CN105985276B - 一种3,4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(Ⅰ)化合物3,4‑二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物，其中，R1、R2或R3分别独立地为氢、氟、氯、溴、羟基、烷氧基、氨基或取代胺基；所述的烷氧基为C1～4烷氧基；所述的取代胺基包括胺基‑NR5R6、酰胺基‑NHCOR7、磺酰胺基‑NHSO2R8，R5、R6、R7、R8分别独立地为C1～4烷基、卤代C1～4烷基；R4为五～七元氮杂环基。本发明还公开了该化合物的制备方法以及其作为FXa抑制剂在制备治疗或预防心脑血管疾病药物方面的应用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类凝血因子Xa抑制剂3,4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物，及其制备方法和在制备治疗或预防心脑血管疾病药物方面的应用。
背景技术
心肌梗塞、不稳定心绞痛及肺栓塞(pulmonary embolism，PE)等疾病发生的关键性因素是人体血管内血栓的形成。因此阻断凝血链，进而阻止血栓的形成是最有效地治疗和预防这些血栓性疾病的手段之一。近年来尽管人们在预防和治疗血栓方面做出了巨大的努力，但动脉和静脉血栓仍然是造成死亡的一个主要原因。当前防治血栓形成的治疗药物包括阿司匹林、华法林、氯吡格雷和肝素等。但由于有出血、血小板减少等明显的不良反应，需要对患者进行血液监测，因而在临床中这些抗凝剂的使用受到一定的限制。
凝血因子Xa(Factor Xa，FXa)是凝血酶形成过程中所必需的凝血因子，为凝血因子X(FX)活化产物，是近年来抗凝血药研究的热点之一，相较于凝血酶直接抑制剂，FXa抑制剂更加安全，出血风险更小。在凝血过程中，FXa处于连接内源性和外源性激活途径共同通路的中心位置，故抑制FXa的活性既能抑制外源性凝血的发生又能阻断内源性凝血。因此，研究开发HFXa特异性抑制剂在临床应用中具有重要的意义。最近上市的FXa抑制剂主要有阿哌沙班(apixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)和依度沙班(DU-176b)等，临床效果普遍反映较好。其中利伐沙班用于预防髋或膝关节置换术患者静脉血栓的形成，已在全球主要市场上市，有望成为静脉血栓栓塞症(VTE)防治的金标准。
FXa是一种丝氨酸蛋白酶，并且已经获得凝血因子Xa的X-衍射晶体结构(PDB:2W26、2P16)。FXa结构中包含S1～S4口袋，其中S1和S4口袋是其抑制剂结合的主要区域，且二口袋区域几乎形成垂直的L型空域。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有药用价值的3,4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物。
本发明的另一目的在于提供一种上述化合物的制备方法。
本发明还有一个目的在于提供上述化合物在制备治疗或预防心脑血管疾病药物方面的应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种具有式(Ⅰ)结构的化合物3,4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物：
其中，R1、R2或R3分别独立地为氢、氟、氯、溴、羟基、烷氧基、氨基(-NH2)或取代胺基；所述的烷氧基为C1～4烷氧基；所述的取代胺基包括胺基(-NR5R6)、酰胺基(-NHCOR7)、磺酰胺基(-NHSO2R8)，R5、R6、R7、R8分别独立地为C1～4烷基、卤代C1～4烷基；
R4为五～七元含氮杂环基：
优选的，本发明所述的化合物中R1、R2或R3分别独立地为氢、氟、氯、溴、羟基、甲氧基、氨基或乙酰氨基、三氟乙酰氨基、甲基磺酰胺基。
所述的具有式(Ⅰ)结构的3,4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物优选自：
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-氯苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-溴苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-甲磺酰胺基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-乙酰胺基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-三氟乙酰胺基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-3-溴苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4-二氯苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