CN102803204A - 环烷基氨基甲酸酯苯酰胺苯胺hdac抑制剂化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制活性的通式(I)的化合物、包含所述化合物的药物组合物以及可用于使用所述化合物治疗疾病的方法。

Description

环烷基氨基甲酸酯苯酰胺苯胺HDAC抑制剂化合物
技术领域
本发明通常涉及具有酶抑制活性的化合物、包含所述化合物的药物组合物以及可用于治疗疾病的方法。
背景技术
组蛋白是组成与DNA相关的染色质的蛋白质组分。组蛋白易受各种酶诸如例如组蛋白脱乙酰基酶(histone deacetylase)(HDAC)、组蛋白甲基转移酶(HMT)和组蛋白乙酰转移酶(HAT)的共价改性影响。核心组蛋白的共价改性影响蛋白质-蛋白质相互作用和用于DNA的蛋白质通道。
HDAC催化组蛋白和其他蛋白质上的赖氨酸残基的去乙酰化。已知的是，低水平的组蛋白-乙酰化与基因表达的抑制相关。因此，异常HDAC活性能够破坏细胞调节中的微妙平衡。HDAC属于四种结构和功能不同的遗传进化类：I类(HDAC-1、-2、-3和-8)化合物与酵母RPD3紧密相关；IIa类(HDAC-4、-5、-7和-9)以及IIb类(HDAC-6和-10)与酵母HDAC-1共享领域；近来描述的IV类(包括HDAC-11)显示I类和II类HDAC两者的性能。所有上述HDAC都为锌依赖性蛋白酶。已经在与酵母转录抑制子Sir2的序列相似性的基础上识别了III类HDAC，且所述III类HDAC需要用于其脱乙酰基酶功能的辅因子NAD+。参见，例如Marielle Paris等人，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂：从基础应用到临床(Histone DeacetylaseInhibitors：From Bench to Clinic)，医药化学杂志(JOURNAL OF MEDICINALCHEMISTRY)51(11)：3330-3330(2008)。
已经报导了，HDAC活性在各种人类疾病状态中起到重要作用。因此，HDAC抑制剂能够对广范围的患者提供治疗受益。由于治疗重要性，所以迄今已经开发了各种类型的HDAC抑制剂。参见，例如Moradei等人，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂：最新进展、趋势和展望(Histone DeacetylaseInhibitors：Latest Developments，Trends，and Prospects)，当今医药化学：抗癌剂(CURR.MED.CHEM.：ANTI-CANCERAGENTS)5(5)：529-560(2005)。
WO 2009/002534提及了通过噻唑基氨基连接体连接至酰苯胺或异羟肟酸酯部分的咪唑并吡啶基化合物。所述化合物被描述为具有酶抑制活性如组蛋白脱乙酰基酶抑制活性。
对于开发新的抑制剂以对和HDAC活性有关的多种疾病状态提供适当治疗存在连续的需求。
发明内容
在各种实施方式中，提供了具有HDAC抑制活性的化合物、包含所述化合物的组合物以及可用于治疗由异常细胞增殖或分化引起的疾病的方法。
在一个实施方式中，提供了式(I)的化合物或其药用盐：
Figure BDA0000117563120000021
Cy1是亚环烷基或亚杂环烷基；
R1和R2独立地选自由下述组成的组：
(a)H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基和芳基烷基；和
(b)R8-C(O)-X1-、R8-O-C(O)-X1-和R8-S(O)a-X1-，
其中X1选自由下述组成的组：键、-CH2-、-NH-C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-6亚环烷基、亚芳基和亚杂环基；
R8选自由下述组成的组：H、羟基、氨基、烷基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基和杂环基；以及
a是0、1或2。
其中各个R1和R2在这种可选取代是化学可行的情况下可选地用一个或多个A取代；
R3独立地选自由下述组成的组：
(a)氰基、氧代基、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂环基烷基；和
(b)R9-C(O)-X2-、R9-O-C(O)-X2-和R9-S(O)a-X2-，
其中X2选自由下述组成的组：键、-NH-C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-6亚环烷基、亚芳基和亚杂环基；
R9选自由下述组成的组：H、氨基、羟基、烷基、烷氧基、烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和芳基；以及
a是0、1或2，
其中R1在这种可选取代是化学可行的情况下可选地用一个或多个B取代；或者
当m是2时，两个R1基团可以在Cy的相同碳环原子上发生取代(两个R1基团可以取代Cy的同一碳环原子)并以螺环结构与Cy的碳环原子一起形成位于Cy上的环，其中所述螺环是环烷基或杂环烷基；
m是从0到Cy1上的可取代位置的最大值(最大数)的整数；
R4选自由下述组成的组：-H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、环烷基氨基、杂环烷基氨基和芳基氨基，其中R4在这种可选取代是化学可行的情况下可选地用选自下述的一种或多种取代：卤素、氧代基、羟基、氨基、烷基氨基、氨基甲酰基氧基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、杂环基和芳基；
R5独立地选自由下述组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基(sulphamoyl)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a是0、1或2的C1-10烷基-S(O)a、NH2-S(O)2NH-、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、环烷基、杂环基和芳基；
n是0、1、2、3或4；
R6独立地选自由下述组成的组：-H、卤素、卤代烷基、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基可选地用选自由下述组成的组中的一种或多种取代基取代：氨基、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
o是0、1、2、3或4；
R7是NH2-或OH-；
A独立地选自由下述组成的组：氧代基、卤素、氨基、羟基、氰基、氨基甲酰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10二烷基)氨基、C1-10烷酰基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10二烷基)氨基甲酰基、C3-10环烷基、(C3-10环烷基)C1-10烷基、C3-10环烷氧基、C1-10卤代烷氧基、杂环烷基、(杂环烷基)C1-10烷基、芳基、(芳基)C1-10烷基、杂芳基、(杂芳基)C1-10烷基和R(R’)(R”)甲硅烷基；
其中R、R’和R”独立地为烷基或芳基，或者
当R1或R2是饱和或不饱和环状基团时，两个A基团可以在R1或R2的相邻位置发生取代(两个A基团可以取代R1或R2的相邻位置)并形成5元或6元、饱和或不饱和的环状部分，从而与R1或R2形成稠环，其中所述环状部分可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；以及
B独立地选自由下述组成的组：卤素、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10二烷基)氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10二烷基)氨基甲酰基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C3-10芳基、杂芳基、(C1-10烷基)C3-10环烷基和R(R’)(R”)甲硅烷基，其中R、R’和R”独立地为烷基或芳基。
在另一个实施方式中，提供了式(II)的化合物或其药用盐：
其中，
Cy2是包含至少一个氮环原子的杂环基，其中Cy2在化学可行的情况下可选地用一个或多个R8取代；
q是从0到Cy2上的可取代位置的最大值的整数；
R8独立地选自由下述组成的组：
(a)氰基、氧代基、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂环基烷基；
(b)R10-C(O)-X3-、R10-O-C(O)-X3-和R10-S(O)a-X3-，
其中X3选自由下述组成的组：键、-NH-C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-6亚环烷基、亚芳基和亚杂环基；且
R10选自由下述组成的组：H、氨基、羟基、烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和芳基；以及
a是0、1或2，
其中R8在这种可选取代是化学可行的情况下可选地用一个或多个D取代；或者
当m是2时，两个R8基团可以在Cy的相同碳环原子上发生取代(两个R8基团可以取代Cy的同一碳环原子)并以螺环结构与Cy的碳环原子一起形成位于Cy上的环，其中所述螺环是环烷基或杂环烷基；
D独立地选自由下述组成的组：卤素、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10二烷基)氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10二烷基)氨基甲酰基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C3-10芳基、杂芳基、(C1-10烷基)C3-10环烷基和R(R’)(R”)甲硅烷基，其中R、R’和R”独立地为烷基或芳基；以及
m、n、o、Cy1、R3、R4、R5、R6和R7如上文所限定。
在还有的另一个实施方式中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含HDAC-抑制有效量的一种或多种本文中所述的化合物以及药用载体。
在还有的另一个实施方式中，提供了一种抑制或治疗由异常细胞增殖和分化引起的疾病的方法，所述方法包括对受试者给予治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物。其他方法涉及通过给予一种或多种所述化合物与其他抗癌剂的联合治疗(co-therapy)。
在下面的详细说明中对以上化合物进行了更充分的说明。
具体实施方式
下列描述实际上仅是示例性的且不旨在限制本发明、申请或应用。
定义
“烯基”是指具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp2双键的直链或支链的烃基。在一个实施方式中，烯基具有2至12个碳原子。在一些实施方式中，烯基是C2-C10烯基或C2-C6烯基。烯基的实例包括但不限于：乙烯(ethylene)或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“烷酰基”是基团RC(O)-；“烷酰氧基”是RC(O)O-；且“烷酰基氨基”是RC(O)NR’-；其中R是本文中所限定的烷基，且R’是氢或烷基。在各种实施方式中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。
“烷酰基烷基”是基团RC(O)R’-，其中R和R’为独立选择的烷基。
“烷酰氧基烷基”是基团RC(O)OR’-，其中R和R’为独立选择的烷基。
“烷氧基”是其中R是烷基的RO-。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“烷氧基烷基”是指用烷氧基取代的烷基部分。烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基乙基。
“烷氧基羰基”是ROC(O)-，其中R是本文中所限定的烷基。在各种实施方式中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。
“烷氧基羰基烷基”是基团ROC(O)R’-，其中R和R’为独立选择的烷基。
“烷基”是指直链或支链的烃基。在一个实施方式中，烷基具有1至12个碳原子。在一些实施方式中，烷基是C1-C10烷基或C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
“烷基氨基”是指用一个或多个烷基取代的氨基。“N-(烷基)氨基”是RHN-且“N，N-(烷基)2氨基”是R2N-，其中R基团是本文中所限定的烷基且可以相同或不同。在各种实施方式中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。烷基氨基的实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基和甲基乙基氨基。
“烷基氨基烷基”是指用烷基氨基取代的烷基部分，其中烷基氨基如本文中所限定。烷基氨基烷基的实例包括甲基氨基甲基和乙基氨基甲基。
“烷基环烷基(alkylcycloalkyl)”是用也在本文中所限定的环烷基取代的本文中所限定的烷基。
“N-(烷基)氨基甲酰基”是基团R-NH-C(O)，其中R是本文中所限定的烷基。在各种实施方式中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。烷基氨基甲酰基烷基的实例包括但不限于N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基和N-丁基氨基甲酰基。“N，N-(烷基)2-氨基甲酰基”和“N，N-二烷基氨基甲酰基”是基团(R)R’N-C(O)-，其中R和R’为独立选择的本文中所限定的烷基。在各种实施方式中，R和R’是C1-C10烷基或C1-C6烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基的实例包括但不限于N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-甲基乙基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N，-二丙基氨基甲酰基和N，N-二丁基氨基甲酰基。
“烷基氨基甲酰基烷基”是基团R-NH-C(O)-R’，其中R和R’为独立选择的本文中所限定的烷基。在各种实施方式中，R和R’是C1-C10烷基或C1-C6烷基。烷基氨基甲酰基烷基的实例包括但不限于N-甲基氨基甲酰基甲基、N-甲基氨基甲酰基乙基、N-乙基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基乙基、N-丙基氨基甲酰基乙基和N-丁基氨基甲酰基乙基。
“烷基亚磺酰基”是基团RS(O)-，其中R是本文中所限定的烷基。在各种实施方式中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。烷基亚磺酰基的实例包括但不限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基和丁基亚磺酰基。
