HU230773B1 - Benzamidok és rokon Xa faktor inhibitorok - Google Patents

Benzamidok és rokon Xa faktor inhibitorok Download PDF

Info

Publication number
HU230773B1
HU230773B1 HU0203289A HUP0203289A HU230773B1 HU 230773 B1 HU230773 B1 HU 230773B1 HU 0203289 A HU0203289 A HU 0203289A HU P0203289 A HUP0203289 A HU P0203289A HU 230773 B1 HU230773 B1 HU 230773B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
salt
compounds
thrombotic
compound
thrombosis
Prior art date
Application number
HU0203289A
Other languages
English (en)
Inventor
Bing-Yan Zhu
Penglie Zhang
Lingyan Wang
Wenrong Huang
Eric Goldman
Wenhao Li
Jingmei Zuckett
Yonghong Song
Robert Scarborough
Original Assignee
Millennium Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Millennium Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Millennium Pharmaceuticals, Inc.
Publication of HUP0203289A2 publication Critical patent/HUP0203289A2/hu
Publication of HUP0203289A3 publication Critical patent/HUP0203289A3/hu
Publication of HU230773B1 publication Critical patent/HU230773B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Description

BenKasuidok és rokon X» fater tnhihhobök
A találmány új vegyületekre vonatkozik, amelyek hatékony és nagyon szelektív inhibitorai az izolált vagy proh'osnhbtáz komplexszel társított Xa faktornak. Ezek a vegyüietek szelektivitást mutatnak az Xa faktor iránt i ÍS \O< «'«!<. <9\ p ! , ' \ k t ’ )!, h ! !'< t t\ t ,í S ti ti\0 \< \,P> ' '>!<<>!, \ nn uot I k' pé dkl ρΐο,οηηο m» t\> - >,.»< \ d on to t <n ben \ ? ám m, > n, v n< , sopoí <. t o m s o vcgyöietekre, a vegyíkntek gyógyászatit lag elfogadható soha ós gyogyászatilag elfogadható Xászteónyelre Is vonatkozik, amelyek otnlösökben a vérkoagaláetó hatékony és specifikus inhibitoraiként használhatók. A találmány ezen fúhnenően ezekeket: az inhibitorokat etnlösökfeers terápiás szezekliősü slkáímaxő .éljátásökte is vonatkozik olyan heíegségálisspoiök esetében; amelyekre koagnláelös rendellenessegek jelletnxoek.
A hoisosztizis, a vérzős szabályozásá sebészeti eszközhkkei y&gy az érösszebözódás és fcoggniáeié bziolégitti éttiíodooságtsi révéti töbémk, A talslotáoy knltmosen s vér koagnláeipisval foglalkozik, és azokkal a módokkal, amelyekben ez segít: fenntartási az. emlős keringésének integritását sérülés, gytslladús, betegség, kö«geniEö:is betgkt. őisafimkeié vagy más íőisxaksdás után. Noha a yéídénmzkék és a vés? koagnláoiój& egytkánt szerepet játszik á íomlbusképzödősbén, eisosmbnn a kösguláélős kaszkád bizonyos kötnponenset felelősek azoknak a folyamatoknak a iéierősífőséétt vagy meggyorsításáért, amelyek a vérlemezkemggregáeiöhttn é.s fibrin-iemkóöáshsttíészt vesznek.
A koágtíláclös ksszkádbsé; valamint a. héínoszlázisháb s trotnbin egy kulcsfontosságé ettzltö. A íröínhin központi szerepet játszik a trombózisban azon képessége révén, hogy katalizálja a fibrlnogéo Sbrinnó való átalakulását, és azáltal. hogy hatékony Yárlctnezkc-aktm-áló hatással rettdetkezih. A trosnbm-aktivhás közvetlen vagy közvetett gátlására irányulták az újabb idők arshkoaguhhss stratégián ntnelyekrei Claeson G, ad áttekintés; st 'Aymhetie Eeptkies and Peptidosninmiins as Suhsttstes and Inhibitora of Thromhfn ttod ötber kroteases in. ttte Bksoő Coagnlatloó Systéttf’ cimá eikkéheb íősöob (bog. /bőmmé, b, 41 i-43ö (1994)1. Az gntikoagoiánsok több csoportját használják jelenleg, a klinikai gyakorbíbtíb ti irotbhtn közvetlen vágy közvetett befolyásolására (példám heparínokat, kis meiekalatörnegü heparínokat, heparinszerü vegyületeket ős fcumarinokat).
A protromhiríáz: komplex, amely magában foglalja a .X» faktort (egy szerin proteáz. a X faktor prskurzöíán&k aktivált: formái» és tagja a kaiclumlon-kölö, gatnma-karboxigluíamlit'GIa^tartalmű, K vitamin-tnggőí véfkogghláelős giikopí'ofóirÍ családnak), amely a zimogón protrotnbtnt az aktív prokosgoláns ttomblnná alakion. .A srombudőÍ eltérően, atnely különféle protein szobYzirátokon. valamint egy specifikus receptoron hat, a Xa iakiornak csak egyetlen fiziológiás sznbszfráíja van, nevezetesen a protrombim Mivel egyetlen X& faktor molekula akár 138 tronsbin molekulát is képes generálni lEiodl et al., 7/mmnó. Eev,, 15, 61.7-019 (I979)j, az Xa faktor közvetlen gátlása, mint a ízombinképzödés Inóirekt gátlásának módja, hatékony antikoaguláns stratégia hmm i'mt η t h'lteo',e.o'Z\, hóm. moh a ’.egtutetrk armb ek a \,t NA bvt s’mekuvn vető pm nmem ríhatok lehetnek ót v/mo dláguoáxfikái szerként: vagy terápiás átlagolásra bizonyos trombeíibus rendellenességek esetében, lásd például a WO 94/13693 számon közrebocsátott netnzetközá szabadakéi bejelentést,
A hemstoíeg szervezetekből származó pohpeptióekröl szí közölték, hogy a Xa faktor Igét? haíékmry és speeifíkos inhibitorát. A 4· 588 58? számó amerikai egyesük állarnokheli szíthndakni ieiráshas· a mexikói pióca, a ry/VvívíAí nyálában levő ííenkóágoiáos ákhvbásröl szárnokíak be. Ennek a nyálnak a fő kompoΑ&φ'ζΦη.’ .9044.1-.002/0 MkTE
stense Ns.at β, és tnonkatátsai szériái & Xa úkeso gátló pttlipepűd, asz tihíssziáéle (Α7Ί2) ['.íbé Ástsioo Arid fegwee o!' Ántbtasb, a.'FoMt inhibitor ot Paéter Xa Remis a Pepeated internál Fástéttiid'X 7 Nótf étaz, 243. IDldd-1.1)147 (t§§§)). A Xa laktok egy másik .hatékony ás igen specifikus- stsbibílora a kullancs antskoagyláns pepiid (TÁP'}, amelyet egy pnha kaliatiés, a® Ortíítbóforo.? omnóíírn teljes teáiéból végzett tobrtikeiávsii kölörstelteb el, silóid azt Waxotatt L. ás munkatársai letbák (Tick Astileoagtslasd Pepiidé (ΓΛΡ) is a Nevel inhibitor of Siesd Coagplatien Faéíor Xsr, Nóteee, 2éS, 592--590 (!990jf
Olyats :Xa takbsrt gátló vegyületekrOl, amelyek bem nagy, pstbpepdd llpasd Itdssbttosnk, száitést 'beszámol* tak osár, tóbhek között Tklwell R. R. és munkaiam!, “Stradsgjes tor AnlicoaguInSion Wlth Systthelié. Fsntease tsdoéeess \aInieédotv Vwm tt-sensbia ismerne!$” .9Χν.·ν,9\ AW , ts\ yymy.te^.oge>, tórster \, P &.WR· ktaásssd,. ‘‘p-Ásoidstto Eaifeta es Irraversibia Inhibitora of Facin? l.Xts and Xa atsd Tlwásbíts, Xieeöretáííty, 22, W2IM935 (1944); (iliostss Y. ás stsdáksssárssb Óssibbsdtry btlbes of Aévr Sytálsetse Fs-etease bábbihA (9124-975) on tise Cosgoiailon System”, /hnwsaWnW,. is, löd-lét) (1985): Sdsrzébeeher 7. és ttsostkstlársa!, öyrsíketlo láhibiitsrs of Bovioe Fáéin? Xa atal Thrmnbm, Comparison oí Tfeeir Ántleoagoiani EiXesessey, ?'k«wb; Ne?. 54, 345-252 (19491, Xssrs 0. M. és ííitssrkáiársas, Mééisstossét Bstséd haeayowín Isttsihltora tat kiypsia ássd Blood Coágoiatidn Fétissé Frdíéááes: Metv Astttéepgtdafita, FAséíséstsAáyr 2.7, 3547-2557 (IN88); liaitptotassts ,k és .munkatársak “Cosspabsoss óf ihb Abtióoagdisni stáb Asiithmmfemfe Ebbel ofFystihdtte Thrombiű ássd faeiór Xa IstisibikísM, 'Brswó, Böemesl., fö, 221)-2271 1991)),
Mások olyast Xa fhkter inhibitorokat Írtak is, tsstselyek kis stselekelsijsi szerves vsgylttelék, példást! elitég-bskaSssimó heterociklusos vegyűietek, amelyek bciyettesbökésts anddsoocsoportot tartalmaznak, ahol & vesytdetek két itsttkesős -esopórtitt. kötísilsei a Xa. óktör két aktív hélyébáz, Á WO 94/25249 szótét stésriáétközi közrelsocsátáss iratban példáid tennináils -OíI-’-XÍ'Ií-XÍÍ·! csoportot étttastoazd psrazol-végydlrteket isstsertebsák; a WO 97/21.427 szésoá éesn&éíkdst köarabeesáhis! iratban bázsktts essspöritai szobszit!t.iák benzhtiidazol-vegydleískét srstek se, tsstsely feá-zikns csoport sgy «ai^ltwporfho-x egyestes vagy elstpzö láncé. alkilén-, <WÖ> 11 ,t », O e -. t o v\<pe itr, \ o\ a -1 \νι o m W<)' sóst \ ws ks ιΆμ'Όμ i , élysiíi végybletákrs vonatkozik, -amelyekben' 49b»i'lM-aikllam1diao^ipeAdtn<· és d-lésissvÍ-X-alIrisassldsso·pipes4dlís<syms>rt egy karhexamidalkiiénantino-hidon át kapcsolódik egy 3rtimidltx>featlcs«perihoz; és az kp 09205 s<\0tiu «.megás szobudalms ienrtran óban ttgssslek'k? osnersetnek, suoebakbesi ept antOtsto>'ulist,,<.potlito' eev 4 leuevs \ ók kitsüdsí'op'pefOssuímpest henetse.MCtt mgs hehenvsW'tkm szsstk'suéüovagy kiss'bosisstssd áthidaló csoporton kérésztől kapcsolódik.
Festtsál! az igésty a hetsitssszlázls szssbályozására és a irPtstbsnképzitdbs bs az étretídsserben a isissrsbb álsstl tssdsÁíbt teás patológiás isslystetabík, Így a teszletiiiíís és & gytsliadés istegeidzésére és kezelésbre aíkstlsnas bstékíttsy terápiás szerek iráet. Közeiepbról istvsábbst! t$ iestísál! az igény olyast vegyűietek irástt. antelyek a Xa Okirat vagy astststk preknezotait szesekiiyes) gátolják. Olvass vevőietekre van .szükség, amelyek a már Xtssétiekidl eltérő átltidsid és ítistkeós esoptbi-kOéthreáciéksi tarhdétserésk, kstiöádsers Olyast vcgylleípkre, amelyek szdgkilven vagy elsósofban « Xa íáklstrhöz köiOdstek. Olyast vegyűietek kivásttstesaio amelyek nagyobb tstésiékbest kdtédssek a X& lakiéihoz, tstias a srootbisthitz, kdldstösséss olvastok, amelyeknek jsá & biológiai használhatósága éóvazy old'hatósága.
A találntány összefoglalása
Á iáláipiáíiy g Xa lakttytt gáijö ól vépyltletéksy, á vegybleiek gyögyásztítilág elíögtsdháSó izotnerjéire, éói·· ro, U'd'rfttt.t, s.'nhmtn >,- es tk-oegtv ''' ' «f'., 'ks.t s tektjmr ,t unjvau'0 gyozs ts.sttks;.
elfogadható- készhutényekte vonafkosik, amelyek speciális biológiai íuisjóortságóak és taalésökbert a vérkoagtdáció hatékony és specifikus trthibitöralkértt használhatók. A Találmány ezen lühihitorokat diagttoszltkai reagensekként vagy erahisokbett olyan betegségál lapotok terápiás szereként alkalmazó eljárásokta, amely betegsslgál laputokat nénikIvánaus» trombózis jeilomzó, vagy amelyeknél koagokielós rendellenességek fordulnak ele, igy bármilyen trontbo/is aktsl kozveotat akta smkos/oroét 'vagy cerobrovaszkulátls síindttana, a vénás érrendszerben jelentkező bármilyen trombóztsos szindróma, bármilyen koagulopátia, és bármilyen trotnbózisos szövődmény kezelésére alkalmas eljárásra, atneiy testen kívüli keringéssel vagy műszerezéssel társul, és biológiai iútí?iákh;ö! köágöláctö gáilásáís. ál kabnas eljárásra is vonatköstk,
Bizóbyös megvalósítói» módökbótt á találmány tárgyai ói vegyttiatek képezik, amélyek hatekótty és nagyon szolekliv inhibitorai az izolált Xa faktornak, sasikor protrotnhináz komplexbe vart foglalva, fizok a vegyültök -z'lakút ,tw ut itatnak »v \t taktus uanr t ke.sgul.u'Os k.t.-zknd \ ig\ a filnroolatkn kisüsd más 1« pteuz.ut ,d tpéklütü ,t m>niht5«i3if eik-ontteu. os mugno-^íüru u,5e,ensekl>eot tnlammt trombózis Peru. s szerekként alkalmazhatók.
\ uíahnatn egy. t - és étkezők koréi '>tiahs<i.>tt dedm® tépleto segvslene
vagy ennek gyógyszerószetlleg elfogadható sójára vonatkozik, abc? 4 képletekben
Λ-Q gelenUíso egy st köveik ezök közül ki választolt csoport:
bit G un ';H οηνΛ/ UvtintA/ ημΛ/ u k > > > ·> ·;.
tsb ki-t £|H
ÍL . , UH tp- it . li , NH NH
Η Ή Η O y €Jy éW <Ό
s. '· pH
O | Γ'// < xY á< UH
V yy -y . . y , yy, .;yy.
UH Hd UH r o y ovV 00Ύ >α,··; ..A> sx/
Ay O>Y
F Γ > O NOH HÓK «θ'7 o£ry cr Ό cO X O rz
Oz Z0 Oy fX 9/
H * jeiegiése & köyeíkesö csoportpó! v;kí kkodasztva:
Hs<ÓUs-Br;
Rí<i:, R!:'Os R!í?'Meiőstéso egyotástói tdggctienül a következő csopojtböí van kiválasztva:
lk 4-\ i.'k -Bt, -CHj. -NOj, ΌΗ, <>CH5s -NH?. “NHQ-ÖfCH,. -NHSO2CH5, -CR0H és -QbNR; i, <\k >'v \S\ x tOxxKm'o \ ηásdiomv
B V» xl «' κ k \b \<J t . aJR lk:L NSSOCÍ' \t> t \’ < < Ok . B ~CQjR -IrAMk -SORÖL. -MBCHy -NHC{ O)CH>: <X-Ö)N{eR)>. .-CÜXUy ·0Β;·Ν(€1 ;<}>. -CH >0B, -OCR>€0>R -Ο€Ή/:(·····ΟΚΧ.Ή:!> -OCBjCi == ö)NW?, -OCRC(-O)N(CRO sr\ O'X kOOs·-' V 'Or \ »3·,/ tO>·''?·;' < .O.·NHS
.......y , /\ !í55
\ i / \ i / \ í / χ í .' S i Z x 5
B μ-| < :pi-j '-R N-j OAy R-j 0 N-CHáCHsO.-j OoS. B~CH?CH,ö'j '' > ’ .........' . ; .·...·..· * X.....j .
-Ο XcHgÖHjO-j O h~CH?CHsNH“| ÖsS X-CHxCHo.NH'-j —X k-CH-RB-HH-j
Z'\ I . /\ j 4
B>k R-CHsCHxR-j ;~'B k-CB;CW;.B--j ϊ Ϊ
ΥΥ'Ί γ·'γ-η γ-γ
OOO. k...,..so>
o
\..X.....-k tfö v
O ,o oY V>zx ΥΎ ! Oo;. ; ...o. ; i
..o _ ....... .
d ;γ·α·Μ>Ο····ΐ X': JO
I.....\J ΗΝ-/Ί ΥΎ
ÓS
NH
Y'O».,, jelentése a következő esoponhől vas kiválasztva: -F, ··€:. Xs\ -051 -CH, és -0CH?,
Λ találmány kiterjed gyógyászati készdaiányekre, ípnoiyek egy ΙόΟοΒον szeried vegyitíeí győgyásxáiilág hatékony mennyiségét gyógyászatiiag elfogadható hordozóval együtt tartalmazzák és emlősök nemklvánt treanV! XX i x , ' Χί, ? ΊΧ (ih O i-'Xxfx < ( 1 t/xl'SU Yí χ i! o
A találmány kifogod továbbá s fofosíkifoi alkahbazásokra:: s találmány szarihd vepviriGek a!fosris>azáss mem-kivánt trombózisai jellfobzob álbsmb kegbéséfo alkalmas gyógyszer ofoáribásü, és a találmány szerinti vegyületek alkalmazása Melóglai minták koagulációjának fodlásábi alkalmas gyógyszer siődribásá,
A iuküuOu', nnábh» <>5\á« mwn.Aím! foszlmsenyekre ^ouatfo-rik, rtsofookgg tafobanm «tissi» a· gyület gyézyóöímsfog bofokirtsv mennyiséget kb-foírssszz-éi; gyógyászsfodg sílfogadbbió böíüöxőv&i ^ütt. A találmány szSíriíbl és köíAÍHiényak: sKÜösökhen olyan. boíiígsásállopoSök: megelőzésére vsgy kezeiéV x x fo'» M\ l\ X , » 'b'tx<\ x' '\ fo * '<Ί\' ' XX Ox< \x' 'Sx >'\ \'h Ρ’ΛΙ A X- ' ' xxS<px fol-borlk, n^nbbá aifobnasal, sárolt foSKrssekekbtn 1? nnmakbasi a kx\sysj!a<'io irtegrioréfofo. A Ιηΐ,ώη,ιηγ szorisfo gyépvászori készítményt adott esetheti további terápiás szerekkel, így teombózlseilenes ős/v&gy «temberiilkas ás/vagy soriikoagpláns szerekkel kosssbisfocsóbass adagoljuk.
A miálnifog részletes bmeéekse
A jelen találmánnyal. és íesVássat összhangban a következb fogaknak fofonfoss az siébbískbssrt megadott, amennyiben nincs snáskóppen meghatározva.
Az mik!lesöpört telített alslás ésöposdsskbi: jelent, amelyek egyértés vágy elágazó lábcó vogy gyfoós csoportok -lehetnek,
Λ ínekléssesispoíS 4:11,- csoporté* jelessí
A „gyöiyYiiszebibg elfogadható sok' meghaturstzás a vegyületek sóira atal, amelyek egy vegyölet és egy .,,-eisbs veg> sze?mién s&\ lmeil>ieacn>p>\\stanoaebak.. írek e \egs ölesek mind szabad bans. nnoü setorosában használhatók, A gyakorlatba;* a só forma, alkalmazása megfelel a. bázis forma ssikabrtazáforssk; snhsd a savaddlelós-, .mssd.a bázisaddleiőa sók a jeless táláimány' körébe risrfozmsk.
A gyógyászatilag elfogadható ssvsdóiciós só” srseghalározáa olyan sókra atal, amelyek a szabad bázisok biológiai hatókssnysságát és tulajdonságait megtartják, és. amelyek, sem biológiailag, setn más módon nem nemkívánatosak,. és amelyeket szervetlen savakkal, példáéi hidfosgén-klornldaí, hid«>gén-brosnkldal,· kénsavval, szlésrostosáéval,. foszlós sísyvzI, és szerves ssávákkal, példáéi éeetsavvál, propionsavval, glskolsavval., pkisszólbsavvbb b::<fi.!sbvvíii, •tnaleiasavvaí, malonsawel, ítet'ostyáakősavs'al, fomámavval, borkőaavvml, cltromsavvaí, beozosfosvvak fohójsavvaí, mandalasavwt, nsetánszalfonssrvval, etánszöífonsavvai, p4trioölsz«ifoxs8av'val vagy szidicilsiisvai éilikib.!; elé.
