DE4312966A1 - Neue 4-Aminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Neue 4-Aminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE4312966A1
DE4312966A1 DE19934312966 DE4312966A DE4312966A1 DE 4312966 A1 DE4312966 A1 DE 4312966A1 DE 19934312966 DE19934312966 DE 19934312966 DE 4312966 A DE4312966 A DE 4312966A DE 4312966 A1 DE4312966 A1 DE 4312966A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
group
compounds
amino
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19934312966
Other languages
English (en)
Inventor
Reinhard Dipl Chem Dr Heck
Herbert Dipl Chem Dr Leinert
Helmut Michel
Thomas Dipl Chem Dr Poll
Der Saal Wolfgang Dipl Che Von
Karlheinz Dipl Chem Stegmeier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
Priority to DE19934312966 priority Critical patent/DE4312966A1/de
Priority to TW083101504A priority patent/TW257757B/zh
Priority to IL10878694A priority patent/IL108786A/en
Priority to AU62574/94A priority patent/AU682026B2/en
Priority to SK1082-95A priority patent/SK108295A3/sk
Priority to PCT/EP1994/000608 priority patent/WO1994020467A1/de
Priority to KR1019950703694A priority patent/KR100252551B1/ko
Priority to DK94909909T priority patent/DK0687253T3/da
Priority to CN94191554A priority patent/CN1046710C/zh
Priority to PL94310520A priority patent/PL176455B1/pl
Priority to ES94909909T priority patent/ES2127919T3/es
Priority to HU9502568A priority patent/HUT72898A/hu
Priority to NZ262725A priority patent/NZ262725A/en
Priority to CA002156729A priority patent/CA2156729A1/en
Priority to AT94909909T priority patent/ATE174590T1/de
Priority to RU95122612A priority patent/RU2126388C1/ru
Priority to EP94909909A priority patent/EP0687253B1/de
Priority to JP6519556A priority patent/JPH08507503A/ja
Priority to DE59407494T priority patent/DE59407494D1/de
Priority to CZ952254A priority patent/CZ225495A3/cs
Publication of DE4312966A1 publication Critical patent/DE4312966A1/de
Priority to FI954105A priority patent/FI954105A/fi
Priority to NO953447A priority patent/NO953447L/no
Priority to GR990400775T priority patent/GR3029691T3/el
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue 4-Aminopyridine der allgemeinen Formel I
in der
R₁ die Gruppe R₅-SO-O-, R₅-SO₂-O-, R₅-O-SO-, R₅-O-SO₂-, R₅-NR₆-SO- oder R₅-NR₆-SO₂- bedeutet,
R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet,
X ein Sauerstoffatom oder die NH-Gruppe bedeutet,
R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten und
R₅eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylgrupp bedeutet, wobei die Aryl- oder Hetero­ arylreste ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitril, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxy, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonylamino, Alkyl­ carbonylamino, Formylamino oder Aminocarbonyl sub­ stituiert sein können,
R₆ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Carboxyalkyl-, Alkyloxycarbonyl­ alkyl-, Heteroaryl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, wobei der Arylrest ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitril, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Trifluor­ methoxy, Hydroxy, Carboxy, Hydroxyalkyl, Carboxy­ alkyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkyl­ amino, Alkylsulfonylamino, Alkylcarbonylamino, Formylamino, Aminocarbonyl oder Phenyl substituiert sein kann,
sowie Hydrate, Solvate und physiologisch verträgliche Salze davon. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate und die Diastereomerengemische dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen, Arzneimittel, die solche Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln.
Die Aminopyridine der allgemeinen Formel I, ihre Solvate und ihre Salze hemmen sowohl die durch Thrombin induzierte Gerin­ nung von Fibrinogen im Blut als auch die durch Thrombin indu­ zierte Aggregation der Blutplättchen. Sie verhindern damit die Entstehung von Gerinnungsthromben und von plättchenreichen Thromben und können bei der Bekämpfung und Verhütung von Krank­ heiten, wie Thrombose, Apoplexie, Herzinfarkt, Entzündungen und Arteriosklerose, verwendet werden. Ferner haben diese Verbin­ dungen einen Effekt auf Tumorzellen und verhindern die Bildung von Metastasen. Somit können sie als Antitumormittel eingesetzt werden.