“烷基磺酰基”是基团RS(O)2-，其中R是本文中所限定的烷基。在各种实施方式中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。烷基磺酰基的实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基和丁基磺酰基。
“烷硫基”是基团RS-，其中R是本文中所限定的烷基。在各种实施方式中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基。
“炔基”是具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp三键的直链或支链碳链基团。在一个实施方式中，炔基具有2至12个碳原子。在一些实施方式中，炔基是C2-C10炔基或C2-C6炔基。炔基的实例包括乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
“氨基烷基”是基团H2NR-，其中R是本文中所限定的烷基。氨基烷基的实例包括但不限于氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基和3-氨基丙基。
“氨基磺酰基烷基”是基团H2NS(O)2R-，其中R是本文中所限定的烷基。氨基磺酰基烷基的实例包括但不限于氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基和氨基磺酰基丁基。
“芳基”是指其中至少一个环是芳环的、在每个环中可达到7个原子的任何单环或双环碳环。芳基包括可达到14个碳原子的环体系，其包含与5元或6元环烷基稠合的碳环芳基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基和茚满基。
“芳基烷基”和“芳烷基”是指用也在本文中所限定的任何芳基取代的本文中所限定的任何烷基。芳烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、萘甲基、四氢萘甲基和茚满基甲基。
“芳基氨基”是指基团RHN-，其中R是本文中所限定的芳基。芳基氨基的实例包括但不限于苯基氨基、萘基氨基、四氢萘基氨基和茚满基氨基。
“芳氧基”是其中R是芳基的RO-。“芳硫基”是其中R是芳基的RS-。
“芳基磺酰基”是基团RS(O)2-，其中R是本文中所限定的芳基。芳基磺酰基的实例包括但不限于苯基磺酰基、萘基磺酰基、四氢萘基磺酰基和茚满基磺酰基。
“芳硫基”是基团RS-，其中R是本文中所限定的芳基。芳硫基的实例包括但不限于苯硫基、萘硫基、四氢萘硫基和茚满基硫基。
“芳基硫烷基”是指用也在本文中所限定的任何芳硫基取代的本文中所限定的任何烷基。芳基硫烷基的实例包括但不限于苯基硫甲基、萘基硫甲基、四氢萘基硫甲基、茚满基硫甲基、苯基硫乙基、萘基硫乙基、四氢萘基硫乙基和茚满基硫乙基。
“羰基”是基团-C(O)-，其也可以被写为-(C＝O)-。羰基可以在几种化学部分如酸、醛、酰胺、氨基甲酸酯(cabamate)、羧化物、酯和酮；以及官能团如氨基甲酰基、烷酰基、环烷酰基和杂环烷酰基中发现。
“氨基甲酰基氧基”是指基团H2NC(O)O-。
“氨基甲酰基”是基团NH2-C(O)-；氮可以用烷基取代。N-(烷基)氨基甲酰基是RNH-C(O)-且N，N-(烷基)2氨基甲酰基是R2N-C(O)-，其中R基团是本文中所限定的烷基且可以相同或不同。在各种实施方式中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。
“氨基甲酰基烷基”是指基团NH2C(O)R-，其中R是本文中所限定的烷基。氨基甲酰基烷基的实例包括但不限于氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基和氨基甲酰基丁基。
“羧基”是基团HOC(O)-，且还可以被称作羧酸。
“环烷酰基”是基团RC(O)-，其中R是本文中所限定的环烷基。实例包括但不限于环丙酰基、环丁酰基、环戊酰基和环己酰基。
“环烷基烷酰基”是基团RC(O)-，其中R是本文中所限定的环烷基。实例包括但不限于环丙酰基、环丁酰基、环戊酰基和环己酰基。
“环烷基氨基磺酰基”是基团R-NH-S(O)2-，其中R是本文中所限定的环烷基。环烷基氨基磺酰基的实例包括但不限于环丙基氨基磺酰基、环丁基氨基磺酰基、环戊基氨基磺酰基和环己基氨基磺酰基。
“环烷基氨基亚磺酰基”是基团R-NH-S(O)-，其中R是本文中所限定的环烷基。环烷基氨基亚磺酰基的实例包括但不限于环丙基氨基亚磺酰基、环丁基氨基亚磺酰基、环戊基氨基亚磺酰基和环己基氨基亚磺酰基。
“环烷基羰基”和“环烷酰基”是指基团RC(O)-，其中R是本文中所限定的环烷基。环烷基羰基的实例包括但不限于环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基和环己基羰基。
“环烷基”是饱和或部分不饱和的，单、双或三环烃基。在各种实施方式中，其是指饱和或部分不饱和的C3-C12环状部分，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
在各种实施方式中，术语环烷基是桥接的环烷基且其实例包括：
“环烷基氨基”是基团R-NH-，其中R是本文中所限定的环烷基。实例包括但不限于环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基和环己基氨基。
“环烷基氧基”是RO-，其中R是环烷基。
“环烷基氧基磺酰基”和“环烷氧基磺酰基”是指基团ROS(O)2-，其中R是本文中所限定的环烷基。环烷氧基磺酰基的实例包括但不限于环丙氧基磺酰基、环丁氧基磺酰基、环戊氧基磺酰基和环己氧基磺酰基。
“环烷基氧基亚磺酰基”和“环烷氧基亚磺酰基”是指基团ROS(O)-，其中R是本文中所限定的环烷基。环烷氧基亚磺酰基的实例包括但不限于环丙氧基亚磺酰基、环丁氧基亚磺酰基、环戊氧基亚磺酰基和环己氧基亚磺酰基。
“环烷基烷基”是指用环烷基取代的烷基部分，其中环烷基如本文中所限定。环烷基烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基和环己基甲基。
“环烷基烷基-S(O)2-”和“环烷基烷基磺酰基”是指基团R-R’-S(O)2，其中R是本文中所限定的环烷基且R’是也在本文中所限定的烷基。环烷基烷基-S(O)2-的实例包括但不限于环丙基甲基-S(O)2-、环丁基甲基-S(O)2-、环戊基甲基-S(O)2-、环戊基乙基-S(O)2-和环己基甲基-S(O)2-。
“环烷基磺酰基”是基团RS(O)2-，其中R是本文中所限定的环烷基。环烷基磺酰基的实例包括但不限于环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基和环己基磺酰基。
“亚环烷基”是指由在环烷烃的单个碳上具有两个取代基的环烷烃形成的二价基团。其可以通过下式而以示例性方式表示：
Figure BDA0000117563120000101
其中n确定环的大小且为1以上。例如，n＝2形成亚环丁基。在各种实施方式中，亚环烷基是二价C3-C12环状部分。亚环烷基的实例包括亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基。
“二烷基氨基”是指RR′N-基团，其中R和R’为独立选择的本文中所限定的烷基。二烷基氨基的实例包括但不限于N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、甲基乙基氨基和甲基丙基氨基。在各种实施方式中，R和R’独立地为C1-C10烷基或C1-C6烷基。
“二烷基氨基烷基”是指用二烷基氨基取代的烷基部分，其中二烷基氨基如本文中所限定。二烷基氨基烷基的实例包括但不限于N，N-二甲基氨基甲基和N，N-二乙基氨基甲基。
“二烷基氨基甲酰基”是基团RR’N-C(O)-，其中R和R’为独立选择的本文中所限定的烷基。在各种实施方式中，R和R’为C1-C10烷基或C1-C6烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基的实例包括但不限于N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-甲基乙基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N，-二丙基氨基甲酰基和N，N-二丁基氨基甲酰基。
“二烷基杂环烷基-S(O)2-”和“二烷基杂环烷基磺酰基”是指基团RS(O)2-，其中R是用也在本文中所限定的两个独立选择的烷基取代的本文中所限定的杂环烷基。
在化学部分的名称上的词头“亚-”是指任何二价、含碳物质，包括但不限于亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚环基和亚杂环基。当化学可行时，到二价部分上的两个连接可以发生在相同原子或不同原子上。
在各种实施方式中，“亚烷基”的实例包括但不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基和亚叔丁基。对于长度大于一个碳的亚烷基，连接可以发生在相同碳或不同碳上。例如，亚丁基可以如下连接：
Figure BDA0000117563120000102
在各种实施方式中，“亚芳基”是指二价芳基取代基，如本文中所限定。连接可以是邻位、间位或对位构型。
“可行的”是指能够完成的、可能的、合适的或合乎逻辑的结构或过程。当一个结构或过程是“化学可行的”，则所述结构或过程是可合成获得的、对于典型的环境条件化学稳定和/或对于预期应用有助于有利的生物学性能如功效、生物利用率和最小毒性。化学可行的结构遵守电子键合规则，由此可以仅在能够相互形成键的原子之间形成键。同样地，化学可行的过程能够仅制造自身化学可行的结构。爆炸性、触敏性和自燃的物质或者经历高速放热单分子分解的物质典型地不被认为是化学可行的。
“卤素”是指氯(-Cl)、溴(-Br)、氟(-F)或碘(-I)。
“卤代烷氧基”是指用一个或多个卤素基团取代的烷氧基，且卤代烷氧基的实例包括但不限于-OCF3、-OCHF2和-OCH2F。
“卤代烷氧基烷基”是指用卤代烷氧基取代的烷基部分，其中卤代烷氧基如本文中所限定。卤代烷氧基烷基的实例包括三氟甲氧基甲基、三氟乙氧基甲基和三氟甲氧基乙基。
“卤代烷基”是指用一个或多个卤素基团取代的烷基部分。卤代烷基的实例包括-CF3和-CHF2。
“卤代芳基”是指用一个或多个独立选择的卤素基团取代的任何芳基。
“杂芳基”是其中至少一个环是芳环的杂环基。在各种实施方式中，其是指在每个环中具有可达到7个原子的单环、双环或三环，其中至少一个环是芳环且在环中包含选自由N、O和S组成的组中的1至4个杂原子。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、咪唑基、吡喃基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异吲哚基、苯并三唑基、嘌呤基、硫茚基和吡嗪基。杂芳基的连接可以通过芳环发生，或者如果杂芳基是双环或三环且一个环不是芳环或不含杂原子，则通过非芳环或者不含杂原子的环发生。“杂芳基”还被理解为包含任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。
“杂芳基烷基”是指用也在本文中所限定的杂芳基取代的本文中所限定的烷基。杂芳基烷基的实例包括但不限于吡啶基甲基、吡啶基乙基、噻吩基丙基和呋喃基丁基。
“杂芳氧基”是指RO-，其中R是杂芳基。
“杂芳基磺酰基”是基团RS(O)2-，其中R是本文中所限定的杂芳基。杂芳基磺酰基的实例包括但不限于吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基、呋喃基磺酰基、嘧啶基磺酰基和咪唑基磺酰基。
“杂环烷基”是指2至14个环碳原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环基团，且除了环碳原子之外其还包含一个或多个选自P、N、O和S的杂原子。在各种实施方式中，杂环基团通过碳或通过杂原子连接至另一部分，且可选地在碳或杂原子上发生取代。杂环烷基的实例包括吗啉基、硫代吗啉基和
Figure BDA0000117563120000121
在各种实施方式中，术语“杂环烷基”是桥接的环烷基且其实例包括：
Figure BDA0000117563120000122
“杂环烷基烷基”是指用也在本文中所限定的任何杂环烷基取代的本文中所限定的任何烷基。
“杂环烷基氨基”是基团RHN-，其中R是本文中所限定的杂环烷基。杂环烷基氨基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基氨基、苯并咪唑基氨基、苯并呋喃基氨基、苯并吡唑基和苯并三唑基氨基。
“杂环烷基-S(O)2-”和“杂环烷基磺酰基”是指基团RS(O)2，其中R是本文中所限定的杂环烷基。
“杂环烷基(C＝O)”“杂环烷基羰基”和“杂环烷酰基”是指基团RC(O)-，其中R是本文中所限定的杂环烷基。
“杂环基”包括本文中所限定的杂芳基和杂环烷基且是指2至14个环碳原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环基团，且除了环碳原子之外，其还包含1至4个选自P、N、O和S的杂原子。在各种实施方式中，杂环基通过碳或通过杂原子连接至另一部分，且可选地在碳或杂原子上发生取代。杂环基的实例包括氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基(benzofurazanyl)、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢吖庚因基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、吲哚啉基(dihydroindolyl)、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基、及其N-氧化物。
“杂环基烷基”是用杂环基取代的烷基。
“杂环烷氧基”是RO-，其中R是杂环烷基。
“杂环烷硫基”是RS-，其中R是杂环烷基。
“亚杂环烷基”是指由杂环基与单一环碳上的两个取代基形成的二价基团。其可以通过下式以示例性方式表示：
Figure BDA0000117563120000131
其中n确定环的大小且为1以上。各个Q独立地为-CH2-或选自-NH-、-O-和-S-的杂原子，且当Q是亚甲基(-CH2-)或亚氨基(-NH-)时，Q可选地用本文中所限定的基团取代。
“羟基烷氧基”是指用羟基(-OH)取代的烷氧基，其中烷氧基如本文中所限定。羟基烷氧基的实例是羟基乙氧基。
“羟基烷基”是指用至少一个羟基取代的直链或支链的单价C1-C10烃基，且羟基烷基的实例包括但不限于羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和羟基丁基。
“巯基”是指氢硫基HS-。
“氨磺酰基”是NH2-S(O)2-；“N-(烷基)氨磺酰基”是R-NH-S(O)2-；且“N，N-(烷基)2氨磺酰基”是R2N-S(O)2-，其中R是本文中所限定的烷基且可以相同或不同。在各种实施方式中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。
“三烷基甲硅烷基”是基团R(R’)(R”)Si-，其中R、R’和R”为各自独立选择的烷基。实例包括但不限于三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
“药用”是指适合用于通常认为对于在动物、且更特别是在人类中的这种应用安全、对于这种应用由国家或州政府的管理机构正式批准、或者对于这种应用在美国药典或其他通常承认的药典中列出的药物制剂中。
“药用载体”是指稀释剂、佐剂、赋形剂或载体，或者药物可接受且利用其给予本发明化合物的其他成分。