A ^gyógyászatilag eílngadható házisaddíciós: aók‘* meghatározás azekna a sókra' ssfok amelyek szervetlen bázisokból saármaztailastők, i lyebek a nátrium-, kálinm-, bíbort-, anortónintn», kalcium-, magnérinm··, vas-,. elnkréz-, mangárn és az ahanhthmsssók. Kölőnösen. előnyösek sz ammónkssn», kálium-·,. ssáfodbS'·, fosfosfod-· ős a sbsgisébbsíösós., Gyógyászatilag elfogadható szerves nem-toxlkns bázisokból származtatott- sók többek között a primer, szekander és tercier asninefcből, helyettesített, ezen beid! a természetben elófordalő belyettesheh aminokbőí, .györöa amisekből és hárikw ioncserélő gyantákból levezethető sók, ilyen példást az Ιζορίορΐνηηοη, ií'brtét 1 irtibs fo, dieil I -amin, öfod i-ssbib, ísápröp ll-bbs t?r, etanol -me is, 2-dfobimb in.e-etaoel, írimelamio, dfoikfoheallxamln, bzbrt arghtlts, bAyskibs, koriéi», profod», hidra-baamp. foss!», hetahp ertléis-dismiirt gtákozssrtbs, meiíiglökantm, teebromin, parin, piperazin, pipekdb*, N-edlpí.periidsi és egy mslisrbfogysnbss. -sója. Olőaósen előnyös szerves sem-tonikss bázis az ízoporiéhartsbb s dieilfoamlb, az etsookmnin,«irkeeietntm b dteikióhexihatnin, a kőrist és a kssribbs..
ö
A biológiai toiajdonság a jelen leírást tekintve /« wve eirektor vagy antigén iimkciót vagy olyan aktiCtást jelent, amelyet egy ialáiiJÁy szérűéi vegyüiet közvetlen vagy közvetett tnötlőa kíiéjt, és amelyet gyakran Öt Ή oo\b a b »’ ό uτ t -.t·,' o . A \ CA <.p , e ' a nős; - í,;> <,·>; aa \ enzim-aktivitás vagy enztm-snodttlálö aktivitás, bármilyen hordozőskőtó aktivitás, bármilyen hormonális aktivitás, bármilyen. aktivitás, amely a sejteknek egy evttaeei lel árts mátrixhoz vagy seitfelöleii -mélekólákboz való !tg3j>v\.n ek'.'#ih \ tg'· g.aeha hamn'',, o \n \.<!νο kongna n.nkuo toöbek iox'it ess·. <pt«v>' \\'t\ m fgv s !·> e.e.tlete. s «κ \ o \ > mene , 3 \>on ,< estehk k tnltlntanv szenno rémületekben azok a szénatomok, antebek negs non» azonos hekenedto csoportbe. k,g\ ·,< A,·-in fi, 3\ avaistiΐΛ\<ό . '<j\ > r.glel'ioeo se-rék1 sk ömso ncoi oo\-ok sarat onvmk ra's ezek elegyes Algában létezhetnek. Az ki leírt szintézisekhez racemátókat, enamiemereket vagy dlaszteoeoojereket használhatunk ki Indulási anyagként vagy közbenső tenoékhént. Az ilyen szintézisek eredtéényékén; kapott siéisztereon-sr termékeket Ltomajogfáhás vagy kristályosítás! eljárásokkal vagy a szakterületen Ismert más módszerekkel elválaszthatjuk. Azenantiomer termék-keverékeket a óiasztereoszomerekbez hasonlóan vagy a ;;zakteréieíen lantért, más eljárásokkal szintén széiválasztijsijak. A találmány szerinti vegynietekbsn mindegyik: asziéttéélriás szénatom, amennyiben jelen van, R- vagy S'lkonügnráctéjá lehet, és ezek mindegyike a 'Jalanns ROmbc tarovsk
Előnyős Rivliélí alakok
A találmány egy előnyös megvalósítási módja: sz alábbi szerko^eh kepletn vsgyliíefre
vagy ennek gyögyszeföszetileg eliöga-áható sójára vonatkozik, ahol
P. :S jelentése a következő csoportból van kiválasztva:
II. -B -t 1 és -ftr;
R.,s jelentése a következő csoportból van kiválasztva:
F, -Cb -Br. ÁXÍ-ío -Öl i és -CBg és
A-Q jelentésé a következő esopórtbóil van kiválasztva:
A í'«Kíh»;i»y egy további elönyö·· megvalóskihi nrödjg egy. a kővetkező <:ί;ορ«!··'<;ό; kiválasztott vegyületre vonatkozik:
N-(5'brón)-2-plridinil}-(2-(4-antidinofe»Hkarboníl}an)ino)-fet!ÍikarboxaR5iá«
N-(5 -feróni-S-píi idhnrí-Ce-fő-íiJ-byikkizo.Uniisfenilkaíboíioíanbno}- fetblkarboxantKi
K-x5-hrvnt l'nindtrsit-tl'vt-ántidinoíennkaí'bi'ínulaíninolv-nuooteosikarivxanttő,
N-(5-bróín-2-piri<l!t:si)-t 2-(4-( 1 -nietit?. ΐπϋκΐηζοίίη-2-bsfeaiHiaibtsnii í&inlitoy-S-tkiOíofos'ííliíÍtrboxainid, N'C$-kk)r(2-pindii>>(S-ntetöxS'2-U4-(b!O«t5í{2-im5Őaz0Íin-2~5Í>}feni?j-k&rbonÉian)i?50|fe55Íf}karfeoxan5Íd,
4-(N - (2-(14 -(5-k ;ór( 2-pb'idl f} jkarhstaoti )-;i-tsetosi &nli) katbatmi l)benzöl-karhoxan?ídK
N-(5'klór(z-pb'i<bnX2-'( (44««f«^ín«tjSaminojn5etll}teii)kátbo{h)ao)ino)-5-nietox5f«ntl)karbox3nnd> N-(5«klórt2“piridll)X2-{(4-(imin0pin»hSlalteeiit)fc8lljkasibonlla?«}8o|'‘5-t«etoxlfeny}ka54>oxasniá>.
\-í üti 2- pn tdti !\2-l 14 '(«nífiopqvrsóítao t 4 tf< nil )Lt> ho; olaa ono1 ^-nx to\ doni >ka> bot nnat,
N-(5-klót(2'piriőtb)(2-H4-(iríbíioíno?(bb;s'4-i|Íneííi)(b!ánk»rbo?íibirn!íh-S-aíeto.Ki5«íni)k:srlxíxaoí5d,
4-^-(2-(^-15 4ηυ?ην?-ρη idő tlkaíbantoni-f tnetoXík’niiJkvsrbntnnhbeozolkarhoxantRkn Ν·'(5'0··όηϊ(2-ρϊίΊ0ϋ})(2'( (44!ntttK>(t!?e;ilat5yhK)}tofötii)íeníl}körboníiaft5Íi!<í}-$--i!iatoxs:ffit!i'ljktií'b<íS.sií»i<b (2-í S4'(t.úim«'tiMnan<Oin?H!onirtit]k>niSlkarboniktÍninot-5'nj«to\i}entl|-N't5'brbíni2-piríJul'>kafbovamid t\-O inuatp'-p-! )08142-((1 tt5n«(Op)nohó)t)8nnmiHeonjkaíh'H«itunaoh5'inck>Mieíuilk,«hv\a»»)8, N-(5-bróm(2~ph'i<bi}}i2-((4-t Hninopipentiíbwtii tfswtjfcathötsianHBö ; ö-meioxifeílOkazboxítmkb Ν''(0-(?!'όίο(2-ρί!'ί<Η}}!2-((4?!ίοΙοοοκ>?·(«ΐ!ί5-4'ί1«!«ίΗ1Γ«!ίϋ]1·;ί!ί·(5θθί1ί!ίθίηον·5-ο·!«ίοκί1·«ϊ!ϋΑϋΓΐ>οχϋ5Ώκ1? 2-(4-({4-{(dí.8)eH)sanino)iotinoa)et)yiéoil(katboaila)n8Ufl-3-(N-(54dós-(2-pirid5Í))kas1jan)on'(feaox08cstsavés 4-(N'-í2'-(N'(J!-k;ö;42-p;riő5Í!)k<srbi55ísoslb4-b!Ő5'os;f«5i5Íibó5b;50)05l)-be!sZO;k;nfeíjsási)i:íb!:í; vttgy epnek gyógyszereszeoke ef fogyható sója,
A tíssabttátty egy meg dönen^'bb twgvalősWt módja a következő csoportból kiválasztott vegybieb-s vonatkozik:
AOO 'g ö x-í'us.
οχ, . Αώο <ρ·
ΚίΑκ ί·-···!;
i Λ 'νγ-Άίί·' ΗίΆΆ .-•••χ..
^Αχ-.··'·'<
\ « \<.'-'κχ s,>*x.
Ν >*·' Λ\ ''χΟ-'A\ Vjí Sp''Αγ·'''·^ <··0».Α,0 Dö .0.,0 <xy «Lx
8?
vagy ennek gyógyszerésze·Heg. e Hbgadkaíá sója.
á íalsteiáísy egy meg «lönyösébb megváiösódsi módja .a kövédiözó csoportból klysiasztötf végyöletí'C yö !\íi\O. \
vagy ennek gyógyszeíbszebísg ebbgsdhaíó sója, .A Ssláim<my égy még siösyösebb Kiégvatósdas! módja a következő e&opörtból kiválasztott vegyakme vo nátkötdk:
ZN
VA
V. -' Ss.
rí
,.·< & S / ' N \.....i
NR 'SfA , < .A .?
AH
U«\
LR
A\
V./ <O·· X .·
V ?
Vj VK ti z /V^sS-V.Nt'í:
i K ,--A si ··>'· s\ .· X. ..-·* >« K o
Oís<
V V Λ.Α··
MR
C!
V.
cr
KH 'tAV
NK
A
..,Ί.
h
Ά· , A ,-n
KW.
MR át 5 zVg-x,.
/ Λ·* \
NH
H
A-v-v
M
VA —a
NH ü:
£} hí··
Η>·
Á y- x;
0<γ-Υ-'Α 'O'YfY '' 1.2
Κ·Η
C!
8f
Q-V
NH
Sí
Úi-i fcf!
í.'i
NH
NH
x. .-·ί'·Λ'χ N -. /Y >r γ X » } í
Ο H 2,1 £ IX βομν'Ύ'Ύ
HH
NH
Λ /)
Y8n ο Y<,
Úri
Y ei cí
NH »< .JA. .'-X.
>N' X Xi
H ,N.
ÚH
ΧΟΗ i •&H.
..X. ,»·χ.
M;X if ' ‘111 X;OO
Y%
Ϊ
Ö z O-I
NH
NH
Ú«!< z' Y Ό /' <1 H ,.· Y/ / Cí 1Y 2
HH rXAfO h „ Λ .-¾. hOHN V O •1 /Η VY .-., Η V 0
•G.,..-·· Υ,Ι ,,-Υ, ιγ χ>· Υ ^ί·Υ x \.'- χ·χ
P i Η ί
/ ' \:í2 ÚH
8f
NH
f.i
0-<
ÚH
N;=X
w . / C> 0 z> /7
M XV'8, Qi ; f\ Ύ -r Cl NH 22Y1Y
;· · Η j : i · ί H I
Y.-Z'H. -N. 2. Y I 1 .. ···’ ’< ,.·:-·. ,fci .:-· .< γΥ
1 i A 1 / <0 ' ' \ í>- ΧΥ;
A
NH
ÚK
Ní-rt
Ci
Y-Y z:'-.x...í-‘,.
US
ÚK ói
C:
iö >5 »
ΜΗ
NH
M
-. C- ..·'·* x ’ x .,· j ·»?« ::
·· i í : :·
•J xi·. V . :k u^v-k
A,o<.....
MM
N:::<
u as
Π » ά
MH < \ í\ „·>
x\ #
K0W
,.A.
NH χΆ b /
Ci vagy essek gyógyszerészeíileg dídgsóbstó sóm.
A találmány égy íség eíósyösehfe siegvskssm.sl módja a követted csQportból kíválasaSött vemydlest vó«átkozik:
Z'H \ jk
Hó ,,.-k
Hfj . J
Oi p-Jy'ü.
JMM
UH \
·?
X,.·- vg .*·<
mk
X\
JíiJ <n k .< VJ·'
K
X -·%χ
Ö ZSx-'-.J J iW g
M~;:S
J..k'
Oi
MH
HN
-A
MN \. Jk
-A
N-;<
Ci ¥J H x ,M<
>Χχ· ^-γ..· ö
o~k
Ni-i cí:
vagy essek gyógyszsróamóeg eiísgimhaíé skia.
A találmány egy még alSayösabb nrngvalésítási ssódja a követkszó esopedbói .kiválasztott yegyölwe- vsSSikóZik:
vagy ennek gyögyszerészetiieg eifögadbaié-sója,
A tiiláimáíty egy meg előnyösebb titegvatósitási módja s köveiközÖ esöportbö; kiválasztott vegyölefre:
vagy esnek gyógyszerészeíileg elfogadható sója,
A találmány kiterjed az előnyös vegyöletek minden gyógyászatiig elfogadható sójára, hldrá'tjára ős vmosipna bmeikti az eiouyö'' \ee,'üktek ke'ÍOtik'k taoíottat i-nnaban k'se/hetnet.. £' ιριιΑλβ Ibtntak a Uh mám mset kopt sk ? v ttonxuk ma *u\ oo', o<'ii,.i« s><! bika jász 'okoban ti együtt.
A találmány szerint? vegyöleteket szabad sav vagy bázis formájában, vagy különféle szervetlen és szerves sasukkai es hnusokkai alkotott sok tonnásában t ülomihettük et. V d\ ott >.0\ a tdet? tilalmam. kotvK' tartoznak \ oen-tosskhí, es t?z?oio«?usa>' kempanbdu \ok kittet.,m haL'Oesak, óvna más, ke.tsbe kamatos ?.ok esetleg űz elkülönítési és tisztítás? eljárásokban használhatók fel
A fentebb: lesrí: sók előállítására száseos, s szakember áltat Ismeri: eljárás alkalmas. Valamelyik féltő líápleiö vegyület szabad sav vagy szabad bázis törtéé! át például egy-vagy több mélekvivalens kívánt savval vagy bázissal oiyai oldószerben vagy oldöszerelegyben reagáltatha|jnk, amelyben s só nem öldddik. vagy olyan oidőszerbert, például. vízben, .ahöl a. resgáitetás után az oldószert lepárÍáeÍ;sl vagy fagyasztva szárítássá! eltávolítjuk'.
Más esetben a műnél·; szabad sav vagy bázis ibnnáját egy ioncsetéió gyantás·! engedjük keresztül a sémiéi: kívánt sójának vagy olyan só-formájának előállítására; asaelyet a szokásos általános eljárásokkal egy másik sóvá alakit·· hatónk.
Amint az: előzőekben emhtehük, a jelen találmány szerinti vegyületek terápiás szerkénttetniősőkben. olyan betegségé liapoiok ereiében, amelyekre koaguláció* rendellenességek jellemzők, igy például instabil angina, nehezen gyógyítható angina, ’nkskartbálü· infarktus, átmeneti iszkémiás roham. ícotnbőzisos szírók, canbóliás sztrók, szétszórt iníravaszktdáris köstgítládiő, ezen belül szepszims sokk ás .mólyvánás trombózis kezelésére vagy n eved \ onáns e í*\ha nv\ ,} « , \ uv s.?< ímmáh » vko« maanöjiah >. >mlns xiavsns \ap\ teszíönőzisánáiea kezelésében aikabspizbaíök. Ezek a vegyítelek alkabaasak Ípvábpá olyan betegségek kezelésé·' re vagy megelőzésére, amelyekben s Xa fókior/paslrotubináz komplex termelődésének és/vagy hatásának szerepe van. Ezek közé számos elvan trombözisos és protrombozisos állapot tartozik, amelyben a. koagoláetös kaszkád aktivált, ilyen többék között, de pesp kizáiölag, a mélyvénás trombózis;, a tüdőemböha, a szivlnlárkms, a í n d, m \,>veo u v> bOvtho'„ ·, o, ; lovoé om,
A fentieknek megfelelően. egy nemktvánt úotnbózissai jellemeit állapot emlősben való megelőzésére vagy kezelésére alkaltsas eljárás sorén az e-nlösaek egy talábnány szerinti vegyület hatékony mennyiségét adagóljuk. A lentebb említett hetegseg-állapofökon thimenőén más kezelhető vagy megelőzhető állapot többek körött, de nont kizárólag, az oirarOtiásos o'rtkosroruor Ponmm képződés, antcls tronibobük'a. utapu ragy perkniáa irarísztoraioáiis szlvksísz<íröéj-plaszti.ka következménye lehet, irombosképzödés a vénás érrendszerben, szétszórt inttavaszkalérís koagnlopátia, olyan állapot, amelyben gyors koagniáciös fakioMogyás és szisztémás koaguláció játszódik le, amelynek eredményeként életveszélyes írosobuskőpződés következik be a mikroetezetimn, tani széleskörű azem-sdégtcdcnséghoz, vérzéses szírókhoz, vesedializishez, vérosigénezésltez és szsvkv.tetereze'.he,· vezet
A találmány szerinti vegyületek biológiai mintákban a koaguláció gátlására alkalmas eljárásban is használhatók, -amelynek során egy találmány szerinti vegyületet adagolnak,
A laiáímány szerinti vegyületek más terápiás vagy diagnosztikai szerekké! kómbmáéíöban is alkalmazbatok. Bizonyos előnyős megvalósítási módokban a találmány szerimi vegyüieteket más, ilyen állapotok esetében az általánosan, elfogadotí orvosi gyakorlmml összhangban jellemzően felírt vegyüiéíékkéi, például koísgoláoséelienes szerekkel, tromhoiitlkas szerekkel wgy más .nuíkfumbotiMmookknl,. ezen Eeiai vériemé eke-aggregáeió gátlókkal, szövet plazminogén aktivátorokkal, tünk mázzal, protsrokmázzsl, sztreplöldoázzsl, beparinnai, aszplrinpei vagy svarfarinoai együtt is adagöíbatjnk. A taisimápy szermil vegyületek szieetgetikusan hathatnak egy sikeres tromhoiitlkas terápiái köveiben az ájraelzáfődás megelőzésében és/vagy a reperfáziő idejének csökkentésében. Ezek a vegyületek lehetővé tehetik az alkalmazandó tromboiiííkrss szerek dőzisátiak csökkentését és Így minimalizálhatják a potenciális vérzéses .mellékhatásokat, A jelen találmány szerinti vegyüle\ k ' >>'t i'i's !ft,'ik >kh<n , i\m vs, d\, piáimon \b,n ·>! i ö'< nf' Ui'sí'h ' sertésekben, kutyákba?!, patkányokban és egerekben, vagy m vip-o használhatók,
A jelen találmány szerinti vegyületek biológiai tulajdonságait a szakterületen jól ismert módszerekkel, példán! az is visz? proteáz- akti vitás meghatározásával és a trombőziseüenes hatékonyság és a hemosztázisro és hematológiai paraméterekre gyakorolt hatások 1« v/vf> vizsgálatokban való értékelésével állapíthat jak meg, amint azta példákban betnntmjnk.
' ' 3 te < >3\ 'ff >t < , \ \ ' i '- 'í >,t , i,i d s< \ s , <Ί \{ vtelte tte \te »\> ' \ χ > ‘5 b-mo adagolható tabletták, tetttendak \ gp eifoftes. Kúpok, sajelmnás utj,tu outemi dkiilm;gtei.íru Pte’d oldatok vagy szuszpenzlók formájában vagy formált tárgyakba foglalva adagoibaíjok. A találmiiny szerinti ysgybtéíókól alkalmazó kezelést igénylő «gyedeknek (jellemzően emlősöknek í olyan dózisokat adhatunk be, amelyek optimál lis hatákonyáágot'biztosítanak. Az ifosgoíés ifozlsa fe módja egyediről ügyedre, és többek közölt a· kezelt emlős flpíisátó!, araiak nemétől, tusttömagátől, táplálkozásától, párhuzamosait folytalötí gydgyszórézéaóföl. általános klinikái áilapotátó.!, az: alkalmasat vevőietektől, a .Speciális alkalmazási»!, ahiéíyhS ezekéi a vegyületeket basa·· váljak, és más tényezőktől'foggőeo véhoKÍk, amelyeket a gyógyítás terü letért jártas szakemberük ismernek.