-3-氯-4-溴苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(3-氧代吗啡啉)苯甲酰胺基)苯基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代高哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(3-氧代吗啡啉)苯甲酰胺基)苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代高哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(3-氧代吗啡啉)苯甲酰胺基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代高哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-氯苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-氯苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(3-氧代吗啡啉)苯甲酰胺基)苯基)-4-氯苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代高哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-氯苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-溴苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-溴苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(3-氧代吗啡啉)苯甲酰胺基)苯基)-4-溴苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代高哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-溴苯甲酰胺。
本发明具有式(Ⅰ)结构的化合物3,4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物的一种制备方法，该制备方法以3-氨基-4-硝基苯甲酸酯为起始化合物，先对3位氨基进行酰化反应，再对1位苯甲酸酯碱水解得到1位苯甲酸后进行酰化反应得到1位取代的苯甲酰胺，再进一步还原4位硝基得到氨基，最后4位氨基和对位取代的苯甲酸(4-R4-苯甲酸)酰化反应得到3,4-二苯甲酰氨基苯甲酰胺衍生物。其反应路线为：
其中，R为Me或者Et；
R1、R2或R3分别独立地为氢、氟、氯、溴、羟基、烷氧基、氨基(-NH2)或取代胺基；所述的烷氧基为C1～4烷氧基；所述的取代胺基包括胺基(-NR5R6)、酰胺基(-NHCOR7)、磺酰胺基(-NHSO2R8)，R5、R6、R7、R8分别独立地为C1～4烷基、卤代C1～4烷基；所述的烷氧基优选为甲氧基；所述的酰胺基优选为乙酰氨基、三氟乙酰氨基，所述的磺酰胺基优选为甲基磺酰胺基；
R4为五～七元含氮杂环基：
所述的3,4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物的另一种制备方法，该制备方法以3-硝基-4-氨基苯甲酸酯为起始化合物，3位氨基先和对位取代的苯甲酸酰化反应，再对1位苯甲酸酯碱水解得到1位苯甲酸后进行酰化反应得到1位取代的苯甲酰胺，再进一步还原3位硝基得到氨基，最后3位氨基进行酰化反应得到3,4-二苯甲酰氨基苯甲酰胺衍生物。其反应路线为：
其中，R为Me或者Et；
R1、R2或R3分别独立地为氢、氟、氯、溴、羟基、烷氧基、氨基(-NH2)或取代胺基；所述的烷氧基为C1～4烷氧基；所述的取代胺基包括胺基(-NR5R6)、酰胺基(-NHCOR7)、磺酰胺基(-NHSO2R8)，R5、R6、R7、R8分别独立地为C1～4烷基、卤代C1～4烷基；所述的烷氧基优选为甲氧基；所述的酰胺基优选为乙酰氨基、三氟乙酰氨基，所述的磺酰胺基优选为甲基磺酰胺基。
R4为五～七元含氮杂环基：
本发明4-R4-苯甲酸的制备方法，其合成路线为：
其中，R’4为五～七元含氮杂环：
该合成线路中，也可以以4-甲氧羰基苯硼酸等代替4-羧酸苯硼酸。
4-R4-苯甲酸的制备方法，以4-氨基苯甲酸乙酯为起始化合物，其合成路线为：
其中，X为氯或者溴；Y为氧或者碳；n为1、2或者3。该合成路线中，也可以以4-氨基苯甲酸甲酯等代替4-氨基苯甲酸乙酯。
不作特别描述的情况下，在制备本发明式(Ⅰ)化合物中用作起始原料的化合物是商业途径可获得已知化合物，或可以由已知化合物通过已知文献方法、已知方法的类似方法或实施例所述方法的类似方法来制备。
