CN105439933B

CN105439933B - 一种培南类药物硫醇支链的制备方法

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Publication number: CN105439933B
Application number: CN201410429147.2A
Authority: CN
Inventors: 舒铜; 植奋飞; 陈运
Original assignee: PKU HEALTHCARE CORP Ltd; Peking University Founder Group Co Ltd; PKU Healthcare Industry Group
Current assignee: New Founder Holdings Development Co ltd; Peking University Medical Management Co ltd; Pku Healthcare Corp ltd
Priority date: 2014-08-27
Filing date: 2014-08-27
Publication date: 2017-11-24
Anticipated expiration: 2034-08-27
Also published as: CN105439933A

Abstract

本发明公开了一种培南类药物硫醇支链的制备方法，是利用中间体(2S,4R)2‑羧基‑4‑(3‑氟苯基硫基)吡咯烷与氟化剂反应，制备硫醇中间体(2S,4S)2‑羧基‑4‑巯基吡咯烷，然后再经过胺基保护、羧基酰胺化制得培南类药物硫醇支链(2S,4S)1‑对硝基苄氧基羰基‑2‑(N,N‑二甲氨酰基)‑4‑巯基吡咯烷。该方法相比于现有技术，避免了在制备硫醇过程中的羟基保护过程，简化了合成路线，收率高，成本低，适合工业化大生产。

Description

一种培南类药物硫醇支链的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体而言，涉及一种培南类药物硫醇支链的制备方法。

背景技术

碳青霉烯(培南)类药物如美罗培南、亚胺培南等是现阶段常用的强抗菌药，对耐药菌有良好的抗菌作用，尤其是对B型酶具有很强的抑制功能，同时也是内酰胺酶的抑制剂。培南类药物如美罗培南的合成过程中涉及一种重要的硫醇支链中间体，其化学式如下所示(式VII)：

其化学名称为(2S,4S)-二甲基氨基甲酰胺-4-巯基-1-(N-对硝基苄氧羰基)吡咯烷，其中PNZ表示对硝基苄氧羰基。

现有技术中培南类药物硫醇支链的合成方法主要有以下几种：

WO9902513中提到的合成路线为以氨基保护的反式-4-羟基-L-脯胺酸为原料，经羧基和羟基保护、关环、开环制得目标产物。反路线如下所示：

上述合成路线需经过关环、开环步骤才能得到目标产物，总收率低，生产成本高。

CN101041632A公开了以L-脯胺酸衍生物为原料在碱催化下进行羧基保护，然后用甲基磺酰氯保护羟基，最后经酰胺化、硫代等步骤制得硫醇支链，其反应路线如下：

上述方法需经过甲基磺酰氯保护羟基后才能进行硫代等步骤制备硫醇，工艺路线较长，成本较高。

Sumitomo pharmaceuticals Co.,Ltd报道了两种硫醇支链的合成方法，第一种方法是以反式-4-羟基-L-脯胺酸为原料，经吡咯环上的氨基保护，2位羧基保护成酯，4位羟基取代得巯化物，然后2位再经过水解得到羧酸，酰胺化，4位水解共6步反应得到目标化合物，其反应路线如下：

第二种方法也是以反式-4-羟基-L-脯胺酸为原料，经吡咯环上的氨基保护，2位羧基直接与仲胺反应得到酰胺，再通过4位取代，水解得目标产物，其反应路线如下：

上述两种方法尽管也实现了工艺的简化，即不进行羟基保护，直接将4位羟基取代成硫化物，但在取代成硫化物的步骤中收率低，不适合工业化大生产。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的缺陷，本发明提供一种培南类药物硫醇支链的合成方法。

本发明的技术方案如下：

一种培南类药物硫醇支链的合成方法，包括以下步骤：

1)式IV所示中间体(2S,4R)2-羧基-4-(3-氟苯基硫基)吡咯烷与氟化剂反应，制备式V所示硫醇中间体，同时实现手性转化：

2)式V所示硫醇中间体经胺基保护、羧基酰胺化得到式VII所示培南类药物硫醇支链：

上述培南类药物硫醇支链的合成方法中，步骤1)所述式IV中间体是通过如下方法制备得到的：以反式-4-羟基-L-脯胺酸(式II)和3,3’-二氟二苯二硫醚(式III)为起始原料，在还原剂作用下断开式III化合物中的双硫键，经一步反应制得中间体(2S,4R)2-羧基-4-(3-氟苯基硫基)吡咯烷(式IV)。如下反应式所示：