\ v v rh’w ve<n teg\ < a, k ι i r > n\ .o kés n'ntertete ii < k< \ im uí,ví s ípbot ,i tg! iá·· oh ! todvn. hvgs a kívánt tisztáéi toka sepateset 'ííiofogiaAjo etfog,«Iható hordozol, kai, eseigseesikkel, sbfodízáforökkal ás basöö.ló anyagokkal kevepák, ős ezt követően nyögött vagy Időzített kátóaryag-leadásö készítményekké alak írjak. A terápiás alkalmazásra elfogadhsítő hordozók és higító&oyagok a gyógyszerészet területén ismerték, és például a Remington’s kbartnaeetttteai' Se tettess (Maek Fnblishing Co,, A. M>. Ctermase szerk,, 1.983) című kézikönyvben le vannak írva, Az ilyen· anyagok a merpsensm nézve nem mzlkasak az: aík&i·' i ' ·. v sok i >·. aiitom,» η <, i ‘1 i ki t \ kteófo < n '♦ suti .Ί naás szerves sav sókat tamthnáz» püftbrókóf, amfoxídánsekat! Így rtezköfomsavaí, kis oiolekofatömegű (tömé! kevesebb maradékból áHő) pepödeket, például pöharglnint protemakek például széfismálbáUllég zsőlaiint, vagy iau»onglobnlim>kák hidrofil polimeteket, így pnlgvlnilpfo-nlidötte!, amioosavakat, példán! gífolak gluraminsavsb aszparaginsavavagy argtninl, monoszaehandokat, diszaeharídokat és más szénhidrátokat, ezren bakii eelintózr vagy származékait '* s, a '(Vt ug \ t' \ ut k< < s *· i ki t fcs i t 1 ' if u kimuknaarokas, rav rnannkm ·' >\ v t'< o e . .IKK,. - 1' υ i< a , \ >.p ' 'tton >χ I ' itetev , \< ,osat. sgv rsveemt, -P járomé* -öt vagy p»l istliéng! Ikölt foglalItalnak snagokbam
A terápiásán alkalmazásra szánt találmány szsrirm. dógiskészrnrtenyöknnk sterileknek kel! lenniük. Autó* rlfozési könnysn megvaléskítatjök steril membránon,, például Ö ,2 mikronos' membránon át végzett szütássei, vagy más hagyományos: módszerekkel. A készrUnényekeí jellemzően lioplizáll tormában vágy vizes oldatként tároljuk. A találmány szerinti készítmények pH-ja jellemzően 3 és 11, előnyösebben 3 és 9, ás legelőnyösebben 7 és k közötti. Bizonyos lenti excipiansefc». hordozók vagy stabiiizáíerok: alkalmazásakor iehnészéiéséa gybrös poiipeptidsők képződnek. Noha az adagolás előnyös módja az injektálás, más adagolási módszereket, példáid érába, rnimseií,ri (betesz és ^ag\ sntezíO fonna abant, s.'uhfoü.tn, ínüanu»,.'fojiáris. sasfagbifoe tettetek téktahv nazális, iranszdermáite vagy iníraperiíooeáüs adagolást is alkalmazhatnak, amelyekhez: különféle dózísfonnáknt, így köpokat, implarttált peilefeket vagy kis (ampereket, aeroszolokéi, orális dóziskészlimónyeket és toplkáljs készkuiéiiygkeb így kenőcsöket, cseppeket és éerísiáife t3p3.szo.kai használhatunk, A találmány szerint,! vegyülő* teket előnyösen formáit tárgyakba, például smplantátomokba foglalják» .amelyekhez közömbös' anyagokat, Így teoteua.,<te .etemteate ph.tehk<! usiö ntrtd.«' -c 'kosm-m pri.kisd teltette et, s«' di'tepun t M>'\ n\t‘, a kereskedelemben kapható polimereket kaszuáteok.
\ t.d.'te',o'<. Stefii! iteou ite-tm h'teibmi t, nfoieiite etek, gg fos hintánvlktev síziKöhimok ngs uoikimedásís scetkaimrek «, mohikimelktris vrrtkhhitnck fo»:ten,ib,in a .id.igohtstjak 1 iposzMOiőkai telkeitek llpidekbói, Így koleszterinből, sztearihmnnhól vagy Íószfatídilkolmcliból állíthatunk eiö.
Iá
Λ. toláiináíty szeripll vegyidefekei: ásditestélö antitest imiődentutnok, növekedési táktorok, hoímeook vagy tnés eétbajntfetó sw^wslek alkalmazásával Is adagolhatják, amelyekhez a vegyidet molekulái! hoaKákapesob juh, Λ találmány szerint? vegyüleíeket szer-eólbajnttató hordozöként megfelelő polimerekkel ts kapcsolhatjuk. Ilyenpolimerek'többekközött a poHévInlipirroíidinon), plráü-kopnOWA poiifhidt«xipíyipiirimétakrikanid.::fettöt:, poikhidroxie·ily-aszp&rtamiő-fénoi vagy a puli·edténostdbpoiiiizir, amely paltustoil-tnaradékokkal helyettesített, Ezen túlmenően a találmány szerinti vegy&leteket biológiáikig lebontható polimerekhez is kapcsolhattak, amelyek a hntősnyag szabályozod leadását teszik' íeketövá, ilyen, példáéi a polHejsasv a polígOkelsnv, a m os p<<hghk’sss k»>peh»iO!at a puhup'-'ik'.»kat'tokAt,>nk a pulit hxltm»n»ys a, y a polnoOui»len»® a pohacetálok, a jxdi(dihidropiránok). a poliCciaftoakriláltsk.} és hidrogéiek térhálós vagy amfipalüiits blokkxopvif'í » \ p<»h \»e\'o »te est, >s,tepo' »i m - v\ári \amd p\ ' ^rtiO^t »x ”to két, csöbevezétést, protéziseket és hasonlókat: készlthétöpk,
A hatásos vegyületet tariahpazó folyékony késrittnéayeket általában hatályba, amelynek steril iiozzáföré» si nyílása van, például intravénás oklatós zsákba vagy fiolába helyezzük, amelynek injékciös tűvel átszűrható dugója van,
A tempósan hatekons ,1,ί.ο\οΚ,ό ot w osoet ot >,».'»medi</ei ékkel hatat rohadok tnea Minden egyez találmány szerinti vegyület esetében egyedi meghatározásokat végezhetünk a szükséges optimális dózis inegáilapltására, A terápiásán hatékony dózlsíartományi azadagolás módja, a terápia -célja és & beteg Állapota befolyásolja. Infekciót; tövei való stöektálás esetéin a dózist a testfolyadékokba adjak. .Más adagolási módok esetében a felszívódás hatékonyságát egyedileg kell isegbgíározói nshtóáp vegydlette á finmákblógiáháh jói: femért thőőszérakv k< i t stna\ nxgte >d-,x * -zékscgw kbat, hoc·, a kr/e'o e>\»« a (.koto r>eaíik»4 os az adavri.v, modka n.odost'stt a szükségnek megfelelőéit ahhoz, hogy optimális terápiás hatást kapjon. A hatékony dózlsszioteknek, azaz azoknak a dózlsszlntóknek a maghatározása, amely a kívánt ereöméhy eléréséhez sztlkséges, a szakember feladata, A vegyniéfeitói: jóifemrifen alacsonyabb dőzlsszinteh kezdtük adagolni, és a dózisszíntekot addig hövelikk, amíg a. kívánt hníáví él gém érjük,
A lalálmány szerinti vegyüietekel orálisan vagy pamnterálisan körülbelül 0,1 és 100 tngkg, előnyösen .körülbelül ö,ö és űö mglkg, és előnyösebben körülbelül l ás 20 mgdtg hatékony menaylségben napi egyetlen vagy 2-4 oszlott dózis, és/vagy íbíysntalos iníöziö formájában adagoljuk,
A körülbelül 5-SÖO mg találmány szerinti vegyületet vagy vegytdetkeveréket jellemzően szabad sav vagy bázis forsnájábah vagy győgyászatílag elfogadható- sóként fiziológiásán elfogadható vlvőanyággak hordöxővtd, exclpfeossei, kötőanyaggal, tartósítószerrel, .stsbilizátorrai, színezékkel és ízanyaggal iörmaíáljuk az·:elfogadott gyógyszerészett gyakot latnak megfelelően. A hatóanyag mennyisége ezekben a készítményekben olyan, hogy alkalmas dózist- kapónk a fentebb említett?dáafeiaí'tómáayfeaa.
Az adjnvánsok; aófeiyahet a bfefeitákba, kapszniákba vagy hasonlókba foglalhatunk, jelieinzöen kötőanyagok, példáid akstanézga, kukoricakensértyíid vagy zselatin, ét: excipiensek, példáéi orikrokrlsfelyos cellulóz, szétesés!: elősegítő .szerek, így knkoribakeménykő vagy slgínsas, kenőanyagok, így magnéztum-sztearát, édesítőszerek, például szacharóz vagy iaklóz, vagy Í zes kőanyagok. A kapszula dózlsíbrnta a fenti anyagok mellett folyékony hordozóba!, Így vizet, söoldato! vagy zsíros olaja! is tartalmazhat. Különféle más típusit anyagok is használhatók például bevonatként vagy a dózisegység fizikai formájának módositásám. Injektálható ttíertl készítményeket a hagyományos gyOgysxcsSszetí gvakoöatnak megfelelően ádtthatnnk elő. A hsiásös vegyítlefeek például.égy vivnunyághiiü, például égy öiajbáh vagy szlüiáökué zsíros vivÁaöyágbáti, például etlboleáibati váló oldása vagy sznszpendálása vagy iíposzótnáha iógl&lása lehet kívánatos. Az ©fogadott gyógyszerészen gyakorlatnak megfelelően a készítmények poiterekel, íartósliószerekvi, amloxidáíisoka; és hasonló anyagokat Áriáimazbatnsk,
A vegyületek előállítása
Λ jelen találmány szerinti vegyületeket szilárd vagy folyadék fá/isn ehumsokkak umefoeket skmdntd szukköny vekben írnak le vagy amelyekre ibeu könyvekben hivatkoznak. vagy a két módszer kombinációjává! állma κ v f t é\ t i'tnis-o.'k okién et n jó onei Λ >sd ..cg,© Bmv- fo In jfo< rk of Pepiidé Syr-lhesis ÍHsfneret al.. Szetk., Springer-Vetíag. Berlin, 1984) ehrái könyvéi.
Az: említeti módszerek bármelyikében alkálmázött kiindulási anyagok & kejeskeóeleinboa, például az Aldfíeh, Slgipm Nova Bíoehemicals, Baehem Bioseietices és hasonló cégekről beszerezheiOk vagy isméit eljárásokkal könnyen elöáillíhaíők,
A reakciókat standard lateatóriaml uvegeszközbkbefi és róskelóedényekbeti végezzék standard hóméisékieií- és nyomás-körülmények közön, kivéve ha arra másképpen utalunk, kzeo vegyüfoiíik szíuidzíse álad az ezekben az eljárások t?ao aikaboazeü amlnósav-származékok inokclós esoporljaít blokkolöesopertokks! védjük a kapcsolási eljárás alatti kei-eszt-reakelók átegeidzésére, Az alkidinas blokkoló csoportokra példákat és azok alkelmnzását a The Peptsdes: Anslysis, Syothesis, Btólögy” elhitt könyv (Aeadernie Press, Oross ei al., Szerkó 3, (lósliés 9. j 1987) kötetében írják ie, amelyek iartabna múlás iórmó.iá·· bán a jelen leírás részét képezi.
A találmány szerkői vegy-üleseket a szakterületen jól ismert eljárások alkalmazásával sziatoilzálhaijok. A reakAóteriuékeket eikülöoktük és hagyományos rendszerekkel jeifon-zöe:· egy kompatibilis oldószerbe töftónö oldószeres extrakciövai tfeztítjok. A termékeket nsziopkitnaatográitás vagy más alkalmas módszerrel tovább tisziiihaijnk.
Készítmények és formulák
A. találmány szerinti vegyületeket szabad sav vagy bázis tormában vagy külöuléle szervetlen vagy szerves savakkal és bázisokkal alkotóit sók formáidban knlösithetjük el. Az ilyen sók a találmány körébe tartoznak. A ncm-tövkus e;. íízmfog usm konmanb.h, sok kiUnoósim hasznosuk, nohu a i-etvabe Sutusnaoo sok o alkuim,tzasra keiél 1íszínek az eikülónácsi és tisztítási eljárásokban,
Számos ötödszer használható a lentebb leírt sók ftlöállitásáeá, amelyeket a szakemberek isnssrnek, így például egy fentebb eotüíeb szerkezeté vegyidet szabad sav vagy bázis formáját egy vagy több roólekvivaíens kívánt savval vagy bázissal oldószerben vagy öidószsreiegyben, amelyben a só nem oldódik, vagy olyan oldószerben, például vízben reagálón jók. amely oldószerben végzet· reakció után az oldószert lepárlással vagy fagyasztva szárítással eltávolítjuk. Más cselben s termék szabad sav vagy bázis formáját egy ioncserélő gyantán engedjük kereszd.ll a termék kivárd {-ójának vagy olyan sö-fonnájának előállítására, amelyet a szokásos általános <. i Jso'-k, i < '< !' Olk Sv ' ! > O !
A terápiásán hatékony dózisokgt A νύζ-ο vagy A vívó inödszerekkel határozhatjuk, üteg;. Mindóó egyes találmány szerinti vegyület esefében egyedi meghatározásokat végezhetőnk a, szükséges optimális dózis mog.áüapiló tusára. Λ terápiásán hatékony dózistartományt természetesen az adagolás módja, a terápia eélja és a beteg állapota :befolyásolja-. tsjekeió-s tűvel veié InjekWás-esetén a dózist a. testfolyadókökba adjak. Mas adagolási módok esetében a tetszfvödas hatékonyságát egyedileg keit meghatározni mtntíen Inhibitorra a farmakológiában jói s i I il‘ lí,! \fo 1 !U ,t U. t il 1 ! \<0k X Ili Λ Ά ! fo \ ó O < <' te \ is; i< 1>< < 1 módját módosítsa a szükségnek megfelelően ahhoz, hegy optimális terápiás hatást kapjon. A hatékony dózísszíutetetek, azaz azoknak a dőzisszánteknek n meghatározása, amelyek & kívánt eredmény eléréséhez szükségesek, a szakember-foladala, A vevőieteket 'jellemzően -alacsonyabb dázisszintenkezdjük adagolni, és a dőzfemleket. addig aöveljük, amíg a kívánt hatást et nem étjük.
.A találmány szerinti vegyületek jellemze dózisa körittbelöl 0,001 ntg/kg és körülbelül 1000 mg/kg, előüybsen ikörűlbélhl 0,01. mg/kg és körűtbelüi TOO mg/fég, és előnyösebben körülbelül 0,1 mg/kg és 20 tttg/kg kőzöiti. Előnyősén a taiüitnány szerinti vegyületeket naponta több dóözisban adhatjuk he. de más adagolás Is hasznos tehet.
A találmány szerinti eljárások gyakorlati meg valósítása során s találmány -szerinti vegyületeket önmagoke t ·. -g, te m η , i $ j u n ,t\ , ; p ,ι-, >\ ,’t e χ í\ , υ et ki u pn i > ron ki ok B>/o n es előnyös mmatessüte mődokfom a idea tsiat nunY wnnti veuyük-teket ma?, dmn állapotok eseteken ,-.z általánosan elfogadott orvosi gyakortaitat összhangban jellemzően felírt v^'ölefekkol, -például .koagulációelleoesszerekkel, trohtbólitikus szerekkel vagy más ^ttirtombotikumokkaf, ezen beiül vétiemezke-aggregáeió gátlókkal, szövet plazminogén aktivá-urokkal, urokíttázzai, protnokinázzal, $zteeptetkfoázz.ah heparinnal, aszpirinnel vagy waríárínnsi együtt is adagolhatjuk, A íniáiniány szerinti vegyületeket ói vívu rendszerűt emlősökben, igy főemtosiAber, például cnfoetekhen. birkákban, íosuktno tehenekben, sebesekben, LorsákKm, ptkansokban és égőitekben, vagy -íh-vlrm használhatjuk.
A jéien találmány szerinti előnyős vegyi-letekre jellemző, hogy gátolják a trombtnképzödésl, mirneiielt elfogadható hatást gyakorolnak a köagniáéiós paraméterek klasszikus értékéire.. a vérieníezkékre és vérierüezke'működésre, valamint elfogadható szintűek az alkalmazásukkal társuló vérzés! komplikációk. A nemkívánt trombózissal jellemeze» állapotok többek között őz artériás és vénás érrendszeri érintő Ilyen állapotok.
A szIvkaszonVverÖénendszert iliefoéa: .abnormális trombnsképzödés- jellemzi a Kialakult ateroz\k ív sí s f 1 m eteiMil sí m 't( ss<in! t,s,l< i »e ι < s o\t uurwi z/íi Vi'tev usMisouiei e ionAep,ei\s mm w χ a tmn vho\ λ ut n i\uy u pu\( fo t. <m\ itnn di·- , ekos/nu ár-plasztika (perettíaneous nanslumina! eoronary angioplasty, PTC.A) következménye.
A vénás érrendszert lek intve abnormális trombosképződés jellemzi az alsó végtagokban vagy sz sIható területen végzett nagy műtéteken átment betegekben megfigyelt állapotokat, az -ilyen betegek gyakran szenvednek itz érinted végtaghoz j-rtó véráram esőkkertése következtében a vénás étrps-idszerhen létrejövő tromhttsképzödéstői és a íüööéüibóha pmdiszpözfoiőiáíők Abnozoiáiis ttömlimsképziidés jéllénizí továbbá a szétszórt nn ss js<ku ett 'uiiy\i<i i'i> t u nfo,tt fo-'te u> au e i cs kí,í t-.te < fo 1 \ ' οχ ok, í'/'vmw sós fertőzések és iák sorén, egy olyan állapot, ahol gyors a kosguiáeiős faktor-fogyás és a szisztémás koaguláció. , > ek xev.íte-.s i 1' ib! skep ,<k ,j <; ü.c , <. y ' »\5i\ ·. , ^fbm o -,.1-.1,0 U \Í>U'~
-eieeieiensegheí vezet
A tilalmam szeism. segröleteket, amek-ekei a? irt leüt módón \foas?mnk ki es atkabn-iznnk, .Pknínsasi ,A ta iu>k neuikss t tt ό táv üss,- g i '«tett '1 ei'VX evsJc \ ig\ ken esés, u , p.k 4,1 ta> mn n -et
1?
iromltozis által közvetített akut szívkoszorúér szhtdröota, ezen belül szívinfarktus, instabil angina, nehezen gyógyithatö angina, elzáródáses szívkoszorúér dombos kezelésére vagy megelőzésére, antí írombulíííkns terápiás:
\ >., w V, o upi 1' -\<ίϊ\> O x\ ' k! v' 1 <! IuImO , OUÚ s }s íl\i Y'Oí i itt i\ <hlo ο,ΚΗ* \ szindróma, többek között etnböhds szhok. ttorttbőzisns sztrők vagy úiuteaett tszkénuás róhatnék kezelésére vagy megelőzésére, (c) báonilyén -ttőínbógíSőS' szlodfőmá kózeiésére vagy megelőzésére, entély a vénás rendszerber? to> ti . ek\ Ί\, 1 λ vkkuo.v. kos'S>i\ ,\,íg\ e tddi'-m bob s ,-mel\ w gsm t,m \,,m sowm dekao>,te, műtét vagy sérülés kövslksztéberí alakul ki, (d) bfertliyett koagolopoátia kezelésére vagy megelőzésére, többek között szétszórt tntravaszkulárts koaguláció (amely többek között szepszises sokk vagy snés fertőzés, máiét, terhesség, sérülés vagy josszsadulatúság következményig és vagy társul több szerv elégtélgnségévOí vegy nőin}, iropibózb vo. tíood«O0gvmf,rs purpurn, thrmnbounguue ebbteruas mgy h<,p,mu eltel kiváltott ttombncuopemá\u! társuló u ό tv s utót >-? m'\k's«.ie s , , κ 1 ,>\'s<.a u > t 0 m »'t\ >·, ko ti dska, tok s, réséi inuk i<e re, amelyek testen kívüli keringéssel (például vossdótliztssel, szív-tüdő bypass műtőből vagy -nás mtigénezésl eijárássak plazmaíérézissei) támdtoik, (í) fromhőzisös szövődmények kezelésire \ogy meueióiesi'm, amelyek műszerezéssel (például szív- vagy más túlra vaszkulát is kátéim -'es. mim -tort,a b-d'utu pumpa, kos>oráér-tágiíő vagy ssbvbílieetyű áikabnázásávul}, és (g) amelyek protézisek behelyezésével társulnak.
