JPWO2007142028A1 - 神経因性疼痛を抑制するピロリジン類縁体及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
しかし、アクロメリン酸は下部脊髄に選択性を示し、痛覚伝達の最初の中継地である脊髄の介在ニューロンを特異的に破壊するなど、in vivoでの行動・病理学的作用において、他のグルタミン酸受容体アゴニストによるものと異なる所見が報告されており、アクロメリン酸が作用する新規受容体の存在の可能性が示唆されている。その一方、in vivoでの行動・病理学的作用に関する研究から、アクロメリン酸が作用する新規な受容体の存在を示唆する報告もなされており、その詳細は不明な部分も多い。
すなわち、第1発明のピロリジン類縁体は、下記一般式(I)の化合物、該化合物の塩又は該化合物のエステルであることを特徴とする(式中、HOOC−φはベンゼン環に少なくとも一つのカルボキシ基が結合した芳香族置換基を示す)。
なお、HOOC−φは、ベンゼン環に少なくとも一つのカルボキシ基を有することが要件とされるが、さらに置換基(例えば、カルボキシ基、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミド基、アルカノイル基等)が結合していてもよい。
すなわち、下記一般式(1)のピロリジン誘導体(式中、R1はアミノ基の保護基を示し、COOR2及びCOOR3はエステル基を示す)と、下記一般式(2)のベンゼン誘導体(式中、Xは芳香族求核置換反応により脱離可能な置換基を示し、少なくとも一つのシアノ基がXのオルトまたはパラ位に結合している)又は下記一般式(2’)のベンゼン誘導体(式中、Xは芳香族求核置換反応により脱離可能な置換基を示し、YはXのオルト位又はパラ位に結合した電子求引基を示し、Y’はカルボキシ基に変換可能であって芳香族求核置換反応を阻害しない置換基でベンゼン環のいずれの位置にあってもよいが、Yがシアノ基の場合はY’がなくてもよい)又はそれらのベンゼン誘導体のベンゼン環にさらに芳香族求核置換反応を阻害しない他の置換基が結合した誘導体とを塩基性条件下で芳香族求核置換反応を行う求核置換工程と、該求核置換工程後にエステル基及びシアノ基の加水分解並びにR1の脱保護反応を行う脱保護工程とを備えることを特徴とするピロリジン類縁体の製造方法である。
例えば、上記一般式(1)のピロリジン誘導体と、上記一般式(2)又は(2’)のベンゼン誘導体とから、下記反応式によりアロディニア誘発に対して抑制作用を示すピロリジン誘導体(4)を得ることができる。構造式中のXとしては、例えば、ニトロ基、ハロゲン等の脱離基が挙げられる。また、Yとしては、ニトロ基やシアノ基等が、Y’としてはシアノ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルバモイル基等が挙げられるが、Yがシアノ基等のようにカルボキシ基に変換できる置換基の場合には、Y’は水素,アルキル基,ハロゲン,アルカノイル基,カルボキサミド基,アルコキシ基,ニトロ基等であっても良い。反応式中の化合物(4)のZとしては、上記のYやY’,及びそれらから誘導可能な置換基,例えばカルボキシ基、カルボキサミド基、アルキルカルバモイル基、アミノ基、アシルアミノ基、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルカノイル基,ニトロ基等が挙げられる。さらに、アミノ基の保護基であるR1としては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
すなわち、下記一般式(5)のピロリジン誘導体(式中、R1はアミノ基の保護基を示し、COOR2及びCOOR3はエステル基を示す)と、下記一般式(6)のフェノール誘導体(式中、R’はカルボキシ基に変換可能であって光延反応を阻害しない置換基を示し、例えば、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、カルボキサミド基、アルキルカルバモイル基等が挙げられる。)又は該フェノール誘導体のベンゼン環にさらに光延反応を阻害しない他の置換基Z’(置換基Z’としては、水素,アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、シアノ基、カルバモイル基,ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミド基、アルカノイル基等が挙げられる)が結合した誘導体とを光延反応させて立体反転したエーテル誘導体とする光延反応工程と、該エーテル誘導体のエステル基の加水分解と、R1の脱保護反応と、該置換基のカルボキシ基への変換とを行う脱保護工程とを備えることを特徴とする製造方法である。
この製造方法を反応式で示せば、以下のとおりである。反応式中の生成物(8)の置換基Z’’としては、上記のZ’,及びそれらから誘導可能な置換基,例えば,カルボキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミド基、アルカノイル基,等が挙げられる。
発明者らの試験結果によれば、このような構造を有するピロリジン類縁体は、アロディニア誘発に対して抑制作用を示すため、神経因性疼痛抑制剤として用いることができる。また、上記一般式(II)におけるHOOC−φが4−カルボキシフェニル基であるピロリジン類縁体も、神経因性疼痛抑制剤として用いることができる。
すなわち、下記一般式(9)のピロリジン誘導体(式中、R1はアミノ基の保護基を示し、COOR2はエステル基を示す)と、下記一般式(2)のベンゼン誘導体(式中、Xは芳香族求核置換反応により脱離可能な置換基を示し、少なくとも一つのシアノ基がXのオルトまたはパラ位に結合している)又は下記一般式(2’)のベンゼン誘導体(式中、Xは芳香族求核置換反応により脱離可能な置換基を示し、YはXのオルト位又はパラ位に結合した電子求引基を示し、Y’はカルボキシ基に変換可能であって芳香族求核置換反応を阻害しない置換基でベンゼン環のいずれの位置にあってもよいが、Yがシアノ基の場合はY’がなくてもよい)又はそれらのベンゼン誘導体のベンゼン環にさらに芳香族求核置換反応を阻害しない他の置換基が結合した誘導体とを塩基性条件下で芳香族求核置換反応を行う求核置換工程と、該求核置換工程後にエステル基及びシアノ基の加水分解並びにR1の脱保護反応を行う脱保護工程とを備えることを特徴とするピロリジン類縁体の製造方法である。
すなわち、下記一般式(1)のピロリジン誘導体(式中、R1はアミノ基の保護基を示し、COOR2及びCOOR3はエステル基を示す)と、ジフェニルジスルフィド又はジフェニルジスルフィド誘導体(15)(式中,R’’としては水素、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミド基、アルカノイル基,カルバモイル基,スルフォニル基,スルファニル基等が挙げられる)と、をホスフィン試薬存在下でカップリングさせて4位の炭素を立体反転させながらチオエーテル誘導体とするカップリング工程と、該チオエーテル誘導体のエステル基の加水分解並びにR1の脱保護反応を行う脱保護工程とを備えることを特徴とするプロリン類縁体の製造方法である。
発明者らの試験結果によれば、このような構造を有するピロリジン類縁体は、アロディニア誘発に対して特に強力な抑制作用を示すため、神経因性疼痛抑制剤として用いることができる。
すなわち、下記一般式(9)のピロリジン誘導体(式中、R1はアミノ基の保護基を示し、COOR2はエステル基を示す)と、ジフェニルジスルフィド又はジフェニルジスルフィド誘導体(15)(式中,R’’としては水素、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミド基、アルカノイル基,カルバモイル基,スルフォニル基,スルファニル基等が挙げられる)とをホスフィン試薬存在下で4位の炭素を立体反転させながらカップリングさせてチオエーテル誘導体とするカップリング工程と、該チオエーテル誘導体のエステル基の加水分解並びにR1の脱保護反応を行う脱保護工程とを備えるプロリン類縁体の製造方法である。
アミノ基の保護基であるR1としては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。また、ホスフィン試薬としては、トリアルキルホスフィンやトリフェニルホスフィン等を挙げることができる。さらに、ジフェニルジスルフィド誘導体や置換チオフェノールとしては、カップリング反応を阻害しなければ、どのような置換基を有していてもよい。