“药用盐”是指可以增强期望药理活性的盐。药用盐的实例包括与无机或有机酸形成的酸式盐(acid addition salt)、金属盐以及胺盐。与无机酸形成的酸式盐的实例包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸的盐。与有机酸形成的酸式盐的实例包括与例如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻(4-羟基-苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基-双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲)酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸的盐。金属盐的实例包括与钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、铝离子、铁离子和锌离子的盐。胺盐的实例包括与氨(铵，ammonia)和足够强以与羧酸形成盐的有机含氮碱的盐。
“治疗有效量”是指当对受试者给药用于治疗疾病时，足以有效治疗所述疾病的化合物量。“治疗有效量”可以随着化合物，待治疗的受试者的疾病及其严重度、年龄、重量等而变化。
当适用时，在本文中包含可允许的异构体如互变异构体、外消旋物、对映体、非对映体、阻转异构体、双键的构型异构体(E-和/或Z-)、环取代型式中的顺式和反式构型以及各向同性变体。
在一个实施方式中，提供了选自式(I)的化合物及其药用盐的化合物：
Figure BDA0000117563120000141
其中Cy1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n和o如上文所限定。
在一个实施方式中，Cy1是C3-7亚环烷基，其中R1R2N-和含酰氨基的基团在C3-7环上以1，1-构型发生取代。亚环烷基的环用一个或多个基团R3可选取代，如在本文中进一步所限定的。在各种实施方式中，环用氢完全饱和，使得式I中的变量m是0。在特定的实施方式中，Cy1是亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基。
在一个实施方式中，Cy1是由R1R2N-和含酰氨基的基团以1，1-双取代的杂环。实例包括包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5元至7元环。在特定的实施方式中，在Cy1中没有与R1R2N-和含酰氨基的基团的1，1-连接相邻的杂原子取代。1，1-双取代的杂环中的碳原子可选地用氧代基团取代，且环上的可取代位置可选地用1个或多个基团R3取代。在各种实施方式中，唯一的取代基R3是碳上的氧代基团。在其他实施方式中，所有可取代位置包含氢，使得式(I)中的变量n是0。Cy1的非限制性实例是四氢吡喃-4-基，其中在将氧位看作1位的情况下，将Ar和Cy2连接至四氢吡喃的4位。
在各种实施方式中，R1和R2独立地选自由下述组成的组：H、烷基、羧基、卤代烷基、炔基、氨基甲酰基、烷酰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂芳基羰基、杂环烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、环烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环烷基磺酰基和氨磺酰基，其中R1和R2在这种可选取代是化学可行的情况下可选地被一个或多个A取代，其中A选自：氯、羟基、氧代基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、甲氧基乙氧基、三氟甲基、羟基乙氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、二甲基氨基乙氧基、三氟甲氧基甲基、三氟乙氧基甲基、苄基、苯乙基、三氟甲基苯乙基、苯氧基甲基、氟代苯氧基甲基、苯乙基氨基甲基、苄基氨基甲基、三嗪基甲基、哌啶基甲基、哌啶基氧基、三氟甲基哌啶基甲基、吡啶基氧基甲基、吡啶基甲氧基、四氢吡嗪基氧基、甲基哌嗪基甲基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、吡咯烷-1-基乙氧基、吡咯烷-2-基乙氧基、吡咯烷-3-基乙氧基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2-基甲基、咪唑-4-基甲基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、咪唑烷-1-基甲基、咪唑烷-2-基甲基、咪唑烷-4-基甲基、咪唑啉-1-基、咪唑啉-2-基、咪唑啉-4-基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡唑啉-1-基、吡唑啉-3-基、吡唑啉-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、吗啉-2-基甲基、吗啉-3-基甲基、吗啉-4-基甲基、吗啉-2-基乙氧基、吗啉-3-基乙氧基和吗啉-4-基乙氧基，或者
当R1或R2是饱和或不饱和的环状基团时，两个A基团可以在R1或R2的相邻位置处发生取代(两个A基团可以取代R1或R2的相邻位置)且形成5元或6元、饱和或不饱和的环状部分以与R1或R2形成稠环，其中所述环状部分可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
在各种实施方式中，R4选自：甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟乙基、二甲基氨基乙基、吡咯烷基乙基、苄基、吡啶基甲基、乙基吡啶基甲基、乙酰基哌嗪基乙基、甲基亚磺酰氨基乙基、甲氧基乙基、甲氧基羰基氨基乙基、吡嗪基氨基乙基、氯氟苄基、三氟甲基吡啶基甲基、咪唑基乙基、咪唑基甲基、甲基二氧代哌啶基甲基、二氧代吡咯烷基乙基、二甲基氨基甲酰基甲基、吗啉代羰基乙基、羟基甲基丙基、氟苯基和四氢吡喃基。
在各种实施方式中，R6和R7是连接至-苯基-C(O)-NH-连接体的苯环上的取代基；且对R6和R7进行选择以进行任何下述取代：
Figure BDA0000117563120000161
其中波形线显示到-苯基-C(O)-NH-连接体上的连接位置。
在特定的实施方式中，化合物选自具有式(I)中所限定的取代基的式(I-a)和式(I-b)的化合物：
其中m、n、p、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文所限定；且各个Q是独立地选自C、N、O和S的环原子。
上文所限定的化合物可用于抑制HDAC。因此，在一个实施方式中，将本发明的化合物用于抑制HDAC酶诸如例如哺乳动物的HDAC。更具体地，可以将本发明的化合物用于治疗或抑制HDAC介导的疾病或紊乱。
在式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物的一个实施方式中，将一个或多个(包含全部)取代基R1、R2、R3、R4、R5和R6进一步限制如下：
可选地用一个或多个A取代的R1和R2独立地选自由下述组成的组：H、甲基、丁基、四氢呋喃基甲基、烷基氮杂环丁烷基、烷基哌啶基、烷基吡咯烷基、环戊基、氧代咪唑烷基乙基、烷基氧代基哌啶基、三氟苯乙基、三氟吡啶基乙基、烷基苯基环丙基、羟基、三氟甲基戊炔基、环丙基丙炔基、羟基丁炔基、甲基环丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、三氟甲基丙氧基羰基、苯甲酰氧基羰基、吡啶基甲氧基羰基、三氟甲基吡啶基甲氧基羰基、环丙基吡啶基甲氧基羰基、苯基乙氧基羰基、喹啉基甲氧基羰基、吗啉代乙氧基羰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉基羰基、N-叔丁基氨基甲酰基、苯甲酰基(benzenoyl)、烟酰基、喹啉酰基、环丙酰基、丙酰基、异丁酰基、甲氧基丙酰基、二甲基氨基丙酰基、三氟乙基、三氟丙基、三氟甲基环丙基、甲基磺酰基、三氟乙基磺酰基、环丙基磺酰基、苯基磺酰基、吡啶基磺酰基、三氟甲基吡啶基磺酰基、喹啉基磺酰基、氨磺酰基(sulfalmoyl)、二甲基氨磺酰基、吗啉基磺酰基、氨基噻二唑基乙基、四氢吡喃基乙基、苯硫基乙基、
Figure BDA0000117563120000181
m是0、1、2、3或4；且R3选自氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、叠氮基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C3-8环烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基-S(O)a(其中a是0、1或2)、C1-10烷氧基羰基、NH2-S(O)2NH-、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基氨基、杂环烷基氨基或芳基氨基，其中R3在这种可选取代是化学可行的情况下可选地被一个或多个B取代，且其中每个B选自氯、羟基、氧代基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、甲氧基乙氧基、三氟甲基、羟基乙氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、N，N-二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、N，N-二甲基氨基乙氧基、三氟甲氧基甲基、三氟乙氧基甲基、苄基、苯乙基、三氟甲基苯乙基、苯氧基甲基、氟代苯氧基甲基、苯乙基氨基甲基、苄基氨基甲基、三嗪基甲基、哌啶基甲基、哌啶基氧基、三氟甲基哌啶基甲基、吡啶基氧基甲基、吡啶基甲氧基、四氢吡嗪基氧基、甲基哌嗪基甲基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、吡咯烷-1-基乙氧基、吡咯烷-2-基乙氧基、吡咯烷-3-基乙氧基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2-基甲基、咪唑-4-基甲基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、咪唑烷-1-基甲基、咪唑烷-2-基甲基、咪唑烷-4-基甲基、咪唑啉-1-基、咪唑啉-2-基、咪唑啉-4-基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡唑啉-1-基、吡唑啉-3-基、吡唑啉-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、吗啉-2-基甲基、吗啉-3-基甲基、吗啉-4-基甲基、吗啉-2-基乙氧基、吗啉-3-基乙氧基和吗啉-4-基乙氧基；
当m是2且两个R3基团可以在Cy1的相邻位置处发生取代(两个R3基团可以取代Cy1的相邻位置)并形成5元或6元环状部分以与Cy1形成稠环时，其中所述环状部分可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
R4选自甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟乙基、N，N-二甲基氨基乙基、吡咯烷基乙基、苄基、吡啶基甲基、乙基吡啶基甲基、乙酰基哌嗪基乙基、甲基亚磺酰氨基乙基、甲氧基乙基、甲氧基羰基氨基乙基、吡嗪基氨基乙基、2-氯-4-氟苄基、三氟甲基吡啶基甲基、咪唑基乙基、咪唑基甲基、(1-甲基-2，6-二氧代哌啶-4-基)甲基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、吗啉代羰基甲基、羟基丁基、氟苯基和四氢-2H-吡喃基；以及
n是0、1、2、3或4；且R5是氟或卤代烷基。
在一个实施方式中，本发明提供了式(I-a)的化合物及其药用盐：
Figure BDA0000117563120000191
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如对于式(I)的各方面而在上文所限定的。
在式(I-a)的一个实施方式中，R1和R2独立地选自由下述组成的组：H、甲基、叔丁基、四氢呋喃-2-基甲基、2-烷基异吲哚啉-5-基甲基、1-烷基氮杂环丁烷-3-基、1-烷基哌啶-3-基、1-烷基吡咯烷-2-基、环戊基、2-氧代咪唑烷-1-基乙基、异色满-4-基、2，2-二甲基色满-4-基、1-烷基-2-氧代哌啶-3-基、2，2，2-三氟-1-苯乙基、2，2，2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙基、1-烷基苯基环丙基、5，5，5-三氟-4-羟基-4-(三氟甲基)戊-2-炔基、3-环丙基丙-2-炔基、4-羟基-4-甲基戊-2-炔基、1-甲基环丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-氧基羰基、苯甲酰氧基羰基、吡啶-3-基甲氧基羰基、5-三氟甲基吡啶-3-基甲氧基羰基、5-环丙基吡啶-3-基甲氧基羰基、1-苯基乙氧基羰基、喹啉-3-基甲氧基羰基、2-吗啉代乙氧基羰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉-4-基羰基、N-叔丁基氨基甲酰基、苯甲酰基、烟酰基、喹啉酰基、环丙酰基、丙酰基、异丁酰基、甲氧基丙酰基、N，N-二甲基氨基丙酰基、2，2，2-三氟乙基、1，1，1-三氟丙-2-基、1-三氟甲基环丙基、甲基磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺酰基、环丙基磺酰基、苯基磺酰基、吡啶-3-基磺酰基、5-三氟甲基吡啶-3-基磺酰基、喹啉-3-磺酰基、氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、吗啉-4-基磺酰基、1-(羧基甲基)-2-氧代-哌啶-3-基、2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基和2-(噻吩-2-基)乙基；m是0、1或2且每个R3独立地选自甲基、乙基、溴和三氟甲基；R4选自由下述组成的组：甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟乙基、N，N-二甲基氨基乙基、吡咯烷-1-基乙基、苄基、吡啶-2-基甲基、(1-乙基吡啶-4-基)甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基乙基、甲基亚磺酰氨基乙基、甲氧基乙基、甲氧基羰基氨基乙基、吡嗪-2-基氨基乙基、2-氯-4-氟-苄基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基、(1H-咪唑-1-基)乙基、(1H-咪唑-2-基)甲基、(1-甲基-2，6-二氧代哌啶-4-基)甲基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基乙基、N，N-二甲基氨基甲酰基、2-吗啉代-2-氧代乙基、2-羟基-2-甲基丙基、4-氟苯基和四氢-2H-吡喃-4-基；n是0、1、2、3或4且每个R5独立地选自卤素、羟基、烷基和卤代烷基；以及R6选自氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、苯硫基、氯苯硫基和甲基苯硫基。
这种化合物的非限制性实例包括式(I-a1)的化合物及其药用盐：