Thrombin, das letzte Enzym der Gerinnungskaskade, spaltet Fibrinogen zu Fibrin, das durch den Faktor XIIIa quervernetzt und zu einem unlöslichen Gel wird, das die Matrix für einen Thrombus bildet. Thrombin aktiviert durch Proteolyse seines Rezeptors auf den Blutplättchen die Plättchenaggregation und trägt auf diesem Weg ebenfalls zur Thrombusbildung bei. Bei der Verletzung eines Blutgefäßes sind diese Prozesse notwen­ dig, um eine Blutung zu stoppen. Unter normalen Umständen sind keine meßbaren Thrombin-Konzentrationen im Blutplasma vorhan­ den. Ansteigen der Thrombinkonzentration kann zur Ausbildung von Thromben und damit zu thromboembolischen Krankheiten füh­ ren, die vor allem in den Industriestaaten sehr häufig auftreten.
Thrombin wird im Plasma in Form des Prothrombins bereitgehalten und durch den Faktor Xa aus diesem freigesetzt. Thrombin akti­ viert die Faktoren V und VIII, die dann den Faktor X in Xa um­ wandeln. Thrombin katalysiert dadurch seine eigene Freisetzung, weshalb es zu sehr rasch ansteigenden Thrombin-Konzentrationen kommen kann.
Thrombin-Inhibitoren können deshalb die Freisetzung des Thrombins, die plättcheninduzierte und die plasmatische Blut­ gerinnung hemmen.
Neben Thrombin existieren noch eine ganze Reihe von Serin­ proteasen, die Peptidsubstrate neben einer basischen Amino­ säure spalten. Um Nebenwirkungen gering zu halten, sollten die Thrombininhibitoren selektiv sein, d. h. sie sollten andere Serinproteasen nur wenig oder garnicht hemmen. Besonders Trypsin als unspezifischste Serin-Protease kann von den ver­ schiedensten Hemmern leicht gehemmt werden. Trypsinhemmung kann zu Pancreas-Stimulation und zu Pancreas-Hypertrophie führen (J.D.Geratz, Am. J. Physiol. 216, (1969) S. 812).
Plasma enthält das Protein Plasminogen, das durch Aktivatoren in Plasmin umgewandelt wird. Plasmin ist ein proteolytisches Enzym, dessen Aktivität der des Trypsins ähnelt. Es dient zur Auflösung der Thromben, indem es Fibrin abbaut. Hemmung des Plasmins hätte also gerade den gegenteiligen Effekt, den man mit der Hemmung des Thrombins erzielen möchte.
Synthetische Thrombin-Inhibitoren sind schon lange bekannt. Ausgehend vom Fibrinogen, dem natürlichen Substrat des Throm­ bins, wurden Substanzen des (D)-Phe-Pro-Arg-Typs syntheti­ siert. Solche Tripeptide ahmen die Aminosäuresequenz vor der Spaltstelle am Fibrinogen nach. Um gute Inhibitoren zu erhal­ ten, wurde die Carboxylatgruppe des Arginins dabei so verän­ dert, daß die Hydroxygruppe des Serin-195 der active site des Thrombins mit ihr reagieren kann. Dies ist beispielsweise da­ durch möglich, daß man die Carboxylatgruppe durch die Aldehyd­ funktion ersetzt. Entsprechende (D)-Phe-Pro-Arginale sind in den Patentanmeldungen EP-A-185390 beschrieben.
Zu einem zweiten Typ von Thrombin-Inhibitoren wurde das als Trypsin-Inhibitor bekannte Benzamidin zur Grundlage genommen. Die so erhaltenen Inhibitoren unterscheiden sich von den (D)-Phe-Pro-Arg-Typen nicht nur im chemischen Aufbau, sondern auch in der Art der Inhibierung: das Serin-195 des Thrombins bindet nicht an diese Inibitoren. Dies geht aus Röntgenstruk­ tur-Unteruchungen eindeutig hervor (W. Bode, D. Turk, J. Stürzebecher, Eur. J. Biochem. 193, 175-182 (1990)). Zu dieser zweiten Klasse von Thrombin-Inhibitoren gehört das Na-(2-Naph­ thylsulfonylglycyl)-4-amidino-(R, S)-phenylalanin-piperidid ("NAPAP", DD 2 35 866).
