CN101041632A - 一种培南类药物支链中间体——硫醇衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种培南类药物支链中间体——硫醇衍生物的制备方法。该方法以trans－4－羟基－L－脯胺酸衍生物为原料，一锅法进行2位羧基、4位羟基保护和2位取代得到2位酰胺脯氨酸衍生物，然后通过4位取代，碱性条件下4位水解得到美罗培南的重要硫醇支链中间体。本发明较已有专利文献报导的方法简单，中间体不需分离，收率高，易于操作，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种培南类药物支链中间体——硫醇衍生物的制备方法
背景技术
培南(碳青霉烯)类药物如亚胺培南、美罗培南和比亚培南对许多耐药菌有良好的抗菌作用，尤其是对B型酶具有相当强的抑制作用，是一系列独特的抑制β-内酰胺酶的抑制剂。(2S，4S)-取代氨基甲酰基-4-巯基-1-(N-取代)吡咯烷(i)是培南类药物如美罗培南的重要支链中间体。
其中，R1是低级烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、含芳香烃的烷氧基羰基和三烷基硅基，R4、R5表示相同或不同的含C1-C5个碳原子的烷基、含C3-C4个碳原子的烯烃基、含C1-C3个碳的烃基取代的芳香基。
R1可以是叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-溴乙氧基羰基、邻硝基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基；R2可以是乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基。
R4，R5可以相同或不同包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、丙烯基、丁烯基、苯基、取代苯基、吡啶基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基。
sumitomo pharmaceuticals Co.，Ltd报道了两条化合物(i)的合成路线[Makoto Sunagawa，β-lactam compounds[P]，US4943569，1990-7-24]。第一种方法是以trans-4-羟基-L-脯胺酸为原料，经吡咯环上的氨基保护，2位羧基保护成酯，4位羟基取代得巯化物，然后2位再经水解得羧酸，酰胺化，4位水解共6步反应得化合物(i)，其反应路线如下式1：
式1
另一种方法是以trans-4-羟基-L-脯胺酸为原料，经吡咯环上的氨基保护，2位羧基直接与仲胺反应得到酰胺，再通过4位取代，水解得化合物(i)，其合成路线如下式2：
式2
专利WO9902513提到另为一条路线是以氨基已保护得trans-4-羟基-L-脯胺酸为原料，经2位羧基、4位羟基保护，关环，开环得到化合物(i)，其合成路线如下式3：
式3
发明内容
本发明的目的在于提供一种培南类药物支链中间体——硫醇衍生物的制备方法，该制备方法的合成路线如式4：
式4
本发明提供了一种培南类药物支链中间体——硫醇衍生物的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括下述步骤：
A、L-脯胺酸衍生物(ii)在-20～30℃碱的催化下，二氯甲烷作溶剂，经羧基保护得到化合物(iii)，其中有机碱与原料L-脯胺酸衍生物(ii)的配比为1～4∶1；
B、得到化合物(iii)不经分离，直接加入甲基磺酰氯反应0.4～3小时得到化合物(iv)，其中甲基磺酰氯与原料L-脯胺酸衍生物(ii)的配比为0.5～2∶1，反应温度为-35℃-10℃；
C、得到的化合物(iv)不经分离直接加盐酸二甲胺反应0.5～6小时得到化合物(v)，其中盐酸二甲胺与原料L-脯胺酸衍生物(ii)的配比为0.5～2∶1，反应温度在-35℃-10℃；
D、化合物(v)与硫代乙酸钾或硫代乙酸在非质子性溶剂中，25～60℃反应10～25小时得到化合物(vi)；其中硫代乙酸钾或硫代乙酸与化合物(v)的配比为0.5～3∶1
E、得到化合物(vi)湿品直接加入0.1～5mol/L的碱性水溶液中，在-35～35℃温度条件下水解反应5～60分钟得到产物硫醇衍生物(i)。
其中：R1是乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基；
其中：步骤A中用的碱选自三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，三正丙胺，或三正丁胺；
步骤B中的非质子性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、二甲亚砜，吡啶；
步骤C中的碱性溶液是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾的水溶液；
本发明的有益效果是；提供了一种培南类药物支链中间体——硫醇衍生物的制备方法，该制备方法前两步采用一锅煮的方法使得化合物(iii)、化合物(iv)无需分离，直接得到化合物(v)，简化了操作，降低了生产成本。同时，通过改变工艺路线，产品更易提纯，提高了收率。本发明较已有专利文献报导的方法简单，中间体不需分离，收率高，易于操作，适合大规模生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明。