本发明式(Ⅰ)化合物中有具有碱性基团，可以与可药用酸转化生成可药用盐。所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、苯酸盐、甲基苯磺酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、柠檬酸盐等。
本发明式(Ⅰ)化合物3,4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物的取代基通过苯邻位定位使得整个分子呈L型空间构象，与FXa嵌合良好，对凝血因子Xa具有高度的选择性。通过凝血酶原时间(PT)试验以及FXa体外抑制试验、大鼠体内抗血栓形成试验表明该类化合物具有显著的抗凝血作用，是理想的凝血因子Xa抑制剂，本发明3,4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物作为FXa抑制剂在制备血液抗凝剂中的应用，所述的血液抗凝剂为凝血因子Xa抑制剂，在制备治疗或预防心脑血管疾病药物方面的应用，所述的心脑血管疾病是指心肌梗塞、不稳定心绞痛及肺栓塞。
具体实施方式
下列实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
实施例1：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物1)的制备
4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸的制备
向带冷凝管、干燥器的1L干燥茄形瓶中依次加入3A分子筛干燥的无水乙醇400mL，4-羧基苯硼酸33.0g(0.2mol)，浓硫酸8mL，105～110℃下回流24h，TLC(CHCl3/MeOH＝10/1)检测原料很少，减压蒸除乙醇，得白色固体，加入500mL水，过滤，饱和NaHCO3溶液250mL洗涤，水洗至中性，干燥，得4-乙氧羰基苯硼酸33.5g(收率86.3％)。
向带机械搅拌器、干燥管的500mL干燥茄形瓶中依次加入干燥CH2Cl2200mL、2-羟基吡啶9.5g(0.1mol)、一水合醋酸铜20.0g(0.1mol)，冰水浴降温下加入Et3N 100mL，4-乙氧羰基苯硼酸19.7g(0.1mol)，粉状4A分子筛20.0g，一水合高氯酸钠14.0g(0.1mol)，室温搅拌，TLC(CHCl3/MeOH＝25/1)监测反应，约3～4h反应结束。硅藻土过滤，200mL二氯甲烷洗涤。滤液减压浓缩，加500mL二氯甲烷溶解，依次用水2×200mL，5～10％盐酸2×200mL，水3×200mL，饱和食盐水200mL洗涤，加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。加入乙酸乙酯(EA)/石油醚(PE)＝1/10100mL，析出白色固体，置冰箱中冷藏，过滤，石油醚100mL洗涤，干燥，得白色固体7.5g(收率30.9％)。
取上步所得产物16.7g(0.069mol)溶于230mL无水乙醇，加入15％的NaOH溶液(13.8gNaOH溶于92mL水)，室温下搅拌1.5h，TLC(CHCl3/MeOH＝20/1)检测反应完全。减压蒸出乙醇，冰水浴降温下，加浓盐酸调pH至1～2，加入水900mL，静置1h，过滤，水洗至中性。干燥得白色固体14.7g(收率99.3％)，为4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸。
以2-吡咯烷酮、戊内酰胺、3-吗啉酮、己内酰胺等代替2-羟基吡啶，按同样的方法可以制得：4-(2-氧代吡咯啉-1-基)苯甲酸；4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酸；4-(3-氧代吗啡啉)苯甲酸：4-(2-氧代高哌啶-1-基)苯甲酸。
3-硝基-4-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯甲酸的制备
向带干燥管、冷凝管的250mL茄形瓶中依次加入4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸14.5g，氯化亚砜100mL，加热至75℃，反应4～5h，减压蒸除过量的氯化亚砜，制得的酰氯密封保存备用。
向带磁搅拌子、干燥管的1L茄形瓶中加入干燥N,N-二甲基甲酰胺(DMF)100mL，冰浴充分冷却后，加入60％氢化钠7.4g，充分搅拌下，缓慢加入3-硝基-4-氨基苯甲酸乙酯，加完后，撤冰浴，室温搅拌20min。将新制备的酰氯加热溶于干燥DMF 300mL，置恒压滴液漏斗中(外包棉花保温)，室温下将其滴入反应瓶中，1h内滴完。滴加完毕，室温搅拌10～15min，TLC(PE/EA/MeOH＝30/10/1)检测反应完全。冰浴降温下，加入少量碎冰，将残余氢化钠破坏。反应液倒入2L的分液漏斗中，加入二氯甲烷和水各600mL，分出有机层，二氯甲烷500mL萃取水层2次，合并有机层，多次水洗，饱和食盐水洗涤一次，加无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷，加入甲醇100mL超声分散，过滤，甲醇洗涤，得淡黄色固体12.1g(收率48.5％)。加DMF 110mL，25％氢氧化钠溶液25ml，40～45℃水解，浓盐酸调pH至1～2，过滤，20％DMF溶液300mL洗涤，水洗多次，干燥，得黄色固体9.5g(收率83.3％)。