Überraschend fanden wir nun, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, die keine strukturellen Gemeinsamkeiten mit den be­ kannten Thrombin-Inhibitoren aufweisen, selektive Thrombin- Inhibitoren sind.
Bedeutet in der allgemeinen Formel I R₂, R₃, R₄, R₅ oder R₆ eine Alkylgruppe, so sind darunter geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu ver­ stehen, vorzugsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, Pentyl- und die Hexylgruppe.
Bedeutet in der allgemeinen Formel I R₅ oder R₆ eine Cyclo­ alkylgruppe, so sind darunter Ringe mit 3 bis 7 Gliedern zu verstehen, bevorzugt die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclo­ pentyl-, Cyclohexyl- und die Cycloheptylgruppe. Die Cyclo­ alkylgruppe kann auch über eine Alkylgruppe verknüpft sein. Besonders bevorzugt sind dabei die Cyclopropylmethyl- und die Cyclohexylmethylgruppe.
Bedeutet in der allgemeinen Formel I R₆ einen Alkenylrest, so sind darunter geradkettige oder verzweigte Reste mit 3 bis 6 Gliedern zu verstehen, vorzugsweise der Allyl-, Butenyl- und iso-Butenylrest.
Bedeutet in der allgemeinen Formel I R₆ einen Alkinylrest, so ist bevorzugt der Propargylrest gemeint.
Unter den Aralkylgruppen für R₅ oder R₆ ist die Benzylgruppe besonders bevorzugt.
Als Arylrest R₅ oder R₆, allein oder in Verbindung mit einer Alkylkette, sind aromatische Kohlenwasserstoffe mit 6-14 C-Atomen, insbesondere der Phenyl-, der Biphenyl-, der Naph­ thyl- oder der Fluorenylrest zu verstehen. Diese Arylreste können in allen möglichen Positionen ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein, wobei als Substituenten Nitro, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₂-C₆- Alkenyloxy, C₂-C₆-Alkinyloxy, C₁-C₆-Alkylthio, Amino, C₁-C₆- Alkylamino, Bis-(C₁-C₆-alkyl)-amino, C₁-C₆-Alkysulfonylamino, C₁-C₆-Alkycarbonylamino, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl oder Cyan in Frage kommen.
Bevorzugt ist der Phenylrest, der durch Halogen, (bevorzugt durch Fluor und Chlor), Methoxy, Xethyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann.
Als Heteroarylrest für R₅ sind mono-, bi- und tricyclische Aromaten mit Heteroatomen wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel zu verstehen, beispielsweise Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Imidazol, Pyrazol, Tria­ zol, Tetrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Tetrazin, Benzothiophen, Dibenzothiophen, Benzimidazol, Carba­ zol, Benzofuran, Benzofurazan, Benzo-2,1,3-thiadiazol, Chino­ lin, Isochinolin, Chinazolin. Als Substituenten an den Hetero­ arylresten kommen die gleichen Gruppen wie bei den Arylresten in Frage.
Unter den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiosubstituenten der Aryl- und Aralkylreste sind Reste mit 1-4 C-Atomen bevorzugt, insbe­ sondere die Methyl-, Ethyl-, iso-Butyl- und tert.-Butyl-Gruppe sowie die Methoxy- und die Methylthio-Gruppe.
Unter den C₁-C₆-Alkoxyresten für R₂ ist die Methoxygruppe be­ sonders bevorzugt.