このような例としては、例えば水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体として、2H、3H、13C、1 4C、1 5N、17O、18O、31P、3 2P、3 5S、1 8F及び3 6Cl等が挙げられる。これらの同位元素によって標識化された本発明のピロリジン類縁体は、薬物や基質が細胞や生体組織内においてどのように分布するのかを研究するために極めて有用である。また、同位体として陽電子放出同位体(例えば11C 、18F、15Oおよび13N)を用いた場合、陽電子放射断層撮影(PET)を行うことができるため、生体内での動態解析や基質の受容体占有率を調べる等の研究において極めて有用となる。
一般に、同位体元素によって標識化された本発明のピロリジン類縁体は、当業者に知られている慣用の技術により、あるいは実施例に記載されたものと類似の方法において、同位元素で標識化された試薬を用いて製造することができる。
プロドラッグの製造方法としては、官能基を“Design of ester pro-drug stoenhance oral absorption of poorly permeable compounds”,K.Beaumont et al,Current Drug Metabolism,2003 and“Design of Pro-drugs”,H.Bundgaard(Elsevier)1985に記載された「前駆部分(pro-moieties)」のような当業者に知られているある種の部分で置換する方法等が挙げられる。本発明のピロリジン類縁体の製造法におけるカップリング工程で得られた中間体,又は中間体における保護基の一部を脱保護した化合物をプロドラッグとして用いることもできる。
また、アミノアシル−グリコール酸および乳酸エステルは、アミノ酸のプロドラッグとして知られている(Wermuth C.G.,Chemistry and Industry,1980:433-435)。アミノ酸のカルボニル基は、周知の手段によってエステル化することができる。プロドラッグは、当分野で知られている(PalominoE.,Drugs of the Future,1990;15(4):361-368)。
その他のプロドラッグの例として、特許文献1及び特許文献2に記載されているものも含まれる。
<置換フェノキシピロリジン類縁体(I)の合成(その1)>
下記反応式に従って、第1発明のピロリジン類縁体である、置換フェノキシピロリジン類縁体(4)(この化合物は、前述した一般式(I)の範疇に含まれる化合物である)を合成した。
すなわち、まず求核置換工程として、文献既知の方法により合成した4-ヒドロキシプロリン誘導体(1)(Baldwin, J. E. et al. Tetrahedron, 1997, 53, 5233; Furuta, K. et al. Tetrahedron Lett., 2004, 45, 3933)をDMF中で水素化ナトリウムと反応させたのち、市販もしくは文献既知の方法で合成したベンゾニトリル誘導体のDMF溶液を加えて反応させることにより上記置換体(3)又は(3’)を得る。
次に、脱保護工程として、上記求核置換工程で合成した置換体(3)又は(3’)に塩酸を加え、加熱還流させることにより保護基R1の脱離とエステル基及びシアノ基の加水分解反応が進行し、置換フェノキシピロリジン類縁体(4)が得られる。なお、置換基Yがシアノ基の場合には、Yもカルボキシ基へ変換される。
実施例1では、以下に示す方法により、(2S,3R,4S)-3-カルボキシメチル-4-(4-カルボキシフェノキシ)ピロリジン-2-カルボン酸(Ia)を合成した。
1)求核置換工程
TLC: Rf = 0.56 (シリカゲル、 ヘキサン/酢酸エチル = 1/2)
1H NMR (400 MHz, CDCl3):(two rotamers) δ(ppm) 1.44 and 1.47 (s, 9H), 2.41 (d, J = 8 Hz) and 2.45 (dd, J = 8 and 16.4 Hz) and 2.62 (dd, J = 5.8 and 16.4 Hz) (2H), 3.07〜 3.15 (complex) and 3.15〜3.23 (br t, J = 7.6 Hz) (1H), 3.64 and 3.77 (s, 3H), 3.8 (d, J = 4 Hz), 3.90 (d, J = 14 Hz), 3.93 (dd, J = 5.6 and 12 Hz), 4.28 (dd, J = 5.6 and 14 Hz), 4.32 (br s), 4.72 (d, J = 4.4 Hz), 4.83〜4.89 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.35〜7.5 (complex, 4H), 7.55〜7.64 (complex, 3H).
2)脱保護工程
1H NMR (400 MHz, D2O):δ(ppm) 2.22 (dd, J = 10 and 15.6 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 6 and 15.6 Hz, 1H), 2.98〜3.06 (br, 1H), 3.58 (br s, 1H), 3.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
実施例2では、実施例1における求核置換工程で用いた4-ニトロベンゾニトリルの代わりに4-フルオロベンゾニトリルを用い、(2S,3R,4S)-1-ベンゾイル-3-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-4-(4-シアノフェノキシ)ピロリジン-2-カルボン酸メチルを合成した。
すなわち、アルゴン雰囲気下、−35℃に冷却したN,N-ジメチルホルムアミド(DMF, 90 μL)と水素化ナトリウム (60% dispersion, 1.8 mg, 45 μmol)の懸濁液に(2S,3R,4S)-1-ベンゾイル-3-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸メチル (16.1 mg, 44.3 μmol)のDMF(140 μL)溶液を滴下し,15分間攪拌した。続いて、DMF(110 μL)に溶解した4-フルオロベンゾニトリル(7 mg,57.8 μmol)を加え、反応溶液を−35 ℃にて14時間撹拌した。反応混合物を硫酸水素カリウム水溶液(5%)中に注ぎ、生成物をエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、濾過、減圧濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル60, 0.5 mm,ヘキサン/酢酸エチル = 1/1,2度展開)にて精製し、目的化合物 (3.6 mg, 17%)を得た。以下、この化合物の1H NMRのデータを示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): (two rotamers) δ(ppm) 1.44 and 1.47 (s, 9H), 2.41 (d, J = 8 Hz) and 2.45 (dd, J = 8 and 16.4 Hz) and 2.62 (dd, J = 6 and 16.4 Hz) (2H), 3.07〜3.15 (complex) and 3.15〜3.23 (br t, J = 7.6 Hz) (1H), 3.64 and 3.77 (s, 3H), 3.8 (d, J = 4 Hz), 3.90 (d, J = 14 Hz), 3.93 (dd, J = 5.6 and 12 Hz), 4.28 (dd, J = 5.2 and 14 Hz), 4.32 (br s), 4.72 (d, J = 4.4 Hz), 4.83〜4.89 (m), 6.95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.35〜7.5 (complex, 4H), 7.55〜7.64 (complex, 3H).