3-硝基-4-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺的制备
向带磁搅拌子、干燥管的500mL茄形瓶中依次加入干燥DMF、3-硝基-4-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯甲酸、HOBT·H2O(1-羟基苯并三唑水合物)，搅拌溶解，冰水浴降温下加入EDCI(碳化二亚胺)、Et3N，撤冰水浴，室温搅拌下加入碳酸铵，加热至50～55℃，反应3h，TLC(CHCl3/MeOH＝10/1)检测反应完全。冰水浴降温下，加入300mL冰水，静置1h，过滤，25％DMF溶液200mL洗涤，水洗多次，湿固体不经干燥，直接用于下步反应。
3-氨基-4-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺的制备
向带机械搅拌器的500mL三颈瓶中，依次加入无水乙醇300mL、水30mL、上步所得湿固体、还原铁粉9.8g、氯化铵1.0g，加热至90℃反应2h，TLC(CHCl3/MeOH＝15/1)检测反应完全。硅藻土过滤，热乙醇(温度高于室温，一般在70℃左右，下同)100mL洗涤。减压蒸除乙醇，加入100mL水，过滤，水洗，干燥，得浅黄色固体5.6g(两步总收率64.4％)。
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物1)的制备
向带干燥管、磁搅拌子的250mL茄形瓶中，依次加入干燥DMF 20mL、4-甲氧基苯甲酸0.46g、HOBT·H2O 0.46g，搅拌溶解，冰水浴充分降温后，加入EDCI 0.86g，室温搅拌0.5h，冰水浴降温下，加入3-氨基-4-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺0.70g，室温搅拌48h。TLC(CHCl3/MeOH＝8/1)检测反应完全。加入少量碎冰终止反应，析出固体，加入乙酸乙酯和水各50mL，搅拌后，体系呈果冻状，减压蒸除乙酸乙酯，析出晶状固体，冷却至室温后，过滤，水洗，干燥，得1.2g粗品。
将粗品溶于热DMF(温度高于室温，一般在70℃左右，下同)8mL中，趁热过滤，热乙酸乙酯(温度高于室温，一般在70℃左右，下同)100mL洗涤容器，滤入DMF液中，室温放置3天，析出黄色块状结晶，冰箱中冷藏一天后过滤，固体依次用乙酸乙酯、无水乙醇洗涤后，置于20％的乙醇100mL中搅拌24h，过滤，20％乙醇洗涤，干燥，得0.60g，收率62.2％(mp：280℃以上，ESI-MS：m/z 483[M+1]+)。
实施例2：化合物2的制备
以3,4-二甲氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(化合物2，mp：278-282℃；ESI-MS：m/z 513[M+1]+)。
实施例3：化合物3的制备
以3,4,5-三甲氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(化合物3，mp：265-267℃；ESI-MS：m/z 543[M+1]+)。
实施例4：化合物4的制备
以对氟苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-氟苯甲酰胺(化合物4，mp：262-263℃；ESI-MS：m/z 471[M+1]+)。
实施例5：化合物5的制备
以对氯苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-氯苯甲酰胺(化合物5，mp：176-178℃；ESI-MS：m/z 487[M+1]+，m/z 489[M+3]+)。
实施例6：化合物6的制备
以对溴苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-溴苯甲酰胺(化合物6，mp：176-178℃；ESI-MS：m/z 531[M+1]+，m/z 533[M+3]+)。
实施例7：化合物7的制备
以4-甲基磺酰胺基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-甲磺酰胺基苯甲酰胺(化合物7，mp：263-267℃；ESI-MS：m/z 546[M+1]+)。
实施例8：化合物8的制备
以4-乙酰胺基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-乙酰胺基苯甲酰胺(化合物8，mp：284-283℃；ESI-MS：m/z 510[M+1]+)。
实施例9：化合物9的制备
以4-三氟乙酰胺基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-三氟乙酰胺基苯甲酰胺(化合物9，mp：187-189℃；ESI-MS：m/z 564[M+1]+)。
实施例10：化合物10的制备