Die Reste R₁ und R₂ am Phenylring der allgemeinen Formel I können in beliebigen Positionen zueinander und zum Fragment X (Sauerstoffatom oder NH-Gruppe) stehen. Bevorzugt ist jedoch eine Anordnung, in der alle drei Substituenten des Phenylringes der allgemeinen Formel I in meta-Stellung zueinander stehen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in denen
R₁ die Gruppen R₅-SO₂-O, R₅-O-SO₂-, R₅-NR₆-SO₂-,
R₂ Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Chlor,
X ein Sauerstoffatom oder die NH-Gruppe,
R₃ und R₄ Wasserstoff,
R₅ Phenyl, ein- oder zweifach durch Methyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl, Cyclohexyl, Thiophen, oder Pyridin,
R₆ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Benzyl bedeuten.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I geschieht nach an sich bekannten Verfahren.
Man geht aus von den Verbindungen der allgemeinen Formel II,
die man nach gängigen Verfahren reduziert. R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und X haben dabei die oben genannten Bedeutungen. Als Reduk­ tionsmittel kommen in Betracht komplexe Bor- und Aluminium­ hydride, Borwasserstoffkomplexe, Aluminiumhydrid, das man in situ durch Umsetzung von LiAlH₄ mit AlCl₃ oder H₂SO₄ herstellt oder ein Gemisch aus AlCl₃ und NaBH₄.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II stellt man her durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III
mit 4-Aminopyridin. R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und X haben dabei die oben genannten Bedeutungen. Diese Umsetzung geschieht durch Reaktion von äquimolaren Mengen des 4-Aminopyridins und der Carbonsäure der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Polyphosphorsäure, einem sauren Kationenaustauscher, Schwefelsäurehalogenid, 2-Halogenpyridi­ niumsalz, Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N′-Carbonyldiimidazol.
Man kann diese Reaktion auch in zwei Stufen ablaufen lassen, wobei man die Carbonsäure zuerst in ein reaktionsfähiges Deri­ vat, z. B. ein Säurechlorid, ein Säureazid oder Imidazolid um­ wandelt und dann mit dem 4-Aminopyridin zur Reaktion bringt.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel III stellt man aus den Estern der allgemeinen Formel IV her,
in der R₁-R₆ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und R₇ eine Alkyl- oder Benzylgruppe bedeutet. Je nach Art dieser Gruppe erfolgt die Reaktion entweder mit Hilfe von Basen oder Säuren oder hydrogenolytisch. Ist R₇ eine Methyl- oder Ethylgruppe, so erfolgt die Umsetzung bevorzugt mit Natronlauge oder Kalilauge in Methanol, Ethanol oder in Wasser. Ist R₇ eine tert.-Butylgruppe, so erfolgt die Reaktion mit einer Säure, vorzugsweise Salzsäure, Ameisensäure oder Tri­ fluoressigsäure. Ist R₇ eine Benzylgruppe, so erfolgt die Reaktion bevorzugt hydrogenolytisch in Gegenwart eines Kata­ lysators wie Palladium auf Kohle oder mit Platin.
Aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R₁ die Gruppe R₅-NH-SO- bzw. R₅-NH-SO₂- bedeutet, kann man durch Alkylierung andere Verbindungen der allgemeinen Formel IV herstellen, in der R₁ die Gruppen R₅-NR₆′-SO- bzw. R₅-NR₆′-SO₂­ bedeutet. Als Alkylierungsmittel verwendet man Verbindungen der allgemeinen Formel R₆′-Y, wobei R₆′ die gleiche Bedeutung wie R₆ mit der Ausnahme des Wasserstoffatoms, der Phenyl- und Heteroarylgruppe hat und Y eine reaktive Gruppe wie Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor oder ein Sulfat bedeutet. Diese Reaktionen werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ether, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -30°C und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid oder Calciumcarbonat durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV stellt man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel V her,
die man mit α-Halogenestern der allgemeinen Formel Hal-CR₃R₄- CO₂R₇ umsetzt. Unter Hal ist ein Halogenatom zu verstehen, vorzugsweise Chlor und Brom. Diese Reaktionen werden vorzugs­ weise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ether, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -30°C und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid oder Calciumcarbonat durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R₁ die Gruppe R₅-SO-O- oder R₅-SO₂-O bedeutet, kann man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VI herstellen,