Figure BDA0000117563120000212
Figure BDA0000117563120000221
Figure BDA0000117563120000231
Figure BDA0000117563120000232
Figure BDA0000117563120000251
在一个实施方式中，本发明提供了式(I-b)的化合物及其药用盐：
Figure BDA0000117563120000252
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如对于式(I)的各方面而在上文所限定的；p是2、3、4、5或6。因此，式(I-b)的Cy1包括亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基和亚环辛基。
在式(I-b)的一个实施方式中，p是3；且R1、R2、R3、R4、R5和R6如对于式(I-a)的各方面而在上文所限定的。这种化合物的非限制性实例包括式(I-b1)的化合物及其药用盐：
Figure BDA0000117563120000261
Figure BDA0000117563120000262
Figure BDA0000117563120000271
Figure BDA0000117563120000281
Figure BDA0000117563120000291
Figure BDA0000117563120000301
在式(I-b)的一个实施方式中，p是4；且R1、R2、R3、R4、R5和R6如对于式(I-a)的各方面而在上文所限定的。这种化合物的非限制性实例包括式(I-b2)的化合物及其药用盐：
Figure BDA0000117563120000302
Figure BDA0000117563120000303
Figure BDA0000117563120000321
Figure BDA0000117563120000331
Figure BDA0000117563120000341
Figure BDA0000117563120000351
在一个实施方式中，本发明提供了式(I-c)的化合物及其药用盐：
Figure BDA0000117563120000352
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如对于式(I)的各方面而在上文所限定的；p是1、2、3、4或5；且每个Q环原子独立地选自C、N、O和S，且其中至少一个Q是非碳环原子。因此，式(I-c)的Cy1包含3元至7元亚杂环烷基。
在式(I-c)的一个实施方式中，p是5；且R1、R2、R3、R4、R5和R6如对于式(I-a)的各方面而在上文所限定的。这种化合物的非限制性实例包括式(I-c1)的化合物及其药用盐：
Figure BDA0000117563120000353
Figure BDA0000117563120000361
Figure BDA0000117563120000371
Figure BDA0000117563120000381
Figure BDA0000117563120000391
在还有的另一个实施方式中，提供了选自式(II)的化合物及其药用盐的化合物：
Figure BDA0000117563120000402
其中m、n、o、q、Cy1、Cy2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文所限定。
在一个实施方式中，Cy2是包含4、5或6个环原子、其中一个杂原子是连接至剩余分子的氮环原子的杂环基，其中所述杂环基可选地用一个或多个R7取代。这种杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、氧代吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基，
在特定的实施方式中，Cy2是吡咯烷基或者与饱和或不饱和环结构稠合的吡咯烷基，其中Cy可选地用一个或多个R7取代。
在一个实施方式中，Cy是与具有5或6个环成员的饱和或不饱和环结构稠合的吡咯烷基，其中环状部分可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子。这种稠环的非限制性实例包括：
Figure BDA0000117563120000411
在一个实施方式中，本文中所述的取代或未取代的吡咯烷基可选地用选自下述的R7取代：2-氧代基、2-羟基、2-甲基、2，5-二氧代基、4-羟基-2-氧代基、2-二烷基氨基、2-羧基、2-(N，N-二烷基)氨基甲酰基、5-氧代-2-(N，N-二烷基)氨基甲酰基、2-羟基甲基、2-(1-羟基环丙基)、3-氟、2-甲基-2-羧基、3-三氟甲基和4-三氟甲基-2-羧基。
在另一个具体实施方式中，Cy2是哌啶基或者与饱和或不饱和环结构稠合的哌啶基，其中Cy用一个或多个R7取代。在一个实施方式中，Cy是与具有5或6个环成员的饱和或不饱和环结构稠合的哌啶基，其中环状部分可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子。这种稠环的非限制性实例包括：
Figure BDA0000117563120000412
在一个实施方式中，本文中所述的取代或未取代的哌啶基用选自下述的R7取代：4-羟基-4-甲基、4-羟基-4-三氟甲基、4-羟基-4-环丙基、4-(2，2，2-三氟乙基氨基)、4-(5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)(4-(5-oxo-1，4-diazepan-1-yl))、4-乙酰氨基、4-(1-甲基环丙基氨基)、4-氰基、4-羧基甲基、4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)甲基、4-氧代基、4-苯基、4-吡啶-3-基、4-(5-三氟甲基吡啶-3-基)、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)、2-氨基甲基、3-羟基、2-环丁基、2-羧基、4-(1-烷基哌啶-4-基)和3-环丁基氨基。
在还有的另一个实施方式中，Cy2是哌嗪基或者与饱和或不饱和环结构稠合的哌嗪基，其中Cy可选地用一个或多个R7取代。在一个实施方式中，Cy是与具有5或6个环成员的饱和或不饱和环结构稠合的哌嗪基，其中环状部分可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子。这种稠环的非限制性实例包括：
Figure BDA0000117563120000421
在一个实施方式中，本文中所述的取代或未取代的哌嗪基可选地用选自下述的R7取代：甲基、1-甲基环丙基、三氟乙基、甲氧基丙基、N，N-二甲基氨基丙基、1-(羧基)环丙基、N，N-二甲基氨基甲酰基环丙基、吡啶-2-基甲基、5-三氟甲基吡啶-2-基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉-4-基羰基、叔丁基氨基甲酰基、吗啉代乙氧基羰基、苯甲酰基、吡啶甲酰基(picolinoyl)、喹喔啉-6-基羰基、环丙基羰基、丙酰基、甲氧基丙酰基、N，N-二甲基氨基丙酰基、5-三氟甲基吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-环丙基吡啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、2-甲氧基苯基、4-羧基苯基、4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基、2-氯苯基、1-甲基环丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-三氟甲基丙-2-氧基羰基、甲基磺酰基、三氟乙基磺酰基、5-三氟甲基吡啶-3-基磺酰基、吡啶-3-基磺酰基、苯基磺酰基、环丙基磺酰基、吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、苯基、环丙基、乙基、和
Figure BDA0000117563120000422
在还有的另一个实施方式中，Cy2是包含4、5或6个环原子且包含连接至剩余分子的氮环原子及其他杂原子的杂环基，其中所述杂环基可选地用一个或多个R7取代。这种杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0000117563120000423
在另一个实施方式中，Cy2是包含连接杂环基的两个碳环原子的桥的杂环基，其中所述桥是直接的键(direct bond)或者包含一个或多个碳或者选自N、O和S的杂原子的二价链，其中所述包含桥的杂环基可选地用一个或多个R7取代。这种桥环部分的非限制性实例包括：
Figure BDA0000117563120000431
其中n是0、1、2或3；且Q是-NH-、-CH2-或-O-。
在各种实施方式中，本文中所述的桥环可选地用一个或多个R8取代，且这种取代的桥环的非限制性实例包括：
Figure BDA0000117563120000432
其中n和R8如上文所限定。
在另一个实施方式中，两个基团R7在Cy2的相同碳环原子上发生取代(两个基团R7取代Cy2的同一碳环原子)且以螺环结构与Cy2的碳环原子一起形成位于Cy2上的环，其中所述螺环为环烷基或杂环烷基。这种螺环的非限制性实例包括：
Figure BDA0000117563120000433
在式(II)的一个具体实施方式中，R3、R4、R5和R6如对于式(I)的各方面而在上文所限定的；Cy1是亚丙基；Cy2是5元杂环基团如吡咯烷基；q是0、1、2、3或4；且R7选自氧代基、羟基、甲基、羟基、二烷基氨基、羧基、(N，N-二烷基)氨基甲酰基、羟基甲基、羟基环丙基、氟、羧基和三氟甲基。
这种化合物的非限制性实例包括式(II-d1)的化合物及其药用盐：
Figure BDA0000117563120000441
Figure BDA0000117563120000451
在式(II)的一个实施方式中，R3、R4、R5和R6如对于式(I)的各方面而在上文所限定的；Cy1是亚丙基；Cy2是选自吗啉基、哌啶基和哌嗪基的6元杂环部分；q是0、1、2、3或4；且R8选自甲基、甲基环丙基、三氟乙基、甲氧基丙基、N，N-二甲基氨基丙基、羧基环丙基、N，N-二甲基氨基甲酰基环丙基、吡啶基甲基、三氟甲基吡啶基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉代羰基(morpholineocarbonyl)、N-叔丁基氨基甲酰基、吗啉代乙氧基羰基、苯甲酰基、吡啶甲酰基、喹喔啉羰基、环丙基羰基、丙酰基、甲氧基丙酰基、N，N-二甲基氨基丙酰基、三氟甲基吡啶基、氯吡啶基、环丙基吡啶基、氯嘧啶基、甲氧基苯基、羧基苯基、N，N-二甲基氨基甲酰基苯基、氯苯基、甲基环丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、三氟甲基丙氧基羰基、甲基磺酰基、三氟乙基磺酰基、三氟甲基吡啶基磺酰基、吡啶基磺酰基、苯基磺酰基、环丙基磺酰基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、苯基、环丙基、羟基丙基、羟基、三氟甲基、羟基环丙基、三氟乙基氨基、氧代基、二氮杂环庚烷基、乙酰氨基、甲基环丙基氨基、氰基、羧基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、N，N-二甲基氨基甲酰基、氨基甲基、羟基、环丁基、羧基、烷基哌啶基、环丁基氨基和
Figure BDA0000117563120000461
这种化合物的非限制性实例包括式(II-d2)的化合物及其药用盐：
Figure BDA0000117563120000463
Figure BDA0000117563120000471
Figure BDA0000117563120000481
Figure BDA0000117563120000491
在式(II)的一个实施方式中，R3、R4、R5、R6和R7如对于式(I)的各方面而在上文所限定的；Cy1是6元杂环基团；Cy2是选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基的5元或6元杂环部分；q是0、1、2、3或4。
这种化合物的非限制性实例包括式(II-d3)和(II-d4)的化合物及其药用盐：
Figure BDA0000117563120000492
和
Figure BDA0000117563120000501
式(II-d3)和(II-d4)的非限制性实例包括：
Figure BDA0000117563120000502
化合物制备
本发明的化合物如式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物可根据下述方案制备，但是应当理解，也可以使用示例性方法的修改或其他方法。
除非另有说明，否则本发明如化合物1、2和5的原料和中间体可以商购获得，或者可以使用本领域技术人员在文献中已知的方法，通过可商购获得的化合物的合成改性而容易地制备。
Figure BDA0000117563120000511
其中Cy1、R1、R2、R3、R4、R5、m和n如上文所限定，而Y1是烷基或H。
向溶解在氯仿(CHCl3)中的化合物1中添加N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、化合物2和三乙胺(TEA)。将反应混合物搅拌，用乙酸乙酯(EtOAc)稀释，用水洗柠檬酸、水和盐水洗涤，并用硫酸镁(MgSO4)干燥。过滤并浓缩而得到化合物3，其可以用于下一步骤而不需要进一步纯化。
通过碱或酸水解将Y1取代基从化合物3中除去。在一些情况下，通过碱水解将Y1取代基除去，其中将化合物3溶解在甲醇(MeOH)、四氢呋喃(THF)和二噁烷的混合物中，用氢氧化钠(NaOH)搅拌，用水和二乙醚稀释，用盐酸(HCl)中和，沉淀，过滤，用水洗涤并干燥。在其他情况下，通过酸水解将Y1取代基除去，其中将化合物3溶解在二氯甲烷(DCM)中，与三氟乙酸(TFA)反应，搅拌并浓缩。在每种情况下，都获得了化合物4并可以将其用于下一步骤而不需要进一步纯化。
Figure BDA0000117563120000521
其中R6和R7如上文所限定。
向溶解在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的化合物4中添加2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、化合物5和N-甲基吗啉(NMM)。搅拌反应混合物，用水和乙腈稀释，通过制备高压液相色谱(HPLC)直接提纯，并冻干以得到式(I)的化合物。在阅读本专利之后，确定方法(和任何必要的常规修改)的合适性或者制备特别的中间体通常在本领域技术人员的技术之内。
本发明的化合物抑制HDAC且可用于治疗或改善由HDAC直接或间接介导的疾病。因此，本发明的另一个方面是提供包含有效量的如上所述的一种或多种化合物的药物组合物。
在本发明的一个实施方式中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物除了一种或多种本文中所述的化合物之外，还包含至少一种药用稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。所述组合物可以采用用于期望给药途径的任何合适的形式。在要将组合物口服给药的情况下，可以使用任何适合的可口服递送剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂(固体或液体填充的)、粉剂、颗粒剂、糖浆和其他液体、酏剂、吸入剂、含片、锭剂和溶液。还以溶液、悬浮液和乳液的形式提供了可注射的组合物或静脉注射剂。
