JPWO2014199644A1 - α−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明の目的は、他の薬剤と併用しても重篤な副作用を生じない、骨吸収の亢進に起因する疾患の治療に有用な医薬組成物を提供する。本発明は、次の一般式（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルコキシカルボニル基を示す。）で示されるα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体、及びそれを含有してなる骨吸収阻害剤に関する。

Description

本発明は新規なα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体に関するものである。詳しくは、本発明は、特に骨吸収に関与する主要なシステインプロテアーゼであるカテプシンＫを選択的に阻害する作用を有するα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体に関するものである。

近年、高齢化社会への急速な進行に伴い、老人性疾患、特に骨疾患患者数は増加の一途をたどってきており、その中でも女性、とりわけ閉経後の女性に多い骨粗鬆症は大きな問題となっている。閉経後の女性におけるホルモンバランスの不均衡や老化現象によってもたらされる骨吸収の亢進は、骨疾患の発症、進展と密接に関連していることから、かかる骨粗鬆症に対する通常の薬物療法に際しては骨吸収阻害剤が用いられている。しかしながら、現在用いられているカルシトニン製剤、エストロゲン製剤、ビタミンＫ製剤、ビスホスホネート製剤等の骨吸収阻害作用を有する薬剤には、その治療効果、即効性、副作用、服用コンプライアンス等の問題があり、より有効性の高い骨粗鬆症治療薬あるいは予防薬となり得る骨吸収阻害剤の開発が望まれている。

生体内において、骨中のカルシウムと血中のカルシウム濃度とは平衡関係にあり、骨と血中の間では、常にカルシウムの移動が起こっており、このような骨と血中間のカルシウムの移動は、骨形成と骨吸収との動的移行によって営まれている。骨吸収の過程では、活性化された破骨細胞がカルシウムなどの骨無機質を溶出させ、同時に破骨細胞から分泌されるシステインプロテアーゼがコラーゲン等の骨有機質を分解することで骨吸収を亢進していることが知られている。破骨細胞のリソソーム中には、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、カテプシンＳ等のシステインプロテアーゼが存在しているが、１９９５年に破骨細胞局在のヒトカテプシンＫが単離され、他のカテプシン類より多く破骨細胞に発現していることが判明した(非特許文献１及び２参照)。更に、骨吸収異常を生じる小人症患者において、カテプシンＫ遺伝子が変異していることが判明している（非特許文献３参照）。

このように、骨吸収に関与する主要なシステインプロテアーゼとして、カテプシンＫが注目され、カテプシンＫ阻害剤に対する骨吸収阻害剤としての期待が高まっている。これまでに、カテプシンＫ阻害作用を有する化合物としては、アルデヒド誘導体、エポキシコハク酸誘導体（非特許文献４及び５参照）、又はビニルスルホン酸誘導体(非特許文献６及び７参照)が既に報告されているが、これら誘導体は選択性が低く、カテプシンＫのみならず、そのほかのシステインプロテアーゼをも強く阻害することが知られている（非特許文献８〜１０参照）。
さらに、上述したようにカテプシンＫが注目されることに伴い、カテプシンＫと阻害剤とのＸ線結晶解析等の研究も活発となり（非特許文献６及び１１参照）、カテプシンＫ選択的阻害作用を有する化合物も現在知られている(特許文献１〜４、及び非特許文献１２〜１５参照）。

チトクロムＰ４５０（以下、ＣＹＰともいう。）は薬物の代謝に関与する代表的な酵素であり、中でもＣＹＰ３Ａ４は現在臨床で使用されている５０％以上の医薬品の代謝に関与する分子種である。薬物代謝酵素を阻害する薬剤が存在した場合、併用している薬剤が当該酵素で代謝されず、その併用薬の血中濃度の上昇をきたし、副作用の発現又は増強等を引き起こす危険性が存在する（非特許文献１６及び１７参照）。このようなことから、現在では創薬研究の初期段階でＣＹＰ３Ａ４阻害作用を確認し、阻害作用がある化合物については候補化合物から排除しているのが通常である（非特許文献１７参照）。特に骨粗鬆症治療剤の投与対象となる高齢者に関しては、複数の薬剤を併用して服用するケースが多く、また薬物代謝の機能自体も低下しているケースも多く存在することから、ＣＹＰ３Ａ４阻害作用が弱い薬剤であることが必須であると考えられている。

ＣＹＰ阻害作用の強度については、一般的にはＩＣ_５０値（５０％阻害濃度）で判断される。ＩＣ_５０＜１μＭの場合は強、１μＭ＜ＩＣ_５０＜１０μＭの場合は中、ＩＣ_５０＞１０μＭ場合は弱と、一般的にはその強度がクラス分けされて判断される（非特許文献１８及び１９参照）。よって、高齢者の慢性疾患を対象とする薬剤の場合は、ＣＹＰ３Ａ４阻害の強度ＩＣ_５０＞が１０μＭを超えている化合物を選出することが必須であると考えられる。

特開２０００−２０４０７１号公報 ＷＯ ９８／０１１３３号パンフレット ＷＯ ０１／５８８８６号パンフレット ＷＯ ０３／０７５８３６号パンフレット

Biochem. Biophys. Res. Commun., 206, 89頁(1995) J. Biol. Chem., 271, 12511頁(1996) Science, 273, 1236頁(1996) J. Biol. Chem., 271, 2126頁(1996) Biol. Pharm. Bull., 19, 1026頁(1996) Nature Structural Biology, 4, 105頁(1997) J. Med. Chem., 38, 3193頁(1995) Enzyme Inhibition, 3, 13頁(1989) Biochem. Biophys. Res. Commun., 153, 1201頁(1988) J. Biochem., 88, 1805頁(1980) Nature Structural Biology, 4, 109頁(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 94, 14249頁(1997) J. Am. Chem. Soc., 120, 9114頁(1998) J. Med. Chem., 41, 3563頁(1998) Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 4897頁(2004) 臨床薬物動態学（改定第4版）, 南江堂, 71-85頁, 173-228頁(2009) 日薬理誌（Folia Pharmacol.Jpn.）, 134, 285-288頁(2009) Phytomedicine. 2011 Apr 15;18(6):533-8頁 Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2000;40:133-57頁

本発明は、カテプシンＫ阻害作用を有するが、ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を実質的に有さない新規な化合物を提供する。より詳細には、ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を実質的に有さない骨吸収阻害剤、及び骨吸収の亢進に起因する疾患、たとえば骨粗鬆症の予防及び／又は治療に有用な医薬組成物を提供する。
さらに詳細には、本発明は、ＣＹＰ３Ａ４阻害作用が極めて弱く、生体外におけるカテプシンＫ阻害作用のみならず、生体内における骨吸収抑制作用に優れた新規な化合物、並びにそれを用いた骨吸収阻害剤、及び骨吸収の亢進に起因する疾患、たとえば骨粗鬆症の予防及び／又は治療に有用な医薬組成物を提供する。

本発明者らは、現在までに多数のカテプシンＫ阻害作用を有する化合物を開発し、代謝性骨疾患の治療薬としての実用化を試みてきたが、それらの化合物は強いＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有していることが判明し、実用化に至っていない。そこで、本発明者らは、カテプシンＫ阻害作用を有し、ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有さない化合物を鋭意探索した結果、意外なことにα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体、より詳細には下記一般式（Ｉ）で表される化合物が、ＣＹＰ３Ａ４の活性阻害をほとんど示さず、高いカテプシンＫ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、新規なα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体、及びそれを有効成分として含有してなる医薬組成物、特に骨吸収阻害剤に関する。