上述反应的反应温度为20℃至80℃，优选为40℃至70℃；反应时间为15-30小时，优选为20-25小时；反应溶剂可以是四氢呋喃、乙酸乙酯、苯等，优选为四氢呋喃；式III化合物与原料反式-4-羟基-L-脯胺酸(式II)进行反应的摩尔比为1.0～2.0∶1，优选为1.1～1.2∶1；所用还原剂可以是三烷基膦，例如三丙基膦、三丁基膦等，或者是三芳基膦，例如三苯基膦，最优选为三丁基膦；还原剂与原料反式-4-羟基-L-脯胺酸(式II)进行反应的摩尔比为1.0～2.0∶1，优选为1.1～1.3∶1。

上述培南类药物硫醇支链的合成方法中，步骤1)的反应温度为0℃至100℃；优选为0℃至70℃。

上述培南类药物硫醇支链的合成方法中，步骤1)的反应时间为10-40小时；优选为25-35小时。

上述培南类药物硫醇支链的合成方法中，步骤1)所用反应溶剂可以是乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、甲苯等；优选为1,2-二氯乙烷。

上述培南类药物硫醇支链的合成方法中，步骤1)所用氟化剂可以是二乙胺基三氟化硫、双(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫等；优选为二乙胺基三氟化硫。

上述培南类药物硫醇支链的合成方法中，步骤1)所用氟化剂与中间体IV的摩尔比为1.0～4.0∶1；优选为1.5～2.5∶1。

上述培南类药物硫醇支链的合成方法中，步骤1)反应结束后用乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷为提取溶剂提取出中间体V；优选为乙酸乙酯。

上述培南类药物硫醇支链的合成方法中，步骤2)是现有的成熟技术，通常的做法是将式V所示硫醇中间体与对硝基苄氧羰酰氯反应，得到胺基保护的式VI化合物；式VI化合物再与盐酸二甲胺反应，发生羧基酰胺化，得到式VII化合物。其中硝基苄氧羰酰氯与中间体V的摩尔比为1.1～2.5∶1，优选为1.3～1.8∶1；盐酸二甲胺与中间体VI的摩尔比为1.0～3.0∶1，优选为1.5～2.0∶1。

本发明与现有技术相比具有以下优势：

1.本发明提供了一种利用化合物IV来制备培南类药物硫醇支链的新方法。

2.本发明在制备培南类药物硫醇支链时以化合物IV为原料，避免了现有技术中大多数采用的羟基保护步骤，实现了直接制备硫醇(式V)的目的，简化了制备工艺。

3.本发明提供的制备培南类药物硫醇支链方法收率高，污染小，所得硫醇支链(式VII)HPLC纯度高达99.5％左右，为进一步制备培南类药物提供了廉价、高质的原料。

具体实施方式

以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1：(2S,4R)2-羧基-4-(3-氟苯基硫基)吡咯烷(式IV)的制备

室温下，往反应瓶中加入1500mL四氢呋喃、131.1g(1.0mol)的反式-4-羟基-L-脯胺酸、279.7g(1.1mol)的3,3’-二氟二苯二硫醚和242.8g(1.2mol)的三丁基膦，搅拌均匀，升温至60℃到65℃回流反应20小时，TLC中控(展开剂为乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1，体积比)，基本反应完全。减压脱溶得淡黄色油状物，向其中加入750mL乙酸乙酯和100mL甲醇，搅拌均匀，10℃左右往所得有机相中加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取，分液。室温下有机相用40g无水硫酸钠搅拌干燥2小时。抽滤除去硫酸钠，再次减压脱溶，得到基本无色的中间体IV油状物209.7g，摩尔收率86.9％，HPLC纯度98.2％。

中间体IV核磁H谱及碳谱数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝11.01(s，1H)，7.33(m，1H)，7.16(t，1H)，7.00(t，1H)，6.88(s，1H)，3.63(t，1H)，3.17(m，1H)，2.92(m，1H)，2.63(m，1H)，2.25(m，1H)，2.15(m，1H)，2.00(m，1H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ＝174.8，163.0，138.0，130.4，124.8，112.0，111.8，60.5，50.6，40.2，31.6ppm。