根据本发明的药物组合物可以包含例如一种或多种另外的治疗剂以提高功效或降低负效应。因此，在一些实施方式中，药物组合物进一步包含一种或多种选自可用于治疗或抑制由HDAC直接或间接介导的疾病的活性成分的另外的治疗剂。这种活性成分的实例非限制性地为用于治疗或抑制下述疾病的试剂：癌症、亨廷顿氏舞蹈症、囊性纤维化、肝纤维化、肾脏纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、风湿性关节炎、糖尿病、中风、肌萎缩性侧索硬化症、心脏肥大、心力衰竭或阿尔茨海默病。
在一个实施方式中，要包含的另外的治疗剂是抗癌剂。抗癌剂的实例包括但不限于烷基化试剂如环磷酰胺、达卡巴嗪和顺铂；抗代谢物如甲氨蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟尿嘧啶和阿糖胞苷；植物碱如长春碱和紫杉醇；抗肿瘤抗生素如多柔比星、博来霉素和丝裂霉素；激素/抗激素如泼尼松、他莫昔芬和氟他胺；其他种类的抗癌剂如门冬酰胺酶、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊马替尼、视黄酸及衍生物、集落刺激因子、氨磷汀、喜树碱、托泊替康、沙利度胺类似物如来那度胺、CDK抑制剂以及其他HDAC抑制剂如组蛋白脱乙酰基酶1抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶2抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶3抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶4抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶5抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶7抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶8抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶9抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶10抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶11抑制剂。
本发明还有的另一个方面是提供一种抑制或治疗动物中由异常细胞增殖和/或分化而引起的疾病的方法，所述方法包括给予所述动物治疗有效量的一种或多种根据本发明的化合物。在一个实施方式中，所述抑制或治疗疾病的方法包括对动物给予包含有效量的一种或多种本发明化合物和药用载体的组合物。待给药的组合物可以进一步包含治疗剂如抗癌剂。
本发明的方法特别适合用于人类，但是可以用于其他动物，特别是哺乳动物，诸如例如非人灵长类动物、宠物、家畜、实验动物以及野生和动物园动物。
本发明的方法可特别用于治疗由HDAC直接或间接介导的疾病，因为本发明的化合物对那些分子具有抑制活性。因此，在一些实施方式中，将本发明的方法用于抑制或治疗HDAC介导的疾病。这种疾病的实例包括但不限于细胞增殖疾病如癌症，常染色体显性疾病如亨廷顿氏舞蹈症，基因相关的代谢疾病如囊性纤维化，纤维化如肝纤维化、肾脏纤维化、肺纤维化和皮肤纤维化，自身免疫性疾病如风湿性关节炎、糖尿病，急性和慢性神经疾病如中风，肥大如心脏肥大，包括充血性心力衰竭的心力衰竭、肌萎缩性侧索硬化症和阿尔茨海默病。
在一个实施方式中，将根据本发明的方法用于具有癌症、囊性纤维化或肺纤维化的患者。在一些实施方式中，将使用根据本发明的化合物的方法用于治疗或抑制选自下述的癌症：膀胱癌、乳腺癌、结肠和直肠癌、子宫内膜癌、肾(肾细胞)癌、白血病、肺癌、黑素瘤、非何杰金氏淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌(非黑素瘤)和甲状腺癌。
实施例
下列实施例仅是示例性的且不以任何方式限制本发明。
实施例1
叔丁基-1-((4-((2-氨基苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)环己基氨基甲酸酯
向氯仿(10mL)中的1-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸(516mg，2.12mmol)中添加EEDQ(629mg，2.54mmol)、4-氨基-苯甲酸甲酯(320mg，2.12mmol)和TEA(0.4mL，3.18mmol)，并在70℃下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用10％柠檬酸水溶液洗涤两次，用1NNaOH、水和盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩而得到酯，将其用于下一步骤而不进行提纯。
向甲醇/四氢呋喃/二噁烷(6∶2∶5，13mL)中的上述酯(2.1mmol)中添加1NNaOH(10mL，10mmol)并在室温下进行搅拌。在12小时之后，将反应混合物浓缩，用水稀释并用二乙醚洗涤两次。然后，将水相用1N HCl(10mmol)中和并对沉淀的固体进行过滤，用水洗涤并干燥而得到酸，将其用于下一步骤而不进行提纯。
向NMP(3mL)中的上述酸(100mg，0.27mmol)中添加HATU(157mg，0.41mmol)、1，2-苯二胺(60mg，0.54mmol)和NMM(0.1mL，0.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后，将反应混合物用水和乙腈稀释，通过制备HPLC直接提纯，并冻干而得到标题化合物。C25H32N4O4453.2(M+1).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.55(s，1H)；9.50(s，1H)；7.90(d，J＝8.4Hz，2H)；7.69(d，J＝8.4Hz，2H)；7.13(d，J＝7.6Hz，1H)；6.94(t，J＝7.2Hz，1H)；6.75(d，J＝6.8Hz，1H)；6.58(t，J＝8Hz，1H)；4.83(brs 1H)；2.13-1.74(m，7H)；1.49-1.22(m，14H)。
实施例2
叔丁基-1-((4-((2-氨基苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)环丙基氨基甲酸酯
Figure BDA0000117563120000551
使用1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷羧酸，遵循与实施例1相似的程序而获得了标题化合物。C22H26N4O4411.2(M+1).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.61(s，1H)；9.49(s，1H)；7.88(d，J＝8.8Hz，2H)；7.70(d，J＝8.8Hz，2H)；7.31(brs，1H)；7.10(d，J＝7.6Hz，1H)；6.91(t，J＝7.2Hz，1H)；6.72(d，J＝6.8Hz，1H)；6.54(t，J＝8Hz，1H)；4.83(brs 2H)；1.34-.1308(m，11H)；0.97(m，2H)。
实施例3
叔丁基-1-((4-((2-氨基苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)环戊基氨基甲酸酯
使用1-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷羧酸，遵循与实施例1相似的程序而获得了标题化合物。C24H30N4O4439.2(M+1).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.58(s，1H)；9.47(s，1H)；7.86(d，J＝8.8Hz，2H)；7.67(d，J＝8.8Hz，2H)；7.09(d，J＝7.6Hz，1H)；6.99(brs，1H)；6.91(t，J＝7.2Hz，1H)；6.72(d，J＝8Hz，1H)；6.54(t，J＝8Hz，1H)；4.80(brs，2H)；2.07(m，2H)；1.79-1.55(m，6H)；1.30(s，9H)。
实施例4
苄基-1-((4-((2-氨基苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)环丙基氨基甲酸酯
Figure BDA0000117563120000553
向CHCl3(8mL)中的1-(苄氧基羰基氨基)环丙烷羧酸(500mg，2.12mmol)中添加EEDQ(629mg，2.54mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁酯(411mg，2.12mmol)和TEA(0.4mL，3.18mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16小时，并用乙酸乙酯(100mL)稀释，用10％柠檬酸水溶液洗涤两次，用1NNaOH、水和盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩而得到酯，将其用于下一步骤而不进行提纯。
向DCM(12mL)中的上述酯(2.1mmol)中添加TFA(1.6mL，)并在室温下进行搅拌。在12小时之后，将反应混合物浓缩，并用于下一步骤而不进行提纯。
向NMP(2mL)中的上述酸(50mg，0.14mmol)中添加HATU(80mg，0.41mmol)、1，2-苯二胺(31mg，0.28mmol)和NMM(0.05mL，0.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌60小时，用水和乙腈稀释，通过制备HPLC直接提纯，并冻干而得到标题化合物。C25H24N4O4445.1(M+1).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.76(s，1H)；9.54(s，1H)；7.92(d，J＝8.8Hz，2H)；7.75(d，J＝8.8Hz，2H)；7.36-7.29(m，5H)；7.13(d，J＝7.2Hz，1H)；6.95(t，J＝7.2Hz，1H)；6.76(d，J＝8Hz，1H)；6.54(t，J＝8Hz，1H)；5.05(s，2H)；1.14(m，2H)；1.04(m，2H)。
实施例5
苄基-1-((4-((2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)环丙基氨基甲酸酯
Figure BDA0000117563120000561
使用(2-氨基-4-噻吩-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，遵循与实施例4相似的程序而获得了标题化合物。C29H26N4O4S 527.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.74(s，1H)；9.60(s，1H)；7.92(d，J＝8.8Hz，2H)；7.73(d，J＝8.8Hz，2H)；7.40-7.17(m，8H)；6.92(m，1H)；6.75(d，J＝8.0Hz，1H)；5.05(brs，2H)；5.02(s，2H)；1.36(m，2H)；1.01(m，2H)。
实施例6
苄基-1-((4-((2-氨基-5-(4-氟苯基)苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)环丙基氨基甲酸酯
Figure BDA0000117563120000562
使用(3-氨基-4′-氟-联苯基-4-基)氨基甲酸叔丁酯，遵循与实施例4相似的程序而获得了标题化合物。C31H27N4O4F 539.1(M+1).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.74(s，1H)；9.60(s，1H)；7.92(d，J＝8.8Hz，2H)；7.73(d，J＝8.8Hz，2H)；7.53-7.14(m，10H)；6.80(d，J＝8.4Hz，1H)；5.05(brs，2H)；5.02(s，2H)；1.36(m，2H)；1.01(m，2H)。
实施例7
苄基-1-((4-((2-氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)环丙基氨基甲酸酯
Figure BDA0000117563120000571
使用2-氨基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，遵循与实施例4相似的程序而获得了标题化合物。C29H25N4O4SCl 560.7(M+1).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.76(s，1H)；9.61(s，1H)；7.94(d，J＝8.8Hz，2H)；7.76(d，J＝8.8Hz，2H)；7.380-7.02(m，9H)；6.78(d，J＝8.8Hz，1H)；5.19(s，2H)；5.05(s，2H)；1.41(m，2H)；1.04(m，2H)。
实施例8
苄基-1-((4-((2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)氨基甲酰基)环丙基氨基甲酸酯
Figure BDA0000117563120000572
使用乙基-4-氨基-3-氟苯甲酸酯和(2-氨基-4-噻吩-2-基-苯基)氨基甲酸叔丁酯，遵循与实施例4相似的程序而获得了标题化合物。C29H26N4O4SF544.8(M+1).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.73(s，1H)；9.39(s，1H)；8.1(9s，1H)；7.89-7.81(m，3H)；7.43-7.21(m，8H)；7.02(m，1H)；6.79(d，J＝8.4Hz，1H)；5.2(brs，1H)；5.07(s，2H)；1.40(m，2H)；1.08(m，2H)。
实施例9
苄基-1-((4-((2-氨基-5-(4-氟苯基)苯基)氨基甲酰基)苯基)(甲基)氨基甲酰基)环丙基氨基甲酸酯
Figure BDA0000117563120000581
使用甲基-4-(甲基氨基)苯甲酸酯和(3-氨基-4′-氟-联苯基-4-基)氨基甲酸叔丁酯，遵循与实施例4相似的程序而获得了标题化合物。C32H29N4O4F552.8(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.74(s，1H)；8.02(d，J＝8.8Hz，2H)；7.55-7.17(m，13H)；6.94-6.84(m，2H)；5.03(brs，2H)；4.83(s，2H)；3.16(s，3H)；1.41(m，2H)；0.81(m，2H)。
实施例10
N-(4-氨基-4′-氟联苯基-3-基)-4-(1-氨基环丙烷酰胺基)苯酰胺
Figure BDA0000117563120000582