より詳細には、本発明は次の［１］から［１４］に関する。
［１］下記の一般式（Ｉ）

［式（Ｉ）中、Ｘは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ^１）−であり、Ｒ^１は炭素数１〜１０のアルコキシカルボニル基を示す。］
で示されるα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体。
［２］一般式（Ｉ）中、Ｘが−Ｏ−である、前記［１］に記載のα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体。
［３］一般式（Ｉ）中、Ｘが−Ｎ（Ｒ^１）−であり、Ｒ^１が炭素数１〜１０のアルコキシカルボニル基である、前記［１］に記載のα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体。
［４］Ｒ^１が、メトキシカルボニル基である、前記［３］に記載のα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体。
［５］前記［１］〜［４］のいずれか一項に記載のα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体を含有してなる骨吸収阻害剤。

［６］前記［１］〜［４］のいずれか一項に記載のα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体、及び製薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
［７］医薬組成物が、骨吸収の亢進に起因する疾患の治療薬又は予防薬である前記［６］に記載の医薬組成物。
［８］骨吸収の亢進に起因する疾患が、骨粗鬆症、高カルシウム血症、ペーチェット病、骨吸収性疾患、骨形成不全、変形性関節症、リウマチ、関節炎、クライネフェルター（Klinefelter）症候群、遺伝性高ホスファターゼ血症、チャーコット（Charcot）神経関節症、肥満細胞症、ガウチャー（Gaucher）病、癌転移、又は多発性骨髄腫である前記［７］に記載の医薬組成物。
［９］骨吸収の亢進に起因する疾患の患者に、有効量の前記［１］〜［４］のいずれか一項に記載のα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体の有効量を投与することからなる骨吸収の亢進に起因する疾患を治療する方法。
［１０］骨吸収の亢進に起因する疾患が、骨粗鬆症、高カルシウム血症、ペーチェット病、骨吸収性疾患、骨形成不全、変形性関節症、リウマチ、関節炎、クライネフェルター（Klinefelter）症候群、遺伝性高ホスファターゼ血症、チャーコット（Charcot）神経関節症、肥満細胞症、ガウチャー（Gaucher）病、癌転移、又は多発性骨髄腫である前記［９］に記載の治療方法。
［１１］骨吸収の亢進に起因する疾患の治療又は予防方法に使用するための前記［１］〜［４］のいずれか一項に記載のα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体。
［１２］骨吸収の亢進に起因する疾患が、骨粗鬆症、高カルシウム血症、ペーチェット病、骨吸収性疾患、骨形成不全、変形性関節症、リウマチ、関節炎、クライネフェルター（Klinefelter）症候群、遺伝性高ホスファターゼ血症、チャーコット（Charcot）神経関節症、肥満細胞症、ガウチャー（Gaucher）病、癌転移、又は多発性骨髄腫である前記［１１］に記載のα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体。
［１３］骨吸収の亢進に起因する疾患の治療又は予防するための医薬組成物を製造するための、前記［１］〜［４］のいずれか一項に記載のα−オキソアシルアミノカプロラクタム体の使用。
［１４］骨吸収の亢進に起因する疾患が、骨粗鬆症、高カルシウム血症、ペーチェット病、骨吸収性疾患、骨形成不全、変形性関節症、リウマチ、関節炎、クライネフェルター（Klinefelter）症候群、遺伝性高ホスファターゼ血症、チャーコット（Charcot）神経関節症、肥満細胞症、ガウチャー（Gaucher）病、癌転移、又は多発性骨髄腫である前記［１３］に記載の使用。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体は、優れたカテプシンＫ阻害作用を有すると共に、低いレベルのＣＹＰ３Ａ４阻害作用しか有しておらず、実用的な骨吸収を阻害することにより症状が改善される疾患（例えば、骨粗鬆症、高カルシウム血症、ペーチェット病、骨吸収性疾患、骨形成不全、変形性関節症、リウマチ、関節炎、クライネフェルター（Klinefelter）症候群、遺伝性高ホスファターゼ血症、チャーコット（Charcot）神経関節症、肥満細胞症、ガウチャー（Gaucher）病、癌転移、多発性骨髄腫）の予防及び／又は治療のための医薬組成物における有効成分として使用することができる。本発明の化合物は、生体外におけるカテプシンＫ阻害作用のみならず、生体内における骨吸収抑制作用においても優れた活性を有している。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体は、低いレベルのＣＹＰ３Ａ４阻害作用しか有しておらず、他の薬剤と併用しても重篤な副作用を示す可能性が低く、種々の疾患を併せ持っており多くの薬を併用している高齢者においても安全に投与することができる。
したがって、本発明は、他の薬剤と併用しても重篤な副作用を示す可能性が低く安全で実用的な骨吸収阻害作用を有する経口投与可能な化合物を有効成分とする骨吸収の亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物を提供するものである。

本発明のα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物である。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物における各分子中の水素原子は重水素又はトリチウムで置換されてもよい。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体は、末端にカプロラクタム（ε−ラクタム）基を有し、当該カプロラクタム基のα位に窒素原子が結合しており、当該α位の立体配置がＳ配置であり、中央部にイソプロピル基を有し、当該イソプロピル基に結合する炭素原子の立体配置もＳ配置であり、そして、１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸構造を有していることを特徴とするものである。さらに、本発明の一般式（Ｉ）で表されるα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体は、末端に飽和の酸素原子又は窒素原子含有ヘテロ環基、即ちテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、又は１−（アルコキシカルボニル）−４−ピペリジニル基を有していることを特徴とするものである。
そして、本発明のα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体は、ＣＹＰ３Ａ４阻害作用をほとんど示さず、高いカテプシンＫ阻害作用を有するという特異的な性質を有していることを、さらなる特徴とするものである。

本発明のα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体は、特許文献１に記載の化合物とは、当該特許文献１に記載の化合物のＲ^１の部分において相違しており、両者は異なる化合物である。即ち、特許文献１には、当該Ｒ^１は置換アミド基であってよいとされ、その置換アミド基とは、「アミド結合基の炭素原子に種々の置換基が置換された、式Ｒ^９−ＣＯＮＨ−で表される基をいい、ここで炭素原子に置換される置換基Ｒ^９としては前記した置換又は無置換のアルキル基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基、置換又は無置換のアルケニル基、置換又は無置換のアミノ基、置換又は無置換の芳香族炭化水素基、置換又は無置換の複素環基を挙げることができる。」と規定されている（特許文献１、請求項６）。一方、本発明のα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体おいては、特許文献１の前記したＲ^９に相当する置換基は、複素環で置換されたオキシ基（ヘテロシクリルオキシ基）であり、この点において本発明の化合物は特許文献１に記載の化合物とは相違するものである。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体におけるＲ^１の「炭素数１〜１０のアルコキシカルボニル基」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基にオキシカルボニル基（−Ｏ−ＣＯ−基）が結合した基であり、カルボニル基の炭素原子を含めた総炭素数としては２〜１１、好ましくは総炭素数２〜７、より好ましくは総炭素数２〜５のものが挙げられる。このような炭素数１〜１０のアルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。より好ましいアルコキシカルボニル基としてはメトキシカルボニル基が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体としては、次の
［１−［［［（１Ｓ）−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−１−（１−メチルエチル）−２，３−ジオキソプロピル］アミノ］カルボニル］シクロヘキシル］カルバミン酸 テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル エステル；
［１−［［［（１Ｓ）−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−１−（１−メチルエチル）−２，３−ジオキソプロピル］アミノ］カルボニル］シクロヘキシル］カルバミン酸 １−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジニル エステル；
などが挙げられる。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体は、本発明の一般式（Ｉ）で表されるα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体のみならず、その薬学的に許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、結晶多形を有する物質、重水素化体、及びトリチウム体などを包含している。また、一般式（Ｉ）の酸素原子又は窒素原子含有ヘテロ環部分に、更に不斉中心となる原子が存在する場合には、そのいずれの立体異性体、又はそれらの異性体の混合物を包含している。
一般式（Ｉ）で表されるα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、水、エタノールなどのアルコールとの溶媒和物）が挙げられる。