Az aniikoaguíáns terápia tárolt teljes vér koaguláétöjártak megelőzésére és irtás vizsgálati vagy tárolási mintákban a koaguláció megelőzésére száriért áaszaálbatő, így & találmány szérinti vegyiílstékét bármilyen Xa faktort tartalmazó vagy feltehetően tartalmazó és olyas közegekhez hozzáadhattak vagy azokkal étintkeztetheb jük, amelyekben a vér koagulációjának gátlása kívánatos, például amikor az emlős vérét olyan anyagokkal, mint ét beültetések, lágüók, ortopéd protézisek, koszorúér-tágitók, szívbillentyűk és protézisek, testen kívüli keringető rend szerekkel és hasonlókkal hozzuk érintkezésbe.
Példák
I, Példa
N-(ő-Br6sn-2-t;iridinsÍt2í4-atnÍ3Í3«ete»dkarh<m3feioim>tfeo{ikarhuzii»ttd
292 mg (1 mmol, I ekvivalens} N-t S-brbm-2'píridlndt-2-amin<;feniik&rb«sitmld, tóS mg (1 ekvivalens} 4-ciariobenzoii-kioriá, 3 ml piridin és 10 mi diklórmetán elegyét i éjszakáé át szobahőmérsékleten keverjük, maid vízzel mossuk. A szerves réteget ntagnéziurtt-szulíáton szárítjuk, szűrjük és bepároijuk, Így }49 mg Í?Ö %i N (á-bíom·?-put4mirt<n4.<um,di,>ndksrhomíetn?noneutíkubn\miidot kapunk. MS Cj.dbdárNóbj (M; Bt2421.
ν'! \ xt p \ χ\ ' ' ' ί f ni > ' x vi'ük κ! k->'>, s <>\o \j i U > ?' I 'et'' > υ készük .oldatába 0 ''Crna íslitéslg iddujgéndílörid gáti buborékolbtuak, Az elegyít i épzakéd sí sZísbaidlmérsékiéíea kövöfjült majd bepáröijpk, A képzadöd maradékm 4ö mg aftmiómummeetémd és lö mj metamdisl 2 θ’··»} at !<'<'\üvas k>η';! vad- 1 zuzu ax nAekmíeíi ί\..«ι>Μι 'epvokek ?s a ww benzamídiat HPLC sljsrássaí (üí8 idrdlpiít fázis} ÖJ % tdfluometsawt Isdatóazö vizmcataskfd aisggyíö ikobi évii. χ Ί >' ' ' \ m bibi i ' a üdnsh 5 11 ni hKj m ·ϋϋ^!< K}küdke!\i\ r Km kapunk.
2-3 L Példa
A 2-31, példa szériád yegyüleíekeí az 1. példában leié egáidssid sHiimk plö.
ni. » wrx'M * fYGX .H
4^ , -V ^r)
B&V v.sN;
r ,
KV VN u vy v;·'^ „ ssv,J »»' Xs-M^.,9.^,,··^ a !? 5 öay-XM
2.. Példa
MS íM-tH): 466
IX,
3, Példa ' .:VS,
4. Példa
s. Példa.
MS (M Hl):
M.S {MA®: 508
MS <M·®}: 494 gü
Í-sepg.
K’v.-íXv, ,r •«a e g'-. ;;
VíSAv κ-·Ά%.
K > ?j m \·χ· ^U·' '?/ ''Λ w '•x-jsA. ^.-.·Ν\. ...s^v li g j '’tftjAs»’ s'·· « xx
c.
'V«%·%
A.X„ >. Példa MS (M-H).
·? Sí.;: ··· ::. ί
MS (M + Hp 454
k. Példa
MS <Mril)
468 ö Példa
MS !>·ί·ί·Η1; 49g '
V · |gi
Μγ-á s
OöyAtfP Xiy'Xv ‘ «ο^Χ íb .sA. ,^'ζχ
Xt
Χ·.··γ x-x
i.S<j·'·· ifl5xx
10. Példa
MS CM Md). 506 ί I. Példa
MS íM-í'Pj): 506
12, Példa
MS (M X): S241
13. Példa
MS (ΜΑΗ}:. 524
Η)
14. Példa
US (jMdll);
$21 ,s-· Xg,,
F
ΥΥ α rYnrn * γύυυ * x»*yy^ g i VSxMfc. A-·' kA^...-m,,··
Y '< Ί Ay-MM **08. MA.
T ΪΊ
OeusA^ vx
Z Ys 5 Ay“Y \A«
15. Példa
Példa
17. Iklda
MS (M HI);
S07
MS (M'Hl):
476
MS (M+«); 480
Rá { Ύ y r 4 ? í Y Jt, .-x Α» ην^.Α.-’ν v'· Xí V*V t 4 A ;l„ il J
Wv,
ΑΓΥΥ «
C,O χγγ -γη g <5yU <·.>».-- xvXY
Y-3?'· ’Ά (X.
18. Példa
IP, Példa
20, Példa
11. Példa
MS (Mőft 47?
MS(MÜi):
463
MS (MMJ:
MSÍMMO
Χχ<ζ''^ν'·''Υγ a ΐ m *<w &»/ Wy*. y-m>,
XrY
V'· '£í
Rá iX-t-x ö?' U tXAC
Χ,ΙΥ «<yX'! X
Χ ’%
Y.A xsÁ'i
Is '1
12. Példa
MS (M PH}: 464
25. Példa
MS (Mi'H): 410
24. Példa
55. Példa
MS tMl H): 462 ij'R .A,,.'u.
««W Y A fií-á ’Ύό *·· «γΧ*· ΐΐ?·ί.χ ,.·ίγ.
yy í€,...y
VJ t n
Y*Y ‘>\ \!
. Példa
28. Példa
24, Példa
MS (MH1): 408 MS (M*H): 25 MS (MHi): 450 (MtiH}: 462
1-Η}.' 394 MS (Μ).491
32, Példa
N.í6-Pró«i-2-piridbdbd-;4-i2-bnid8zöibdl}bíndk8rboad3ndnoilVsdfe»í'bosgUíki
mg ;t>2 mmoi)N-(5-bróm-'2-pirldinilp2-{4<iata>il!ín{lk5uboni{amjno)ft;nl!karboxamid 5 ml metanollal készüliohksuhs fi ’M'-ös selbmg bldrogán-klödd gázt buhoráköttatunk. Az -elegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleteit követjük» majd feepáföíjnfc. A visszamaradd anyaga; 4Ö mg.etil'éo-dlamlnoál Ifi ml metanolban 3 -órán .át > ’.vutóAi'Sis di’K'n 'os .íÍío, ϊ .mán at ddt's.ra; .Λ. n.n k'pánnu»k. es λ mö' Ι\λμ nahát ; < i o 1 < A Λ dán .'M't \ >8*1 h,K<·,;·.tratuitl·? > <ra cr I dra. <-x .>rara \ üi.k, így 41 mg {§9 %} N-<'S-bfőm-3-nlridmilj“2-[4-{24midazollnill feoilkarbomlammojfeniikarböxamklöt kapunk, MS C£;Hj<,SfNA. #<: 464,
31-41, Példa
A 3.3-41. példa szerinti vegyieteket a 32, példában leirt eljárással állítjuk efő.
O f ϊ a-AdM Η'' ΧΉ eX
...
ο<>>.-··Ήί-·· ¥π
V>>- 'g.
W il,. Aj ' U^·' v·'·
LL
S.SS-fc
Példa
MS íM'BI): 4'Μ
34. Példa
MS <M4H): 492
35. Példa í'M Hh: 4?S
Ax'$s'
Ά'Λ ·' •ArS·*] ix x*·'
3$. ÍWa
MS (M-i-K): 493 z a
VSdX ** VC χ..·^
Í\-V A’< .·;:·< -•Uv|·· s»‘·
IX
CL
Y s &5
Is Λ d
XrVA »εγ·Ή
Γ 'íf
Yp- η ΜZ\
Ρ Α-4 S ^s··· >4..,η.
g ;·;·
L\,Af^
OfSfcA,-*’
v.
37. Példa 38, Példa 39. Példa
MS iM-i-B): 434 MS CM-M1}· 4*8 MS (M *K) 434
40. Példa
MS (MAH); 44«
41. példa
43, és 43. Példa
Β-ΐ5-ΒζΟ^·.2”ρΐί50!«11)·'2·'14-'|1,Ρ'41οχθ'(1ί4'44ϊζ»ρ«Γ0ή1ί'θίϊΖ'·4'·!ΐ}1κ!ί!5θ5η®Ιΐ1Β«ίί111ί3,η1)ορ1|3ηίίη?>1'· feadka rbova sn irf és
N-(5-bröín-2-pjrkl<5í8l.}2-|4|í~oxO”i'} ,4-1 laza peíhkfrosn-'MO*
IsfífeomeM Hé a II Is ar bo a jlamlso) fed il lösr bex sas ál
mg (ϋ,Ι mmól) pd-tiazninírluifeoinM-djindoöinetdjisstllk&rhönd'atnhrol fenilk&fbox&tnid és 3 snl 30 %-os; hidíogén-peres ál elegyét szobahömérMk.ieten 12 órát; át keverjük, kantán sziláid náúáonpdosaólldí hozzáadásával. moghdhtjüH· AZ anyagot HPLC kijárással (Cl 8 iosdüöti iáais) 0,5% tnöttotecétsavat tartalmazó víz/aceiomtril eléggyei ehtáiva tisztitjok, így IS mg (31 %) N-é5-bröm-2pirÍdiaii 5-2-14-1II, i-<íioz<r-(l,4dlazaoerhldroát-4--||)inuaootetinísrólkarbonll8noín>}feuiiliai'bnxasnldot (MS C,;:H «CINjÖ<S ÍM-Hk: 512.) és 20 tng (41 %) N<5-bröm-2-pirldintl}*2-{4*(l'OXö*{U4-ttazaperhtdro«H'‘ ni)lnutmmatíljfenilkarbotúismmíí)tnnilk&ffeoxsandot [MS 'Cj^-HsaCiNaOjS (Ms-jd)· 1 40b] kapnak,
44-49. Példa
A következő vegyöíeíéket az 1. és 32. példában leld eljárással állójuk elő.
Paóks
MS (M-i-H): 4?4 l\da
MS 502
46. Pékin
4'·’ Petii s
MS (M-t-H): 400 MS {M+H}: 514
4b. Pólás
40. Példa fok Hldn
MN
5. Lépes ' '8 n g t Ό s o1 ’ em k ' Λιρ' éu ' m u ' 1 ue ’< ,»'? a Αχ d o d uzhm ’b d no i' ni (5.05 msuo!) 0,5 mólos tolaolos káikutt-hlszíísátoedíszhiljíaitidot esepegtettufo, Ezntásr az, elegyet még ÍZ,5 érés át .·.·.·?§ ®í>öíí keverjük, majd ugyarrezeír a Ikhnérsőklctso 0,5 g (2,55' mmoi) Afolörtzatlnsav'anhldfidet adónk, hozzá. A képződött elegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük és I éjszakán ál keverjük. Ezután telített vizes .ammóníonkklorld-oidattaí iueghörajnR:, és etibaaetáttai eéttábáljdli. A szerves téteget itragífoziürü·szulfáton száritjuk és bepároljuk. Így 0,7! g pOösfo {2-ammoö-klórfonií>N-f5-któT«25psridiO-karboxamidot kapunk. MS C!?HsCÍjN,O M*-~ 282, (Mt-2f-284.
2, tépés .0,71 g (2,52· tömői) {2-mnlno-5-kiórfeml>-N-íS-klór-2-p5rid«l-k8rboxamid lö tói á'iklórmetáfínaí készült <. kx Utó 3 ’ i C '·’ omol> ' , , > ohrm ' \ > s., < « n, 1 ' s> , 5 \« t ot' dr t udts 5» A képiedet elegyet 1 éjszakást át szobsshdmétsékiesest keverjék. A kivált csapadékot kiszürpik es dsk les'sm-tasmsti mossuk. tgy 855 mg (66%) Nd4*kfo?-24NA5*któr-2-pináil)karbíanosljfenlU-(4«cianoi'eml')kart>oxttjnt0ot kapunk szdárd anyag alakjában. M 8 ί.\χΝ -A? L tg,.') > ki -í í 1.1 Iv?: g.? ·: 015,
5, Lépés
683 nig (1,66 mmoi) Ng4-kldr-2-(N-4fokiór-25slndtlK3rhamö{l.jfemlH^-cmm>feoil)karb<«samid lö tol sízmentes pordumel es t ml p-íeohrmmra? kes-mli otdstát 0 'í\m Smh-ogen-x-mfod gazztl tebtrük Az etegyet t éjszakái? át szobahőmérsékleten keverjük. I3z«ján· az öldészeN iepátolj??-k, és a marasiékot 5 rsd vízmentes acélosban. oldjuk, majd az oldathoz 1 ml (Í6,é mmólj.jődmmánt adunk hozzá. Az elegyet 2 órás ás keverés és viszr 'erőhatás kö’beu fen,ríjuk Pentán ez oldószert lep.tr,'kuk, es .? truunookot * mt vs.unemes metanolban okbuk, az oldathoz 0,732 ml (8,5 mmoi,! N-rf-etiteiléndiamÜ! és 1.5.mi eeetsav 5 üü vizméntés metanollal készült oldrttát adjuk. Az elegyet keverés és visszafolyatás közben 2 órán átforraljuk. Ezután az oldószert íepároljuk, és a nyers maradékot RK>HPI.C eljárással tisztítják, így N-{4-kiö;s2-[M-(5-l<forfo->piridink;rfb;ns?öíÍ]leídlj [4-( 1 --ÍnethÁhfodazölfoxifolliérdl}káfboxiümdíst kapunk fehér por .alakjában, MS ÁiHieCbNsÖj MM68 (M ?2r : -1?«).
55-75. Példa
Λ következő vegyuleieker .u 50 geid.dxm lent elktmssal .düuuk efo
Αν :: ::
V ,Α, χΑχ
Á{'-V •cr
ΝΗ ίΓ ..
ζν\ν η ·····'··· ;<0Vt
V Az1·,·. mz *! '\ Ϊ «. V „ mZíé-RZ-U Hw<
#MS έ 3 $MMk A'-''
8?'
A\v ο-·<
i. Pékin
S2. íkkin vn n
V -s^x. A u AnZv öZ <J 'is· <3
SS. Példa üií
Ά,-··ζ
A„···' V5«^.,A;.„.·^ «jjö
59. Példa
Α.,·<
OZsSyWís/%« Z»sse p-< íó/msö?. g y :í''a
63. Példa
A'Az'V \AZkz wws! Α~ íX$<-?j'»4Sí>. ^·'
SS. Példa €&* $
34, Pdlds ονΆ r AA, «•'Z u W ·>.''-· <>f í-\ %,/ A
56. Példa /•'fc >, s
Γπ *
Azhxz ,,··«. r S :
& Λχ.·:Αχ.
<í · **M? C> σ' íw#
60. Példa
A
A-·’X
V %
- '«Ά
V^KoWíA W$ «M$ ,Ά-4, íühsMs.
<2
Öt
64. Példa >\A
Α»Ά ? I J 6 •χ,.··· V.' Y*y>,
8<·.,·>8 w iW*?f xSöíj·
Si
57. Példa $t<A
ÍJ
61. Példa
Á j-SjíA Α'/'Ά
A'< δ t \$í>j «Α > Ví í«+5V^?í pi í?o8fí'''VMs
S · 8 « 4. J :'.'·»·<
iWáZZZZ ^.a «'*«< 4 s pofa
5$. Példa p-í
ς.^χ. J*.x ... v ' Ϊ .u o~<
8í»ÍZS iM« O-MÍSS *í Λ
V^'-Xx A*%f
X>”\ $8*
62. Példa v$r
5>
Ά Ά ^>Sr-‘^xA%
ΛΜ
A../ •A..
'iíf
65. Példa
6». Példa jt ..χ N&NN' Υ:-'
ΥΟ·!
őt PéW <s
Ö ?Ó ς óX < Ι g 1 '•xí· Ύ'γΧ 1.2·.
:Ψλ-<
íi>>
Gj^S»^í<:jfíxs^· $«ί.Ύ <Al$0l- y, ,i
M‘ <$
Ö*<
.. ,
O/S/PMsPí $í»Z «Μ» i I <fc»Sí'xS!« >'' ö
>3 fj~\ ís-f «aMWt is-'U / \ ϊ^·-'$.χ> γ <y íMv3rt*«m .·· cs68, P£kb ő9. Wkh
70> Fé&
nn
Ax .. » í S :· » %
Αχ'·.,· *·.,.-·<., ö AxiA t· <
NT\ •ét
Λ -x «SjN V γ
J A <1:X
XÍ v<5<N^;&^’s'?0y * Ci
-« Y-A » K^A
C>$>WA*jA
W' *£$$ ífclífM&S
NI
AíY<?¥ .·?' ?<w\ aw < a
AMAnn >~ «Mas
71, Példa
Példa
73. Példa
74. Pé Ma en
A mws '‘•γ .. <,
X-XM
C,bú 22:42
Ci kMs /*Y
W nh
US
75. Példa
76, Példa /'-b < <
H H x, .,·<- Ί, ..,·-'>.
>< \< % d H l ö Ax22
NM
L t.epés i y m ' n nn-b ' n-et . mü-mcnvesa. ' mi dó iramúimmá kévéit otduiAt » (MM nd i SpM n,n >7' oxalll-kkn-kloi és néhány esepp dimetilformao-»ldoi adunk. Az elegyes 2 órán ál szobahőmérsékleten keverjük, ' Μ i rabra e.vn. h i\ 'vat'i.Ww < χ mlM unté Ίνη o dj tk v,nht\i, K ! iram? wlV ••arnnío-5-kiőrpiridürt só 1,34 ml, 116,56 mn-oll piriüini adunk. Az Megyei 1 éjszakán ál szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és a «vers maradékot szilikagéioszíopon 25 % etil-acetátot tartalmazó \rara' i ,k 2' ,t boo ram. diósra' < v m 18 o <9 < ' 4 \ r \t,,f < p{ 1 V i\ d ' m. ek'miXvtmámidőt kapunk, MS C^íjfi^iKÁ MWl, (Μ-Μ)'Μ<Μ,
Lépés
1,48 gt'5,1 mmol'iN'LS-kíórC-puidil'kS-meiikl'nitrofeníljksuboxamid 10 ml metanollal készüli old&iáhz 1,46 g (öj9 mmoi; 5 %-ös szénhoruözPs platinn -katalizátort: .adunk. Az elegyes bidr&géübálloa alatt 2 őrén ál szofeMéínőrséklstéü kévérjők, Azután CnSiíe rétegen átszűrjük, a szörletel bepároljuk, Így 1,56 g (166 táj (2“amino-5-meiiltenilj-N-i k-pirldilikarbownidot kapunk. MS CsjH -CIN?06-0-262, (M+2Γ -264.