向DMF(12mL)中的1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷羧酸(955mg，4.74mmol)中添加HATU(2.2g，5.7mmol)、4-氨基-苯甲酸乙酯(861mg，5.22mmol)和NMM(1.6mL，14.22mmol)并在50℃下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用1N HCl洗涤两次，用1N NaOH洗涤两次，用水和盐水各洗涤一次，并用硫酸镁干燥。过滤并浓缩而得到酯，将其用于下一步骤。
向乙醇/THF(2∶1，15mL)中的上述酯(1.62g，4.65mmol)中添加1NNaOH(10mL，10mmol)并在室温下进行搅拌。在16小时之后，将反应混合物浓缩，用水稀释并用醚洗涤两次。然后，将水相用6N HCl中和并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水对结合的有机层进行洗涤，并用MgSO4干燥。过滤并浓缩而得到酸，将其用于下一步骤而不进行提纯。
向DMF(3mL)中的上述酸(320mg，1.0mmol)中添加HATU(570mg，1.52mmol)、(3-氨基-4′-氟-联苯基-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(302mg，1.0mmol)和NMM(0.22mL，2.0mmol)并在50℃下搅拌18小时。然后，将反应混合物用水和乙腈稀释，将所得的固体过滤并用水洗涤并干燥而得到(3-{4-[(1-叔丁氧基羰基氨基-环丙烷羰基)-氨基]-苯甲酰基氨基}-4′-氟-联苯基-4-基)氨基甲酸叔丁酯。向上述双BOC保护的化合物中，添加4.0MHCl二噁烷(5mL)并在室温下搅拌1小时。然后，将反应化合物用醚稀释并进行搅拌。将所得固体过滤，用醚洗涤并干燥而得到标题化合物。C23H21N4O2F 404.84(M+1).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.38(s，1H)；9.99(s，1H)；8.91(brs，3H)；8.10(d，J＝8.8Hz，2H)；7.82(d，J＝8.8Hz，2H)；7.76(s，1H)；7.66(m，2H)；7.51-7.24(m，4H)；1.66(M，2H)；1.40(m，2H)。
实施例11
N-(4-氨基-4′-氟联苯基-3-基)-4-(1-(3-叔丁基脲基)环丙烷酰胺基)苯酰胺
Figure BDA0000117563120000591
向CHCl3(8mL)中的1-(苄氧基羰基氨基)环丙烷羧酸(500mg，2.12mmol)中添加EEDQ(629mg，2.54mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁酯(411mg，2.12mmol)和TEA(0.4mL，3.18mmol)并在70℃下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用10％柠檬酸水溶液洗涤两次，用1NNaOH洗涤两次，用水和盐水各洗涤一次，并用MgSO4干燥。过滤并浓缩而得到酯，将其用于下一步骤而不进行提纯。
向DCM中的上述酯中添加TFA并在室温下进行搅拌。在12小时之后，将反应混合物浓缩，并用于下一步骤而不进行提纯。向DMF中的上述酸中添加HATU、3-氨基-4′-氟-联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯和NMM。将反应混合物在50℃下搅拌16小时，并用水和乙腈稀释。将所得固体过滤，用水洗涤并干燥而得到(3-{4-[(1-苄氧基羰基氨基-环丙烷羰基)-氨基]-苯甲酰基氨基}-4′-氟-联苯基-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
向乙酸乙酯(3mL)中的(3-{4-[(1-苄氧基羰基氨基-环丙烷羰基)-氨基]-苯甲酰基氨基}-4′-氟-联苯基-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.313mmol)中的溶液中添加1，4-环己二烯(0.35mL)和10％钯碳(碳载钯，Pd on carbon)(40mg)。通过100℃下的微波炉(微波)(Biotage)将反应混合物加热30分钟，用乙酸乙酯稀释，过滤并浓缩而得到(3-{4-[(1-氨基-环丙烷羰基)-氨基]-苯甲酰基氨基}-4′-氟联苯基-4-基)氨基甲酸叔丁酯，将其用于进一步使用而不进行提纯。
将上述粗化合物溶解在DCM(4mL)中，随后用三乙胺(0.06mL，0.46mmol)和异氰酸叔丁酯(0.04mL，0.34mmol)进行处理，并在室温下搅拌16小时。然后，将反应混合物浓缩，用二噁烷(8mL)中的4.0M HCl处理，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物再次浓缩，用水和乙腈稀释，通过制备HPLC直接提纯，并冻干而得到标题化合物。C28H30N5O3F 503.9(M+1).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.72(s，1H)；9.60(s，1H)；7.95(d，J＝8.4Hz，2H)；7.70(d，J＝8.4Hz，2H)；7.56(m，2H)；7.45(s，1H)；7.27-7.15(m，3H)；6.83(d，J＝8.4Hz，1H)；6.41(s，1H)；5.05(brs，2H)；1.34(m，2H)；1.22(s，9H)；0.89(m，2H)。
实施例12
N-(4-(4-氨基-4′-氟联苯基-3-基氨基甲酰基)苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0000117563120000601
在0℃下，向4-氨基-1-BOC-哌啶-4-羧酸甲酯(2.0g，6.78mmol)在DCM(15mL)和吡啶(2.10mL，20.35mmol)中的溶液中缓慢添加DCM(5mL)中的4-氯丁酰氯(0.84mL，7.5mmol)。将反应混合物逐渐加热至室温并搅拌16小时。将反应混合物用DCM(40mL)稀释，用饱和NaHCO3(30mL)进行急冷。将有机层分离并将水层用DCM萃取两次。然后，将结合的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩而得到4-(4-氯-丁酰氨基)-哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯-4-甲酯，将其用于进一步使用而不进行提纯。
将干燥THF(15mL)中的酯化合物添加至NaH(352mg，8.81mmol)在干燥THF(3mL)中的悬浮液中，并在室温下搅拌16小时。然后，将反应混合物用水(4mL)急冷，用乙酸乙酯(60mL)稀释，用MgSO4干燥，过滤，并通过以使用50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷的分阶洗脱液(stepwise elution)在硅胶上进行急骤层析(flash chromatography)而提纯，从而得到4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯-4-甲酯(1.28g，58.0％收率)。
向甲醇(12mL)中的酯(1.28g，3.92mmol)中，添加3N NaOH(10mL，31.3mmol)并在室温下进行搅拌。在12小时之后，将反应混合物浓缩，用水稀释并用6N HCl中和。将沉淀物过滤，用水洗涤并干燥而得到酸，将其用于下一步骤而不进行提纯。
向DMF(2mL)中的上述酸(312mg、1.0mmol)中添加HATU(570mg，1.52mmol)、3-(4-氨基-苯甲酰基氨基)-4′-氟-联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(421mg，1.00mmol)和NMM(0.33mL，3.0mmol)并在50℃下搅拌18小时。然后，将反应混合物用水和乙腈稀释，将沉淀物过滤，用水洗涤并干燥。然后，通过以使用80％乙酸乙酯/己烷的洗脱液在硅胶上进行柱层析而对所述固体进行提纯，从而得到4-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基-4′-氟-联苯基-3-基氨基甲酰基)-苯基氨基甲酰基]-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
向上述双BOC保护的化合物中，添加4.0M HCl二噁烷(10mL)并在室温下搅拌1小时。然后，将反应化合物用醚稀释并进行搅拌。将所得固体过滤，用醚洗涤并干燥而得到标题化合物。C29H30N5O3F 515.8(M+1).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.12(brs，1H)；9.83(s，1H)；8.88(brs，2H)；8.02(d，J＝8.4Hz，2H)；7.73(d，J＝8.4Hz，2H)；7.64-7.61(m，3H)；7.45(d，J＝8.4Hz，1H)；7.26(m，3H)；3.53(m，2H)；3.51-3.10(m，4H)；2.39-1.99(m，6H)。
实施例13
N-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0000117563120000611
使用N-Boc-1，2-苯二胺代替3-(4-氨基-苯甲酰基氨基)-4′-氟-联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯，遵循与实施例12相似的程序而得到了标题化合物。C23H27N5O3422.0(M+1).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.28(s，1H)；9.88(s，1H)；9.01(brs，1H)；8.89(brs，1H)；8.03(d，J＝8.8Hz，2H)；7.74(d，J＝8.8Hz，2H)；7.47-7.24(m，4H)；3.69(m，2H)；3.51-2.46(m，4H)；2.36-2.24(m，2H)；2.22-2.15(m，4H)；2.04-1.95(m，2H)。
实施例14
N-(2-氨基-5-(噻吩-3-基)苯基)-4-(1-氨基环丙烷酰胺基)苯酰胺
Figure BDA0000117563120000621
向DMF(12mL)中的1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷羧酸(955mg，4.74mmol)中添加HATU(2.2g，5.7mmol)、4-氨基-苯甲酸乙酯(861mg，5.22mmol)和NMM(1.6mL，14.22mmol)并在50℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用1N HCl(2x)、1N NaOH(2x)、水、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩而得到酯，将其用于下一步骤。
向EteOH/THF(2∶1，15mL)中的上述酯(1.62g，4.65mmol)中添加1NNaOH(10mL，10mmol)并在室温下进行搅拌。在16小时之后，将反应混合物浓缩，用水稀释并用醚洗涤(2x)。然后，将水相用6N HCl中和并用EtOAc(3x)萃取。用盐水对结合的有机层进行洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩而得到酸，将其用于下一步骤而不进行提纯。
向DMF(3mL)中的上述酸(480mg，1.5mmol)中添加HATU(855mg，2.25mmol)、[2-氨基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.5mmol)和NMM(0.33mL，3.0mmol)并在50℃下搅拌50小时。然后，将反应混合物用水和乙腈稀释，将沉淀物过滤、用水洗涤并干燥。然后，通过以使用60％乙酸乙酯/己烷的洗脱液在硅胶上进行柱层析而对所述固体进行提纯，从而得到[2-{4-[(1-叔丁氧基羰基氨基-环丙烷羰基)-氨基]-苯甲酰基氨基}-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯。
向上述硼酸酯(288mg，0.45mmol)中，添加在甲苯/EtOH/水(2∶1∶1，4mL)中的3-溴噻吩(74mg，0.45mmol)、PdCl2(dppf)(66mg，0.09mmol)、K2CO3(125mg，0.91mmol)，并在110℃的微波炉(Emry’s Optimizer(Emry优化程序器))中对混合物进行加热。在20分钟之后，将反应混合物浓缩，通过以使用70％乙酸乙酯/己烷的洗脱液在硅胶上进行柱层析而进行提纯，从而得到(2-{4-[(1-叔丁氧基羰基氨基-环丙烷羰基)-氨基]-苯甲酰基氨基}-4-噻吩-3-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯。
向上述双BOC保护的化合物中，添加4.0M HCl二噁烷(6mL)并在室温下搅拌1小时。然后，将反应化合物用水和乙腈稀释，并通过制备HPLC直接提纯而得到标题化合物，其在冻干后为棕褐色固体。C21H20N4O2S 392.8(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.61(s，1H)；7.95(d，J＝8.8Hz，2H)；7.79(d，J＝8.8Hz，2H)；7.53-7.30(m，5H)；6.78(d，J＝8.4Hz，1H)；4.97(s，2H)；1.19(m，2H)；0.89(m，2H)。
实施例15
N-(4-氨基-4’-氟联苯基-3-基)-4-(1-(2-氧代吡咯烷-1-基)环丁烷酰胺基)苯酰胺
Figure BDA0000117563120000631
使用1-氨基-1-环丁烷羧酸乙酯一盐酸盐代替4-氨基-1-BOC-哌啶-4-羧酸甲酯，遵循与实施例12相似的程序而得到了标题化合物。C28H27FN4O3486.9(M+1).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.64(s，1H)；9.48(s，1H)；7.96(d，J＝8.4Hz，2H)；7.70(d，J＝8.4Hz，2H)；7.56-7.45(m，3H)；7.27-7.17(m，3H)；6.84(d，J＝8.4Hz，1H)；5.04(brs，2H)；3.54(m，2H)；2.60-2.57(m，2H)；2.41-2.33(m，2H)；2.27(m，2H)；2.02-1.96(m，2H)；1.84-1.78(m，2H)。
实施例16
N-(4-氨基-4′-氟联苯基-3-基)-4-(1-氨基环丁烷酰胺基)苯酰胺
Figure BDA0000117563120000632
使用1-叔丁氧基羰基氨基-环丁烷羧酸和(3-氨基-4′-氟-联苯基-4-基)氨基甲酸叔丁酯，遵循与实施例10相似的程序而得到了标题化合物。C24H23N4O2F 418.8(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.74(brs，1H)；10.24(brs，1H)；8.87(brs，2H)；8.09(d，J＝8.4Hz，2H)；7.88(d，J＝8.4Hz，2H)；7.88-7.62(m，3H)；7.48-7.47(m，1H)；7.27(m，3H)；2.82-2.75(m，2H)；2.31-1.95(m，4H)。
实施例17
N-(4-氨基-4′-氟联苯基-3-基)-4-(1-氨基环戊烷酰胺基)苯酰胺
Figure BDA0000117563120000641