本発明の一般式（Ｉ）で示されるα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体は、公知の化学合成手法を適宜組み合わせることにより製造することができる。例えば、以下に示す方法、又はこれに準じた方法により製造することができる。

（式中、Ｒはエステル残基を示し、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基を示し、Ｘは前記したものと同じである。）

第１工程
本工程は前記式（II）で表されるアミノシクロヘキサンカルボン酸 エステル誘導体から、前記式（III）で表されるイソシアネート体を発生させた後、アルコール体と反応させて、前記式（IV）で表されるオキシアミドシクロヘキサンカルボン酸 エステル誘導体を製造する工程である。
前記式（II）で表されるアミノシクロヘキサンカルボン酸 エステル誘導体からイソシアネート（III）を発生させる工程を実施するにあたっては、ジ−tert−ブチル ジカーボネートと４−（ジメチルアミノ）ピリジンを用いる方法若しくはホスゲンやトリホスゲンを用いる方法がある。本工程は必要に応じて塩基を添加することもでき、塩基としては例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン等を挙げることができる。また、本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはジメトキシエタン等を用いることができる。
反応温度は、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは０℃〜１００℃の範囲内である。

前記式（III）で表されるイソシアネート体をアルコール体と反応させて、前記式（IV）で表されるオキシアミドシクロヘキサンカルボン酸 エステル誘導体を製造する工程を実施するにあたっては、無溶媒又は溶媒中で実施することができ、溶媒としては例えば、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を挙げることができる。また、本工程では、塩基を添加することもでき、塩基としては例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン等を用いることができる。添加量としては、触媒量から過剰量を添加することができる。
反応温度は、０℃〜３００℃の範囲で、好ましくは４０℃〜１５０℃の範囲内である。

前記式（II）で表されるアミノシクロヘキサンカルボン酸のエステル誘導体としては、炭素数１〜６、好ましくは１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキルエステル；炭素数７〜１５、好ましくは７〜１２のアリールアルキルエステル；などが挙げられ、具体的には、例えば、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 ｎ−プロピルエステル、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 ２−プロピルエステル、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 ｎ−ブチルエステル、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 ２−メチルプロピルエステル、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 １，１−ジメチルエチルエステル、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 ベンジルエステル等を挙げることができる。

前記式（III）で表されるイソシアネート体に反応させるアルコール体としては例えば、テトラヒドロ−４−ピラノール、１−（アルコキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン、好ましくは１−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジンまたは１−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジンなどを挙げることができる。
前記式（IV）で表されるオキシアミドシクロヘキサンカルボン酸 エステル誘導体としては例えば、
１−［［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル、１−［［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル、１−［［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ｎ−プロピルエステル、１−［［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ２−プロピルエステル、１−［［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ｎ−ブチルエステル、１−［［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ２−メチルプロピルエステル、１−［［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 １，１−ジメチルエチルエステル、１−［［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ベンジルエステル；
１−［［［［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル、１−［［［［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル、１−［［［［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ｎ−プロピルエステル、１−［［［［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ２−プロピルエステル、１−［［［［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ｎ−ブチルエステル、１−［［［［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ２−メチルプロピルエステル、１−［［［［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 １，１−ジメチルエチルエステル、１−［［［［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ベンジルエステル、
１−［［［［１−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル、１−［［［［１−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル、１−［［［［１−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ｎ−プロピルエステル、１−［［［［１−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ２−プロピルエステル、１−［［［［１−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ｎ−ブチルエステル、１−［［［［１−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ２−メチルプロピルエステル、１−［［［［１−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 １，１−ジメチルエチルエステル、１−［［［［１−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ベンジルエステル；
等を挙げることができる。

第２工程
本工程は第１工程で製造される前記式（IV）で表されるオキシアミドシクロヘキサンカルボン酸 エステル誘導体を加水分解反応あるいは金属触媒を用いた接触還元による水素添加反応により前記式（Ｖ）で表されるオキシアミドシクロヘキサンカルボン酸を製造する工程である。
加水分解反応は酸又は塩基の存在下で行うことができる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を用いることができる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を用いることができる。本工程を実施するにあたっては、水中又は有機溶媒と水との混合溶媒中で行うことが好ましく、有機溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン等を用いることができる。反応温度は、通常−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは０℃〜１８０℃の範囲内である。

また、前記式（IV）で表されるオキシアミドシクロヘキサンカルボン酸 エステル誘導体のうち、ベンジルエステルの場合（Ｒがベンジルの場合）は、金属触媒を用いた接触還元による水素添加反応により、前記式（Ｖ）で表されるオキシアミドシクロヘキサンカルボン酸を製造することができる。接触水素添加反応にて製造する場合の金属触媒としては、例えばＰｔＯ_２，Ｐｔ／Ｃ等の白金系触媒、Ｐｄ／Ｃ，Ｐｄ／ＢａＳＯ_４，Ｐｄ／ＣａＣＯ_３，Ｐｄ／ＳｒＣＯ_３，Ｐｄブラック，ＰｄＯ，Ｐｄ（ＯＨ）_２等のパラジウム系触媒、ラネーニッケル等のニッケル系触媒、Ｒｈ／Ｃ，Ｒｈ／Ａｌ_２Ｏ_３，ＲｈＣｌ（ＰＰｈ_３）_３，ＲｈＨ（ＣＯ）（ＰＰｈ_３）_３，Ｒｈ（ＯＣＯＣＨ_３）_４等のロジウム系触媒、ＲｕＯ_２，Ｒｕ／Ｃ，Ｒｕ（ＯＣＯＭｅ）（ＰＰｈ_３）_３，Ｒｕ（ＯＣＯＣＦ_３）（ＰＰｈ_３）_３等のルテニウム系触媒またはＣｕ−ＣｒＯ，Ｃｕ−Ｂａ−ＣｒＯ等の銅系触媒等を用いることができる。

本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたは水等を用いることができる。反応温度は、通常−５０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは１０℃〜１００℃の範囲内である。
前記式（Ｖ）で表されるオキシアミドシクロヘキサンカルボン酸誘導体としては、例えば、１−［［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、１−［［［［１−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、１−［［［［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸等を挙げることができる。

第３工程
本工程は前記式（VI）で表されるtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリノールを酸化して、前記式（VII）で表されるtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリナールを製造する工程である。
本工程で用いる酸化反応は、活性化ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）酸化を用いることができる。ここで用いる親電子活性化試薬としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、五酸化リン、ピリジン−三酸化イオウ錯体、無水酢酸、酢酸水銀（II）または塩化オキサリル等を用いることができる。本工程において必要に応じてリン酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、ピリジン−リン酸、ピリジン−トリフルオロ酢酸等の水素供与体を添加することもでき、また、必要に応じてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン等のアミンを添加することもできる。
本工程はジメチルスルホキシド中で行うことができ、必要に応じてジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、アセトンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒を添加することもできる。
反応温度は、通常−８０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−４０℃〜４０℃の範囲内である。

また、本工程は活性化ＤＭＳＯ反応と類似構造を有する活性種をスルフィドとハロゲンから調製し、酸化反応を行うこともできる。
本工程で用いるスルフィドとしては、例えば、ジメチルスルフィド、メチルフェニルスルフィド等を用いることができる。ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド又は塩素等を用いることができる。
本工程は必要に応じてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)等のアミンを添加することもできる。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンまたはテトラヒドロフラン等を用いることができる。
反応温度は、通常、−８０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−４０℃〜４０℃の範囲内である。

