz) and 2.45(dd，J＝8 and 16.4Hz) and 2.62(dd，J＝6 and 16.4Hz)(2H)，3.07～3.15(complex) and 3.15～3.23(br t，J＝7.6Hz)(1H)，3.64 and 3.77(s，3H)，3.8(d，J＝4Hz)，3.90(d，J＝14Hz)，3.93(dd，J＝5.6 and 12Hz)，4.28(dd，J＝5.2and 14Hz)，4.32(br s)，4.72(d，J＝4.4Hz)，4.83～4.89(m)，6.95(d，J＝8Hz，2H)，7.35～7.5(complex，4H)，7.55～7.64(complex，3H).
与实施例1同样地对该化合物进行脱保护工序，氰基和酯基成为羧酸，与氮结合的保护基也脱离而成为氨基，得到目标化合物。
(实施例3)
在实施例3中，使用实施例1的吡咯烷化合物的保护基不同的化合物，通过与4-硝基苯甲腈反应，合成(2S，3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-氰基苯氧基)-3-(甲氧基羰基甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯。
即，在氩气环境下，向冷却到-35℃的N，N-二甲基甲酰胺(DMF、380μL)和氢化钠(60％悬浮液、7.6mg、190μmol)的悬浮液中滴加(2S，3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3-(甲氧基羰基甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(60mg、189μmol)的DMF(300μL)溶液，搅拌30分钟。接着，加入溶解在DMF(450μL)的4-硝基苯甲腈(42.1mg、284μmol)，在-35℃下将反应溶液搅拌40小时。将反应混合物注入硫酸氢钾水溶液(5％)中，用醚对生成物进行萃取。用无水硫酸钠干燥有机相后，进行过滤、减压浓缩，用薄层色谱法(硅胶60、0.5mm、己烷/醋酸乙酯＝3/2、4次展开)对残渣进行精制，得到目标化合物(47.4mg、60％)。以下示出该化合物的1H NMR的数据。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：(two rotamers)δ(ppm)1.43 and 1.49(s，9H)，2.47(dd，J＝9.2 and 16.8Hz) and 2.53(dd，J＝8.4 and 16.8Hz)(1H)，2.63(dd，J＝6.2 and16.8Hz) and 2.65(dd，J＝5.4 and 16.8Hz)(1H)，3.06～3.13(m，1H)，3.61～3.68(br m，1H)，3.70 and 3.72 and 3.73(s，6H)3.85(dd，J＝5.4 and 12.6Hz) and 3.93(dd，J＝5.0 and 12.2Hz)(1H)，4.14(d，J＝3.6Hz) and 4.27(d，J＝2.4Hz)(1H)，4.73～4.79 and 4.80～4.85(m，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz) and 6.97(d，J＝8.8Hz)(2H)，7.59(d，J＝8.8Hz) and 7.60(d，J＝8.8Hz)(2H).
与实施例1同样地对该化合物进行脱保护工序，氰基和酯基成为羧基，与氮结合的保护基也脱离而成为氨基，得到本发明的吡咯烷类似物。
(实施例4)
在实施例4中，使用2-硝基苯甲腈代替实施例1中的亲核取代工序中使用的4-硝基苯甲腈，合成(2S，3R，4S)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-(2-氰基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯。该化合物是与实施例1的化合物在与苯氧基结合的羧基的位置上不同的异构体，如下所述地合成。
即，在氩气环境下，向冷却到-45℃的N，N-二甲基甲酰胺(DMF、500μL)和氢化钠(60％悬浮液、4.6mg、116μmol)的悬浮液中滴加(2S，3R，4S)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(40mg、110μmol)的DMF(140μL)溶液，搅拌15分钟。接着，加入溶解在DMF(110μL)的2-硝基苯甲腈(18.1mg、122μmol)，在-45℃下将反应溶液搅拌31小时。将反应混合物注入稀盐酸(1M)中，用醚对生成物进行萃取。用无水硫酸钠干燥有机相后，进行过滤、减压浓缩，用薄层色谱法(硅胶60、0.5mm、己烷/醋酸乙酯＝3/2、3次展开)对残渣进行精制，得到目标化合物(42mg、82％)。以下示出该化合物的1H NMR的数据。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：(two rotamers)δ(ppm)1.43 and 1.47(s，9H)，2.41(dd，J＝8 and 16Hz) and 2.47(dd，J＝8 and 16Hz) and 2.48(dd，J＝8 and 16Hz)and 2.64(dd，J＝8 and 16Hz)，3.2(br m) and 3.31(br t，J＝8Hz)(1H)，3.81 and 3.87(s，3H)，3.84～3.99(complex，1.5H)，4.36(dd，J＝4 and 16Hz，0.5H)，4.39(br，0.5H)，4.81(d，J＝4Hz) and 4.86(d，J＝8Hz)(1H)，4.91～4.97(br m，0.5H)，6.98～7.08(complex，2H)，7.35～7.62(complex，7H).
与实施例1同样地对该化合物进行脱保护工序，氰基和酯基成为羧基，与氮结合的保护基也脱离而成为氨基，成为本发明的吡咯烷类似物。
<取代苯氧基吡咯烷类似物(I)的合成(其2)>
取代苯氧基吡咯烷类似物，也可以如下述反应式所示，使用4位的立体构型与4-羟基脯氨酸衍生物(1)相反的化合物(5)进行与取代苯酚(6)的光延反应工序后，进行脱保护工序来合成。其中，式中的化合物(8)是包含在上述通式(I)的范畴内的化合物。
[化20]
1)光延反应工序
在室温下用数分钟到1小时向由用作实施例1～4的起始物质的化合物(1)制备的上述化合物(5)、三苯基膦、市售或采用文献已知的方法合成的苯酚衍生物(6)的THF或DMF溶液中滴加偶氮二羧酸二烷基酯后，使其从室温到50℃下反应，得到化合物(7)。或者，边将苯酚衍生物(6)和三苯基膦的甲苯溶液从60℃加热到90℃，边用1～数小时滴下化合物(5)和偶氮二羧酸二异丙酯的甲苯溶液，使其反应，得到化合物(7)。苯酚衍生物的酸性低时，更优选后者的方法。
2)脱保护工序
其次，向上述光延反应中合成的化合物(7)中加入6M到12M的盐酸，在100℃到110℃下加热回流数小时到24小时，从而得到脱保护的化合物。当化合物(7)的苯环上存在酰胺基等不耐酸水解的取代基时，如果R1为叔丁氧基羰基，将化合物(7)溶解于甲醇，加入氢氧化锂水溶液或氢氧化钠水溶液，在室温下使其反应数小时到数天，使甲基酯水解。接着，在0℃下在得到的化合物中加入三氟乙酸，升温到室温，反应30分到2小时，得到脱保护体。如果R1为苄氧基羰基，通过采用钯催化剂的氢解，进行氨基的脱保护后，通过碱水解，得到目标的脱保护体(8)。应予说明，取代基Z”是Z’，或者表示脱保护和水解的工序中转换的官能团。
对于利用了光延反应的上述的取代苯氧基吡咯烷类似物的合成方法，对于更具体地进行了反应的实施例5～7进行详述。
再有，实施例5～7中作为起始物质的(2S，3R，4R)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯通过以下所示的利用了光延反应的合成路线合成。
[化21]
即，在(2S，3R，4S)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(20.0mg、55.0μmol)的THF溶液(250μL)中加入三苯基膦(17.3mg、66μmol)和3，5-二硝基苯甲酸(14.0mg、66μmol)。在0℃向该溶液滴加偶氮二羧酸二异丙酯(12.5μL、63μmol)后升温，在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法(硅胶60、0.5mm、己烷/醋酸乙酯＝1/1)对残渣进行精制，得到偶联体。
使偶联体悬浮于甲醇(900μL)中，加入碳酸钾(3.8mg、27.5μmol)并搅拌10分钟。向反应溶液中加入5％硫酸氢钾水溶液使之成为酸性后用醋酸乙酯对生成物进行萃取。用无水硫酸钠干燥有机相后，进行过滤、减压浓缩，用薄层色谱法(硅胶60、0.5mm、己烷/醋酸乙酯＝1/2、2次展开)对残渣进行精制，得到目标化合物(16mg、80％)。以下示出该化合物的1HNMR的数据。
1H NMR(400MHz，CDCl3)(major rotamer)δ(ppm)1.47(9H)，2.42(br，1H)，2.59～2.74(complex，3H)，3.61(d，J＝11.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.91(dd，J＝3.6 and 11.6Hz，1H)，4.39(d，J＝9.2Hz，1H)，4.47(br q J＝3.6Hz，1H)，7.37～7.47(complex，3H)，7.58(br d，J＝7.2Hz，2H).