使用1-叔丁氧基羰基氨基-环戊烷羧酸和(3-氨基-4′-氟-联苯基-4-基)氨基甲酸叔丁酯，遵循与实施例10相似的程序而得到了标题化合物。C25H25N4O2F 432.9(M+1).1H NMR(400-MHz，DMSO-d6)：δ9.59(s，1H)；7.93(d，J＝8.4Hz，2H)；7.76(d，J＝8.4Hz，2H)；7.52-7.42(m，3H)；7.24-7.14(m，3H)；6.80(d，J＝8.4Hz，1H)；4.97(brs，2H)；2.43-1.97(m，2H)；1.75-1.50(m，6H)。
实施例18
4-[(1-氨基-环己烷羰基)-氨基]-N-4-氨基-4′-氟-联苯基-3-基-苯酰胺
Figure BDA0000117563120000642
使用1-叔丁氧基羰基氨基-环己烷羧酸和3-氨基-4′-氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯，遵循与实施例10相似的程序而得到了标题化合物。C26H27N4O2F 446.8(M+1).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.61(s，1H)；7.95(d，J＝8.4Hz，2H)；7.78(d，J＝8.4Hz，2H)；7.56-7.52(m，2H)；7.45(s，1H)；7.27-7.17(m，3H)；6.83(d，J＝8.4Hz，1H)；5.04(s，2H)；1.83-1.77(m，2H)；1.57-1.45(m，7H)；1.21(m，1H)。
实施例19
生物测定
通过将HDAC-1或HDAC-3用作靶分子的试验测量了实施例1的化合物的HDAC抑制活性。将试验化合物悬浮并滴定在DMSO中。然后，将其在384孔试验板中点样(成点，spot)。将酶HDAC-1或HDAC-3在包含25mM Tris-HCl(三羟甲基氨基甲烷-HCl)(pH 8.0)、137mM NaCl、2.7mM KCl和0.01％吐温-20的分析缓冲液中进行稀释并添加至预点样的化合物。将酶/化合物混合物在室温下培养2小时。将包含荧光团/猝灭剂对的肽基质在相同的分析缓冲液中进行稀释并添加至化合物/酶混合物中以开始反应。将反应在室温下培养约45分钟。将浓缩显影液在分析缓冲液中进行稀释并添加至反应中。将反应在室温下培养约15分钟并在设备阅读器上读出相对荧光(relative fluorescence)。
下表示出了关于以上述方案所试验的化合物的IC50数据。
表1.HDAC抑制剂化合物的IC50
Figure BDA0000117563120000651
与HDAC-1和HDAC-3基质的分析结果示出，所述化合物对于HDAC酶具有抑制活性且由此可以用于治疗或抑制由HDAC的异常活性而引起的疾病。
通过参考将本文中引用的所有专利和公开全部并入到本申请中。

Claims (44)

1.一种化合物，选自式(I)的化合物及其药用盐：
Figure FDA0000117563110000011
其中，
Cy1是亚环烷基或亚杂环烷基；
R1和R2独立地选自由下述组成的组：
(a)H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基和芳基烷基；和
(b)R8-C(O)-X1-、R8-O-C(O)-X1-和R8-S(O)a-X1-，
其中X1选自由下述组成的组：键、-NH-C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-6亚环烷基、亚芳基和亚杂环基；
R8选自由下述组成的组：H、羟基、氨基、烷基、烷氧基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基和杂环基；以及
a是0、1或2；
其中各个R1和R2在这种可选取代是化学可行的情况下可选地用一个或多个A取代；
R3独立地选自由下述组成的组：
(a)氰基、氧代基、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂环基烷基；
(b)R9-C(O)-X2-、R9-O-C(O)-X2-和R9-S(O)a-X2-，
其中X2选自由下述组成的组：键、-NH-C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-6亚环烷基、亚芳基和亚杂环基；且
a是0、1或2，
其中R1在这种可选取代是化学可行的情况下可选地用一个或多个B取代；或者
当m是2时，两个R1基团可以在Cy的相同碳环原子上发生取代并以螺环结构与Cy的碳环原子一起形成位于Cy上的环，其中所述螺环是环烷基或杂环烷基；
两个基团R3在Cy1的相同碳环原子上发生取代并以螺环结构与Cy1的碳环原子一起形成位于Cy1上的环，其中所述螺环是环烷基或杂环烷基；
m是从0到Cy1上的可取代位置的最大值的整数；
R4选自由下述组成的组：-H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、环烷基氨基、杂环烷基氨基和芳基氨基，其中R4在这种可选取代是化学可行的情况下可选地用选自下述中的一种或多种取代：卤素、氧代基、羟基、氨基、烷基氨基、氨基甲酰基氧基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R5独立地选自由下述组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a是0、1或2的C1-10烷基-S(O)a、NH2-S(O)2NH-、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、环烷基、杂环基和芳基；
n是0、1、2、3或4；
R6独立地选自由下述组成的组：-H、卤素、卤代烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可选地用选自由下述组成的组中的一种或多种取代基取代：氨基、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
o是0、1、2、3或4；
R7是NH2-或OH-；
A独立地选自由下述组成的组：氧代基、卤素、氨基、羟基、氰基、氨基甲酰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10二烷基)氨基、C1-10烷酰基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10二烷基)氨基甲酰基、C3-10环烷基、(C3-10环烷基)C1-10烷基、C3-10环烷氧基、C1-10卤代烷氧基、杂环烷基、(杂环烷基)C1-10基、芳基、(芳基)C1-10烷基、杂芳基、(杂芳基)C1-10烷基和R(R’)(R”)甲硅烷基，其中R、R’和R”独立地为烷基或芳基，或者
当R1或R2是饱和或不饱和环状基团时，两个A基团可以在R1或R2的相邻位置发生取代并形成5元或6元、饱和或不饱和的环状部分，从而与R1或R2形成稠环，其中所述环状部分可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；以及
B独立地选自由下述组成的组：卤素、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10二烷基)氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10二烷基)氨基甲酰基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C3-10芳基、杂芳基、(C1-10烷基)C3-10环烷基和R(R’)(R”)甲硅烷基，其中R、R’和R”独立地为烷基或芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，Cy1是具有3至7个环成员的C3-7亚环烷基或亚杂环烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1和R2独立地选自由-H、烷基和羧基组成的组，其中各个R1和R2可选地被选自由下述组成的组中的一个或多个A取代：卤素、羟基、烷基、羟基烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R4选自由下述组成的组：甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟乙基、N，N-二甲基氨基乙基、吡咯烷基乙基、苄基、吡啶基甲基、乙基吡啶基甲基、乙酰基哌嗪基乙基、甲基亚磺酰氨基乙基、甲氧基乙基、甲氧基羰基氨基乙基、吡嗪基氨基乙基、氯氟苄基、三氟甲基吡啶基甲基、咪唑基乙基、咪唑基甲基、甲基二氧代哌啶基甲基、二氧代吡咯烷基乙基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、吗啉代羰基乙基、羟基甲基丙基、氟苯基和四氢吡喃基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，对R6和R7进行选择以在连接至-苯基-C(O)-NH-连接体的苯环上进行任何下列取代：
Figure FDA0000117563110000051
其中，波形线是到-苯基-C(O)-NH-连接体的连接位置。
6.根据权利要求1所述的化合物，选自式(I-a)的化合物及其药用盐：
Figure FDA0000117563110000052
其中，R3独立地选自由卤素、羟基、烷基和芳基组成的组；且m是0、1或2。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，可选地用一个或多个A取代的R1和R2独立地选自由下述组成的组：H、甲基、丁基、四氢呋喃基甲基、烷基氮杂环丁烷基、烷基哌啶基、烷基吡咯烷基、环戊基、氧代咪唑烷基乙基、烷基氧代哌啶基、三氟苯乙基、三氟吡啶基乙基、烷基苯基环丙基、羟基、三氟甲基戊炔基、环丙基丙炔基、羟基丁炔基、甲基环丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、三氟甲基丙氧基羰基、苯甲酰氧基羰基、吡啶基甲氧基羰基、三氟甲基吡啶基甲氧基羰基、环丙基吡啶基甲氧基羰基、苯基乙氧基羰基、喹啉基甲氧基羰基、吗啉代乙氧基羰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉基羰基、N-叔丁基氨基甲酰基、苯甲酰基、烟酰基、喹啉酰基、环丙酰基、丙酰基、异丁酰基、甲氧基丙酰基、二甲基氨基丙酰基、三氟乙基、三氟丙基、三氟甲基环丙基、甲基磺酰基、三氟乙基磺酰基、环丙基磺酰基、苯基磺酰基、吡啶基磺酰基、三氟甲基吡啶基磺酰基、喹啉基磺酰基、氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、吗啉基磺酰基、氨基噻二唑基乙基、四氢吡喃基乙基、苯硫基乙基、
Figure FDA0000117563110000062
8.根据权利要求6所述的化合物，其中，R1是-H；且R2是R10-O-C(O)-X3-，其中R2可选地用一个或多个A取代。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中，R4选自甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟乙基、N，N-二甲基氨基乙基、吡咯烷-1-基乙基、苄基、吡啶-2-基甲基、(1-乙基吡啶-4-基)甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基乙基、甲基亚磺酰氨基乙基、甲氧基乙基、甲氧基羰基氨基乙基、吡嗪-2-基氨基乙基、2-氯-4-氟-苄基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基、(1H-咪唑-1-基)乙基、(1H-咪唑-2-基)甲基、(1-甲基-2，6-二氧代哌啶-4-基)甲基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基乙基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉代羰基甲基、2-羟基-2-甲基丙基、4-氟苯基和四氢-2H-吡喃-4-基。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中，R5选自卤素、羟基、烷基和卤代烷基。
11.根据权利要求6所述的化合物，其中，R6选自氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、苯硫基、氯苯硫基和甲基苯硫基。
12.根据权利要求6所述的化合物，所述化合物选自由下述组成的组：
Figure FDA0000117563110000071
Figure FDA0000117563110000081
13.根据权利要求1所述的化合物，选自式(I-b)的化合物及其药用盐：
Figure FDA0000117563110000082
其中R3独立地选自由卤素、羟基、烷基和芳基组成的组；且p是2、3、4或5。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1和R2独立地选自由下述组成的组：H、甲基、叔丁基、(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)甲基、(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)甲基、(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基、四氢呋喃-2-基甲基、2-烷基异吲哚啉-5-基甲基、1-烷基氮杂环丁烷-3-基、1-烷基哌啶-3-基、1-烷基吡咯烷-2-基、环戊基、2-氧代咪唑烷-1-基乙基、异色满-4-基、2，2-二甲基色满-4-基、1-烷基-2-氧代哌啶-3-基、2，2，2-三氟-1-苯乙基、2，2，2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙基、1-烷基苯基环丙基、5，5，5-三氟-4-羟基-4-(三氟甲基)戊-2-炔基、3-环丙基丙-2-炔基、4-羟基-4-甲基戊-2-炔基、1-甲基环丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-氧基羰基、苯甲酰氧基羰基、吡啶-3-基甲氧基羰基、5-三氟甲基吡啶-3-基甲氧基羰基、5-环丙基吡啶-3-基甲氧基羰基、1-苯基乙氧基羰基、喹啉-3-基甲氧基羰基、2-吗啉代乙氧基羰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉-4-基羰基、N-叔丁基氨基甲酰基、苯甲酰基、烟酰基、喹啉酰基、环丙酰基、丙酰基、异丁酰基、甲氧基丙酰基、N，N-二甲基氨基丙酰基、2，2，2-三氟乙基、1，1，1-三氟丙-2-基、1-三氟甲基环丙基、甲基磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺酰基、环丙基磺酰基、苯基磺酰基、吡啶-3-基磺酰基、5-三氟甲基吡啶-3-基磺酰基、喹啉-3-磺酰基、氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、吗啉-4-基磺酰基、2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-1-基、1-(羧甲基)-2-氧代-哌啶-3-基、2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基、2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙基和2-(噻吩-2-基)乙基，其中R1和R2中的每一个可选地被一个或多个A取代。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1是-H；且R2是R10-O-C(O)-X3-，其中R2可选地用一个或多个A取代。