以3-氯苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(化合物10，mp：280℃以上；ESI-MS：m/z 487[M+1]+，m/z 489[M+3]+)。
实施例11：化合物11的制备
以3-溴苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-3-溴苯甲酰胺(化合物11，mp：280℃以上；ESI-MS：m/z 531[M+1]+，m/z 533[M+3]+)。
实施例12：化合物12的制备
以3,4-二氯苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4-二氯苯甲酰胺(化合物12，mp：279-283℃；ESI-MS：m/z 521[M+1]+)。
实施例13：化合物13的制备
以3-氯-4-溴-苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-3-氯-4-溴苯甲酰胺(化合物13，mp：280℃以上；ESI-MS：m/z 567[M+1]+)。
实施例14：化合物14的制备
以2-吡咯烷酮代替2-羟基吡啶，3,4,5-三甲氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(化合物14，mp：252-254℃；ESI-MS：m/z 533[M+1]+)。
实施例15：化合物15的制备
以戊内酰胺代替2-羟基吡啶，3,4,5-三甲氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(化合物15，mp：231-236℃；ESI-MS：m/z 545[M+1]+)。
实施例16：化合物16的制备
以3-吗啉酮代替2-羟基吡啶，3,4,5-三甲氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(3-氧代吗啡啉)苯甲酰胺基)苯基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(化合物16，mp：264-266℃；ESI-MS：m/z 549[M+1]+)。
实施例17：化合物17的制备
以己内酰胺代替2-羟基吡啶，3,4,5-三甲氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代高哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(化合物17，mp：280℃以上；ESI-MS：m/z 557[M+1]+)。
实施例18：化合物18的制备
以2-吡咯烷酮代替2-羟基吡啶，3,4-二甲氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(化合物18，mp：280℃以上；ESI-MS：m/z 503[M+1]+)。
实施例19：化合物19的制备
以戊内酰胺代替2-羟基吡啶，3,4-二甲氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(化合物19，mp：280℃以上；ESI-MS：m/z 515[M+1]+)。
实施例20：化合物20的制备
以3-吗啉酮代替2-羟基吡啶，3,4-二甲氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(3-氧代吗啡啉)苯甲酰胺基)苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(化合物20，mp：280℃以上；ESI-MS：m/z 519[M+1]+)。
实施例21：化合物21的制备
以己内酰胺代替2-羟基吡啶，3,4-二甲氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代高哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(化合物21，mp：280℃以上；ESI-MS：m/z 527[M+1]+)。
实施例22：化合物22的制备
以2-吡咯烷酮代替2-羟基吡啶，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物22，mp：226～229℃；ESI-MS：m/z 473[M+1]+)。
实施例23：化合物23的制备
以戊内酰胺代替2-羟基吡啶，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物23，mp：280℃以上；ESI-MS：m/z485[M+1]+)。
实施例24：化合物24的制备
以3-吗啉酮代替2-羟基吡啶，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(3-氧代吗啡啉)苯甲酰胺基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物24，mp：280℃以上；ESI-MS：m/z489[M+1]+)。
实施例25：化合物25的制备