(实施例5)
在实施例5中，采用以下所示的方法合成(2S，3R，4S)-3-(羧基甲基)-4-(2-羧基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸(Ib)。
1)光延反应工序
[化22]
首先，进行上述的光延反应。即，在氩气环境下，向2-羟基苯甲酸甲酯(8.70μL、67.1μmol)的甲苯溶液(130μL)中加入三苯基膦(19.3mg、73.6μmol)，将反应溶液升温到80℃后，用3小时滴加(2S，3R，4R)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(21.6mg、59.4μmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(15μL、76.2μmol)的甲苯(380μL)和THF(150μL)的混合溶液，再搅拌24小时。将反应液冷却到室温后，进行减压浓缩，用柱色谱法(硅胶60、己烷/醋酸乙酯＝3/2)和薄层色谱法(硅胶60、0.5mm、己烷/醋酸乙酯＝3/2、2次展开)依次对残渣进行精制，得到目标化合物(9.1mg、31％)。以下示出该化合物的1H NMR的数据。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：(two rotamers)δ(ppm)1.41 and 1.44(s，9H)，2.35(dd，J＝8.6 and 16Hz) and 2.46(dd，J＝6.8 and 16Hz)(1H)，2.56(dd，J＝6.4 and 16Hz) and 2.60(dd，J＝6.8 and 16Hz)(2H)，3.1～3.2(m) and 3.24～3.32(br m)(1H)，3.63 and 3.78 and 3.89(s，6H)，3.82～3.96(complex)，4.32(dd，J＝5.8 and 13.8Hz)，4.37(br s)，4.71(d J＝5.6Hz)，4.73～4.82(complex)，6.91(d，J＝8Hz) and6.94(d，J＝8.4Hz)(1H)，6.99～7.07(cmplex，1H)，7.34～7.5(complex，5H)，7.59(d，J＝8Hz，1H)，7.77(t，J＝8Hz，1H).
2)脱保护工序
[化23]
其次，作为脱保护工序进行上述的反应。即，在(2S，3R，4S)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-[2-(甲氧基羰基)苯氧基]吡咯烷-2-羧酸甲酯(9.1mg、18.3μmol)中加入6M盐酸(0.6mL)，在110℃下加热回流7小时。用氯仿对冷却到室温的反应溶液进行洗涤，冷冻干躁后，用离子交换色谱法(Dowex 50WX8)对残渣进行精制，得到目标化合物(Ib)(3.9mg、69％)。以下示出该化合物的1H NMR的数据。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)2.38(dd，J＝8.6 and 16.2Hz，1H)，2.52(dd，J＝5.2 and 16.2Hz，1H)，2.92(br，1H)，3.46～3.59(complex，2H)，3.83(d，J＝5.2Hz，1H)，4.7(1H)，6.89～6.97(br，2H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H).
(实施例6)
在实施例6中，采用以下所示的方法合成(2S，3R，4S)-3-(羧基甲基)-4-(3-羧基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸(Ic)。
1)光延反应工序
[化24]
首先，进行上述的光延反应工序。即，在氩气环境下，向3-羟基苯甲酸甲酯(18.7mg、123μmol)的甲苯溶液(250μL)中加入三苯基膦(35.7mg、136μmol)，将反应溶液升温到80℃后，用4小时滴加(2S，3R，4R)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(40mg、110μmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(26.3μL、133μmol)的甲苯(700μL)和THF(200μL)的混合溶液，再搅拌40小时。将反应液冷却到室温后，进行减压浓缩，用柱色谱法(硅胶60、己烷/醋酸乙酯＝3/2)和薄层色谱法(硅胶60、0.5mm、己烷/醋酸乙酯＝3/2、3次展开)依次对残渣进行精制，得到目标化合物(24.6mg、45％)。以下示出该化合物的1H NMR的数据。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：(two rotamers)δ(ppm)1.42 and 1.46(s，9H)，2.34(dd，J＝8.8 and 15.8Hz) and 2.46(dd，J＝6.4 and 15.8Hz) and 2.50(dd，J＝7.6 and16.4Hz) and 2.59(dd，J＝6.8 and 16.4Hz)(2H)，3.07～3.16 and 3.17～3.25(complex，1H)，3.67 and 3.79 and 3.89 and 3.92(s，6H)，3.73～3.83(complex)，3.86～3.95(complex)，4.22～4.29(m)，4.36(br s)，4.69(d，J＝5.2Hz)，4.76～4.84(complex，1H)，7.01～7.08(m，1H)，7.28～7.46(complex，5H)，7.48(s，1H)，7.57(br d，1H)，7.66(br t，J＝8.4Hz，1H).
2)脱保护工序
[化25]
其次，作为脱保护工序进行上述的反应。即，在(2S，3R，4S)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-[3-(甲氧基羰基)苯氧基]吡咯烷-2-羧酸甲酯(20.3mg、40.8μmol)中加入6M盐酸(0.6mL)，在110℃下加热回流7小时。用氯仿对冷却到室温的反应溶液进行洗涤，冷冻干躁后，用离子交换色谱法(Dowex 50WX8)对残渣进行精制，得到目标化合物(Ic)(13mg、100％)。以下示出该化合物的1H NMR的数据。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)2.19(dd，J＝10 and 15.2Hz，IH)，2.34(dd，J＝6.4 and 15.2Hz，1H)，3.0(br m，1H)，3.55(s，2H)，3.84(s，1H)，4.83(s，1H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，7.17(S，1H)，7.20(t，J＝8Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H).
(实施例7)
在实施例7中，采用以下所示的方法合成(2S，3R，4S)-3-(羧基甲基)-4-(4-羧基-2-甲氧基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸(Id)。
1)光延反应工序
[化26]
进行上述的光延反应工序。即，向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(28.1mg、154μmol)的甲苯溶液(200μL)中加入三苯基膦(44.7mg、170μmol)，将反应溶液升温到80℃后，缓慢滴加(2S，3R，4R)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(50mg、137μmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(35.6μL、181μmol)的甲苯(800μL)溶液，再搅拌20小时。将反应液冷却到室温后，进行减压浓缩，用柱色谱法(硅胶60、己烷/醋酸乙酯＝3/2)、薄层色谱法(硅胶60、0.5mm、甲苯/甲醇＝9/1)、薄层色谱法(硅胶60、0.5mm、己烷/醋酸乙酯＝3/2)依次对残渣进行精制，得到目标化合物(38.4mg、53％)。以下示出该化合物的TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.23(硅胶、己烷/醋酸乙酯＝3/2)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：(two rotamers)δ(ppm)1.41 and 1.44(s，9H)，2.34(dd，J＝8.4 and 15.7Hz) and 2.43(dd，J＝6.9 and 15.7Hz) and 2.51(dd，J＝6.8 and16.2Hz) and 2.59(dd，J＝6.3 and 16.2Hz)(2H)，3.11～3.19 and 3.22～3.3(complex，1H)，3.68 and 3.80 and 3.86 and 3.88 and 3.90(s，9H)，3.78～3.84(complex)and 3.86～3.94(complex)，4.22～4.28(m)，4.37(br s)，4.72(d，J＝5.6Hz)，4.81～4.89(complex，1H)，6.88(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.34～7.48(complex，4H)，7.52～7.66(complex，3H).