また、本工程は高原子価ヨウ素化合物試薬を用いて酸化することもできる。
本工程で用いる高原子価ヨウ素化合物としては、例えば、Dess-Martin試薬（1,1,1-Tris(acetoxy)-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-one）、IBX（1-hydroxy-1,2-benziodoxol-3-(1H)-1-oxide）等を用いることができる。
本工程は必要に応じ、ピリジン、炭酸水素ナトリウム等の塩基を添加することもできる。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等を用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは、０℃〜４０℃の範囲内である。

また、本工程はアルミニウムアルコキシドと水素受容体による酸化(Oppenauer酸化)を用いることもできる。アルミニウムアルコキシドは、例えばアルミニウムイソプロポキシドまたはアルミニウムｔ−ブトキシドを用いることができる。
水素受容体としては、例えば、ベンゾキノン、ベンゾフェノン、アセトン、シクロヘキサノン、ベンズアルデヒド等を用いることができる。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン等を用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは、０℃〜１５０℃の範囲内である。

また、本工程はテトラプロピルアンモニウムパールテネイト（ＴＰＡＰ）による酸化反応を用いることもできる。酸化剤としてはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド又は分子状の酸素を用いることができる。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン等を用いることができる。また、本工程は必要に応じてモレキュラーシーブス４Ａを添加することができる。
反応温度は、−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは、０℃〜４０℃の範囲内である。

また、本工程は、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）又はその誘導体による酸化反応を用いることもできる。
酸化剤としては次亜塩素酸塩が好ましく、亜臭素酸塩、Ｎ−クロロスクシンイミド等を用いることができる。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等を用いることができる。また、本工程は必要に応じて臭化ナトリウムや水を添加することもできる。
反応温度は、−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは、０℃〜４０℃の範囲内である。

第４工程
本工程は、前記式（VII）で表されるtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリナールにシアノ基を付加させ前記式（VIII）で表されるシアンヒドリン体を生成させた後、加水分解反応に付し、再度tert−ブトキシカルボニル化を行い前記式（IX）で表されるヒドロキシカルボン酸を製造する工程である。
本工程での前記式（VII）で表されるtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリナールから前記式（VIII）で表されるシアンヒドリン体を生成させる反応は、アセトンシアンヒドリン、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化水素、シアン化銅、トリメチルシリルシアニド等を用いることができ、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン等の塩基、若しくは塩化亜鉛、四塩化チタン、チタニウムテトライソプロポキシド、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛等のルイス酸を添加することもできる。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を挙げることができる。
反応温度は、−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは、０℃〜１００℃の範囲内である。

本工程での前記式（VIII）で表されるシアンヒドリン体の酸加水分解反応は、酸として例えば、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を用いることができる。本反応は水中又は有機溶媒と水との混合溶媒中で行うことが好ましく、有機溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等を用いることができる。反応温度は、通常−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは０℃〜１８０℃の範囲内である。
この酸加水分解反応により、アミノ基のＢｏｃ基も同時に分解することがあるので、アミノ基を保護しておくためにtert−ブトキシカルボニル化反応を行うことが好ましい。
本工程での再tert−ブトキシカルボニル化反応は、ジ−tert−ブチル ジカーボネート又は２−(tert-ブトキシカルボニルチオ）−４，６−ジメチルピリミジン等を用いることができる。また、本反応は塩基の存在下で行うことができ、塩基としては例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を用いることができる。本工程を実施するにあたっては、水中又は有機溶媒と水との混合溶媒中で行うことが好ましく、有機溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等を用いることができる。反応温度は、通常−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−１０℃〜１００℃の範囲内である。

第５工程
本工程は前記式（IX）で表されるヒドロキシカルボン酸とＬ−（−）−α−アミノ−ε−カプロラクタムを、好ましくは縮合剤の存在下で縮合させた後、脱保護して前記式（Ｘ）で表されるアミノアルコール体を製造する工程である。
本工程で用いる縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、４−（４，６−ジメトキシ１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド ｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド等を用いることができる。ここで、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を添加することもできる。

また、本工程は塩基の存在下、酸ハロゲン化物との混合酸無水物法により縮合することもできる。ここで用いる酸ハロゲン化物としては、例えば、ピバロイルクロリド、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等を用いることができる。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン等を用いることができる。

本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等を用いることができる。
反応温度は、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−１０℃〜１００℃の範囲内である。
次いで行う脱保護反応は、酸を用いて実施することができ、酸としては例えば、塩化水素、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を用いることができる。本反応は溶媒中で実施することが好ましく、溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジメトキシエタン等を挙げることができる。

第６工程
本工程は前記式（Ｖ）で表されるオキシアミドシクロヘキサンカルボン酸と前記式（Ｘ）で表されるアミノアルコール体を、好ましくは縮合剤の存在下で縮合し、前記式（XI）で表されるα−ヒドロキシアシルアミノカプロラクタム体を製造する工程である。
本工程で用いる縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、４−（４，６−ジメトキシ１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド ｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド等を用いることができる。ここで、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を添加することもできる。

また、本工程は塩基の存在下、酸ハロゲン化物との混合酸無水物法により縮合することもできる。ここで用いる酸ハロゲン化物としては、例えば、ピバロイルクロリド、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等を用いることができる。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン等を用いることができる。
本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等を用いることができる。
反応温度は、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−１０℃〜１００℃の範囲内である。

第７工程
本工程は前記式（XI）で表されるα−ヒドロキシアシルアミノカプロラクタム体を酸化して、前記式（Ｉ）で表されるα−オキシアシルアミノカプロラクタム体を製造する工程である。
本工程で用いる酸化反応は、活性化ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）酸化を用いることができる。ここで用いる親電子活性化試薬としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、五酸化リン、ピリジン−三酸化イオウ錯体、無水酢酸、酢酸水銀（II）、塩化オキサリル等を用いることができる。本工程において必要に応じてリン酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、ピリジン−リン酸、ピリジン−トリフルオロ酢酸等の水素供与体を添加することもでき、また、必要に応じてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミンを添加することもできる。
本工程はジメチルスルホキシド中で行うことができ、必要に応じてジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン等の溶媒を添加することもできる。
反応温度は、通常−８０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−４０℃〜４０℃の範囲内である。

また、本工程は活性化ＤＭＳＯ反応と類似構造を有する活性種をスルフィドとハロゲンから調製し、酸化反応を行うこともできる。本工程で用いるスルフィドとしては、例えば、ジメチルスルフィド、メチルフェニルスルフィド等を用いることができる。ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩素等を用いることができる。
本工程は必要に応じて、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)等のアミンを添加することもできる。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン等を用いることができる。
反応温度は、通常、−８０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−４０℃〜４０℃の範囲内である。

また、本工程は高原子価ヨウ素化合物試薬を用いて酸化することもできる。
本工程で用いる高原子価ヨウ素化合物としては、例えば、Dess-Martin試薬（1,1,1-Tris(acetoxy)-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-one）、IBX（1-hydroxy-1,2-benziodoxol-3-(1H)-1-oxide）等を用いることができる。
本工程は必要に応じ、ピリジン、炭酸水素ナトリウム等の塩基を添加することもできる。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等を用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは、０℃〜４０℃の範囲内である。