以己内酰胺代替2-羟基吡啶，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代高哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物25，mp：280℃以上；ESI-MS：m/z497[M+1]+)。
实施例26：化合物26的制备
以2-吡咯烷酮代替2-羟基吡啶，对氯苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-氯苯甲酰胺(化合物26，mp：280℃以上；ESI-MS：m/z 477[M+1]+)。
实施例27：化合物27的制备
以戊内酰胺代替2-羟基吡啶，对氯苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-氯苯甲酰胺(化合物27，mp：280℃以上；ESI-MS：m/z 488[M+1]+)。
实施例28：化合物28的制备
以3-吗啉酮代替2-羟基吡啶，对氯苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(3-氧代吗啡啉)苯甲酰胺基)苯基)-4-氯苯甲酰胺(化合物28，mp：280℃以上；ESI-MS：m/z 492[M+1]+)。
实施例29：化合物29的制备
以己内酰胺代替2-羟基吡啶，对氯苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代高哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-氯苯甲酰胺(化合物29，mp：246～251℃；ESI-MS：m/z 501[M+1]+)。
实施例30：化合物30的制备
以2-吡咯烷酮代替2-羟基吡啶，对溴苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-溴苯甲酰胺(化合物30，mp：280℃以上；ESI-MS：m/z 511[M+1]+)。
实施例31：化合物31的制备
以戊内酰胺代替2-羟基吡啶，对溴苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-溴苯甲酰胺(化合物31，mp：280℃以上；ESI-MS：m/z 533[M+1]+)。
实施例32：化合物32的制备
以3-吗啉酮代替2-羟基吡啶，对溴苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(3-氧代吗啡啉)苯甲酰胺基)苯基)-4-溴苯甲酰胺(化合物32，mp：280℃以上；ESI-MS：m/z 537[M+1]+)；
实施例33：化合物33的制备
以己内酰胺代替2-羟基吡啶，对溴苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照实施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代高哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-溴苯甲酰胺(化合物33，mp：280℃以上；ESI-MS：m/z 545[M+1]+)。
实施例34：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(化合物14)的制备
4-(2-氧代吡咯啉-1-基)苯甲酸的制备
将4-氯丁酰氯22.6g溶于70mL干燥DMF，置恒压滴液漏斗中备用。
向带干燥管、磁搅拌子的500mL茄形瓶中，依次加入干燥DMF 150mL、4-氨基苯甲酸乙酯25.0g、三乙胺16.8g，搅拌溶解。冰浴冷却下，滴加酰氯，40min内滴完，撤冰浴，室温搅拌5h，TLC(CHCl3/MeOH＝40/1)检测反应完全。加入冰水500mL，乙酸乙酯200mL提取3次，合并有机层，5％稀盐酸洗涤一次，水洗多次，加无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压蒸除溶剂，得4-(4-氯丁酰胺基)苯甲酸乙酯42.0g，收率94.4％。
4-(4-氯丁酰胺基)苯甲酸乙酯22.0g，溶于干燥THF 150mL，置恒压滴液漏斗中备用。
向干燥的茄形瓶中加入干燥THF 70mL，60％氢化钠4.0g，冰水浴冷却下，滴加4-(4-氯丁酰胺基)苯甲酸乙酯溶液，20min内滴完，滴加完毕，撤冰水浴，室温搅拌1h，TLC(CHCl3/MeOH＝40/1)检测反应完全。加入1200mL冰水，析出白色沉淀，过滤，水洗，干燥得16.0g(收率83.6％)。
向500mL茄形瓶中依次加入乙醇150mL，4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯16.0g，18％氢氧化钠水溶液，室温搅拌1～2h，TLC(CHCl3/MeOH＝40/1)检测反应完全。滴加浓盐酸调pH至1～2，减压蒸除大部分乙醇，加入500mL水，过滤，水洗，干燥后，产品用石油醚洗涤，除去矿物油，得白色固体10.4g(收率73.2％)。