indem man sie mit einem Sulfinychlorid R₅-SOCl bzw. Sulfonyl­ chlorid R₅-SO₂Cl umsetzt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Alkali­ acetat, Alkalihydroxid, Caciumoxid, Caciumcarbonat oder Magnesiumcarbonat oder mit organischen Basen wie Pyridin, Triethylamin, N-Methylmorphol in oder Di-isopropylmethylamin, wobei als inerte Lösungsmittel z. B. Ether, Methylenchlorid, Dioxan, Toluol oder ein Überschuß des tertiären Amins dient. Beim Einsatz anorganischer Säurebinder verwendet man als Reaktionsmedium z. B. Wasser, wäßriges Ethanol oder wäßriges Dioxan.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R₁ die Gruppe R₅-O-SO-, R₅-O-SO₂-, R₅-NR₆-SO- oder R₅-NR₆-SO₂­ bedeutet, kann man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VII herstellen,
in der R₂-R₇ die genannten Bedeutungen hat und n gleich eins (Sulfinylchloride) oder gleich 2 (Sulfonylchloride) bedeutet. Man setzt mit Verbindungen der allgemeinen Formel R₅-OH bzw. R₅-NH-R₆ um.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig unter Zusatz eines säure­ bindenden Mittels, wie z. B. Alkaliacetat, Alkalihydroxid, Calciumoxid, Calciumcarbonat oder Magnesiumcarbonat oder mit organischen Basen wie Pyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Di-isopropylmethylamin, wobei als inerte Lösungsmittel z. B. Ether, Methylenchlorid, Dioxan, Toluol oder ein Überschuß des tertiären Amins dient. Beim Einsatz anorganischer Säure­ binder verwendet man als Reaktionsmedium z. B. Wasser, wäßriges Ethanol oder wäßriges Dioxan.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V und VII sind Litera­ turbekannt (Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Thieme Verlag, Stuttgart 1955: S. 285: M. Quaedvlieg, Ali­ phatische Sulfinsäuren; S. 299: F. Muth, Aromatische Sulfin­ säuren; S. 343: M. Quaedvlieg, Aliphatische Sulfonsäuren; S. 429: F. Muth, Aromatische Sulfonsäuren; S. 599: F. Muth, Funktionelle N-Derivate der Arylsulfonsäuren; S. 659: F. Muth, Aromatische Sulfonsäureester) oder können nach den dort be­ schriebenen Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind Literaturbekannt (Sobotka, Austin, J. Am. Chem. Soc. 74, 3813 (1952)) oder können nach den dort beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der all­ gemeinen Formel I besteht in der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
mit einem Pyridin-Derivat, das in Position 4 eine nucleofuge Abgangsgruppe aufweist. Als solche Abgangsgruppen kommen in Frage Halogene, vorzugsweise Brom, Chlor und Fluor, sowie Nitro-, Alkoxy- und Phenoxygruppen. Zur Erleichterung der Reaktion kann das 4-Aminopyridinderivat weitere Halogenatome, vorzugsweise Chlor enthalten. Bevorzugte Derivate sind Penta­ chlorpyridin und 4-Nitro-tetrachlorpyridin. Diese Reaktion führt man vorzugsweise in einem inertem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methylen­ chlorid oder Ethanol bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels durch, vorzugsweise zwischen 20 und 40°C. Enthält das Pyridinderivat weitere Chloratome, so schließt sich an die nucleophile Reaktion eine Enthalogenierungsreaktion an, z. B. durch katalytische Hydrierung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII stellt man durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IX
in der R₁-R₆ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₈ eine Amid- oder Nitrilgruppe bedeutet. Als Reduktions­ mittel kommen in Betracht komplexe Bor- und Aluminiumhydride, Borwasserstoffkomplexe, Aluminiumhydrid, das man in situ durch Umsetzung von LiAlH₄ mit AlCl₃ oder H₂SO₄ herstellt, oder ein Gemisch aus AlCl₃ und NaBH₄.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX stellt man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III her. Diese Umsetzung geschieht durch Reaktion von äquimolaren Mengen Ammoniak und der Carbonsäure der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Polyphosphorsäure, einem sauren Kationenaustauscher, Schwefelsäurehalogenid, 2-Halogenpyridi­ niumsalz, Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N′-Carbonyldiimidazol. Man kann diese Reaktion auch in zwei Stufen ablaufen lassen, wobei man die Carbonsäure zuerst in ein reaktionsfähiges Deri­ vat, z. B. ein Säurechlorid oder ein Säureazid umwandelt und dann mit dem Ammoniak zur Reaktion bringt.