实施例1(2S，4R)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基酰基)-4-甲磺酸基吡咯烷的制备
在500ml反应瓶中加入二氯甲烷(300ml)，搅拌，加入N-对硝基苄氧基羰基-4-S-羟基脯氨酸(20g，64.5mmol)，冷却至-20℃，加入三乙胺(19.5g，193mmol)，搅拌5分钟，滴加氯甲酸异丙脂(8.2g，67.2mmol)，约滴加1小时，保持该温度下反应5小时后分批加入甲磺酰氯(14.7g，128mmol)，加完后继续搅拌3小时，然后加入盐酸二甲胺(5.3g，64.5mmol)，搅拌反应6小时后加入水120ml，萃取分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂，然后加入乙酸乙酯溶解，滴加石油醚析出固体，过滤，烘干得中间体(2S，4R)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基酰基)-4-甲磺酸基吡咯烷(20.1g，74.7％)。
实施例2(2S，4S)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基酰基)-4-巯基吡咯烷的制备
在250ml反应瓶中加入DMF(150ml)，(2S，4R)1-对硝基苄氧基羰基-2-(N，N-二甲基氨基酰基)-4-S-甲磺酸基吡咯烷(15.0g，36mmol)，搅拌溶解，加入硫代乙酸钾(4.3g，37.7mmol)，25℃下反应16小时，然后快速倒入1000ml冰水中，搅拌析出固体，过滤得湿品。
将得到的湿品加入100ml二氯甲烷中，搅拌，然后加入0.1mol/L氢氧化钠溶液15ml，5℃下搅拌反应5分钟，然后加入稀盐酸调PH值至2.5~3左右，分层，有机层减压下蒸干，加入甲醇溶解，然后加入石油醚析出固体，过滤，烘干得(2S，4S)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基酰基)-4-巯基吡咯烷(12.2g，95％)。
实施例3(2S，4R)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基酰基)-4-甲磺酸基吡咯烷的制备
在烧瓶中加入二氯甲烷(250ml)，搅拌，加入N-对硝基苄氧基羰基-4-S-羟基脯氨酸(16.2g，52mmol)，冷却至5℃，加入二异丙基乙胺(6.4g，55mmol)，搅拌5~10分钟，滴加氯甲酸乙脂(5.7g，52.8mmol)，约滴加1小时，反应2小时后滴加甲磺酰氯(6g，52.2mmol)，加完后继续搅拌1小时，然后加入盐酸二甲胺(8.2g，100mmol)，搅拌反应2小时后加入水100ml，萃取分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂，然后加入乙醇搅拌溶解，滴加石油醚析出固体，过滤，烘干得中间体((2S，4R)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基酰基)-4-甲磺酸基吡咯烷(17.8g，82％)。
实施例4(2S，4S)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基酰基)-4-巯基吡咯烷的制备
在250ml反应瓶中加入DMF(120ml)，(2S，4R)1-对硝基苄氧基羰基-(2-N，N-二甲氨基酰基)-4-甲磺酸基吡咯烷(13.3g，31.9mmol)，搅拌溶解，加入硫代乙酸(4.85g，63.8mmol)，60℃下反应25小时，然后快速倒入1000ml冰水中，搅拌析出固体，过滤得湿品。
将得到的湿品加入100ml二氯甲烷中，搅拌，然后加入5mol/L氢氧化钾溶液30ml，-25℃下搅拌反应一小时，然后加入稀盐酸调PH值至2.5~3左右，分层，有机层减压下蒸干，加入甲醇溶解，然后加入石油醚析出固体，过滤，烘干得(2S，4S)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基酰基)-4-巯基吡咯烷(9.6g，85％)。
实施例5(2S，4R)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基酰基)-4-甲磺酸基吡咯烷的制备
在500ml反应瓶中加入二氯甲烷(300ml)，搅拌，加入N-对硝基苄氧基羰基-4-S-羟基脯氨酸(20g，64.5mmol)，25℃加入吡啶(20.3g，257mmol)，搅拌5~10钟，滴加氯甲酸叔丁酯(9.2g，67.6mmol)，0.5~1小时滴加完毕，保持该温度下反应1小时后滴加甲磺酰氯(4.1g，35.5mmol)，加完后继续搅拌0.4小时，然后加入盐酸二甲胺(4.3g，51.6mmol)，搅拌反应0.5小时后加入水120ml，萃取分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂，然后加入乙酸乙酯溶解，滴加石油醚析出固体，过滤，烘干得中间体(2S，4R)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基酰基)-4-甲磺酸基吡咯烷(15.3g，57.2％)。
实施例6(2S，4S)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基酰基)-4-巯基吡咯烷的制备
在反应瓶中加入DMSO(75ml)，(2S，4R)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基酰基)-4-甲磺酸基吡咯烷(8.1g，19.5mmol)，搅拌溶解，加入硫代乙酸钾(6.8g，58.7mmol)，40℃下反应21小时，然后快速倒入600ml冰水中，搅拌析出固体，过滤得湿品。