この化合物を実施例1と同様にして脱保護工程を行えば、シアノ基及びエステル基はカルボン酸となり、窒素に結合する保護基も脱離してアミノ基となり、目的の化合物を得る。
実施例3では、実施例1のピロリジン化合物の保護基が異なるものを用い、4-ニトロベンゾニトリルとの反応により(2S,3R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-シアノフェノキシ)-3-(メトキシカルボニルメチル)ピロリジン-2-カルボン酸メチルを合成した。
すなわち、アルゴン雰囲気下、−35 ℃に冷却したN,N-ジメチルホルムアミド(DMF, 380 μL)と水素化ナトリウム (60% dispersion, 7.6 mg, 190 μmol)の懸濁液に(2S,3R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニルメチル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル(60 mg, 189 μmol)のDMF(300 μL)溶液を滴下し、30分間攪拌した。続いて、DMF(450 μL)に溶解した4-ニトロベンゾニトリル(42.1 mg, 284 μmol)を加え,反応溶液を−35 ℃にて40時間撹拌した。反応混合物を硫酸水素カリウム水溶液(5%)中に注ぎ,生成物をエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち,濾過,減圧濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル60, 0.5 mm, ヘキサン/酢酸エチル = 3/2,4度展開)にて精製し、目的化合物 (47.4 mg, 60%)を得た。以下、この化合物の1H NMRのデータを示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): (two rotamers) δ(ppm) 1.43 and 1.49 (s, 9H), 2.47 (dd, J = 9.2 and 16.8 Hz) and 2.53 (dd, J = 8.4 and 16.8 Hz) (1H), 2.63 (dd, J = 6.2 and 16.8 Hz) and 2.65 (dd, J = 5.4 and 16.8 Hz) (1H), 3.06〜3.13 (m, 1H), 3.61〜3.68 (br m, 1H), 3.70 and 3.72 and 3.73 (s, 6H) 3.85 (dd, J = 5.4 and 12.6 Hz) and 3.93 (dd, J = 5.0 and 12.2 Hz) (1H), 4.14 (d, J = 3.6 Hz) and 4.27 (d, J = 2.4 Hz) (1H), 4.73〜4.79 and 4.80〜4.85 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz) and 6.97 (d, J = 8.8 Hz) (2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz) and 7.60 (d, J = 8.8 Hz) (2H).
この化合物を実施例1と同様にして脱保護工程を行えば、シアノ基及びエステル基はカルボキシ基となり、窒素に結合する保護基も脱離してアミノ基となり、本発明のピロリジン類縁体となる。
実施例4では、実施例1における求核置換工程で用いた4-ニトロベンゾニトリルの代わりに2-ニトロベンゾニトリルを用い、(2S,3R,4S)-1-ベンゾイル-3-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-4-(2-シアノフェノキシ)ピロリジン-2-カルボン酸メチルを合成した。この化合物は、実施例1の化合物とフェノキシ基に結合するカルボキシ基の位置が異なる異性体であり、以下のようにして合成した。
すなわち、アルゴン雰囲気下、−45 ℃に冷却したN,N-ジメチルホルムアミド(DMF, 500 μL)と水素化ナトリウム (60% dispersion, 4.6 mg, 116 μmol)の懸濁液に(2S,3R,4S)-1-ベンゾイル-3-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸メチル (40 mg,110 μmol)のDMF(140 μL)溶液を滴下し,15分間攪拌した。続いて,DMF(110 μL)に溶解した2-ニトロベンゾニトリル(18.1 mg, 122 μmol)を加え,反応溶液を−45 ℃にて31時間撹拌した。反応混合物に希塩酸(1 M)を注ぎ,生成物をエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち,濾過,減圧濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル60, 0.5 mm, ヘキサン/酢酸エチル = 3/2,3度展開)にて精製し、目的化合物 (42 mg, 82%)を得た。以下、この化合物の1H NMRのデータを示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): (two rotamers) δ(ppm) 1.43 and 1.47 (s, 9H), 2.41 (dd, J = 8 and 16 Hz) and 2.47 (dd, J = 8 and 16 Hz) and 2.48 (dd, J = 8 and 16 Hz) and 2.64 (dd, J = 8 and 16 Hz), 3.2 (br m) and 3.31 (br t, J = 8 Hz) (1H), 3.81 and 3.87 (s, 3H), 3.84〜3.99 (complex, 1.5 H), 4.36 (dd, J = 4 and 16 Hz, 0.5 H), 4.39 (br, 0.5H), 4.81 (d, J = 4 Hz) and 4.86 (d, J = 8 Hz) (1H), 4.91〜4.97 (br m, 0.5H), 6.98〜7.08 (complex, 2H), 7.35〜7.62(complex, 7H).