Beispiele von physiologisch verwendbaren Salzen der Verbindun­ gen der Formel I sind Salze mit physiologisch verträglichen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, schweflige Säure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Methan­ sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressig­ säure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder Salicylsäure. Die Verbindungen der Formel I mit freier Carboxygruppe können auch Salze mit physiologisch verträglichen Basen bilden. Beispiele solcher Salze sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylammonium­ salze, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Tetramethyl­ ammoniumsalz.
Die Verbindungen der Formel I können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann im Zuge der Herstel­ lung erfolgen oder allmählich als Folge hygroskopischer Eigen­ schaften einer zunächst wasserfreien Verbindung der Formel I auftreten.
Zu reinen Enantiomeren der Verbindungen der Formel I kommt man entweder durch Racematspaltung (über Salzbildung mit optisch aktiven Säuren oder Basen), oder indem man in die Synthese optisch aktive Ausgangsstoffe einsetzt.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der allgemeinen Formel I mit geeigneten pharmazeutischen Träger­ substanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, z. B. in Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appli­ ziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren untoxische Salze) und hochmolekulare Polymere wie flüssiges Polyethyloxid zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellu­ lose, Talcum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fett­ säuren (wie Stearinsäure), tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünsch­ tenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 10-1500 mg pro Tag bezogen auf 75 kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, 2-3 mal pro Tag 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffge­ halt von 5-500 mg zu verabreichen. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch nur noch einmal pro Tag 1-2 Tabletten mit 20-700 mg Wirkstoff gegeben werden müssen. Der Wirkstoff kann auch durch Injektion 1-8 mal pro Tag oder durch Dauer­ infusion gegeben werden, wobei 50-2000 mg pro Tag normaler­ weise ausreichen.
Bevorzugt im Sinne der Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden:
Benzolsulfonsäure-3-methyl-5-(2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy)­ phenylester
Benzolsulfonsäure-3-trifluormethyl-5-(2-(pyridin-4-ylamino)­ ethoxy]-phenylester
Benzolsulfonsäure-3-chlor-5-(2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy)­ phenylester
4-Fluorbenzol sulfonsäure-3-methyl-5-(2-(pyridin-4-ylamino)­ ethoxy)-phenylester
2-Chlorbenzolsulfonsäure-3-methyl-5-(2-(pyridin-4-ylamino)­ ethoxy)-phenylester
2-Methylbenzolsulfonsäure-3-methyl-5-(2-(pyridin-4-ylamino)­ ethoxy)-phenylester
2-Thiophensulfonsäure-3-methyl-5-(2-(pyridin-4-ylamino)­ ethoxy)-phenylester
3-Pyridinsulfonsäure-3-methyl-5-2-(pyridin-4-ylamino)­ ethoxy)-phenylester
1-Naphthalinsulfonsäure-3-methyl-5-2-(pyridin-4-ylamino)­ ethoxy)-phenylester
Cyclohexansulfonsäure-3-methyl-5-2-(pyridin-4-ylamino)­ ethoxy)-phenylester
Benzolsulfonsäure-3-methyl-5-2-(pyridin-4-ylamino)­ ethylamino)-phenylester