3. Lépés
1,36 g (5,2 mmo.lj-(2-amíno-5-metlttenii}~N'-(5-klóf-2’pifidiljkarbox3míá 10 ml diktőnsetóonal készült oldatához k6ö m,g (5.3 uüsöí) 3<.íauöbeuzölí-klortdot és 1,26 ml. (15,6 mmoi) psridini aduhk. A reakesöeiegyet szobahöiPérsékleien i éjszakán 'át keverjük. jszuiau áz oldószert;' lepároljuk, és a nyers maradékot sztlikagáloszloíMu 25 % etll-aéeiátnt i&pnlistázó hexántiai élűéivé ijszfitjuk, (gy 820 mg (43 %} M-(2-(bl-(5-ki6t-2»ptridit}karbamo}tj-4-medhendi{4-elanoíeniÖkarlx)X3mídoi kapunk szilárd anyag: alakjában.· MS CsjR^CIRjOf M' -390,
4, Lépés
830 mg (2,1 mmölj 1S-(2-(7l-(S-kÍ6L'3-píríd6)karb;püóíl]-4-iH8til!euilí(4'Máno1bníi}karbósámid 5 ml s p\ üés C«tt'tbi>s t 'le ^erai . ' Sk -ί- i ,si 0 < un Mueran \ί.κκ ρ,α'νΐ iélst ti\ ^rade s. 1 éjszakán át szobaböinérséklelen iíev«jiik2Bz;u!án az oldószert lüpáspljuk, és a rnaradéjíof 5 snl vizinenies rsstanolban. oldjuk, majd az oldathoz 6,620 ml (16,5 mmoi) M-irsetileí iléndlamlnt adunk. Az elegyet 2 Órán át keverés és s ssx ♦ \b ϊ „ k 0 'Ti Vs , *ra > ' om>„ i|»m« av <- a ovem n aradékut - RP-HPLC eljárással pszOijnk, igy N-(:2--fN--(5--k|pL2MÓtdil)karbamoiiJ-4-n-íeti||bntlj (4-(l-metil-2-(l{«líl8Zö.bn-z-íl}dtsní|.}karboxsmidot-kapunk fehér por alakjában, MS CpHrt^lHtQs M'-448, (M'L2f :-;45ö,
77-82, Példa . <km '0 \lb'ra ι.> 1 s sí n-ral < íbp,!'-< <3
essmzwn
ÍMí3>'-s««S
ess'*!«csno, > sr«ö«
ÍS,<«P-<?S £.
mm
s. tra« t, su3ív»*sa
77, Féklá
78, Példa
79. Fáim;.
86. Példa
SL Példa S2, Példa
L Lépás
0,3' g (R9S tmítöl) 2s4Á'4r:in«tösiALniiröbenzoesav 5 tnl dlktőrmeiámiid készük oldatához 0,34 ml (Á9 mmöi) ósául-klörldoi és néhány csepp d;mehííörünüo.ldot: adunk. A reakcióé legyét szZihahomérséklsten 2 <. , η λ \ > Ux ni xh !x \sfxi sok , > m ) , xi.'ko, χ η ηκ y n 15 i ei > e, L χ !xi< t ./Úü <' (4,7 πηιιοί.ι IxándnOxAbíősnplrÍdhg és 0.94 mi (ii1,7 mmoi) pü’láint adunk. Az. elegyet 1 éjszakán át xsebséernérsékleten keverjük. Bzelán az oldószert letároljuk, és a nyers ínaradéhrb szdikagéiöszlopun kroma.togrtófósa» tisztítjuk, eíaálészetként 25 % etikaeetátet tartalmazó hexánt használunk, így 790 mg (08 70} N-(SxláÓ!p--2-pHSíiil)(3.4,5xtísH!etexí-2-pítrofentWsíbox;n-fiítkd: kapónk szilárd .anyag alákjAé55, MS CtsH.HÖrNjOs MM:2, t ML?.} 414.
2, Lépés
790 mg (1.92 mmoí) N~(5~brösa-2~pÍBdiní3A5-trbr>et0xi'2-nhroíenlbkart>ox3?nsd 5 mi ebbaeetátial készük oldatához L73 g (?,Ó7 műtői) öriílükiorid-hidrátö; adunk. Az elegyet 2: órán át keverés és visszafölytbás kodiei tenniük. Ezután Leibe rétegen átszűrjük, a széklethez. IN nátrhnn-hidroxsd'Oldatot adunk és eíti.acetaue! extranáljuk. A szerves rétegei magnézitsmmzidkkoii szúrniuk és hspáiPjjuk, így S70 mg (77 70} (2-amíso-.Ld.bdrtn'tetoxifenlii-N'iü-hAhn-z-ph'idÍljkarboxamidei kapunk, MS C^H^StHAs MMS2, (M'f'2 ) :::3 k4,
3, .Lépés
570 mg < 1,49 rnmol) (3-ζίηίηο··3,4.5 -írtmetosifenii,)-N {5-hr6m-2 -pirid!l)katbosafnid 5 ml diklótmetáunal készült oldatához 247 mg (1,49 minői) /l-ebmobeazcébkÍoridoi és 0,362 ml (4,48 nunol) pináim adunk. Az elegyet 1 éiszákáo át ssohahöntéi'sékleten Ixevétjük, Beátáit az öidószert lepárelíuk, és a 'nyers maradékot . zmimgcios/lopoe .0 '' - etd-arenam tarmáoeze hevunuat ehwt\.j l'remomogr,siesse eszdoak, igy r<80 nigit'Ofei E-í6-(NA5”brém”7-pir!dd)karbaisn?dj-2,3,4.-iriaietozdéed}t4.-eiasxsiéml}karbi>xahddot kapunk szilárd anyag alakjában, MS C,d i><3rN<ö?. M -I 1, báb 2;'-5 12,
4, Lápás 'Ά> u J '> n \ í \ >n (\ η ' > s ' ?! ' \í \r ! '' xU'teU'síR ti', > s uiwi Kas nos amid 5 m; vízmentes metanollal és iö ml étii-aeetáttai készült oldatát 0 C-on hidrogén-klorid gázzal telOpik. Az. elegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakáa át bevesjéL Ezxstáh az -oldószert: lepároljstk, és s maradéisot 5 ml vérmest' les wtsnolban mldiek. maid az oldathoz 03 Ső tni sb,bS ásnád) N-istetifetilérsdlahtistt adusb. .Az elegyet 2 érán át keverés és visazsafelyatás kbzbon forralják. Ezután ez oldószert iepársdjok, és a nyers maradékot PP-HPLC éljátásssl tsszsüjssk, igy 240 reg (32 %s N-(S-fN-íS-brötn-2“pir}dti)karbatnojlj-2,3,4-ttúnetoxHenl.i) (4-(I-metil-2-(imidazöbü-2-sÍ)]téáÍi}kárboxamido5 kapaftk fehér por alakjában. MS.C^íl^ökNáiöá ΙνΓ:::568, (M-r2i'-S70,
44-47. Példa
A kővetkező vegyületeket a 83, példában leírt eljárással állitiok elő:
Og . Ό.
ö«<
ejiiaíSs-'r^öjO-xg
Ο*«Μβ A g Sí- O'OWS £/
46, Példa
47, Példa
44, Példa
85, Példa
84. Példa
N-{2-|A;-(ö-Kiér-2 ~ybfidd}kaHnúéoslp3-immhH-0'fnetsb2-iisddszo?üS'2-8l)feeíijkarböx$3üid
ÁiMatii^ii-lH'ciáftófeöiíikarböfsnansifsöltfeféB^kat’bösiíát} előállítása
1,0500 g (éA mmol) 4-eíanobenzoO-kdnrid, EÖOOÖ g (6,4 ntntol) metil-<3-aminoiiofonkarbnxilátX 1 ml (7,0 intno!) trietll-antíh és díklórmetán elegyét szohahöinérsékleien 18 Órán ál keverjük. Ozmán választótölcsér\ tfe , . \ u V ; Í'OSSOS \ et'Cs UH', tkt S 0 U'O SZ, U Ü >í> s t'Opk <. < S,H{bit bepároljak, majd a maradékot sziilkagélnsziopon kromatogralálmk, Igy 1,6548 g (fel %) első szermtl vegyüleset kap«*K x M8 247 (M-m),
Bí pindlükarbsronnll·5-BeadB-t-roaroJeniilkarhosofnid
68.5 mg (0.5 strorol? 2-;a-iisnn-5-kk«'pifidíU! tt,s ml (Ln romolt ülníetilaiunnmüromal reagáktiüná, magi ttro tng vX5 romol· V» tcppsbea ekxtilíroti ütmeket adunk hnzz t. es az etedet azebahóntérsékleteu I8 órán át keverjük:. Ezután a tfünetilalumlnlum feleslegét IN sósavval megbontjuk. A szerven réteget egyesítjük, ntagneziom-sznlfáton ut » <> s vro.....t9...i Íw„.,..>,a\, es o s.ss...n.ro..».iC z.u ι o \ t‘t\t« 2 o>< »»rot ki.rotatoarariíesan üs/t itmk, ro OJ A18 g süO '' ,0 rom ? verni ϊ segroüetro koponl t 8Λ19 5$' jM- ϊ»
A 88. példa szerinti vegyület előállítása
0,1528 g f’0.4 mmol) B) lejtésben elöállliori terméket IrólRA-tin-ktro nklai tebtrot etanoiban sznbabnroét' sékletén 18 órán át keverünk, Az öidószett iergokérAtlekben .leporoljuk, es a nyers alapú 2 tnl Nmiettletíléndiaminnal 2 órán át, azaz a reakció teljes végbemeuztcietg reoyottntjok Λ végterméket preparadv HP.bC őíiMsW OúAirjük, így 0.1532 g (88 %) etm szerinti vegyűletet kapunk. EiS-Mb 440 (Mii.}·,
89, Példa (44 (Ditaeüái m btnjsstntomai 11 j fenil j-N- (2 -(N 4 5-klór-2~jró-áliI>áa r ba utol 1-3-t test il jtosr boxé ni ál
A 89. példa szerinti vegyűletet a 88. példa szerinti eljárással állítjokelö, ES-MS 428 i'MM). 90- Példa
44N-{24N-(5-Klór-:2''p!r5dtl.lásrbainöslÍ'-3-tlenil}ksrb8tnöil)fénÍÍksirbósasHÍtÍ
\ m) prl.fe \rortmit wgsu.cte» .t 8't pJO? 'zertatt Jj.rOssal «Httpik ele ΐ% Mis Atr <Μ- 11 91, Példa
N-f 2-|N-(5-KÍÓr“2'ptHdlí)knrbnní<}|ij-3-4ie,niSH4-|isshtö(pip«Hdil)sn«tíf|fant!|kat,boxa«5td
Α M. példa mrlnü wgyőtetet a:-8R példa szerinti eljárással állíijhlfA. ES-MS468ÍM--H).
92. Példa
N-(HK<-ÍS-Kte2- piridsOtebsísnoilj'á'ísessii}(4-1 dsüoígph reikli5di}meütjlenil}kaehows3ki
A 93 példa szerinti vegyületet a 95. példa. szériád etjáoissal átlüjok elő. ES-MS -Idd í M<1).
93, Példa \'-P iN~sé Kiás' 2-p«ndiEkarbaesoílj-Miends| 4-|md3sotmorí<sU3t-4-sí55srtísiifastsi}kaíboxaaiid
A 93. példa szezsáts vegYüietei: a 88. példa szerinti eljárással sUlljuk elő, ES-MS 4?Ö
94. Példa
19-(2-(N-(5-KI:öt'-2-pE'ld|l)ksieb5S5nollI-3-4sedil}:(4-élsoEso-í védlazapeiXdf'oinX önteti Ijfen ö j tehess nt id
A 94. példa szerint! vegyállatét & 88, példa szerinti eljárással álltijtA elő. ES-MS 486 íM-H}.
95, Példa {lM-(Azaperhidröep!hila5n!hain®EI}6ín!lj-N-P''|NA5-feldr~2-pir!dil)lötrbámöilÍ-3-t!«srdjkarb«samid
A 95, példa szériád vegyületeí a 88. példa szerint! eljárással állítják alő, ES-MS-482 {MÁI}.
96. Példa
A' l24Art5-Kl<n 'á-pn-ídiEkarbasnndP3ttea5h|4Uas5no4.?.'5netilpkrnlkbnjlisn< dl|fead|karbn\amld
A 96, példa szerinti vegyiPétet a SS példa szerinti élj ásással állítják «16. ES-MS 468 (Μ* I r 97. Példa
19~{2[N-{S~K16f2-pit,tdil}karbamo5l|-6~ii«síd}{4-ymi.ao(sneíila?ntrto}taeíiíjfentljlrarboz5tmÍd
A 9?, példa szsriötí vegyöletet a 88, példa szerion eliáfáSsai álidjék eiö,
88. Példa
Ng2-iN-{S~K?óm2>>piHdH)karbamoli|--3’í5e8Ö|HA>}seti^3s4!Sső4eB'abidröpírisHd58^ í i)fe«i i j ka rfoo xannd
A 98. példa szérűi!:! végyüléók a 88. példa szériád eljárássá! áldpük élé. dS-MS 414 1M --1),
99, Példa
N-’A-jN-f5-Kk'>r-A-piri«!i0ka!-baini)in-drtk'S)idi4-i(Í!Ídr<rtiain!fio)imhmi3wPiileniQkarhíKaasid
A 99, példa szerion vegyíileieí a 88, példa szerinti eljárással áidijok elé. dSAMS 416 (MA ϊ ),
1ÖÜ, Példa g U-A - j b-jX &idr-Mp;rkhi)kad\inndlj-A' UemhkaiiraismildeüdihninnmeidspírroUdki'é karbonsav
A IÖÖ, példa szerűid vegyületet« 83. példa szerinti <Ipuasvd alhtjuk ele BSriMS 498 (Ms-l).
SOS. Példa
N'l3--|N-(5-Brőtn-3”p5rldO)kaí'isamnii|-3-tleaÓn4-(l-mei:il-2~smidnznOn-'2-ll)íensi|kari'n)xainld
' pr rí, \ m '^k\u < Vn ü'W ipi 0 din ekeié »· 8 km 185 V Is
SÖ2, Példa
4“fN--{2-iN(S-B?'ánS'-2-p3ridii)knrbsíiníni|-3'fsend|k8rbaatn0)fenílksrböxa5ntáin
A K\? pöda szerinti vegyületet a S8. példa szerint; eljárással állítjuk elő. BS-MS 444 (M-B). Sikk IVidn
Nj2-iNg$-Brótnö-pírs<fíhkaí-hsi»mM-J~tknülI4-unÍ8u(pírr»üdu3Ü}mrtii|tó»üjUarü«!88«5«I
A 103. példa szerirsíi vegyOletet a kiC. példa szérimi pljárásaal dPdjyk elé. KS-MSi 494 (MEl). 104, Példa
N·|2. d N·ik·d-lróm·-2 gbHdll}ka?baraollj ·.!·danllj{ 4··| bnlí!<dpiperblli}nieldjfanll}karb»sassld
A 104. példa szerbéi vegyUkfét a kS. példa szerinti eljárással élbpu.k elé. LS-MS 512 1 Μ* I b lOk, Példa
N-{2-jPi--(k-liréíK-2:-pd-bÍJÍ}karbaösöi.ljA“danÍl}{4-4bnlae{jnn}ddila-'4iÍdn«fdjbealÍikarbnxansld
A löd, példa szmbii vagyilleísí a 188, példa szerinti eljárással áliltpik elő. ííS-MP 214 (M+0. 106, Példa
N-> í2,jNEC5-Prd?p-2-pis’idd}liarPaaroÍlj-3~desdH4~(laiinoxÓ<4-'l:iszap«rhidroln'-4-fÍÍPiei:d|“ fan 11} ka rfeox&mid
A lOd, példa szerinti vegyülsz a 88.. példa szerinti: eljárással állójuk elő, ES-MS 550 (M-M ). in?. Példa
M-(O-8diúx-5--plfi<lj0kísrOíÍ<íSö!li-id ísudl} (4· j tm}«o(pjf5o5MÍiníi}{Hetiijfsni?}k8{fooxa{»id
A 107. példa szerint! vegyöletsta 88. példa szériád eljárássaldiitdek síd, ESddS 454 (ΜΗ).
108, Példa
N-(3-(N><.S»Klé!r-»2-“is»ridH}8aí'feat»oill-2~<k»Sllf4»(i:-met.0í'2i|saMazöil»“24t)f«»t||3íarfeoxam5d
A 108 peidv! szeriad vegj-ülélet a 88,példa száriad eljárással ájlkjak elő, EE-MS 44(1 (Mti l
50‘M Hl. i’étdít h-r S-Bremb'airidndiPl-pt-iddrasíaísddiaiiléiídOariasniiiiiíidnaá^-llaöríVídikarOe sasaid N'-(S'-Br6?d~2p!ridi?di)2.-{4-arn!6s!fíöié8íil(ar6ö5diSim,ído>-S“ÓS!e.ídéadkazdexa8!Íd
jö9. Példa
1. Lépés
L24 g (4 mmol. l,ö ekvivalens) N--(5-btóm--2--pirkim»i)--2“3mfno--5-Ílnorfeníikarboxamkl> 0,792 g (ekvt\Jeau é'KS?a,fo< ívd hfos© t ab pofom <· fo mt sttktonrefon fo,g\et ->','bubómerse!,k'iei' 1 ©vafoin a l.< verjük, Azután az illékony komponensekéi lepároljuk, és a maradékot etll-scetátbaa oldjuk. Az oldatot 1M sósavval, teiiieit vizes •nátrium-hidtogén-karbonál-oklattat és islited vizes sáírknu-kforid-ohífotei mossuk, A szerves rétégét nátriunuszo!laton szárítjuk, szűrjük és bepároíjuk, igy 1,14 g (íks %) N-ffobróni-z-plridintlfikii'· •OÜionkarboaiaíniiiej-S-ilootiertilk&rfeosatitiáot kapónk, MS m/z 4fik (Ma-H) t CjfoiijBrFN.Atí (Mi44)h 939, 44 1,
2. Lépés
1,12 z (2,56 mmöl, 1 <ö ekvivalens) N A5-brónt--2-pb-ídtnd)A:-(4-cianöiesií lkarbouiííanjftö)''5' -íluorienilkarlxjxamid, 0,2.13 g t 1,2 ekvivalens) hidrosd-ansin-bldstsklöfid, 1. tol éí ietli-amm és 15 ml etil-alkohol elegyét 5b nC-on 1 éjszakán át keverjük. Ezután az illékony komponenseket leporoljuk, és a maradékul élik -aceíáiban okijuk, Az oldatot ÍN sósavval, teiiiofi vizes nátriiKSohídropéíi-kafbonái-oldafial és tel ítélt sozes náiríam-kiorid-oidatiai mossuk, A. swves réteget nátfunn-szufiáton szárítjuk, saátjük és bepótoljuk, így ü,84 g (70 %) Ifik. példa szerinti Ns(5fot6m-2-'piriáini:l)-2’{4-(ltidroxlantldlno)fonito4xmtlammej-5d)norfenükarböx~ < !(,>' fo p j s fo t <k i' < '- 5 t , ,bu s t it ufil í »» t <- v b ío tuti 9/t V» < « udk ο} u s η t tartalmazó víz/acetonttril eleggyel eluáíva fiszfousk, így 0,20 g (7 I %t terméket kapunk, MS C^HsjBrFNjQs (MAH)ő 472, 474.
0,56 g (1,10 mmol. 1.0 ekvivalensét N-t'5-bróm-2--piridmll)-2-{4--(h«lrösiam5dino)fentlkarboriilart»«oj-5-Suoríemikarbö satuid. 0.50 g (5,0 skvlVáleos) cinkpőr és Ifi ml éoetsav elegyét szobahótnérséklfoen 45 percig keverjük, Azután szilijük, és a áznrlefei feepárí?lp.sk, A soamdékot 1IPLC cljárásSid (Cld kuditop fázis) 0,5 % trifioorecetsavat tartalmazó víz/aeetooitril eleggyel eluálva tisztítjuk. Így 0,24 a (44 %i N-ió-briSin-S-piridiniíi·foxtü'.auídn'-ofoniíkarbetiilaniinoj'S-'tlöörfonÍl.kiii'boxiiUiíöot (l ifi, példa szerinti vegyületet) kapunk. MS Cjoldí -Bit NA' fol l·» -''u fok.
HL Példa
A B ItrOa» puntnsdi 3 |4 (I untd onsdu/Bm í d3b ndk-u bordámon» 9 tbnn fonókat busám©
1, Lépés
I 6 < i, ' i a uh \ < s 'n.d' ' 0' d< '{ * ' L -,!í (>'!<< k< i fo'ii 5 dl nfc S U'folik* a'rtd 'fc ml ísiefoneUgl késKáit oldatába 0 aC'<nt telítésig kidrogéti’Morid gézt buborékolta-tonk, Az «legyet az«l>abömémWelea l éjszakán át keverjük, majd feepároljek. A visszamaradó anyag -egyötödéi: ÖJO g (2-aminoetd>medl· -•münoai 10 ml metanolban 1 éjszakái! át szobahőmérsékletei* reagáltatjok. Ezután az. oldószert csökkenteti nyomásost oltávolítjok, és a nyers termékei BPkC eljárássá; (OS.fordított fázis) 0,5 H trifltfofoéétmvát tártál· saszó víz/scetrmürd eleggye! otuálva tisztítják, így 0,082 g (37%) N-(S-bröni-2-piridií5Íl)“2-Íd-(knietil”2dmidazöitt5''3'djSí)SílkaÍ'b<snifeodsoj-'á't;!.törS5«dkazböxamÍdot kapnök, MS C$:dí;ssBrFNsOj (M-sfijkbOd, 49b, in-173,Pékfo
Λ kercmem uevlktekei a 1 i t pckiabar. leírt oiodvn aihttuk cin
5t«,5ti
MX Példa
MSíW-Hh s;.m, 54 í ) 13, Példa dl Példa
MSfMeHk 526,538 '
115. Példa
MS{M*K):
Séd.