また、本工程はアルミニウムアルコキシドと水素受容体による酸化(Oppenauer酸化)を用いることもできる。アルミニウムアルコキシドは、例えば、アルミニウムイソプロポキシド又はアルミニウムｔ−ブトキシドを用いることができる。
水素受容体としては、例えば、ベンゾキノン、ベンゾフェノン、アセトン、シクロヘキサノン、ベンズアルデヒド等を用いることができる。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等を用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは、０℃〜１５０℃の範囲内である。

また、本工程はテトラプロピルアンモニウムパールテネイト（ＴＰＡＰ）による酸化反応を用いることもできる。酸化剤としてはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド又は分子状の酸素を用いることができる。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えば、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはトルエン等を用いることができる。また、本工程は必要に応じてモレキュラーシーブス４Ａを添加することができる。
反応温度は、−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは、０℃〜４０℃の範囲内である。

また、本工程は、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）又はその誘導体による酸化反応を用いることもできる。
酸化剤としては次亜塩素酸塩が好ましく、亜臭素酸塩、Ｎ−クロロスクシンイミド等を用いることができる。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等を用いることができる。また、本工程は必要に応じて臭化ナトリウムや水を添加することもできる。
反応温度は、−２０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは、０℃〜４０℃の範囲内である。

これらの方法で製造された中間体や本発明の一般式（Ｉ）で表されるα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体は、必要により、公知の各種の精製手段、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの方法により精製することができる。また、必要により、公知の各種の方法により光学分割することもできる。

本発明の式（Ｉ）で表されるα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体は後述する試験結果から明らかなように、カテプシンＫ阻害作用を示すことが知られている特開２０００−２０４０７１号公報に記載された化合物群（環状アミド）と比べ、カテプシンＫ阻害活性及び雄性マウスを用いた骨吸収抑制作用の評価で同等以上の活性を有している。しかしながら、特開２０００−２０４０７１号公報に記載された化合物群（環状アミド）においては、ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有しており、骨吸収抑制作用とＣＹＰ３Ａ４阻害作用の分離ができていない化合物群であった。
一方、本発明の化合物はいずれの化合物もＣＹＰ３Ａ４阻害作用を示さずに、骨吸収抑制作用を示しており、副作用面での懸念があるＣＹＰ３Ａ４阻害作用を分離し、目的とする薬理作用をのみを発現する化合物群であった。

本発明の化合物がＣＹＰ３Ａ４阻害を示さずに、骨吸収抑制作用を示す理由は明らかではないが、非常に限定された構造の化合物のみがＣＹＰ３Ａ４阻害作用を逃れることができたものと推測される。

本発明の化合物は後述のように、選択的且つ強力なカテプシンＫ阻害作用及び動物モデルにおいて高い骨吸収抑制効果を示し、さらに他の薬剤と併用しても副作用の少ない骨吸収阻害剤であるので、骨吸収の亢進に起因する疾患の治療又は予防のための医薬組成物の有効成分として使用することができる。骨吸収の亢進に起因する疾患としては、骨粗鬆症、高カルシウム血症、ペーチェット病、骨吸収性疾患、骨形成不全、変形性関節症、リウマチ、関節炎、クライネフェルター（Klinefelter）症候群、遺伝性高ホスファターゼ血症、チャーコット（Charcot）神経関節症、肥満細胞症、ガウチャー（Gaucher）病、癌転移、多発性骨髄腫などが挙げられる。

本発明の骨吸収阻害剤、又は骨吸収の亢進に起因する疾患の治療剤は、一般式（Ｉ）で表されるα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体を有効成分として含有するものであって、当該有効成分を含有する医薬組成物として使用することができる。その場合、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は薬学的に許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。
投与方法は、特に限定されず、治療目的に応じて、それに適した製剤化を適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤化方法を利用することによって製造できる。

例えば、経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（Ｉ）で表される化合物に製薬学的に許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等の添加剤を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。これらの添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものから適宜選択することができる。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。

経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（Ｉ）で表される化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、一般式（Ｉ）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調節剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
坐薬を調製する場合は、一般式（Ｉ）で表される化合物に公知の坐薬用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。
上記に例示した以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。

一般式（Ｉ）で表される化合物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（Ｉ）で表される化合物として１日あたり１ｍｇから１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの製造例や実施例により何ら限定されるものではない。

製造例１
１−［［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸の製造

（１）１−［［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ベンジルエステルの製造

ジ−tert−ブチル ジカーボネート(10.9g, 50mmol)と４−ジメチルアミノピリジン(622mg, 5mmol)のジクロロメタン溶液に１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 ベンジルエステル(11.1g, 50mmol)を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物にテトラヒドロ−４−ピラノール(6.13g, 60mmol)とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(7.75g, 60mmol)を加えて１００℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで希釈後、１０％硫酸水素カリウム水溶液で１回、水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去して、標記化合物15.87g(88%)を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：
1.22-1.36(1H, m), 1.40-1.68(7H, m), 1.81-1.90(4H, m), 1.95-2.09(2H, m), 3.47(2H, td, J=10Hz, 3Hz), 3.85(2H, br-s), 4.71-4.80(1H, m), 4.87(1H, br-s), 5.14(2H, s), 7.26-7.36(5H, m)

（２）１−［［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸の製造

１−［［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ベンジルエステル(15.87g, 43.9mmol)のメタノール溶液に１０％パラジウム炭素1.59gを加え、水素ガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。不溶物を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加えて、懸濁液を一晩撹拌した。結晶を濾取して減圧下乾燥し、標記化合物10.83g(91%)を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：
1.25-1.38(1H, m), 1.39-1.52(3H, m), 1.59-1.72(4H, m), 1.80-2.11(6H, m), 3.45-3.60(2H, m), 3.90(2H, br-s), 4.85(1H, br-s), 4.92(1H, br-s)

製造例２
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド、及び、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミドの製造

（１）Ｂｏｃ−Ｌ−バリナールの製造

Ｌ−バリノール(100.0g, 0.97mol)のジクロロメタン溶液にジ−tert−ブチル ジカーボネート(211.6g, 0.97mol)を少量ずつ加えた。反応液を室温にて一晩撹拌後、減圧下にて濃縮した。残留物（粗Ｂｏｃ−Ｌ−バリノール）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(51.7g, 0.4mol)、１Ｌの乾燥ジメチルスルホキシド及び２００ｍｌの乾燥ジクロロメタンを加えた。氷冷下、混合液に三酸化硫黄ピリジン(63.7g, 0.4mol)を少量ずつ加え、同温度で１時間撹拌した。反応液を氷−水にあけて、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を２０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物179.3g(92%)を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：
0.95(3H, d, J=7Hz), 1.04(3H, d, J=7Hz), 1.45(9H, m), 2.24-2.34(1H, m), 4.22-4.28(1H, m), 5.08(1H, br-s), 9.65(1H, s)

（２）（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタン酸の製造

氷冷下、Ｂｏｃ−Ｌ−バリナール(179.3g, 881mmol)とアセトンシアンヒドリン(310.6g, 3.56mol)のジクロロメタン溶液にトリエチルアミン(9.0g, 89mmol)を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンに溶解した。溶液を水洗し、水層を２０％酢酸エチル／ヘキサンにて抽出して有機層に合わせた。有機層を更に水洗し、水層を再度２０％酢酸エチル／ヘキサンにて抽出して有機層に合わせた。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残留物（粗（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタンニトリル）を５００ｍｌのジオキサンに溶解し、５００ｍｌの濃塩酸を滴下した。混合液を２時間還流後、室温に戻して減圧下にて溶媒を留去した。残留物を水に溶かした後、３００ｍｌのトリエチルアミンを加えて室温にて１時間撹拌後、再度減圧下にて濃縮した。残留物を４００ｍｌのジオキサン並びに４００ｍlの水に溶解し、トリエチルアミン(108.3g, 1.07mol)を加えた後、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(194.2g, 0.89mol)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を濃縮してジエチルエーテルにて溶解後、水にて１回、９０ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にて２回抽出した。氷冷下、合わせた水層に１５ｍｌの濃塩酸を加えた。室温に戻した後、硫酸水素カリウムにて混合液を酸性にして酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して標記化合物141.0g(64%)を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：
0.99(3H, d, J=7Hz), 1.05(3H, d, J=7Hz), 1.42(9/2H, s), 1.45(9/2H, s), 2.01-2.16(1H, m), 3.55-3.68(1H, m), 4.39(1/2H, d, J=2Hz), 4.41(1/2H, d, J=3Hz), 4.86(1/2H, d, J=7Hz), 4.99(1/2H, d, J=10Hz)

