RU2022100101A

RU2022100101A - Способы, композиции и наборы комбинированной терапии

Info

Publication number: RU2022100101A
Application number: RU2022100101A
Authority: RU
Inventors: Пабло ВИЛЬОСЛАДА ДИАС
Original assignee: Аккьюр Терапьютикс, С.Л.; Институт Д'Инвестигасьонс Биомедикес Аугуст Пи И Суньер (Идибапс)
Priority date: 2019-07-03
Filing date: 2020-07-02
Publication date: 2023-08-03

Claims

1. Комбинация, содержащая:

a) соединение формулы (I) или его фармацевтически или ветеринарно приемлемая соль

(I)

где:

R₁ представляет собой фенил, замещенный галогеном или трифторметилом, и дополнительно необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси и галоген(C₁-C₆)алкила; или альтернативно R₁ представляет собой пирролидин-1-ил;

R₂ представляет собой 2-оксо-пирролидин-1-илметил или сульфамоилфенил; и

R₃ выбран из пропила, 1-метилэтила, бутила, 2-метилпропила, пентила, 1-метилбутила, 2-метилбутила, гексила, 4-метилпентила, 3-метилпентила, 2-метилпентила и 1-метилпентила; и

b) одно или более лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из следующего:

(i) соединение согласно формуле (IV) или его фармацевтически или ветеринарно приемлемая соль

(IV)

где R₅ выбран из водорода (H) и (C₁-C₆)алкила, R₆ выбран из H, (C₁-C₆)алкила и 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этила, где если R₅ представляет собой H, R₆ отличен от H;

(ii) ингибитор рецептора сфингозин-1-фосфата (модулятор S1PR); и

(iii) ингибитор преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3).

2. Комбинация по п. 1, которая содержит соединение формулы (I) и лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из соединения формулы (IV) или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, модулятора S1PR и ингибитора STAT3.

3. Комбинация по любому из пп. 1, 2, в которой в соединении формулы (I), R₃ представляет собой 2-метилпропил, и R₁ и R₂ являются такими, как определено в п. 1.

4. Комбинация по п. 3, в которой соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из следующего:

5. Комбинация по любому из пп. 1-4, в которой в соединении формулы (IV) или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли R₆ и R₅ независимо выбраны из водорода (H) и (C₁-C₆)алкила, и где по меньшей мере один из R₆ и R₅ представляет собой (C₁-C₆)алкил.

6. Комбинация по любому из пп. 1-5, в которой соединение формулы (IV) или его фармацевтически или ветеринарно приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из диметилфумарата и моноэтилфумарата.

7. Комбинация по любому из пп. 1-4, в которой в соединении формулы (IV) R₆ представляет собой 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этил, и R₅ представляет собой метил.

8. Комбинация по любому из пп. 1-7, в которой модулятор S1PR выбран из группы, состоящей из финголимода, сипонимода, озанимода, понесимода и цералифимода.

9. Комбинация по любому из пп. 1-8, в которой ингибитор STAT3 выбран из группы, состоящей из следующего: 2-гидрокси-4-[[[[(4-метилфенил)сульфонил]окси]ацетил]амино]бензойная кислота, (S,E)-3-(6-бромпиридин-2-ил)-2-циано-N-(1-фенилэтил)акриламид, 4-((3-(карбоксиметилсульфанил)-4-гидрокси-1-нафтил)сульфамоил)бензойная кислота, пептид - ингибитор STAT3 согласно SEQ ID NO: 1, 6-нитробензо[b]тиофен-1,1-диоксид, этил-1-(4-циано-2,3,5,6-тетрафторфенил)-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат, 5,15-дифенилпорфирин, белок PIAS3, N-(5-(фуран-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид, ингибитор STAT3 XII SPI согласно SEQ ID NO: 2 и N-(1',2-дигидрокси-1,2'-бинафталин-4'-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.