この化合物を実施例1と同様にして脱保護工程を行えば、シアノ基及びエステル基はカルボキシ基となり、窒素に結合する保護基も脱離してアミノ基となり、本発明のピロリジン類縁体となる。
置換フェノキシピロリジン類縁体は、下記反応式に示すように、4-ヒドロキシプロリン誘導体(1)と4位の立体配置が逆の化合物(5)を用いて置換フェノール(6)と光延反応工程を行った後、脱保護工程を行うことにより合成することもできる。ここで、式中の化合物(8)は前述した一般式(I)の範疇に含まれる化合物である。
実施例1〜4の出発物質として用いた化合物(1)から調整した上記化合物(5)と、トリフェニルホスフィンと、市販もしくは文献既知の方法で合成したフェノール誘導体(6)とのTHFまたはDMF溶液に室温でアゾジカルボン酸ジアルキルを数分から1時間かけて滴下した後、室温から50 ℃にて反応させることで化合物(7)が得られる。あるいは、フェノール誘導体(6)とトリフェニルホスフィンのトルエン溶液を60 ℃から90 ℃に加熱しながら化合物(5)とアゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液を1〜数時間かけて滴下し反応させることで化合物(7)が得られる。フェノール誘導体の酸性が低い場合は後者の方法がより望ましい。
2)脱保護工程
次に、上記光延反応で合成した化合物(7)に6 Mから12 Mの塩酸を加え、100 ℃から110 ℃にて数時間から24時間加熱還流させることで脱保護した化合物が得られる。化合物(7)のベンゼン環上にアミド基など酸加水分解に弱い置換基が存在する場合,R1がtert-ブトキシカルボニル基であれば、化合物(7)をメタノールに溶解し、水酸化リチウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて数時間から数日間反応させ,メチルエステルを加水分解する。続いて,得られた化合物に0 ℃にてトリフルオロ酢酸を加え、室温に昇温して30分から2時間反応させることで脱保護体が得られる。R1がベンジルオキシカルボニル基であれば,パラジウム触媒による水素化分解によりアミノ基の脱保護をしたのち,アルカリ加水分解によって目的の脱保護体(8)が得られる.なお,置換基Z’’はZ’であるか,または脱保護及び加水分解の工程で変換された官能基を示す。
カップリング体をメタノール(900 μL)に懸濁させ、炭酸カリウム(3.8 mg, 27.5μmol)を加えて10分間攪拌した。反応溶液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて酸性としたのち生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル60, 0.5 mm,ヘキサン/酢酸エチル = 1/2,2度展開)にて精製して目的の化合物(16 mg, 80%)を得た。以下、この化合物の1H NMRのデータを示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)(major rotamer)δ(ppm) 1.47 (9H), 2.42 (br, 1H),2.59〜2.74 (complex, 3H), 3.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H),3.80 (s,3H),3.91(dd, J = 3.6 and 11.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.47 (br q J = 3.6 Hz, 1H), 7.37〜7.47 (complex, 3H), 7.58 (br d, J = 7.2 Hz, 2H).
実施例5では、以下に示す方法により、(2S,3R,4S)-3-(カルボキシメチル)-4-(2-カルボキシフェノキシ)ピロリジン-2-カルボン酸(Ib)を合成した。
1)光延反応工程
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (two rotamers) δ(ppm) 1.41 and 1.44 (s, 9H), 2.35 (dd, J = 8.6 and 16 Hz) and 2.46 (dd, J = 6.8 and 16 Hz) (1H), 2.56 (dd, J = 6.4 and 16 Hz) and 2.60 (dd, J = 6.8 and 16 Hz) (2H), 3.1〜3.2 (m) and 3.24〜3.32 (br m) (1H), 3.63 and 3.78 and 3.89 (s, 6H), 3.82〜3.96 (complex), 4.32 (dd, J = 5.8 and 13.8 Hz), 4.37 (br s), 4.71 (d J = 5.6 Hz), 4.73〜4.82 (complex), 6.91 (d, J = 8 Hz) and 6.94 (d, J = 8.4 Hz) (1H), 6.99〜7.07 (cmplex, 1H), 7.34〜7.5 (complex, 5H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8 Hz, 1H).
2)脱保護工程
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.38 (dd, J = 8.6 and 16.2 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 5.2 and 16.2 Hz, 1H), 2.92 (br, 1H), 3.46〜3.59 (complex, 2H), 3.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.7 (1H), 6.89〜6.97 (br, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
実施例6では、以下に示す方法により、(2S,3R,4S)-3-(カルボキシメチル)-4-(3-カルボキシフェノキシ)ピロリジン-2-カルボン酸(Ic)を合成した。
1)光延反応工程
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (two rotamers) δ(ppm) 1.42 and 1.46 (s, 9H), 2.34 (dd, J = 8.8 and 15.8 Hz) and 2.46 (dd, J = 6.4 and 15.8 Hz) and 2.50 (dd, J = 7.6 and 16.4 Hz) and 2.59 (dd, J = 6.8 and 16.4 Hz) (2H), 3.07〜3.16 and 3.17〜3.25 (complex, 1H), 3.67 and 3.79 and 3.89 and 3.92 (s, 6H), 3.73〜3.83 (complex), 3.86〜3.95 (complex), 4.22〜4.29 (m), 4.36 (br s), 4.69 (d, J = 5.2 Hz), 4.76〜4.84 (complex, 1H), 7.01〜7.08 (m, 1H), 7.28〜7.46 (complex, 5H), 7.48 (s, 1H), 7.57 (br d, 1H), 7.66 (br t, J = 8.4 Hz, 1H).
2)脱保護工程
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.19 (dd, J = 10 and 15.2 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 6.4 and 15.2 Hz, 1H), 3.0 (br m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.17 (S, 1H), 7.20 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 1H).
実施例7では、以下に示す方法により、(2S,3R,4S)-3-(カルボキシメチル)-4-(4-カルボキシ-2-メトキシフェノキシ)ピロリジン-2-カルボン酸(Id)を合成した。
1)光延反応工程
TLC: Rf = 0.23 (シリカゲル, ヘキサン/酢酸エチル= 3/2)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (two rotamers) δ(ppm) 1.41 and 1.44 (s, 9H), 2.34 (dd, J = 8.4 and 15.7 Hz) and 2.43 (dd, J = 6.9 and 15.7 Hz) and 2.51 (dd, J = 6.8 and 16.2 Hz) and 2.59 (dd, J = 6.3 and 16.2 Hz) (2H), 3.11〜3.19 and 3.22〜3.3 (complex, 1H), 3.68 and 3.80 and 3.86 and 3.88 and 3.90 (s, 9H), 3.78〜3.84 (complex) and 3.86〜3.94 (complex), 4.22〜4.28 (m), 4.37 (br s), 4.72 (d, J = 5.6 Hz), 4.81〜4.89 (complex, 1H), 6.88 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34〜7.48 (complex, 4H), 7.52〜7.66 (complex, 3H).
2)脱保護反応
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.27 (dd, J = 9.6 and 15.7 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 5.7 and 15.7 Hz, 1H), 2.93〜3.02 (br m, 1H), 3.52〜3.61 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.84 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.88 (br, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.9 and 8.1 Hz, 1H), 7.36 (br, 1H).