将得到的湿品加入80ml二氯甲烷中，搅拌，然后加入2mol/L碳酸钾溶液30ml，25℃下搅拌反应50分钟，然后加入稀盐酸调PH值至2.5~3左右，分层，有机层减压下蒸干，加入甲醇溶解，然后加入石油醚析出固体，过滤，烘干得(2S，4S)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基酰基)-4-巯基吡咯烷(3.5g，45.5％)。
实施例7(2S，4R)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基酰基)-4-甲磺酸基吡咯烷的制备
在500ml反应瓶中加入二氯甲烷(300ml)，搅拌，加入N-对硝基苄氧基羰基-4-S-羟基脯氨酸(20g，64.5mmol)，-5℃加入二异丙基乙胺(14.9g，129mmol)，搅拌5~10钟，滴加氯甲酸乙脂(7.1g，65.5mmol)，0.5~1小时滴加完毕，保持该温度下反应3小时后滴加甲磺酰氯(9.9，86.8mmol)，加完后继续搅拌1.5~2小时，然后加入盐酸二甲胺(5.4g，66mmol)，搅拌反应4小时后加入水120ml，萃取分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂，然后加入乙酸乙酯溶解，滴加石油醚析出固体，过滤，烘干得中间体(2S，4R)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基酰基)-4-甲磺酸基吡咯烷(22.5g，58.2％)。
实施例8(2S，4S)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基酰基)-4-巯基吡咯烷的制备
在反应瓶中加入乙腈(100ml)，(2S，4R)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基酰基)-4-甲磺酸基吡咯烷(15g，25mmol)，搅拌溶解，加入硫代乙酸钾(3.4g，30mmol)，35℃下反应14小时，然后快速倒入800ml冰水中，搅拌析出固体，过滤得湿品。
将得到的湿品加入100ml二氯甲烷中，搅拌，然后加入0.2mol/L氢氧化钾溶液20ml，-35℃下搅拌反应20分钟，然后加入稀盐酸调PH值至2.5~3左右，分层，有机层减压下蒸干，加入甲醇溶解，然后加入石油醚析出固体，过滤，烘干得(2S，4S)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基酰基)-4-巯基吡咯烷(8.6g，72.1％)。
Claims (4)
1、一种培南类药物支链中间体--硫醇衍生物的制备方法，其特征在于该方法包括下述步骤：
A)、以L-脯胺酸衍生物(ii)为原料，在有机碱存在下经羧基保护得到化合物(iii)：
其中：R1表示酰基化合物；
B)、化合物(iii)与甲基磺酰氯反应得到化合物(iv)：
其中：
R1的定义与前述相同；
C)、将化合物(iv)与盐酸二甲胺反应得到化合物(v)
其中：
R1的定义与前述相同；
D)、将化合物(v)与硫代乙酸钾或硫代乙酸反应得到化合物(vi)
E)、将化合物(vi)碱性条件下水解得到培南类药物支链中间体的硫醇衍生物(i)。
2、根据权利要求1所述的一种培南类药物支链中间体——硫醇衍生物的制备方法，其特征在于：
A)从L-脯胺酸衍生物(ii)到化合物(v)，化合物(iii)和化合物(iv)是不经分离的，直接一锅法得到化合物(v)；
B)从化合物(v)到目标物(i)，其化合物(vi)也是不经干燥处理，直接进行水解得到目标产物硫醇衍生物(i)。
3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
A)L-脯胺酸衍生物(ii)在有机碱的催化下经羧基保护得到化合物(iii)，其中有机碱与L-脯胺酸衍生物(ii)的配比为1～4∶1，反应温度为-20～30℃；
B)得到化合物(iii)不经分离，直接加入甲基磺酰氯反应0.4～3小时得到化合物(iv)，其中甲基磺酰氯与原料L-脯胺酸衍生物(ii)的配比为0.5～2∶1，反应温度为-35℃-10℃；
C)化合物(iv)加盐酸二甲胺反应0.5～6小时得到化合物(v)，其中盐酸二甲胺与原料L-脯胺酸衍生物(ii)的配比为0.5～2∶1，反应温度在-35℃-10℃；
D)、化合物(v)与硫代乙酸钾或硫代乙酸在非质子性溶剂中，25～60℃反应10～25小时得到化合物(vi)；其中硫代乙酸钾或硫代乙酸与化合物(v)的配比为0.5～3∶1
E)、化合物(vi)在碱性水溶液水解反应，得到目标产物硫醇衍生物(i)，反应温度-35～35℃，碱溶液浓度0.1～5mol/L。
4、根据权利要求3所述的一种培南类药物支链中间体——硫醇衍生物的制备方法，其特征在于：
步骤A中用的有机碱是三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，三正丙胺或三正丁胺；
步骤D中的非质子性溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜或吡啶；
步骤E中的碱性溶液是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾的水溶液。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |