SA04250168A - أملاح مفيدة صيدلانيا من مشتقات حمض كربوكسيلي - Google Patents
أملاح مفيدة صيدلانيا من مشتقات حمض كربوكسيلي Download PDFInfo
- Publication number
- SA04250168A SA04250168A SA04250168A SA04250168A SA04250168A SA 04250168 A SA04250168 A SA 04250168A SA 04250168 A SA04250168 A SA 04250168A SA 04250168 A SA04250168 A SA 04250168A SA 04250168 A SA04250168 A SA 04250168A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- acid
- phenyl
- amino
- oxo
- aryl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 57
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 132
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 204
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 144
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 105
- -1 methylsulfonyl oxy Chemical group 0.000 claims description 100
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 47
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 44
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 40
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- XBHQOMRKOUANQQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropanoic acid Chemical compound CCOC(C)C(O)=O XBHQOMRKOUANQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 21
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- 125000006287 difluorobenzyl group Chemical group 0.000 claims 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 claims 2
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 claims 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims 1
- 125000005817 fluorobutyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 claims 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 claims 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 claims 1
- ZSDSQXJSNMTJDA-UHFFFAOYSA-N trifluralin Chemical compound CCCN(CCC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O ZSDSQXJSNMTJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 52
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 50
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N dimethyl monosulfide Natural products CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical class CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 6
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 5
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 5
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 4
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- GEXAKALHOXMAGO-UHFFFAOYSA-N 2-formyl-2-phenylbutanoic acid Chemical compound CCC(C=O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GEXAKALHOXMAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 3
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OEOOQMSPHMFXJL-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutan-1-amine Chemical compound NCCCCCl OEOOQMSPHMFXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIKLVNBFSQWGA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-prop-2-enyl-6h-1,3,4-thiadiazin-2-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NN=C(NCC=C)SC1 BKIKLVNBFSQWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 2
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182512 Moracin Natural products 0.000 description 2
- DCCBMAKQGXCAQH-UHFFFAOYSA-N Moracin A Chemical compound O1C2=CC(OC)=CC(OC)=C2C=C1C1=CC(O)=CC(O)=C1 DCCBMAKQGXCAQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 2
- 125000006487 butyl benzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 2
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000007457 establishment of nucleus localization Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 2
- 229960001880 fosinopril sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 2
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- IMGHCWMUWVHYCO-UHFFFAOYSA-N nonan-1-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCC[NH3+] IMGHCWMUWVHYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M sodium;(2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C([O-])=O)CCCC1=CC=CC=C1 TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CN)C=C1 YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-amino-2-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]oxyhexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)N1C(=O)C(CCCCN)OP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYMHBZRSUCPYDP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxybutanoic acid Chemical compound CCC(OC)(OC)C(O)=O IYMHBZRSUCPYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZVNWNSRNTWPS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C(O)C2=CC(N)=CC=C21 HBZVNWNSRNTWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEEBNBLVYKFVTK-VGMNWLOBSA-N Captopril-cysteine disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSSC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O NEEBNBLVYKFVTK-VGMNWLOBSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002966 Giant Cell Tumor of Bone Diseases 0.000 description 1
- 241000131390 Glis Species 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 1
- 101710156096 Ileal sodium/bile acid cotransporter Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000751119 Mila <angiosperm> Species 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018658 Myotonin-Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010052185 Myotonin-Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 241001538234 Nala Species 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000089486 Phragmites australis subsp australis Species 0.000 description 1
- 241001377010 Pila Species 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 235000018821 Rhododendron arboreum Nutrition 0.000 description 1
- 244000218234 Rhododendron arboreum Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001244 Tli polymerase Proteins 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- YVPOVOVZCOOSBQ-AXHZAXLDSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1.C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 YVPOVOVZCOOSBQ-AXHZAXLDSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000006688 ae medium Substances 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003627 anti-cholesterol Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N benazepril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N 0.000 description 1
- 229960003619 benazepril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N benazeprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 description 1
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 229950006523 cilexetil Drugs 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 210000001520 comb Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- MGLDCXPLYOWQRP-UHFFFAOYSA-N eicosa-5,8,11,14-tetraynoic acid Chemical compound CCCCCC#CCC#CCC#CCC#CCCCC(O)=O MGLDCXPLYOWQRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N fluoroamine Chemical compound FN MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Natural products OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229950009810 indolapril Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- RCHKEJKUUXXBSM-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-(3-formylindol-1-yl)acetamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=O)=CN1CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 RCHKEJKUUXXBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- GHLZUHZBBNDWHW-UHFFFAOYSA-N nonanamide Chemical compound CCCCCCCCC(N)=O GHLZUHZBBNDWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- PSBKYMODPYHLAW-UHFFFAOYSA-N octan-4-amine Chemical compound CCCCC(N)CCC PSBKYMODPYHLAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N phenbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008557 phenbutamide Drugs 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000011027 product recovery Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- 229960003042 quinapril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N ramiprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N 0.000 description 1
- 229960002231 ramiprilat Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 101150013726 spe-8 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N spiraprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 108700006892 spiraprilat Proteins 0.000 description 1
- 229950006297 spiraprilat Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- AHYHTSYNOHNUSH-HXFGRODQSA-N trandolaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AHYHTSYNOHNUSH-HXFGRODQSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 239000004066 vascular targeting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
- C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
- C07C235/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
- C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بتوفير مركبات لها الصيغة (I) وعملية لتحضير تلك المركبات واستخدامها ق علاج حالات إكلينيكية تحتوى على الاضطرابات الدهنية (اضطراب الدهون فى الدم) سواء كانت مصاحبة بمقاومة الإنسولين أم لا، وطرق لاستخدامها العلاجى وتركيبات صيدلانية تحتوى عليها.
Description
Y — _ أملاح مفيدة صيدلانيا من مشتقات حمض كربو كسيلي الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالى بمشقات جديدة من خمض =v (SY) (؛ - (7- [أمينو] -؟-
أ ركسو (ألك و كسى وألكيل) فينيل) -بروبانويك؛ وبعلميات لتحضير تلك المركبات
واستخدامها 8 علاج حالات إكلينيكية تحتوى على الاضطرابات الدهنية (اضطراب الدهون
° 3 الدم) سواء كانت Ua بمقاومة الإنسولين of اد ومظاهر أخرى لتلازمة التمثيسل
الغذائى وطرق لاستخدامها العلاجى وتركيبات صيدلانية تحتوى عليها.
تشير متلازمة التمثيل الغذائى الى تحتوى على مرض السكر من النوع ١ إلى مجموعة من
المظاهر تتضمن مقاومة الإنسولين المصاحبة لزيادة إفراز الإنسولين» ومن الممكن مرض السكر
من التوع ؟ وارتفاع ضغط الدم الشريان والسمنة المركزية (الحشوية) واضطراب الدهون فى
VLDL مرتفع (بروتينات دهنية ذات dle BUS جدا) وجسيمات LDL منخفضة الكثافة
وتركيزات HDL (بروتينات دهنية ذات كثافة عالية) منخفضة وإنحلال فبرين منخفض.
سجل مبحث الأمراض الوبائية أخيرا أن الأفراد الذين يعانون من مقاومة الإنسولين يتعرضون
لمخحاطر oil; من حيث الأمراض القلبية الوعائية والتعرض للوفاة ويعانون بشكل ملحوظ من ٠ الاحتشاء العضلى القلى والسكتة الدماغية. فى مرض السكر من النوع ؟ تتسبب الحالات
المتعلقة بالتصلب العصيدى فى نسبة تصل إلى 7080 من إجالى الوفيات.
سس - فى الطب الإكلينيكى هناك اهتمام بالحاجة إلى زيادة حساسية الإنسولين ق المرضى الذين يعانون من متلازمة تمثيل غذائى وبالتالى إلى تصحيح حالة اضطراب الدهون فى الدم الى تعتبر سبباً فى التقدم السريع للتصلب العصيدى. ومن ناحية ثانية» لا يمثل ذلك حاليا تشضشخيصاً مقبولاً بشكل عام مع دلالات علاجية دوائية محددة بشكل جيد. يتم الكشف عن المتشدكل 0 8 من مركب الصيغة © التالية: ص 6 مرج من Ae 8 ١ Cc المتمثل فى حمض ؟- إيشوكسى YT ]4 - )7 (4- ميثان سفلونيل أوكسى فينيل) إيش و كسى) فينيل] بروبانويك» فى نشرة PCT رقم 117099/62872. وقد تم تسجيل هذا المركب على أنه معدّل لمستقبلات منشطة لمسببات ISS الأجسام فوق الأكسيدية PPAR) ٠ المراجعة PPARS إرجع إلى 527 ,43 TM.
Willson et al, J Med Chem 2000, VOL. ويكون له نشاط مضاد ل PPAR/PPARY مندمحة: (Structure, 2001, 1701.9, 699, P.Cronet et al.) ويكون ذلك المركب فعالاً فى علاج حالات مُُصَاحَبة بمقاومة الإنسولين. وقد تم حاليا بشكل مذهل اكتشاف بجموعة من المركبات الى تعتبر معدلات انتقائية Vo المعدمدم.
—- _ av عام للاختراع يوفر الاختراع JU م ركب له الصيغة (0 Ju) : ض 1 A / “ 8 Rr’ : = أ حيث يتم وضع BA موضوع أورتو أوميتا أو بارا ويمثل: o أ 3ج اج R® COR, wherein — = ب TC — COR or — R* 2 R تكون (nor aA «-OR? حيث 88 تمثل هيدرو جين أو الكيل أو أريل أو الكيل أريل ل حيث تكون ث1 RY متشابمتين أو مختلفتين وتكون RY كما تم تعريفها سابقاً Lt RO هيدروجين أو ألكيل أو أريل أو USI أريل أو سيانو أو OH أو -0 ألكيل أر 0 ٠ ألكيل أريل أو -CORC أو 08 حيث RE تمثل هيدروجين أو الكيل أو أريل أو الكيل et RE of ألكيل أو أريل أو ألكيل أريل؛ ل[ تكون ألكيل أو أريل أو الكنيل أو الكينيل أو سيانئ OR! حيث 182 تكون JST أو أسيل أو أريل أو SIT أريل؛ ل8ا0-.0111]-0- حيث RT تمثل هيدروجين أو ألكيل أو أسيل أو أريل أو ألكيل أريل ينه JK yo عدد صحيح من \ Ad) ى
ٍ د جم 00088 حيث تكون R* و88 كما تم تعريفهما سابقاء 84 -) حيث RY تكون كما تم تعريفها سابقاء =SONRR" ٠ حيث تكون لع وق كما تم تعريفهما سابقاء 685 -) حيث 83 تكون كما تم تعريفها سابقاء © 00084 حيث ل تكون كما تم تعريفها سابقاء RE تكون هيدروجين أو هالوجين أو الكيل أو أريل أو ألكيل أريل؛ RC و18 تكونان متشابمتين أو مختلفتين وكل منهما تمثل هالوجين أو ألكيل أو أريل أو الكيلٍ أريل؛ JET © أو 8 أو Gs pila, ٠ د تمل ١أر ار dT ىف تع وك كل على حده تكون بجموعة استبدال مختارة» تشتمل على ذرة © أو 11 أو iN 0 أو 5 أو Se أو P أو هالوجينء تعطى مركبات لا الصبغة العامة (1) وذات وزن جزيثى أقل من (low بشرط أول يتمثل ى: Ve عندما A تكرن COOC Hs (وتل00) CH,CH أر (OC;Hs) COOH ا Ty تكرن مويه تكون ١ وج تمثل بجموعة Coy ألكيل فإن YRC تمثل بجموعة لا الصيغة التالية:
; = 1 )
Ca a Hon ١ با <= حيث 8# تمثل كلورو أو تراى فلوروميثيل أو تراى فلوروميث و RY oS تمثل 11 أو فلوروء عندما A تكون م000 تا00) تتعيته أر Ty CH,CH (OC;Hs) COOH تكرن 0 ny © تكون ١ وتمثل RT هكسيل أو هبتيل فإن RO لا تمثل بجموعة لا الصيغة التالية: 0 ٍ : 7 (CH, ) تم 275 حيث 8 تمثل فينيل أو 7» 4 - داى فلورو فينيل أو سيكلو هكسيل ود تكون OX) بالإضافة إلى المواد المنتجة للعقار والأملاح المقبولة صيدلانيا لتلك المركبات. وبشكل خاص ROS وك كل على حده مجموعة استبدال مختارة تشتمل على ذرة © أو 0٠ ]12 أو أو © أو 8 أو هالوجين» وتعطى مركبات لا الصيغة العامة (1) وذات وزن tr أقل من lo وبشكل لقاص J رج وئع كل على حده هيدرو جين أو Cis الكيل أو Canto الكنيل أن دون الكينيل كل منها به استبدال اختيارى بمجموعة استبدال واحدة أو Ey مرا يلى والى يمكن أن تكون متشاكة أو daze وهى . Cis سيكلو الكنيل أو أريل أو بجموعة حلقية غير متجانسة أو أريل غير متجانس أو Cg ألك و كسى (به استبدال اختيارى
VI
سيكلو الكنيل أوكسى Cag بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر) أو ير سيكلو الك وكسى أو أو أريل أوكسى أو بجموعة حلقية غير متجانسة أ وكسى أو أريل غير متجانس أوكسى أو Cg سيكلو JSUT ,© الك وكسى أو أريل ,© ألك و كسى أو بجموعة حلقية غير متجانسة Cig ألك و كسى أو أريل غير متجانس Cg ألك و كسى أو فلور أو هيدرو كسى) وحيث يمكن ٠ أن يكون بأى من بجموعات الاستبدال المذكورة استبدال اختيارى على الكربون بمجموعة استبدال واحدة أو ST يمكن أن تكون متشابمة أو مختلفة ويتم اختيارها من ى© ألكيل أر © سيكلو الكيل (به استبدال اختيارى بمجموعة Crp ألكيل أو ى© الكوكسى (به استبدال اختيارى ممجموعة فلورو واحدة أو ST أو هالوجين أو هيدر وكسى أونيترو أو سيانو أو أريل (به استبدال اختيارى بمجموعة ى© ألك و كسى به استبدال اختيارى بمجموعة ٠ فلورو واحدة أو (ST أو هالوجين أو هيدر و كسى أو نيترو أو سيانو) أو بجموعة حلقية غير متجانسة (بما استبدال اختيارى بمجموعة JST Cu على ذرة النيتروجين) أو أريل غير متجانس (به استبدال اختيارى بمجموعة © JSUT أو Cg ألك و كسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر) أو هالوجين أو هيدر وكسى أو نيترو أو Crs of (lo ألكو كسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو (ST أو Cag سيكلو ألكوكسى Crs ألك وكسى أو اريل أوكسى (به استبدال اختيارى بمجموعة Cup JST سيكلو Cag أو ١٠ الك و كسى أو أريل أوكسى( به استبدال اختيارى بمجموعة ير ألكيل أو © الكوكسى (به استبدال اختيارى ممجموعة فلورو واحدة أو (ST أو هالوجين أو هيدرو كسى أو نيترو أو سيانو) أو Cus Jol ألك و كسى (حيث يكون بجزء الأريل استبدال اختيارى بمجموعة Cu ألكيل أو Cog الك وكسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو أكث) أو
Ca هالوجين أو هيدر و كسى أو نيترو أو سيانو) أو هالوجين أو أمينو أو نيترو أو هيدرو كسى أو ميثيل سلفونيل أو ميثيل سلفونيل أوكسى أو سيانو أو ميثيلين داى أوكسى؛ أو ,©-:© سيكلو الكنيل أو اريل أو JST كل على حده و©-:© سيكلو RE تع JE أو بجموعة حلقية غير متجانسة أو أريل غير متجانس» حيث يكون بكل من تلك المجموعات واحدة أو أكثر نما يلى: © الكيل أو ير الكوكسى (به de gem استبدال اختيارى ٠ استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر) أو هالوجين أو هيدروكسى أو نيترو أو أو هالوجين أو ST سيانو) أو أريل (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو
Cr 3 ألكيل Cup هيدر وكسى أو نيترو أو سيانو) أو أريل (به استبدال اختيارى بمجموعة أو هالوجين أو ST ألك و كسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلسورو واحدة أو نظام Us هيدر وكسى أونيترو أو سيانو أو تشكل 18 و15 مع ذرة النيتروجين الى يرتبطان ٠ حلقى غير متجانس فردى أو مندمج.
H الكيل وحيث "8 تل Cry تمثل RY حيث CH2CH(OR)COOR™ تكون A وبشكل محدد الكيل. Cia أو تمثل الصيغة )2( التالية مجموعة مركبات مفضلة: 0 ض ل تع 2 4 x o
Is TL 0 la
حيث:
dp pal, أو © ET
١ =n أو
ع[ وكا كل على od يتم اختيارها من SIT Crp (به استبدال اختيارى بمجموعة واحدة ° أو أكثر Cig ألك و كسى) Cras سيكلو الكيل Cia الكيل (به استبدال اختيارى بسيانو)»؛ أو
بتزيل أو فين إيثيل (كل منها به استبدال اختيارى بمجموعة استبدال واحدة أو ST مما يلى:
هالو أو © BY EN أو © ألك وكسى أو تراى فلوروميثيل أو تراى فلورو ميشوكسى أو
ميثيل أو تينيل ميثيل.
Jal (به LSC J RE (la) فى بجموعات مفضلة لمركبات الصيغة (1) والصيغة ٠ اختيارى Jl wl به ju JERS ألك و كسى) Cra واحدة أو أكثر Be samt, اختيارى الك و كسى أو تراى فلوروميثيل Cia الكيل أو Cia ثم يلى : هالو أو Ey لمجموعة واحده أو أو تراى فلورو ميثوكسى أو ميثيلين داى أوكسى أو فينيل أو بزيل أو أوكسى أو ميثان سلفونيل أوكسى.
5 وق بجموعات مفضلة أخرى لمركبات الصيغة ([) والصيغة (ه1 تمثل ROHR كل على حدة Jojo به استبدال اختيارى بمجموعة واحدة أو أكثر ثما يلى: هالو oF بن ألكيل 3 Crs الك وكسى أو تراى فلوروميثيل أو تراى فلورو ميش وكسى أو ميثيلين داى أوكسى أو فينيل أر Jog أو أوكسى أو ميثان سلفونيل أوكسى.
- ١١. سوف يتم استخدام التعريفات التالية خلال الوصف الكامل وعناصر الحماية المرفقة بالنسبة
A للمجموعة مسستقيمة أو Ji ما 4 يذكر أو يوضح خلاف ذلك يشير التعبير "الكيل" إل ججموعة إلى ١ متفرعة بها استبدال أو بدون استبدال تحتوى على عدد من ذرات الكربون يتراوح من أو ألكيل حلقى به من © إلى > ذرات كربون. ويشير التعبير "ألكيل صغير" إلى بجموعة ١ ٠ إلى ؟ ذرات كربون أو ١ من Ws الكيل مستقيمة أو متفرعة بها استبدال أو بدون استبدال الكيل حلقى به ؟ ذرات كربون. وتحتوى أمثلة الألكيل والألكيل الصغير الملذكورين على ميثيل وإيثيل و«-بروبيل وأيزوبروبيل و«- بيوتيل وأيزو - بيوتيل وسيك بيوتيل وا-بيوتيل وسيكلو بنتيل وسيكلو هكسيل. حيث (JS —-0 ie gost أو يوضح خلاف ذلك يشير التعبير "الك و كسى" إلى Sd 4 ما Yo يكون الألكيل كما تم تعريفه سابقا. ما لم يذكر أو يوضح خلاف ذلك؛ سيعى التعبير "هالوجين” فلور أو كلور أو بروم أويود. ذلك» يشير التعبير "أريل" إلى بجموعة فينيل أو فيوريل أو ثينيل OV ما لم يذكر أو يوضح بها استبدال أو بدون استبدال» أو نظام حلقى مدمج من أى من تلك المجموعلت؛ Jo أو JB Je re ما لم يذكر أو يوضح خلاف ذلك» يشير التعبير "به استبدال" إلى بجموعة ألكيل أو أريل كما تم تعريفها سابقا بها استبدال ممجموعة الكيل أو الكوكسى أو همالوجين أو أمينو أو يول أو نيترو أو هيدر و كسى أو أسيل أو أريل أو سيانو.
ما لم يذكر أو يوضح خلاف ذلك؛ يشير التعبير "الكيل أريل" إلى: ات " TTT م الس nT ary 5
Ro إلى 1 وتكون ث8 ول[ متشابمتين أو مختلفتين وكل منها ١ حيث « تكون عدد صحيح من يمثل هيدروجين أو مجموعة ألكيل أو أريل كما تم تعريف ذلك سابقا. oo مالم يذكر أو يوضح خلاف ذلك؛ يشير التعبير "أسيل" إلى بجموعة: 0 Po ~C-R, RIC تكون هيدروجين وألكيل وألك و كسى وأريل وألكيل أريل كما تم تحديد ذلك سابقا. ما لم يذكر أو يوضح خلاف ذلك يشير التعبير "ألكنيل" والتعبير "الكينيل" إلى بجموعة ٠ هيدر وكرونية غير مشبعة مستقيمة أو متفرعة بهما استبدال أو بدون استبدال Us رابطة ثنائية أو ثلانية واحدة أو أكثر تحتو ى على عدد من ذرات الكربون يصل إلى + كحد أقصى. ويفضل ؟ ذرات كربون. ما لم يذكر أو يوضح (GUS OM يشير التعبير "مجموعة حامية" (RY) إلى بجموعة حامية كما تم وصف ذلك فى النص المرجعى ole gaz” حامية ق التخليق العضوى" النسخة الثانية
١ Y — _ .Green And Wuts— (144) يمكن أن تكون المجموعة الحامية أيضا راتنج بوليمرى Je راتنج كلوريد IRA روتريتيل. بالنسبة للمجموعات بخلاف A يتم استخدام التعريفات التالية. يعى التعبير "سيكلو "SI نظام حلقى غير عطرى أحادى الحلقة أو متعدد الحلقات يحتوى من ؟ ذرات كربون إلى ٠١ ٠ ذرات كربون. يعئ التعبير "أريل" نظام حلقى عطرى أحادى الخحلقة أو متعدد الحلقات به حق VE ذرة كربون. يعن التعبير 'مجموعة حلقية غير متجانسة" نظام حلقى غير عطرى أحادى الحلقة أو متعدد الحلقات به حئ VE ذرة كربون» يحتوى على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل. ٠ يعن التعبير "أريل غير متجانس" نظام حلقى عطرى أحادى الحلقة أو متعدد الحلقات به حي 4 ذرة كربون» يحتوى على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل. يعن التعبير "مادة منتجة للعقار" كما هو مستخدم فى هذا الوصف الكامل على Clie بجموعة الحمض الكرب و كسيلى الى تتحول 3 الثدييات» وبشكل خاص الإنسان؛ إلى مجموعة الحمض الكرب و كسيلى أو ملحه أو مترافق معه. وحيث لا يحدد ذلك bby يجب إدراك ١ أنه يعتقد أن معظم النشاط المصاحب للمواد المنتجة للعقار ينشأ من نشاط المركب الذى له الصيغة (1) الذى تتحول إليه المواد المنتجة للعقار. يمكن تحضير المواد المنتجة للعقار بطريقة تقليدية ضمن قدرات أى من المهرة فى هذا المجال. تعرف مواد منتجة للعقار مختلفة 3( الفن. ومن أمثلة مشتقات تلك المواد المنتجة للعقار ما ورد فى الوثائق CRI
—- سا Enzymology. 42: 309-396, edited by K.
Widder, ef al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H.
Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H.
Bundgaard p.113-191 (1991); H.
Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); 8 0 d) H.
Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); and e) N.
Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32:692 (1984). وقد تم تضمين الوثائق السابقة من )2( إلى )0( هنا فى هذه الوثيقة بالإشارة إليها.
قى الكائن الحى نمثل الإسترات القابلة للانشطار بحجرد نوع واحد من المواد المنتجة للعقار فى ٠ الجزئ الأصلى. ويمثل الإستر القابل للتحلل (أو الانشطار) فى الكائن الحى والخاص يم ركب الصيغة (1) الذى يحتوى على مجموعة كرب وكسى» على سبيل المثال» إستر مقبول صيدلانيا يتحلل فى جسم الإنسان أو الحيوان لإنتاج الحمض الأصلى. تححوى الإسترات المقبولة صيدلانيا المناسبة على إسترات Cp الكوكسى ميثيل» على سبيل المثال؛ ميشوكسى Jt وإسترات Cg الكانويل أوكسى ميثيل» على سبيل المثال بيفالويل أوكسى ميثيل» وإسترات ٠ فاليديل» وإستر يرح سيكلو الكوكسى كربونيل أوركسى BSI Cup على سبيل -١ JE سيكلو هكسيل كربونيل أوكسى إيثيل» وإسترات -7-١ داى أ وكسولين -؟- أونيل
ميثيل» على سبيل المثال» =o ميثيل = 7- داى أ وكسولين --؟- أونيل ميثيل» وإسترات
Cis ألك و كسى كربونيل أو كسى إيثيل» على سبيل المثال» -١ ميو كسى كربونيل أوكسى Rey ¢ el تشكليها عند أى بجموعة كربو كسى 3 المركبات التالية: مركبات خاصة من الاختراع: حمض (87) 7 (4 - (7- oY] 4 - داى فلوروبزيل) (أوكتيل) أمينو] eS gh =v ° إيثو كسى { فينيل) --7- إيثو كسى بروبانويك. حمض oY] =Y} - 4( =7— (8Y) 4- داى فلوروبزيل) (نونيل) أمينو] Y= أوكسو إيش و كسى ) فينيل) = إيثوكسى بروبانويك. حمض oY] =Y} -4( -- (SY) 4- داى (esas (4- إيشيل [ool (ie --؟- أوكسو إشوكسى ) فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. ٠ حمض (87) © )8 ( 7- Jem] (ميثيل) أمينو| -7- أو كسو إيشوكسى ) فينيل) --؟- إيثو كسى بروبانويك. حمض (57) --؟- -١([ deen} -( -©[ vm Sl ميثيل إندول --7- يلم ميثيل] أمينو 4 -7- أو كسو إيش و كسى) فينيل] بروبيونيك. حمض =F VY] -7[( - 4( -7-- (SY) داى ميث وكسى بزيل) (هبتيل) [tool -؟- ve أوكسو إيشوكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. حمض TT (SY) (4 - ( 7- [بيوتيل (7» 7- داى ميشوكسى بزيل) أمينو] -7- أوكسو إيش و كسى 4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.
Vo - - حمض (SY) 7 (4 - (7- ])0— كلوروبزيل) (4- أيزوبروبيل بزيل) أميب]] -؟- أوكسو إيثوكسى ) فينيل) --7- إيثو كسى بروبانويك. حمض (87) -3- (4 - ( 7- [(سيكلو هكسيل ميثيل) (7» 4 - داى فلورو بتزيل) أمينو] YT أوكسو إيث وكسى 4 فينيل) --؟- إيشوكسى بروبانويك. حمض (SY) -7- إيتوكسى -؟- Jes] SY} mt) (7- فلوروبزيل) أمينو -7- أوكسو (Jed {02 بروبانويك. حمض )5 v= (4 - )7 = [[4 - (يزيل أركسى) بزيل] (بيوتيل) أمينو] -؟- of 58 SA 4 فينيل) mY إيشوكسى بروبانويك. . حمض (SY) -7- (4- ( 7- [بس (4- كلورو بزيل) أمينو] --؟- أوكسو {mS gl YT (Je Ve = إيثو كسى بروبانويك. حمض (ST) © (؛ - =Y} [(4 -- بيوتيل بتزيل) (4 = كلورو بسؤيل) [ed -؟- أوكسو {oS فينيل) = إيثوكسى بروبانويك. حمض (SY) —7= [4 - )= ((؟ - كلورو (Jee [4 - (تراى فلورو ميثيل) بتزيل] أمينو] -؟- أوكسو إيثوكسى 4 فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. ٠ حمض (87) 7 [4- (7- بس [4- (تراى فلورو ميثيل) بزيل] أمينو] = أوركسو إيش و كسى 4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.
١ " _ _ حمض (87) << (4 - ( 7- [بزيل (إيثيل) أمينو] --؟- أو كسو إشوكسى ) فينيل) -؟- إيثو كسى بروبانويك. حمض Y=) -©- (SY) = ]8 -- بيوتيل بؤيل [el (th) -؟- أوكسر إيش و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. © حمض (١ - 4( 2 (SY) 7- [بزيل )= أيزوبروبيل بسؤيل) أمينو] = nS إيش و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. حمض (SY) --7- إيشوكسى =F] -7 1 - 4( Y= إيثوكسى بروبيل) (4- أيزو بروبيل (i أمينو -؟- أو كسو {el فينيل) بروبانويك. حمض —Y} —8) -- (SY) [بيوتيل —t) أيزوبروبيل (Jes أمينو] -7- أوكسو {oS A 5 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. حمض mT (SY) (4- (7- [(؟- كلورو بؤيل) (هبتيل) أمينو] -؟- أوكسر إيش و كسى ) فينيل) --7- إيش وكسى بروبانويك. حمض (SY) --7- إيثوكسى —7— (4 - =Y} [هبتيل (4 - أيزوبروبيل بتزيل) أمينو] v= أ ركسو إيثيل) (Jo بروبانويك. حمض (SY) --3- (4 - (7- [[( - سيانو سيكلو هسكيلم مينيل] )= أيزوبروبيل بزيل) أمينو] -7- أو كسو إيش و كسى 4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.
_ 7 3 — حمض (SY) --7- إيثوكسى SY) - 4( ST [(4 - أيزوبروبيل بزيل) (7- eS en بتزيل) أمينو Y= أوكسو {J فينيل) بروبانويك. حمض (SY) © (4 - (7- [(»- كلورو بتزيل) (4- كلورو بؤيل) أمينو] -؟- أوكسو {Sl فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. حمض v= (SY) )= (7- [(4 - كلورو بزيل) (7» =F داى ميشوكسى بزيل) أمينو] TT أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. حمض YN] -7 1 - ( SY (SY) = بتزوداي وكسول mom يل ميثيل) )8 eS lm بتزيل) أمينو] --7- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. حمض SY (ST) (4 - (7- [زاء #- بزو داي وكسول mom يل ميثيل) (©- برومو ١ بتزيل) أمينو | --7- أو كسو إيشوكسى ) فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. حمض (87) AIAN -( - 4[ Ba sal بترو داي وكسول -» - يل ميثهيل) [3- (تراى فلورو ميثيل) Jer أميبو] 1 —S 5 كسى { فينيل) VT إينو كسى بروبانويك. حمض (87) Y= (4 - (؟- [( #- داى ميشوكسى بزيل) (4- إتوكسى بزيل ve أمينو أ -7- أوكسو إيثوكسى 4 فينيل) YT = إيثو كسى بروبانويك. حمض (8Y) 7 (4- [؟- [(©- كلورو t= - فلورو بتزيل) )8 = إيشوكسى بؤيل) أمينو| --7- أوكسو يشو كسى ) فينيل) YT إيثوكسى بروبانويك..
حمض (SY) --؟- إيشوكسى + (:- 7 ١[ 4- إيث و كسى بتزيل) = (7- Jo ميثيل) أمينو mY أو كسو {Jl فينيل) بروبانويك. حمض (SY) 7 (؟ - ل( 7- [بزيل (أيزوبروبيل) أمينو| -7- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) 77- إيثوكسى بروبانويك. © حمض (87) -7- 41 - [؟- (داى بزيل أمينو) أمينو] --7- أ وكسو إيث وكسى ؟ فينيل) - 7- إيثو كسى بروبانويك. CADIS -+- 41 - [- [إس (7- ميث وكسى إيثيل [el -7- أوكسو إينو كسى { فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. حمض (SY) --7- إيثوكسى Jed} —Y) - 4[ v= ]= (تراى فلورو ميثيل) بؤيل] ١ أمينو -؟- أوكسو إيثيل) فينيل) بروبانويك. حمض (SY) -7- إيثوكسى -7- [4 - (- Jia} [4 - (تراى فلورو ميثوكسى) [he أمينو Y= وكسو {del فينيل) بروبانويك. حمض (SY) --7- إيشوكسى --#- (4 - ( 7- [(4 - إيشوكسى بزيل) (هبتيل) مينر -؟- أوكسو إيثيل4 فينيل) بروبانويك. 00 حمض (89) mt) -7 0 - 4( Ym بيوتيل (be (هبتيل) Led -؟- أوكسو إيش و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.
q —_ \ _ حمض (SY) -7- إيثوكسى SY) - 4( SY [هبتيل (4 - أيزوبيوتيل بتزيل) أمينو -؟- أ ركسو Ld) فينيل) بروبانويك. حمض )87( -7- (4 - ( 7- [بزيل (هبتيل) [dl == أوكسو إيشوكسى ) فينيل - 7- إيثو كسى بروبانويك. © حمض (ST) --؟- إيشوكسى mE) ST 7- [(4 - فلورو بتزيل) (هبتيل) أمينو -؟- أوكسو {del فينيل) بروبانويك. حمض (SY) -#- (4- (7- [(4 - كلورو بؤيل) (هبتيل) أمينو] -؟- أوكسر إيش و كسى 4 فينيل) = إش وكسى بروبانويك. حمض (SY) © (4 - ل( 7- [(4 - برومو بؤيل) (هبتيل) [ial -؟- أوكسر ٠١ يشو كسى 4 (Jed --7- إيثوكسى بروبانويك. حمض Y= (SY) (4 - ( 7- [بيوتيل (4 - إيثيل بزيل) أمينو] -7- أوكسو إشوكسى؟ فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. حمض (87) =v (4 - (7- [بيوتيل (4 -- بيوتيل (Jim أمينو] -؟- أوكسر يش و كسى 4 فينيل) --7- إيث و كسى بروبانويك. حمض (SY) —7= (4 - 1 7- [بيوتيل (4 - أيزوبيوتيل بتزيل) أمينو] أمينو] = أوركسو يشو كسى 4 فينيل) --7- إيث و كسى بروبانويك.
- .ل - حمض (87) -7- (4 - ( 7- [بزيل (بيوتيل) أمينو] --7- أوكسو إشوكسى ) فينيل - =X إيثو كسى بروبانويك. حمض (SY) —¥= (4 - ( 7- [(بيوتيل (4 - فلورو بتزيل) أمينو| -7- أوكسو )2 oS { فينيل) YT إيثو كسى بروبانويك. © حمض SY (SY) (4- (7- [(4 - برومو بؤيل) (بيوتيل) [edd -؟- أوكسر إيش و كسى 4 فينيل) --7- إيشوكسى بروبانويك. حمض v= (SY) (؟- oY] =Y} 4 - داى فلورو [ire أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى ) فينيل) -7- إيثو كسى بروبانويك. حمض yr (SY) [4 - (؟- ((4 - كلورو (ee [4 - (تراى فلورو ميشوكسى) بؤيل ٠١ أمينو | -7- أوكسو إيثو كسى { فينيل) -7- إيثو كسى بروبانويك. حمض (87) © (4 - 1 7- [(؛ - كلورو بتزيل) )= إيثيل فينيل) أمينو] -؟- أوكسو إيش و {oS فينيل) --؟- إيشوكسى بروبانويك. حمض (SY) —¥— (4 - (7- [(؛ - كلورو بتزيل) )= أيزو بيوتيل بزيل) أمينو] -؟- أوكسو إيث و كسى فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. ٠ حمض (87) == (4 - (7- Jes] (4 - كلورو بزيل) أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى) فينيل) --7- إيثو كسى بروبانويك.
Y \ — — حمض (SY) —¥— (4 - ل( 7- [(4 - كلورو (Jee (4- فلورو (Jeg أمينو] -7- أوكسو إيش و كسى 4 فينيل) -7- إيشوكسى بروبانويك. حمض (SY) 7 (4 - 1[ 7- [( - برومو بتزيل) )= كلورو بؤيل) [iol -؟- أوكسو إيثوكسى ) فينيل) YT إيثو كسى بروبانويك. © حمض (SY) == )= (7- [(4 - كلورو oY) (ej 4 - داى فلورو بتزيل) أمينو] - 1- أوكسو {eS sl فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. حمض SY (SY) إيشوكسى SY [4 - (7- 47 - ميثيل بتزيل) [4- (تراى فلورو ميثيل) بتزيل] أمينو -7- أ وكسو إيثيل) فينيل) بروبانويك. حمض (SY) --7- إيشوكسى SY [4 - (7- 491 - ميثيل بتزيل) =e] (تراى فلورو ٠ ميش وكسى ) [Je أمينو --7- أو كسو {el فينيل) بروبانويك. حمض (87) --7- إيشوكسى -#- (4 - [ 7- ]= إيثيل بزيل) (4 - ميثيل (ee أمييو -؟- أوكسو {Je فينيل) بروبانويك. حمض t= 4([ -7 1 - 4( -7- (SY) بيوتيل (Je )= ميثيل بسؤيل) [dl -؟- أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. Oe حمض Sal -7- (SY) —¥— (4 - }= [(4 - أيزوبيوتيل بزيل) )= ميثيل بزيل) أمينو -3- أوكسو إيثيل) فينيل) بروبانويك.
حمض (8Y) -7- (4 - 1 7- [بزيل (4 - ميثيل بزيل) أمينو] -7- أوكسو إيشوكسى] فينيل) -7- إيثو كسى بروبانويك. حمض (ST) -7- إيشوكسى oF (4 - }7 [(4 - فلورو بتزيل) (4 - ميثيل (ee أمينو -؟- أوكسو إيثيل4 فينيل) بروبانويك. حمض (87) y= (4- }= [(4 - كلورو (Jie (4 - ميثيل (oe أمينو] -7- أوكسو إيش و كسى ) فينيل) YT = إيثو كسى بروبانويك. حمض (8Y) + )= ل 7- ]0 - برومو (ee (4 - ميثيل (Joie أمينو] -؟- أوكسو إيش و كسى 4 فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. حمض (8Y) —¥= (4 - (7- [(» 4 - داى فلورو بتزيل) (4 - ميثيل بتزيل) أمينو] --؟- أ وكسو إيث و كسى 4 فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. فى الوصف الكامل الحالى يهدف التعبير "أملاح مقبولة صيدلانيا" إلى تعريف ولكن بدون يجب أيضا إدراك أن بعض مركبات الاختراع الحالى يمكن أن تتواجد فى صورة ذوابات أو ٠ غير ذوابات. ويجب إدراك أن الاختراع الحالى يتضمن كل صور الذوابات المذكورة. ويمكن أن تتواجد بعض مركبات الاختراع الحالى فى صورة مركبات صنوية. ويجحب إدراك أن الاختراع الخال يتضمن كل تلك المركبات الصنوية. :
ب_ 77 _ طرق التحضير: يمكن تحضير مركبات الاختراع كما سيتم وصف ذلك لاحمقا. من ناحية أخرى» لا يقصر الاختراع على تلك الطرق. (Sey أيضا تحضير المركبات كما تم وصف تحضير مركبات ذات صلة من الناحية البنائية § الفن السابق. ويمكن تنفيذ التفاعلات طبقا لإجراءات قياسية ° أو كما 3 وصف ذلك 43 القسم التجريى. يمكن تحضير مركبات الصيغة Jolin (I) مركب له الصيغة (I) التالية: Ji : AY : 8 )ممم oy Rr’ — 18 A توجد فى الموضع أورو أو ميتا أو بارا وتمثل: ا : 0 R' : 8ج ¥= 8 ] COR or —C =C — COR, wherein — 08 - LL |
ا تكون لع وت Ry RP) كما تم تعريفها سابقا وج تمثل 4-08 حيث RP تكون بجموعة حامية كما تم وصف ذلك ى النص المرجعى "بجموعات حامية ق التخليق العضوى" النسخة الثانية (1851) Wats ده Green بالنسبة لعامل نزع الحماية. وبمكن أن تكون المجموعة ٠ الحامية Lad راتنج» مثل راتنج وانج أو راتنج كلوريد 7- كلورو تريتيل. Say نزع Sls sad الحامية طبقا لتقنيات معروفة جيداً لذوى الخبرة فى هذا المجال. تتمثل إحدى تلك المجموعات الحامية عندما تمثل “OR” مجموعة Cup ألك و كسى أو بجموعة أريل (eS SI على سبيل المثال بتزيل أوكسى؛ حيث COR” تمثل إستر. يمكن أن تتفاعل تلك الإسترات مع عامل نزع حماية؛ على سبيل JU عامل تحلل بالماء» مثل هيدرو كسيد ليثيوم 3 خليط THF ٠ وماء؛ عند درجة حرارة فى الحدود من صفر إلى ١٠٠نم للحصول على مركبات الصيغة (OD) يمكن تحضير مركبات الصيغة (11) عن طريق تفاعل مركب له الصيغة JU (IT) 0 i وم oP i ; الى فيها A و7 تكونان كما تم تعريفهما سابقا مع مركب له الصيغة (IV) التالية: الام ue Iv 0
- Yo -
الى فيها RE RC تكونان كما تم تعريفهما فى المذيب الخامل» على سبيل المثال» داى كلورر
ميثان» فى و جود عامل إقران» على سبيل المثال» كربو داى إميد» مثل -١ )= داى dee
أميتو بروبيل) -7- Jl كربو داى إيميد» واختياريا فى وجود محفز على سبيل المثال مخحفز
قاعدى» مثل 4 - داى ميثيل أمينو بيريدين» عند درجة حرارة فى الحدود من -ه م إلى
yo. © - ض
يمكن تحضير مركبات الصيغة (HID) والصيغة AV) باتباع الطرق الى تم وصفها فى الأمثلة أو
باتباع طرق مشابمة معروفة لدى ذوى الخبرة فى هذا الججال.
تعتبر مركبات الصيغة (IT) والصيغة (111) مركبات وسيطة مفيدة فى تحضير مركبات الصيغة
(1) ومن المعتقد أنما مركبات جديدة. ويتم هنا فى هذه الوثيقة حماية مركبات الصيغة (I) ٠ والصيغة (IID) كمظهر آخر من مظاهر الاختراع الحالل. ويفضل استخدام التشاكلات 6
الخاصة بتلك المركبات الى لها الصيغة (I) والصيغة (IL)
ويمكن عزل مركبات الاختراع عن مخاليط التفاعل الخاصة بما باستخدام تقنيات تقليدية.
سوف يقدر ذو الخبرة فى هذا لجال أنه حئ يتم الحصول على مركبات الاختراع بشضشكل
بديل وى بعض الظروف» بطريقة أكثر ملائمة؛ يمكن إجراء خطوات العملية الفردية ١٠ المذكورة بترتيب مختلف» و/أو يمكن إجراء التفاعلات الفردية فى مراحله المختلفة فى النظام
الكلى (أى يمكن إجراء تحولات كيميائية على مركبات وسيطة مختلفة وال تم وصفها هنا
من قبل بتفاعل معين).
Cove
يشير التعبير "مذيب خامل" إلى مذيب لا Jolin مع مواد بدء التفاعل والكواشف والمركبات
الوسيطة أو المنتحات بطريقة تؤثر سلبا على حصيلة المنتج المرغوب فيه.
مستحضرات صيدلانية: , سيتم بشكل عادى إعطاء مركبات الاختراع ABH عن طريق الفم أو عن غير طريق القناة
٠ المهضمية أو فى الوريد أو فى العضل أو تحت الجلد أو بأى طريقة حقن أخرى» أو عن طريق
الشدق أو المستقيم أو المهبل أو عبر Ad و/أو عن طريق الأنف و/أو عن طريق الاستنشاق؛
فى صورة مستحضرات صيدلانية تشتمل على المكون الفعال إما كحمض حر أو ملح إضافة
قاعدى عضوى أو غير عضوى مقبول (Vos ق صورة جرعة مقبولة صيدلانيا. واعتمادا
على حدة المرض والمريض الخاضع للعلاج وطريقة الإعطاء» تعطى التركيبات بجرعات مختلفة. ٠ وتكون الجرعة اليومية المناسبة من مركبات الاختراع فى علاج بالأدوية للإنسان فى الحدود
من 0001 إلى ٠٠١ بحم/كجم من و زن المريض» ويفضل من ٠.00٠ إلى ٠١ بحم
كجم من وزن المريض.
ويفضل بشكل خاص أن تكون المستحضرات الى تعطى عن طريق الفم عبارة عن أقراص
وكبسولات والى يمكن صياغتها بطرق معروفة لذوى الخبرة فى هذا حال لتوفير جرعات من ٠ المركب الفعال a الحدود من v0 بحم إلى .90 بحي على سبيل المثال ابحم وابجم ودبحم
.محجبا#.رمجبإا.١ومحبد.و RYO EY
طبقا لمظهر آخر من الاختراع يتم توفير مستحضر صيدلان Gt على أى من مركبات
الاختراع؛ أو Wize المقبولة صيدلانياء فى خليط مع مواد مساعدة مقبولة صيدلانيا و/أو
مود مخففة و/أو مواد حاملة مقبولة صيدلانيا.
- ل خواص صيدلانية: تفيد مركبات الصيغة )1( طبقا للاختراع فى الوقاية من و/أو علاج حالات إكلينيكية مصاحبة لحساسية الإنسولين المنخفضة المتأصلة أو الناتحة بالحث (مقاومة الإنسولين) و كذلك اضطرابات التمثيل الغذائى المصاحبة (المعروفة أيضا بمتلازمة التمثيل الغذائى). سوف تتسبب ٠ تلك الحالات الإكلينيكية» ولكن ليس على سبيل ead) فى السمنة العامة وسمة البطن وارتفاع ضغط الدم الشريان وزيادة إفراز الإنسولين ومرض السكر من النوع ؟ واضطرابات الدهون 3( الدم الى تظهر بشكل مميز نتيجة لمقاومة الإنسولين. ويعرف اضطراب الدهون 3 الدم كذلك بشكل البروتين الدهى المعصد» والذى يتميز بالأماض الدهنية غير الملأسترة المرتفعة قليلا وجسميات غنية بالجلسريد الثلاثى مرتفعة لبروتين دهئ ذى BUST منخفضة (VLDL) ٠ ومستويات ApoB مرتفعة ومستويات منخفضة من بروتين دهئ عالى الكثافة (HDL) مصاحبة لمستويات منخفضة من جسيمات apOAL ومستويات ApoB عالية 3 وجود جسيمات صغيرة ومركزة من بروتينات منخفضة (LDL) BUSY) النمط الظاهرى 8. ومن المتوقع أن تكون مركبات الاختراع الحالى مفيدة فى علاج مرضى يعانون من زيادة الدهون فى الدم أو درجات مختلفة من زيادة الخليسريد الثلاثى فى الدم واضطراب الدهون فى ١ الدم بعد تناول الطعام مع وجود أو عدم وجود أى مظهر آخر من متلازمة التمثيل الغذائى. ومن المتوقع أن يؤدى العلاج بمركبات الاختراع الحالى إلى خفض الأمراض القلبية الوعائية والوفاة المصاحبة للتصلب العصيدى نتيجة لكونما مضادة لاضطراب الدهون فى الدم إلى جانب خواصها المضادة للالتهابات. تحتوى الحالات المرضية القلبية الوعائية على الاعتلالات الوعائية الشديدة للأعضاء الداخلية المختلفة الى تتسبب فى الاحتشاء العضلى القلى وقصور
اما - القلب الاحتقان والمرض المخى الوعائى والقصور الشريان المحيطى فى الأطراف السفلية. ومن المتوقع أيضا أن تقوم مركبات الصيغة (1) نتيحة لتأثيرها فى تحسس الإنسولين, ممنع أو تأخير تطور مرض السكر من النوع 7 من متلازمة التمثيل SHH ومرض السكر فى حالة الحمل. وبالتالى» يتوقع تأخير تطور المضاعفات طويلة الأجل المصاحبة لفرط الدهمون 3 الدم فى ٠ مرضى السكر مثل الاعتلالات الوعائية الصغيرة المتسببة فى اعتلال المستقيم وتلف الشبكية واعتلال الأوعية المحيطية فى الأطراف السفلى. علاوة على ذلك يمكن أن تكون المركبسات مفيدة فى علاج حالات مختلفة حارج النظام القلى الوعائى سواء كانت تلك الحالات مصاحبة بمقاومة إنسولين أم لا مثل المتلازمة المبيضية متعددة الأكياس والسمنة Ol Jy وحالات الأمراض الالتهابية الى تحتوى على اضطرابات حؤول العصب مثل الضعف Ball ٠ البسيط ومرض الزهابمر ومرض بار كنسون والتصلب المتعدد. ومن المتوقع أن تكون مركبات الاختراع الحالى مفيدة فى تنظيم مستويات السكر عند المرضى الذين يعانون من مرض السكر من النوع ؟. يوفر الاختراع الحالى طريقة لعلاج أو الوقاية من اضطراب الدهون 3 الدم و/أو متلازمة مقاومة الإنسولين و/أو اضطرابات التمثيل الغذائى (كما تم تحديد ذلك سابقا) وتشتمل تلك ve الطريقة على إعطاء مركب الصيغة )1( لثدبى (وبشكل محدد إنسان) ق حاجة لذلك. ويوفر الاختراع JH طريقة لعلاج أو الوقاية من مرض السكر من النوع oF وتشتمل تلك الطريقة على إعطاء كمية فعالة من مركب الصيغة )1( لثدبي (وبشكل محدد إنسان) فى حاجة لذلك.
Y q — — وق مظهر آخر يوفر الاختراع الحالل استخدام مركب له الصيغة )1( كعقار. وق مظهر آخر يوفر الاختراع UH استخدام مركب له الصيغة (D) فى تصنيع عقار لعلاج مقاومة الإنسولين و/أو اضطرابات التمثيل الغذائى. العلاج المشترك .
0 يمكن أن تستخدم مركبات الاختراع بالاشتراك مع عامل علاجى آخر مفيد فى علاج اضطرابات مصاحبة لنمو وتقدم التصلب العصيدى مثل ارتفاع bas الدم وزيادة dd الدهون فى الدم واضطراب الدهون فى الدم ومرض السكر والسمنة. يمعكن أن تشترك مركبات الاختراع الحالى مع عامل علاجى آخر يقوم بخفض نسبة LDL : 11701 أو عامل يتسبب فى خفض مستويات الكوليسترول - LDL الدائرة. وفى المرضى الذين يعانون من
٠ مرض السكر يمكن إعطاء مركبات الاختراع أيضا بالاشتراك مع عوامل علاجية تستخدم لعلاج مضاعفات ذات صلة بالاعتلالات الوعائية الصغيرة. يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالى إلى جانب أدوية أخرى لعلاج متلازمة تمثيل غذائى الأخرى على عقاقير بيجونيد» على سبيل المثال: ميتفورمين وفينفورمين وبوفورمين وأنسولين
١ (نظائر الإنسولين المخلقة»؛ أميلين) ومضادات زيادة السكر فى الدم الى تعطى عن طريق الفم (الى يتم تقسيمها إلى منظمات سكر الوجبات الغذائية ومثبطات إنزيم جل وكوزيداز -ألفا). ومن أمثلة مشبطات إنزيم جل و كوزيداز- ألفا هناك أسكربوز أو فوجليبوز أوميجليتولز ومن أمثلة منظمات سكر الوجبات الغذائية هناك ريياجلينيد أو ناتجلينيد. ْ
"0 "0 فى مظهر آخر طبقا للاختراع» يمكن إعطاء مركب الصيغة )1( أو ملح منه أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو المادة المنتجة لذلك المركب؛ المقبولة صيدلانيا بالاشتراك مع عامل تعديل PPAR آخز. تحتوى عوامل تعديل PPAR ولكن ليس على سبيل atl على عوامل مساعدة WT PPAR و/أو جاما و/أو Ws أو ملاحها أو ذواباتما أو ذوابات من تلك الأملاح ٠ أو العوامل المنتجة (ld المقبولة صيدلانيا. وتعرف العوامل المساعدة PPAR ألفا و/أو جاما و/أو أملاحها أو ذواباتها أو ذوابات تلك الأملاح أو مواد منتجة لهاء مقبولة صيدلانيا جيدا فى الفن. وهى تحتوى على المركبات الى تم و صفها 3 الطلبات الدولية رقم 117001/12187 ورقم WOO1/12612 ورقم WO99/62870 ورقم WO99/62872 ورقم WO99/62871 ورقسم WO98/57941 ورقم WOO01/40170 والوثيقة:
J Med Chem, 1996, 39, 663, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634. ٠١ «(وبشكل محدد المركبات الى تم وصفها فى طلبات براءات الاختراع الملدرجة فى صفحة وال تم تضمينها كلها هنا فى هذه الوثيقة J Med chem, 2000,43, 527. وكذلك: )174
BMS 298585 ألفا و/أو جامد إل PPAR بالإشارة إليها. وبشكل محدد يشير العامل المساعد وبيجوليتازون GW وكلوفيرات وفينوفبرات وبافبرات وجيمفيرات وسبروفبرات و9578
GW SB و111-501 و213068 KRP-297 5 وروزجليتازون وريفو جليتازون وبالاجليتازون ٠ وبشكل محدد يشير LGW و1-796449 و1-165041 و2433 GW و0207 GW و7845 9 -( =] -+- Sal -7- )8( العامل المساعد 8م00 ألفا و/أو جاما إلى حمعض ميثان سلفونيل أوكسى - فينيل) إيث ركسى) فينيل] بروبيونيك وأملاحه المقبولة - صيدلانيا.
ry -
بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام التوليفات طبقا للاختراع بالاشتراك مع سلفونيل يوريا
على سبيل المثال: جليمبيريد وجليبيتكاملايد (جليبوريد) وجليكلازيد وجليييزيد
وجليكودون وكلورو بروباميد وتولبوتاميد واسيتو هكساميد وجليكوبيراميد و كربوتاميد
وجليبتوريد وجليس و كسييد وجليبوتيازول وجليبوزول وجليهكساميد و جليميدين
وجليبيناميد وفنبوتاميد وتلوسيلاميد وتولازميد. من المفضل أن يكون سلفونيل يوريا عبارة
عن جليمبيريد أو جليبتكلاميد (لجيبوريد). من المفضل ST أن يكون سلفونيل يوريا عبارة
عن جليمبيريد. وبالتالى يحتوى الاختراع JH على إعطاء مركب الاختراع الحالى بالاشتراك
مع عقار واحد أو أثنين أو أكثر من العقاقير الموجودة الى تم وصفها فى هذه الفقرة. وسوف
تكون جرعات العقاقير الموجودة الأخرى لعلاج مرض السكر من النوع ؟ وما يصاحبه من
٠ مضاعفات» هى تلك الجرعات المعروفة فى الفن وال أقر استخداماها عن طريق جهات
تنظيمية على سبيل المثال FDA والى يمكن أن توجد فى الككاب Organ Book JL Jl لمنشور بواسطة FDA وبشكل بديل يمكن استخدام جرعات أصغر نتيجة للفوائد الى تود
من استخدام التوليفة. يحتوى أيضا الاختراع الحالى على مركب الاختراع الخال فى توليفة مع
عامل تقليل الكوليسترول. وتحتوى عوامل تقليل الكوليسترول المشار إليها فى هذا Gad
-٠ (إنزم HMG-CoA ولكن ليس على سبيل الحصر على مثبطات إنزيم رديكتاز ٠
هيدرو كسى-7- ميثيل جلوتاريل المشترك مع إنزيم رديكتاز ه). ويتمثل date إنزيم رديكتلز
HMG-CoA المناسب فى ستاتين يتم اختياره من المجموعة المكونة أتورفستاتين وببرفاستاتين
وسيريفاستاتين ودالفستاتين وفلوفاستاتين وإيتافستاتين ولوفاستاتين وميفاستاتين ونيكوستاتين
ونيفاستاتين وبارافستاتين وسيمفاستاتين» أو ملحها المقبول صيدلانياء وبشكل محدد
٠ الصوديوم أو الكالسيوم أو ذوابة منها أو ذوابة من ذلك الملح.ويتمثل استاتين فى أتورفاستانين
خاص أو ملحه المقبول صيدلانيا أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منتجة للعقار من ذلك. ويتمثل الاستاتين الأكثر خصوصية فى ملح كالسيوم أتورفاستاتين. ويتمثل استاتين مفضل بشكل خاص؛ من ناحية ثانية» فى مركب بالاسم الكيميائى مض (8 -7- [- (4 - فلوروفينيل) 67 - أيزوبروبيل 7 - [ميثيل (ميثيل سلفونيل) = أمينو] - بيركيدين - © 0-— يلأ =o (Y— (SO (RY) داى هيدرو كسى هيبت -1- إنويكء [المعرف ايضا بحمض (©) -7- [4- (4 - فلورو فينيل) 1 - أيزوبروبيل -؟- N= Jester NJ مينيل سلفونيل) - أمينو] بيرميدين (FT (SO RY) [mom #- داى هيدر وكسى هبت ST
Jey [ميثيل Y= حمض (8) ا [4 - (4 - فلوروفينيل) 6 - أيزوبروبيل ST - داى هيدر وكسى هبت -# (FT (SO RT) [Je mom بيريميدين [sem سلفونيل) ٠ = إنويك» وأملاح الكالسيوم والصوديوم Ab 3 (de براءة الاختراع الأوروبية؛ نشرة رقم EP-A-0521471 وق: 437-444 ,)5(2 ,)1997( .Mdicinal Chemistry, ويعرف الاستاتين الأخير حاليا بالاسم الشائع روزوفاستين. فى الطلب الحالى يحتوى التعبير "عامل LE الكوليسترول" أيضا على معدلات كيميائية لثشبطات إنزيم رديكتاز (HMG-CoA مثل إسترات ومواد منتجة للعقار ونواتج تمثيل غذائى؛ سواء نشطة أو غير نشطة. ويحتوى أيضا الاختراع الحالى على مركب الاختراع فى توليفة مع عامل تحويل حمض الصفراء إلى شظاياء على سبيل المثال كوليستيبول أو كوليستيرامين أو كوليستاجيل. يحتوى أيضا الاختراع الحالى على مركب الاختراع فى توليفة مع مثبط نظام نقل حمض ٠ الصفراء اللفائفى (مثبط 1م15). وقد تم وصف مركبات مناسبة ذات نشاط تثبيطى (TBAT انظر علنى سبل JU) المركبات الى تم وصفها فى الطلبات الدولية أرقام
_ بص —
WO 93/16055, WO 94/18183, W094/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07449, WO 98/03818, WO 98/38182, WO 99/32478,
WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/62810, WO 01/68906, DE 19825804,
WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO © وبراءات الاختراع الأوروبية 01/68906, WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051,
EP 864 582, EP489423, EP549967, EP573848, EP624593, EP624594, EP624595 أرقام وقد تم تضمين محتويات طلبات براءة الاختراع الملذدكورة هنا ق هذه الوثيقة and EP624596 بالإشارة إليها. ٠ وتتمثل فقات محددة من مثبطات 1387 مناسبة للاستخدام فى الاختراع الحالى فى مركبات ca gu والمركبات الى 3 وصفها 3 عناصر ld وبخاصة عنخصر الحماية ))(« A الطلب الدولى رقم WO96/08484 «3,5 WO00/01687 ورقم 17097/33882 والق تم تضمينها هنا ق هذه الوثيقة بالإشارة إليها. وتتمثل مثبطات IBAT مناسبة أخرى فى مركبات ١ ؟- بزو ثيازيبين و١» 4 - بزوثيازيين 5 و١ء 0— بتزوثيازييين وهناك فعة أخرى مناسبة من late 1387 تتمثل فى مركبات ١ 7 0— بزو تياداىازيبين. ويتمثل مركب مناسب خاص يتميز بنشاط تثبيطى BAT 3 هعض (Re (RY) -+- بيوتيل -١ )7- Je a داى أ و كسيدو و فينيل =o (8 (YY تتراهيدرو Nm 4- بتزوثيازييين =A يل 8 -0- جل وكوبيرانوسيدورونيك (EP864582) ونحتوى Slate BAT YX: مناسبة أخرى على واحد مما يلى:
R) } -N) A داى بيو تيل --0 ب فينيل لا ميثيل يو -١ داى أوكسو -١ ١ كربامويل {Ue (كرب وكسى ميثيل) كربامويل] - 380[ - Vm فينيل - ١ فينيل -١- ميثو كسى) 77 7 4 #- تتراهيدرو VT #- بتزوثيازيين -١ ١ داى أوكسو TT = داى بيوتيل mom فينيل -7- مييل يروحم - AN) ))®- »- [10 - (كروبوكسى ميثيل) كربامويل] -4 - هيدر وكسى بزيل) كربامويل ميثو كسى) 77 fF #- تتراهيدرو (eae -# VT -١ » داى أؤكسو -؟ ١ داى بيوتيل —o فينيل -لا ميثيل تيو ير (R) 1 -N) ٠ - فينيل 1 - N] = (؟- سلفو (Jd كربامويل] ميثيل) كربامويل ميشوكسى) Y= (V ¢( 0- تتر اهيدرو —\( 5- بتو تيازيبين» CN) A= ير Jie -7- فينيل mom إييل =v بيوتيل mY داى أوكسو -١ +١٠ كربامويل {te كربامويل] (td سلفو -( = N] = ١- فينيل - ١ - (RY ميثو كسى) YT 7 4) ©- تتراهيدرو (NT 0— بز وتيازييين -١ ٠ داى أوكسو --7- بيوتيل =v إيثيل --ه- فينيل -7- مينئيل يو AN) —A (نع) am [10 - (- سلفو إيثيل) كربامويل] -4 - هيدر وكسى بؤيل) كربامويل (Om) بزو -# Vg dal So 4 (FY ميثو كسى) Vo
AN) =A ميئهيل يو =V— فينيل mom إيثيل =v داى أوكسو --؟- بيوتيل -١ ١ كربامويل] -4 - هيدر وكسى بؤيل) كربامويل (J سلفو -»( - N] am (R) ميثو كسى) YT ؟) 4) ©- تتراهيدرو (VT 0— بزو تيازييين
ا Yo - -١ ١ داى YS بيوتيل =v إيثيل —o— فينيل -7- مينيل CNY —A— od N] -»- (®) - (»- كربوكسى إيثيل) كربامويل] بزيل) كربامويل ميتركسى N= ct YF ©- تتراهيدرو 1 0— بترو تيازييين» -١ ١ داى أوكسو ١ «v— داى بيوتيل —0— فينيل سلا ميثيل تيو حل -N) زب mam [10 - (؟- كربوكسى (J) كربامويل] -4 - هيدر وكسى {dim كربامويل ميثو كسى) (VY 4) ©- تتراهيدرو (YT 0— بزو تيازييين» -١ ١ داى أوكسو YT بيوتيل -؟- إيثيل mo فينيل -١7- ميل بروحم- CNY ريع -ه- [10 - (ه - كربوكسى (Je كربامويل] بزيل) كربامويل ميتركسى) = © 4 ©- تتراهيدرو (mt) -# NT -١ a داى أوكسو —¥ =F داى بيوتيل -ه - فينيل -7- ميثيل يو حم د RY} N] am - (- كربوكسى إيثيل) كربامويل] بزيل) كربامويل ميتوكسى OY تي —e تتراهيدرو (Eafe -# NT -١ ١ داى أوكسو oY OF داى بيوتيل om فينيل -7- مئيل بروحم- a} “NY N] - )= سلفو (Jed كربامويل] -؟- فلوروبزيل كربامريل متوكسى) حى تي ٠ #- تتراهيدرو ٠7 #- ببزوتيازييين؛ -١ ١١ داى أوكسو YT بيوتيل -<-؟- إيثيل mo فينيل VT مييل ثيرو SN) “AT ))® -ه- N] <ز(ع ~~ هيدر وكسى -١- كرب وكسى إيثيل) كربامويل] {die كربامويل ميثوكسى) 77 07 4 #- تتراهيدرو 1 #- ببتزوثيازيين؛
rl - - -١ ١ داى أوكسو (oY ؟- داى —o— J فينيل -لات ميثيل تيو —AT ال )®- N] -» -زع) -7؟- هيدر و كسى -١< كرب وكسى (Jl كربامويل] {dim كربامويل ميثو كسى) (FY 4 0— تتراهيدرو (alge -# VT -١ ١ داى أو كسو =F (r= داى بيوتيل --ه - فينيل =V— ميثيل 55 حم- “NJ ربع - a ٠ ود - })® Vm [10 - )®- (7- هيدرو كسى -١- كربوكسى إيثيل) كربامويل] -؟- هيدر وكسى {J كربامويل ميثوكسى) =o 4 7 (YT تتراهيدرر NT 0 بتزوتيازييين» -١ ١ داى أوكسو --؟- بيوتيل = إينيل mo فينيل == مينيسل يو حم- “NY a [10 - (كربوكسى ميثيل) كربامويل] بزيل) كربامويل ميثوكسى) =o 4 oF OY ٠ تتراهيدرو NT #- بتزوتيازيبين» -١ ١ داى أوكسو = بيوتيل =v إينيل mo فينيل -١7- ميثيل نيو “NY “A N] a} - ((ايش و كسى) (Je) فوسفوريل - ميثيل) كربامويل] بؤيل) كربامويل ميثو كسى) 7 يم 0-— تتراهيدرو —\( جه بزو تيازيبين» -١ داى أوكسو سا بيو تيل سات إيثيل —0— فينيل صلا ميثيا تيو حر =N) 5 [زع) Ny mem -( 3- [(هيدر و كسى) (ميثيل) فوسفوريل (di كربامويل] {dir كربامويل ميثوكسى) (YT 7 4 #- تتراهيدرو VT #- بزو (WW
(R)} و =A— داى بيوتيل --ه- فينيل -7- ميثيل يو —T 7 داى أوكسو -١ ٠ كربامويل {dm كربامويل] (Jt كربوكسى -١- -(؟- ميثيل ثيو N) mom بترو تيازيبين» =0 (VT تتراهيدرو -© )4 (YY ميثئو كسى) 03 (ا- —A— فينيل -لا ميثيل تيو —o— J داى =Y v— داى أوكسو ١ كربامويل) 4 - هيدر وكسى {a فوسفوريل] (Ja) ؟- [(ميثيل) ( - Ny mam م بزوثيازييين -# NT تتراهيدرو m0 4 7 YT بتزيل] كربامويل ميثوكسى) -»- (R)} داى بيوتيل -ه- فينيل -7- ميثيل يو حم- =F 7 داى أوكسو -١ ٠ [(ميثيل) (هيدر و كسى) فوسفوريل] إيثيل) كربامويل) 4 - هيدر و كسى YS - <0 (mila -# OT تتراهيدرو =o 4 OF (Y= كربامويل ميثوكسى) [ese (R)} ~N} يوحي Js == داى بيوتيل --»- فينيل -7 oF — داى أوكسو -١ 0 {dim كربامويل] (td (؟- ميثيل سلفينيل = كربوكسى = N= [(ع) -»-
Cnt -# AT تتراهيدرو mo )4 7 YT كربامويل ميثوكسى) -»- (R)} ثيل يوحم- —V— داى بيوتيل —0— فينيل =F 7 داى أوكسو -١ ١
Y= سلفونيل)كربامويل] -4 - هيدرو كسى بزيل] كربامويل ميثوكسى) -1) -1) =) بترزوثيازيين mo VT تتراهيدرو -© cdf ve (R)} بو حم تح Jie -١7- داى بيوتيل —0— فينيل =T oF — داى أوكسو -١ ١ كرب وكسى --؟- ميثيل ثيو -إيثيل) كربامويل -4 - هيدر و كسى -١< ((ع) -20[ an بزوثياداى أزييين» —0 YN تتراهيدرو -# 4 7 OY كربامويل ميثوكسى) {J
(R)} 0 =A= ميثيل يرو —V— داى بيوتيل --ه- فينيل =F (T= داى أوكسو -١ ١ كرب وكسى -7- (8) هيدر وكسى بروبيل) كربامويل] -؛- -١- (8) ~N] —a- ه- 7 (VT تتراهيدرو 0 4 (FY هيدر و كسى بزيل) كربامويل ميشوكسى) أزيبين» sls (R)} —N) ميثيل يو حدم —V— داى بيوتيل —0— فينيل =F (T= داى أوكسو =) 0١ © كربامويل {dim كرب وكسى --؟- كربامويل] -4 - هيدر وكسى N= (8) -34[ -»- تتراهيدرو -1» 7 #- بزوثياداى أزييين؛ -# 4 A Rl ميثوكسى) (R)} 0 =A— ير Jie -7- فينيل =o داى بيوتيل =F (T= داى أوكسو -١ ١ كرب وكسى بيوتيل) كربامويل] -4 - هيدرو كسى بزيل؟ كربامويل -١- (8) -<0[ -»- أزييين» hl بزو —0 «YN تتراهيدرو -5 )4 (YY ميثو كسى) ٠١
RY} ميثيل يوحي و =V— داى بيوتيل —0— فينيل =F oF داى أوكسو =) ١
X= (oS sie كرب وكسى بروبيل)كربامويل] بزيل) كربامويل -١- )9(( ~N] —a- بز وتياداى أزيين» —0 (YF NT تتراهيدرو -© 4 (Y (R) } فينيل -لا ميثيل يو رده ال —o أوكسو —¥ ؟- داى بيوتيل sh -١ = (oS si كربوكسى إيثيل) كربامويل] بزيل) كربامريل -١- )9(( <0[ mam ١ أزيبين» Shs —0 7 17 ؟» 4 ©- تتراهيدرو
03 —-N) —A— ميثيل يو -V— أوكسو 7 ؟- داى بيوتيل اد فينيل sh -١ {hrm كرب وكسى -7- (8) هيدر وكسى بروبيل) كربامويل] -١- (8) -20[ -»- cml تتراهيدرو 1 7 #- بزوثياداى =o 4 7 YT كربامويل ميث وكسى) (R)} داى بيوتيل -ه- فينيل -7- ميثيل نيو حم ود =F داى أوكسو -١ ١ كربامويل] 4 - هيدر وكسى بزيل) كربامويل ميتركسى) (Jed سلفو -( -<0[ om ٠ بترو يياداى أزيبين» =o 7 17 تتراهيدرو -©0 ct 07 (YT
R)} داى بيوتيل —0— فينيل -7- ميثيل يو حم و =F 7 داى أوكسو -١ 0١ كربوكسى إيثيل) كربامويل] -4 - هيدر وكسى بزيل) كربامويل -١- (8) -20[ am أزييين» shal بزو —-0o 7 \— تتراهيدرو —0 ($V ميثو كسى) ا (R) } —N) —A— — داى بيوتيل 9 فينيل -لا ميثيل = v= أوكسو sh -١ 6 Ve ميثيل ثبو إيثيل) كربامويل] بتزيل) كربامويل —Y— كرب وكسى VT RY) -N] -a- ميثو كسى) 77 7 4 #- تتراهيدرو -1» 7 #- بزوثياداى أزييين؛ ®R)} ميل يوحي و =V— داى بيوتيل -ه- فينيل =F (T= داى أوكسو -١ ١ كربوكسى إيثيل كربامويل] -١- هيدر وكسى == (8) 10[ -١< )8(( N] »- oY A تتراهيدرر moc FY كربامويل بتزيل) كربامويل ميثوكسى) {denn ٠ بز وتياداى أزيين»
— .و44 -١ ١ داى أوكسو =F oF داى بيوتيل -ه- فينيل -7- مئيل تيو حم و RY} -ه- [20- )8( -١- كرب وكسى -؟- ميثيل بروبيل) كربامويل] بؤيل) كربامويل ميث و كسى) =o cf (FY تتراهيدرو (VT 7 #- بزوثياداى coms -١ +١ داى أوكسو —¥ 7 داى بيوتيل 0-7 فينيل لا ميثيل تيو R) } —N) A -١- )8(( N] mam كربوكسى بروبيل) كربامويل] -4 - هيدر وكسى بؤيل] كربامويل ميثو كسى) =o (YF (Vg deal TF -© 4 (FY بزويياداى أزيبين» ١ )= داى أوكسو —¥( #- داى بيوتيل -ه - فينيل -7- ميثيل 55 =A ل (RIS)) VN as (ع) -؟- )8( -١- هيدر و كسى TY -١- 4- داى هيدر وكسى فينيل) بروب hv كربامويل) 4 - هيدر وكسى بتزيل) كربامويل ميثوكسى) T= (Y Yo ¢( 0-— تتراهيدرو \ 7) —0o بزو تياداى أزييين» -١ داى أوكسو ) ؟- داى بيوتيل 7 فينيل Jee -V— تيو R) } -N) —A— حم [ل- -Y) رق ص بع حي —o— (R) رع Y= الى 1 بنتاهيدرو كسى هكسيل) كربامويل] -4 - هيدر وكسى بزيل) كربامويل N= (oS si 4) ©- تتراهيدرو shal su AAR أزيين» -١ ١ داى أوكسو (FT ©- داى بيوتيل om فينيل -7- ميثيل بو حي (- RY} سي -N] (7- )8( -؟- —o— (R) —¢— (R) بق حاكت & 0 1- بنتاهيدر و كسى هكسيل) كربامويل] بؤيل) كربامويل متوكسى) oct OF XY تتراهيدرو 1 7 #- بزوثياداى أزييين؛ :
١ — 4 — أو ملحها أو ذوابة منها أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منها منتجة للعقار المقبولين صيدلانيا. طبقا لمظهر آخر Bla) للاختراع (J يتم توفير علاج مشترك يشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب الصيغة )1( أو ملحة أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانياء بشكل اختيارى مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياء ٠ مع إعطاء فى نفس الوقت أو متتالى أو منفصل لعامل واحد أو أكثر يتم اختيارها من العوامل التالية: مثبط CETP (بروتين تحويل إستر كوليستريل)»؛ على سبيل المثال تلك المثبطات et od الإشارة Led) ووصفها فى الطلب الدولى رقم WO00/38725 صفحة V سطر YY وصفحة ٠ سطر Gly ١7 تم تضمينها هنا فى هذه الوثيقة بالإشارة إليها.
SCH 58235 مركبات أزيتيدينون مثل JW عامل مضاد لامتصاص الكوليسترول» على سبيل ٠ يتم ey US 5767115 وتلك العوامل الى تم وصفها ق براءة الاختراع الأمريكية رقم تضمينها هنا فى هذه الوثيقة بالإشارة إليهاء (بروتين تحويل جسيمات دقيقة) على سبيل المثال تلك الى تم وصفها ى الوثيقة: MTP مثبط وال تم تضمينها هنا فى هذه الوثيقة بالإشارة إليهاء Since, 282, 751-54, 1998
١ مشتقات حمض نيكوتينيك» الى تحتوى على منتجات مشتركة طويلة oJ small على سبيل Jul حمض نيكوتينيك (نياسين) واسيبيمو كس ونيسريتول»
م ركب فيتوستيرول» على سبيل المثال مركبات ستانول» بروبوكول» إٍ الحمض eal أوميجا على سبيل المثال «Omacor™
Y —_ $ _ مركب مضاد للسمنة؛ على سبيل المثال أوليستات (براءة الاختراع الأوروبية رقم 129 EP 748( وسيبوترامين (براءة الاختراع البريطانية رقم 2184122( وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 629 4929 «(US مركب مضاد لارتفاع ضغط pall على سبيل المثال مثبط إنزيم تحويل موتر وعائى (ACE) 2 وعامل مضاد لمستقبل FR وعائى JI وحاجز مولد الأندرين وحاجز مولد أندرين الفا وحاجز أندرين cla على سبيل المثال ميتوبرولول وحاجز خليط من مولد أندرين الفا/ بيتا أو AS توليد الأندرين أو حاجز ols الكالسيوم أو حاجز AT-1 أو سالوريتيك أو دايوريتيك أو فاسودايلاتور عامل مضاد CBI أو عامل مساعد عكسى؛ على سبيل المثال كما تم وصفه 3 الطلب الدولى WO 01/70700 ٠ وبراءة الاختراع الأوروبية رقم 65635 (EP عامل مضاد هورمون تركيز ميلانين ((MCH) مشط «PDK أو معدلات مستقبلات نووية» على سبيل الخال (WI ROR y RXR 3 FXR 5 LXR أو ملحها أو ذوابة منها أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منها منتجة للعقار مقبولين صيدلانياء E بشكل اختيارى مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولين صيدلانياء لكائن حى من ذوات الدم الحار مثل الإنسان 3 حاجة لذلك العلاج الدوائى.
اس تحتوى مثبطات ACE الخاصة أو أملاحها أو ذوابات منها أو ذوابات من تلك الأملاح أر مواد منها منتجة للعقار مقبولين صيدلانياء؛ تحتوى على نواتج تمثيل غذائى lad يكن أن تستخدم فى توليفة مع مركب الصيغة oD) وليس على سبيل الحصرء على المركبات التالية: ألاسبريل والا تريوبريل وألتيوبريل كالسيوم وأنكوفينين وبنازيريل وبنازبريل هيدر و كلوريد ٠ وبنازبريلات hay كابتوبريل وكابتوبريل و كابتوبريل -- سيستين وكابروبريل - جلو تانيون وسيرانابريل وسيرانوبريل وسيرونابريل سييلازبريل وسيلازابريلات وديلابريل وديلابريل -- حمض SU وإينالابريل وإينالابريلات وإينابريل وإيبيكا بريل وفورو كسى ميثين وفوسفينو بريل وفوسينوبريل وفوسينوبريل صوديوم وفوساينوبريل وفوساينوبريل صوديوم وفوساينو بريلات وحمض فوساينو بريليك وجلو كوبريل وهيمورفين-4 إيدرابيل وإعيدابريل ٠ وإندولابريل وإندولابريلات وليبوابريل وليسينوبريل وليسيومين A وولبسيومين B وميكسانبريل وم و كسيبريل وم و كسييريلات وموفيلتسبريل وموراسين A وموارسين 8 وموراسين © وبنتوبريل وبيريندوبريل وبيريندوبريلات وبيفا لوبريل وبيفوبريل وكينا Jr وكينا بريل هيدر و كلوريد وكينابريلات وراميبريل وراميبريلات وسبورابريل وسبررابريل هيدر و كلوريد وسبيرابريلات وسبيروبريل وسبيروبريل هيدرو كلوريد وسبيرابريلات ٠ وسبيروبريل وسبيروبريل هيدر وكلوريد وتيم وكبريل وتيم وكبريل هيدر و كلوريد وتبروتيد وتراندولابريل وتراندولا بريلات وأوتيبابريل وزابيسييريل وزابيسييبريلات وزوفينوبريل وزوفينوبريلات. وتتمثل مثبطات ACE المفضلة للاستخدام فى الاختراع BAB راميبريل وراميبريلات وليسينوبريل وإينالابريل وإينالابريلات. و تتمثل مشطات 808 أكثر تفضيلا للاستخدام فى الاختراع الحالى فى رامبيريل ورامييريلات. :
تحتوى عوامل مضادة مفضلة للموتر الوعائى dT وأملاحها وذواباتها وذوابات تلك الأملاح ومواد منها منتجة للعقار مقبولة صيدلانيا للاستخدام فى توليفة مع مركب الصيغة (0» ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على م ركبات: كاندسارتان وكاندرساتان سيليكستيل ولوسارتان وفالسارتان وإربسارتان وتاسوسارتان وتلميسارتان وإبروسارتان. وبشكل خاص يفضل من ٠ العوامل المضادة للموتر الوعائى !1 أو مشتقاتها المقبولة صيدلانيا المستخدمة فى الاختراع
(JU كاندرساتان وكاندرساتان سيليكستيل. بالتالى» فى مظهر Bla) للاختراع» يتم توفير طريقة لعلاج مرض السكر من النوع ؟ وما يصاحبه من مضاعفات فى كائن حى من ذوات الدم الحار» مثل OLY! 3 حاجة SJ العلاج» تشتمل تلك الطريقة على إعطاء المريض المذكور كمية فعالة من مركبا الصيغة (I)
٠ أو ملحة أو ذوابة منه أو ذوابة من تلك الأملاح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولة صيدلانيا حيث يكون الإعطاء فى نفس الوقت أو على التعاقب أو بشكل منفصل لكمية فعالة من مركب واحد من المركبات الأخرى الى تم وصفها فى قسم العلاج الملشترك الذى نحن بصدده» أو ملحة أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانيا.
JUL ٠ 8 مظهر إضافى للاختراع الحالى» يتم توفير طريقة لعلاج حالات زيادة الدهمون فى الدم فى كائن حى من ذوات الدم الحار» مثل OLY) فى حاجة لذلك العلاج؛ وتشتمل تلك الطريقة على إعطاء المريض المذكور كمية فعالة من مركبا الصيغة )1( أو ملحة أو ذوابة منه أو ذوابة من تلك الأملاح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولة صيدلانيا حيث يكون الإعطاء ق نفس الوقت أو على التعاقب أو بشكل منفصل لكمية فعالة من مركب واحد من
— $0 — المركبات الأخرى الى تم وصفها فى قسم العلاج المشترك الذى نحن بصدده؛ أو ملحة أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة ate منتجة للعقار مقبولين صيدلانيا. طبقا لمظهر آخر للاختراع الحال» يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة ()» أو ملحة أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولين ٠ صيدلانياء وأى مركب من المركبات الأخرى الى تم وصفها فى قسم العلاج المشترك الذى عن بصدده؛ أو ملحه أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانيا. طبقا لمظهر آخر للاختراع JH يتم توفير حقيبة طيبة تشتمل على م ركب الصيغة 0 أو ملحة أو ذوابة منه ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانيباء وأى ٠ مركب من المركبات الأخرى الى تم وصفها فى قسم العلاج المشترك الذى نحن بصدده؛ أر ملحه أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانيا. Gb لمظهر آخر للاختراع الحالى + يتم توفير حقيبة طبية تشتمل على: 0 م ركب الصيغة «DH أو ملحة أو ذوابة ae أو ذوابة من ذلك الملح أو ماده منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانياء 43 صورة جرعة dol ٠5 (ب) وأى مركب من المركبات الأخرى الى تم وصفها ق قسم العلاج المشترك الذى نحن costa أو ملحه أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانيا» ق صورة جرعة ثانية (ج) عبوة يتم وضع صورة الجرعة الأولى والثانية داخلها.
- 1 $ — Gb لمظهر أخر للاختراع الخال » يتم توفير حقيبة طبية تشتمل على: )0 مركب الصيغة «D أو ملحة أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه i ome للعقار مقبولين صيدلانيا» إلى جانب مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولين صيدلانياء 3 صورة جرعة أولى؛ 0 (ب) وأى مركب من المركبات الأخرى الن تم وصفها فى قسم العلاج المشترك الذى نحن بصدده؛ أو ملحه أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانيا» 3 صورة جرعة ثانية؛ (ج) عبوة يتم وضع صورة الجرعة الأولى والثانية داخلها. طبقا لمظهر آخر للاختراع (JU يتم توفير استخدام مركب الصيغة (1)» أو ملحة أو ذوابة ٠ منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانياء إلى جانب مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولين صيدلانياء 3 تصنيع عقار للاستخدام فى علاج متلازمة تمل غذائى أو مرض السكر من النوع Y وما يصاحب ذلك من مضاعفات 3 كائن حى من ذوات الدم الحار» مثل الإنسان. ib لمظهر آخر للاختراع الحالى» يتم توفير استخدام مركب الصيغة (I) أو ملحة أو ذوابة ١ منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانياء إلى جانب مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولين صيدلانياء 3 تصنيع عار للاستخدام 3 علاج حالات زيادة الدهون ى الدم فى كائن حى من ذوات الدم الحار مثل الإنسان.
— $ 7 _ طبقا لمظهر آخر للاختراع الحالى » يتم توفير علاج مشترك يشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب الصيغة 0 أو ملحة أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو ماده منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانياء بشكل اختيارى مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولين صيدلانيا مع إعطاء فى نفس أو على التعاقب أو بشكل منفصل لكمية فعالة من أحد المركبات الأخرى السق تم © وصفها فى قسم العلاج المشترك الذى نحن بصدده؛ أو ملحة أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار» بشكل اختيارى مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولين صيدلانيا لكائن حى من ذوات الدم GU كالإنسان» فى حاجة لذلك العلاج الدوائى. الوصف التفصيلي أمثلة:
Varian و1828 0' باستخدام أجهزة قياس أطياف من نوع "HNMR تم إجراء قياسات ٠
Yoo تبلغ TH أو 500 أو 600 تعمل عند ترددات 400 Varian Unity plus أ Mercury °® ٠١7٠٠٠١ Vo و1600 ميجا هرتز على التوالى وعند ترددات 6 تبلغ oy tony .)8( ميجا هرتز على الترتيب. تم إجراء القياسات على مقياس دلتا Vo مع اعتبار (ppm) ما لم يذكر حلاف ذلك؛ فإن الإزاحات الكيميائية تعطى بالجزء 3 المليون ٠١ المذيب مرجع داخلى.
- $A - الاختصارات:
[J | سم IP إت اي [FR JR عم ale I ا I و af ee] اا سس و الس ها ات برسم تر الس الس PE
ba q — -_ مثال (1): حمض ox] =v} - 4( =v (SY) - داى فلوروببزيل) (أوكتيل) أمينو| =v أ و كسو إيث و كسى ) فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك.
=N )١( (7» 4 - داى فلورو (Juju أوكتان أميد: إلى محلول من 7» 4 - داى فلورو بتزيل أمين (47 ,0 جم © ملى مول) فى كلوريد ميثيلين (Jo Tr) © تمت إضافة حمض أوكتانويك )87 ,+ جي © ملى مول) YY) DMAP جي oT مول) وتبع ذلك إضافة -١ إيثيل == (3- داى ميثيل أمينو بروبيل) كربوداى إعيد هيدر وكلوريد 7,١ or) ملى مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تخفيف المحلول الناتج باستخدام كلوريد ميثيلين ٠٠١( مل) وتم غسل الطور العضوى باستخدام Vo x ¥) HCL Y00 مل) وممحول NaHCO; مائى Vo) مل) ومحلول
٠ ملحى (Jo Vo) وتم تحفيف الناتج فوق ,50ر18 لا مائية. وأعطى التركيز 3 وسط مفرغ 4 جم )041( زيت تم تحويله إلى مادة صلبة عند تركه.
(m, 3H), 1.18-1.33 (m, 8H), 1.54-1.66 (m, 0.81-0.90 5 :ولط NMR (500 MHz, يز 2H), 2.12-2.21 (m, 2H), 4.42(d, 2H), 5.82 (bs, 1H), 6.73-6.87 (m, 2H), 7.32 (m, 1H). oY) =N(Y) 4 - داى فلوروببزيل) NT وكتيل أمين هيدر وكلوريد:
٠ تمت إذابة 18- (7» 4 - داى فلوروبزيل) أوكتان أميد )18+ جم 7,4 ملى مول) فى THF مقطر حديثا (Jo Yo) وتم تبريده على حمام ثلج فى جو من الأرجون. تمت إضافة بوران )7 مل من محلول بتركيز ؟ مولار لمعقد كبريتيد داى ميثيل 3 داى إيثيل = رتم تزع حمام الثلج بعد Vo دقيقة. وتم إرجاع خليط التفاعل لمدة 30 ساعة ثم سمح بعد ذلك بتبريده إلى درجة حرارة الغرفة. وتم تبريد التفاعل بشكل مفاجئ بإضافة ٠,7( 701٠١ HCL
مل) بحرص وتم تقليب الخليط طول الليل ثم تم تركيزه ق وسط مفرغ. وبعد إضافة THF بارد V0) مل) تم الحصول على مادة مترسبة بيضاءء تم فصلها بالترشيح وتجفيفها ق وسط مفرغ لتعطى ١,4 جم (WOR) من مادة صلبة بيضاء. (m, 3H), 1.20-1.45 (m, 10H), 1.65-1.89 (m, 0.85-0.93 ة 'H NMR (400 MHz, CD;0D): 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 7.04-7.16 (m, 2H), 7.63 (m, 1H). ° )7( إيثيل )57( en] =Y} - 4( =r— 4 - داى فلوروبزيل) (أ وكتيل) أمينو] -؟- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) = إيثوكسى بروبانوات إلى محلول من حمض (4- [(81) 1 3- داى إيتوكسى -©- أوكسو برريل] فين وكسى ) أسيتيك NY) جم vt ملى مول) ى كلوريد ميثيلين )0 (Jo تمت إضافة oY) NY 4- داى فلورو بتزيل) -7<- أو كتيل أمين هيدر وكلوريد )110 ,+ OV Ge ملى مول ١45 or 06 4( DMAP ملى مول) NN داى أيزو بروبيل انهل أمين (8// ٠,١ ملن ١,46 ملى مول) وتبع ذلك إضافة -١ إيثيل Ym (3- داى ميثيل أمينو بروبيل) كربوداى اميد هيدرو كلوريد ١.45 en Ae) ملى مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تخفيف المحلول الناتج باستخدام كلوريد ميثيلين )00 ملم وتم غسل الطور العضوى باستخدام x (705 HCI *؟مل) NaHCO; مائية (Jo Yo) ومحلول ملحى (Jo Yo) وتم تحفيف الناتج فوق ,148:50 لا مائية وتم تركيزه فى وسط مفرغ. وبعد تنقيته على عمود معباً مسبقا من السيليكاجل (عمود ¢(Isolute®SPE #جم Yo [Si مل) بالميثانول (تدرج صفر-701) فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية» تم الحصول على AY ,+ جم (JOYA) زيت عدي اللون.
—- م ١ _ 'H NMR (400 MHz, CDCl): §0.80-0.90 (m, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.17-1.30 (m, 13H), 1.42-1.64 (m, 2H), 2.86-3.00 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.69 and 4.70 (2s, 2H, rotamers), 6.71-6.88 (m, 4H), 7.07~ 7.18 and 7.20-7.31 (2m, 3H, rotamers). © (4) حمض oY] -7( - 4( © (SY) - داى فلوروبتزيل) (أ وكتيل) [ed -؟- أوكسو إيثوكسى { فينيل) -7- إيثو كسى بروبانويك. إلى محلول من إيثيل (SY) =¥= (4 - 1 7- ]0 4 - داى فلوروببزيل) (أوكتيل) أمينو] - "- أوكسو إيثوكسى ) فينيل) mY إيثوكسى بروبانوات YA) جيء ألا١,. ملى مول) فى THF )7 مل) تمت إضافة SU LIOH بتركيز ١.١ مولار (؟ (Js وتم تقليب
Se HCI مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. بعد التحميض باستخدام ٠ مل) وتم غسل الطور العضوى المندمج Yo XT) استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل وتركيزه ق وسط مفرغٌ Sle فوق ,110:50 لا aiid وتم (Jo Yo) باستخدام محلول ملحى للحصول على Yo دوه جم AN) 04 زيت عليم اللون. 'H NMR (400 MHz, :لياعص 80.83-0.93 (m, 3H), 1.17 (t, 3H),1.20-1.35 (m, 10H), 1.42-1.68 (m, 2H), 2.88-3.10 (m, 2H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), ٠ 4.03 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.72 and 4.73 (2s, 2H, rotamers), 6.70-6.90 (m, 4H), 7.09- 7.21 and 7.24-7.34 (2m, 3H, rotamers). مثال (؟): حمض oY] =Y} - 4( =¥= (SY) - داى فلوروببزيل) (نونيل) Y= [edd أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) = إيشوكسى بروبانويك. "٠ إلى محلول من oY 4- داى فلورو ej أمين (49 رجي 7,7 ملى مول) 3 كلوريد ميثيلين (Jo V0) تمت إضافة حمض نونانويك +,0Y) من 37 ملى مول) 5 DMAP
oy - - +L 8) جي 3,7 ملى مول) وتبع ذلك إضافة -١ إيثيل = (©- داى ميثيل al بروبيل) كربو داى إميد هيدر وكلوريد TY) حمن Yio ملى مول) وتم EB خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تخفيف المحلول الناتج باستخدام كلوريد ميثيلين (Jo ٠٠١( وتم غسل الطور العضوى باستخدام 1101768 )¥ (Jo Yo X وبمحلول Vo) JL NaHCO; © مل) ومحلول ملحى (Jo Vo) وتم تجفيف الناتج فوق ,118150 لا مائية وأعطى التركيز فى وسط مفرغ AY جم )087( زيت تم تحويله إلى مادة صلبة عند تركه. 'H NMR )600 MHz, CDCls): 5 0.80-0.86 (m, 3H), 1.16-1.28 (m, 10 H), 1.53-1.62 (m, 2H), 2.11-2.17 (m, 2H), 4.37 (d, 2H), 6.12 (bs, 1H), 6.70-6.81 (m, 2H), 7.27 (m, 1H). man) 2 )9( ٠ داى فلورو بتزيل) NT نونيل أمين هيدر وكلوريد:
تمت تجفيف oY) SN 4 - داى فلوروبزيل) نونان أميد Ve) جمن 7,7 ملى مول) مرة واحدة بالتقطير الأزيوتروبى باستخدام طولوين ثم أذيب فى THF مقطر حديثا (d= YT) وتم تبريده على حمام ثلج فى جو من الأرجون. تمت إضافة بوران YY) مل من محلول بتركيز ؟ مولار لمعقد كبريتيد داى ميثيل فى داى إيثيل إيش) وتم نزع حمام الثلج بعد Vo دقيقة رتم إرجاع خليط التفاعل لمدة 0 ساعات ثم سمح بعد ذلك بتبريده إلى درجة حرارة الغرفة. وتم تبريد التفاعل بشكل مفاجئ بإضافة 701٠١ HCL (1,7 مل) بحرص وتم تقليب الخليط لمدة ؟ ساعات ثم تم تركيزه ىق وسط مفرغ. وبعد إضافة THF بارد )10 مل) تم الحصول على مادة مترسبة la تم فصلها بالترشيح وتحفيفها 3( وسط مفرغ لتعطى 14ر0 جم (2085)
من مادة صلبة slay :
Coy 'H NMR (400 MHz, CD;0D): 6 0.85-0.94 (m, 3H), 1.20-1.45 (m, 12H), 1.65-1.80 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 7.04-7.16 (mm, 2H), 7.64 (m, 1H). -7- (نونيل) أمينو] (Jeg داى فلورو -4 0) =v} =) —v— (87) إينيل (7) إيشوكسى بروبانوات Y= أوكسو إيش وكسى ) فينيل) أوكسو برريل] orm داى إيشوكسى -© rm )87([ -4[ إلى محلول من حمض ٠ فين وكسى) أسيتيك )1 جم 4 ملى مول فى كلوريد ميثيلين (* مل) تمت إضافة
OV جي IVT) نونويل أمين هيدر وكلوريد NT (ge ب (7» 4- داى فلورو داى أيزو بروبيل إيثيل أمين Ny Ny جم 5 + ملىمول) 0.٠ OA) DMAP ملى مول)) داى ميثيل أمينو -©( Y= إيثيل -١ وتبع ذلك إضافة (se ملى ١,45 مل» +, VA) bbe ملى مول) وتم تقليب ١45 جم» Ae) بروبيل) كربو داى إميد هيدر وكلوريد ٠ التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول لليل. وتم تخفيف المحلول الناتج باستخدام كلوريد
NaHCO3 مل) Yo X YT) 705 HCI ميثيلين )0 مل) وتم غسل الطور العضوى باستخدام وتم تحفيف الناتج فوق 118:50 مائية وتم تركيزه (Ju Yo) مل) ومحلول ملحى Yo) مائية مسومل ®SPE مسبقا من السيليكاجل (عمود Lan فى وسط مفرغ. وبعد تنقيته على عمود فى كلوريد ميئيلين كسائل تصفية (VV مل) بالميثانول (تدرج صفر Yo /58: جم 0 10 جم (7097) زيت عدي اللون. VY تتابعية» تم الحصول على 'H NMR (400 MHz, :(يا020 §0.82-0.90 (m, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.17-1.30 (m, 15H), 1.42-1.62 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.23-3.38 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.95 (m, 1H),
—- 0% -— ١ 4.14 (q, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.68 and 4.69 (2s, 2H, rotamers), 6.70-6.90 (m, 4H), 7.06- 7.18 and 7.20-7.31 (2m, 3H, rotamers). داى فلوروبزيل) (نونيل) أمينو] --؟- أوكسر -4 oY] =v} - 4( —v— (SY) حمض )4(
٠ إيشوكسى 4 فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. © إلى محلول من oO) =Y} - 4( -#- (SY) Jad 4 - داى فلورو بتزيل) (نونيل) [ol - 7- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانوات 00 TA) من 0.01/0 ملى مول) فى THF )7 مل) تمت إضافة LOH مائى بتركيز ١,١ مولار (JY) وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. بعد التحميض باستخدام HCI 765 تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إينيل )1 Yo x مل) وتم غسل الطور العضوى المندمج ٠ باستخدام محلول ملحى Yo) مل) وتم جفيفه فوق 118:50 لا مائى وتركيزه ق وسط مفرغ
الهواء للحصول على 4 ٠,07 جم (7044) زيت عدي اللون.
'H NMR (400 MHz, CDCl): 80.83-0.93 (m, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.20-1.35 (m, 12H), 1.44-1.66 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.72 and 4.73 (2s, 2H, rotamers), 6.73-6.90 (m, 4H), 7.09— 7.21 and 7.24-7.34 (2m, 3H, rotamers). Vo
مثال )7( حمض (89) =r (4 - (7- ]0 - داى فلوروبزيل) (4- dd بؤيل) أمينو] --7- أوكسو إيثوكسى ) فينيل) =X إيثوكسى بروبانويك. SN )١( (1» 4 - داى فلورو بتزيل) 4 - إيثيل بزاميد إلى محلول من 7» 4 - داى فلورو بزيل أمين (7,5/0 جمن Yo ملىمول) فى كلوريد ميثيلين You) © مل) تمت إضافة حمض Jl بترزويك (4 7,5 من 17,7 ملى مول) 5 DMAP YLT) جم» 0 YY, ملى مول) وتبغ ذلك إضافة -١ إيثيل = (3- داى ميثيل al بروبيل) كربوداى إعيد هيدر و كلوريد (/5,7 جم» 7/,5؟ ملىمول) وتم تقليد خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم غسل المحلول الناتج باستخدام 1101705 I) (Jo ٠ وبممحلول NaHCO; مائى ٠٠١( مل) ومحلول ملحى ٠٠١( مل) وتم Gift ٠ الناتج فوق NaSOs لا مائية وأعطى التركيز 3 وسط مفرغ 16,45 جم (7044) مادة صلبة بيضاء.
'H NMR (400 MHz, :ماعط 51.24 (t, 3H), 2.69 (q, 2H), 4.64 (d, 2H), 6.45 (bs, 1H), 6.77-6.90 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.69 (d, 2H).
() 27 (7» 4 - داى فلوروبتزيل) NT )8 - إيثيل (Jee أمين ٠١ تمت إذابة oY) AN 4- داى فلورو (Jem إيثيل زيل أميد L,Y) جم 77,5 ملى مول) فى THF مقطر (Jo YY) a> وتم تبريده على حمام ثلج فى جو الأرجون. تمت إضافة بوران YA) مل من محلول بتركيز ؟ مولار لمعقد كبريتيد داى ميثيل 613 Jl إيش) وتم نزع ola الثلج بعد Vo دقيقة وتم إرجاع خليط التفاعل لمدة طول الليل ثم سمح بعد ذلك بتبريده
Coen
إلى درجة حرارة الغرفة. وتم تبريد التفاعل بشكل مفاجئ إل صفرم بإضافة 70٠١ HCl VY) مل) بحرص وتم تقليب الخليط طول الليل ثم تم تركيزه فى وسط مفرغ. وتم أخذ المتبقى فى أسيتات إيثيل )0 (Je Yo و و16:00 مائية بتركيز "مولار Te) مل) .وتم فصل الأطوار واستخلاص الطور GUI باستخدام أسيتات إيثيل ٠0١ XY) مل) وتم غسل الطور العضوى ٠ المندمج باستخدام محلول ملحى ٠٠١( مل)؛ وتم تحفيف الناتج فوق ,118:80 وتم تركيزه 3
وسط مفرغ للحصول على 5,57 جم (F038) من زيت أصفر. (t, 3H), 2.65 (q, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.82 ) 2H), 1.24 ة 'H NMR (400 MHz, CDCl): (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.34 (m, 1H). 6.75-6.90 )7( إشيل em] =v} -4( -+- (SY) 4 - داى فلورو ببزيل) Ja) بتزيل) أمينو] -؟-
٠ أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) YT إيثوكسى بروبانوات
إلى محلول من حمض +4 - [(87) 7 = داى إيث وكسى Y= أوكسو بروبيل] فين وركسى ) أسيتيك (48 ,1 جم ee مول NG (7» 4 - داى فلورو بزيل) NT (4 - إيثيل (ee أمين 1١510 جم» + ملى مول) فى كلوريد ميثيلين )0 (Jo عند صفرم مت إضافة NN داى أيزوبروبيل إيشيل أمين (؟ مل» ١١,8 ملى مول) » وتبع ذلك إضافة —o ٠ (بتوترايازول -١< يل) NON NNT تتراميثيل يورانيوم تترافلوروبورات VAY) جم > ملى مول) وتم تقليب خليط التفاعل طول الليل ثم تم تركيزه ق وسط مفرغ. وتم أخذ المتبقى فى أسيتات إيثيل )0 (Jo Yo وتم غسل الطور العضوى باستخدام HCI 205 (Jo ٠٠١ XT) وو1161100 ماثية مشبعة (Jo ٠٠١( ومحلول ملحى ٠٠١( مل وتم تجفيف الناتج فوق 18:50 مائية وتم تركيزه فى وسط مفرغ. وبعد تنقيته على سيليكاجل
oY - - (oY 40( باستخدام الميثانول (تدرج صفر--764) فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية وتجميع الأجزاء add تم الحصول على VA جم (7044) زيت عدي اللون. (t, 3H), 1.19-1.27 (m, 6H), 2.57-2.70 (m, 2H), 1.16 § :(يلعص 'H NMR (400 MHz, (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.52, 4.54, 2.90-3.00 4H), © بس 6.69-6.88 and 4.59 (4s, 4H, rotamers), 4.74 and 4.80 (2s, 2H, rotamers), 4.56 and 7.25-7.36 (2m, 7H, rotamers). 7.02-7.22 )9( حمض (87) v= (4 - (7- [بزيل (ميثيل) أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى ) فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. إلى محلول من إيثيل (؟8) --؟- (4 - 1 3- [(3» 4 - داى فلورو بزيل) Jb) بزيل) ٠ أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى فينيل) = إيثوكسى بروبانوات VAT) جم Yo) ملى مول) فى أسيتونيتريل (Jo ٠٠١( تمت إضافة LIOH بتركيز ١,١ مولار oY) مل) وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليلز بعد التعادل باستخدام HCL 965 تم تقليل حجم المذيب فى وسط مفرغ وتم تحميض الطور المائى المتبقى باستخدام HCl 765 وتم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل (Jo ٠٠١ xT) وتم غسل الطور العضوى ٠ المندمد باستخدام محلول ملحى (Jo ٠٠١( وتم تحفيفه فوق ,118:50 لا ماثى وتر oS 3 وسط مفرغ للحصول على ٠.١٠ جم (7094) زيت عدي اللون. '"H NMR (400 MHz, CDCl): 6 1.16 (t, 3H), 1.19-1.28 (m, 3H), 2.56-2.71 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.41 (m, IH), 3.61 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.52, 4.54, 4.55 and
ره - (4s, 4H, rotamers), 4.75 and 4.81 (2s, 2H, rotamers), 6.70-6.88 (m, 4H), 7.04-7.22 4.59 and 7.25-7.35 (2m, 7H, rotamers), 8.04 (bs, 1H). مثال (4): حمض )57( -+- )8— [7- [بزيل (ميثيل) أمينو] v= أوكسو إيثوكسى) فينيل) = إيثوكسى بروبانويك. bn] =7} - ( + )8( Jal )١( ٠ (ميثيل) أمينو] -؟- أوكسو إيشوكسى) فينيل) he إيثو كسى بروبانوات إلى محلول من حمض (4- [(87) = oY داى إيشوكسى r= أوكسر برويل] فين و كسى ) أسيتيك YY) جم ١8 ملى مول) ىكلوريد ميثيلين ٠١( مل) ثمت إضافة - ميثيل بتزيل أمين )20 ١ جم ١7 ملى مول) و0- (بزوترايازول -١٠ يل) NT NON [٠ تترا ميثيل يورانيوم تترافلوروبورات TOY) جم» ١١١ ملى مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند دردة حرارة الغرفة لمدة ثلاث أيام. وتم تخفيف المحلول الناتج باستخدام لكوريد ميثيلين ٠٠١( مل) وتم غسل الطور العضوى باستخدام (J 500 ¥) 7065 HOI NaHCO; مائية )© مل) ومحلول ملحى (Jo 5 ١( وتم تجفيف الناتج فوق ب80ي114 لا مائية وتركيزه فى وسط مفرغ. وبعد تنقيته علىعمود سيليكاجل معباً مسبقا (عمود ISOlUe® (Jo 7١ fi مج٠١ (SPE eo باستخدام ميثانول (تدرج صفر-701) فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية تم الحصول على VAT جم )087( زيت عدي اللون.
- وه -
'H NMR (400 MHz, CDCl): §1.10-1.24 (m, 6H), 2.88-2.99 (m, 2H), 2.91 and 2.95 (2s, 3H, rotamers), 3.33 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.08-4.20 (m, 2H), 4.57 and 4.59 (2s, 2H, rotamers), 4.69 and 4.70 (2s, 2H, rotamers), 6.77 and 6.87 (2d, 2H, rotamers), 7.07-7.38 (m, 7H). (d= أوكسو إيشوكسى) -7- dd حمض )81( -7- (4 - (7- [بزيل (ميثيل) (1) ٠
YT إيثو كسى بروبانويك. إلى محلول من إيثيل (SY) =7— (4 - (7- [بزيل (ميثيل) [ed -7- أوكسو إيشوكسى) فينيل) -7- إيثو كسىبروبانوات )100 ١74 omy ملى مول) 3 (Jo Yo) THF تمت إضافة 11011 مائى بتركيز ١,١ مولار (Jo ٠١( وتم تقليب مخلوط التفاعل طول الليل. وبعد ٠ التحميض باستخدام Joo HCL تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات ov x ¥) Jl مل وتم غسل الطور العضوى المندمج باستخدام محلول ملحى (Jr 5 ١( وتم تحفيف الناتج فوق 50ر11 لا مائية» وتركيزه فى وسط مفرغ للحصول على AYA جم (70957) من
زيت عليم اللون. 'H NMR (400 MHz, CDCl): 8 1.10-1.20 (m, 3H), 2.86-3.10 (m, 2H), 2.94 and 2.97 (2s, 3H, rotamers), 3.38 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.59 and 4.61 (2s, 2H, ٠5 rotamers), 4.72 and 4.73 (2s, 2H, rotamers), 6.78 and 6.87 (2d, 2H, rotamers), 7.10-7.40 (m, 7H), 8.97 (bs, 1H). مثال (5): حمض (87) Ye إيشوكسى =D] dea) -7( mT] oY ميثيل إندول --؟- يل) ميثيل] أمينو) --7- أو كسو إيش و كسى) فينيل] Ee
- و1 -— NY) هبتيل -١([ AN ميثيل إندول -7- (Je ميثيل] أمين إلى محلول من -١ ميثيل إندول Y= كربالدهيد ٠١ eyo ملى مول) وهبتيل أمين (44 ,1 مل» ٠١ ملى (se قىإيثانول )00 مل) تمت إضافة حمض أسيتيك (3,3 مل 0 ملى مول) وسيانوبوروهيدريد الصوديوم ١١ Vo) ملى مول) وتم تقليب مخلوط ٠ التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتمت إضافة الماء oy مل) وتركيز الخليبط فى وسط مفرغ. وتم أخذ المتبقى فى أسيتات إيثيل KOH) (Jo Vo) مائى بتركيز ١ مولار Voy مل) وتم فصل الأطوار. وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل Vo x Vy مل) وتم غسل الطور العضوى المندمج باستخدام محلول ملحى VO) مل) aiid y فوق Na; SO; وتركيزه فى وسط مفرغ. وبعد التنقية على عمود سيليكاجل (or VT) باستخدام أسيتات ٠ إيثيل (تدرج (TY فى هبتان كسائل تصفية als تم الحصول على Vo (YoY) زيت أصفرء تم تحوله إلى مادة صلبة بتركه. 'H NMR (400 MHz, CDCl): 589 087-0.95 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, 8H), 1.46-1.60 (m, 2H), 2.70 (t, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (5, 2H), 6.39 (5, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), (d, 1H), 7.58 (d, 1H). 7.31 ٠5 (1) إيثيل (81) Ym إيشوكسى -©- [4 - )1 (هبتيل -١([ ميثيل إندول -؟- يل) ميثيل| أمينو) --؟- أوكسو إيثوكسى) فينيل] بروبانوات. إلى محلول من حمض 43 - [(81) -7» 7- داى إيتوكسى -<7- أوكسو بروبيل] فين و كسى { أسيتيك Teme ANS) ملى مول) oN هبتيل -١([ ANT ميثيل إندول - "- يل) ميثيل أمين (4 مر جم 32,16 ملى مول) فى كلوريد ميثيلين (Je To) تمت
- +1١ - إضافة DMAP (7 40 رجي 7,7 ملى مول) و١- إيثيل -- (©3- داى ميثيل أمينو بروبيل) كربوداى يميد هيدر و كلوريد or IFT) 3,7 ملى مول) وتم dB مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاثة أيام. وتم تخفيف الخليط باستخدام كلوريد ميثيلين ٠٠١( مل) وتم غسل الطور العضوى باستخدام HCL بتركيز ؟ مولار ٠٠١ XT) =( ٠ وو101500 مائية مشبعة (Jo ٠٠١( ومحلول ملحى aiid y (Jo ٠٠١( فوق :110080 وتركيزه 3 وسط مفرغ. وبعد تنقية الناتج على عمود جل السيليكا (١٠٠جم) باستخدام ميثانول (تدرج صفر-200) فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية؛ تم الحصول على ,/١ »جم (7047) زيت أصفر باهت. (m, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.14-1.36 (m, 11H), 80.82-0.93 :لوص 'H NMR (400 MHz, 1.47-1.62 (m, 2H), 2.91-3.03 (m, 2H), 3.20-3.29 and 3.30-3.47 (2m, 3H, rotamers), ٠ 3.58 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.18 (q, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.06-7.34 (m, SH), 7.57 (d, 1H). يل) =Y= ميثيل إندول -١([ Ja} (؟- 7] or حمض )8( --7- إيشوكسى )©( ميثيل] أمينو) --7- أو كسو غيث و كسى) فينيل] بروبيونيك. - ميثيل إندول -١([ det 1) me] rm إلى محلول من إيثيل (87) --7- إيشوكسى ٠ ٠,7١7 (err N00) أوكسو إيثو كسى) فينيل] بروبانوات AN يل) ميثيل] أمينو) -" تمت إضافة 11011 مائى بتركيز ١ر١ مولار )7 مل) رتم (Jo +) THF ملى مول) فى
HCI تقليب خليط التفاعل عند درجة حرراة الغرفة طول الليل وبعد التحميض باستخدام
Jf مل) وتم Vo x 7) بتركيز ؟ مولار» تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل
الطور العضوى المندمج باستخدام محلول ملحى (Jo VO) وتحفيفه فوق 108807 وتركيزه فى وسط مفرغ للحصول على )1 و جم )40 Jo زيت أصفر باهت. 'H NMR (400 MHz, CDCL): 5 0.80-0.93 (m, 3H), 1.13-1.34 (m, 11H), 1.46-1.62 (m, 2H), 2.97 and 3.10 (AB part of ABX system, 2H), 3.19-3.29 and 3.38-3.55 (2m, 3H, rotamers), 3.58 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.73 (5, 2H), 4.86 (5s, 2H), 6.43 (5, © 1H), 6.88 (d, 2H), 7.05-7.33 (m, 5H), 7.56 (d, 1H). مثال )1(: حمض (V)] =Y} - 4( == (ST) #- داى ميش وكسى بزيل) (هبتيل) أمينر] -7- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) --7- إيثشوكسى بروبانويك. -N )١( هبتيا 77 7- داى ميثو كسى بترزاميد ٠ إلى تحلول من حمض 7 7- داى ميثوكسى hig (5 4,5 جم؛ Yo ملىمول فى كلوريد ميثيلين YOu) مل) تمت إضافة هبتيل أمين VA) ,رجي YV,0 ملى مول) 3 DMAP eT TY 77,59 ملى مول) وتبع ذلك إضافة -١ إيثيل -؟- (3- داى ميثيل أمينو بروبيل كربو داى dl هيدر و كلوريد YY) ,00( 71,5 ملىومول وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم غسل المحلول الناتج بامستخدام HCI 968 ٠٠١ XT) ٠ مل) وو1181100 مائية مشبعة ٠٠١( مل) ومحلول ملحى (Jo ٠٠١( وتجفيفه فوق MgSO, وبعد تركيزه فى وسط مفرع تم الحصول على 71,80 جم (PRA) زيت عديم اللون.
- سه 'H NMR (400 MHz, CDCly): 5 0.82-0.91 (m, 3H), 1.20-1-43 (m, 8H), 1.53-1.66 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.02 (dd, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.93 (bs, 1H). هبتيل أمين: ض TNT داى ميثوكسى بزيل) -7 »( SN (Y) 3 تمت إزابة 18- هبتيل 7 7- داى ميث وكسى بتراميد (497 ,جسم 77,7 ملىمول) ٠ فى جو من الأرجون. تمت إضافة ml مل) وتم تبريد الناتج فى حمام YT) مقطر حديثا THF (Al J بوران (4 3 مل من محلول بتركيز ؟ مولار من معقد كبريتيد داى ميثيل فى داى دقيقة. وتم إرجاع خليط التفاعل طول الليل ثم سمح له Vo وتم نزع الحمام الثلجى بعد بحرص 701٠١ 110! بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة. وتم تبريد التفاعل بشكل مفاجئ بإضافة ١١ ٠ مل) وتم تقليب الخليط لمدة أربع ساعات ثم تركيزه ق وسط مفرغ. وتم أخذ المتبقى فى أسيتات (Jo Yo) Jf وغسله باستخدام و00يما مائية بتركيز ؟ مولار (d= ٠٠١ xT) dole ملحى ٠٠١( مل) وتحفيفه فوق ,142850 وتركيزه قى وسط مفرغ. وبعد تنقيته على جل السيليكا )10 (eo) باستخدام أسيتات إيثيل (تدرج (V+ oY فى هبتان ty إيثانول Yoo فى أسيتات J) كسائل تصفية تتابعية تم الحصول على 3,4 جم (Y000) ٠ زيت أصفر خفيف. '"H NMR (400 MHz, CDCL): § 0.83-0.91 (m, 3H), 1.20-1.35 (m, 8H), 1.42-1.54 (m, 2H), 2.54-2.61 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.88 (d,
LH), 7.01 (t, 1H).
qs — - (©) إيشل =v = (ST) )= }= [(» ©- داى ميث وكسى بزيل) (هبتيل) [el --؟-
أ وكسو إيش و كسى 4 فينيل) = إيثوكسى بروبانوات. إلى محلول من ST OY) SN داى ميشوكسى بزيل) NT هبتيل أمين (45 راجم 0,0 ملى مول) وحمض +41 - [(87) Y= 3- داى إيش و كسى Y= أوكسو بروبيل] فينوكسى؟) ٠ أسيتيك )80 co) © ملى مول) فى كلوريد ميثيلين )00 مل) عند صفرم تمت إضافة ON 4 داى أيزوبروبيل Jd أمين TV) مل» ١١# ملى مول) و0- -١- dbs) يل) - لل ل NON - تتراميثيل يورانيوم تترافلوروبورات Ve), AT) ملى مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل ثم تركيزه فى وسط مفرغ. وتم أخذ المتبقى فى أسيتات إيثيل (Jo Yoo) وغسل الطور العضوى باسستخدام NaHHCO; مائية ٠ مشبعة ٠0١ XT) مل) ٠٠١ XT) 705 HCL مل) ومحلول ملحى (Jo ٠٠١( وتحغيفه فوق ,118650 وتركيزه قىوسط مفرغ. وبعد التنقية على جل السيليكا ٠٠١( مم) باستخدام ميثانول (تدرج صفر (OY فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية وتجميع الأجزاء النقية؛
تم الحصول على ١,897 جم (Yooh) زيت أصفر باهت.
'H NMR (400 MHz, CDCls): § 0.82-0.90 (m, 3H), 1.11-1.30 (m, 14H), 1.46-1.64 (m, 2H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.20-3.28 and 3.28-3.40 (2m, 3H, rotamers), 3.59 (m, 1H), ٠ 3.81, 3.82, 3.85 and 3.87 (4s, 6H, rotamers), 3.95 (m, 1H), 4.11-4.20 (m, 2H), 4.59, 4.69, 4.70 and 4.72 (4s, 4H, rotamers), 6.69-6.91 (m, 4H), 6.95 and 7.02 (2t, 1H, rotamers), 7.11 and 7.16 (2d, 2H, rotamers).
Yo -— - )8( حمض T= (SY) )8 - (7- ]1 7= داى ميشوكسى بزيل) (هبتيل) Ll -؟-
أوكسو إيش و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. إلى محلول من =Y »7([ - 43 -4( v= (SY) Jad داى ميشوكسى بتزيل) (هبتيل) أمينو] -؟- أوكسو oS sl { فينيل) -7- إيثوكسى بروبانوات (4 (om), 7,56 ملىمول) فى © أسيتونيتريل ٠٠١( مل) تمت إضافة 11011 JL بتركيز ١١ مولار (beer) وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل.وتم تقليل حجم المذيب فى وسط مفرغ وتم تحميض الطور JW المتبقى باستخدام Yo HCI واستخلاصه باستخدام أسيتات Jl ٠٠١ xT) مل). وتم غسل الطور العضوى المندمج باستخدام محلول ملحى (d= Ve) وتجفيفه فوق ,18:90 وتركيزه فى وسط مفرغ للحصول على 79راجم (PAR) زيت
٠٠١ أصفر باهمت. 'H NMR (400 MHz, CDCl): 5 0.81-0.91 (m, 3H), 1.13-1.32 (m, 11H), 1.46-1.64 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.25 and 3.34 (2m, 2H, rotamers), 3.44 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.86 and 3.88 (2s, 3H, rotamers), 4.03 (m,1H), 4.60, 4.70, 4.72 and 4.74 (4s, 4H, rotamers), 6.70-6.92 (m, 4H), 6.96 and 7.03 (2t, 1H, rotamers), 7.12 and 7.17 (2d, 2H, rotamers). yo مثال wy) حمض Ym (SY) (4 - ( 7- [بيوتيل (7» 7= داى ميثوكسى بزيل) أمينو] - "- أوكسو إيشوكسى { فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك.
- 1+ - SN )١( بيوتيل =F YT داى ميث وكسى deal ju إلى محلول من حمض 7 =F داى ميثوكسى بترويك (4,95 جم» Yo ملىمول 3 كلوريد ميثيلين (Jo You) تمت إضافة بيوتيل أمين ١٠( ,رجي YV,0 ملى مول) 5 DMAP eT TY) 7/5 ملى مول) وتبع ذلك إضافة -١ إيثيل SY (7- داى ميثيل أمينو © بروبيل) كربو داى إميد هيدر وكلوريد YV,0 oro, YY) ملىمول وتم تقليبب مخلوط للتفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم غسل المحلول الناتج باستخدام Y00 HCI ٠٠١ XT) مل) وو1481100 مائية مشبعة ٠٠١( مل) ومحلول ملحى ٠٠١( مل) وتجفيفه فوق ,14850. وبعد تركيزه 3 وسط مفرع تم الحصول على 5,54 جم )048( زيت عديم اللون. (t, 3H), 1.35-1.47 (m, 2H), 1.53-1.63 (m, 2H), ٠ 0.94 ة 'H NMR (400 MHz, CDCL): (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.00 (dd, 1H), 7.11 (t, LH), 7.66 (dd, 3.48 —3.40 1H), 7.92 (bs, 1H). N(Y) -بيوتيل- =T 0 Y) =N داى ميث و كسى (Jee أمين: تمت إزابة 17 بيوتيل (Y— 7- داى (oS gir بتزاميد YY, (oO, TV) ملىمول) 3 THE ١٠ مقطر حديثا (Je YY) وتم تبريد الناتج فى حمام ثلج فى جو من الأرجونز تمت إضافة ض بوران YA) مل من محلول بتركيز ؟ مولار من معقد كبريتيد داى ميثيل فى داى إيثيل (al وتم نزع الحمام الثلجى بعد Vo دقيقة. وتم إرجاع خليط التفاعل طول الليل ثم ممح له بالتتريد إلى درجة حرارة الغرفة. وتم تبريد التفاعل بشكل مفاجئ بإضافة 140 901٠١ بحرص (Jo VY) وتم تقليب الخليط لمدة أربع ساعات ثم تركيزه فى وسط مفرغ.-وتم أخذ المتبقى فى ٠٠ أسيتات (Jo Woo) Jef وغسله باستخدام و6200 مائية بتركيز ؟ مولار (der ٠٠١ XT)
Cay مل) وتجفيفه فوق ,11880 وتركيزه فى وسط مفرغ. وبعد تنقيته على ٠٠١( ومحلول ملحى باستخدام أسيتات إيثيل (تدرج 7010-77) فى هبتان وأخيا (a) 10) جل السيليكا
Yoo 4( mY, VE تصفية تتابعية تم الحصول على PLS La) فى أسيتات Yoo إيثانول زيت أصفر خفيف. 'H NMR (400 MHz, CDCL): ة 0.89 (t, 3H), 1.26-1.40 (m, 2H), 1.42-1.53 (m, 2H), © 2.56-2.63 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.83 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.01 (t, 1H). داى ميثوكسى بزيل) أميبو] -؟- =F »7( [بيوتيل -7 1 - 4( =v (SY) إشيل )©( أ وكسو إيش و كسى 4 فينيل) -7- إيثوكسى بروبانوات. ٠ إلى محلول Noe بيوتيل SY OY) NT داى ميثوكسى (Je أمين YT) 5ر5 ملى مول) وحمض 41 - Y= (ST) #3- داى إيثوكسى v= أوكسو بروبيل] فينوكسى) أسيتيك EA) ر١اجم © ملى مول) فى كلوريد ميثيلين ١( © مل) عند صفرم تمت إضافة ON 8 داى أيزوبروبيل Jel أمين Ty مل» ١١# ملى مول) وتبع ذلك إضافة 0- (بتزوترابازول -١< يل) N= آل 17 » 11 - تتراميثيل يورانيوم تترافلوروبورات AT) رجي ١ ١٠ ملى مول وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل ثم تركزيه ى وسط مفرغ. وتم أخذ المتبقى فى أسيتات إيثيل (Jo Yoo) وغسل الطور العضوى باستخدام NaHHCOs مائية مشبعة ٠٠١ X TY) مل) (Jo ٠٠١ x 7) 705 HCLy ومحلول ملحى ٠٠١( مل) وتحفيفه فوق ,11880 وتركيزه قىوسط مفرغ. وبعد التنقية على جل Sebel
J
- A - VY) مم) باستخدام ميثانول (تدرج صف (VOY فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية وتجميع الأجزاء النقية» تم الحصول على ٠١1 جم (7047) زيت أصفر باهت. 'H NMR (400 MHz, CDCl): §0.84-0.94 (m, 3H), 1.12-1.19 (m, 3H), 1.19-1.35 (m, 5H), 1.46-1.64 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.21-3.29 and 3.29-3.40 (2m, 3H, rotamers), 3.59 (m, 1H), 3.82, 3.82, 3.86 and 3.88 (4s, 6H, rotamers), 3.96 (m,1H), 4.11- © 4.21 (m, 2H), 4.60, 4.70, 4.71 and 4.73 (4s, 4H, rotamers), 6.69-6.92 (m, 4H), 6.96 and 7.03 (2t, 1H, rotamers), 7.12 and 7.16 (2d, 2H, rotamers). [بيوتيل (7» 7- داى ميشوكسى بزيل) أمينو] -؟- -7( - 4( -7-- (SY) حمض (9) أوكسو إيش وكسى 4 فينيل) --7- إيشوكسى بروبانويك. ٠ إلى محلول من =F en] 73 - 4( -7- )87( Jal داى ميثوكسى (Jit (بيوتيل) أمينو] -7- أوكسو إيشوكسى) فينيل) =X إيثوكسى بروبانوات (7 :راج ؟ ملىمول) 3 أسيتونيتريل Av) مل) تمت إضافة 11011 مائى بتركيز ١ر١ مولار )£9 مل وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تقليل حجم الملدذيباقى وسط مفرغ وتم تحميض الطور المائى المتبقى باستخدام HCI 709 واستخلاصه باسستخدام ١٠ أسيتات إيثيل ٠٠١ x) مل). وتم غسل الطور العضوى المندم باستخدام J ملحى VO) مل) وتحفيفه فوق ,11850 وتركيزه ق وسط مفرغ للحصول على 0,95 جم A) 4م زيت أصفر باهت. 'H NMR (400 MHz, CDCl): 5 0.84-0.94 (m, 3H), 1.12-1.20 (m, 3H), 1.20-1.36 (m, 2H), 1.45-1.64 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.26 and 3.35 (2m, 2H, rotamers), 3.43 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.82 and 3.82 (2s, 3H, rotamers), 3.86 and 3.88 (2s, 3H, ٠
- Ta - rotamers), 4.03 (m, 1H), 4.60, 4.70, 4.72 and 4.74 (4s, 4H, rotamers), 6.70—6.92 (m, 4H),
6.96 and 7.03 (2t, 1H, rotamers), 7.12 and 7.17 (2d, 2H, rotamers).
مثال (/): حمض =v} =) =v— (sv) [(9 - كلوروبزيل) (4 - أيزوبروبيل بؤيل)
أمينو] -7- أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. SN )١( oe (4 - كلورو N= (Je (4 - أيزوبروبيل (Jere أمين
إلى محلول من 4 -كلوروببزيل أمين (7,87جم» ٠١ ملى مول) و4 - أيزوبروبيل بؤيل
الدهيد )30 ٠١ oY, ملى مول) فى ميثانول ٠٠١( مل) ثمت إضافة حمض أسيتيك )8,7
مل» 80 ملى مول) وسيانو بوروهيدريد صوديوم )00 YE (or), ملى مول) وتم تقليب
المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة BW أيام. تمت إضافة الماء )0 مل) وتم تركيز الخليط فى
٠ وسط مفرغ. وتم أخذ المتبقى فى أسيتات إيثيل KOH (Jo ٠٠١( مائية بتركيز ١ مولار
XY) مل) وتم فصل الأطوار. وتم استخلاص الطور الماثى باستخدام أسيتات شيل ٠١(
edgy مل) ٠٠١( مل) وتم غسل الطور العضوى المندمج باستخلاص محلول ملحى ٠
فوق NaSO4 وتركيزه فى وسط مفرغ للحصول على 5,8 جم من منتج خام كزيت أبيض متبللر. وتم استخدام المنتج فى التفاعل القادم دون تنقية إضافية. 'H NMR (400 MHz CDCl): 8 1.22 (d, 6H), 2.88 (sep, 1H), 3.84 (s, 4H), 5.72 (bs, 1H), 1°
7.22 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.31 (bs, 4H).
(7) إيثيل )87( =v} - 4( =v= ]= كلورو بتزيل) (4 - أيزوبروبيل بزيل) أمينبو] - "- أوكسو إيثيل 4 فينيل) --7- إيش و كسى بروبانوات. إلى محلول من SN (4 - كلورو بتزيل) NT (4 - أيزوبروبيل بزيل) أمين )18 Tom, ملى مول) فى كلوريد ميثيلين ١( 5 مل) عند صفرم تمت إضافة هعض 4- Y= (SN) 0 ©- داى إيثوكسى --”- أوكسو بروبيل] فينوكسى { أسيتيك 8A) رجي # ملى مول) NN داى أيزو بروبيل غيثيل أمين (؟ مل» ١١,8 ملى مول) وتبع ذلك إضافة 0- (بتروترابازول -١- يل) NON ON N= تتراميثيل يورونيوم تترا فلوروبورات Te), AT) مول) وتم تقليب خليط التفاعل طول الليل. وتم تخقيف الخليط باستخدام كلوريد ميثيلين (Jo ٠٠١( وتم غسل الطور العضوى باستخدام HCL بتر كيز ؟ ٠ | مولار NaHCOs 5 (Jo Yo XV) مائية مشبعة XY) #لامل» بعض المستحلبات) ومحلول ملحى (5لامل) وتحفيفه فوق NaSOy وتركيزه فى وسط مفرغ. وبعد تنقيته مرتين على سيليكاجل باستخدام ميثانول (تدرج صفر-708) فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية وتجميع الأجزاء النقية؛ تم الحصول على ox) TA )081( زيت عدي اللون. 'H NMR (400 MHz, CDCl): 8 1.16 (t, 3H), 1.19-1.28 (m, 9H), 2.82-3.02 (m, 3H), 5 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.49, 4.50, 4.52 and 4.54 (4s, 4H, ٠ rotamers), 4.74 and 4.77 (2s, 2H, rotamers), 6.75-6.86 (m, 2H), 7.04-7.36 (m, 10H), )7( حمض (87) =v= (4 - }¥= [(4 - كلوروبزيل) )= أيزوبروبيل بزيل) [ol = 1- أوكسو إيشركسى ) فينيل) -؟- إيثوكسى بروبانويك. ض
إلى محلول من إيثيل =v} - 4( -#»<- (SY) [(؛ - كلورو بزيل) (4 - أيزوبروبيل (Jer أمينو | -7- أوكسو {Jd فينيل) -؟- إيثوكسىبروبانوات 7,١ om) V0) ملى مول) ض فى أسيتو نيتريل (Jo ٠٠١( تم إضافة 11011 مائى بتركيز ١ مولار (Je oT) وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وبعد المعادلة باسستخدام Joo HCI تم تقليل Ie) حجم المذيب 3 وسط مفرغٌ وتم تحميض الطور المائى التبقى بامستخدام 1101 9/66 واستخلاصه باستخدام أسيتات إيثيل ٠٠١ xT) مل). وتم غسل الطور العضوى المتدامج باستخدام محلول ملحى (Jo VO) وتحفيفه فوق ,11250 وتركيزه فى وسط مفرغ للحصول am), Ye )047( زيت عدي اللون. (t, 3H), 1.21-1.28 (m, 6H), 2.92 (m, 1H), 2.95 and 1.17 ة 'H NMR (400 MHz, CDCly): (AB part of ABX system, 2H), 3.44 (m, IH), 3.61 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.49, \ + 3.07 and 4.55 (4s, 4H, rotamers), 4.75 and 4.78 (2s, 2H, rotamers), 6.76-6.87 (m, 4.53 ,4.50 2H), 7.04-7.36 (m, 10H). مثال (8): حمض Ym (ST) (4 - (7- [(سيكلو هكسيل ميثيل) (7» 4- داى فلورو بزيل) أمينو] =v أوكسو إيث و كسى ) فينيل) --7- oS sl بروبانويك. )١( Ne 28 (4- سيكلو هكسيل ميثيل) ANT (» 4- داى فلورو بتزيل) أمين إلى محلول من oY -داى فلورو Je أمين Yo oY AE) ملى مول) و4 سيكلو هكسان كربالدهيد )1 ,لاج ٠١ ملى مول) ى ميثانول (Jo ٠٠١( تمت إضافة مض أسيتيك )£57 مل» 800 ملى مول) وسيانو بوروهيدريد صوديوم )00 TE (om), ملى مسول) وتم تقليب المحلول عند درجحة حرارة الغرفة لمدة BW أيام. تمت إضافة الماء ٠١( مل) وتم تركيز
- ' الخليط فى وسط مفرغ. وتم تخفيف المتبقى فى أسيتات إيثيل ٠٠١( مل) KOH مائية بتركيز ١ مولار (Jo 1 YO) وتم فصل الأطوار. وتم استخلاص الطور JU باستخدام أسيتات إيثيل ٠٠١ xT) مل) وتم غسل الطور العضوى المندمج باستخلاص محلول ملحى (J ٠٠١( وتحفيفه فوق ,11080 وتركيزه فى وسط مفرغ. وبعد التنقية على عمود محشو مسبقا من J © السيليكا (عمود 5٠ dIsolute © SPE جم 8/ ٠٠١ مل) باستخدام أسيتات إيثيل (تدرج )٠0-7* فى هبتان PL تصفية تتابعية تم الحصول على 7,4 جم (Yo) كمادة Cade بيضاء. 'H NMR (400 MHz, CDCl): 8 0.90-1.04 (m, 2H), 1.07-1.34 (m, 3H), 1.61-1.85 (m, 6H), 2.72 (d, 2H), 4.19 (s, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.0 (bs, 1H), 7.63 (m, 1H). (YT) 0٠ إيثيل =Y) - 4( mvs) [(سيكلو هكسيل ميثيل) (7» 4- داى فلورو بؤيل) أمينو] -7- أوكسو إيثيل4 فينيل) =X إيثوكسىبروبانوات. إلى محلول من 18- (سيكلو هكسيل OY) NT (Jr 4 - داى فلسورو (Jit أمين (4/ا*,» جم ١ ملى مول) وحمض 43 - YT (SN) ؟- داى إيوكسى -3- أوكسو بروبيل| فينو كسى ) أسيتيك )1,087 Ye ملى مول) ى كلوريد ميثيلين ov) ملم تمت ٠ إضافة NN داى أيزو بروبيل إيثيل أمين A) مل» 4,7 ملى مول) وتبع ذلك إضافة 0- (بنزوترابازول VT يل) حلا 8 NON = تتراميثيل يورونيوم تسترا فلوروبورات ٠, 1/8( جم» 7.١ ملى مول) وتم CAB خليط التفاعل طول الليل عند درجحة حرارة الغرفة. وتم تخفيف الخليط باستخدام كلوريد ميثيلين (Jo ٠٠١( وتم غسل الطور العخوى باستخدام HCI بتركيز ؟ مولار )¥ VO X مل) 5 NaHCOs مائية مشبعة XV) #لامل)
Cor وخلول ملحى (5لامل) وتحفيفه فوق ,11880 وتركيزه 3 وسط مفرغ. وبعد تنقيته مرتين لامل) (باستخدام ٠ /مج٠١ solute © SPE على عمود معباً مسبقا سيليكاجل (عمود على Jad) ميثانول (تدرج صفر-706) فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية ؛ تم زيت عدي اللون. (Yoo) جم 4 'H NMR (400 MHz, CDCl): 8 0.83-1.02 (m, 2H), 1.08-1.30 (m, 9H), 1.51-1.82 (m, © 6H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.70 and 4.71 (2s, 2H, rotamers), 6.72-6.90 (m, 4H), 7.05— 7.18 and 7.18-7.29 (2m, 3H, rotamers). [(سيكلو هكسيل ميثيل) (7» 4 - داى فلورو بؤيل) -7( - 8) mT (SY) حمض (7) أمينو] -؟- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. ٠ [(سيكلو هكسيل ميثيل) (7» 4- داى فلورر YE - 4( SY (SY) إلى محلول من إيثيل
OV اج + YAY) بزيل) أمينو | --؟- أو كسو إيثيل) فينيل) --؟- إيثوكسىبروبانوات مل) وتم V8) مولار ١٠ بتركيز Je LIOH مل) تم إضافة YA) ملى مول) فى أسيتو نيتريل 936١ HCl تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وبعد المعادلة بامستخدام 765 HCI المتبقى بامستخدام JW تقليل حجم المذيب فى وسط مفرغ وتم تحميض الطور No مل). وتم غسل الطور العضوى المندمج ٠٠١ XT) واستخلاصه باستخدام أسيتات إيثيل وتحفيفه فوق ,110580 وتركيزه ق وسط مفرغ للحصول (Jo ٠٠١( باستخدام محلول ملحى : زيت عديم اللون. (YoAq) على 707/8 جم
ع - (m, 2H), 1.03-1.30 (m, 6H), 1.48-1.80 (m, 0.80-1.00ة 'H NMR (400 MHz, CDCL): 6H), 2.92 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.70-6.88 (m, 4H), 7.05-7.19 and 7.19-7.29 (2m, 3H, rotamers). Jee )0( حمض SY SY) إيشوكسى Jl] -7( - 4( Sv (؟- فلوروبزيل) أمينو -3- أوكسو {dd فينيل) بروبانويك. mY )87( dL )١( إيشوكسى =v (4 - [7- [إيثيل )= فلورو (ei أمينو] -؟- أ وكسو إيثيل) فينيل) برونانوات إلى محلول من 4 - 4< إيثيل 18 =Y) فلورو بتزيل) أمين ALT) جم 0,0 ملى مول) ٠ وحمض 43 - Ym (ST) 7- داى إيثوكسى --7- أو كسو بروبيل] فينوكسى { أسيتيك EAT) جم 0 ملى مول) فى كلوريد ميثيلين (50 مل) تمت إضافة لا =N داى أيزوبرويل أمين (؟ مل» ١١,6 ملىمول) و0- (بزوترايازول -١-يل له ل ل SN تتراميثيل يورانيوم تترافلوروبورات VAT) جم» + ملى مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تخفيف لمحلول الناتج باستخدام كلوريد ميثيلين (5 ملم وتم ١ غسل الطور العضوى باستخدام HCL ؟ مولار (؟ NaHCO; (be VO x مائية مشبعة XY) Vo مل) ومحلول ملحى VO) مل) وتحفيفه فوق 1120504 وتركيزه فى وسط مفرغ. وبعد التنقية على عمود معباً مسبقا من سيليكاجل (عمود dsolute © SPE لاجم/ ٠٠١ مل) باستخدام ميثانول (تدرج صفر-707) فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية للحصسول على ٠,8 جم (70/8/8) زيت عدم اللون.
—- Yo — 'H NMR (400 MHz, CDCl): 6 1.04-1.26 (m, 9H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.27-3.44 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.10—4.20 (m, 2H), 4.64, 4.67, 4.70, and 4.72 (4s, 4H, rotamers), 6.76 and 6.87 (2d, 2H, rotamers), 6.97-7.32 (m, 6H).
BC NMR (100 MHz, CDCL): § 12.4, 13.9, 14.3, 15.1, 38.5, 41.0, 41.3 (d), 41.7, 44.3 )0( 60.9, 66.3, 67.6,67.9,80.4, 114.5, 114.6, 115.3 (d), 115.7 (d), 123.8 (d), 124.2 (d), © 124.5 (m), 128.7, 128.7 129.1 (d), 129.5 (d), 130.3-130.6 (m), 130.5, 130.6, 156.8, 156.9, 160.9 (d), 161.1 (d), 168.0, 168.1, 172.6. (The number of peaks is larger than the number of carbon atoms due to rotamers.) فلوروبزيل) أمينو -؟- -7( Je] -Y} -6( -r— إيثو كسى =YT (SY) حمض )7( فينيل) بروبانويك. {Jl أوكسو ٠ إلى محلول من إيثيل =Y— (SY) إيث وكسى =v (4 - + 7- [إيثيل =Y) فلوروببزيل) أمينو] -3- أوكسو {Ud فينيل) --7- بروبانوات AA) جم 1,77 ملى مول) فى pool نيتريل (Je ٠٠١( تم إضافة 11011 JL بتركيز ١,١ مولار (Jo ov) وتم تقليب JIS عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وبعد المعادلة باستخدام HCI 365 تم تقليل حجم ho المذيب فى وسط مفرغ وتم تحميض الطور JW المتبقى باستخدام HCI 105 واستخلاصه باستخدام أسيتات إيئيل ٠٠١ xT) مل). وتم غسل الطور العضوى الامج باستخدام محلول ملحى (Jo ٠٠١( وتحفيفه فوق ,11880 وتركيزه فى وسط مفرغ للحصول على مر » جم (5 4 زيت عديم اللون. 'H NMR (400 MHz, CDCls): § 1.05-1.28 (m, 6H), 2.87-2.99 (m, 1H), 2.99-3.10 (m, 1H), (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.65, 4.68, 4.72, and 4.73 (4s, 4H, ٠ 3.33-3.45 rotamers), 6.77 and 6.87 (2d, 2H, rotamers), 6.96-7.33 (m, 6H), 9.04 (bs, 1H). 3C NMR (100 MHz, CDCl): 812.4, 13.9, 15.1, 38.0,41.2,41.4(d), 41.7,44.4 (d), (d), 115.7 (d), 123.6 (d), 124.0 (d), 124.5 (m), 115.3 ,114.7 ,114.6 ,67.4,67.7,79.8 ,66.7
- (d), 129.6 (d), 130.0-130.8 (m), 130.6, 130.7, 156.8, 156.9, 160.9 (d), 129.2 ,128.7 (d), 168.4, 168.5, 175.6. (The number of peaks is larger than the number of carbon 161.1 atoms due to rotamers. مثال :)1١1( حمض )87( -y= (4 - 1 7- [[4- (بزيل أوكسى) [em (بيوتيل) أمينر] -؟- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. sv) Jb (1) 7 (4 - ( 7- [[4- (بزيل أوكسى) بزيل] (بيوتيل) [edd -؟- أوركسو إيثشوكسى ) فينيل) -7- إيثوكسى بروبانوات. إلى محلول من 4<- [4 - be) أوكسى) بزيل] NT بيوتيل أمين (1,*9جم؛ ١١ ملسى مول) وحمض [4- [(87) Y= 7- داى إيشوكسى T= أوكسو بروبيل] فينوكسى]) ٠ أسيتيك ٠١ eT, AT) ملى مول) فى كلوريد ميثيلين (Jo ٠٠١( نمت إضافة “NON داى أيزوبروبيل إيثيل أمين )8 مل» YY ملى (se و©0- (بتزوتربازول -١- يل) (N— إل ل -N تتراميئيل يورانيوم تترافلوروبورات ١١ mT Ae) ملى مول) وتم تقلبب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تخفيف المحلول الناتج باستخدام كلوريد ميثيلين (Jo ٠٠١( وتم غسل الطور العضوى باستخدام (J Vo x 1) Yoo HCl و NaHCO; Vo مائية مشبعة VO XV) مل) ومحلول ملحى Vo) مل) وتجفيفه فوق ,50د وتركيزه 3( وسط مفرغ. وبعد التنقية على عمود جل السيليكا معباً مسبقا Isolute © > go) (SPE لاجم/ ١٠٠مل) بميثانول (تدريج صفر-701) فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية وتجميع الأجزاء النقية؛ تم الحصول على 8,١جم (FY) زيت ضارب للصفرة. 'H NMR (400 MHz, CDCL): §0.80-0.95 (m, 3H), 1.12-1.20 (m, 3H), 1.20-1.35 (m, SH), 1.44-1.61 (m, 2H), 2.88-3.02 (m, 2H), 3.19-3.28 and 3.29-3.41 (2m, 3H, ٠ rotamers), 3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.54 and 4.55 (2s, 2H, rotamers),
4.66 and 4.72 (2s, 2H, rotamers), 5.50 and 5.06 (2s, 2H, rotamers), 6.76-7.00 (m, 4H), 7.07-7.21 (m, 4H), 7.28-7.47 (m, SH). -؟- [el (يزيل أوكسى) بزيل] (بيوتيل) -4[[ -7 ١ - 4( =v = (87) حمض (T) إيش وكسى بروبانويك. YT أ وكسو إيش و كسى { فينيل) = [ol أوكسى) بزيل] (بيوتيل) dy - 4[[ -7 + - 4( v=) Jal إلى محلول من 0 حمن ١7ر0 ملى مول) VT) أوكسو إيش و كسى { فينيل) == إيثشوكسى بروبانوات -"
JE وتم (Jeo) مولار ١.١ تمت إضافة 11011 مائى بتركيز (Jo ٠١( فى أسيبتونيتريل وسط مفوغ 3 RLY مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تقليل حجم مولار وتم غسله باستخدام داى ١ مائية بتركيز KOH وتم تخفيف الطور المائى المتبقى بماء واستخلاصه Yoo HCl وتم تحميض الطور المائى باستخدام (Jee xX) Al ليثيل ٠ مل). وتم غسل الطور العضوى المندمج باستخدام محلول 5 ٠ x 7) باستخدام أسيتات إيشيل )7617( 07 ملحى (50 مل) وتحفيفه فوق ,10080 وتركيزه ق وسط مفرغ ليعطى زيت عدي اللون. [بس (4- كلورو بزيل) أمينو] -؟- أوكسو -7 1 =) mT (SY) مثال (17): حمض إيش ور كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. Vo أوكسر = Y= [بس )8 = كلورو) بؤيل] أمينو] -" Foot) TST) إل () إيش وكسى 4 فينيل) = إيثوكسى بروبانوات. ملى مول) فى 32,76 comm, 800) بس (4 - كلورو بزيل أمين NN إلى محلول من -+- داى إيش وكسى =F Ym (S| mt) مل) تمت إضافة حمض Th) كلوريد ميثيلين
0 أوكسو بروبيل] فينوكسى 4 أسيتيك or ANS) © ملى مول) SN Ny داى أيزوبروبيلى إيشيل أمين (7, مل» 1,5 ملى مول) وتبع ذلك إضافة 0- (بنزوتربازول VT يل CN NON 8 = تتراميثيل يورانيوم تترافلوروبورات dh) 9 ملى مول) وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تخفيف المحلول الناتج باستخدام 0 كلوريد ميثيلين (0٠7؟ (Jo وتم غسل الطور العضوى باستخدام Y HCI مولار or XY) مل) و,1401100 مائية مشبعة (Jo 00 XY) ومحلول ملحى )+0 (Jo وتحفيفه فوق ,11250 وتركيزه ق وسط مفرغ. وبعد التنقية على عمود جل السيليكا معباً مسبقا )308 5 © solute (SPE > لاجم/ ١٠٠مل) عيثانول (تدريج صفر-701) فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية؛ تم الحصول على (JOY) مج١٠ ٠١7 زيت تصلب عند تركه ليعطى مادة صلبة ٠ بيضاء. (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.36 (m, 1.17 ة 'H NMR (400 MHz, CDCly): 1H), 3.61 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.76 (s, 4H), 6.80 (d, 2H), (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 7.21-7.35 (m, 4H). 7.03-7.11 3C NMR (100 MHz, CDCl): 8 14.4, 152, 38.5, 47.6, 49.2, 61.0, 663, 68.1, 503 ٠ .172.5 ,168.7 ,156.6 ,135.0 ,134.5 ,133.9 ,133.7 ,130.7 ,129.9 ,129.3 ,129.0 ,128.5 ,114.5 (7) حمض (١ = 8) ST (SY) 7- [بس )8 = كلورو بؤيل) أمينو] -؟- أوكسر إيش و كسى 4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. إلى محلول من إيثيل YF - 4( YoY) [بس (4 - كلو روبزيل) أمينو] -؟- أوكسر إيشوكسى 4 فينيل) -7- إيثوكسى بروبانوات (847 جسم ٠١ ملى مول) فى ٠ أسيبتونيتريل )08 (Jo تمت إضافة 11011 مائى بتركيز ١,١ مولار YV) مل) وتم تقليب
مخلوط التفاعل عند درجحة حرارة الغرفة طول الليل. £3 تقليل حجم المذديب 3 وسط مفوغٌ وتم تخفيف الطور المائى المتبقى بماء KOH مائية بتركيز ١ مولار وتم غسله باستخدام داى إيثيل إشر or XY) مل) وتم تحميض الطور المائى باستخدام HCI ؟ مولاز aos uly باستخدام أسيتات إيثيل )8 Vo x مل). وتم غسل الطور العضوى المندمج باستخدام محلول © ملحى (Jo ٠٠١( وتحفيفه فوق ,11880 وتركيزه قى وسط مفرغ ليعطى ١176 (96/84) زيت ae اللون. 'H NMR (400 MHz, CDCls): § 1.19 (t, 3H), 2.97 and 3.08 (AB part of ABX system, 2H), (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.50 (s, 4H), 4.76 (s, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.04— 3.47 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.32 (d, 2H). 7.12 BC NMR (100 MHz, CDCl): & 15.2,37.7,47.7,49.3, 67.0, 68.0, 79.8, 114.7, 128.5, ٠ .174.1 ,168.8 ,156.8 ,135.0 ,134.4 ,133.9 ,133.7 ,130.9 ,130.0 ,129.9 ,129.3 ,129.0 مثال (OT) حمض =Y} - ( =v = (ST) [(4 -- بيوتيل بزيل) )= كلورو بؤيل) أمينو | -7- أوكسو إيثوكسى ) فينيل) --7- إيثشوكسى بروبانويك.
NY) 4 - + بيوتيل بتزيل) NT (4 - كلورو بتزيل) أمين ٠ إلى محلول من 1-4 - بيوتيل بتزيل أمين (4 7,7جم» ٠١ ملى مول) و4 - كلورو ببزيل أمين Ye, ET) ملى مول) فى ميثانول ٠٠١( مل) تمت إضافة حمض أسيتيك (71,؛ مل ٠ ملى مول) وسيانو بوروهيدريد صوديوم )00, oor) 4 ؟ ملى مول) وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تمت إضافة الماء ٠١( مل) وتم تركيز الخليط فى وسط مفرغ. وتم أخذ لمتبقى فى أسيتات إيثيل ١( 5 مل) و6014 مائية بتركيز ١ مولار )00 مل)
2م - وتم فصل الأطوار. وتم استخلاص الطور المائى باستخدام أسيتات شيل XT) 0 مل) وتحفيفه فوق ,11250 وتركيزه فى وسط مفرغ. وبعد التنقية عملى عمود Ln مسبقا من جل السيليكا (عمود dsolute © SPE لاجم/ ١٠٠مل) باستخدام أسيتات إيثيل (تدرج 3؟3؟- (P00 + 3 هبتان كسائل تصفية تتابعية تم الحصول على 4,7١ جم (7078) مادة صلبة © بيضاء. 'H NMR (400 MHz, 020٠: 5 1.28 (s, 9H), 3.90 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 6.15 (bs, 1H), 7.28-7.33 (m, 6H), 7.40 (d, 2H). 3C NMR (100 MHz, CDCl): § 31.3, 34.8, 50.1, 50.8, 126.3, 129.0, 129.4, 129.5, 130.9, 1312, 135.3, 152.6.
Y= بيوتيل بتزيل) (4 - كلورو ببزيل) أمينو] t= 6)] =Y} =) =v— (SY) حمض (1) ٠ أ وكسو إيش و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. إلى محلول من حمض +4 - Y= (ST) = داى Y= eS al أوكسو بروبيل] فين وركسى ) أسيتيك Tr AA) ملى مول) فى ميثيلين كلوريد (eT) تمت إضافة t= 4( N بيوتيل بتزيل) ANT (4 - كلوروببزيل) أمين )8 ٠0 جم 3,76 ملى مول) ٠ ول SN داى أيزو بروبيل Jd أمين VY) مل» 8 ملى مول) و©0- (بتزوترابازول “N= يل) NON oN oN - تتراميثيل يورونيوم تترا فلوروبورات mV oN) 3,16 ملى مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تخفيف الخليط باستخدام كلوريد ميثيلين (Jo ٠٠١( وتم غسل الطور العضوى باستخدام HCL بتركيز ؟ مولار XY) ٠ مل) 9 NaHCO; مائية مشبعة (Jo 8 ٠ XY) ومحلول ملحى (Jo © ١( وتحفيفه فوق ٠ 18804 وتركيزه فى وسط مفرغ. وبعد تنقيته مرتين على )عمود 70 J e——>Tsolute © SPE:
= . 0 y 0 . - [RS -
0 مل) سيليكاجل باستخدام ميثانول (تدرج صفر- Joy ق كلوريد ميثيلين كسائل
تصفية تتابعية وتجميع الأجزاء النقية؛ تم الحصول على 4694 ,جم (70797) زيت عدم اللون.
'H NMR (400 MHz, CDCl): 81.16 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.31 and 1.33 (2s, 9 rotamers), 2.88-3.02 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), ©
4.49 and 4.50 (2s, 2H, rotamers), 4.53 and 4.55 (2s, 2H, rotamers), 4.74 and 4.77 (2s,
2H, rotamers), 6.76-6.86 (m, 2H), 7.09 (d, 4H), 7.14 (d, 2H), 7.24, 7.31, and 7.37 (34,
4H, rotamers).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): § 14.3, 15.2, 31.4, 34.7, 38.6, 47.8, 48.0, 49.1, 49.4, 60.9,
66.3, 67.7, 68.1, 80.4, 114.6, 114.6, 125.7, 126.0, 126.7, 128.3, 128.4, 128.8, 129.1, \ 129.9, 130.6, 130.6, 132.8, 133.4, 133.7, 134.8, 135.5, 150.8, 151.2, 156.7, 168.5, 168.6, 172.6. (The number of peaks is larger than the number of carbon atoms due to rotamers.) بيوتيل بتزيل) (4 - كلورو بتزيل) أمينو] -؟- -- )] -7 1 - 4( =F= (SY) حمض )©( أوكسو إيشوكسى { فينيل) --7- إيثو كسى بروبانويك.
٠ إلى محلول من =r (SV) Jl )= }= [(؛ -- Jism بزيل) (4- كلورو بؤيل) أمينو] -7- أوكسو إيثيل) فينيل) = إيشوكسى بروبانوات (00 ١4 جم VY على مول) فى أسيتو نيتريل TV) مل) تم إضافة GU LOH بتركيز ١.١ مولار (J TV) وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وبعد التحميض باستخدام HCI ؟ مولار 3 تقليل حجم المذيب 3 وسط مفرغ واستخلاصه باستخدام أسيتات إشهيل ص Yo X
٠ مل). وتم غسل الطور العضوى المندمج باستخدام محلول ملحى (Jo VO) وتجغيفه فوق NaSOg4 وتر 05S 3 وسط مفرغ للحصول على Jo 44) oo Vo زيت عليم اللون :
'H NMR (400 MHz, ة :(بلوطه 1.18 (t, 3H), 1.31 and 1.33 (2s, 9H, rotamers), 2.96 and 3.07 (AB part of ABX system, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.49 and 4.50 (2s, 2H, rotamers), 4.53 and 4.55 (2S, 2H, rotamers), 4.75 and 4.78 (2s, 2H, rotamers), 6.76-6.87 (m, 2H), 7.09 (d, 4H), 7.15 (d, 2H), 7.24, 7.31, and 7.37 (3d, 4H, rotamers). 1)
BC NMR (100 MHz, CDCl): § 15.2,31.5,34.7,37.9, 47.8, 48.0, 49.1, 49.5, 67.0, 67.6, 68.0, 79.8, 114.7, 114.8, 125.7,126.1, 126.8, 128.3, 128.4, 128.9, 129.2, 129.9, 130.0, 130.8, 132.7, 133.4, 133.5, 133.7, 134.8, 135.4, 150.8, 151.2, 156.9, 168.6, 168.8, 174.7. (The number of peaks is larger than the number of carbon atoms due to rotamers.) مثال (14): حمض (87) © [4 - )= 1( - كلورو بتزيل) [4 - (تراى فلورو ميثيل) ٠ فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. {oS -؟- أوكسو إيش و [srl بتزيل] بؤيل] (tr كلورو بزيل) [4- (تراى فلورو - (1 -( -4[ v= )99( Jd )١( أمينو | -؟- أوكسو إيش وكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانوات. إلى محلول من 38- (4 - كلورو N= (ee [4- تراى فلورو مينهيل) بؤيل] أمين (قاة رجي 7,7 ملى مول) وحمض Y= )87([ mt) = داى إيثوكسى --7- أوكسو بروبيل] فينو كسى { أسيتيك Teer, ARR) ملى مول) فى كلوريد ميثيلين Te) مل) تمت إضافة NaN داى أيزوبروبيل إيثيل أمين (1,7 مل» 4,4 ملى مول) و0- (بزوتربازول - -١ يل) NON GN NT تتراميثيل بورانيوم تترافلوروبورات VY) جم 3,١ ملى مول) وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تخقيف المحلول ٠ الناتج باستخدام كلوريد ميثيلين )0 (Jo V8 وتم غسل الطور العضوى باستخدام Y HCI مولار (Jo 00 XT) وو181100 مائية مشبعة (oor XY) ومحلول ملحى )0 مل) وتحفيفه فوق 10050 وتركيزه فى وسط مفرغ. وبعد التنقية مرتين على عمود جل السيليكا
_ AY —
Las مسبقا (عمود ٠ solute © SPE لاجم/ ١٠٠مل) تميثانول (تدريج (JOY = io فى
كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية؛ تم الحصول om), Ye (7098) زيت عدم اللون.
'H NMR (400 MHz, CDCl3): § 1.16 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.35 (m, 1H),
3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.76 and 4.78 (2s, 2H, ©
rotamers), 6.77 and 6.81 (2d, 2H, rotamers), 7.03-7.11 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.20-
7.36 (m, 4H), 7.53 and 7.60 (2d, 2H rotamers).
13C NMR (100 MHz, CDCl): 5 14.4, 15.2, 38.5, 47.8, 47.9, 49.5, 61.0, 66.3, 68.1, 68.2,
80.3, 114.5, 114.5, 125.7 (m), 126.0 (m), 127.4, 128.5, 128.6, 129.0, 129.3, 129.6-131.2
(m), 129.9, 130.8, 130.8, 133.8, 134.0, 134.3, 134.9, 140.2, 140.6, 156.5, 168.8, 172.5. \
(The number of peaks is larger than the number of carbon atoms due to rotamers.
Trifluorinated carbon not reported)
)1( حمض )87( + [4 - =Y) ((4 - كلورو بتزيل) [4 - (تراى فلورو ميثيل) بؤيل] أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى 4 فينيل) --؟- إيشوكسى بروبانويك.
(J (تراى فلورو - 4[ (i ((-كلورو -»( mel © sn إلى محلول من إيثيل ٠ رجي EAT) أمينو] --7- أوكسو إيشوكسى) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانوات [og مولار ١ تمت إضافة 11011 مائى بتركيز (Jo 47( ملى مول) ى أسيبتونيتريل HAT ا مل) وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وبعد التحميض )
٠ أسيتات إيشل )7 Vo x مل). وتم غسل الطور العضوى المندمج باستخدام محلول ملحى VO) مل) وتحفيفه فوق NaSOy وتركيزه فى وسط مفرغ ليعطى 0,407 (70/85) زيت عديم اللون.
_ عم _ 'H NMR (400 MHz, CDCl): 51.18 (t, 3H), 2.97 and 3.07 (AB part of ABX system, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.77 and 4.79 (2s, 2H, rotamers), 6.77 and 6.81 (2d, 2H, rotamers), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.21-7.37 (m, 4H), 7.53 and 7.60 (2d, 2H, rotamers). 3c NMR (100 MHz, CDCl): ة 15.2, 37.9, 47.9, 48.0, 49.6,66.9,68.0,68.1,79.7, 8 114.6, 114.6, 125.7 (m), 126.0 (m), 127.3, 128.5, 128.6, 129.0, 129.3, 129.9, 130.2, 130.9, 133.8, 134.0, 134.2, 134.8, 140.1, 140.5, 156.6, 169.0, 175.2. (The number of peaks is larger than the number of carbon atoms due to rotamers. Trifluorinated carbon and quarternary carbon a to the trifluoromethyl group not reported.) (تراى فلورو ميثيل) ببزيل] أمينو] -4[ om) -»( -4[ = ¥ )89( ame) مثال ٠ أوكسو إيثوكسى 4 فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. -77-
Y= [od بس [4- (تراى فلورو ميثيل) بؤيل] =) - 4[ -»- )87( JRL) أوكسو إيث و كسى 4 فينيل) --؟- إيشوكسى بروبانوات. جم 7,7 على VT) إلى محلول من لا ل بس [4 - (تراى فلورو ميثيل) بزيل] أمين أوكسو بروبيل] فينوكسى؟ Y= ؟- داى إيشوكسى XY SH] - ١ مول) وحمض Ve داى <1 (Nala) تمت (Jo To) ؟ ملى مول) فى كلوريد ميثيلين e208) أسيتيك ON N= يل -١- مل» 4,73 ملى مول) و0- (بزوتربازول oA) إيثيل أمين drs ملى مسول) وتم تقليب 3,١ mn, IVE) تتراميثيل يورانيوم تترافلوروبورات - 1 » 1 الناتج باستخدام J ls خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. وتم تخفيف (J— Yo xT) 9/656 HCI وتم غسل الطور العضوى باستخدام (Je VT) كلوريد ميثيلين | ٠
NaSOy4 فوق FEY مل) ومحلول ملحى )© 7 مل) Yo XY ) مشبعة la NaHCO; 9 مسبقًا (عمود Las وتركيزه 3 وسط مفرغ الهواء . وبعد التنقية على عمود جل السيليكا
- وم لاجم/ ١٠٠مل) عيثانول (تدريج صفر-701) فى كلوريد ميثيلين كسائل ١ عسامول» ® SPE جم (70174) زيت ضارب 5١ تصفية تتابعية وتجميع الأجزاء النقية؛ تم الحصول على للصفرة. 'H NMR (400 MHz, CDCl): & 1.15 ) 3H), 1.22 ) 3H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), © 6.78 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.60 (d, 2H). 13¢ NMR (100 MHz, CDCl): 814.3, 15.2, 38.5, 48.2, 49.8, 60.9, 66.3, 68.2, 80.3, 114.5, 125.8 (m), 126.1 (m), 127.4, 128.6, 130.1 (q), 130.8, 130.9, 140.1, 140.5, 156.5, 169.0, 172.5. (Trifluorinated carbon not reported.) ربس [4 - (تراى فلورو ميثيل) بزيل] أمينو] -؟- =X) -4[ -©-- (SY) حمض (7) ٠ أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. :
إلى محلول من إيثيل (87) Y) - 4[ v= بس [4- (تراى فلورو ميثيل) بتزيل] أمينو] --؟- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانوات oom VY) ١ر1 ملى (J فى أسيبتونيتريل )08 مل) تمت إضافة LIOH مائى بتركيز ١,١ مولار YV) مل) وتم تقليب ٠ مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تقليل حجم المذيب فى وسط foie وتم تخفيف الطور المائى المتبقى بماء 11011 مائية بتركيز ١ر١ مولار (إلى حجم كلى 3٠١ مل وأس هيدروجيئ (OF dl وتم غسله باستخدام داى إيثيل ٠٠١ xT) ad مل) (تعقدت عملية الاستخلاص بتكوين مستحلبات). وتم تحميض الطور الماثى باستخدام HCI " مولار واستخلاصه باستخدام أسيتات إيثيل ٠٠١ x TY) مل). وتم غسل الطور العضخوى ٠ المندمج باستخدام محلول ملحى )00 (Jo وتحفيفه فوق ,14850 وتركيزه 3 وسط مفرغ
ليعطى YAY ,+ (7047) زيت عدي اللون.
لم - 3H), 2.97 and 3.07 (AB part of ABX system, ) 1.18 § :ليلوط 'H NMR (400 MHz, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.22-7.31 (m, 4H), 7.53 (d, 2H), 7.60 (d, 2H). 6.79 5C NMR (100 MHz, CDCl): 8 15.2, 37.8,48.3,49.9,66.9, 68.1,79.7, 114.6, 125.8 (m), 126.1 (m), 127.4, 128.6, 130.5 (q), 130.2, 130.9, 140.0, 140.4, 156.6, 169.1, 174.9. © (Trifluorinated carbon not reported.) مثال )101 حمض (87) =¥= (4 - (7- [بزيل (إيثيل) =v [el أوكسو إيشوكسى) YT (Jd إيثو كسى بروبانويك. v= 57) Jel )١( (4 - ( 7- [بزيل (إيشيل) أمينو] -7- أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) - 0٠ ؟- إيثوكسى بروبانوات. إلى محلول من حمض 4 - =F Y= ST] داى إيشوكسى =T— أوكسو بروبيل] فينو كسى ) أسيتيك ١ oor, TAT) على مول) و7<- بزيل NT إئيل أمين N88) جم» ١١١ ملى مول) فى كلوريد ميثيلين ٠١( مل) تمت إضافة NN داى أيزوبروبيل إيثيل أمين (4 ,+ مل؛ 1,7 ملى مول) و0- (بنزوتربازول -١- يل) NON ON N= - تتراميثيل Vo يورانيوم تترافلوروبورات ١ en ToT) ملى مول) وتم CAB مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © أيام. وتم تخفيف المحلول الناتج باستخدام كلوريد ميثيلين (ED (Jo وتم غسل الطور العضوى باستخدام HCI ؟ مولار )7 ٠ X © مل) NaHCO33 مائية مشبعة (Jo 5٠ XY) ومحلول ملحى (0 5 (Jo وتحفيفه فوق ,10880 وتركيزه فى وسط مفرغ. وبعد التنقية على عمود جل السيليكا Lae مسبقا (عمود ٠ dsolute © SPE لاجم pls )لم٠ 80 ٠ (تدريج صفر-701) فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية وتجميع الأجزاء النقية؛ تم الحصول على ١,١78 جم (7071) زيت ضارب للصفرة.
EV
'H NMR (400 MHz, CDCL): § 1.06-1.32 (m, 9H), 2.87-3.02 (m, 2H), 3.26-3.48 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.10-4.21 (m, 2H), 4.61 and 4.62 (2s, 2H, rotamers), 4.66 and 4.74 (2s, 2H, rotamers), 6.78 and 6.89 (2d, 2H, rotamers), 7.08-7.40 (m, 7H). (إيثيل) أمينو] -7- أوكسو إيشركسى) فينيل) Jer] -7( =) =7= (8) حمض (1) -؟- إيثوكسى بروبانويك. ٠ أوكسو إيثوكسى؟) v= [بزيل إيثيل) أمينو] -7 ١ - 4( v= )87( إلى محلول من إيثيل ٠١( ملى مول) فى أسيتونيتريل YY er VY) فينيل) -7- إيثوكسى بروبانوات مولار (7 مل) وتم تقليب مخلوط التفاعل عند ١,١ مائى بتركيز LIOH مل) تمت إضافة تم تقليل حجم المذيب فى وسط 7065 HO درجة حرارة الغرفة طول الليل. وبعد المعادلة مل). وتم غسل الطور العضوى 5٠ XT) مفرغ واستخلاصه باستخدام أسيتات إيثيل ٠ مل) وتحفيفه فوق ,11850 وتركيزه يق وسط مفرغ 5 ١( المندمج باستخدام محلول ملحى زيت عدي اللون. (AY) 0.0855 ليعطى 'H NMR (400 MHz, CDCl): 5 1.05-1.21 (m, 6H), 2.85-3.10 (m, 2H), 3.28-3.48 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.61 and 4.62 (2s, 2H, rotamers), 4.67 and 4.75 (2s, 2H, rotamers), 6.76 and 6.88 (2d, 2H, rotamers), 7.08-7.38 (m, 7H), 8.78 (bs, 1H). \o -؟- Del (=) بيوتيل بزيل) --[ =X} =) =v = (ST) مثال (110): حمض إيثوكسى بروبانويك. =Y إيشوكسى 4 فينيل) ST -؟- أوكسر [el (ft) بيوتيل بزيل) --[ -7 (3 - 4( v= )87( Jd )١( إيش وكسى 4 فينيل) -7- إيشوكسى بروبانوات.
Cao
إلى محلول Noe (4 -©- بيوتيل بزيل) (Jed أمين om TAT) ؟ ملى مول) Ay Y= (SY) - [1 7- داى إيشوكسى == أوكسو بروبيل] فين وكسى) أسيتيك (47 9 جم 7 ملى مول) فى كلوريد ميثيلين (Jr Vo) تمت إضافة له ل داى أيزوبروبيل إيثيل أمين +A) مل» 6,7 ملى مول) و©0- (بتزوتربازول -١- يل (N N= م “NN تتراميثيل يورانيوم تترافلوروبورات YT) جم 3,7 ملى مسول) وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تخفيف المحلول الناتج باستخدام كلوريد ميثيلين )£0 مل) وتم غسل الطور العضخوى باستخدام Y00 HCI )+0 مسل) NaHCO مائية مشبعة 9٠ XT) مل) ومحلول ملحى )© مل) وتجفيفه قوق NaSOy وتركيزه 3( وسط مفرغ. وبعد التنقية على عمود جل السيليكا معباً مسبقا (عمود © Isolute (Jad or [oor SPE) باستخدام فى كلوريد ميثيلين أسيتات إيثيل كسائل تصفية تتابعية؛
تم الحصول على 4 5 جم (708/8) زيت عدي اللون. (m, 9H), 1.30 and 1.32 (2s, 9H, rotamers), 1.07-1.25 8 :يلوط 'H NMR (500 MHz, (m, 2H), 3.28-3.40 and 3.40-3.48 (2m, 3H, rotamers), 3.60 (m, 1H), 3.96 (m, 2.88-3.00 1H), 4.12-4.20 (m, 2H), 4.57 and 4.59 (2s, 2H, rotamers), 4.66 and 4.73 (2s, 2H, rotamers), 6.78 and 6.89 (2d, 2H, rotamers), 7.09-7.20 (m, 4H), 7.31 and 7.36 (2d, 2H, ٠١ rotamers). (T) حمض (87) mot] -7 ( - 4( =v بيوتيل بتزيل) (إيثيل) Led -؟- أوكسر
إيش و كسى ) فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك.
إلى محلول من إيشيل (SY) © (4 - 1 7- [(؟ -- بيوتيل (ee (إيشيل) [mel -؟- ٠ أوكسو إيشوكسى ) فينيل) -1- إيشوكسى بروبانوات 1,١١ m0) ملى مول) فى أسيبتونيتريل )© (Jo تمت إضافة 11011 مائى بتركيز ١ر١ مولار (Je YO) وتم تقليب
_— كم _ مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وبعد المعادلة 3 تقليل حجم المذليب 3 وسط مفرغ. وتم تحميض الطور SUI باستخدام HCI 905 واستخلاصه باستخدام أسيتات (Jeo xT) Jel وتم غسل الطور العضوى المندمج باستخدام محلول ملحى )© مل) وتحفيفه فوق ,11850 وتركيزه 3 وسط مفرغ ليعطى (OAT) ٠.47 زيت عدي اللون. © وتم تحضير الأمثلة التالية بطريقة مشامة. (m, 6H), 1.30 and 1.32 (2s, 9H, rotamers), 1.08-1.22ة NMR (500 MHz, CDCL): برا (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.57 and 2.94 (2s, 2H, rotamers), 4.67 and 4.74 (2s, 2H, rotamers), 6.79 and 6.89 (2d, 2H, 4.59 rotamers), 7.09-7.21 (m, 4H), 7.31 and 7 36 (2d, 2H, rotamers). ٠ مثال (VA) حمض T= (ST) (4 - (7- [(4 - سيكلو هكسيل بيوتيل) (TY 4- داى فلورو (fs أمينو] -7- أو كسو إيثيل) فينيل) --7- إيشوكسى بروبانويك. مثال (V4) حمض YT (SY) (4- [(؛ 4 - داى فلورو (Je (4 - باى فينيل إيثيل) أميب] -؟- ٠ أوكسو {Ss فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. مثال (70): حمض (SY) 7 )= (7- [(»» 4 - داى فلورو بزيل) (هبتيل) أمينو] == أوكسر {de فينيل) = إيشوكسى بروبانويك.
= .4 - مثال (YY) حمحض (87) --؟- )8 - 1 7- [(سيكلوهكسيل ميثيل) (هكسيل) v= [el أ و كسوبروبيل4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. مثال (YY) م حمض (897) mt] rm (- 90 - كلورو بتزيل) [7- ميشوكسى بزيل] أمينو) -؟- إيش و كسى إيثيل) فينيل) YT إيثوكسى بروبانويك. (YY) Jl حمض (SY) -7- (4 - (©- [(بيوتيل) )8 - ميثان سلفونيل أوكسى بزيل) أمينو] -؟- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) = إيثوكسى بروبانويك. ٠ حيث تم إجراؤها بكيمياء الألواح. تم تحضير المركبات التالية بإحدى الطرق الموضحة فيما يلى. طريقة )( أمينة تفاعلية تمت إضافة ١ مل من محاليل أمينية إلى ٠,8 مل من محاليل ألدهيد وتم تقليب المخاليط الناتحة VY sd ٠ ساعة قى قارورة زجاجية محكمة القفل سعتها 4 مل.
q 3 _ _ ثم تمت إضافة ٠٠0 dl بحم راتنج بوروهيدريد (الدرتش» تحميل يمعدل 31,5 ملى مول/جم) يدويا إلى القوارير المنفصلة؛ وتم تقليب الخليط لفترةتتراوح من 8/-؟ اس C=) إحكام قفل» (Hy Slag] بعد © ساعات تمت إضافة ١ مل من (MeOH 3 ترشيح الخليط حلال طبق ترشيح وغسلها مرة واحدة باستخدام Y مل من MeOH 3 0 تجميع نواتج الترشيح فى أطباق 4 ؟ عين باستخدام قوارير زجاجية سعتها 4 مل. ثم تم نزع المذيب فى وسط مفرغ» باستخدام الطرد المر كزى الخوائى or VD) HT-4 ٠ه ساعات» -(vacramp إلى المادة المتبقية تمت إضافة راتتج الدهيد محمل على بوليمر (Novabio Chem) تحميل يمعدل oY, V0 مول/جم؛ (ot ٠١-0 لزع الزيادة فى الأمين و3 مل من THE جاف. وتم ٠ تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1-/ ساعات» وترشيحة خلال طبق ترشيح وغسله مرة واحدة باستخدام Jo) من THF وتم تجميع ناتج الترشيح فى أطباق Yi الطرد المركزى الخوائى (oT ١( HT-4 ه ساعات؟ .(Vacramp طريقة )=( ١ تكوين أميد: حمض (4- [(8) r= 1 داى إيشوكسى r= أوكسو برويل] فينو كسى { أسيتيك. إلى المواد المتبقية تمت إضافة محلول كلوريد الحمض Argonaut) PS-DIEA 5 (JY) كر ملى مول/جم؛ ٠لا /بحم) وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ١١7-0٠ ساعة. ,
تم ترشيح المحاليل خلال أطباق dsolute) NH2 + #بجحم) لزع أى كلوريد مض زائد وغسلها باستخدام THF Jo) وتم تجميع نواتج الترشيح فى أطباق YE عين باستخدام قوارير زجاجية سعتها Jet إذا لم يكن الأميد المشكل محتويا على بجموعة أمينية ثلاثية؛ فإن المحاليل ترشح خلال أطباق SCX— © (عشسامهل ١حجم (ويمكن أيضا استخدام ((SCX-35 PRS 5 SCX-2 لزع الزيلادة 3 الأمين الثانوى. ويتم غسل أعمدة SCX باستخدام Jo) من THF وتجميع نواتج roi A المندبحة فى أطباق 4 ؟ عين باستخدام قوارير زجاجية سعتها Jot إذا احتوى الأميد المشكل على بجموعة أمينية ثلاثية؛ تتم إضافة أزيوسيات محملة على بوليمر (Novabiochem) ذا ملى مول/جم؛ حوال CARE وتقليب المخلوط لمدة + ساعات ٠ إضافية عند درجة حرارة الغرفة. وذلك لتزع أى زيادة فى الأمين الثانوى. ثم ترشيح المخاليط خلال أطباق ترشيح فى أطباق ذات YE عين باستخدام قوارير زجاجية سعتها ؛مل. وبعد ذلك غسلها باستخدام THF Jo) وثم تجميع نواتج الترشيح 3 أطباق ذات VE عين باستخدام قوارير زجحاجية سعتها ¢ مل. ونزع المذيب 3 وسط cf Ae بامسستخدام الطرد المركزى الخوائى HT-4 ري ه ساعات؛ مسفعمل/).. ه ١ التحليل بالماء: تتم إذابة البقايا الحافة (إسترات) فى ١,7 مل THE ويتم نقل 400 ميكرولتر من المحلول إلى الطبق الأزرق ذى العيون. ويتم تحليل الطبق الفرعى بواسطة LC-MS (وينقى بواسطة HPLC تحضيرى إذا تطلب الأمر ذلك) ويتم نزع المذيب فى وسط مفرغ عن طريق SS Moll
) — 87 _— الخوائى HT-4 )+ ا © -(Vacramp olen ويتم بعد ذلك تحديد كمية المركبات الحافة (الطبق الفرعى) بالوزن الآلى و Jas إلى الشبكة. تتم معالحة الطبق الأصلى (المحتوى على إسترات مذابة 3 8 مل (THE باستخدام Joo A 3 بتر كيز 5 , ؛ مولار (لكل قارورة) طول الليل. e إذا احتوى المركب على أمين (SO يتم صب المحلول فى عمود dlslue) SCX ١جم مكن كذلك استخدام SCX-2 و0858 3 ((SCR لتحصيل المنتج. يتم غسل أعمدة SCX باستخدام ١ XY مل من MeOH/THF وبعد ذلك تتم تصفية المنتج تتابعيا باستخدام ؛ مل MeOH مشبعة بالأمونيا. إذا لم يكن المركب ge على أمين ثلاثى» يتم نزع المذيب فى وسط مفرغ» عن طريق ٠ الطرد المركزى الخوائى HT-4 9. ا ٠١ ساعة؛ (Vacramp تتم إذابة المركبات الخافة باستخدام ١ مل من HCL بتركيز ٠," مولار Ly ذلك إضافة ؟ مل 4. ويتم رج المخاليط بشدة لمدة ٠ دقيقة. ويتم استخدام وسائل فصل أطوار )1 مل (WATMAN وذلك لفصل طبقة DOM الى تحتوى على المنتج» عن الطور الماثى. ويتم تجميع المركبات فى أطباق ذات gb YE باستخدام قوارير زجاجية سعتها 4 مل. ويتم نزع المذيب ىق وسط Ne مفرغ» عن طريق GS Moll الخوائى (oY . HT-4 © ساعات؟ .(Vacramp تتم إذابة المركبات BU باستخدام ٠,8 مل JY THE مذيب ملائم) ويتم نقلها إلى أطباق ذات O° زرقاء تم Wy مسبقا. ويتم تكرار ذلك باستخدام ٠,3 مل (MeOH وبعد ذلك يتم نزع المذيب فى وسط مفرغ» عن طريق الطرد المركرى الخرانى HT ريه
ساعات» (Vacramp يتم تحليل الطبق عن طريق LC-MS (والتنقية HPLC— تحضيرى إذا لم لزم الأمر) ويتم بعد ذلك تحديد كمية المركبات بالوزن JY وتنقل إلى الشبكة. (VA) حمض Jp] YF - 4( 7 (SY) (4 - أيزوبروبيل بزيل) أمينو] Y= أوكسو يشو كسى 4 فينيل) --؟- إيث وكسى بروبانويك. (V1) 8 حمض YT (SY) إيشوكسى oY (4 - (7- [©- إيثوكسى بروبيل) )= أيزو بروبيل بتزيل) أمينو --7- أو كسو إيثيل) فينيل) بروبانويك. )7( حمض (SY) --+- (4 - }= [بيوتيل (4 - أيزوبروبيل بزيل) أمينو] -؟- أوكسو إيش و كسى 4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. (YY) حمض =D] =} - 4( -+-- (ST) كلورو (Jee (هبتيل) أمينو] -؟- أوكسو ٠١ إيث و كسى 4 فينيل) YT = إيث و كسى بروبانويك. (YY) حمض (SY) --7- إيثوكسى —7— (4 - 1 7- [هبتيل (4 - أيزوبروبيل ببزيل) [sel -7- أوكسو {Jel فينيل) بروبانويك. (TT) حمض (SY) -؟- (؛- ١ 7- [[؛- سيانو سيكلر مسكيل [ir (؛- أيزوبروبيل بتزيل) أمينو] --؟- أو كسو إيث و كسى ) فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. (YE) Ve حمض (87) SY إيث و كسى mT (4 - [ 7- [(؟ - أيزوبروبيل بؤيل) “Vy ميث و كسى بتزيل) أمينو -7- أو كسو إيثيل) فينيل) بروبانويك.
(Yo) حمض =Y} =) =¥— (SY) ])1= كلورو بتزيل) (4 - كلورو ببزيل) أمينو] -؟- أوكسو إيش وكسى ) فينيل) =X إيثوكسى بروبانويك. (77) حمض (SY) —¥- ( - 1 7- [(؛ - كلورو بزيل) (7» YF داى ميثوكسى بؤيل) أمينو] -7- أو كسو إش و كسى ) فينيل) =X إيث و كسى بروبانويك. (YY) 0 حمض [١ - ( Y= (SY) 7- [(1ء - بوداي و كسول mom يل (Jor (؛- إيشوكسى (Je أمينو] eS SY إيثوكسى ) فينيل) TT إيشوكسى بروبانويك. (YA) حمض (SY) -- (4- ( ؟- [(1» =F بزو داي وكسول -*- يل ميل “TY برومو (be أمينو] --7- أو كسو إش و كسى 4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. (YR) حمض YT (ST) [4- (؟- VY} 7- بزو داي وكسول mom يل مييل) [3- ١ (تراى فلورو ميثيل) ببزيل أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى { فينيل) -7- إيشوكسى بروبانويك. (70) حمض (TY) -7[ - 4( Fe (ST) #- داى ميثوكسى بؤيل) )8 - إشوكسى بتزيل) Y= [sel أوكسو {oS sl فينيل) --7- إيثو كسى بروبانويك. (TY) حمض (SY) --- ( - (7- [(*- كلورو -؟ - فلورو بؤيل) )= إيشوكسى (er أمينو] --7- أو كسو إيث و كسى فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. (TY) حمض YT (ST) - إيشوكسى Sv (4 - = [(4 - إيشوكسى بزيل) = )= ثينيل ميثئيل) أمينو -7- أوكسو إيثيل4 فينيل) بروبانويك.
{oS 5 --؟- أوكسو [el [بزيل (أيزوبروبيل) -7 ( - 4( —v— )87( حمض (FT) إيثوكسى بروبانويك. YT فينيل) (داى بزيل أمينو) أمينو] -7- أوكسو إيتثوكسى؟) -7[ - 41 =¥— (SY) حمض (TE) فينيل) -7- إيثو كسى بروبانويك. [بس (7- ميشوكسى إيثيل أمينو] -؟- أوكسرو -7[ - 41 << (SY) حمض (Yo) © إيش و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. (تراى فلورو ميثهيل) -4[ Jen} =) - 4[ =v— إيشوكسى -7-- (ST) حمض (7) أو كسو إيثيل فينيل) بروبانويك. Y= بتزيل| أمينو (oS sr (تراى فلورو - 6[ Jad} -7( - [ -+- إشوكسى -7-- (SY) حمض (TY) أوكسو إيثيل) فينيل) بروبانويك. =v بتزيل] أمينو ٠١ إيشوكسى 7 (4 - [ 7- [(4 - إيشوكسى بزيل) (هبتيل) أمينو -7-- (SY) حمض (TA) -؟- أوكسو إيثيل) فينيل) بروبانويك. بيوتيل بزيل) (هبتيل) أمينو] == أوكسر -- 4([ -3 ( - 4( =v (SY) حمض (TY) ين وكسى 4 فينيل) --؟- إيشوكسى بروبانويك. [هبتيل (4 - أيزوبيوتيل بتزيل) أمينو =V} - ( -+- --؟- إيشوكسى (SY) حمض )40( Ve فينيل) بروبانويك. {J -؟- أوكسو
اسم av _ (41) حمض (SY) -<7- (4 - }= [بزيل (هبتيل) أمينو] == أوكسو إشوكسى]) فينيل) = إيثوكسى بروبانويك. (47) حمض (ST) --؟- إيث و كسى -#- (4 - [ 7- [(؟ - فلورو (Jee (هبتيل) أمينو -- "- أ وكسو {Ul فينيل) بروبانويك. : (ET) © حمض (SY) --+- (4 - + 7- [(؛ - كلورو بزيل) (هبتيل) أمينو] Sg إيش و كسى ) فينيل) YT = إيثو كسى بروبانويك. (44) حمض (ST) + (4 - (7- [(4 - برومو بزيل) (هبتيل) أمينو] -؟- أوكسر إيش و كسى ) فينيل) --7- إيث وكسى بروبانويك. )20( حمض (87) Ym )8 - ( 7- [بيوتيل )9 - إشيل (ei أمينو] Y= أوكسر ٠١ إيش و {oS فينيل) --7- إيشوكسى بروبانويك. (47) حمض J] -7( =) -- (ST) (4 -- بيوتيل بزيل) أمينو] -؟- أوكسر إيش و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. (410) حمض (SY) —¥= (4 - 1 7- [بيوتيل (4 - أيزوبيوتيل بتزيل) أمينو] أميبو] -؟- أ وكسو إيشوكسى 4 فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. Vo (4/8) حمض (١ - 4( =T= (SY) 3- [بزيل (بيوتيل) أمينو] -؟- أوكسو إشوكسى؟) فينيل) YT كسى بروبانويك.
ane أ )£9( حمض (87) -+- (؟ - (7- [(بيوتيل (4 - فلورو بزيل) Lol = أوكسر ْ إيش و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. )01( حمض )57( =r ( - [7- [(4 - برومو بزيل) (بيوتيل) أمينو] == أوكسر إيثو كسى | فينيل) = إيثوكسى بروبانويك. : م (1ه) حمض )57( -*- (ع- oY] =v} 4- داى فلورو بزيل] أمينبو] -7- أوكسو إيئ و كسى { فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. (oY) حمض )87( © [4- -v) [(؛ - كلورو بزيل) [4 - (تراى فلورو ميثوكسى) بزيل أمينو] --7- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. (oT) حمض )37( + )= [7- [(؛ - كلورو بتزيل) (4 - إيثيل فينيل) أمينو] TY ٠١ أ وكسو إيث و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. )08( حمض (SY) سب )= }= [(؟ - كلورو بتزيل) (4 = أيزو بيوتيل Led (Jee -؟- أوكسو إيثوكسى 4 فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. )°°( حمض (89) -- )8 = [7- [بزيل )8 - كلورو بزيل) [al -7- أوكسو إين و كسى ) فينيل) = إيثوكسى بروبانويك. am (eV) Ve )57( -- (4- [7- [(» - كلورو بتزيل) (4- فلورو (ee أمينو] -7- أ وكسو إيش و كسى { فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.
(oY) حمض (SY) —¥= )8— 1 7- [(4 - برومو بتزيل) )8 - كلورو بتزيل) “Y= [mel أ وكسو إيشوكسى 4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. (oA) حمض (SY) + )= + 7- [(: - كلورو (Je (7» 4- داى فلورو بؤيل) أمينو] -7- أو gS إينوكسى { فينيل) YT = إيثو كسى بروبانويك. © )04( حمض (SY) --7- إيثوكسى -+- [4 - (7- 41 - ميثيل بؤيل) [4- (تراى فلورو ميثيل) بتزيل] أمينو --؟- أو كسو إيثيل) فينيل) بروبانويك. )10( حمض (SY) --7- إيشوكسى -#- [4 - (7- 41 - ميثيل بؤيل) [4- (تراى فلورو ميثوكسى ) بتزيل] أمينو Y= = أوكسو {itl فينيل) بروبانويك. )1( حمض (SY) --7- إيشوكسى —¥= (4 - 1 7- [(4 - (Jem Jl (4 - ميثيل (Je ٠١ أمينو -؟- أو كسو {Jel فينيل) بروبانويك. (WY) حمض =Y} - 4( =7— (SY) [(4 -- بيوتيل بتزيل) (4 - ميثيل بتزيل) أمينو] -؟- أ ركسو إيث و كسى ) فينيل) --7- إيث و كسى بروبانويك. (17) حمض (SY) --7- إيش وكسى --7- (4 - 1 7- [(4 - أيزوبيوتيل ببزيل) )= Jie بتزيل) أمينو -7- أو كسو {el فينيل) بروبانويك. (14) حمض mT (SY) (4 - 1 7- [بزيل (©- ميثيل بؤيل) أمينو] = أوكسر إيش و كسى 4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.
= .و١١ - )0( حمض (ST) --؟- إيشوكسى -#- (؟ - (؟- [(4- فلورو br =) (ier بتزيل) أمينو -؟- أ وكسو (Jed {Jel بروبانويك. )1( حمض r= (ST) )= [7- [(4 - كلورو بتزيل) (4 - ميثيل (ee أمينو] --؟- أوركسو إيشوكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. (WY) 0 حمض =D] -7 1 - 4( 7 (SY) برومو بتزيل) (4 - ميثيل Y= Ld (Je أوكسو إيثو كسى { فينيل) --7”- إيثو كسى بروبانويك. (A) حمض =Y} - 4( == (SY) [(2» 4 - داى فلورو بتزيل) (4 - ميثيل (ie أمينو -7- أوكسو إيش وكسى ) فينيل) = إيثوكسى بروبانويك. النشاط البيولوجى: 0٠ صيغ: تمت إذابة مركبات ق DMSO للحصول على محاليل Je VT pl مولار. و قبل إجراء الاختبارات» تم تخفيف المحاليل الخام مرة أخرى فى DMSO وأوساط إستنبات. مركبات كيميائية و كواشف عامة: تم شراء كاشف اختبار إنزيم لوسيفيراز من Packard بالولايات المتحدة الأمريكية. أما oly ve المقيدة فكانت من إنزيم بوليمراز Boehringer and vent من المعامل الحيوية بنيو إنجلاند.
٠ ١ _ 3 __ سلالات خلايا وظروف إستنبات خلايا: تم شراء (U,-08 (س ركومة عطمية المنشاء بشرية) من ATCC الولايات المتحدة الأمريكية. وتمت إطالة الخلايا وتحميدها على دفغات من المبهار رقم ستة. تم إستنبات الخلايا فى وسط إيجل معدل من شركة دلباكو (DMEM) باستخدام جلوكوز بتركيز Yo ملى مولار أو 0 جلوتامين بتركيز ؟ ملى مولار أو ,آ-الأنيل-1-جلوتامين بتركيز 4 ملى مولار» مصل عجل جنين 701١ فى وجود و00 765. تم استخدام محلول ملحى منظم الأس الهيدروجيق من Gibeo (الولايات المتحدة الأمريكية) وتم شراء أطباق إستنبات الخلايا المكونة من ١؟ عين من Wallach ٠ تركيبات بلازميد للتعبير الوراثى عن متغاير التكوين تم تنفيذ تقنيات DNA قياسية نتاج عودة الاتحاد الجيئ كما تم وصف ذلك بواسطة Ausubel (). تم استخدام ناقل مخبر إنزيم لوسيفيراز» 0015188 (نسيل يتكون من خمس نسخ Id ربط (5-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3" «(GALA DNA تم استتساحها 3 مواضع SacT/Xnol تحمل مواضع UAS باستخدام قليلات نيو كليوتيد متشابكة مقواة. Ve وتبئ النواقل التعبيرية على (stratagene) pSGS تحتوى كل النواقل على شظية EcoRI/Nhel المشفرة JU ربط GALA DNA (تشفير مواضع الحمض الأميسئى من ١ إلى Veo بالنسبة لرقم الوصول إلى قاعدة البيانات 04386 (p ويلى ذلك اندماج داخل الإطار ha) تشفر متوالية تحديد الموضع النووى من مولد ضد T لفيروس 8017008. تم إنشاء متوالية تحديد الموضع النووى باستخدام قليلات ني وكليوتيد متشابكة مقواة تخلق أطراف ملتصقة
— ا ١ - .(5'-CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3") .NHeT/Kpnl تع تكبير بحالات ربط المركب الترابطى من إنسان وفأر PPAROC بلوبمراز التسلسل) كشظايا Kpnl/Bam HI وتم استنساخها فى الإطار الخارجى إلى بحجال ربط DNA 6824 ومتوالية
ٍ تحديد الموضع النووى. وتم إقرار متوالية كل تركيبات البلازميد المسستخدمة عن طريق J o لتسلسل .
استخدام النواقل التعبيرية التالية لنقل الإصابات بشكل مؤقت:
0م بشرى )١( يشير إلى مواضع نيو كليوتيد لقاعدة بيانات dsl مستخدمة للتعبير عن جحال ربط مركب ترابطى.
٠ نقل الإصابات بشكل مؤقت:
تمت إذابة وإطالة خامات الخلايا المخزنة من المسار رقم ستة إلى المسار رقم ثمانية قبل قل الإصابات. تمت معالحة الخلايا المقترنة باستخدام تربسين وغسلها وتشكيلها على هيغة
ار كريات بالطرد المركزى عند x YY ع لمدة دقيقتين. وأعيد تعليق كريات الخلايا فى PBS باردة إلى تركيز خلايا يبلغ حوال ١ ٠١ x VA خلية/ مل. بعد إضافة DNA تمت حضانة Glas الخلايا على ثلج لمدة 0 دقائق تقريبا قبل عملية النفاذ الكهربائى عند YT فولط 760 ميكرو فاراد ق ™ Biorad’s Gene Pulser على دفعات ١,5 مل. تمت إضافة DNA يلغ ٠ إجالاً 0 ميكروجرام إلى كل دفعة من ١,5 مل من الخلاياء مما فى ذلك ناقل تعبيرى 1,6 col org So وناقل مخبر Yo ميكر و جرام و 77,8 ميكروجرام DNA غير حدد p Blueseript,) .(Stratagene بعد عملية النفاذ الكهربائى» تم تخفيف الخلايا إلى تركيز يلغ 3700٠٠ خلية/مل ى 4 بدون أحمر فينول» وتم اختيار حوالىل 75000 خلية/عين فى الأطباق ذات 76 ٠ عين. لكى يتم السماح للخلايا بالاستخلاص؛ تمت حضانة الأطباق المستنبتة عند PY لمدة 4-7 ساعات قبل إضافة مركبات الاختبار. ق اختبار م00 أضيف إلى و سط الخلايا مصل عجل جنيئ منقى بالفحم النباتى -على شكل راتنج (FCS) لتجنب التنشيط المصلحب بمركبات حمض op ل208. تم إنتاج 708 المنقى بالفحم النباتى على شكل راتنج (SUS إلى 50٠ مل من FCS غير منشط بالحرارة؛ ثمت إضافة ٠١ جم فحم نباتى You جم راتتج ١ تبادل asl من النوع التحليلى Bio-Rad يحتوى على عيون من 400-7٠00 وظل تقليب المحلول بأداة تقليب مغناطيسية عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وى اليوم (J تم طرد FCS م ركزيا وتمت إجراءات الاستخلاص لمدة 1-4 ساعات. وبعد As A تم طرد FCS م LST وتعقيمه كمرشح لزع ما تبقى من الفحم النباتى والراتنج.
V8 = - إجراءات الاختبار: تم تخفيف محاليل خام من المركبات فى DMSO بمجالات تركيزات ملائمة فى الأطباق الرئيسية. وق الأطباق الرئيسية؛ تم تخفيف المركبات 3 أوساط إستنبات للحصول على محاليل مركبات اختبار للجرعات النهائية.
0 بعد ضبط كمية وسط الخلايا عند Vo ميكرولتر فى كل عين» تمت إضافة ٠ © ميكرولتر من م ركب اختبار. تم plas] الخلايا الى نقلت إليها الإصابة بشكل مؤقت لمركبات لمدة حوال YE ساعة قبل إجراء اختبار كشف إنزيم لوسيفيراز. بالنسبة لاختبارات إنزيم لوسيفيراز» تمت إضافة ٠٠١ ملى لتر من كاشف اختبار يدويا لكل خلية وتم رفع الأطباق ve sal دقيقة تقرييا للسماح بتحلل الخلايا. بعد التحلل» تم قياس نشاط إنزيم لوسيقيراز باستخدام عداد
.1420 Multiwell Counter, Vector, From Wallach الأطبا ق ٠ مر كبات مرجعية: 2 البشرى والفأرى PPARY بيجوليتازون كمادة مرجعية لتنشيط كل من TZD تم استخدام كمادة مرجعية للمعدمم (ETYA) إيكوساتترايونيك -١٠4 0١ cA co استخدام حمض بشرى.
١ © الحسابات والتحليل: old قيم (ECs تم عمل منحى التأثير - الت ركيز. تم اشتقاق القيم المستخدمة من متوسط إثنين أو ثلاثة قياسات (بعد طرح قيمة المتوسط المصاحب) وت التعبير الوراثى عنها كنسبة مئوية للتنشيط الأقصى الى تم الحصول عليها عن طريق المركب المرجعى. تم توقيع القيم على
0
المخطط مقابل لوغاريتم تركيز مركب الاختبار. تم تقدير قيم م86 بالخط الواقع بين نق ط
البيانات وحساب التركيز المطلوب لتحقيق ٠ 9765 من التنشيط الأقصى الناتج عن الم ركب
المرجعى .
يكون لمركبات الصيغة )1( و50 أقل من ١,١ ميكرومول/ لتر بالنسبة PPAR ويكون USL ٠ محددة ,و80 أقل من ١,١٠ ميكرومول/ لتر. وبشكل إضاق يكون لمركبات محددة
نسبة و8 (PPAR) ECsp (PPAR) أكبر من ١ : ٠٠١ ومن المؤكد أن تلك النسبة
تمثل أهمية بالغة بالنسبة للنشاط الدوائى للمركبات وطبيعتها العلاجية.
بالإضافة إلى ذلك» تظهر مركبات الاختراع الحالى خواص DMPK محسنة (التمثيل الغذائى
والنظام الحركى للعقار)» على سبيل المثال تظهر ثبات تمثيل JHE محسن فى الكائن الحى.
٠ ويكون للمركبات أيضا خواص واعدة Ld يتعلق بالسمية.
Claims (1)
- ١١.١ - - عناصر Ld -١ ١ مركب الصيغة (1) التالية: 0 أ / 1 1 ب و قم N (CH); 1 ب" R’ " 7 حيث يتم وضع لم فى موضوع أورثو أوميتا أو بارا وبمثل: : = 8 أ 8جa. ¢ | أ COR or —(C =(C ~— COR, wherein —- »ع RR? 2 حيث : 7 تكون هيدرو جين ل «-OR? حيث RY تمثل هيدرو جين أو الكيل أو أريل أو الكيل أريل «-NR?R" حيث A تكون RS RY متشاتين أو محتلفتين وتكون RY كما تم تعريفها سابقاً ول RY 4 هيدروجين أو الكيل أو أريل أو ألكيل أريل أو سيانو أو oH أو -0 ألكيل أو - ٠ © ألكيل أريل أو 0088- أو SORRY حيث RE تمثل هيدروجين أو ألكيل أر ١١ أريل أو ألكيل أريل وج تمثل ألكيل أو أريل أو ألكيل Jot RY ١ تكون JSUT أو أريل أو الكنيل أو ألكينيل أو سيانوئ ٠ 2088 حيث RE تكون الكيل أو أسيل أو أريل أو ألكيل أريل ٠١ تطممزمتتن]-و- حيث 8 تمثل هيدروجين أو الكيل أو أسيل أو أريل أو JES ب" أريل my تمثل عدد صحيح من ١ إلى A 7 00018387 حيث تكون R وك LS تم تعريفهما سابقاًء ١7 ل58-) حيث RE تكون كما تم تعريفها سابقاءCy حيث تكون ع1 وق كما تم تعريفهما سابقاء (—SONRRT VA حيث ث8 تكون كما تم تعريفها سابقاء »-80:088 ٠8 Lobe تكون كما تم تعريفها RY حيث «(COOR! ٠ تكون هيدروجين أو هالوجين أو الكيل أو أريل أو الكيل أريل؛ 182 YY تكونان متشابمتين أو مختلفتين وكل منهما تمثل هالوجين أو ألكيل أو أريل RYH لع YY الكيل أريل؛ vr spiel, تمثل © أو 8 أو 7 4 ct Jy Jy iy تل Yo وك كل على حده تكون بجموعة استبدال مختارة» تشتمل على ذرة © أو 11 أو RT 7 أو 8 أو 88 أو © أو هالوجين» تعطى مركبات لا الصبغة العامة (1) وذات © JIN YY lo وزن جزيثى أقل من YA بشرط أول يتمثل ى: YA Ty CH,CH (OC,Hs) COOH أر CH,CH (OC,Hs) تكون بتت0و0مه A عندما © بجموعة لما JE VROOB ألكيل Cy وئع تمثل مجموعة ١ تكون © وه تكون ١ الصيغة التالية: YY wo= YY or كلورو أو تراى فلوروميثيل أو تراى فلوروميث وكسى ولج تمثل 11 أو JER حيث TE فلوروء Yo وشرط ان يتمثل ى: © Ty CH,CH متاته) COOH أر CH,CH (OC,Hs) تكون بتتوم A عندما YY لها الصيغة ie gas لا تمثل RO OB هكسيل أو هبتيل RP وتمثل ١ 055 تكون 0 و« YA التالية: 8- ١.8 i : مس إل )ةم 7 : 0 أو ١ حيث 8 تمثل فينيل أو 7» 4- داى فلورو فينيل أو سيكلو هكسيل و« تكون 4١ بالإضافة إلى المواد المنتجة للعقار والأملاح المقبولة صيدلانيا لتلك المركبات. 7 حيث تكون 185 و85 كل على حدة بجموعة »)١( مركب طبقا لعنصر الحماية >10 ١ 7 eg أو هالوجين» 8 TO تشتمل على ذرات © أو 11 أو 17 أو lize استبدال " Aon تعطى مركبات الصيغة العامة (1) وزن جزيثى أقل من على حده هيدروجين SRO RE مركب طبقا لعنصر الحماية )1( حيث تمثل YE أالكنيل أو روح الكينيل كل منها به استبدال اختيارى Cp الكيل أو Crs أو Y بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر مما يلى وال يمكن أن تكون متشابمة أو مختلفة "٠ ؛ وهى: وو سيكلو الكنيل أو أريل أو مبجموعة حلقية غير متجانسة أو أريل غير (AST الك وكسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو Cp متجانس أو ٠ سيكلو الكنيل أوكسى أو أريل أوكسى أر Cag سيكلو ألكوكسى أو Cag أو بجموعة حلقية غير متجانسة أوكسى أو أريل غير متجانس أوكسى أرمرن سيكلو ١ ألك و كسى أو مجموعة حلقية غير متجانسة ين Cp يرع ألك و كسى أو أريل JSUT A الك وكسى أو فلور أو هيدروكسى؛ وحيث Cp الكوكسى أو أريل غير متجانس 4 كن أن يكون بأى من مجموعات الاستبدال المذكورة استبدال اختيارى على ٠ يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة ويم ST الكربون بمجموعة استبدال واحدة أو ١١ Crs استبدال اختيارى بمجموعة a) LSU أو ى© سيكلو JSUT Crp اختيارها من VY ألكوكسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر) أو Cg ألكيل أو ٠ هالوجين أو هيدر وكسى أونيترو أو سيانو أو أريل (به استبدال اختيارى بمجموعة ٠ ور© ألكوكسى به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر) أو هالوجين ٠ أو هيدر وكسى أو نيترو أو سيانو) أو بجموعة حلقية غير متجانسة (بما استبدال- ١.4VY اختيارى بمجموعة JSUT Crp على ذرة النيتروجين) أو أريل غير متجانس (به VA استبدال اختيارى بمجموعة SIT Crp أو Cg الك وكسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر) أو هالوجين أو هيدروكسى أو نيترو أو سيانو أو ٠ و6 الكوكسى (به استبدال اختيارى ,ممجموعة فلورو واحدة أو (ST أر Cag 7١ سيكلو الكوكسى أو يرح سيكلو الكيل Cu الك وكسى أو اريل أوكسى (به YY استبدال اختيارى بمجموعة و © ألك و كسى أو أريل أ وكسى به استبدال اختيارى YY بمجموعة JSUT Crs أو يرح الك وكسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورر 4 واحدة أو أكثر) أو هالوجين أو هيدر وكسى أو نيترو أو سيانو) أو أريل © vo الكوكسى (حيث يكون بجزء الأريل استبدال اختيارى بمجموعة JST Cup أو ,© و الكوكسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر) أو هللوجين أو YY هيدر وكسى أو نيترو أو سيانو) أو هالوجين أو أمينو أو نيترو أو هيدرو كسى أر YA ميثيل سلفونيل أو ميثيل سلفونيل أوكسى أو سيانو أو ميثيلين داى أوكسى» 4 أو تمثل تع وك كل على حده CC سيكلو الكيل أو ,©-:0 سيكلو الكتيل of ٠ اريل أو مجموعة حلقية غير متجانسة أو أريل غير متجانس» حيث يكون بكل من ١ تلك المجموعات استبدال اختيارى بمجموعة واحدة أو أكثر نما يلى: ير الكيل أو TY ,© ألك وكسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر) أو هالوجين YY أو هيدر وكسى أو نيترو أو سيانو) أو أريل (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو 4 واحدة أو (ST أو هالوجين أو هيدر وكسى أو نيترو أو سيانو) أو أريل (به Yo استبدال اختيارى بمجموعة Cg الكيل أو ير ألك و كسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر) أو هالوجين أو هيدر وكسى أونيترو أو سيانو أو TY تشكل RY و85 مع ذرة النيتروجين الى يرتبطان بما نظام حلقى غير متجانس فرودى TA أو مندمج.ري ١ 4- مركب طبقا لعنصر الحماية (1) أو عنصر الحماية (TF) حيث A تكون CH: «CH (ORY) 6008” " حيث RY تمثل برع الكيل وحيث “8 تمثل 11 أو مره الكيل.Cn مركب واحد أو أكثر يتم اختيارها من: -*© ١ 5 { 0 -؟- [mil داى فلورويزيل) (أوكتيل) - Y] -»[ 6) + مض (ي Y إيثوكسى بروبانويك. ض YT أ وكسو إيث و كسى ) فينيل) r داى فلوروبزيل) (نونيل) أمينبو] -؟- -4 oY] =Y} -4( -+- (SY) حمض 4 إيثوكسى بروبانويك. =X أوكسو إيشوكسى { فينيل) o أمينو] (Jee داى فلوروبزيل) )8 - إيثيل - 4 oY] =Y] —8) v= (SY) حمض 1 إيثوكسى بروبانويك. =Y -؟- أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) v [بزيل (ميثيل) أمينو| -7- أوكسو إيثوكسى) -7 1 - 4( Y= (ST) حمض A بروبانويك. oS Al YT فينيل) 3 ميثيل [ندول -؟- -١([ (؟- [هبتيل ov] orm ا حمض (87) --؟- إيشوكسى ٠ أوكسو إيشوكسى) فينيل] بروبيونيك. Y= يل ميثيل] أمينو) ١ - داى ميثوكسى بزيل) (هبتيل) أمينو] =F »7([ =Y} -( -7- (ST) حمض ١ ل "- أوكسو إيثوكسى 4 فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. - [بيوتيل (7» 7 داى ميثوكسى بزيل) أمينبو] -7( - 4( SY (SY) حمض 4 بروبانويك. oS gl -7-- أو كسو إيث و كسى { فينيل) -" Vo كلوروبزيل) (4 - أيزوبروبيل بتزيل) أمينر| —6)] =Y} - 4( -v— (57) حمض 7 إيثوكسى بروبانويك. =X -؟- أوكسو إيثوكسى ) فينيل) 7 ؟- [(سيكلو هكسيل ميثيل) (7؛ 4- داى فلورو ( - SE a )89( حمض 8 بزيل) أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى 4 فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. ١ - فلوروببزيل) أمينبو -7( Jl] -7 ( - 4( orm إيشوكسى mY (SY) حمض Ys فينيل) بروبانويك. {Jl أوكسو -" 7 - أوكسى) بزيل] (بيوتيل) أمينبو] Jogo) =e] -7( (؟- -v=—(sY) حمض YY أو كسو إيث و كسى { فينيل) --7- إيش وكسى بروبانويك. -" YY [بس © - كلورو بزيل) أمينو] -؟- أوكسو =) = 8) Y= (SY) حمض 4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. ىسكوشيإ YoCeLed بيوتيل بتزيل) )8 = كلورو بزيلم -- 4([ -7 1 - 4( + (ST) حمض YT أوكسو إيث و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. -7- 9 YA حمض =Y) -4[ + (ST) ((4 - كلورو بزيل) [4 - (تراى فلورو ميثهيل)Ys بتزيل] أمينو] --؟- أو كسو إيثوكسى 4 فينيل) = إيثوكسى بروبانويك.© حمض (87) —Y) —¢] -v— بس [4- (تراى فلورو ميثيل) [he أمينو] “Y=91 أ و كسو إيش و كسى { فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.{Ss [بزيل (إيثيل) أمينو| -7- أوكسو - ( - 4( r= )87( حمض YY7 فينيل) YT إيثوكسى بروبانويك.TH حمض (87) -- (4- 70 tot] بيوتيل بتزيل) (J) أمينو] -7- أوكسوve إيشوكسى) فينيل) YT إيثوكسى بروبانويك.+ حمض )81( Jam] -7 1 - 4( -y= (4 - أيزوبروبيل بزيل) أمينو] -7- أوكسرTV يش وكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.YA حمض SY} -4( ST Sal SY (ST) [©- إيشوكسى بروبيل) )= أيزر7 بروبيل بتزيل) أمينو = أوكسو إيثيل) فينيل) بروبانويك.to حمض (87) --7- (4 - 1 7- [بيوتيل (4 - أيزوبروبيل [ol (him -؟-3 أوكسو إيث و كسى { فينيل) mY إيش و كسى بروبانويك.eX حمض (SY) -- (؛ - (7- =D] كلورو بتزيل) (هبتيل) أمينو] == أوكسوty إي و كسى 4 فينيل) --7- إيث و كسى بروبانويك.4 حمض -v— Sal Y= (ST) (4 - 1 7- [هبتيل (4 - أيزوبروبيل بؤيل)go أمينو | -؟- أو كسو {Jel فينيل) بروبانويك.8 حمض (997) Tm (- (7- [[(4- سيانو سيكلو (Sm مثيل] )8—3 أيزوبروبيل بتزيل) أمينو] -7- أوكسو إيثشوكسى 4 فينيل) = إيشوكسىEA بروبانويك.4 حمض (SY) -7- إيثوكسى SY) - 4( rm [(4 - أيزوبروبيل بؤيل) )=9 ميث و كسى (Jou أمينو -7- أو كسو إيثيل) فينيل) بروبانويك.+ - ١ه حمض (؟8) r= (4- 71 [(؟- كلورو بزيل) (4 - كلورو (Jere أمينو] = 2 "- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. oY حمض (ST) -»- (- [7- [( - كلورو TY) (fit داى eS Fan (er of أمينو] =v أوكسو إيث و كسى ) فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. eo حمض SY (SY) (؛ - TY ON] SY) بوداي و كسول mom يل ميثيل) )8— on إشوكسى بزيل) أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى) فينيل) Ym إيتوكسى ov بروبانويك. 0A حمض SY) - 4( SY (SY) [زاء 7- بزو داي و كسول mem يل مييل) )= 99 برومو ببزيل) أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى ؟) فينيل) =X إيوكسى Te بروبانويك. ١ حمض =F OM} =X) -4[ SY (SY) بزو داي وكسول mom يل ميثيل) ]= 17 (تراى فلورو ميثيل) بزيل أمينو] -؟- أو كسو {Stl فينيل) -؟- Ty يشو كسى بروبانويك. 4 حمض (87) mo] -7( — Tm داى ميثوكسى بزيل) (4 - إيشوركسى ve بزيل) أمينو] -7- أوكسو إيشوكسى) فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. حمض YE) Yes) [(©- كلورو 4 - فلورو بزيل) SA) (bY أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى) فينيل) -7- إيشوكسى بروبانويك. TA حمض (87) -7- إيشوكسى SA - 4([ SY] -4( SF بؤيل - (3- a ثينيل ميثيل) أمينو -7- أوكسو {J فينيل) بروبانويك. ve حمض Ys) (4- (7- [بؤيل (أيزوبروبيل) أمينو] -؟- أوكسر ١لا إيش و كسى 4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. VY حمض (SY) -- (4- [7- (داى بزيل أمينو) أمينو| -7- أوكسو إيثوكسى) YT (Jed VY إيثو كسى بروبانويك. ّ 4 حمض (87) + 41 - [7- [بس (؟- ميثوكسى إيثيل أمينو] -7- أوكسو {Sl ve فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك.Cre (Jr (تراى فلورو - [ Jo} -7( —t] -+-- إيشوكسى Ym (ST) حمض 7 بزيل] أمينو -7- أوكسو إيثيل) فينيل) بروبانويك. VY (تراى فلورو -4[ ma} -7( -4[ Ym Sal SY (ST) حمض VA فينيل) بروبانويك. {ded ميث وكسى) ببزيل] أمينو -7- أوكسو v4 إيشوكسى —7= )8 = 1 7- [(4 - إيشوكسى بزيل) (هبتيسل) Y= (SY) حمض A فينيل) بروبانويك. {dl أمينو -7- أوكسو A) بيوتيل بؤيل) (هبتيل) أمينو] -؟- -- 4([ -7 ( =) =v = (SY) حمض AY إيثوكسى بروبانويك. Tm أوكسو إيشوكسى ) فينيل) AY (eit [هبتيل (4 - أيزوبيوتيل -7( =) =v إيشوكسى -7- (ST) حمض At بروبانويك. (Jed أمينو -7- أوكسو إيثيل) Ao {Sl [بزيل (هبتيل) أمينو] --7- أوكسو -7 1 -4( T= (87) حمض AR إيثو كسى بروبانويك. YT فينيل) AY فلورو بتزيل) (هبتيل) أمينو —0)] -7 (2 - 4( mv إيشوكسى SY (SY) حمض AA فينيل) بروبانويك. {Jl 5م -3- أوكسو (هبتيل) أمينو| =¥= أوكسو (ee حمض (؟8) + (4- }= [(4 - كلورو +٠ بروبانويك. SEY إيشوكسى) فينيل) ١ (هبتيل) أمينو] -؟- أوكسر (bv برومو - 4([ -7 ( - 4( -- (SY) حمض aX إيش و كسى 4 فينيل) = إيثوكسى بروبانويك. Ar -؟- أوكسر dl (ee [بيوتيل (4 - إشيل -7( -4( Y= (SY) حمض 4 إيشوكسى { فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. 9 أوكسر Y= [بيوتيل (4 -- بيوتيل بتزيل) أمينو] -7( - 4( -Y— )87( حمض 47 كسى بروبانويك. gl = يش و كسى 4 فينيل) Av Y= [od حمض )51( --+- (4 - ( 7- [بيوتيل (4 - أيزوبيوتيل بتزيل) أمينو] aA Cll أوكسو إيث وكسى ) فينيل) -7- إيثوكسى a4 {aS sd [بزيل (بيوتيل) أمينو] -7- أوكسو -7 1 - 4( =v — )87( احمض ٠Cee بروبانويك. SA YT فينيل) ٠١١ aS -7- [(بيوتيل (4 - فلورو بزيل) أمينو] -3 1 -4( Y= (ST) حمض ٠" إيثوكسى بروبانويك. Ym فينيل) {Sa ey (بيوتيل) أمينو] -7- أوكسو (ee برومو - 4([ =} - 4( —T— (SY) حمض 4 لإثشوكسى4 فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. 5 eS -7- داى فلورو بزيل] أمينو] -4 oY] -3 ١ =) r= (SY) حمض 4 إيثوكسى؟ فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. ٠١" حمض )87( --+- [4- (؟- ((4 - كلورو بتزيل) [4- (تراى فلورو مينوكسى) ٠ بزيل أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. 4 إيثيل فينيل) أمينو] --؟- - 4( (Jee [(؛ - كلورو - 2 - 4( =v= (SY) حمض ٠ أوكسو إيش و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. ١١١ كلورو بتزيل) (4 - أيزو بيوتيل بتزيل) أمينو] - 4([ -7 + -4( + (ST) حمض 7 -؟- أوكسو إيشوكسى { فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. ١٠١ SY [بزيل (4 - كلورو بزيل) أمينو] = - 4( r= )87( حمض ١4 إيشوكسى بروبانويك. YT إيشوكسى4 فينيل) Ne = أميبو] (Uae فلورو =) (eit [(؛ - كلورو =} =) 7 (ST) حمض 7 أوكسو إيشوكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. -" ١7 - أمينو] (Jv كلورو - 4( (bv ل( 7- [(4 - برومو - 4( © (SY) حمض VA أوكسو إيش وكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. -" ١١ داى فلورو بؤيل) -4 »7( (Ju كلورو =H] =Y} -4( 7 (ST) حمض ٠ أمينو| -7- أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) = إيثوكسى بروبانويك. ١١١ (تراى -4[ (em ميثيل =} =) -4[ =v -؟- إيشوكسى (SY) حمض 7 فلورو ميثيل) بتزيل] أمينو --؟- أوكسو إيثيل) فينيل) بروبانويك. ١», [؛ - (تراى (bj ميثيل - 4(( -( -4[ =v --؟- إيشوكسى (SY) ا حمض 4 فينيل) بروبانويك. {J أوكسو =v أمينو [he ) فلورو ميثوكسى ٠NO Jt -4( إيشوكسى <+- ( - 1 7- ])0— إيثيل بزؤيل) Y= (SY) حمض 75 فينيل) بروبانويك. {Jl بتزيل) أمينو --7- أو كسو ١١ - [ol (ee بيوتيل بتزيل) )8 - ميثيل —t=8)] =Y} - ( 7 (SY) حمض YA إيثوكسى بروبانويك. YT ؟- أوكسو إيثوكسى ) فينيل) 84 -4( (him أيزوبيوتيل - 4([ -7 ( - 4( r= إيشوكسى -7-- (ST) حمض ٠ فينيل) بروبانويك. {Ua أمينو --7- أ وكسو (Jogo ميثيل AR أوكسر -7- al ميثيل بزيل) - 4( hie] —Y) - 4( v= (SY) حمض 7 فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. {Sa rT [؛ - فلورو بتزيل) (؟- متيل -7 1 - 4( v= ST -7-- (SY) حمض TE بزيل) أمينو -؟- أوكسو إيثيل) فينيل) بروبانويك. Yo - [el ميثيل ببزيل) - 8) (Jew (؟- (7- [(4 - كلورو -¥— (SY) حمض 5 أو كسو إيث و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. -" VYV أمينو] --؟- (oi ميثيل =) (ee برومو - 4([ -7 ( - 4( -¥— (SY) حمض ATA إيشوكسى بروبانويك. YT أوكسو إيشوكسى4 فينيل) - 4 (Jem Jie = 4( داى فلورو بتزيل) - 4 ([ -7( -( -+- (ST) حمض 6 أمينو| --7- أوكسو إيثوكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. ١١ (V) مستحضر صيدلان يشتمل على مركب طبقا لأى من عناصر الحماية من -+ ١ “> إلى )0( فى خليط مع مواد مساعدة و/أو مواد مخففة و/أو مواد حاملة. " طريقة لعلاج أو الوقاية من اضطرابات الدهون (اضطراب الدهون فى السدم) -# ١ سواء كانت مصاحبة لمقاومة للإنسولين أو لا» وتشتمل الطريقة الملذركورة على 7 إعطاء مركب طبقا لأى من عناصر الحماية من (1) إلى )0( لثدي فى حاجة لذلك. ٠١١١1 - - ١٠ © Pp, 8- استخدام مركب طبقا لأى من عناصر الحماية من (1) إلى )0( فى تصنيع عقارY لعلاج اضطرابات الدهون (اضطراب الدهون فى الدم) سواء كانت مصاحبة لمقاومة Y للإنسولين of لازا ١ 4- طريقة لعلاج أو الوقاية من مرض السكر من النوع oY تشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب الصيغة (1) طبقا لأى من عناصر الحماية من )١( إلى )2( لثدي فى حاجة لذلك.)١( تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب طبقا لأى من عناصر الحماية من -٠١ ١ 1 SNو 3تت " إلى )0( مندمج مع عامل علاجى آخر مفيد فى علاج اضطرابات مصاحبة لمرو وتقدم التصلب العصيدى مثل ارتفاع ضغط الدم وزيادة الدهون فى الدم واضطراب ؛ الدهون 3 الدم ومرض السكر والسمنة.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0314079.5A GB0314079D0 (en) | 2003-06-18 | 2003-06-18 | Therapeutic agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA04250168A true SA04250168A (ar) | 2005-12-03 |
Family
ID=27636750
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA04250168A SA04250168A (ar) | 2003-06-18 | 2004-06-16 | أملاح مفيدة صيدلانيا من مشتقات حمض كربوكسيلي |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20050148656A1 (ar) |
EP (2) | EP1675820A2 (ar) |
JP (2) | JP2006527730A (ar) |
KR (1) | KR20060027349A (ar) |
CN (2) | CN101239928A (ar) |
AR (1) | AR044799A1 (ar) |
AU (1) | AU2004249409B2 (ar) |
BR (1) | BRPI0411484A (ar) |
CA (1) | CA2528234A1 (ar) |
CO (1) | CO5650227A2 (ar) |
GB (1) | GB0314079D0 (ar) |
IL (1) | IL172170A0 (ar) |
IS (1) | IS8233A (ar) |
MX (1) | MXPA05013712A (ar) |
MY (1) | MY142830A (ar) |
NO (1) | NO20055892L (ar) |
RU (1) | RU2005138592A (ar) |
SA (1) | SA04250168A (ar) |
TW (1) | TW200503674A (ar) |
UY (1) | UY28369A1 (ar) |
WO (1) | WO2004113270A2 (ar) |
ZA (1) | ZA200510195B (ar) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0314079D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
GB0229931D0 (en) | 2002-12-21 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
SE0104334D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
GB0209467D0 (en) * | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0304194D0 (en) * | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
BRPI0417401A (pt) * | 2003-12-15 | 2007-05-08 | Lilly Co Eli | composto, composição farmacêutica, métodos para modular um receptor ativado por proliferador de peroxissomo, para tratar doença ou condição, para abaixar glicose sanguìnea em um mamìfero, para tratar diabetes mellitus em um mamìfero, para tratar doença cardiovascular em um mamìfero, para tratar sìndrome x em um mamìfero, e, uso de composto |
FR2875805B1 (fr) * | 2004-09-27 | 2006-12-29 | Genfit S A | Composes derives de n-(benzyl) phenylacetamide substitues, preparation et utilisations |
CN101189231B (zh) * | 2005-03-23 | 2011-05-18 | 杏林制药株式会社 | 环状氨基苯基链烷酸衍生物 |
EP1893583B1 (en) | 2005-05-31 | 2012-04-04 | Pfizer Inc. | Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists |
WO2007004957A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Astrazeneca Ab | Novel crystalline form |
KR100828891B1 (ko) * | 2006-02-23 | 2008-05-09 | 엘지이노텍 주식회사 | Led 패키지 |
JP2008239616A (ja) * | 2007-02-28 | 2008-10-09 | Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk | Hdl上昇剤 |
IE20070928A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-09-30 | Giuliani Int Ltd | Multi target ligands |
MY165612A (en) | 2010-11-05 | 2018-04-18 | Senomyx Inc | Compounds useful as modulators of trpm8 |
SI2637668T1 (sl) | 2010-11-08 | 2016-11-30 | Albiero Ab | IBAT inhibitorji za zdravljenje jetrnih bolezni |
JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
US10709755B2 (en) | 2014-06-25 | 2020-07-14 | Elobix Ab | Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof |
EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
BR112018006471B1 (pt) | 2015-10-01 | 2024-02-27 | Senomyx, Inc | Composto, composição, método de modular o membro de melastina do canal potencial do receptor transitório 8 (trpm8), método de modular a sensação de resfrescância de uma composição e método de induzir uma sensação de refrescância em um ser humano ou animal |
US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
CA3071285A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof |
US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
JP7391048B2 (ja) | 2018-06-05 | 2023-12-04 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア(ジ)アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
CR20210027A (es) | 2018-06-20 | 2021-04-29 | Albireo Ab | Formulación farmacéutica de odevixibat |
US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
CN114761080B (zh) | 2019-12-04 | 2024-07-23 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
FI4069360T3 (fi) | 2019-12-04 | 2024-02-20 | Albireo Ab | Bentsotia(di)atsepiinin yhdisteet ja niiden käyttö sappihapon modulaattoreina |
EP4069247A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Albireo AB | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
ES2972045T3 (es) | 2019-12-04 | 2024-06-10 | Albireo Ab | Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
JP2023537285A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア(ジ)アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
AU2021390172A1 (en) | 2020-12-04 | 2023-06-22 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE266121C (ar) * | ||||
US244698A (en) * | 1881-07-19 | wallis | ||
BE489216A (ar) * | 1948-06-05 | 1900-01-01 | ||
US2928840A (en) * | 1958-11-26 | 1960-03-15 | Us Vitamin Pharm Corp | 3-(o-substituted phenyl) oxazolidinediones and process therefor |
US3244698A (en) * | 1962-10-04 | 1966-04-05 | Hoffmann La Roche | 1, 4-benzodiazepines |
GB1081471A (en) * | 1963-09-13 | 1967-08-31 | Stauffer Chemical Co | Glycol amide derivatives and use thereof in controlling weed growth |
US3244398A (en) * | 1963-10-28 | 1966-04-05 | Scaramucci Domer | Composite seat ball valve |
AT307640B (de) * | 1970-06-18 | 1973-05-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen 17-Aza-steroiden und deren Salzen |
BE792364A (fr) * | 1971-12-06 | 1973-06-06 | Basf Ag | Derives de substitution du sulfonylglycolanilide |
DE2349256C2 (de) * | 1973-10-01 | 1985-08-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 0-Alkylsulfonyl-glykolsäureanilide und diese enthaltende Herbizide |
DE2828222A1 (de) * | 1978-06-28 | 1980-01-10 | Bayer Ag | Gegenmittel zum schutz von kulturpflanzen vor schaedigungen durch herbizide |
US4735959A (en) * | 1981-01-10 | 1988-04-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them |
US5312924A (en) | 1983-12-30 | 1994-05-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Phenylacetic acid benzylamides |
US5216167A (en) | 1983-12-30 | 1993-06-01 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Phenylacetic acid benzylamides |
US5210208A (en) * | 1990-09-24 | 1993-05-11 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Disubstituted aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity |
US5958792A (en) | 1995-06-07 | 1999-09-28 | Chiron Corporation | Combinatorial libraries of substrate-bound cyclic organic compounds |
JPH10287634A (ja) * | 1997-04-11 | 1998-10-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゼン誘導体 |
US6353023B1 (en) | 1997-08-28 | 2002-03-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Inhibitors of protein tyrosine phosphatase |
US6410585B1 (en) * | 1997-08-28 | 2002-06-25 | Scott D. Larsen | Inhibitors of protein tyrosine phosphatase |
WO1999024442A1 (en) | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel signal transduction inhibitors, compositions containing them |
SE9801992D0 (sv) * | 1998-06-04 | 1998-06-04 | Astra Ab | New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I |
KR20020060067A (ko) | 1999-04-06 | 2002-07-16 | 가와무라 요시부미 | α-치환 카르복실산 유도체 |
AU3670900A (en) | 1999-04-08 | 2000-11-14 | Sankyo Company Limited | Substituted fused imidazole derivatives |
AU4278400A (en) | 1999-04-14 | 2000-11-14 | University Of British Columbia, The | Improved beta,beta,-dihydroxy meso-substituted chlorins, isobacteriochlorins, and bacteriochlorins |
WO2000063196A1 (en) | 1999-04-20 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
IL145922A0 (en) | 1999-04-28 | 2002-07-25 | Aventis Pharma Gmbh | Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands |
JP4618845B2 (ja) | 1999-06-09 | 2011-01-26 | 杏林製薬株式会社 | ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体(PPAR)αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体 |
TWI262185B (en) * | 1999-10-01 | 2006-09-21 | Eisai Co Ltd | Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives |
TWI284639B (en) * | 2000-01-24 | 2007-08-01 | Shionogi & Co | A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect |
JP2001261612A (ja) * | 2000-03-22 | 2001-09-26 | Mitsui Chemicals Inc | カテコールプロピオン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬 |
UA82048C2 (uk) * | 2000-11-10 | 2008-03-11 | Эли Лилли Энд Компани | Агоністи альфа-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом |
WO2002044127A1 (fr) | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Dérivés d'acide carboxylique substitué |
WO2002044130A1 (fr) | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Dérivés d'acide carboxylique substitués |
MXPA03007284A (es) | 2001-02-15 | 2003-12-04 | Pfizer Prod Inc | Agonistas de receptor activador del proliferador de peroxisomas. |
WO2002083616A1 (fr) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Sankyo Company, Limited | DERIVE D'ACIDE GRAS φomega;-ARYLE α-SUBSTITUE |
SE0104334D0 (sv) * | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
GB0229931D0 (en) | 2002-12-21 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
GB0314079D0 (en) | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
JP2005529975A (ja) | 2002-06-19 | 2005-10-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | アミドリンカーペルオキシソーム増殖因子活性化受容体調節因子 |
GB0314134D0 (en) | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
GB0314129D0 (en) | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
GB0314136D0 (en) | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
-
2003
- 2003-06-18 GB GBGB0314079.5A patent/GB0314079D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-06-07 TW TW093116339A patent/TW200503674A/zh unknown
- 2004-06-16 SA SA04250168A patent/SA04250168A/ar unknown
- 2004-06-16 MY MYPI20042306A patent/MY142830A/en unknown
- 2004-06-17 WO PCT/EP2004/006597 patent/WO2004113270A2/en not_active Application Discontinuation
- 2004-06-17 UY UY28369A patent/UY28369A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-17 US US10/518,777 patent/US20050148656A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-17 AR ARP040102109A patent/AR044799A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-17 BR BRPI0411484-1A patent/BRPI0411484A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-17 AU AU2004249409A patent/AU2004249409B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-17 CN CNA2008100096155A patent/CN101239928A/zh active Pending
- 2004-06-17 JP JP2006515989A patent/JP2006527730A/ja active Pending
- 2004-06-17 MX MXPA05013712A patent/MXPA05013712A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-17 EP EP04740044A patent/EP1675820A2/en not_active Withdrawn
- 2004-06-17 KR KR1020057024210A patent/KR20060027349A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-06-17 CN CNA2004800233044A patent/CN1835913A/zh active Pending
- 2004-06-17 EP EP06005766A patent/EP1676833A1/en not_active Withdrawn
- 2004-06-17 RU RU2005138592/04A patent/RU2005138592A/ru not_active Application Discontinuation
- 2004-06-17 CA CA002528234A patent/CA2528234A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-30 US US11/026,806 patent/US7488844B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-11-24 IL IL172170A patent/IL172170A0/en unknown
- 2005-12-12 NO NO20055892A patent/NO20055892L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-12-14 ZA ZA200510195A patent/ZA200510195B/en unknown
- 2005-12-19 CO CO05127504A patent/CO5650227A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-16 IS IS8233A patent/IS8233A/is unknown
- 2006-05-19 JP JP2006139673A patent/JP2006298925A/ja active Pending
- 2006-06-28 US US11/477,168 patent/US20060258866A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-07-02 US US11/772,474 patent/US20070244198A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MY142830A (en) | 2011-01-14 |
IS8233A (is) | 2006-01-16 |
EP1676833A1 (en) | 2006-07-05 |
GB0314079D0 (en) | 2003-07-23 |
US20050148656A1 (en) | 2005-07-07 |
CN1835913A (zh) | 2006-09-20 |
AR044799A1 (es) | 2005-10-05 |
CO5650227A2 (es) | 2006-06-30 |
EP1675820A2 (en) | 2006-07-05 |
RU2005138592A (ru) | 2006-07-27 |
CN101239928A (zh) | 2008-08-13 |
US20060258866A1 (en) | 2006-11-16 |
IL172170A0 (en) | 2009-02-11 |
JP2006527730A (ja) | 2006-12-07 |
WO2004113270A2 (en) | 2004-12-29 |
AU2004249409B2 (en) | 2008-05-29 |
US20050282822A1 (en) | 2005-12-22 |
CA2528234A1 (en) | 2004-12-29 |
ZA200510195B (en) | 2007-01-31 |
MXPA05013712A (es) | 2006-03-08 |
TW200503674A (en) | 2005-02-01 |
US20070244198A1 (en) | 2007-10-18 |
BRPI0411484A (pt) | 2006-07-25 |
US7488844B2 (en) | 2009-02-10 |
UY28369A1 (es) | 2005-01-31 |
JP2006298925A (ja) | 2006-11-02 |
KR20060027349A (ko) | 2006-03-27 |
AU2004249409A1 (en) | 2004-12-29 |
WO2004113270A3 (en) | 2005-03-31 |
NO20055892L (no) | 2006-01-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA04250168A (ar) | أملاح مفيدة صيدلانيا من مشتقات حمض كربوكسيلي | |
JP7184988B2 (ja) | チエノピリミジンジオンacc阻害剤の固体形態およびその生成のための方法 | |
SA98190557A (ar) | مشتقات n- أرويل فينيل ألانين. | |
US10633394B2 (en) | Heterocyclic derivatives and use thereof | |
JP6138243B2 (ja) | 置換ピペリジノアセトアミドおよびその使用 | |
US11111210B2 (en) | Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them | |
WO2005115975A1 (ja) | アリールアルキルアミン化合物及びその製法 | |
JP6754777B2 (ja) | RORガンマ(RORγ)モジュレーター | |
CN1922169A (zh) | 螺环杂环衍生物及其应用方法 | |
TW200306844A (en) | Chemical compounds | |
SA04250427A (ar) | مشتقات ثاني فينيل أزيتيدون | |
HU230061B1 (hu) | Cikloalkénszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk | |
SG186839A1 (en) | Novel calcium salts of compound as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents | |
SA07280271B1 (ar) | مركبات إميدازو آزيبينون لعلاج التصلب العصيدي المتعدد والتهاب المفاصل الروماتويدي | |
KR20240019063A (ko) | 펜알킬아민 및 이의 제조 및 사용 방법 | |
US10238623B2 (en) | C14-hydroxyl esterified amino acid derivative of triptolide, and preparation method and use thereof | |
CN1819990B (zh) | 具有抗hcv作用的化合物及其制法 | |
TWI537245B (zh) | 用於治療自體免疫發炎疾病之化合物 | |
CN103450164B (zh) | 格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途 | |
WO2021161511A1 (ja) | 化合物およびそれを利用した医薬 | |
JPH09301953A (ja) | マロン酸ジアミド誘導体及びその用途 | |
KR102700008B1 (ko) | 티에노피리미딘디온 acc 억제제의 고체 형태 및 그의 제조 방법 | |
WO2024147153A1 (en) | Peptide-histidinal conjugates as an anti-malarial agents | |
CN118619903A (en) | Unsaturated lactone compound and preparation method and application thereof | |
JP2023544089A (ja) | 赤血球障害および炎症性疾患の処置のためのテトラヒドロイソキノリン誘導体 |