2)脱保护反应
[化27]
其次，作为脱保护工序进行上述的反应。即，在(2S，3R，4S)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-(4-甲氧基羰基-2-甲氧基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(34.7mg、65.8μmol)中加入6M盐酸(2mL)，在110℃下加热回流16小时。用氯仿对冷却到室温的反应溶液进行洗涤，冷冻干躁后，用离子交换色谱法(Dowex 50WX8)对残渣进行精制，得到目标化合物(Id)(12.9mg、58％)。以下示出该化合物的1H NMR的数据。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)2.27(dd，J＝9.6 and 15.7Hz，1H)，2.44(dd，J＝5.7 and 15.7Hz，1H)，2.93～3.02(br m，1H)，3.52～3.61(m，2H)，3.69(s，3H)，3.84(d，J＝3.9Hz，1H)，4.88(br，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝1.9 and8.1Hz，1H)，7.36(br，1H).
(实施例8)
在实施例8中，采用以下所示的方法合成(2S，3R，4S)-3-羧基甲基-4-(2-羧基-4-甲基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸(Ie)。
1)偶联工序
[化28]
首先，进行上述的光延反应。即，在氩气环境下，向(2S，3R，4R)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(38.0mg、105μmol)的THF溶液(0.9mL)中加入三苯基膦(69.0mg、263μmol)和2-羟基-5-甲基苯甲酸甲酯(30.3μL、210μmol)。在室温下向反应溶液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(54.5μL、277μmol)，在室温下搅拌16小时。将反应溶液减压浓缩，用柱色谱法(硅胶60、己烷/醋酸乙酯＝3/2)和薄层色谱法(硅胶60、己烷/醋酸乙酯＝2/1)依次对残渣进行精制，得到偶联生成物(13.1mg、24％)。以下示出该化合物的TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.25(硅胶、己烷/醋酸乙酯＝2/1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：(two rotamers)δ(ppm)1.40 and 1.43(s，9H)，2.28and 2.31(s，3H)，2.25～2.37(m)，2.44(dd，J＝6.5 and 15.7Hz) and 2.54～2.8(m)(2H)，3.08～3.17 and 3.21～3.3(complex，1H)，3.63，3.78，3.87，and 3.88(s，3H)，3.81～3.93(complex)，4.29(dd，J＝5.6 and 14.2Hz)，4.36(br)，4.66～4.74(complex)，6.80(d，J＝8.3Hz) and 6.83(d)，7.15～7.62(complex).
2)脱保护工序
[化29]
其次，作为脱保护工序进行上述的反应。即，在(2S，3R，4S)-1-苯甲酰基-3-叔丁氧基羰基甲基-4-(2-甲氧基羰基-4-甲基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(13.1mg、25.6μmol)中加入6M盐酸(1mL)，在110℃下加热回流8小时。用氯仿对冷却到室温的反应溶液进行洗涤，冷冻干躁后，用离子交换色谱法(Dowex50WX8)对残渣进行精制，得到目标化合物(Ie)(8.0mg、97％)。以下示出TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.76(反相、乙腈/水＝2/1)
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)2.09(s，3H)，2.27(dd，J＝9.2 and 15.7Hz，1H)，2.45(dd，J＝5.7 and 15.7Hz，1H)，2.86～2.95(m，1H)，3.44(m，1H)，3.53(brd，J＝13.2Hz，1H)，3.82(dd，J＝1.3 and 4.8Hz，1H)，4.6(1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08(s，1H).
<取代苯氧基吡咯烷类似物(II)的合成>
按照下述反应式，可以合成作为第2发明的吡咯烷类似物的取代苯氧基吡咯烷类似物(14)(该化合物是上述通式(II)的范畴中包含的化合物)。
[化30]
1)光延反应工序
在室温下用数分钟到1小时向由市售的反式-4-羟基-L-脯氨酸制备的化合物(12)和三苯基膦、市售或采用文献已知的方法合成的苯酚衍生物(6)的THF或DMF溶液中滴加偶氮二羧酸二烷基酯后，使其从室温到50℃下反应，得到偶联化合物(13)。
此外，作为另一合成法，边将苯酚衍生物(6)和三苯基膦的甲苯溶液从60℃加热到90℃，边用1～数小时滴加化合物(12)和偶氮二羧酸二烷基酯的甲苯溶液，使其反应，得到化合物(13)。苯酚衍生物的酸性低时，更优选后者的方法。
2)脱保护反应
其次，向上述光延反应工序中合成的化合物(13)中加入6M到12M的盐酸，在100℃到110℃下加热回流数小时到24小时，从而得到脱保护的化合物(14)。当(13)的苯环上存在酰胺基等不耐酸水解的取代基时，如果R1为叔丁氧基羰基，将(13)溶解于甲醇，加入氢氧化锂水溶液或氢氧化钠水溶液，在室温下使其反应数小时到数天，使甲基酯水解。接着，在0℃下在得到的化合物中加入三氟乙酸，升温到室温，反应30分钟到2小时，得到脱保护体。如果R1为苄氧基羰基，通过采用钯催化剂的氢解，进行氨基的脱保护后，通过碱水解，得到目标的脱保护体。
对于利用了光延反应工序的上述的取代苯氧基吡咯烷类似物(II)的合成方法，对于更具体地进行了反应的实施例9～12进行详述。
(实施例9)
在实施例9中，采用以下所示的方法合成(2S，4S)-4-(4-羧基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸(IIa)。
1)光延反应工序
[化31]
首先，进行上述的光延反应工序。即，在氩气环境下，向(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(68.7mg、276μmol)的THF溶液(500μL)中加入三苯基膦(181mg、690μmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(84.0mg、552μmol)。在室温下向反应溶液中缓慢滴加偶氮二羧酸二异丙酯(143μL、726μmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应溶液减压浓缩，用柱色谱法(硅胶60、己烷/醋酸乙酯＝2/3)和薄层色谱法(硅胶60、0.5mm、甲苯/甲醇＝9/1)依次对残渣进行精制，得到目标化合物(86.4mg、82％)。以下示出TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.26(硅胶、己烷/醋酸乙酯＝2/3)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：(two rotamers)δ(ppm)2.44～2.55(m，1H)，2.55～2.69(m，1H)，3.66 and 3.78 and 3.89(s，6H)，3.81～3.99(complex)，4.2～4.29(m)，4.52(br d，J＝8.4Hz)，4.95～5.11(complex)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)7.35～7.48(m，4H)，7.56(d，J＝6.8Hz，1H)，7.98(br t，J＝8.4Hz，2H).
2)脱保护工序
[化32]
其次，进行上述的脱保护反应。即，在(2S，4S)-1-苯甲酰基-4-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]吡咯烷-2-羧酸甲酯(36.2mg、94.4μmol)中加入6M盐酸(2mL)，在110℃下加热回流5小时。用氯仿对冷却到室温的反应溶液进行洗涤，冷冻干躁后，用离子交换色谱法(Dowex 50WX8)对残渣进行精制，得到目标化合物(IIa)(23.2mg、98％)。以下示出1H NMR的数据。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)2.39～2.44(br m，2H)，3.41(dd，J＝4 and 13.2Hz，1H)，3.59(d，J＝13.2Hz，1H)，4.13(t，J＝6.2Hz，1H)，5.1(br，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H).
(实施例10)
在实施例10中，采用下述反应式所示的方法合成(2S，4S)-4-(2-羧基-4-甲基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸(IIb)。
光延反应工序
[化33]
首先，进行上述的光延反应。即，在氩气环境下，向(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(40.0mg、160μmol)的THF溶液(400μL)中加入三苯基膦(105mg、400μmol)和2-羟基-5-甲基苯甲酸甲酯(46.1μL、320μmol)。在室温下向反应溶液中缓慢滴加偶氮二羧酸二异丙酯(79.6μL、404μmol)，在室温下搅拌40分钟。将反应溶液减压浓缩，用薄层色谱法(硅胶60、0.5mm、己烷/醋酸乙酯＝1/2、4次展开)对残渣进行精制，得到目标化合物(41.1mg、65％)。以下示出TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.29(硅胶、己烷/醋酸乙酯＝1/2)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：(two rotamers)δ(ppm)2.30(s，3H)，2.43～2.73(complex，2H)，3.66 and 3.79 and 3.88(s，6H)，3.78～4.0(complex)，4.2～4.30(dd，J＝5.4and13.4Hz)，4.51(br d，J＝8.8Hz)，4.81～4.89(m)，4.94～5.02(m，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz) and 6.77(d)(1H)，7.19～7.3(m)，7.35～7.48(m)，7.55～7.63(m，2H).