実施例8では,以下に示す方法により,(2S,3R,4S)-3-カルボキシメチル-4-(2-カルボキシ-4-メチルフェノキシ)ピロリジン-2-カルボン酸(Ie)を合成した.
1)カップリング工程
TLC: Rf = 0.25 (シリカゲル,ヘキサン/酢酸エチル=2/1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): (two rotamers)δ(ppm) 1.40 and 1.43 (s, 9H), 2.28 and 2.31 (s, 3H), 2.25〜2.37 (m), 2.44 (dd, J = 6.5 and 15.7 Hz) and 2.54〜2.8 (m) (2H), 3.08〜3.17 and 3.21〜3.3 (complex, 1H), 3.63, 3.78, 3.87, and 3.88 (s, 3H), 3.81〜3.93 (complex), 4.29 (dd, J = 5.6 and 14.2 Hz), 4.36 (br), 4.66〜4.74 (complex), 6.80 (d, J = 8.3 Hz) and 6.83 (d), 7.15〜7.62 (complex).
2)脱保護工程
TLC: Rf = 0.76 (逆相,アセトニトリル/水=2/1)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.09 (s, 3H), 2.27 (dd, J = 9.2 and 15.7 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 5.7 and 15.7 Hz, 1H), 2.86〜2.95 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.53 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 1.3 and 4.8 Hz, 1H), 4.6 (1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H).
下記反応式に従って、第2発明のピロリジン類縁体である、置換フェノキシピロリジン類縁体(14)(この化合物は、前述した一般式(II)の範疇に含まれる化合物である)を合成することができる。
市販のtrans-4-ヒドロキシ-L-プロリンより調整した化合物(12)とトリフェニルホスフィン,市販もしくは文献既知の方法で合成したフェノール誘導体(6)のTHFまたはDMF溶液に室温でアゾジカルボン酸ジアルキルを数分から1時間かけて滴下した後、室温から50 ℃にて反応させることでカップリング化合物(13)が得られる。
また、別の合成法として、フェノール誘導体(6)とトリフェニルホスフィンのトルエン溶液を60 ℃から90 ℃に加熱しながら化合物(12)とアゾジカルボン酸ジアルキルのトルエンの溶液を1から数時間かけて滴下し反応させることで(13)が得られる。フェノール誘導体の酸性が低い場合は後者の方法がより望ましい。
2)脱保護反応
上記光延反応工程で合成した化合物(13)に6 Mから12 Mの塩酸を加え、100 ℃から110 ℃にて数時間から24時間加熱還流させることで脱保護をした化合物(14)が得られる。(13)のベンゼン環上にアミド基など酸加水分解に弱い置換基が存在する場合,R1がtert-ブトキシカルボニル基であれば、(13)をメタノールに溶解し、水酸化リチウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて数時間から数日間反応させ,メチルエステルを加水分解する。続いて,得られた化合物に0 ℃にてトリフルオロ酢酸を加え、室温に昇温して30分から2時間反応させることで脱保護体が得られる。R1がベンジルオキシカルボニル基であれば,パラジウム触媒による水素化分解によりアミノ基の脱保護をしたのち,アルカリ加水分解によって目的の脱保護体が得られる.
実施例9では、以下に示す方法により、(2S,4S)-4-(4-カルボキシフェノキシ)ピロリジン-2-カルボン酸(IIa)を合成した。
1)光延反応工程
TLC: Rf = 0.26 (シリカゲル, ヘキサン/酢酸エチル = 2/3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) :(two rotamers) δ(ppm) 2.44〜2.55 (m, 1H), 2.55〜2.69 (m, 1H), 3.66 and 3.78 and 3.89 (s, 6H), 3.81〜3.99 (complex), 4.2〜4.29 (m), 4.52 (br d, J = 8.4 Hz), 4.95〜5.11 (complex), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.35〜7.48 (m, 4H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.98 (br t, J = 8.4 Hz, 2H).
2)脱保護反応
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.39〜2.44 (br m, 2H), 3.41 (dd, J = 4 and 13.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.1 (br, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
実施例10では、下記反応式に示す方法により、(2S,4S)-4-(2-カルボキシ-4-メチルフェノキシ)ピロリジン-2-カルボン酸(IIb)を合成した。
光延反応工程
TLC: Rf = 0.29 (シリカゲル,ヘキサン/酢酸エチル= 1/2)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (two rotamers) δ(ppm) 2.30 (s, 3H), 2.43〜2.73 (complex, 2H), 3.66 and 3.79 and 3.88 (s, 6H), 3.78〜4.0 (complex), 4.2〜4.30 (dd, J = 5.4 and 13.4 Hz), 4.51 (br d, J = 8.8 Hz), 4.81〜4.89 (m), 4.94〜5.02 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz) and 6.77 (d) (1H), 7.19〜7.3 (m), 7.35〜7.48 (m), 7.55〜7.63 (m, 2H).
2)脱保護反応
TLC: Rf = 0.48 (逆相, 水/アセトニトリル = 2/1)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.08 (s, 3H), 2.24〜2.32 (complex, 1H), 2.43〜2.53 (ddd, J = 4.9, 10.6 and 14.9 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 4.1 and 12.9 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 4.6 and 10.6 Hz, 1H), 4.88 (br, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.18 (s,1H).
実施例11では、下記反応式に示す方法により、(2S,4S)-4-(2-ブロモ-4-カルボキシフェノキシ)ピロリジン-2-カルボン酸(IIc)を合成した。
1)光延反応
TLC: Rf = 0.37 (シリカゲル, ヘキサン/酢酸エチル= 1/3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (two rotamers) δ(ppm) 2.52〜2.8 (complex, 2H), 3.73 and 3.82 and 3.89 (s, 6H), 3.89〜4.03 (complex), 4.31〜4.39 (br dd, J = 5.4 and 14.2 Hz), 4.58 (d, J = 8.5 Hz), 4.96〜5.03 (complex), 5.06〜5.13 (complex), 6.75 (d, J = 9.0 Hz) and 6.81 (d, J = 8.8 Hz) (1H), 7.36〜7.49 and 7.56〜7.62 (complex, 5H), 7.9〜8.0 (m, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
2)脱保護反応
TLC: Rf = 0.71 (逆相, 水/アセトニトリル = 1/1)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.4〜2.51 (complex, 2H), 3.42 (dd, J = 3.9 and 13.2 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 4.7 and 8.9 Hz, 1H), 5.05 (br s, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2 and 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2 Hz, 1H).