（３）（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタンアミド、及び、
（４）（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタンアミドの製造

氷冷下、（２ＲＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタン酸(141.0g, 0.57mol)、Ｌ−（−）−α−アミノ−ε−カプロラクタム(73.1g, 0.57mol)及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(91.7g, 0.60mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(120.2g, 0.63mol)を加えた。反応液を室温に戻して一晩撹拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水の１：１水溶液にあけた。析出した結晶を濾取し、水にて洗浄した。濾液部分をクロロホルムにて抽出し、有機層を１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加えて４時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、前に得られた結晶と合わせた。合わせた結晶をメタノール−クロロホルムにて溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物（３）105.2g(52%)を得た。また、濾液を減圧下に濃縮後、残留物にジイソプロピルエーテルを加え、一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し、標記化合物（４）76.9g(38%)を得た。

（３）^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：
0.98(3H, d, J=7Hz), 1.04(3H, d, J=7Hz), 1.35-1.59(2H, m), 1.38(9H, s), 1.70-1.87(2H, m), 1.92-2.16(3H, m), 3.20-3.33(2H, m), 3.46(1H, ddd, J=9Hz, 9Hz, 2Hz), 4.33(1H, d, J=2Hz), 4.52-4.61(2H, m), 4.94(1H, d, J=9Hz), 6.25(1H, br-s), 7.58(1H, d, J=6Hz)
（４）^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：
0.96(3H, d, J=7Hz), 1.02(3H, d, J=7Hz), 1.32-1.59(2H, m), 1.44(9H, s), 1.77-1.91(2H, m), 1.99-2.20(2H, m), 2.08-2.20(1H, m), 3.21-3.34(2H, m), 3.56(1H, ddd, J=8Hz, 8Hz, 2Hz), 4.29(1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 4.52(1H, dd, J=11Hz, 6Hz), 4.75(1H, d, J=6Hz), 4.85(1H, d, J=8Hz), 6.06(1H, br-s), 8.01(1H, d, J=6Hz)

（５）（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミドの製造

（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタンアミド(105.2g, 294mmol)に４Ｍ塩酸／ジオキサンを加え、室温にて２時間静置した。反応液を減圧下に濃縮した。残留物を水に溶解後、１８０ｍｌのイオン交換樹脂（DOWEX 1x4 100-400 Mesh）に通し、溶出液を減圧下に濃縮した。残留物をメタノール−クロロホルムにて溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し、標記化合物75.7g（定量的）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：
1.01(6H, d, J=7Hz), 1.37-1.49(1H, m), 1.56-1.68(1H, m), 1.74-1.94(3H, m), 1.99-2.09(2H, m), 3.05(1H, dd, J=7Hz, 2Hz), 3.22-3.37(2H, m), 4.09(1H, d, J=2Hz), 4.57(1H, dd, J=11Hz, 7Hz), 6.29(1H, br-s), 7.82(1H, d, J=7Hz)

（６）（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミドの製造

（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタンアミド(76.9g, 215mmol)を用いて（５）と同様に操作し、標記化合物40.8g(74％)を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：
0.88(3H, d, J=7Hz), 0.94(3H, d, J=7Hz), 1.32-1.47(1H, m), 1.52-1.60(1H, m), 1.77-1.89(2H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.14-2.32(1H, m), 2.66(1H, dd, J=9Hz, 4Hz), 3.29-3.35(2H, m), 3.78(1H, d, J=9Hz), 4.60(1H, ddd, J=11Hz, 6Hz, 1Hz), 5.97(1H, br-s), 9.32(1H, d, J=6Hz)

製造例３
［１−［［［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−オキソプロピル］アミノ］カルボニル］シクロへキシル］カルバミン酸 テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル エステルの製造

氷冷下、１−［［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸(63.3g, 233mmol)、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド(60.0g, 233mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(35.7g, 245mmol)及びトリエチルアミン(28.3g, 280mmol)のジクロロメタン溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(49.2g, 257mmol)を加えた。混合液を室温に戻し、一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し、標記化合物107.4g(90%)を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：
0.94(3H, d, J=7Hz), 1.03(3H, d, J=7Hz), 1.22-2.04(20H, m), 2.19-2.31(1H, m), 3.19-3.33(2H, m), 3.51(2H, td, J=12Hz, 3Hz), 3.62-3.69(1H, m), 3.92(2H, dt, J=12Hz, 4Hz), 4.31(1H, dd, J=6Hz, 3Hz), 4.52(1H, dd, J=11Hz, 7Hz), 4.75-4.83(1H, m), 4.93(1H, s), 5.15(1H, d, J=6Hz), 6.10(1H, br-s), 7.09(1H, d, J=7Hz), 7.71(1H, d, J=6Hz)

製造例４
［１−［［［（１Ｓ，２Ｓ）−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−オキソプロピル］アミノ］カルボニル］シクロへキシル］カルバミン酸 テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル エステルの製造

（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド(40.8g, 159mmol)を用いて製造例３と同様に操作し、標記化合物75.6g(93%)を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：
0.90(3H, d, J=7Hz), 1.00(3H, d, J=7Hz), 1.24-2.07(21H, m), 3.20-3.31(2H, m), 3.45-3.54(2H, m), 3.86-4.00(3H, m), 4.23(1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 4.49(1H, dd, J=10Hz, 6Hz), 4.68(1H, d, J=9Hz), 4.75-4.84(1H, m), 5.10(1H, s), 6.10(1H, t, J=6Hz), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.68(1H, d, J=6Hz)

実施例１
［１−［［［（１Ｓ）−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−１−（１−メチルエチル）−２，３−ジオキソプロピル］アミノ］カルボニル］シクロヘキシル］カルバミン酸 テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル エステル（化合物１）の製造

氷冷下、［１−［［［（１Ｓ，２ＲＳ）−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−オキソプロピル］アミノ］カルボニル］シクロへキシル］カルバミン酸 テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル エステル(23.4g, 45.9mmol) 、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(35.5g, 275mmol)の１５０ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシド及び５０ｍｌの乾燥ジクロロメタン溶液に三酸化硫黄ピリジン(43.8g, 275mmol)を少量ずつ加え、同温度で１時間撹拌した。反応液を氷−水にあけて、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を２０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し、標記化合物20.6g(88%)を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：
0.81(3H, d, J=7Hz), 1.01(3H, d, J=7Hz), 1.25-2.14(20H, m), 2.30-2.42(1H, m), 3.22-3.34(2H, m), 3.52(2H, td, J=9Hz, 3Hz), 3.85-3.98(2H, m), 4.45(1H, ddd, J=11Hz, 6Hz, 2Hz), 4.79-4.88(1H, m), 4.93(1H, s), 5.33(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.31(1H, t, J=6Hz), 7.27(1H, d, J=8Hz), 8.18(1H, d, J=6Hz)