16.根据权利要求13所述的化合物，其中，R4选自甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟乙基、N，N-二甲基氨基乙基、吡咯烷-1-基乙基、苄基、吡啶-2-基甲基、(1-乙基吡啶-4-基)甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基乙基、甲基亚磺酰氨基乙基、甲氧基乙基、甲氧基羰基氨基乙基、吡嗪-2-基氨基乙基、2-氯-4-氟-苄基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基、(1H-咪唑-1-基)乙基、(1H-咪唑-2-基)甲基、(1-甲基-2，6-二氧代哌啶-4-基)甲基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基乙基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉代羰基甲基、2-羟基-2-甲基丙基、4-氟苯基和四氢-2H-吡喃-4-基。
17.根据权利要求13所述的化合物，其中，R5选自卤素、羟基、烷基和卤代烷基。
18.根据权利要求13所述的化合物，其中，R6选自氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、苯硫基、氯苯硫基和甲基苯硫基。
19.根据权利要求13所述的化合物，所述化合物选自由下述组成的组：
Figure FDA0000117563110000101
20.根据权利要求1所述的化合物，选自式(I-c)的化合物及其药用盐：
其中
p是2、3、4或5；且Q独立地选自由-CH2-、-NH-、-O-和-S-组成的组，其中至少一个Q是非碳环原子，
R3独立地选自由卤素、羟基、烷基和芳基组成的组；
R5独立地选自由下述组成的组：卤素、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、羧基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、N-(C1-10烷基)氨基和N，N-(C1-10烷基)2氨基；以及
p是1、2、3、4或5。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中，R1和R2独立地选自由下述组成的组：H、甲基、叔丁基、(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)甲基、(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)甲基、(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基、四氢呋喃-2-基甲基、2-烷基异吲哚啉-5-基甲基、1-烷基氮杂环丁烷-3-基、1-烷基哌啶-3-基、1-烷基吡咯烷-2-基、环戊基、2-氧代咪唑烷-1-基乙基、异色满-4-基、2，2-二甲基色满-4-基、1-烷基-2-氧代哌啶-3-基、2，2，2-三氟-1-苯乙基、2，2，2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙基、1-烷基苯基环丙基、5，5，5-三氟-4-羟基-4-(三氟甲基)戊-2-炔基、3-环丙基丙-2-炔基、4-羟基-4-甲基戊-2-炔基、1-甲基环丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-氧基羰基、苯甲酰氧基羰基、吡啶-3-基甲氧基羰基、5-三氟甲基吡啶-3-基甲氧基羰基、5-环丙基吡啶-3-基甲氧基羰基、1-苯基乙氧基羰基、喹啉-3-基甲氧基羰基、2-吗啉代乙氧基羰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉-4-基羰基、N-叔丁基氨基甲酰基、苯甲酰基、烟酰基、喹啉酰基、环丙酰基、丙酰基、异丁酰基、甲氧基丙酰基、N，N-二甲基氨基丙酰基、2，2，2-三氟乙基、1，1，1-三氟丙-2-基、1-三氟甲基环丙基、甲基磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺酰基、环丙基磺酰基、苯基磺酰基、吡啶-3-基磺酰基、5-三氟甲基吡啶-3-基磺酰基、喹啉-3-磺酰基、氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、吗啉-4-基磺酰基、2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure FDA0000117563110000121
-1-基、1-(羧甲基)-2-氧代-哌啶-3-基、2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基、2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙基和2-(噻吩-2-基)乙基，其中R1和R2中的每一个可选地被一个或多个A取代。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中，R1是-H；且R2是R10-O-C(O)-X3-，其中R2可选地用一个或多个A取代。
23.根据权利要求20所述的化合物，其中，R4选自甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟乙基、N，N-二甲基氨基乙基、吡咯烷-1-基乙基、苄基、吡啶-2-基甲基、(1-乙基吡啶-4-基)甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基乙基、甲基亚磺酰氨基乙基、甲氧基乙基、甲氧基羰基氨基乙基、吡嗪-2-基氨基乙基、2-氯-4-氟-苄基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基、(1H-咪唑-1-基)乙基、(1H-咪唑-2-基)甲基、(1-甲基-2，6-二氧代哌啶-4-基)甲基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基乙基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉代羰基甲基、2-羟基-2-甲基丙基、4-氟苯基和四氢-2H-吡喃-4-基。
24.根据权利要求20所述的化合物，其中，R5选自卤素、羟基、烷基和卤代烷基。
25.根据权利要求20所述的化合物，其中，R6选自氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、苯硫基、氯苯硫基和甲基苯硫基。
26.根据权利要求20所述的化合物，所述化合物选自由下述组成的组：
Figure FDA0000117563110000131
27.一种化合物，选自式(II)的化合物及其药用盐：
Figure FDA0000117563110000132
其中，
Cy2是包含至少一个氮环原子的杂环基，其中Cy2在化学可行的情况下可选地用一个或多个R7取代；
q是从0到Cy2上的可取代位置的最大值的整数；
R8独立地选自由下述组成的组：
(a)氰基、氧代基、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂环基烷基；和
(b)R10-C(O)-X3-、R10-O-C(O)-X3-和R10-S(O)a-X3-，
其中X3是键、-NH-C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-6亚环烷基、亚芳基和亚杂环基；
R10选自由下述组成的组：H、氨基、羟基、烷基、烷氧基、烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和芳基；以及
a是0、1或2，
其中R8在这种可选取代是化学可行的情况下可选地用一个或多个D取代；或者
当m是2时，两个R8基团可以在Cy的相同碳环原子上发生取代并以螺环结构与Cy的碳环原子一起形成位于Cy上的环，其中所述螺环是环烷基或杂环烷基；
Cy1是亚环烷基或亚杂环烷基且在化学可行的情况下可选地用一个或多个R3取代；
R3独立地选自由下述组成的组：
(a)氰基、氧代基、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂环基烷基；和
(b)R9-C(O)-X2-、R9-O-C(O)-X2-和R9-S(O)a-X2-，
其中X2选自由下述组成的组：键、-NH-C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-6亚环烷基、亚芳基和亚杂环基；
R9选自由下述组成的组：氨基、羟基、烷基、烷氧基、烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和芳基；且
a是0、1或2，
其中R3在这种可选取代是化学可行的情况下可选地用一个或多个B取代；或者
两个基团R3在Cy1的相同碳环原子上发生取代并以螺环结构与Cy1的碳环原子一起形成位于Cy1上的环，其中所述螺环是环烷基或杂环烷基；
m是从0到Cy1上的可取代位置的最大值的整数；
R4选自由下述组成的组：-H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基和卤代烷基；
R5独立地选自由下述组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a是0、1或2的C1-10烷基-S(O)a、NH2-S(O)2NH-、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
n是0、1、2、3或4；
R6独立地选自由下述组成的组：-H、卤素、卤代烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可选地用选自由下述组成的组中的一种或多种取代基取代：氨基、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；且
o是0、1、2、3或4；
R7是NH2-或OH-；
B和D独立地选自由下述组成的组：卤素、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10二烷基)氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10二烷基)氨基甲酰基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C3-10芳基、杂芳基、(C1-10烷基)C3-10环烷基和R(R’)(R”)甲硅烷基，其中R、R’和R”独立地为烷基或芳基。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中，Cy2是具有3至7个环成员的杂环基。
29.根据权利要求27所述的化合物，其中，Cy2选自由下述组成的组：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。
30.根据权利要求27所述的化合物，其中，Cy1是具有3至7个环成员的C3-7亚环烷基或亚杂环烷基。
31.根据权利要求27所述的化合物，其中，Cy1选自由亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基和亚二氢吡喃基组成的组。
32.根据权利要求27所述的化合物，其中，R1和R2独立地选自由下述组成的组：H、烷基、羧基、卤代烷基、炔基、氨基甲酰基、烷酰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂芳基羰基、杂环烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、环烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环烷基磺酰基和氨磺酰基，其中R1和R2可选地被一个或多个A取代，且A选自由下述组成的组：卤素、羟基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳氧基、环烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基(C＝O)-、杂环基氧基和杂环基硫基。
33.根据权利要求27所述的化合物，其中，R6选自氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、苯硫基、氯苯硫基和甲基苯硫基。
34.根据权利要求27所述的化合物，选自式(II-d1)、(II-d2)、(II-d3)和(II-d4)的化合物及其药用盐：
Figure FDA0000117563110000161
Figure FDA0000117563110000171
其中R8选自氧代基、羟基、甲基、羟基、二烷基氨基、羧基、(N，N-二烷基)氨基甲酰基、羟基甲基、羟基环丙基、氟、羧基和三氟甲基；且X选自C、N、O和S环原子。
35.根据权利要求27所述的化合物，所述化合物选自由下述组成的组：
Figure FDA0000117563110000181
36.一种药物组合物，包含有效量的一种或多种根据权利要求1所述的化合物和药用载体。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，还包含一种或多种抗癌剂。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中，所述一种或多种抗癌剂选自由下述组成的组：环磷酰胺、达卡巴嗪、顺铂、甲氨蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、长春碱、紫杉醇、多柔比星、博来霉素、丝裂霉素、泼尼松、他莫昔芬、氟他胺、门冬酰胺酶、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊马替尼、视黄酸、集落刺激因子、氨磷汀、来那度胺、HDAC抑制剂、CDK抑制剂、喜树碱和托泊替康。
39.一种抑制或治疗动物中由异常细胞增殖和/或分化引起的疾病的方法，所述方法包括给予所述动物治疗有效量的一种或多种根据权利要求1或27所述的化合物。
40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述动物是人。
41.根据权利要求39所述的方法，其中，所述疾病是由组蛋白脱乙酰基酶介导的。
42.根据权利要求39所述的方法，其中，所述疾病选自由下述组成的组：细胞增殖疾病、常染色体显性疾病、基因相关的代谢疾病、纤维化、自身免疫性疾病、糖尿病、神经病和阿尔茨海默病。
43.根据权利要求39所述的方法，其中，所述疾病是选自由下述组成的组中的癌症：膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、白血病、肺癌、黑素瘤、非何杰金氏淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌和甲状腺癌。
44.根据权利要求39所述的方法，其中，所述疾病是肺纤维化或肾纤维化。
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