MSfMiHY MgíMíH):
Fit), .4.42 482,484 480,482
16, Példa
Γ??, Példa ld. Példa
10, :Példa
..••'te!
ΑΧί ,,
I » .1 · teteteteAy'te:*''!;
XX,..,
MO (5Wl: 452, 4S4 . X-te
MM sv-V'te íX.-X tx
M.W8);
413.414
OU *s ^g'
Γ
..-'5, .,. \
120. Példa
121. Példa un te'fo 'Xte te \.A^ r nfc.^ •te. 2 .2 Ay-'x-sS··' fo!
te is :
5 tete.A tev...·· v<>'· *y te··''tes
MS íbBHr 4éé, 4£>8
Y *- >*γχ ÖyA^te’ te.í'te»··;
MS 04*H>; 440, tel
124. Példa
125. Példa yA,J
Χ·-Χ
M,:i .MOfoPH); 452,4te
122. Példa.
ΧΧ'ΧΧ Λ 4 !i ’
T ' w y*t te sX<;4> tetete
..AJ
T (T te m, ...·>, *K; X <-At>
MS (M+Ji);
412,414
123. Példa ,-Ate X IX» tete, >ν·>·' •'•φ
MS íMfoH): 482( 4<te
126. Pökhí
Ay
ÍJ
MS CMteHl: 480,482
127, Példa
- f X /W '<
XZ £ >«L y
Xy'Xstf'
-η, teXte
M$ fM'í'H). 4g§t 500 au íySjte <,..··' XAfo»
I nj ..-^, te; í teyAX né,
U te
Χ;χ;
MS (Mfolp 405,492 fo<
fov- yx tegPsteJ a ny,.··
X y'X
X
MS í'MíHl 430. 432
V'te, te J<s, ..45 Ύ y sy-XíAp
MS (M3H): 45S. 464
128. Példa
129. Példa
XO. Példa
131. Példa
Γ ρ'VJ
..''Χ··'^ f-'>·' yx r on * t AX.« xx-'! W xM mm·
X.-’' 'Y'teyte ?· >*te ^yx
-Atete. xX-jte gy-te-.
W*S ,.?·<
u,„ y 's
Ü Ί
Χγ · ·><>
£Kx..'Xte'te$;
Xy
Ute,
Γ r r
Pyteste·'
Χ·χ é A
X <y \ teX-s teS if\ a t a
MSlMWp SÍ 3,513 .Mdfo-PHO 54,8, 550
MS IM HI'S. 530, 532
132, Példa
1.13, Példa
134. Példa
133. Példa
öi-i aM''M '7 v-2
Ϊ5 Ϊ 8 -< x>- x,
MS (MM!): 4,26, 425 <yX.«y,
Ύ
MSIMUM 428, 439 i Ί „ vS <· -¾^ χΜ xo >:S*Y.
MSlM'Kl. 424, 428
MS (M+H)· 428,439
136, Példa ?, Példa
138, Példa
139, Példa.
•07 .vJ ,<-;
y y:<s
-X ) 4 Mx-·'· A-·X-M X,,.
MS {M+Hp 452. 4S4
F , ο n,
Y r $ .ν·χ.
F , cnO
146, Példa r
öΌ -a ν As-'AMJ * ίΆ.,.,-χ.
-X .4
X;^'* xp
V4 is ;i
Sf
Ys>A
528, 530
144, példa xY'Oy'A *OM
0AÁy «ΝχΜχ
La '8,
MS {MM1P 474,476
MS.. Példa > Ί
SyYA,
X. -i-ix .
MS CMW 470,472
141. Példa .χ·· Χ .. χ.'Ά ú-‘Sx r 9 6 η a.4 AyAy *
χογ sY-y
ΛΑ .χ’ζ.Άν —' >ί
MS sM-n if: 5ίΌ, 56?
145. Példa
A
ΆχΥ
Xp^xM-* r
4X4
Ύ
Vi
MS (MAI): 450,442
149, Példa
ΧΪΖ'ΛχγΖί
99,.,.-¾..
AyAz-y s^\.Ax.
oySí'Y *?'>..·- -·. .:Ή·
-•x.-- A::-:‘A,-:4>
(SW 482.454 '4.' Pcida
Μ^,,-'Χ-ύ-Χχρ “Λ
MS£MW
496,606
1A P-x 3 ουΌύ íYYX 9χ.,4 yMxys L„4 Χα ’* Αρ I ,χΐ -ρ íY<.Ax,;S>\·
Υ Χ '4
Ύ χ-· 'Sí
MS íM-rtl):
544, 546
146, Példa
99,,
MS<MMi)· 543, 544
147. Példa
0iS!
N$-A
o.
χ·'·χ·Α í «6 ''<γΛΧί=:· χΜ,χ,
O
X-' Xg,
MS <M s-H>; 456,458 rTX,/
Yá.'-Sív
T ier-yy
AAy<>
ί :ΥΆ...··Ύχ •v 1 7 γ-γ
O'Y
MS£MM1). -47<\ -4 /·4
151, Példa
156, Példa
M AM·* $k
te. Mm A A V MM í M í Ma
5 Ma ’ am Ma
P «Μ {' M 8 Mte
Ο0ΆΡ <A A v íte í$ .· i Ύ xs-tep ma
Ma MA MA
te X-A. te' Sr Ά ^Άί'
448, W
152 Példa
IX π n .., c;s\ --'í v·’
M **Ά%
Χγ-'·· teA-j, rfo, ....¥ u
Μ.$(Μ-ιΉ>; 476. 472 te
MSíXp-KV
802,504 514,516
153, Példa 154. Példa
Ma AY$ p 1 ! Wte-A
* am
Μ-^
Xy-A'S ΑνΛΜΛτ
öli M áa
i! „i '-•'-'^Κί KteA Sí'
MS ÍM-rH}; MS(M4H};
4S4s 4§6 4S2t 484
157. Példa
158, Péloa
MS (Mf-H); 514,518
155, Példa «Η
Λ .iAi ¥ te k ..A ,a
Xn
Ά^lí ^sA *'·' xSf
MS (MW 408,498
156. Példa
156. Példa w χ ..-A ,-o T 5 terAA:
MA \XCi
MS íM-i-Ur
484, 486
M M
s.P γ·<
ΧΑ-Μ !<<X te’ tefíi
MS(Mí-Hí: 488, 5(X) >te<i í k
V'VA ΓΤΛ ! MA5 xj I» A ;.o /' ί*%.·-κ, p A-te,
- í 1 &M·
100. Példa
1.61. Példa \··'
IX.
Ό
MSfoW}· 470.472
182. Példa
JA
X'X v-} Ma
Xy-fo;::··' A 4i li J
MSiM-i-Hr SKi, 512
F x'vSrm
M: ma * Mx
A'U
A-Xx 'te A
MSíM-t-H): 542, §44
V#*·?
Y’^
\.x am»
164. Példa
165. Példa
AX «%.
LAci
MSíMÜl), 500,502
163:, Példa
ΜΆ
HKXy-Ai··
A-X te
MS (M-i-Hl: §26, 528 ^-tegr
MS (Mi-H): 52.4, §26
168. Példa
187, Példa tg (I
sói zl?
t ') ymy 5 V'kyO jkó-O » •ί > « Ϊ
9yW i » ! r ao,..·,, <yU i«4, ,.ÍU χ Ί
Áy-W <\,Aá
H&. .Ή Ύ, <} XX X--4, tt t
xA '<A\5,
19» (MM-S)· MSyMrifi.' M5(M4?}. MÖ(M-íH) 49Ö, 489
·ί“3'Ύ x> < V.\ ·' Xs ábó, 492
toS Példa Í69,Pskfe 179 Példa 171, Példa
$?
,.·Χ\ ige' y χ
S· Ορ ...-¾.
ZttA,,.
tx \Ζ!
MS (MOU:
444-,, 449
HU.
^Xa
MS <M W
446. 445 i?2. Példa
m. Példa .1, Elödhitási példa
Μ-(2~| A-rk-PromM-pb ulttáus tárnod! kS-'dtuoousdeudlpt'emeot'eud'SkuthoviHnld
x.
N<
H
7' < y
2,2 g (tö mmöl}4,5x1 mtétökiÁ-tslíróbettzöésáv és 2,4 « (14 insnttl) 2-aetlstö'-54>íomgiridtö 59 ml viza srtestes pitiöhtuei készük okiamhoz Ő C-ött 1,9 sói (29 mosol) IbsmbZ'OSS'kltsrsdei admsk, Az: elegyes szobitöm nsersókletes:t 29 perelg keverjük, ezalatt s reakció tekeson végbemegy. A retskaióslegyet bepártdmk, és a mttríe dákot 209 od eíö-acstármi higítjal·. Á szerves oldatot Selltet· vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk, szárítjuk és begácotjuk,. Így 2,9 g (89 %) f, szárott ktiztmttóá yegyüküet kgpátÍk, Mb CMlaelárAbCb (Mt ii) : 382,99, 383,95,
2.20 ou; (0,83 romol) I. sz közbonsü vegyiket, 990 mg (4,9 romol) öo(ll.s--klobd-dihldrát és Hl rőt etil-tteesát élegyél 1 órán át visszalólyótás kőiben törtaljok. űzőink a redekeiö teljeseo lejátszódik, A szilárd anyag Celke ágyon, át kiszűrtük., A szürleíeí 59 ed etli-geátéltni higbjak, ás a vörös oldstot károm aik.&loounal löt vizét;
nátríum^hidroxid“O.lda.tíal, ntgjd telített vizes'náírmm-klorld-oidaltal mossuk, szárítjuk és bepámljnlg így 23ü nsg (78 (> é ? \z<'U ,. kt\‘\ ' ,<g ? , et \ ivó 5\ \ k Ci dl Ut‘ b bx -s? Ot -m- u
2öö mg (0,57 mmol) 3. számú közbenső vegyület 3 tel piriöinnel és 10 sül diklöftnétáPPál készük «kínoshoz. 140 mg (0,85 mmol) 4-claaobeRzetl-kioridot adunk. Azosmal csapadék képződik és a reakció teljesen lejátszódik. A szilárd anyagot szűréssel összegyditjök ős dikiótnsetánmd messek. Vákaumbaa végzett szárítás márna 11 n ut Ί) s, 's s '.'e·. Ό 'P v't ' -·,'!!.< sz < ni i«' »> ibks ,1' m u 'p í, M’ t \ Bit·’ tg K\i b' 481,00,483,09,
174, Példa {4x5»lííKíeU'\! 3-14a 1 -nsctd 7dmsda/<4kiC-dUe«dSmshn«damtnojlea$í| 'V(?-brm«'2-pariddt kaíhnxandd
100 mg· (0,20 mmol) 1. elöáldiásl példában előálitlöit vegyidet 10 : ml 10 %-os .píridiaes íristii-simm-ekladííl készük oldatába 0 í:C-oo lelkesig szidsz Iddmgén-szsribd gázt huhorékoitanmk. Az begyet környezeti Stöntőrsékleten 1 éjszakán át keverjük, ezaiatí az átalakulás teljesen végbemegy. Ezután uz eíegyet szárazra pároljak» a maradékot 10 ml vízmentes acetonba» szaszpcndaljak, é.s a szuszpenzlöhoz 1 ml metsi-jodkmi adónk, A reákeióélegyet | órán ál visszakéystás közben rbtraijak. inad az oldószert íörgdkészdlékixm lepátölj'uk. A maradékhoz 10 ml vízmentes metanolt é.s 1 mi 'N-meltlctiióndiamtnt adunk, Á képződök eíegyet 1 áfás át visszáfolyatás közben fortaljak, majd bepároljuk és RP-HPLC eljárással tisztítjuk'., így a· cint szerinti vegyületet kapjuk, MS CWl-uörNsCki (M-*Hf; 55S.I. 540.1.
175, Példa
4-(N<42-jN-(,5-SÍróni2-p5ridii)kaí’bttn!ödj-4,5din!efmsilén.il|.kar.bassödjfenslkarboxastldin
A um i’ennd vegyületet az I, elöáküásipőida szerinl t vegyüietböl áilkink ele. MS CndboBt'N.T).; tlvbHV 4OgJ, Akkő,
SS, ESöidiaúb példa
N-íS-Klör-í-pjrídOrfS'-jfd-enmoScttölkarboniiaminoj-^mctoxSfaaiSkafboxgntid
''a? - ·.íüí’í \ ό,υο rtc: ' tuiext 1 'üíseb,s\'\< ovo' e\ ' sooso s k'O'pnukfg,» «listád· clb?/ t ek< álitwr-ekUw Seat dge oMs \is t ti t'v>v\i tv- O'd no, Fékó
N-éF-Kksr-l-pirstbO-ő-í'sseifíXí'-l'gid-Cbfííatb-S-sniiibrzisUíS'-á-ildeíSígksíS'bsrííihífísisssrHcndkai-boxasnsd
L ,b\
N, a
1ÖÖ Ság l.k elösbsiásí péhó szériád vegyidet § Ml VíZshesdes snetastolól és § ml eíd-aeetsöss készük szttszpenzójába 0 'C~ott telítésig vízmentes hidrogéo-kis>riii gázt buboréksritalunk, Az elegyet környezeti hőmérsékleten 1 éjszakást. át keverjük. Ezalatt: mt átalakulás teljesen, végbemegy, Ezután sz Negyei szárazzá pároljuk, a maradékot· It) tol'vízmentes metanolban oldják, és ez nklatboz 1 rsd N-s«eísÍetiiédiaaris« adunk; Á képződött elegyet 1 órán át visszafötysstás közbéó IbrZidpik, majd bégároiiuk, és: a ásarádékoi, BF-Íj:PÍ,C eliátássól t '-rtu? k tnUíikb ousze<<ί i u Ί > í\ o Ml· dl
177, Péisó
W<'N-{2-jsX-(5-K.téi'-Ö-ptrídlljkarb8Ínödk-4-'áietovlléíidjkArbamoiijíést0kávixsxstínkbtt
OMu
k >.í í szus <it se»'é sá << E ·.let s tv vE V>> t ι í k\>s t ' ntkl· - t s uo d . su <d b'htj κ elő. MSC-di^C-NgEtM^l· :?t
175, Féids
V(5-Klof-d-psridü)-2-(4'iuntn«dtnettlííni{nnt«}eld|teodkarb«>nttsmtinol-5 mvJ<’\tfe«»lkarbo\a»nitJ ^<•5:
A'· ,--¼ x χχ.-· V ,,A
X ».·$α.
•\·:·'·* \»·Αξ
A cd» szerinti yégyilbípí .a bí'4S-k:lör-2-psrsdll)-2-(4-ebs)óleadki4d9i)dan)íab)'-S-IPSb>s)1es)biarbos: a' K ' xx ' et x' nv > * \ ' >x \< m ; J Jxx' Yt\ h - ..?' Μ i ' i's
17A Hdda (7-(4-|{(>Hí5<'ítlam{R»J)»}Ü!an8Retí?lfeí54kat'bí«i5la{nj?!o}S'«j<h}Mfet5Ő)-'N'(5' Mór- 2-pií'íööskarbrtxansjd
MH
X.. X (1 X u
.. V \ .A-A X 1 8 ki' \ %, ,.ŐH Ö v, .-vr o
SA
A dm szerbi) vsgybbtet a ^-OMór-S^MóHj-S-C^das^tibnük&rbódlmnidó^m^óXlíMH· (χχ \ i! ! ! x x!! X ! ! 5 > S ' ' 1 x' 1( \ ' θ x Λ V\ > B \ x » .V -S
S8V« Példa
V<5-Rkrt'EpÍrídH'2' (ΉIfstmaspirs'fdkhssdpssvSitlfessdkarbaísdaramssj 5 ísadassleisdkasbavstisdd í'.ASs i
.A .g.
.·. ·$’<*” v\. íJ A3 *»·' \·>·*·'’\χ ..''’λχ ti ¥ Ί x':$5' kíH .,.,-x X W { kt' Τ X ...NH ο K W W Ύ ^· · V
Vi i < friüw,'sd. s í 1 > ' í'!i Os? x-> x xjsxbss kaslass A<st\5 sedovte'eskashx.sushltv» és pmÁkÁböi ádilhlk elő á 1 7b pbdábái sesb eljárássak Mis tdjJACÁsCb (Méíkf: 478.
Í8L Példa
AMMKbs'-2-plr(dit}'2'44''Híbnts(pipebdihsaeldjRfbbart5<mösk«di>»j-5-mb!>bléaökarbewnid
OMa
X m
I ah χχχ& ·$<
X* \s-· <X\x. ,·'Λ>Χ.
! il xW'X 0 ,s=m ί! XX \í'z 0
A elm szesbdí vegyidelei N-ls-klorM-piridi 1)-2-(4-•eimmfenökmhönömnbe) A-melox dWtehöSxWtidM és pisblbbb aililbsk elő a 174, példában le ;r; eibbssb. Ma Cr,f:.HsXIN\O? |M · HM 492,
4á fefe, Példa ri-<S-Kiőí--2-p5rídd}-2-{44 imsn»(ss«rfeksí'4-4Űínetdji«s5.dbarbímÍÍsriúirin}--SUsefexsfesiikísrbóx.uarid
Λ eim szerinti vegyüleset N•iS-iíióíCkpifiddl-y.-íd-e'.anotendkía'bonilíansnoi-á-ífieíosifeiriikarboxau-xIbói és ruofiöbnböl áíihjak «fe s 1 ?b. páidábsk leírt eljáíásssk MS CM®fedNsö.! íMfel)’: 494, L
183. Pékla
MriS-KMs-S.-psrkídl-l-'kí'-lííJtsnO'-i k4''dsízaperbidyo5n-4-sí)mefil|fe5JÍyiíH'boiiSfembtpi'S'3détoxG fenilkarhosanrid
$ no
A eim szerinti vegyületet N-<Skt6f2-pRi<hi)-2<4»eianofe«iikarb<mifetniru>p$-n)«toxifettkartx»«tniKlbót és tiemoriblinbbl állítjuk elő a 176. példában leírt eljárással. MS C2SH2<C1N$OjS (MvR): 51Ö.
144, ifekta (2-Í4·· j Ansisughidrosiarinirinséi iyfeniíkaríé.snikuírinid·S-níekíxsfrsid)·N (S-klór2-piririií;· fearboxanúd
Μ ..-¾ 12
Cí í 50 mg N'{5-k1í>y'-2'-pirsd5!}fe44-c;aÍSofeídÍkí4'boy!dí!m;«ó}fe-A;«tóxiiendkafeoxásnfe Μ Ari okmofed készült szuszpenzldjához 88 mg bidrexil-mnövhiárokiorídel és 200 pl trieíd-amint: .adunk: Az «legyet bö ;>€-oo I éjszakán át keverik® ezafeb: a reakció teljéséit végbemegy. Az oldószert lepáririjök, és a nyers· attyagöí fek“HPLC ubarsssal risztítjvk, így a dm szerihri Végyáletet kapja® MS C:gR:fe4N$Ck (MAR)': 44ÖU.
Ri i'kkrifeáss példa
N-{5-Brnnte2-pirjdli>2-(4“eiandf8»S|k«y|jp»iÍ8»)ian>S“8ieíoxlfe8lllínrb«san?id
4.6
A moí sjcrnü! ségvtsb'tet Mnemxi-C'rujyKnztx. wbol es .MrminO'^brótnpindsnhöS aliánsk eiA ,?/ I előálbátí-1 példában leírt eljárással. MS C>:l-l5;.13f'NA).i (Μ·*·ΗΓ: 451,00. 453,00.
185. Páhbs
N-{5'Oró5ís-2-psrfdsl}-58S'feínsl-314'{S'S!seSíi-2~siííSfibsz<slsn'2-ipterssikarbes8s'ls55Sihss>ll'efsllbnrb«sas«!d öbá>
í 1
4. k/« i 8 u \ K ,nw o
W'T ó
V'
Η !
Vfr
510.
A cöa szérimí vegyiMsret a 170, pélásbals lézrt eljárással álllemk elő.. MS QylEAiW;; (Md'HY: SOS
18b. Példa
24\-{2iN-í$Bí-MH~2'p5Fkhi)kstí b
ÖMs
NH
Λ ✓ ? .4. 0
8V ,S.
i > γ χ =x,- $ o
Of
Ά élni fiZeriatí vsgyüiéíét a 176. péiőábats leírt: eljárással állitjal;: elő, MS C^HísBzWM íMH-íf; 468,05
470,00.
187, Ráláss
N-t5'-SrofS5'S-pirbbl)-l {djbnbsofsíst'tibsnssísnssssrSOllesisOiarbnííOaíasnní'S-BseSwvsfrftáksrs'bcvssníá nw il.