実施例12では、下記反応式に示す方法により、(2S,4S)-4-[3-カルボキシ-5-(メチルカルバモイル)フェノキシ]ピロリジン-2-カルボン酸(IId)を合成した。
1)光延反応
TLC: Rf = 0.15 (シリカゲル, トルエン/メタノール= 9/1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (two rotamers) δ(ppm) 1.43 and 1.48 (s, 9H), 2.44〜2.59 (complex, 2H), 3.01〜3.06 (m, 3H), 3.65〜3.85 (complex, 5H), 3.93 (s, 3H), 4.45 (dd, J = 2.7 and 8.5 Hz) and 4.57 (dd, J = 3.7 and 7.6 Hz) (1H), 4.98〜5.07 (m, 1H), 6.27 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.57 (br, 1H), 7.92 (br, 1H).
2)脱保護反応
こうして得られたカルボン酸体(20 mg, 49 μmol)に0 ℃にてトリフルオロ酢酸(1 mL)を加え,2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し,残渣をイオン交換クロマトグラフィー(Dowex 50WX8)にて精製して目的化合物(IId)(14.1 mg, 93%) を得た。以下にTLC及び1H NMRのデータを示す。
TLC: Rf = 0.63 (逆相,メタノール/水= 2/1)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.4〜2.46 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 3.9 and 12.9 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 6.2 and 6.8 Hz, 1H), 5.09〜5.13 (br 1H), 7.18 (dd, J = 1.6 and 2.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.2 and 2.4 Hz, 1H), 7.62 (br, 1H).
下記反応式に従って、第3発明のピロリジン類縁体である、置換フェニルチオピロリジン類縁体(17)(この化合物は一般式(III)の範疇に含まれる化合物である)を合成することができる。
すなわち、まずカップリング工程として、4-ヒドロキシプロリン誘導体(1)とトリブチルホスフィン,および,市販もしくは文献既知の方法で合成した置換ジフェニルジスルフィド(15)のTHFまたはDMF溶液を加熱して反応させることでカップリング化合物(16)を得る。
次に、脱保護工程として、上記カップリング工程で合成した化合物(16)に6 Mから12 Mの塩酸を加え、100 ℃から110 ℃にて数時間から24時間加熱還流させることで脱保護をした化合物(17)が得られる。化合物(16)のベンゼン環上にアミド基など酸加水分解に弱い置換基が存在する場合、R1がtert-ブトキシカルボニル基であれば、化合物(16)をメタノールに溶解し、水酸化リチウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて数時間から数日間反応させ,メチルエステルを加水分解する。続いて、得られた化合物に0 ℃にてトリフルオロ酢酸を加え、室温に昇温して30分から2時間反応させることで脱保護体が得られる。R1がベンジルオキシカルボニル基であれば、パラジウム触媒による水素化分解によりアミノ基の脱保護をしたのち,アルカリ加水分解によって目的の脱保護体が得られる。
実施例13では、以下に示す方法により、(2S,3R,4R)-3-(カルボキシメチル)-4-(4-メトキシフェニルチオ)ピロリジン-2-カルボン酸(IIIa)を合成した。
1)カップリング工程
TLC: Rf = 0.47 (シリカゲル, ヘキサン/酢酸エチル = 2/1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (two rotamers) δ(ppm) 1.41 and 1.47 (s, 9H), 2.70 (dd, J = 5.2 and 17.2 Hz, 1H) 2.86 (dd, J = 9.2 and 17.2 Hz, 1H), 2.9〜3.01 (m, 1H), 3.46 (br s), 3.55 (br d, J = 10 Hz), 3.74 and 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.83〜3.97 (complex, 2H), 4.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz) and 6.87 (d, J = 8.8 Hz) (2H), 7.17 (dt, J = 2 and 8.8 Hz, 2H), 7.34〜7.46 (complex, 3H), 7.55 (m, 2H).
2)脱保護工程
TLC: Rf = 0.72 (逆相, アセトニトリル/水= /1)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.55 (dd, J = 10.6 and 16.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 4 and 16.8 Hz, 1H), 2.72〜2.81 (m, 1H), 3.23 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 5.2 and 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.77 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.98 (br, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
実施例14では、以下に示す方法により、(2S,3R,4R)-3-(カルボキシメチル)-4-(4-メチルフェニルチオ)ピロリジン-2-カルボン酸(IIIb)を合成した。
1)カップリング工程
TLC: Rf = 0.27 (シリカゲル, ヘキサン/酢酸エチル=2/1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (two rotamers) δ(ppm) 1.40 and 1.46 (s, 9H), 2.27 and 2.34 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 5.6 and 17.2 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 9.4 and 17.2 Hz, 1H), 2.92〜3.03 (m, 1H), 3.46 (br s), 3.58 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.88〜3.98 (complex), 4.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (br d, J = 8.2 Hz), 7.33〜7.46 (complex), 7.52〜7.57(m).
2)脱保護工程
TLC: Rf = 0.71 (逆相, アセトニトリル/水= 1/1)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.13 (s, 3H), 2.57 (dd, J = 10.4 and 17.2 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 4.6 and 17.2 Hz, 1H), 2.76〜2.84 (m, 1H), 3.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 5.4 and 12.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.06 (br, 1H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 2H).
実施例15では、以下に示す方法により、(2S,3R,4R)-3-(カルボキシメチル)-4-(2-メトキシフェニルチオ)ピロリジン-2-カルボン酸(IIIc)を合成した。
1)カップリング工程
TLC: Rf = 0.47 (シリカゲル, ヘキサン/酢酸エチル = 2/1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (two rotamers) δ(ppm) 1.38 and 1.44 (s, 9H), 2.66 (dd, J = 5.6 and 16.8 Hz, 1H), 2.89〜3.05 (complex), 3.47 (br s), 3.59 (dd, J = 2.6 and 11.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) 3.86〜4.03 (complex), 4.04〜4.1 (m), 4.50 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76〜6.81 and 6.88〜6.95 (m), 7.19〜7.25 (complex), 7.33〜7.43 (complex), 7.53 (br d, J = 7.6 Hz, 2H).
2)脱保護工程
TLC: Rf = 0.72 (逆相,アセトニトリル/水= 1/1)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ (ppm) 2.44 (dd, J = 10.8 and 16.6 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 4.4 and 16.6 Hz, 1H), 2.68〜2.78 (m, 1H),3.15 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 5.2 and 12.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.77 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.10 (br, 1H), 6.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (br t, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
実施例16では、以下に示す方法により、(2S,3R,4R)-3-(カルボキシメチル)-4-(3-ブロモフェニルチオ)ピロリジン-2-カルボン酸(IIId)を合成した。
1)カップリング工程
TLC: Rf = 0.27 (シリカゲル,ヘキサン/酢酸エチル = 2/1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (two rotamers) δ(ppm) 1.39 and 1.45 (s, 9H), 2.71 (dd, J = 5.6 and 17.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.6 and 17.6 Hz, 1H), 2.97〜3.06 (complex, 1H), 3.49 (s), 3.58 (dd, J = 2.2 and 11.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.96 (dd, J = 4.6 and 11.4 Hz, 1H), 4.01〜4.07 (m), 4.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.16 (br dt, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31〜7.34 (m), 7.37〜7.46 (complex), 7.52〜7.57 (m, 2H).