3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺基)-4-硝基苯甲酸乙酯的制备
向带磁搅拌子、干燥管的1L茄形瓶中加入干燥DMF 100mL，冰浴充分冷却后，加入60％氢化钠7.4g，充分搅拌下，缓慢加入3-氨基-4-硝基苯甲酸乙酯12.9g，加完后，撤冰浴，室温搅拌20min。
将3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯15.5g溶于干燥DMF 150mL，置恒压滴液漏斗中，室温下将其滴入胺中，1h内滴完。滴加完毕，室温搅拌10～15min，TLC(PE/EA/MeOH＝30/10/1)检测反应完全。冰浴降温下，加入少量碎冰，将残余NaH破坏。反应液倒入2L的分液漏斗中，加入二氯甲烷和水各600mL，分出有机层，二氯甲烷500mL萃取提起2次，合并有机层，多次水洗，饱和食盐水洗涤一次，加无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷，加入甲醇100mL超声分散，过滤，甲醇洗涤，得淡黄色固体15.4g(收率62.1％)。
3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺基)-4-硝基苯甲酸的制备
向500L的茄形瓶中依次加入3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺基)-4-硝基苯甲酸乙酯12.1g，DMF 110mL，冰水浴降温下，加入25％氢氧化钠溶液25ml，撤冰水浴，加热至40～45℃反应48h，TLC(CHCl3/MeOH＝25/1)检测反应完全。冰水浴冷却下，滴加浓盐酸调pH至1～2，加入冰水300mL，静置1h，过滤，20％DMF溶液300mL洗涤，水洗多次，干燥，得黄色固体8.7g(收率77.0％)。
3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺基)-4-硝基苯甲酰胺的制备
向带磁搅拌子、干燥管的500mL茄形瓶中依次加入干燥DMF 140mL、3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺基)-4-硝基苯甲酸9.4g、HOBT·H2O 4.3g，搅拌溶解，冰水浴降温下加入EDCI11.4g、三乙胺2.9g，撤冰水浴，室温搅拌下加入碳酸铵6.9g，加热至50～55℃，反应3h，TLC(CHCl3/MeOH＝10/1)检测反应完全。冰水浴降温下，加入300mL冰水，静置1h，过滤，25％DMF 200mL洗涤，水洗多次，干燥，得9.3g(收率99.1％)。
3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺基)-4-氨基苯甲酰胺的制备
向带机械搅拌器的500mL三颈瓶中，依次加入无水乙醇300mL、水30mL、3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺基)-4-硝基苯甲酰胺9.3g、还原铁粉9.8g、氯化铵1.0g，加热至90℃反应2h，TLC(CHCl3/MeOH＝15/1)检测反应完全。硅藻土过滤，热乙醇100mL洗涤。减压蒸除乙醇，加入100mL水，过滤，水洗。干燥，得浅黄色固体6.5g(收率76.0％)。
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(化合物14)的制备
向带干燥管、磁搅拌子的250mL茄形瓶中，依次加入干燥DMF 15mL、4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸0.62g、HOBT·H2O 0.46g，搅拌溶解，冰水浴充分降温后，加入EDC.HCl0.97g，室温搅拌0.5h，冰水浴降温下，加入3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺基)-4-氨基苯甲酰胺0.69g，室温搅拌4天。TLC(CHCl3/MeOH＝8/1)检测反应完全。加入少量碎冰终止反应，析出固体，加入水50mL，过滤，水洗，干燥，得1.1g粗品。
将粗品溶于热DMF 8mL中，趁热过滤，热乙酸乙酯100mL洗涤容器，滤入DMF液中，冰箱冷冻室放置一周，析出黄色固体，冰箱中冷藏一天后过滤，固体依次用少量乙酸乙酯洗涤后，20％乙醇洗涤，干燥，得0.06g，收率5.6％(mp：252-254℃；ESI-MS：m/z533[M+1]+)。
按照实施例33的方法，以5-氯代戊酰氯、2-(2-氯乙氧基)乙酰氯、6-溴己酰氯等相应酰氯代替4-氯丁酰氯，可以制得：4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酸，4-(3-氧代吗啡啉)苯甲酸，4-(2-氧代高哌啶-1-基)苯甲酸。再以3,4-二甲氧基苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、对氯苯甲酰氯、对溴苯甲酰氯等代替3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯，可以制得化合物15～33。