Benzolsulfonsäure-3-trifluormethyl-5-(2-(pyridin-4-ylamino)­ ethylamino]-phenylester
Benzolsulfonsäure-3-chlor-5-(2-(pyridin-4-ylamino)­ ethylamino)-phenylester
4-Fluorbenzolsulfonsäure-3-methyl-5-(2-(pyridin-4-ylamino)­ ethylamino)-phenylester
2-Chlorbenzolsulfonsäure-3-methyl-5-(2-(pyridin-4-ylamino)­ ethylamino)-phenylester
2-Methylbenz olsulfonsäure-3-methyl-5-(2-(pyridin-4-ylamino)­ ethylamino)-phenylester
2-Thiophensulfonsäure-3-methyl-5-(2-(pyridin-4-ylamino)­ ethylamino)-phenylester
3-Pyridinsulfonsäure-3-methyl-5-(2-(pyridin-4-ylamino)­ ethylamino]-phenylester
1-Napht halinsulfonsäure-3-methyl-5-(2-(pyridin-4-ylamino)­ ethylamino)-phenylester
Cyclohexansulfonsäure-3-methyl-5-(2-(pyridin-4-ylamino)­ ethoxy)-phenylester
Benzolsulfinsäure-3-methyl-5-(2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy)­ phenylester
Benzolsulfinsäure-3-methyl-5-(2-(pyridin-4-ylamino)­ ethylamino)-phenylester
3-Methyl-5-(2pyridin-4-ylamino)-ethoxy)-benzolsulfonsäure­ phenylester
3-Methyl-5-(2-(pyridin-4-ylamino)-ethylamino)­ benzolsulfonsäure-phenylester
3-Methyl-N-phenyl-5-(2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]­ benzolsulfonamid
Beispiel 1
Benzolsulfonsäure-3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]­ phenylester
  • a) Zu 2.5 g (0.01 mol) Benzolsulfonsäure-3-hydroxy-phenyl­ ester in 30 ml Acetonitril gibt man unter Kühlen bei 10°C 0.44 g (0.011 mol) Natriumhydrid (60% in Weißöl) und rührt 1 h bei dieser Temperatur. Innnerhalb von 30 min tropft man 2.2 ml (0.02 mol) Bromessigsäureethylester in 10 ml Acetonitril zu und rührte 3 h bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 5 ml Isopropanol entfernt man das Lösungs­ mittel i. Vak. Zum Rückstand gibt man 30 ml Ethanol, 50 ml Wasser und 0.8 g (0.015 mol) Kaliumhydroxid. Nach 16 h bei Raumtemperatur entfernt man das Ethanol i. Vak und extra­ hiert die wäßrige Lösung dreimal mit Ether. Man säuert die wäßrige Phase mit Salzsäure an und extrahiert mit Ether. Man entfernt den Ether i. Vak und erhält 1.5 g (48%) 2-(3-(Phenylsulfonyloxy)-phenyloxy)-essigsäure mit dem Fp. 152-155°C.
  • b) 1.4 g (4.5 mmol) dieser Verbindung und 958 mg (5.9 mmol) Carbonyldiimidazol rührt man bei 45°C 30 min. Man gibt 0.64 g (6.8 mmol) 4-Aminopyridin zu und rührt zwei Tage bei 60°C. Man entfernt das Lösungsmittel i. Vak. und löst den Rückstand in Essigester, der 0.5% Essigsäure enthielt. Man trocknet die organische Phase, filtriert und entfernt das Lösungsmittel i. Vak. Man reibt den Rück­ stand mit Ether an, filtriert und erhält 1.8 g (94%) N-(4-Pyridinyl)-2-(3-(phenylsulfonyloxy)-phenyloxy)­ acetamid mit dem Fp. 127-130°C.
  • c) Unter Kühlen im Eisbad versetzt man 192 mg (8.8 mmol) Lithiumborhydrid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 5°C mit 2.23 ml (18 mmol) Chlortrimethylsilan. Nach 30 min gibt man bei 5°C langsam 1.7 g (4.4 mmol) der Ver­ bindung aus Stufe b) zu. Nach 16 h bei Raumtemperatur zer­ setzte man mit 3 ml Methanol und entfernt das Lösungs­ mittel i.Vak. Man nimmt den Rückstand in Essigester und Bicarbonatlösung auf. Die Essigesterphase reinigt man über eine Kieselgelsäule (Essigester / Methanol = 9 : 1). Man entfernt das Lösungsmittel i. Vak. und erhält 1.3 g der Titelverbindung (80%) als viskoses Öl. FAB-MS: M+H 371.