2)脱保護工程
TLC: Rf = 0.67 (逆相,アセトニトリル/水= 1/1)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.47 (dd, J = 10.8 and 17.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 4.2 and 17.2 Hz, 1H), 2.76〜2.85 (m, 1H), 3.24 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 5.0 and 12.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.14 (br, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H).
第3発明のピロリジン類縁体である、置換フェニルチオピロリジン類縁体(17)(この化合物は一般式(III)の範疇に含まれる化合物である)は、光延反応を利用した下記反応式に従って合成することもできる。
すなわち、まず光延反応として、化合物(1)とトリフェニルホスフィン,市販もしくは文献既知の方法で合成したチオフェノール誘導体(18)のTHFまたはDMFまたはトルエン溶液に室温でアゾジカルボン酸ジアルキルエステルを数分から1時間かけて滴下した後、室温から50 ℃にて反応させることでカップリング化合物(16)が得られる。
次に、脱保護工程として、実施例13〜16と同様、酸により保護基を外して置換フェニルチオピロリジン類縁体(17)を得る。
実施例17では、以下に示す方法により、(2S,3R,4R)-3-カルボキシメチル-4-(4-ブロモフェニルチオ)ピロリジン-2-カルボン酸(IIIe)を合成した。
1)光延反応
TLC: Rf = 0.34 (シリカゲル,ヘキサン/酢酸エチル = 2/1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : (two rotamers) δ(ppm) 1.39 and 1.45 (s, 9H), 2.70 (dd, J = 5.6 and 17.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.2 and 17.6 Hz, 1H), 2.95〜3.05 (m, 1H), 3.48 (br), 3.58 (br dd, J = 2 and 11.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.92〜4.03 (complex), 4.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35〜7.47 (m), 7.52〜7.57 (m).
2)脱保護工程
TLC: Rf = 0.72 (逆相, アセトニトリル/水= 1/1)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.39 (dd, J = 11.4 and 16.2 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 4.2 and 16.2 Hz, 1H), 2.72〜2.84 (m, 1H), 3.21 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 4.8 and 12.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.09 (br, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
第3発明のピロリジン類縁体である、置換フェニルチオピロリジン類縁体(17)(この化合物は一般式(III)の範疇に含まれる化合物である)は、下記反応式に従って合成することもできる。
実施例18では、上記の置換フェニルチオピロリジン類縁体(III)(その3)の合成方法に基づき、フェニルチオラートを用いて(2S,3R,4R)-3-カルボキシメチル-4-フェニルチオピロリジン-2-カルボン酸(IIIf)(下記構造式参照)を合成した。
下記反応式に従って、第4発明のピロリジン類縁体である、置換フェニルチオピロリジン類縁体(20)(この化合物は、前述した一般式(IV)の範疇に含まれる化合物である)を合成することができる。
すなわち、まずカップリング工程として、4-ヒドロキシプロリン誘導体(9)とトリブチルホスフィン,および,市販もしくは文献既知の方法で合成した置換ジフェニルジスルフィド(15)のTHFまたはDMF溶液を加熱して反応させることでカップリング化合物(19)を得る。
次に、脱保護工程として、上記カップリング工程で合成した化合物(19)に6 Mから12 Mの塩酸を加え、100 ℃から110 ℃にて数時間から24時間加熱還流させることで脱保護をした化合物(20)が得られる。化合物(19)のベンゼン環上にアミド基など酸加水分解に弱い置換基が存在する場合、R1がtert-ブトキシカルボニル基であれば、化合物(19)をメタノールに溶解し、水酸化リチウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて数時間から数日間反応させ,メチルエステルを加水分解する。続いて、得られた化合物に0 ℃にてトリフルオロ酢酸を加え、室温に昇温して30分から2時間反応させることで脱保護体が得られる。R1がベンジルオキシカルボニル基であれば、パラジウム触媒による水素化分解によりアミノ基の脱保護をしたのち,アルカリ加水分解によって目的の脱保護体が得られる。
第4発明のピロリジン類縁体である、置換フェニルチオピロリジン類縁体(20)(20は一般式(IV)に含まれる類縁体)は、光延反応を利用した下記反応式に従って合成することもできる。
すなわち、まず光延反応として、化合物(9)とトリフェニルホスフィン,市販もしくは文献既知の方法で合成したチオフェノール誘導体(18)のTHFまたはDMFまたはトルエン溶液に室温でアゾジカルボン酸ジアルキルエステルを数分から1時間かけて滴下した後、室温から50 ℃にて反応させることでカップリング化合物(19)が得られる。
次に、脱保護工程として、実施例13〜16と同様、酸により保護基を外して置換フェニルチオピロリジン類縁体(20)を得る。
実施例19では,以下に示す方法により,(2S,4R)-4-(4-メチルフェニルチオ)ピロリジン-2-カルボン酸(IVa)を合成した.