Ｒｆ値は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により測定し、ＴＬＣの分析は以下の条件で行った。また、以下の実施例に示されているＲｆ値も同一条件で測定した。
使用ＴＬＣ：Merck社製 HPTLC plates RP-18F254s
使用展開溶媒：アセトニトリル：水＝７：３
Ｒｆ値：0.58

製造例５
１−［［［［１−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸の製造

（１）１−［［［［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ベンジルエステルの製造

ジ−tert−ブチル ジカーボネート8.7g(40mmol)と４−ジメチルアミノピリジン488mg(4mmol)のジクロロメタン溶液に１−アミノシクロヘキサンカルボン酸 ベンジルエステル9.27g(40mmol)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物に１−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン16g(80mmol)とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン10.3g(80mmol)を加えて100℃で一晩撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物16g(87%)を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：
1.21-2.10(14H, m), 1.46(9H, s), 3.05-3.23(2H, m), 3.65(2H, br-s), 4.67-4.80(1H, m), 4.86(1H, br-s), 5.13(2H, s), 7.23-7.40(5H, m)

（２）１−［［（４−ピペリジニルオキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ベンジルエステル 塩酸塩の製造

１−［［［［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ベンジルエステル16g(34.7mmol)に４Ｍ塩酸／ジオキサンを加え、室温にて２時間静置した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残留物に酢酸エチルを加え懸濁液を２時間撹拌した。結晶を濾取して減圧下乾燥し、標記化合物12g(87%)を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：
1.12-1.30(1H, m), 1.45-1.59(5H, m), 1.60-1.78(4H, m), 1.83-2.02(4H, m), 2.90-3.02(2H, m), 3.05-3.20(2H, m), 4.65-4.74(1H, m), 5.05(2H, s), 7.28-7.42(5H, m), 7.59(1H, s)

（３）１−［［［［１−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ベンジルエステルの製造

氷冷下、１−［［（４−ピペリジニルオキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ベンジルエステル 塩酸塩1.59g(4.0mmol)及び、トリエチルアミン2g(20mmol)の塩化メチレン溶液に、クロロギ酸メチル378mg(4.0mmol)を加えた。室温にて一晩撹拌し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、懸濁液を一晩撹拌した。結晶を濾取して減圧下乾燥して標記化合物1.67g（定量的）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：
1.21-2.11(14H, m), 3.08-3.31(2H, m), 3.51-3.79(2H, m), 3.69(3H, s), 4.65-4.82(1H, m), 4.87(1H, br-s), 5.31(2H, s), 7.12-7.39(5H, m)

（４）１−［［［［１−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸の製造

１−［［［［１−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 ベンジルエステル1.68g(4mmol)の酢酸エチル溶液に１０％パラジウム炭素168mgを加え、水素ガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。不溶物を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加えて、懸濁液を一晩撹拌した。結晶を濾取して減圧下乾燥し、標記化合物1.01g(75%)を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：
1.21-2.18(14H, m), 3.26(2H, br-s), 3.48(1H, br-s), 3.69(3H, s), 3.61-3.89(2H, m), 4.83(1H, br-s), 4.94(1H, br-s)

製造例６
［１−［［［（１Ｓ，２Ｓ）−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−オキソプロピル］アミノ］カルボニル］シクロへキシル］カルバミン酸 １−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジニル エステルの製造

氷冷下、１−［［［［１−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］オキシ］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸493mg(1.5mmol)、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド386mg(1.5mmol)及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール241mg(1.57mmol)の塩化メチレン溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩316mg(1.65mmol)を加えた。混合液を室温に戻し、一晩撹拌した。反応液を塩化メチレンにて希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、懸濁液を一晩撹拌した。結晶を濾取して減圧下乾燥し、標記化合物795mg(93%)を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：
0.90(3H, d, J=7Hz), 1.00(3H, d, J=7Hz), 1.18-2.17(21H, m), 3.18-3.38(4H, m), 3.68(3H, s), 3.59-3.85(1H, m), 3.92-4.05(1H, m), 4.18-4.28(1H, m), 4.41-4.52(1H, m), 4.60-4.73(1H, m), 4.73-4.85(1H, m), 5.14(1H, s), 6.20-6.31(1H, m), 7.20(1H, br-s), 7.68(1H, br-s)

実施例２
［１−［［［（１Ｓ）−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−１−（１−メチルエチル）−２，３−ジオキソプロピル］アミノ］カルボニル］シクロヘキシル］カルバミン酸 １−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジニル エステル（化合物２）の製造

［１−［［［（１Ｓ，２Ｓ）−３−［［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−３−オキソプロピル］アミノ］カルボニル］シクロへキシル］カルバミン酸 １−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジニル エステル795mg(1.4mmol)のジメチルスルホキシド溶液に、２−ヨードキシ安息香酸1.96g(7.0mmol)を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液に酢酸エチルと水を加え、チオ硫酸ナトリウムを溶液が透明になるまで加えた。有機層と水層を分離後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物516mg(65%)を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：
0.79(3H, d, J=7Hz), 1.01(3H, d, J=7Hz), 1.20-2.21(20H, m), 2.30-2.41(1H, m), 3.18-3.38(4H, m), 3.67(3H, s), 3.62-3.93(1H, m), 4.53(1H, dd, J=10Hz, 6Hz), 4.78-4.90(1H, m), 4.89(1H, s), 5.23-5.40(1H, m), 6.02-6.18(2H, m), 7.18-7.29(1H, m), 8.17(1H, d, J=6Hz)
Ｒｆ値：0.68

試験例
カテプシンＫ阻害活性の測定及び骨吸収抑制作用の測定は後述するように、特開２０００−２０４０７１号公報に記載の方法に準じて測定した。比較化合物として、特開２０００−２０４０７１号公報（特許文献１）に低カルシウム食マウスにおいて優れた骨吸収抑制作用を示す化合物であるとして開示されている環状アミド誘導体型の化合物のなかから、成績が良かったとされている上位１５個の化合物を、以下のとおり比較化合物１〜１５とした。
比較化合物 １：特許文献１の実施例１２０の化合物
比較化合物 ２：特許文献１の実施例５の化合物
比較化合物 ３：特許文献１の実施例１４０の化合物
比較化合物 ４：特許文献１の実施例１２１の化合物
比較化合物 ５：特許文献１の実施例８２の化合物
比較化合物 ６：特許文献１の実施例９７の化合物
比較化合物 ７：特許文献１の実施例９２の化合物
比較化合物 ８：特許文献１の実施例３３の化合物
比較化合物 ９：特許文献１の実施例１３１の化合物
比較化合物１０：特許文献１の実施例６４の化合物
比較化合物１１：特許文献１の実施例３４の化合物
比較化合物１２：特許文献１の実施例８１の化合物
比較化合物１３：特許文献１の実施例６の化合物
比較化合物１４：特許文献１の実施例１３５の化合物
比較化合物１５：特許文献１の実施例２７の化合物

カテプシンＫ阻害活性については、比較化合物１〜１５の化合物及び本発明の化合物（以下の説明における、「化合物１」は実施例１に記載の化合物であり、「化合物２」は実施例２に記載の化合物である。）についてＩＣ_５０値（５０％阻害濃度）を測定した。骨吸収抑制作用の測定は本発明の化合物のみ実施し、比較化合物１〜１５については、特開２０００−２０４０７１号公報に記載されているデータを用いた。
ＣＹＰ３Ａ４阻害活性の測定は、比較化合物１〜１５及び本発明の化合物のそれぞれについて、ＤＩ(Direct inhibition)及びＭＢＩ(Mechanism based inhibition)を測定し、それぞれのＩＣ_５０値を算出した。
また、それらのデータに基づいて、比較化合物及び本発明の化合物について、ＣＹＰ３Ａ４阻害活性（ＭＢＩ）とカテプシンＫ阻害活性のＩＣ_５０値の比（CYP/CatK）を算出し、標的とする酵素であるカテプシンＫに対する酵素選択性を評価した。