中间体IV质谱数据如下：C₁₁H₁₂FNO₂S，分子量：241.3，[M+Na]⁺测量值：263.5。

实施例2：(2S,4R)2-羧基-4-(3-氟苯基硫基)吡咯烷(式IV)的制备

室温下，往反应瓶中加入1500mL四氢呋喃、131.1g(1.0mol)的反式-4-羟基-L-脯胺酸、279.7g(1.1mol)的3,3’-二氟二苯二硫醚和242.8g(1.2mol)的三丁基膦，搅拌均匀，升温至60℃到65℃回流反应25小时，TLC中控(展开剂为乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1，体积比)，基本反应完全。减压脱溶得淡黄色油状物，向其中加入750mL乙酸乙酯和100mL甲醇，搅拌均匀，10℃左右往所得有机相中加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取，分液。室温下有机相用40g无水硫酸钠搅拌干燥2小时。抽滤除去硫酸钠，再次减压脱溶，得到基本无色的中间体IV油状物215.3g，摩尔收率89.2％，HPLC纯度97.5％。

中间体IV核磁H谱及碳谱数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝11.02(s，1H)，7.32(m，1H)，7.16(t，1H)，7.01(t，1H)，6.89(s，1H)，3.63(t，1H)，3.17(m，1H)，2.92(m，1H)，2.63(m，1H)，2.25(m，1H)，2.15(m，1H)，2.00(m，1H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ＝174.9，162.9，138.1，130.4，124.9，112.0，111.8，60.5，50.6，40.2，31.6ppm。

中间体IV质谱数据如下：C₁₁H₁₂FNO₂S，分子量：241.3，[M+Na]⁺测量值：263.7。

实施例3：(2S,4S)2-羧基-4-巯基吡咯烷(式V)的制备

室温下反应瓶中加入1600mL的1,2-二氯乙烷、193g(0.8mol)实施例1制备的中间体IV，搅拌下降温至0℃左右，加入392ml(1.6mol)二乙胺基三氟化硫，保温在0℃搅拌反应1小时，升温至60℃反应25小时。TLC中控(展开剂为乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1，体积比)，原料消失。减压脱溶，加入1000mL乙酸乙酯和300mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌洗涤，分液。有机层用100mL饱和食盐水搅拌洗涤，分液，乙酸乙酯有机层用70g无水硫酸钠干燥2小时，抽滤除去硫酸钠后减压脱溶，得淡黄色油状物110.2g，收率93.6％，GC纯度96.5％。

中间体V质谱数据如下：C₅H₉NO₂S，分子量：147.2，[M+Na]⁺测量值：169.5。

实施例4：(2S,4S)2-羧基-4-巯基吡咯烷(式V)的制备

室温下反应瓶中加入1600mL的1,2-二氯乙烷、193g(0.8mol)实施例2制备的中间体IV，搅拌下降温至0℃左右，加入392mL(1.6mol)二乙胺基三氟化硫，保温在0℃搅拌反应1小时，升温至60℃反应35小时。TLC中控(展开剂为乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1，体积比)，原料消失。减压脱溶，加入1000mL乙酸乙酯和300mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌洗涤，分液。有机层用100mL饱和食盐水搅拌洗涤，分液，乙酸乙酯有机层用70g无水硫酸钠干燥2小时，抽滤除去硫酸钠后减压脱溶，得淡黄色油状物108.1g，收率91.8％，GC纯度96.7％。

中间体V质谱数据如下：C₅H₉NO₂S，分子量：147.2，[M+Na]⁺测量值：169.8。

实施例5：(2S,4S)1-对硝基苄氧基羰基-2-羧基-4-巯基吡咯烷(式VI)的制备

反应瓶中加入实施例3制备的95.7g(0.65mol)(2S,4S)2-羧基-4-巯基吡咯烷(式V)和500mL丙酮于20℃到25℃搅拌15分钟，加入溶于700mL纯化水的137.8g(1.3mol)碳酸钠，降温冷却至0℃到5℃，控温滴加溶于250mL丙酮的183.3g(0.85mol)对硝基苄氧羰酰氯，滴毕后于40℃到50℃下搅拌反应5小时，降温至10℃到15℃，搅拌2小时，过滤，滤饼用100mL丙酮淋洗，于45℃干燥6小时，得类白色中间体VI固体约194.1g，摩尔收率91.5％，HPLC纯度98.4％。