2)脱保护反应
[化34]
其次，进行上述的脱保护反应。即，在(2S，4S)-1-苯甲酰基-4-(2-甲氧基羰基-4-甲基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(27.1mg、68.2μmol)中加入6M盐酸(1mL)，在110℃下加热回流6小时。用氯仿对冷却到室温的反应溶液进行洗涤，冷冻干躁后，用离子交换色谱法(Dowex50WX8)对残渣进行精制，得到目标化合物(IIb)(15.4mg、85％)。以下示出TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.48(反相、水/乙腈＝2/1)
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)2.08(s，3H)，2.24～2.32(complex，1H)，2.43～2.53(ddd，J＝4.9，10.6 and 14.9Hz，1H)，3.31(dd，J＝4.1 and 12.9Hz，1H)，3.56(d，J＝12.9Hz，1H)，4.08(dd，J＝4.6 and 10.6Hz，1H)，4.88(br，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(s，1H).
(实施例11)
在实施例11中，采用下述反应式所示的方法合成(2S，4S)-4-(2-溴-4-羧基苯氧基)吡咯烷-2-羧酸(IIc)。
1)光延反应
[化35]
首先，进行上述的光延反应。即，在氩气环境下，向(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(42.3mg、170μmol)的THF溶液(500μL)中加入三苯基膦(111mg、423μmol)和3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(78.6mg、340μmol)。在室温下向反应溶液中缓慢滴加偶氮二羧酸二异丙酯(88.0μL、447μmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，用柱色谱法(硅胶60、己烷/醋酸乙酯＝1/3)和薄层色谱(硅胶60、0.5mm、甲苯/甲醇/氯仿＝8/1/1)依次对残渣进行精制，得到目标化合物(77.7mg、99％)。以下示出TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.37(硅胶、己烷/醋酸乙酯＝1/3)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：(two rotamers)δ(ppm)2.52～2.8(complex，2H)，3.73and 3.82 and 3.89(s，6H)，3.89～4.03(complex)，4.31～4.39(br dd，J＝5.4 and 14.2Hz)，4.58(d，J＝8.5Hz)，4.96～5.03(complex)，5.06～5.13(complex)，6.75(d，J＝9.0Hz) and 6.81(d，J＝8.8Hz)(1H)，7.36～7.49 and 7.56～7.62(complex，5H)，7.9～8.0(m，1H)，8.24(d，J＝2.0Hz，1H).
2)脱保护反应
[化36]
其次，进行上述的脱保护反应。即，在(2S，4S)-1-苯甲酰基-4-[2-溴-4-(甲氧基羰基)苯氧基]吡咯烷-2-羧酸甲酯(33.2mg、71.8μmol)中加入6M盐酸(2mL)，在110℃下加热回流5小时。用氯仿对冷却到室温的反应溶液进行洗涤，冷冻干躁后，用离子交换色谱法(Dowex50WX8)对残渣进行精制，得到目标化合物(IIc)(16.7mg、70％)。以下示出TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.71(反相、水/乙腈＝1/1)
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)2.4～2.51(complex，2H)，3.42(dd，J＝3.9 and 13.2Hz，1H)，3.61(d，J＝13.2Hz，1H)，4.14(dd，J＝4.7 and 8.9Hz，1H)，5.05(brs，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝2 and 8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝2Hz，1H).
(实施例12)
在实施例12中，采用下述反应式所示的方法合成(2S，4S)-4-[3-羧基-5-(甲基氨基甲酰基)苯氧基]吡咯烷-2-羧酸(IId)。
1)光延反应
[化37]
首先，进行上述的光延反应。即，在氩气环境下，向(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(40mg、163μmol)的THF溶液(1mL)中加入三苯基膦(107mg、408μmol)和5-羟基-3-(甲基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(68.2mg、326μmol)。在室温下向反应溶液中缓慢滴加偶氮二羧酸二异丙酯(84.5μL、429μmol)，在室温下搅拌10小时。将反应液减压浓缩，用柱色谱法(硅胶60、己烷/醋酸乙酯＝1/1到1/3)和薄层色谱法(硅胶60、0.5mm、甲苯/甲醇＝9/1)依次对残渣进行精制，得到目标化合物(46.2mg、65％)。以下示出TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.15(硅胶、甲苯/甲醇＝9/1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：(two rotamers)δ(ppm)1.43 and 1.48(s，9H)，2.44～2.59(complex，2H)，3.01～3.06(m，3H)，3.65～3.85(complex，5H)，3.93(s，3H)，4.45(dd，J＝2.7 and 8.5Hz) and 4.57(dd，J＝3.7 and 7.6Hz)(1H)，4.98～5.07(m，1H)，6.27(br s，1H)，7.51(br s，1H)，7.57(br，1H)，7.92(br，1H).
2)脱保护反应
[化38]
其次，进行上述的脱保护反应。即，将(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-[3-(甲氧基羰基)-5-(甲基氨基甲酰基)苯氧基]吡咯烷-2-羧酸甲酯(39.2mg、89.8μmol)溶解于甲醇(200μL)中，加入1M氢氧化钠(198μL)，在室温下搅拌16小时。再加入1M氢氧化钠(27μL)，搅拌7小时后，向反应溶液中加入5％硫酸氢钾水溶液而使之成为酸性。将反应液减压浓缩，用柱色谱法(反相、甲醇/水＝2/1)对残渣进行精制，得到羧酸体(27.0mg、74％)。TLC：Rf＝0.70(反相、甲醇/水＝2/1)。
向这样得到的羧酸体(20mg、49μmol)中在0℃下加入三氟乙酸(1mL)，搅拌2小时。将反应液减压浓缩，用离子交换色谱法(Dowex 50WX8)对残渣进行精制，得到目标化合物(IId)(14.1mg、93％)。以下示出TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.63(反相、甲醇/水＝2/1)
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)2.4～2.46(m，2H)，2.73(s，3H)，3.43(dd，J＝3.9 and 12.9Hz，1H)，3.61(d，J＝12.9Hz，1H)，4.14(dd，J＝6.2 and 6.8Hz，1H)，5.09～5.13(br 1H)，7.18(dd，J＝1.6 and 2.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.2 and 2.4Hz，1H)，7.62(br，1H).
<取代苯硫基吡咯烷类似物(III)的合成(其1)>
按照下述反应式，可以合成作为第3发明的吡咯烷类似物的取代苯硫基吡咯烷类似物(17)(该化合物是通式(III)的范畴中包含的化合物)。
[化39]
(偶联工序)
即，首先，作为偶联工序，通过加热4-羟基脯氨酸衍生物(1)和三丁基膦、以及市售或采用文献已知的方法合成的取代二苯基二硫化物(15)的THF或DMF溶液使它们反应，得到偶联化合物(16)。
(脱保护工序)
其次，作为脱保护工序，向上述偶联工序中合成的化合物(16)中加入6M到12M的盐酸，在100℃到110℃下加热回流数小时到24小时，从而得到脱保护的化合物(17)。当化合物(16)的苯环上存在酰胺基等不耐酸水解的取代基时，如果R1为叔丁氧基羰基，将化合物(16)溶解于甲醇，加入氢氧化锂水溶液或氢氧化钠水溶液，在室温下使其反应数小时到数天，使甲基酯水解。接着，在0℃下在得到的化合物中加入三氟乙酸，升温到室温，反应30分钟到2小时，得到脱保护体。如果R1为苄氧基羰基，通过采用钯催化剂的氢解，进行氨基的脱保护后，通过碱水解，得到目标的脱保护体。
对于上述的取代苯硫基吡咯烷类似物(III)(其1)的合成方法，对于更具体地进行了反应的实施例13～16进行详述。
(实施例13)
在实施例13中，采用以下所示的方法合成(2S，3R，4R)-3-(羧基甲基)-4-(4-甲氧基苯硫基)吡咯烷-2-羧酸(IIIa)。
1)偶联工序
[化40]
在氩气环境下，向(2S，3R，4S)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(57.5mg、158μmol)的THF溶液(1mL)中加入1，2-双(4-甲氧基苯基)二硫化物(132mg、474μmol)和三丁基膦(118μL、474μmol)，在80℃将反应溶液搅拌20小时。将反应液冷却到室温后加水，用醋酸乙酯对生成物进行萃取后进行减压浓缩，用柱色谱法(硅胶60、己烷/醋酸乙酯＝2/1)对残渣进行精制，得到目标化合物(64.9mg、85％)。以下示出TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.47(硅胶、己烷/醋酸乙酯＝2/1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：(two rotamers)δ(ppm)1.41 and 1.47(s，9H)，2.70(dd，J＝5.2 and 17.2Hz，1H)2.86(dd，J＝9.2 and 17.2Hz，1H)，2.9～3.01(m，1H)，3.46(br s)，3.55(br d，J＝10Hz)，3.74 and 3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，3.83～3.97(complex，2H)，4.47(d，J＝9.2Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz) and 6.87(d，J＝8.8Hz)(2H)，7.17(dt，J＝2 and 8.8Hz，2H)，7.34～7.46(complex，3H)，7.55(m，2H).
2)脱保护工序
[化41]
其次，作为脱保护工序，进行上述的反应。即，在(2S，3R，4R)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-(4-甲氧基苯硫基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(35.8mg、73.7μmol)中加入6M盐酸(2mL)，在110℃下加热回流3小时。用氯仿对冷却到室温的反应溶液进行洗涤，冷冻干躁后，用离子交换色谱法(Dowex50WX8)对残渣进行精制，得到目标化合物(IIIa)(19.1mg、83％)。以下示出TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.72(反相、乙腈/水＝/1)
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)2.55(dd，J＝10.6 and 16.8Hz，1H)，2.72(dd，J＝4 and 16.8Hz，1H)，2.72～2.81(m，1H)，3.23(d，J＝12.8Hz，1H)，3.43(dd，J＝5.2 and 12.8Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.77(d，J＝10Hz，1H)，3.98(br，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H).
(实施例14)
在实施例14中，采用以下所示的方法合成(2S，3R，4R)-3-(羧基甲基)-4-(4-甲基苯硫基)吡咯烷-2-羧酸(IIIb)。
1)偶联工序
[化42]
在氩气环境下，向(2S，3R，4S)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(54.8mg、151μmol)的THF溶液(1mL)中加入1，2-双(4-甲基苯基)二硫化物(109mg、442μmol)和三丁基膦(113μL、453μmol)，在80℃将反应溶液搅拌48小时。将反应液冷却到室温后加水，用二氯甲烷对生成物进行萃取后进行减压浓缩，用柱色谱法(硅胶60、己烷/醋酸乙酯＝2/1)对残渣进行精制，得到目标化合物(43mg、61％)。以下示出TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.27(硅胶、己烷/醋酸乙酯＝2/1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：(two rotamers)δ(ppm)1.40 and 1.46(s，9H)，2.27and2.34(s，3H)，2.69(dd，J＝5.6 and 17.2Hz，1H)，2.86(dd，J＝9.4 and 17.2Hz，1H)，2.92～3.03(m，1H)，3.46(br s)，3.58(br d，J＝9.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.88～3.98(complex)，4.46(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13(br d，J＝8.2Hz)，7.33～7.46(complex)，7.52～7.57(m).
2)脱保护工序
[化43]
其次，作为脱保护工序，进行上述的反应。即，在(2S，3R，4R)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-(4-甲基苯硫基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(36.4mg、77.5μmol)中加入6M盐酸(2mL)，在110℃下加热回流5小时。用氯仿对冷却到室温的反应溶液进行洗涤，冷冻干躁后，用离子交换色谱法(Dowex 50WX8)对残渣进行精制，得到目标化合物(IIIb)(23mg、100％)。以下示出TLC和1H NMR的数据。
TLC:Rf＝0.71(反相、乙腈/水＝1/1)
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)2.13(s，3H)，2.57(dd，J＝10.4 and 17.2Hz，1H)，2.73(dd，J＝4.6 and 17.2Hz，1H)，2.76～2.84(m，1H)，3.23(d，J＝12.4Hz，1H)，3.47(dd，J＝5.4 and 12.4Hz，1H)，3.78(d，J＝10.4Hz，1H)，4.06(br，1H)，7.05(d，J＝8Hz，2H)，7.22(d，J＝8Hz，2H).
(实施例15)
在实施例15中，采用以下所示的方法合成(2S，3R，4R)-3-(羧基甲基)-4-(2-甲氧基苯硫基)吡咯烷-2-羧酸(IIIc)。
1)偶联工序
[化44]
在氩气环境下，向(2S，3R，4S)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(60.3mg、166μmol)的THF溶液(1mL)中加入1，2-双(2-甲氧基苯基)二硫化物(139mg、499μmol)和三丁基膦(124μL、498μmol)，在80℃将反应溶液搅拌20小时。将反应液冷却到室温后加水，用醋酸乙酯对生成物进行萃取后进行减压浓缩，用柱色谱法(硅胶60、己烷/醋酸乙酯＝2/1)对残渣进行精制，得到目标化合物(70.3mg、87％)。以下示出TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.47(硅胶、己烷/醋酸乙酯＝2/1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：(two rotamers)δ(ppm)1.38 and 1.44(s，9H)，2.66(dd，J＝5.6 and 16.8Hz，1H)，2.89～3.05(complex)，3.47(br s)，3.59(dd，J＝2.6 and11.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.79(s，3H)3.86～4.03(complex)，4.04～4.1(m)，4.50(br d，J＝8.4Hz，1H)，6.76～6.81 and 6.88～6.95(m)，7.19～7.25(complex)，7.33～7.43(complex)，7.53(br d，J＝7.6Hz，2H).
2)脱保护工序
[化45]
其次，作为脱保护工序，进行上述的反应。即，在偶联工序中得到的(2S，3R，4R)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-(2-甲氧基苯硫基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(45.9mg、94.5μmol)中加入6M盐酸(2mL)，在110℃下加热回流3小时。用氯仿对冷却到室温的反应溶液进行洗涤，冷冻干躁后，用离子交换色谱法(Dowex50WX8)对残渣进行精制，得到目标化合物(IIIc)(27.6mg、94％)。以下示出TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.72(反相、乙腈/水＝1/1)
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)2.44(dd，J＝10.8 and 16.6Hz，1H)，2.57(dd，J＝4.4 and 16.6Hz，1H)，2.68～2.78(m，1H)，3.15(d，J＝12.8Hz，1H)，3.40(dd，J＝5.2 and 12.8Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.77(d，J＝10Hz，1H)，4.10(br，1H)，6.80(t，J＝7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(br t，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H).
(实施例16)
在实施例16中，采用以下所示的方法合成(2S，3R，4R)-3-(羧基甲基)-4-(3-溴苯硫基)吡咯烷-2-羧酸(IIId)。
1)偶联工序
[化46]
在氩气环境下，向(2S，3R，4S)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(52.0mg、143μmol)的THF溶液(1mL)中加入1，2-双(3-溴苯基)二硫化物(161mg、428μmol)和三丁基膦(107μL、429μmol)，在80℃将反应溶液搅拌21小时。将反应液冷却到室温后加水，用二氯甲烷对生成物进行萃取后进行减压浓缩，用柱色谱法(硅胶60、己烷/醋酸乙酯＝2/1)对残渣进行精制，得到目标化合物(49mg、64％)。以下示出TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.27(硅胶、己烷/醋酸乙酯＝2/1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：(two rotamers)δ(ppm)1.39 and 1.45(s，9H)，2.71(dd，J＝5.6 and 17.6Hz，1H)，2.81(dd，J＝9.6and17.6Hz，1H)，2.97～3.06(complex，1H)，3.49(s)，3.58(dd，J＝2.2 and 11.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.96(dd，J＝4.6and 11.4Hz，1H)，4.01～4.07(m)，4.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(t，J＝8Hz，1H)，7.16(br dt，J＝8.4Hz，1H)，7.31～7.34(m)，7.37～7.46(complex)，7.52～7.57(m，2H).
2)脱保护工序
[化47]
其次，作为脱保护工序，进行上述的反应。即，在(2S，3R，4R)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-(3-溴苯硫基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(29.6mg、55.4μmol)中加入6M盐酸(2mL)，在110℃下加热回流3小时。用氯仿对冷却到室温的反应溶液进行洗涤，冷冻干躁后，用离子交换色谱法(Dowex 50WX8)对残渣进行精制，得到目标化合物(IIId)(16.7mg、84％)。以下示出TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.67(反相、乙腈/水＝1/1)
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)2.47(dd，J＝10.8 and 17.2Hz，1H)，2.69(dd，J＝4.2 and 17.2Hz，1H)，2.76～2.85(m，1H)，3.24(d，J＝12.8Hz，1H)，3.51(dd，J＝5.0 and 12.8Hz，1H)，3.77(d，J＝10.4Hz，1H)，4.14(br，1H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.49(s，1H).
<取代苯硫基吡咯烷类似物(III)的合成(其2)>
作为第3发明的吡咯烷类似物的取代苯硫基吡咯烷类似物(17)(该化合物是通式(III)的范畴中包含的化合物)也可以按照利用了光延反应的下述反应式合成。
[化48]
(光延反应)
即，首先，作为光延反应，在室温下用数分钟到1小时向化合物(1)和三苯基膦、市售或采用文献已知的方法合成的苯硫酚衍生物(18)的THF或DMF或甲苯溶液中滴加偶氮二羧酸二烷基酯后，使其从室温到50℃下反应，得到偶联化合物(16)。
(脱保护工序)
其次，作为脱保护工序，与实施例13～16同样地用酸使保护基脱离，得到取代苯硫基吡咯烷类似物(17)。
对于上述的取代苯硫基吡咯烷类似物(17)(其2)的合成方法，对于更具体地进行了反应的实施例17进行详述。
(实施例17)
在实施例17中，采用以下所示的方法合成(2S，3R，4R)-3-羧基甲基-4-(4-溴苯硫基)吡咯烷-2-羧酸(IIIe)。
1)光延反应
[化49]
在氩气环境下，向(2S，3R，4S)-1-苯甲酰基-3-(叔丁氧基羰基甲基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(56.8mg、156μmol)的THF溶液(1mL)中加入三苯基膦(102mg、389μmol)和4-溴苯硫酚(62.0mg、328μmol)。向该溶液中缓慢滴加偶氮二羧酸二异丙酯(81μL、411μmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，用柱色谱法(硅胶60、己烷/醋酸乙酯＝2/1)和薄层色谱法(2次、硅胶60、0.5mm、甲苯/甲醇＝9/1和己烷/醋酸乙酯＝3/1)依次对残渣进行精制，得到目标化合物(40mg、48％)。以下示出TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.34(硅胶、己烷/醋酸乙酯＝2/1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：(two rotamers)δ(ppm)1.39 and 1.45(s，9H)，2.70(dd，J＝5.6 and 17.6Hz，1H)，2.81(dd，J＝9.2 and 17.6Hz，1H)，2.95～3.05(m，1H)，3.48(br)，3.58(br dd，J＝2 and 11.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.92～4.03(complex)，4.46(d，J＝9.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35～7.47(m)，7.52～7.57(m).
2)脱保护工序
[化50]
其次，作为脱保护工序，进行上述的反应。即，在(2S，3R，4R)-1-苯甲酰基-4-(4-溴苯硫基)-3-(叔丁氧基羰基甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(36.2mg、67.7μmol)中加入6M盐酸(2mL)，在110℃下加热回流3小时。用氯仿对冷却到室温的反应溶液进行洗涤，冷冻干躁后，用离子交换色谱法(Dowex 50WX8)对残渣进行精制，得到目标化合物(IIIe)(21.7mg、89％)。以下示出TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.72(反相、乙腈/水＝1/1)
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)2.39(dd，J＝11.4 and 16.2Hz，1H)，2.62(dd，J＝4.2 and 16.2Hz，1H)，2.72～2.84(m，1H)，3.21(d，J＝12.4Hz，1H)，3.46(dd，J＝4.8 and 12.4Hz，1H)，3.76(d，J＝10Hz，1H)，4.09(br，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H).
<取代苯硫基吡咯烷类似物(III)的合成(其3)>
作为第3发明的吡咯烷类似物的取代苯硫基吡咯烷类似物(17)(该化合物是通式(III)的范畴中包含的化合物)也可以按照下述反应式合成。
[化51]
即，首先，作为脱离基团导入工序，将吡咯烷衍生物(1)的羟基转换为容易阴离子脱离的取代基(例如甲磺酰基、甲苯磺酰基等)。其次，将在脱离基团导入工序中导入的取代基置换为苯硫酚盐或苯硫酚盐衍生物，形成硫醚衍生物。进而，作为脱保护工序，进行硫醚衍生物的酯基和氰基的水解以及R1的脱保护反应。
(实施例18)
在实施例18中，基于上述的取代苯硫基吡咯烷类似物(III)(其3)的合成方法，使用苯硫酚盐合成(2S，3R，4R)-3-羧基甲基-4-苯硫基吡咯烷-2-羧酸(IIIf)(参照下述结构式)。
[化52]
<取代苯硫基吡咯烷类似物(IV)的合成>
按照下述反应式，可以合成作为第4发明的吡咯烷类似物的取代苯硫基吡咯烷类似物(20)(该化合物是上述通式(IV)的范畴中包含的化合物)。
[化53]
(偶联反应)
即，首先，作为偶联工序，通过加热4-羟基脯氨酸衍生物(9)和三丁基膦、以及市售或采用文献已知的方法合成的取代二苯基二硫化物(15)的THF或DMF溶液使它们反应，得到偶联化合物(19)。
(脱保护工序)
其次，作为脱保护工序，向上述偶联工序中合成的化合物(19)中加入6M到12M的盐酸，在100℃到110℃下加热回流数小时到24小时，从而得到脱保护的化合物(20)。当化合物(19)的苯环上存在酰胺基等不耐酸水解的取代基时，如果R1为叔丁氧基羰基，将化合物(19)溶解于甲醇，加入氢氧化锂水溶液或氢氧化钠水溶液，在室温下使其反应数小时到数天，使甲基酯水解。接着，在0℃下在得到的化合物中加入三氟乙酸，升温到室温，反应30分钟到2小时，得到脱保护体。如果R1为苄氧基羰基，通过采用钯催化剂的氢解，进行氨基的脱保护后，通过碱水解，得到目标的脱保护体。
<取代苯硫基吡咯烷类似物(IV)的合成(其2)>
作为第4发明的吡咯烷类似物的取代苯硫基吡咯烷类似物(20)(20是通式(IV)中包含的类似物)也可以按照利用了光延反应的下述反应式合成。
[化54]
(光延反应)
即，首先，作为光延反应，在室温下用数分钟到1小时向化合物(9)和三苯基膦、市售或采用文献已知的方法合成的苯硫酚衍生物(18)的THF或DMF或甲苯溶液中滴加偶氮二羧酸二烷基酯后，使其从室温到50℃下反应，得到偶联化合物(19)。
(脱保护工序)
其次，作为脱保护工序，与实施例13～16同样地用酸使保护基脱离，得到取代苯硫基吡咯烷类似物(20)。
对于上述的取代苯硫基吡咯烷类似物(IV)(其1)的合成方法，对于更具体地进行了反应的实施例19进行详述。
(实施例19)
在实施例19中，采用以下所示的方法合成(2S，4R)-4-(4-甲基苯硫基)吡咯烷-2-羧酸(IVa)。
1)偶联工序
[化55]
在氩气环境下，向(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(40.3mg、164μmol)的THF溶液(1mL)中加入二-对甲苯基二硫化物(124mg、503μmol)和三丁基膦(123μL、494μmol)，在80℃下将反应溶液搅拌22小时。将反应液冷却到室温后加水，用醋酸乙酯对生成物进行萃取后减压浓缩，用柱色谱法(硅胶60、己烷/醋酸乙酯＝4/1)对残渣进行精制，得到上述偶联生成物(54.0mg、94％)。以下示出TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.30(硅胶、己烷/醋酸乙酯＝4/1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：(two rotamers)δ(ppm)1.40 and 1.45(s，9H)，2.15～2.30(m，2H)，2.34 and 2.35(s，3H)，3.36(dd，J＝6.5 and 10.8Hz) and 3.44(dd，J＝6.3 and 11.1Hz)(1H)，3.68～3.77(complex，1H)，3.72 and 3.72(s，3H)，3.83(dd，J＝6.8 and 10.8Hz) and 3.87(dd，J＝6.7 and 11.1Hz)(1H)，4.34(t，J＝6.6Hz)and 4.43(dd，J＝4.6 and 8.1Hz)(1H)，7.12(d，J＝7.8Hz) and 7.14(d，J＝7.8Hz)(2H)，7.32(d，J＝7.8Hz，2H).
2)脱保护工序
[化56]
其次，作为脱保护工序，进行上述的反应。即，在(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-(4-甲基苯硫基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(41.6mg、118μmol)中加入6M盐酸(2mL)，在110℃下加热回流5小时。用氯仿对冷却到室温的反应溶液进行洗涤，冷冻干躁后，用离子交换色谱法(Dowex50WX8)对残渣进行精制，得到目标化合物(IVa)(21.6mg、77％)。以下示出TLC和1H NMR的数据。
TLC：Rf＝0.59(反相、乙腈/水＝1/1)
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)2.13(s，3H)，2.15～2.26(m，2H)，3.1(dd，J＝4.3 and 12.4Hz，1H)，3.48(dd，J＝6.1 and 12.4Hz，1H)，3.8～3.87(m，1H)，4.15(t，J＝8.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H).
(比较例1～4)
在比较例1～4中，合成下述结构式的化合物。
[化57]
比较例1 比较例2
比较例3 比较例4
这些化合物由中间体经过以下所示的合成路线得到，所述中间体采用与取代苯氧基吡咯烷类似物(I)、(III)的合成相同的方法合成。
(比较例1)
[化58]
(比较例2)
[化59]
(比较例3)
[化60]
(比较例4)
[化61]
在比较例5和6中，合成下述结构式的化合物。以下对其进行详述。
[化62]
(比较例5) (比较例6)
(比较例5)
比较例5的化合物，按照专利文献2中记载的方法，用氢氧化钠将由(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-(4-甲苯磺酰氧基)吡咯烷-2-羧酸乙酯和苯硫酚制备的(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-(苯基硫基)吡咯烷-2-羧酸乙酯水解后，溶解于二噁烷中的4M盐酸中，在室温下搅拌2小时进行脱保护，从而合成。
[化63]
(比较例6)
比较例6的化合物，按照专利文献2中记载的方法，用氢氧化锂将由(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯和3-氯苯酚的光延反应制备的(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-氯苯氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯水解后，溶解于二噁烷中的4M盐酸中，在0℃下搅拌2小时进行脱保护，从而合成。
[化64]
<异常性疼痛抑制作用的评价>
对于上述实施例1、5、8、9、13、14、18、19(参照下述结构式)和上述比较例1～6的吡咯烷类似物，进行异常性疼痛抑制作用的评价。
[化65]
实施例1 实施例5
实施例8 实施例9
实施例13 实施例14
实施例18 实施例19
评价方法，使用ddY-小鼠(雄、体重22±2g)，在无麻醉下采用Hylden& Wilcox的方法(Hylden，J.L.K.and Wilcox，G.L.，Intrathecalmorphine in mice：a new technique，Eur.J.Pharmacol，67(1980)313-316)将1×10-15克的毒蕈氨酸和各种用量的吡咯烷衍生物的溶液5μl给药于小鼠脊髓腔内。异常性疼痛，以一组为6只，对照是1×10-15克的毒蕈氨酸5μl给药组。将化合物进行脊髓腔内给药后，与Yaksh & Harty等的方法(Yaksh，T.L.and Harty，G.J.，Pharmaco logy of the allodyniain rats evoked by high dose intrathecal morphine，J.Pharmacol.Exp.Ther.，244(1988)501-507.)同样地，每5分钟对异常性疼痛观察50分钟，用0到2的分数进行评价，用百分比表示相对于对照组的比例。异常性疼痛的分数，0：无变化，1：从要外加触觉刺激的笔逃走、鸣叫，2：由于触觉刺激而剧烈鸣叫，快速逃走。
将结果示于图1、图2和图3。由这些图可以明确以下内容。
(1)如实施例1、实施例5和实施例8那样，与毒蕈氨酸比较，4位的取代基与2位的羧基成顺式构型，在苯环的任一位置结合有羧基的芳香族取代基经过氧原子与其4位结合的吡咯烷类似物，显示强的异常性疼痛抑制作用。与其相比，如比较例1-3那样，与毒蕈氨酸比较，4位的取代基与2位的羧基成顺式构型，即使芳香族取代基经过氧原子与其4位结合，在苯环上没有结合羧基的吡咯烷类似物，也不显示异常性疼痛抑制作用。
(2)如实施例9那样，与毒蕈氨酸比较，4位的取代基与2位的羧基成顺式构型，在苯环的任一位置结合有羧基的芳香族取代基经过氧原子与其4位结合的吡咯烷类似物，即使3位的位置上不存在羧甲基，也显示强的异常性疼痛抑制作用。
(3)如实施例13、实施例14和实施例18那样，与实施例1比较，4位的立体构型相反，在4位的位置上结合的元素不是氧而是硫，与该硫结合的芳香族取代基上不具有羧酸的吡咯烷类似物，显示强的异常性疼痛抑制作用。与其相比，如比较例4那样，与实施例1比较，4位的立体构型相反，在4位的位置上结合的元素是硫，即使芳香族取代基与该硫结合，苯环上结合有羧基的吡咯烷类似物也不显示异常性疼痛抑制作用。
(4)如实施例19那样，与实施例1比较，4位的立体构型相反，在4位的位置上结合的元素不是氧而是硫，与该硫结合的芳香族取代基上不具有羧酸的吡咯烷类似物，即使在3位的位置不存在羧甲基，也显示强的异常性疼痛抑制作用。
(5)另外，如实施例8、实施例14和实施例19的吡咯烷类似物，与专利文献1、2中记载的比较例5、6的化合物比较，可知以1/100左右的数量级的给药量，就可以抑制同等的异常性疼痛诱发率，产生极强力的异常性疼痛抑制作用。
应予说明，代替上述实施例中使用的化合物而使用其盐时，得到同样的效果，这从现有的技术常识可以显而易见地推定。此外，使用上述实施例中使用的化合物的酯体作为前体药物当然也是可以的。
<结合有分子探针官能团的吡咯烷类似物>
本发明的吡咯烷类似物和神经源性疼痛抑制剂中，如果使具有分子探针功能的官能团与苯环结合，以具有分子探针功能的取代基作为线索，可以容易进行受体功能解析。作为具有分子探针功能的取代基，可以列举发荧光的取代基的引入，用3H、11C、18F等同位素元素标识的取代基等。
例如，采用下述反应式所示的方法，可以制造苯环上取代有紫外光反应性的苯基叠氮基和在生物化学上可以检测的生物素基的化合物。通过以其作为光亲合性标识探针，进行受体的捕捉、鉴定等调查，可以利用于神经源性疼痛的研究、创新药开发。
[化66]
或者，采用下述反应式所示的方法，可以制造苯环上取代有氚等放射性元素的化合物。以其作为放射探针，可以用于药物、基质在细胞、生物体组织内如何分布，或者药物对受体的结合亲合性等的研究。
[化67]