試験例１ カテプシンＫ阻害活性の測定
カテプシンＫは昆虫細胞Ｓｆ２１を用いたバキュウロウィルス発現系により細胞培養液中にプロ酵素として発現させ、４０℃にて１時間インキュベーションすることにより活性型酵素を作製した（Tezuka et al., J. Biol.Chem., 269, 1106-1109 (1994)）。カテプシンＫ活性はAibeらの方法（Aibe et al., Biol. Pharm. Bull., 19, 1026-1031 (1996)）に準じて、蛍光基質Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＭＣＡ（ペプチド研究所 3208-v）の分解により測定した。すなわち、１００ｍＭリン酸ナトリウムカリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、８ｍＭ Ｃｙｓｔｅｉｎｅ、ｐＨ ６．０中でカテプシンＫによる２０μＭ Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＭＣＡの分解を測定した。反応は３７℃、３０分間行い、カルペプチン２×１０^−５Ｍを添加することによって停止させた。反応停止後、励起波長３５５ｎｍ、測定波長４６０ｎｍにおける蛍光強度を測定した。
測定結果をＩＣ_５０値（ｎｍｏｌ／Ｌ）として、他の試験例の結果と併せて、比較化合物については表３に、本発明の化合物については表４に示す。

試験例２ 骨吸収抑制作用の測定
特開２０００−２０４０７１号公報（特許文献１）に記載の方法と同様の方法により測定を行った。すなわち、雄性マウス（２３〜２５ｇ，一群８匹）を７日間低カルシウム食（０．１％カルシウム食）で飼育した。一夜絶食後、本発明化合物１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与し、投与４時間後の血清中カルシウム濃度をメチルキシレノールブルー法で測定した（Biochem Biophys Res Commun., 125, 441-447 (1984)、FEBS Lett., 321(2-3), 247-250 (1993)）。対照群と比較して血清カルシウム低下率（％）を求めた。
測定結果を他の試験結果と併せて、比較化合物については表３に、本発明の化合物については表４に示す。なお、比較化合物１〜１５の血清カルシウム低下率（％）のデータは、特開２０００−２０４０７１号公報（特許文献１）に記載された値である。

試験例３ ＣＹＰ３Ａ４阻害活性の測定
ＣＹＰ３Ａ４阻害活性の測定は、Newtonらの方法（Drug Metab. Dispos. 23, 154-158 (1995)）及び特開２００７−２３６３２７号公報に記載の方法を参考に実施した。
本発明の化合物と、ＣＹＰ３Ａ４の典型的基質であるミダゾラム（midazolam）（Food and Drug Administration （FDA）. Guidance for Industry Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recommendations. FDA web site [online], www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm292362.pdf参照）、ＮＡＤＰＨ生成系補酵素、ヒト肝ミクロソーム、及びリン酸緩衝液を合わせた反応液を調製し、３７℃で１０分間インキュベーションした。ＮＡＤＰＨ生成系補酵素溶液の調製に用いた溶液を次の表１に示す。

ＮＡＤＰＨ生成系補酵素溶液は、表１に記載の13mmol/Lのβ−ＮＡＤＰ^＋溶液、33mmol/LのＧ−６−Ｐ溶液、10U/mLのＧ６ＰＤＨ（Ｙ）（オリエンタル酵母社製）溶液及び33mmol/LのＭｇＣｌ_２溶液を１／１／０．４／１（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）の割合で混合して調製した。次の表２に、ＣＹＰ３Ａ４阻害活性の測定に用いた反応液の組成を示す。なお、本発明の化合物及び比較化合物の最終濃度は、事前に任意の１濃度で測定した結果に基づき、ＩＣ_５０値を算出するために必要と考えられる濃度を設定した。

インキュベーションの後、反応液にアセトニトリル溶液を添加して反応を停止させた。高速液体クロマトグラフィータンデム型質量分析計（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて、反応停止させた試料中の１’−ヒドロキシミダゾラム（1'-hydroxymidazolam）（ＣＹＰ３Ａ４により生成されるミダゾラム（midazolam）の代謝物)の生成量を測定した。１’−ヒドロキシミダゾラム（1'-hydroxymidazolam）の生成量と本発明の化合物又は比較化合物の反応液中最終濃度から、それぞれのＤＩ(Direct inhibition)のＩＣ_５０値を求めた。
ＭＢＩ（Mechanism based inhibition)を評価する場合は、ミダゾラム（midazolam）を除いた反応液（本発明の化合物又は比較化合物、ＮＡＤＰＨ生成系補酵素、ヒト肝ミクロソーム及びリン酸緩衝液を含む。）を３７℃で３０分間プレインキュベーションしたのち、ミダゾラム（midazolam）を添加して３７℃で１０分間インキュベーションした。その後、反応液にアセトニトリル溶液を添加して反応を停止させた。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて反応停止させた試料中の１’−ヒドロキシミダゾラム（1'-hydroxymidazolam）の生成量を測定し、ＤＩの場合と同様に１’−ヒドロキシミダゾラム（1'-hydroxymidazolam）の生成量と本発明の化合物又は比較化合物の反応液中最終濃度から、それぞれのＭＢＩのＩＣ_５０値を求めた。
測定結果を他の試験例の結果と併せて、比較化合物については表３に、本発明の化合物については表４に示す。

これらの結果、比較化合物は、いずれの化合物もＣＹＰ３Ａ４阻害のＩＣ_５０値（ＭＢＩ）が１０μＭ未満の数値になった。一方、本発明の化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害のＩＣ_５０値は２０μＭ以上の数値となった。
したがって、前述のＣＹＰ３Ａ４阻害強度のクラス分けを適応すると、比較化合物は、いずれも中程度以上のＣＹＰ３Ａ４阻害があると判断される。一方、本発明化合物は、ＣＹＰ３Ａ４阻害が弱い化合物であると判断される。
また、酵素選択性(CYP/CatK)は、本発明化合物が４万倍以上の値が算出されたが、比較化合物は、およそ４００倍以下の数値となった。

Claims (7)

1. 次の一般式（Ｉ）
   

   

   ［式（Ｉ）中、Ｘは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ^１）−であり、Ｒ^１は炭素数１〜１０のアルコキシカルボニル基を示す。］
   で示されるα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体。
2. 一般式（Ｉ）中、Ｘが−Ｏ−である、請求項１に記載のα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体。
3. 一般式（Ｉ）中、Ｘが−Ｎ（Ｒ^１）−であり、Ｒ^１が炭素数１〜１０のアルコキシカルボニル基である、請求項１に記載のα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体。
4. Ｒ^１が、メトキシカルボニル基である、請求項３に記載のα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体。
5. 請求項１から４のいずれか一項に記載のα−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体、及び製薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
6. 医薬組成物が、骨吸収の亢進に起因する疾患の治療薬又は予防薬である、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 骨吸収の亢進に起因する疾患が、骨粗鬆症、高カルシウム血症、ペーチェット病、骨吸収性疾患、骨形成不全、変形性関節症、リウマチ、関節炎、クライネフェルター（Klinefelter）症候群、遺伝性高ホスファターゼ血症、チャーコット（Charcot）神経関節症、肥満細胞症、ガウチャー（Gaucher）病、癌転移、又は多発性骨髄腫である、請求項６に記載の医薬組成物。