..... YXAA A Ο L. J.
X' ·*·γ •'V.rtS*'· rt 7f
A cím szerinti vegyületet a 176. példában leirt eljárásaid állítjuk elő. MS í.ődfojSrN/.)! (M-d-lJ: -182,
454, tSS, Pébte (2'já'jO>üneNÍ8nsinis)bnnínt8etil|feníik£rbn«ítomh5ö|-'S'-5neÍosifesüE.N(5~büins~2''
-pl ndh) ka rboxís sn id
A étin szersííb végyületét a 176 példában léid eljárással állítják elé. MS CdstEáErNsÖ;; íM s Η}': 496.1.
499,1.
159, Példa
N'jS-Klór^-pirldiij-S-^á-pinisníphTtshdiuíOmetdifesiyksrboníiamsKöj-'S’meínsífosdion'bexandd
N,
8r
A ebit szerinti vegytdéíet 3 176, péiAábs» léid: ídjárá.s.sal aiKíjüfc élő. MS &$Η;ί,<δΓΐ%0:ί (MziTy; 532,
5.24.
199, Példa
M-(N~(SBr6m>2-ph'idí:l>’2{4'4dninöü8pés6dii}mel:djíe55Siksrbonlhm5innj'Smei:nxite8rlknrh<ssíNnid
A. eira szettntí vegyületet a 176, példában léid eljárással álbijok elő, MS CW'i:isA'bbO:> (MMjj’: 546,1,
I9P Példa
6i*(S*8í’s5!»-2{drklíi)-2j4<jinf{tH«(5Mi>ribl5u-4“>l}metUífe!fülk8rhosils?nsnoj-5-jnetoaífenilkarbos:a«»d
539,
\ ! S'U ί V 1\ ' Ϊ 1 η s\ dd<< } η η κχ\κ Μ V\k ?’ η \-A\tV Η4
54(11, (92, Példa .NriS-Brórá'á-íSíddiO-S-j^-lbrtleö-Cl^-őazaperhíd.folft'^-stíwetai'ffeBÖkarbonHsmleol-S»
- m el ο χ den s 1 ke r be κ aard d
OMe
U'q.uí'. »'\ \\i\a '' K<Mai\n !'o e'antssd at , a\e <' \Ν -MS Λ\0'01 Hí e\<,
556,05.
KM. Példa {2-Í4'»CAa'jia«}<&iáí'6Xim1»o)íae<íl)f«BUIísrbö»ítemiaohS-meto8lfe»H}~N-(S~bféms2’·
-pfridOjtorOöxdndd
A ekn szeriek vegyelek·:; a (85. példában leirí eljárással állítjuk ele, MS C^jH^BrNkO^ IM-ril)': 484,
456,0.
IV. kiöálíkási példa
X($”Klór-2”pfrídili-6”(4”eksneíe»dkarboefla«iíney3-lsldrí>xdenillkafbnsa{nid
o
Cl
SOi) sag £ 1,3 Hanoi) N-<'S-ktör-2-piridil)'244-cíanofenií'karix>HilaH5Íno>5-metoxifeniikarbosarEiid 100 mi díklörmeíánnn'· kószáit szoszpenxióiáhö?. -78 °C-on 3 ml hátmibíeurndei adunk. Az elegyet környezeti hótnér'<xk <k ' U, ál -.0-. 1»\ \ s I ), χ Y » 's »íi\R t \ χ n W Ibi '1 \ '1' Uh végűi vákuumbőii szárítjuk, A színkám bepároijuk, és sí tnaradéknt etibacetátíai exirabáijuk, A szerves extrák'«'unt i-Hiírtt s ι/ex a m n m'»W id Maahd mossuk χ' » a λ x \ be$?A Mm \ \ ι xs/ueuradö szilárd ímysgot egyeMijük a szűréssel kapott szilárd snyaggak tgy-összeseit 430 mg (90 36) cirn szerinti vegySletet kapunk, Mb CjöHíjClROj. (M+.H)': 393,0.
< Fioütiiíási pékin
Fiiig 2-13-|N-{ 7-klór-2-ptndii)ixs5föi»H»!Í|'4-t4-riaaofenflix8 rhoeiiasnínofennsipieeiát)
ül mg AU 5 'U-Uxü} \ tM:m 2'giiixMM 11 iM'mnmi.k ηΐχηιΙ,ιηι'ΗηΙ-Α-ηηΙι.ηΟ,'υΗΐ',Μ'κ.'ΥΜίκΙ 03 sg (0,23 mami) eázmm-'ksrbftüát ás i tnl biuisrill'bftuttmíd Megyéhez szöbabörnersékleteu I,S t.d (0,13 uusöI) eíd-bimmieetmet axumk. Az eiegjei i mán ,u keverjük emui ?0 tnl etd-xKeiánm <-s 10 ml vizM rnaüjuk .A szerves rétegei ielíígti vizes bátrissübklöt'jd-dídartai messuk, szárítjuk ás bepárnljsik, így 70 mg nyers vegyütefeg kapunk, atnelyet további Őszi Sas nélkül használunk lek MS OUAkAOibbüs (M r 11 >' 4?9,0.
194, Példa
Maid (2 M i|4 Kdmíeiílzirnnolsiímnntsuntilfeíiíilkarhsíiíiiííiíísísüoj 3-|A (ü kkm-2 -píríddlkarinonMijiMioxsjaeetáí)
A . eim szerinti vegyületet a i 76. páídáhaá leírt eljárással áliíbnk Mii. MS CMzAÓNÁs (MM)'; s ι ο, 1 106. Példa (2-{44Ám!no(h1drnxÍíninö)mei:il|feetsikarbóüÍÍamsü«}M-bidröxlfímiÍj-N-(S-kÍÁn-2-plMdiÓkárboxamid
Η ,,ΟΗ .,Ύ,Α Λ 1 II
1 ,,ΗΗ Ο
Ö
ΟΗ
Α « ί
Η 'w' γ,,-Α ,bL x, ,-ϊί··χ,,, '/χχ χ,ΐ
A eís« szerinti vegyületek a 183, példában lein eljárással állítják elő. MS €2ÖB^CIKA {Ms-MaV 448,0. 106. Példa
4-(Ν' 12 4 Nn S-kkn ü'psriddiksrhasneOp 4'líHhovikadiOsrOanad5)í<-ndkatOe\45nkdsi
QH
A cím szerinti vegyületek a IV. előállítási példában leírt eljárással állítják ele, .MS CjeHigCtM^O·? (MH-H)k
41.0,1.
107. Példa
2'j4'((4'lí4Ínteldsjni»tdíniiNe.tnetiljfenii}knri>88.d&snh5ö)''3'jb'(S''kiás<(3'pi}4dd))knrbesnölljfeöösdjeeemv fcf
NM I .A.,,,z.e »
Y \\ v
Μ-χ,,χ v y
B >í:
ö
H , bili o | :14
V n
Sí:
'Cl lü '{''ν! pe a. euü'.u, zt ; s nvkrnII5 i <.s U'f ein.i Jx v! . \ u z\ Onnu H,s ,n
-oldatot adónk. Az elegye; 1 órán át keverjük, majd RP-HPLC eijiaással tisztítják. így a eitn szerinti vegyületet »p| k M’-t ii x \eá Λ í> bx

Claims (5)

  1. Szabadalmi sgénypmrtnk
    1, Vegyület, amelynek általános képlete a következek közül van kiválasztva:
    Ίί
    R0 R!iií
    ...Ν-Α R —
    AíV
    H jO*
    V--xv--NA H
    0~*
    As ooA \Aí&
    K
    AQxv^X HA,Z X./X
    E?'»
    HNx z\ s\-'· Ax
    V3 ÖG^
    HRX zz.
    ΐ Ί
    ΑχρΖΧ^58 vagy ahol
    A-O ennek gyósvsK«részéiíieg eifözadlíatő sőia;
    jelentése egy a kővetkezők közöl ktvkiasziött esopórt;
    NK RH KH |s
    HÓHN’^Y / ΚΖΗΝ^Υ HHRN V KK 'p K j>'
    KH RK kk··^·/ j ’ j
    NK
    KH zxA#
    NK ii k k · z'·· -Ά,.? .·· xn‘Ά /' 'r xy’ y
    - p- y < / ·? i ( : ’ / 9
    KH
    V-O \™Z
    NR
    Z 'H' V νΗΐΎ '' ' '' V 1
    NM
    KH
    NR s .Αχ / ><Γ
    NK θΗχ.. Αχ ί f N X
    KH
    0 κ-'^/ /'/·>
    'V
    KN
    ZxAl?
    Wz
    N y-N
    A,Az Άν
    Γ'ά A a n .z
    NR:
    A
    NH ,iF. ·: .χ , y· y r n y ,X/
    NN<
    f K' y
    KH
    -A/
    N 'K Nf.,r> KOR v/' xKÁy yxx Άγ / 5 ? \ i ' \ ,.J j * NN'-A
    0' Z < Λ e -r
    Lz
    NK .1
    Z\ Λ <ϊ r y Y <V x V
    NK fA'%
    W
    R rsA kr3 jelentése a következő csoportból van kiválasztva; hl, -F, -í.'i és -Br;
    R:i- és RSiVi jelentése egymástól függetlené! & következő csöpmötól van kiválasztva;
    H, -F, -€h -Bp VHo -/Q>, -ÖR, -ÖOR, -ÜH,, <·/Η€(==Ο)ά/, -RHBÖSCR3, -CIROK és jelenréz a következő esoporthői van kiválasztva:
    FI, -CRo -C!r, -Cl, -F, -Re, -W/, ,H(F'H5p, -OR, 4X%, -NRöOjCR:í, -ROj, -CH, /(“OjOOR;;, -COjt-i, -C(OWU -SOj/FF., ZO;CH:s, .NfKWH), -CóOWCHR,, -CF/RHj, -CH>NfCH5fc -S'HOK, -OCH/u ik Α'ΗΟ OíOt'il , -OCR»/!, OOU/,-OOU i íZKr'R u.
    ν 'íAg . Τ, η , τι η , a > ,
    ΥΥ X » y.j/ ί> v-'V-N /-.,/-0 ν-ΥΉ
    Νυη η η \ίπ ο V-1 ( G --W ν-4 Λ ·' ’ χ ·' 1 \~y ’
    ΝΆ
    XG ., ¥ 8 ν ¥ ί .-’ >
    \ :ΐ .·’ \ :ΐ: /.....\ .........
    ν~4 ö N-m^K^o \ ? ' \ /“'Λ. ?.**V •ν' N-CH?C«?O-1 Ο 'n-CH?CH2NH-~| OsV N'Í-H?CH?NH| ~~Ν Η”°Η20Η2ΝΚ~-| ζ'””\ 1 s /--χ I 5 Υ%
    O?S^ N~CH.CH.N-~I ·Ν N-CH2CHsN-~j
    SÖ;,
    Ο χΑ
    Gk νΟ νΌ ,Α
    Λ.
    Ο«, G G V'G g
    Ö
    A:
    ό N-ÖHíCHíN^j * \G ti A, π
    /Ί Wi χ,.-. A V ΑΛΥ ü *
    G jelentőse a .következő csoportból vas kiválasztva: -A -Cl -ÍA. -Óik >CB3 as ~OCG?.
    X Az I, igénypont szerinti vegyület, amelynek szerkezeti képlete a kővetkező:
    G Ö
    HN
    A\ ’Ά'' 'pyse vagy ennek gyógyszerészeti ing eifngadh&íü sója; ahol
    G se?ért? <e a kot ukc/o et.»'pvt :M \ ,<η I n óy. tv a
    11, -1, -Cl és · Bs;
    R!:! jelentése a. következő, csoportból van kiválasztva:
    -I í\-lk <X'ti , -Glíesu H, as
    A-Q jelentése a-következő csoportból van kiválasztva;
    K,N
    Hit ΗΟ «Μ NH UH
    GG,cG cG.OJy O“y cG, XG.ΧΛ/
    F jL χΛ/ uh uh F í F uh £G G'7 G ' G 'G G G G y^ yy y-y yy cy > * > ' > ' ' > > ’ > s ,Λ X > ':.....v -A Λ Λ \---Χχ. '•cöjjH ν.··-'χ ό!·: ' Ά, η«ί ,c 0¾ & Egyez V. Igénypnót szednE yegyidek amely á következe exópertbői van klválásztva:
    N'gMawnü-go-dinÍH'tC'» bamj'Slnei'endí'Srtxepdtanuao'l'tbndkarbfAasHsd.
    N-(5~.brőtn-~2-píridimi>{2-(4-('2~innfoazelinll)tent!k&fbö«05amfoo)4kn0tebnxamid,.
    N4M?rón5~2'p!ridlniSy-{2'{4swíudHuden!Ík&fooaíi}8nníH>}S“flaürof«HÍ!karl>O5í-»nÍdt h-íS-brósOö-pirídinÜpCiUCd-yim'iPdlö-b'íiádszidii's-S'-iftiehíik&rbostiliamh'iopS'nosH'orendkarbnsítmid,
    K'tx kmtiöp!f;db>p?'muv\!'? (jd-i 1- neídt2*'nüdu?vhe'2’dím.ndj kmbi'mksnmertenokmbovmmd
  2. 4-('N-{2-fN-(:3-klós'í2-pirid!h!k<í!'bÍí!ríoiE-4-nietexifs)dl}k;irbamöb>bsaz<>SRe5'boxhriSÍdb!,
    N-(5>kfór(2-pbfol.!))[2-((4’(i5nin<Xmetílamlnn)ntetU]feníljkatkoniletninöb5-metexifonil.lkarboxafníd,
    M '(5'kk»n 2 -pb idifik 2- p-i-i ηηΐηορη 'oEdüidnoed sbmiEkaE'Oedammo: ~x- Rixübonkarbt'Oíntd\ í. > k <> i ' n dd>'' λ , p>n r p pcmdna ti kr Jmodii.» «<' üVvtkt 'χρΚχρχη \ <\ I e í ' x d > cs r i 4nm ϊ»ni k«» \>n <psmÍ'SunatoxdendlKihstosas«sd44N-{2-í'N-(5'b{ón5<2-piridll))kurba8w0J'4-n)Siöxsfe)üS}safh&nwd4xxuolkarboxa5nidln, N-{5-br<>sn(2piridíI)}|2-({4-()«8sx)(5netik««3noMietUKenHlk3S‘bo5!Üa30Íno)-5-nietoX5Íen8jkad50xamid> (24 {d-KdimebÍamsnohfninvmetdítendjkaylx-nilmmnnKő-meb'x denil(-\-> 5- hrmnü-pbiddYikaEx'mamxk N'(5'b!'óm(2-pd'Ídd).A2di44bn!«oph'í'oHdbtbn?etd)fe!:djka!'b£sitdair;k'so}-'5-'n:e5oxif<;ídl)karb<sxií5!ikk h-( 5“bróm(2-p»ídil)3(2·1 (44«jHnnpiperidihoety>feniljlÍarb»>nilatnlno)-S-nietoxifentOharboaajnid, N'-i'S-bí'ós«(2-pb'sdd))i2-(;44smb'!omc>n<die-'4'ibnet?Í)fendik&d5öS)ikm'dnoí:5''mefexbhsíjs)karÍxsxa;skk 2-(4-( {4'((dhü£t;ksmm&)bmnönreE!jmnd}karh<>ndahEs<rt-'h[N-(5-klör(2'pirtdSÍ)3kzfhmní4!]foaöxl]geetSíiv és 4 (\->2-(\ Mert hpoidi sfemb anedi 4 bídm\d<p-dh\.Ííbass\»h beüudk vagy ennek gyógyszerászebleg elfogadható sója.
    4, Az L Igénypont -szériáit végvidék amely a következő csoportból van kiválasztva::
    vagy érmék gyogyszerészcüicg eiiisgailhai6 sója.
    <· V\ i»t U c \ < x' < \ V, i ' ' <. Y'd» * >' >'j 3
    4, Az 1. igénypont szerkői vegyidet, amely a következe csoportból v&e kiválasztva: /''N kid kid tv gy <>·.
    MW í o Cfo<
    H ,N,,
    NH
    OS
    Ο-y bb fel / \ V/ ci bH dd
    V' K ye> b. ..A f <
    ii i % ,jí-C
    N-% fe fe ,-l
    Cí .1
    ΝΗ
    X,
    1-;
    Λ\ ί'Ί
    Κ·κ, λΆ
    S< %Χ ο ,is ΰ 'Ν
    Η db Λν>
    Λ $’<
    Λ
    ΝΗ <*' \ι'· V* χ\
    8 17.
    kid 'Br
    Νχ,
    Ό;
    }\ :::α > \ fey
    W brt ói'
    V.
    Η-.Ο
    Ο—
    A xx ,<·χ.
    OH . X V, ο m Μ
    OH
    XX
    /. Λ
    HOHÖ
    OH
    Ύ--Ά
    00 χ,,.Χ.
    χ,·ιυΧτχ ί 'χ- ί-..°:::5 <0:κΟ οι !!
    f'i
    ,.Οχ
    1Í !
    Οχ / .·“>—?
    ÍMH ? ·Ά Κ -·η γ ί η ο Xw,..
    ΟΗ
    11 .. Ή' '< Ό Η
    Η;0 οπ <
    ΪΊ *
    Ε Á, ,4'
    X.·:
    ΝΗ \ ,ί'-χ ,0\ η.
    '· X :ί Ί
    0 Α, ,Α·ί Α ..Μ
    Χχν 'χ,· ''χχ '&>·
    ΟΗ
    ΗΟΗΝ'
    0::::<
    ΐ) /.!
    .11 '0
    Ύ; χ
    Η ,κ.
    ΤΊ
    Χ·Χ:
    Xtó ο
    ,ο.
    ΟΗ
    X%tó 7 Χ-7
    Ό'
    Η
    V5
    Ö ο-4 χϊ
    ..«A'Sx οη 'ό··%''
    AxO:-Oöj
    0=\
    Ο H \\ //
    ΝΗ ''χ-.Ο'ΆΧ χ<Ύ
    ΟκΌ
    Α
    Ntó ?· \ \\ ?/ \\ 7'
    ΗΧ 'Ρ a f tótóStó ö Xx,.íA χχ ü
    tó A ff
    Ϊ—·
    NH
    Η ?
    ,.Ο, ..Ηχ, :·· χ; Η I Λ^'δΙ ό-<
    XX Λ Λ tó
    C4 γ'Λ c> kx Α
    C1
    V k Χχ,-Χ οχ
    0::
    \\
    OH ’\ ;i °x,
    XX X I a:
    \ ag\ ennek ra mra - \ r > 'enScj? e RraranU' ra Az L igénypont .szerinti vegyübf, ápióly s kővetkező esopóttOö; vzn kiválasztva;
    vagy ennek gyónyswószeUkg elfogadható sója, a, vs, sgmrapvrn mvsmts vraraUkt, »n\'K ,? Imrake/v uopouM v«n Lrarabmíra?
    vagy ennek gyógyszerészetiieg elfogadható sója.
  3. 9. Az. i. Igénypont szeréül vegyület, amelynek képlete NH
    I
    MH
    Cl vagy ennek gyógyszeré «zen lég elfogadható sója.
    Hh Gyógyszerkészítmény egy emlős oen? kívánt trombózissal jellemzett állapotának megelőzésére vagy kezelésére, amely készítmény egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozói és egy, az 1. igénypont szerinti vegyület gyógyszerészetíieg elfogadható mennyiségér tartalmazza.
    H, Az 1. igénypont szerinti vegyület aikahnttzása nem kívánt trombózissal jellemzett állapot kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  4. 12, A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az állapot a következő csoportból van kiválasztva: átvettem a régi IS, igénypontból: akut szívkoszorúér szindróma, szívinfarktus, instabil angina, nehezet? gyógyítható angina, elzáródásos szivkoszoróer-troinbas, amely Irotnbusoidó terápiát vagy szívkoszorúér-plasztikát követően alakul ki, trombózis áltól közvetített cerebrovaszkuláris szindróma, embóliás szírök, trombózisos sztrók, átmeneti Iszkémiá-s rohamok, vénás trombózis, mélyvénás trombózis, iüdöembóiia, koagulopátia, szétszórt intravaszkuláris koaguláció, trombózisos nomboeitopeniás purpur», thromboangíitis oblítcrans, beparin által indukált ttontbocítopéntával társuló trombózisos betegség, testen kívüli keringetéssel kapcsolatos trombózisos komplikációk, műszerezéssel kapcsolatos trombózisos komplikációk és protézisek behelyezésével kapcsolatos írombózisos komplikációk.
  5. 13, Az. 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása bioiőgiai n?i??ták koagulációjának gátlására alkalmas gyógyszer eíőálilitására.