中间体VI质谱数据如下：C₁₃H₁₄N₂O₆S，分子量：326.3，[M+Na]⁺测量值：348.5。

实施例6：(2S,4S)1-对硝基苄氧基羰基-2-羧基-4-巯基吡咯烷(式VI)的制备

反应瓶中加入实施例4制备的95.7g(0.65mol)(2S,4S)2-羧基-4-巯基吡咯烷(式V)和500mL丙酮于20℃到25℃搅拌15分钟，加入溶于700mL纯化水的137.8g(1.3mol)碳酸钠，降温冷却至0℃到5℃，控温滴加溶于350mL丙酮的252.3g(1.17mol)对硝基苄氧羰酰氯，滴毕后于40℃到50℃下搅拌反应5小时，降温至10℃到15℃，搅拌2小时，过滤，滤饼用100mL丙酮淋洗，于45℃干燥6小时，得类白色中间体VI固体约197.2g，摩尔收率93.0％，HPLC纯度97.6％。

中间体VI质谱数据如下：C₁₃H₁₄N₂O₆S，分子量：326.3，[M+Na]⁺测量值：348.7。

实施例7：(2S,4S)1-对硝基苄氧基羰基-2-(N,N-二甲氨酰基)-4-巯基吡咯烷(式VII)的制备

反应瓶中加入600mL的DMF，搅拌下加入实施例5制备的179.5g(0.55mol)(2S,4S)1-对硝基苄氧基羰基-2-羧基-4-巯基吡咯烷(式VI)，降温至0℃到5℃，加入66.8g(0.66mol)二异丙基乙胺，搅拌10分钟后加入67.6g(0.83mol)盐酸二甲胺，保温在0℃到5℃下搅拌反应3小时后快速加入500mL纯化冰水，搅拌下析出大量固体，过滤，滤饼用200mL正已烷洗涤，65℃下减压干燥15小时，得175.1g(2S,4S)1-对硝基苄氧基羰基-2-(N,N-二甲氨酰基)-4-巯基吡咯烷(式VII)，摩尔收率90.1％，HPLC纯度99.5％。

化合物VII质谱数据如下：C₁₅H₁₉N₃O₅S，分子量：353.4，[M+H]⁺测量值：354.3。

实施例8：(2S,4S)1-对硝基苄氧基羰基-2-(N,N-二甲氨酰基)-4-巯基吡咯烷(式VII)的制备

反应瓶中加入600mL的DMF，搅拌下加入实施例6制备的179.5g(0.55mol)(2S,4S)1-对硝基苄氧基羰基-2-羧基-4-巯基吡咯烷(式VI)，降温至0℃到5℃，加入66.8g(0.66mol)二异丙基乙胺，搅拌10分钟后加入89.7g(1.10mol)盐酸二甲胺，保温在0℃到5℃下搅拌反应3小时后快速加入500mL纯化冰水，搅拌下析出大量固体，过滤，滤饼用200mL正已烷洗涤，65℃下减压干燥15小时，得179.4g(2S,4S)1-对硝基苄氧基羰基-2-(N,N-二甲氨酰基)-4-巯基吡咯烷(式VII)，摩尔收率92.3％，HPLC纯度99.3％。

化合物VII质谱数据如下：C₁₅H₁₉N₃O₅S，分子量：353.4，[M+H]⁺测量值：354.6。

Claims

1.一种培南类药物硫醇支链的制备方法，包括以下步骤：

1)式IV所示中间体(2S,4R)2-羧基-4-(3-氟苯基硫基)吡咯烷与二乙胺基三氟化硫或双(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫反应，制备式V所示硫醇中间体，同时实现手性转化；

其中PNZ表示对硝基苄氧羰基。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式IV所示中间体是通过如下方法制备得到的：以反式-4-羟基-L-脯胺酸和3,3’-二氟二苯二硫醚为起始原料，在还原剂作用下断开3,3’-二氟二苯二硫醚中的双硫键，经一步反应制得式IV所示中间体：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，制备式IV所示中间体的反应温度为20℃至80℃；反应时间为15-30小时；反应溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯或苯；所用还原剂为三烷基膦或三芳基膦。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)的反应温度为0℃至100℃。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1)的反应温度为0℃至70℃。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)的反应时间为10-40小时。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1)的反应时间为25-35小时。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所用反应溶剂为乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷或甲苯。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所用二乙胺基三氟化硫或双(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫与中间体IV的摩尔比为1.0～4.0∶1。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所用二乙胺基三氟化硫或双(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫与中间体IV的摩尔比为1.5～2.5∶1。

11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)反应结束后用乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷为提取溶剂提取出中间体V。