1)カップリング工程
TLC: Rf = 0.30 (シリカゲル,ヘキサン/酢酸エチル=4/1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): (two rotamers)δ(ppm) 1.40 and 1.45 (s, 9H), 2.15〜2.30 (m, 2H), 2.34 and 2.35 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 6.5 and 10.8 Hz) and 3.44 (dd, J = 6.3 and 11.1 Hz) (1H), 3.68〜3.77 (complex, 1H), 3.72 and 3.72 (s, 3H), 3.83 (dd, J = 6.8 and 10.8 Hz) and 3.87 (dd, J = 6.7 and 11.1 Hz) (1H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz) and 4.43 (dd, J = 4.6 and 8.1 Hz) (1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz) and 7.14 (d, J = 7.8 Hz) (2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
2)脱保護工程
TLC: Rf = 0.59 (逆相,アセトニトリル/水=1/1)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ(ppm) 2.13 (s, 3H), 2.15〜2.26 (m, 2H), 3.1 (dd, J = 4.3 and 12.4 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 6.1 and 12.4 Hz, 1H), 3.8〜3.87 (m, 1H), 4.15 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
比較例5の化合物は,特許文献2に記載の方法に従い、(2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-トルエンスルフォニルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸エチルとチオフェノールとから調製した(2S,4S)−1-tert-ブトキシカルボニル−4−(フェニルスルファニル)ピロリジン−2−カルボン酸エチルを水酸化ナトリウムで加水分解した後,ジオキサン中の4M塩酸中に溶解し、室温2時間攪拌して脱保護することにより合成した。
比較例6の化合物は,特許文献2に記載の方法に従い、(2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸メチルと3−クロロフェノールとの光延反応により調製した(2S,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−クロロフェノキシ)ピロリジン−2−カルボン酸メチルを水酸化リチウムにより加水分解した後,ジオキサン中の4M塩酸中に溶解し、0℃で2時間攪拌して脱保護することにより合成した。
上記実施例1、5、8、9、13、14、18、19(下記構造式参照)及び上記比較例1〜6のピロリジン類縁体について、アロディニア抑制作用の評価を行った。
(1)実施例1、実施例5及び実施例8のように、アクロメリン酸と比較して、4位の置換基が2位のカルボキシ基とシス配置であり、その4位に酸素原子を介してベンゼン環のいずれかの位置にカルボキシ基が結合した芳香族置換基が結合しているピロリジン類縁体は、強いアロディニア抑制作用を示す。これに対し、比較例1〜3にように、アクロメリン酸と比較して4位の置換基が2位のカルボキシ基とシス配置であり、その4位に酸素原子を介して芳香族置換基が結合していても、ベンゼン環にカルボキシ基が結合していないピロリジン類縁体は、アロディニア抑制作用を示さない。
(2)実施例9のように、アクロメリン酸と比較して4位の置換基が2位のカルボキシ基とシス配置であり,その4位に酸素原子を介してベンゼン環のいずれかの位置にカルボキシ基が結合した芳香族置換基が結合しているピロリジン類縁体は、3位の位置にカルボキシメチル基が存在していなくても、強いアロディニア抑制作用を示す。
(3)実施例13、実施例14及び実施例18のように、実施例1と比較して4位の立体配置が逆で、4位の位置に結合する元素が酸素ではなくてイオウであり、このイオウに結合する芳香族置換基にはカルボン酸を有していないピロリジン類縁体は、強いアロディニア抑制作用を示す。これに対して、比較例4のように、実施例1と比較して4位の立体配置が逆で、4位の位置に結合する元素がイオウであり、このイオウに芳香族置換基が結合していても、ベンゼン環にカルボキシ基が結合しているピロリジン類縁体は、アロディニア抑制作用を示さない。
(4)実施例19のように、実施例1と比較して4位の立体配置が逆で、4位の位置に結合する元素が酸素ではなくてイオウであり、このイオウに結合する芳香族置換基にはカルボン酸を有していないピロリジン類縁体は、3位の位置にカルボキシメチル基が存在していなくても、強いアロディニア抑制作用を示す。
(5)また、実施例8、実施例14及び実施例19のピロリジン類縁体は、特許文献1、2に記載の比較例5、6の化合物と比較して、1/100程度のオーダーの投与量で、同等のアロディニア誘発率を抑制することが可能であり、極めて強力なアロディニア抑制作用を奏することが分かった。
本発明のピロリジン類縁体及び神経因性疼痛抑制剤において、ベンゼン環に分子プローブ機能を有する官能基を結合させれば、分子プローブ機能を有する置換基を手がかりとして、受容体機能解析を容易に行うことができる。分子プローブ機能を有する置換基としては、蛍光を発する置換基の導入や、3H,11C,18F等のアイソトープ元素で標識化した置換基等が挙げられる。
例えば、下記反応式に示す方法によって、ベンゼン環に紫外光反応性のフェニルアジド基と生化学的に検出可能なビオチン基とが置換されている化合物を製造することができる。これを光親和性標識プローブとして、受容体の捕獲・同定等の調査を行うことにより、神経因性疼痛の研究や創薬開発に利用することができる。
Claims (20)
- ベンゼン環に分子プローブ機能を有する官能基が結合していることを特徴とする請求項1、2、4、6又は9のいずれか1項記載のピロリジン類縁体。
- ベンゼン環に分子プローブ機能を有する官能基が結合していることを特徴とする請求項5、7、8又は10のいずれか1項記載の神経因性疼痛抑制剤。
- 下記一般式(1)のピロリジン誘導体(式中、R1はアミノ基の保護基を示し、COOR2及びCOOR3はエステル基を示す)と、下記一般式(2)のベンゼン誘導体(式中、Xは芳香族求核置換反応により脱離可能な置換基を示し、少なくとも一つのシアノ基がXのオルトまたはパラ位に結合している)、下記一般式(2’)のベンゼン誘導体(式中、Xは芳香族求核置換反応により脱離可能な置換基を示し、YはXのオルト位又はパラ位に結合した電子求引基を示し,Y’はカルボキシ基に変換可能であって芳香族求核置換反応を阻害しない置換基でベンゼン環のいずれの位置にあってもよいが、Yがシアノ基の場合はY’がなくてもよい)又はそれらのベンゼン誘導体のベンゼン環にさらに芳香族求核置換反応を阻害しない他の置換基が結合した誘導体とを塩基性条件下で芳香族求核置換反応を行う求核置換工程と、
該求核置換工程後にエステル基及びシアノ基の加水分解並びにR1の脱保護反応を行う脱保護工程と、
を備えることを特徴とする請求項3記載のピロリジン類縁体の製造方法。
- 下記一般式(9)のピロリジン誘導体(式中、R1はアミノ基の保護基を示し、COOR2はエステル基を示す)と、下記一般式(2)のベンゼン誘導体(式中、Xは芳香族求核置換反応により脱離可能な置換基を示し、少なくとも一つのシアノ基がXのオルトまたはパラ位に結合している)又は下記一般式(2’)のベンゼン誘導体(式中、Xは芳香族求核置換反応により脱離可能な置換基を示し、YはXのオルト位又はパラ位に結合した電子求引基を示し、Y’はカルボキシ基に変換可能であって芳香族求核置換反応を阻害しない置換基でベンゼン環のいずれの位置にあってもよいが、Yがシアノ基の場合はY’がなくてもよい)又はそれらのベンゼン誘導体のベンゼン環にさらに芳香族求核置換反応を阻害しない他の置換基が結合した誘導体とを塩基性条件下で芳香族求核置換反応を行う求核置換工程と、
該求核置換工程後にエステル基及びシアノ基の加水分解並びにR1の脱保護反応を行う脱保護工程と、
を備えることを特徴とする請求項5記載のピロリジン類縁体の製造方法。
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