实施例凝35：血酶原时间(PT)测定:
实验方法
1、兔主动脉取血18ml，用枸橼酸钠抗凝(抗凝剂与全血体积比为1：9)，3000rpm/min离心10min，取上层血浆不少于10mL。
2、样品用DMSO配制规定浓度，取10μl加入240μL血浆中，溶媒对照组加入10μLDMSO。每个样品重复3管。漩涡混匀器混匀，放置于37℃水浴孵育2min，取出放冷水浴终止反应。采用全自动凝血分析仪测定血浆凝血酶原时间(PT)。
由表1可知，化合物1～33的PT延长均超过阴性对照21％以上。
表1凝血酶原时间(PT)试验结果(100nmol/L)
实施例36：FXa体外抑制试验
试验方法
试验材料：HFXa，分子量46000，molecular innovations产品。试验时，用缓冲液(0.02M Bis-Tris；0.7M NaCl；pH6.0)配成50nM溶液备用；HFXa生色底物S-2765，为diapharma产品，试验时用注射用水配制成3mM溶液；受试化合物用DMSO配制成200nM浓度溶液。
96孔酶标仪中，在所有测试孔中加入75μL缓冲液(50mN Tris-Hcl；150mM NaCl；0.1％BSA)，HFXa溶液10μL(终浓度为2.5nM，阴性对照孔加等量缓冲液)；在样品孔中加入10μL样品溶液，阴性对照孔中加等量DMSO溶液；摇床振荡5min混匀，25℃孵育10min；每孔加HFXa生色底物溶液5μL，摇床振荡混匀，405nm波长测定，每10min一次，共测定3次。计算最大斜率，即为反应速率，则相对酶活性(％)＝(抑制剂速率/对照速率)×100。
表2：FXa体外活性抑制试验结果
实施例37：大鼠体内抗血栓形成试验
试验方法
SD大鼠按性别体重随机分成给药组、模型对照组(等体积溶媒)和正常假手术组，每组10只。大鼠术前12h禁食，不限饮水。大鼠灌胃给药60min后，用20％乌拉坦0.5mL/100g麻醉。15min后，打开腹腔，用止血钳暴露下腔静脉，在肾静脉至髂静脉间放置两根尼龙线。15min后，将一块沾有20％FeCl3的滤纸包裹住下腔静脉。1min后移除滤纸，用止血钳封闭切口。60min后，结扎并剪下滤纸条两端血管，纵行剪开血管腔，将该段血管内血液吸尽，取出血栓，放置在生理盐水中洗净表面浮血，并用滤纸沾去血栓表面的生理盐水，1min后称湿重。
表3：1mg/kg试药对三氯化铁致大鼠下腔静脉血栓模型血栓湿重(n＝10)
注：与模型组相比，**P<0.01。
Claims (6)
1.一种具有式(Ⅰ)结构的化合物3,4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物：
所述的3,4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物为：
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-溴苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-甲磺酰胺基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-乙酰胺基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4-二氯苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-氯苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-氯苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代高哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-氯苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰胺基)苯基)-4-溴苯甲酰胺；
N-(5-氨甲酰基-2-(4-(3-氧代吗啡啉)苯甲酰胺基)苯基)-4-溴苯甲酰胺。
2.权利要求1所述的3,4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物的制备方法，其反应路线为：
其中，R为Me或者Et；
3.权利要求1所述的3,4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物的制备方法，其反应路线为：
其中，R为Me或者Et；
4.权利要求1所述的化合物在制备治疗或预防心脑血管疾病药物方面的应用。
5.权利要求1所述的化合物在制备血液抗凝剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的化合物在制备血液抗凝剂中的应用，其特征在于所述的血液抗凝剂为凝血因子Xa抑制剂。
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