HU0203289A 1999-09-17 2000-09-15 Benzamidok és rokon Xa faktor inhibitorok HU230773B1 (hu)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15433299P 1999-09-17 1999-09-17
US60/154,332 1999-09-17
US18574600P 2000-02-29 2000-02-29
US60/185,746 2000-02-29
PCT/US2000/025196 WO2001019788A2 (en) 1999-09-17 2000-09-15 BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0203289A2 HUP0203289A2 (hu) 2003-01-28
HUP0203289A3 HUP0203289A3 (en) 2004-04-28
HU230773B1 true HU230773B1 (hu) 2018-03-28

Family

ID=26851360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0203289A HU230773B1 (hu) 1999-09-17 2000-09-15 Benzamidok és rokon Xa faktor inhibitorok

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1216228B1 (hu)
JP (1) JP4744050B2 (hu)
KR (2) KR100760434B1 (hu)
CN (1) CN1272316C (hu)
AT (1) ATE412629T1 (hu)
AU (1) AU780787B2 (hu)
BR (2) BR0014076A (hu)
CA (1) CA2385592C (hu)
CZ (1) CZ2002961A3 (hu)
DE (1) DE60040676D1 (hu)
ES (1) ES2316383T3 (hu)
HK (1) HK1052497B (hu)
HU (1) HU230773B1 (hu)
IL (1) IL155155A0 (hu)
MX (1) MX226123B (hu)
NO (1) NO328151B1 (hu)
NZ (1) NZ517829A (hu)
WO (1) WO2001019788A2 (hu)

Families Citing this family (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1259485B1 (en) 2000-02-29 2005-11-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
AU776053B2 (en) 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
TWI288745B (en) 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
DE60130771T2 (de) 2000-07-27 2008-07-17 Eli Lilly And Co., Indianapolis Substituierte heterocyclische amide
PL204898B1 (pl) 2000-11-22 2010-02-26 Astellas Pharma Inc Podstawiona pochodna benzenu i zawierająca ja kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie
EP1379506A2 (en) 2000-11-28 2004-01-14 Eli Lilly And Company Substituted carboxamides
CZ20031554A3 (cs) * 2000-12-06 2003-08-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Guanidinové a amidinové deriváty jako inhibitory faktoru XA
ATE368643T1 (de) * 2001-03-30 2007-08-15 Millennium Pharm Inc Faktor xa benzamidin inhibitoren
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
AUPR738301A0 (en) * 2001-08-30 2001-09-20 Starpharma Limited Chemotherapeutic agents
WO2003024448A2 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1312602A1 (en) * 2001-11-15 2003-05-21 Eisai Co., Ltd. Amidino derivatives, and anticoagulants and thrombosis therapeutic agents containing them
JP4209659B2 (ja) 2001-11-15 2009-01-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 アミジノ誘導体並びにそれを用いた抗血液凝固剤および血栓症治療剤
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
EP1456175A1 (en) 2001-12-07 2004-09-15 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity
EP2399903A1 (en) 2002-05-24 2011-12-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
TW200409637A (en) 2002-06-26 2004-06-16 Glaxo Group Ltd Compounds
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
ES2369720T5 (es) 2002-11-18 2014-11-06 Chemocentryx, Inc. Arilsulfonamidas
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7479502B2 (en) 2002-12-03 2009-01-20 Pharmacyclics, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIA inhibitors
KR20050096956A (ko) 2003-02-07 2005-10-06 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 피라졸 유도체
US7317027B2 (en) 2003-05-19 2008-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1479680A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Azaindole derivatives as Factor Xa inhibitors
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
WO2005012256A1 (en) 2003-07-22 2005-02-10 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
WO2005028469A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW200524915A (en) * 2003-09-26 2005-08-01 Tanabe Seiyaku Co Carbamoyl-type benzofuran derivatives
TW200512181A (en) * 2003-09-26 2005-04-01 Tanabe Seiyaku Co Amide-type carboxamide derivatives
EP1678161B1 (en) * 2003-10-09 2009-12-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thioether-substituted benzamides as inhibitors of factor xa
WO2005061463A1 (en) 2003-12-23 2005-07-07 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
EP1735284A1 (en) 2004-03-18 2006-12-27 Pfizer Limited N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
EP1794130A1 (en) * 2004-09-20 2007-06-13 Biolipox AB Pyrazole compounds useful in the treatment of inflammation
KR20070057965A (ko) 2004-09-21 2007-06-07 신타 파마슈티칼스 코프. 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물
WO2006040520A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7582673B2 (en) 2004-10-21 2009-09-01 High Point Pharmaceuticals, Llc Bissulfonamide compounds as agonists of GalR1, compositions, and methods of use
BRPI0519424B8 (pt) 2004-12-28 2021-05-25 Athenex Inc compostos, composição e uso dos ditos compostos para a preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de um distúrbio de proliferação celular ou infecção microbiana
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
NZ555982A (en) 2004-12-30 2011-01-28 Astex Therapeutics Ltd Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and aurora kinases
BRPI0606476A2 (pt) 2005-01-07 2009-06-30 Synta Pharmaceuticals Corp compostos para inflamação e usos imuno-relacionados e suas composições farmacêuticas
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
EP1858865B1 (en) 2005-03-10 2009-09-16 Pfizer Inc. Substituted n-sulfonylaminophenylethyl-2-phenoxy acetamide compounds
WO2006129164A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Pfizer Japan Inc. Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists
US8343953B2 (en) 2005-06-22 2013-01-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP5345842B2 (ja) 2005-06-23 2013-11-20 アステックス・セラピューティクス・リミテッド プロテインキナーゼモジュレーターとしてのピラゾール誘導体を含む医薬組み合わせ
US7678917B2 (en) * 2005-09-01 2010-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Factor Xa inhibitors
WO2007029077A1 (en) 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-iv
AU2006290442B2 (en) 2005-09-16 2010-07-29 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis C
BRPI0617165B1 (pt) 2005-10-07 2023-10-03 Exelixis Inc Compostos inibidores mek, composições farmacêuticas que os contem e métodos de uso dos mesmos
BRPI0617720A2 (pt) 2005-10-19 2011-08-02 Hoffmann La Roche compostos inibidores de nnrt de fenil-acetamida, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica que os contém
US8173642B2 (en) 2005-10-25 2012-05-08 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives
ATE549317T1 (de) * 2005-11-08 2012-03-15 Millennium Pharm Inc Pharmazeutische salze und polymorphe aus n-(5- chloro-2-pyridinyl)-2-ää4- ä(dimethylamino)iminomethylübenzoylüaminoü-5- methoxy-benzamid, einem faktor-xa-hemmer
EP1968579A1 (en) 2005-12-30 2008-09-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
JP5227311B2 (ja) 2006-05-05 2013-07-03 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 第Ｘａ因子阻害剤
CN101595084B (zh) 2006-06-29 2013-01-02 金克斯医药品有限公司 用于调整激酶级联的二芳基组合物和方法
JP5523829B2 (ja) 2006-06-29 2014-06-18 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
US8466180B2 (en) 2006-09-11 2013-06-18 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds
EP2077995B1 (en) 2006-11-02 2012-02-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
JP2010509392A (ja) 2006-11-13 2010-03-25 ファイザー・プロダクツ・インク ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにその使用
CA2669695C (en) * 2006-11-13 2012-10-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Tetrahydropyridinyl compounds for inflammation and immune-related uses
CA2671982C (en) 2006-12-14 2016-01-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US7939529B2 (en) 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US8940900B2 (en) 2007-02-28 2015-01-27 Advinus Therapeutics Private Limited 2,2,2-tri-substituted acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US20080254036A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor xa inhibitor
AU2008245082B8 (en) 2007-04-24 2012-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
JP5383483B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
KR101509829B1 (ko) * 2007-05-02 2015-04-06 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 혈소판 ａｄｐ 수용체 억제제로 작용하는 화합물을 이용한 병용요법
WO2009009041A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
US8227492B2 (en) 2007-08-07 2012-07-24 Cadila Healthcare Limited Sulfoxamine derivatives as factor Xa inhibitors
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
NZ589590A (en) 2008-06-13 2012-05-25 Shionogi & Co Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta-secretase-inhibiting activity
EP2303881A2 (en) 2008-07-14 2011-04-06 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases
CA2729909A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Imidazolyl pyrimidine inhibitor compounds
US8344018B2 (en) 2008-07-14 2013-01-01 Gilead Sciences, Inc. Oxindolyl inhibitor compounds
AU2009276699A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Gilead Sciences, Inc. Cycloalkylidene and heterocycloalkylidene histone deacetylase inhibitor compounds
WO2010029576A2 (en) 2008-09-02 2010-03-18 Elder Pharmaceuticals Ltd. Anti inflammatory compounds
EP2360155A4 (en) 2008-10-22 2012-06-20 Shionogi & Co 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT
CN102985557B (zh) 2009-03-13 2018-06-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物
EP2415765A4 (en) 2009-03-30 2012-08-15 Astellas Pharma Inc PYRIMIDINE COMPOUND
JP5756457B2 (ja) 2009-04-06 2015-07-29 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼｍ２調節剤、治療組成物および関連する使用方法
NZ596863A (en) 2009-06-08 2014-02-28 Gilead Sciences Inc Alkanoylamino benzamide aniline hdac inhibitor compounds
CA2763167A1 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Gilead Sciences, Inc. Cycloalkylcarbamate benzamide aniline hdac inhibitor compounds
SG10201403696UA (en) 2009-06-29 2014-10-30 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
CA2793835C (en) 2009-10-21 2021-07-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
WO2011061760A1 (en) 2009-11-18 2011-05-26 Cadila Healthcare Limited Novel antithrombotic agents
MX2012006491A (es) 2009-12-11 2012-07-03 Shionogi & Co Derivados de oxazina.
US8742120B2 (en) 2009-12-17 2014-06-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
WO2011084652A2 (en) 2009-12-17 2011-07-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Salts and crystalline forms of a factor xa inhibitor
EA015918B1 (ru) 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
CN102905700A (zh) 2010-04-16 2013-01-30 金克斯医药品有限公司 用于预防和治疗癌症的组合物以及方法
US8754085B2 (en) 2010-07-14 2014-06-17 Novartis Ag Pyrido[2,3-b]pyrazine compounds useful as IP receptor agonist
WO2012057248A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
WO2012057247A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
ES2564952T3 (es) 2010-12-17 2016-03-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Nuevos derivados de N-(4-(azetidina-1-carbonil)fenil)-(hetero-)arilsulfonamida como moduladores de piruvato quinasa M2 (PKM2)
MX336022B (es) 2010-12-21 2016-01-06 Agios Pharmaceuticals Inc Activadores de pkm2 bicíclicos.
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
CN103608345A (zh) 2011-04-26 2014-02-26 盐野义制药株式会社 噁嗪衍生物和含有该噁嗪衍生物的bace1抑制剂
SI2704721T1 (en) 2011-05-03 2018-08-31 Agios Pharmaceuticals, Inc. ACTIVATORS PIANO KINASE FOR USE IN THERAPY
JP6267112B2 (ja) 2011-05-03 2018-01-24 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼアクチベーターの使用方法
JP5934782B2 (ja) 2011-05-04 2016-06-15 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． アミノ−ピリジン含有脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害薬
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
KR20190007106A (ko) 2011-12-21 2019-01-21 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 B형 간염의 항바이러스성 제제
CN104053659B (zh) 2012-01-13 2016-11-09 诺华股份有限公司 用于治疗肺动脉高压(pah)及相关病症的作为ip 受体激动剂的稠合的吡咯类
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
NZ743463A (en) 2012-08-28 2019-09-27 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
HUE037637T2 (hu) 2012-08-30 2018-09-28 Athenex Inc N-(3-fluorobenzil)-2-(5-(4-morfolinofenil)piridin-2-IL) acetamid, mint fehérje tirozin kináz modulátorok
GB201216018D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Pharmacologically active compounds
GEP201706690B (en) 2012-10-12 2017-06-26 Exelixis Inc Novel process for making compounds for use in treatment of cancer
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
US20140346397A1 (en) 2012-12-27 2014-11-27 Portola Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for purification of serine proteases
US9200268B2 (en) * 2012-12-27 2015-12-01 Portola Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for purification of serine proteases
DK2961732T3 (en) 2013-02-28 2017-07-10 Janssen Sciences Ireland Uc SULFAMOYLARYLAMIDS AND USE THEREOF AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2014161888A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Janssen R&D Ireland N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
EP3019480B1 (en) 2013-07-11 2020-05-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
LT3024819T (lt) 2013-07-25 2018-06-11 Janssen Sciences Ireland Uc Pirolamido dariniai, turintys glioksamido pakaitų, ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui
GB201314452D0 (en) 2013-08-13 2013-09-25 Ostara Biomedical Ltd Embryo implantation
JP6452119B2 (ja) 2013-10-23 2019-01-16 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎の処置のための医薬品としてのその使用
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
EP3102225B1 (en) 2014-02-05 2020-03-25 Novira Therapeutics Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
CN110483484A (zh) 2014-02-06 2019-11-22 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
KR20220070066A (ko) 2014-03-14 2022-05-27 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9597332B2 (en) 2014-12-02 2017-03-21 Novira Therapeutics, Inc. Sulfide alkyl compounds for HBV treatment
GB201501302D0 (en) 2015-01-27 2015-03-11 Ostara Biomedical Ltd Embryo implantation
CN105985276B (zh) * 2015-01-28 2019-02-01 南京中瑞药业有限公司 一种3,4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
EA201791781A1 (ru) 2015-02-11 2018-02-28 Базилеа Фармацойтика Интернациональ Аг Производные замещенного моно- и полиазанафталина и их применение
WO2016149581A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
AU2016276951B2 (en) 2015-06-11 2020-10-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
CN106518758A (zh) * 2015-09-11 2017-03-22 扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 贝曲西班中间体n-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酰胺的制备方法
TW201718496A (zh) 2015-09-29 2017-06-01 諾維拉治療公司 B型肝炎抗病毒劑之晶型
GB201517523D0 (en) 2015-10-05 2015-11-18 Ostara Biomedical Ltd Methods and compositions for managing reproduction
PL3362066T3 (pl) 2015-10-15 2022-05-02 Les Laboratoires Servier Terapia skojarzona do leczenia nowotworów złośliwych
SG10202111439SA (en) 2015-10-15 2021-11-29 Les Laboratoires Servier Sas Combination therapy for treating malignancies
CN105348187B (zh) * 2015-12-02 2017-12-08 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种贝曲西班结构类似物及其制备方法和用途
AU2017248828A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Janssen Sciences Ireland Uc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
EP3254674A1 (en) 2016-06-08 2017-12-13 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions of betrixaban maleate
EP3293174A1 (en) 2016-09-09 2018-03-14 Sandoz Ag Crystalline salts of betrixaban
CA3069720A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
AU2018346597B2 (en) 2017-10-06 2023-07-13 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting Ubiquitin Specific Peptidase 30
CN111867582A (zh) 2018-03-14 2020-10-30 爱尔兰詹森科学公司 衣壳组装调节剂给药方案
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
EP3860989B1 (en) 2018-10-05 2023-04-05 Forma Therapeutics, Inc. Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (usp30) inhibitors
MA55020A (fr) 2019-02-22 2021-12-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dérivés d'amide utiles dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b ou de maladies induites par le virus de l'hépatite b
JP2022532526A (ja) 2019-05-06 2022-07-15 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー Ｈｂｖ感染又はｈｂｖ誘導性疾患の処置において有用なアミド誘導体
BR112022002674A8 (pt) 2019-08-30 2023-02-28 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd Derivado de 2-aminoquinazolinona
KR20220124176A (ko) 2019-12-06 2022-09-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널의 조절제로서의 치환된 테트라하이드로푸란
MX2022013321A (es) 2020-04-24 2022-11-30 Sumitomo Pharma Co Ltd Derivado de 2-heteroarilaminoquinazolinona.
AU2022284886A1 (en) 2021-06-04 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
CN115057854A (zh) * 2022-04-19 2022-09-16 河北常山生化药业股份有限公司 马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2095619A (en) * 1937-10-12 Aryl oxides
JP2000516234A (ja) * 1996-08-16 2000-12-05 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー アミジノフェニル―ピロリジン類、アミジノフェニル―ピロリン類、およびアミジノフェニル―イソオキサゾリジン類およびそれらの誘導体
SK86699A3 (en) * 1996-12-23 2000-11-07 Du Pont Pharm Co Nitrogen containing heteroaromatics as factor xa inhibitors
ATE236890T1 (de) * 1996-12-23 2003-04-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Sauerstoff oder schwefel enthaltende 5-gliedrige heteroaromatishe derivative als factor xa hemmer
AU7976998A (en) * 1997-06-19 1999-01-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The (amidino)6-membered aromatics as factor xa inhibitors
US6372759B1 (en) * 1997-06-26 2002-04-16 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
JP2002512633A (ja) * 1997-06-26 2002-04-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
ES2226485T3 (es) * 1998-12-23 2005-03-16 Eli Lilly And Company Amidas aromaticas.

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0014076B1 (pt) 2018-02-27
CA2385592C (en) 2011-01-11
MXPA02002763A (es) 2003-10-14
BR0014076A (pt) 2002-10-15
NZ517829A (en) 2004-12-24
KR20020050784A (ko) 2002-06-27
WO2001019788A3 (en) 2001-08-09
CZ2002961A3 (cs) 2002-08-14
EP1216228A2 (en) 2002-06-26
HUP0203289A2 (hu) 2003-01-28
KR100760434B1 (ko) 2007-10-04
AU7486700A (en) 2001-04-17
NO328151B1 (no) 2009-12-21
HUP0203289A3 (en) 2004-04-28
WO2001019788A2 (en) 2001-03-22
CN1272316C (zh) 2006-08-30
ATE412629T1 (de) 2008-11-15
CA2385592A1 (en) 2001-03-22
HK1052497B (zh) 2007-03-02
HK1052497A1 (en) 2003-09-19
JP2003509406A (ja) 2003-03-11
BRPI0014076B8 (pt) 2021-05-25
NO20021229D0 (no) 2002-03-12
AU780787B2 (en) 2005-04-14
NO20021229L (no) 2002-05-21
EP1216228B1 (en) 2008-10-29
DE60040676D1 (de) 2008-12-11
ES2316383T3 (es) 2009-04-16
JP4744050B2 (ja) 2011-08-10
CN1391555A (zh) 2003-01-15
KR20020047175A (ko) 2002-06-21
IL155155A0 (en) 2003-10-31
MX226123B (es) 2005-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230773B1 (hu) Benzamidok és rokon Xa faktor inhibitorok
CN104530413B (zh) 一种多官能化h型聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质
KR101381454B1 (ko) 열역학적으로 안정한 형태의 ｂａｙ 43-9006 토실레이트
CN105358550B (zh) 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
ES2325916T3 (es) Actividad antiangiogenica de analogos de talidomida sustituidos con nitrogeno.
CN105324117B (zh) 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的多取代芳族化合物
CN101137650A (zh) 作为因子xi和ix的抑制剂治疗血栓的2-[异喹啉-s-羰基]氨基]-丙酸衍生物
CN102548965A (zh) 取代酰胺化合物
JPH08502486A (ja) フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
WO2005121090A1 (en) Substituted piperidines that have antiangiogenic activity
TWI710555B (zh) 新穎水溶性前藥
CN102485721A (zh) 取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途
CN105451554A (zh) 用于治疗血管紧张素相关疾病的方法、化合物和组合物
CN109310679A (zh) 包含组蛋白脱乙酰酶抑制剂的组合
CN106660989A (zh) 作为MetAP‑2抑制剂的吡咯烷酮衍生物
CA2268621A1 (en) 2-pipirazinone-1-acetic acid derivative, production and use thereof
JP2574585B2 (ja) 再潅流損傷の防止又は制限のための薬剤
CN1938294B (zh) 吡咯烷-3,4-二甲酰胺衍生物
JPH01500997A (ja) ヒアルロニダーゼの使用
WO2012174856A1 (zh) 一类可用于口服的凝血酶抑制剂及其制法以及医药用途
TW403758B (en) Smooth muscle cell proliferation inhibitors
JPH04503524A (ja) 再潅流損傷の防止又は制限のための薬剤
US6326386B1 (en) Benzamide derivatives as thrombin inhibitors
CN104955806B (zh) 用于治疗骨关节炎的作为聚蛋白聚糖酶抑制剂的取代羧酸衍生物
CN105189469B (zh) 2-氨基-3,4-二氢喹唑啉衍生物及其作为组织蛋白酶d抑制剂的用途