此外，采用下述反应式所示的方法，可以制造苯环上取代有11C、18F等释放正电子的同位素的化合物。以其作为正电子发射断层摄影法(PET)的PET探针，通过进行生物体内的动态解析、考察基质的受体占有率等的研究，可以利用于神经源性疼痛的研究、创新药开发。
[化68]
本发明并不受上述发明的实施例说明的任何限定。在不脱离权利要求书记载的情况下，在本领域技术人员容易想到的范围内各种变形形态也包含在本发明中。
产业上的可利用性
本发明可以用于神经源性疼痛的研究和创新药开发等。
Claims (20)
1.吡咯烷类似物，其特征在于，是下述通式(I)的化合物、该化合物的盐或该化合物的酯，式中，HOOC-φ表示苯环上结合有至少一个羧基的芳香族取代基。
2.权利要求1所记载的吡咯烷类似物，其特征在于，是下述通式(I’)的化合物、该化合物的盐或该化合物的酯，式中，苯环上的羧基的结合位置可以是任何位置。
3.神经源性疼痛抑制剂，其特征在于，以下述通式(I)的吡咯烷类似物、该吡咯烷类似物的盐或该吡咯烷类似物的酯为有效成分，式中，HOOC-φ表示苯环上结合有至少一个羧基的芳香族取代基。
4.吡咯烷类似物，其特征在于，是下述通式(II)的化合物、该化合物的盐或该化合物的酯，式中，HOOC-φ表示除4-羧基苯基以外的、苯环上结合有至少一个羧基的芳香族取代基。
5.神经源性疼痛抑制剂，其特征在于，以下述通式(II)的吡咯烷类似物、该吡咯烷类似物的盐或该吡咯烷类似物的酯为有效成分，式中，HOOC-φ表示苯环上结合有至少一个羧基的芳香族取代基。
6.吡咯烷类似物，其特征在于，是下述通式(III)的化合物、该化合物的盐或该化合物的酯，式中，φ表示除苯基和2-甲氧基苯基以外的、不具有羧基的芳香族取代基。
7.神经源性疼痛抑制剂，其特征在于，以下述通式(III)的吡咯烷类似物、该吡咯烷类似物的盐或该吡咯烷类似物的酯为有效成分，式中，φ表示不具有羧基的芳香族取代基。
8.权利要求7所记载的神经源性疼痛抑制剂，其特征在于，以下述通式(III’)的吡咯烷类似物、该吡咯烷类似物的盐或该吡咯烷类似物的酯为有效成分，式中，R表示除羧基以外的、氢或氢以外的取代基，R的结合位置可以是任何位置。
9.吡咯烷类似物，其特征在于，是下述通式(IV)的化合物、该化合物的盐或该化合物的酯，式中，φ表示芳香族取代基。
10.权利要求9所记载的神经源性疼痛抑制剂，其特征在于，以下述通式(IV)的吡咯烷类似物、该吡咯烷类似物的盐或该吡咯烷类似物的酯为有效成分，式中，φ表示芳香族取代基。
11.权利要求1、2、4、6或9中任一项所记载的吡咯烷类似物，其特征在于，苯环上结合有具有分子探针功能的官能团。
12.权利要求5、7、8或10中任一项所记载的神经源性疼痛抑制剂，其特征在于，苯环上结合有具有分子探针功能的官能团。
13.权利要求3所记载的吡咯烷类似物的制造方法，其特征在于，具备：
在碱性条件下使下述通式(1)的吡咯烷衍生物与下述通式(2)的苯衍生物、下述通式(2’)的苯衍生物或者这些苯衍生物的苯环上还结合有不阻碍芳香族亲核取代反应的其他取代基的衍生物进行芳香族亲核取代反应的亲核取代工序；
该亲核取代工序后进行酯基和氰基的水解以及R1的脱保护反应的脱保护工序；
通式(1)中，R1表示氨基的保护基，COOR2和COOR3表示酯基；
通式(2)中，X表示能够通过芳香族亲核取代反应而脱离的取代基，至少1个氰基结合在X的邻位或对位；
通式(2’)中，X表示能够通过芳香族亲核取代反应而脱离的取代基，Y表示结合在X的邻位或对位的吸电子基团，Y’为能够转换为羧基且不阻碍芳香族亲核取代反应的取代基，可以位于苯环的任何位置，但Y为氰基时Y’可以不存在。
14.权利要求3所记载的吡咯烷类似物的制造方法，其特征在于，具备：
使下述通式(5)的吡咯烷衍生物与下述通式(6)的苯酚衍生物进行光延反应而形成立体反转的醚衍生物的光延反应工序；
进行该醚衍生物的酯基水解、R1的脱保护反应和该取代基R’向羧基的转换的脱保护工序；
通式(5)中，R1表示氨基的保护基，COOR2和COOR3表示酯基；
通式(6)中，R’为能够转换为羧基且不阻碍光延反应的取代基，Z’表示不阻碍光延反应的取代基、也包括氢。
15.权利要求5所记载的吡咯烷类似物的制造方法，其特征在于，具备：
在碱性条件下使下述通式(9)的吡咯烷衍生物与下述通式(2)的苯衍生物或下述通式(2’)的苯衍生物或者这些苯衍生物的苯环上还结合有不阻碍芳香族亲核取代反应的其他取代基的衍生物进行芳香族亲核取代反应的亲核取代工序；
该亲核取代工序后进行酯基和氰基的水解以及R1的脱保护反应的脱保护工序；
通式(9)中，R1表示氨基的保护基，COOR2表示酯基；
通式(2)中，X表示能够通过芳香族亲核取代反应而脱离的取代基，至少1个氰基结合在X的邻位或对位；
通式(2’)中，X表示能够通过芳香族亲核取代反应而脱离的取代基，Y表示结合在X的邻位或对位的吸电子基团，Y’为能够转换为羧基且不阻碍芳香族亲核取代反应的取代基，可以位于苯环的任何位置，但Y为氰基时Y’可以不存在。
16.权利要求5所记载的吡咯烷类似物的制造方法，其特征在于，具备：
使下述通式(12)所示的吡咯烷衍生物(12)和下述通式(6)所示的苯酚衍生物进行光延反应而形成立体反转的醚衍生物的光延反应工序；
进行该醚衍生物的酯基水解、R1的脱保护反应和该取代基R’向羧基的转换的脱保护工序；
通式(6)中，R’表示能够转换为羧基且不阻碍光延反应的取代基，Z’表示不阻碍光延反应的取代基、也包括氢。
17.权利要求7所记载的脯氨酸类似物的制造方法，其特征在于，具备：
在膦试剂存在下使下述通式(1)的吡咯烷衍生物与二苯基二硫化物或二苯基二硫化物衍生物(15)进行偶联而形成立体反转的硫醚衍生物的偶联工序；
进行该硫醚衍生物的酯基水解以及R1的脱保护反应的脱保护工序；
通式(1)中，R1表示氨基的保护基，COOR2和COOR3表示酯基；
通式(15)中，R”表示不阻碍偶联反应的取代基，包括氢。
18.权利要求7所记载的吡咯烷类似物的制造方法，其特征在于，具备：
使下述通式(1)的吡咯烷衍生物与苯硫酚或取代苯硫酚(18)进行光延反应而形成立体反转的硫醚衍生物的光延反应工序；
进行该硫醚衍生物的酯基水解和R1的脱保护反应的脱保护工序；
通式(1)中，R1表示氨基的保护基，COOR2和COOR3表示酯基；
通式(18)中，R”表示不阻碍光延反应的取代基，包括氢。
19.权利要求10所记载的脯氨酸类似物的制造方法，其特征在于，具备：
在膦试剂存在下使下述通式(9)的吡咯烷衍生物与二苯基二硫化物或二苯基二硫化物衍生物(15)进行偶联而形成立体反转的硫醚衍生物的偶联工序；
进行该硫醚衍生物的酯基水解以及R1的脱保护反应的脱保护工序；
通式(9)中，R1表示氨基的保护基，COOR2表示酯基；
通式(15)中，R”表示不阻碍偶联反应的取代基，包括氢。
20.权利要求10所记载的吡咯烷类似物的制造方法，其特征在于，具备：
使下述通式(9)的吡咯烷衍生物与苯硫酚或取代苯硫酚(18)进行光延反应而形成立体反转的硫醚衍生物的光延反应工序；
进行该硫醚衍生物的酯基水解和R1的脱保护反应的脱保护工序；
通式(9)中，R1表示氨基的保护基，COOR2表示酯基；
通式(18)中，R”表示不阻碍光延反应的取代基，包括氢。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090617 |