10. Комбинация по любому из пп. 1-9, которая выбрана из следующего:

соединение формулы (I) [N-(2-(2'-фторфенил)этил)глицил]-[N-(2-метилпропил)глицил]-N-[3-(2'-оксопирролидинил)пропил]глицинамид и диметилфумарат; или альтернативно,

соединение формулы (I) [N-(2-(2'-фторфенил)этил)глицил]-[N-(2-метилпропил)глицил]-N-[3-(2'-оксопирролидинил)пропил]глицинамид и финголимод; или альтернативно.

соединение формулы (I) [N-(2-(2'-фторфенил)этил)глицил]-[N-(2-метилпропил)глицил]-N-[3-(2'-оксопирролидинил)пропил]глицинамид и 2-гидрокси-4-[[[[(4-метилфенил)сульфонил]окси]ацетил]амино]бензойная кислота.

11. Комбинация по любому из пп. 1-10, содержащая следующее:

a) соединение формулы (I) или его фармацевтически или ветеринарно приемлемая соль, и

b) одно или более лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из следующего: i) соединение формулы (IV) или его фармацевтически или ветеринарно приемлемая соль, ii) модулятор S1PR и iii) ингибитор STAT3, как определено ранее,

причем количество a) и количество b) в комбинации являются терапевтически эффективными.

12. Комбинация по любому из пп. 1-11, в которой количество a) по отдельности представляет собой субтерапевтическое количество; и количества a) и b) в комбинации являются терапевтически эффективными, являясь субтерапевтическим количеством, определяемым как количество конкретного соединения ниже терапевтически эффективного количества и для конкретного заболевания.

13. Комбинация по любому из пп. 1-11, в которой количество b) по отдельности представляет собой субтерапевтическое количество; и количества a) и b) в комбинации являются терапевтически эффективными, являясь субтерапевтическим количеством, определяемым как количество конкретного соединения ниже терапевтически эффективного количества для конкретного заболевания.

14. Комбинация по любому из пп. 1-11, в которой количество a) и количество b) по отдельности представляют собой субтерапевтические количества; и количества a) и b) в комбинации являются терапевтически эффективными, являясь субтерапевтическим количеством, определяемым как количество конкретного соединения ниже терапевтически эффективного количества для конкретного заболевания.

15. Единая фармацевтическая или ветеринарная композиция, которая содержит терапевтически эффективное количество следующего:

(I); и

b) одно или более лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из соединения формулы (IV) или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, модулятора S1PR и ингибитора STAT3

(IV);

вместе с одним или более фармацевтически или ветеринарно приемлемыми вспомогательными веществами или носителями; причем соединение формулы (I) и одно или более лекарственных средств являются такими, как определено по любому из пп. 1-11, и при этом количество a) и количество b) в комбинации являются терапевтически эффективными.

16. Упаковка или набор из частей, содержащие следующее:

i) первая фармацевтическая или ветеринарная композиция, которая содержит количество соединения формулы (I) по любому из пп. 1-11, или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, вместе с одним или более фармацевтически или ветеринарно приемлемыми вспомогательными веществами или носителями;

ii) вторая фармацевтическая или ветеринарная композиция, которая содержит количество одного или более лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из соединения формулы (IV) или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, модулятора S1PR и ингибитора STAT3, вместе с одним или более фармацевтически или ветеринарно приемлемыми вспомогательными веществами или носителями; и

iii) инструкции по применению в комбинации i) и ii);

причем первая и вторая композиции представляют собой отдельные композиции, и где количество соединения формулы (I) согласно i) и количество одного или более лекарственных средств согласно ii) в комбинации являются терапевтически эффективными.

17. Комбинация по любому из пп. 1-14, единая фармацевтическая или ветеринарная композиция по п. 15, или упаковка или набор из частей по п. 16, для применения при лечении и/или профилактике воспалительного неврологического заболевания или состояния, которое может привести к разрушению или дегенерации аксонов или миелина, у нуждающегося в этом субъекта.