Beispiel 2 N-Methyl-N-phenyl-3-2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzol­ sulfonamid a) 3-Nitrobenzolsulfonsaeure-N-methyl-anilid
5 g 3-Nitrobenzolsulfonsaeurechlorid werden in 20 ml absol. Pyridin gelöst und unter Eiskühlung und Rühren mit 2,7 ml N-Methylanilin versetzt. Man rührt 2 Stdn. bei Raumtemperatur weiter, gibt das Reaktionsgemisch auf Eis­ wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert, die Essig­ esterphase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Ausb.: 6,3 g. Fp.: 90°C.
b) 3-Aminobenzolsulfonsäure-N-methyl-Anilid
6 g 3-Nitrobenzolsulfonsäure-N-methyl-anilid werden in 100 ml absol. Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 0,5 g Pd/C-(10%)-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wird vom Katalysator ab­ filtriert und das Filtrat eingedampft. Ausb.: 5,5 g Fp.:104°C
c) 3-Hydroxybenzolsulfonsäure-N-methyl-anilid
5 g 3-Aminobenzolsulfonsäure-N-methylanilid werden in 20 ml 50%iger Schwefelsäure gelöst. Hierzu tropft man unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 1,75 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser. Nach beendeter Diazotierung erhitzt man die Reaktionsmischung 20 min. auf 100°C, läßt abkühlen und extrahiert mit Essigester. Die Essigester­ phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ist für die Weiterverarbeitung genügend rein.
d) 3-(Methyl-phenyl-sulfamoyl)-phenoxy]-essigsäure­ ethylester
3,5 g 3-Hydroxybenzolsulfonsäure-N-methyl-anilid werden in 20 ml absol. Dimethylformamid gelöst. Hierzu gibt man 2 g Kaliumcarbonat und 1.9 ml Bromessigsäureethylester und erhitzt die Mischung 3 Stdn. auf 100°C. Man kühlt ab und destilliert i. Vak. vom Lösungsmittel ab. Der erhal­ tene Rückstand (4,3 g) ist für die Weiterverarbeitung genügend rein.
e) [3-(Methyl-phenyl-sulfamoyl)-phenoxy]-essigsauere
4,2 g (3-(Methyl-phenyl-sulfamoyl)-phenoxy)-essigsäure­ ethylester werden in 40 ml Ethanol gelöst. Hierzu gibt man 1 g Kaliumhydroxid und rührt die Mischung eine Stunde bei 90°C. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, säuert mit ver­ dünnter Salzsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrock­ net und eingedampft. Man erhält 4 g (3-(Methyl-phenyl­ sulfamoyl)-phenoxy)-essigsäure als amorphen Feststoff.
f) 2-[3-(Methyl-phenyl-sulfamoyl)-phenoxy]-N-pyridin-4- yl-acetamid
2 g (3-(Methyl-phenyl-sulfamoyl)-phenoxy]-essigsäure werden in 20 ml absol. Tetrahydrofuran gelöst. Hierzu gibt man 1,35 g Carbonyldiimidazol und erwärmt die Mischung 20 min auf 45°C. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, setzt 900 mg 4-Amino-pyridin zu und rührt 3 Stdn. bei 60°C weiter. Man destilliert das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in Essigester und schüttelt mit Wasser aus. Die Essigesterphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiert. (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol 9 : 5). Nach Eindampfen der Säulenfraktionen erhält man 1,5 g der Titelverbindung als amorphen Feststoff. FAB-MS:M+H 398.
g) N-Methyl-N-phenyl-3-[2-(pyridin-4-ylamino-ethoxy)-benzol­ sulfonamid
800 mg 2-(3-(Methyl-phenyl-sulfamoyl)-phenoxy)-N-pyridin- 4-yl-acetamid werden in 15 ml absol. Tetrahydrofuran ge­ löst. Hierzu gibt man unter Stickstoff 320 mg Lithium­ löst. Hierzu gibt man unter Stickstoff 320 mg Lithium­ aluminiumhydrid und erhitzt die Mischung anschließend eine Stunde auf Rückflußtemperatur. Man kühlt ab und zersetzt den Reaktionsansatz mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung. Man saugt vom Ungelösten ab, wäscht den Filterrückstand mit Ether, trocknet das Filtrat über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiert. (Elutionsmittel :Methy­ lenchlorid/Methanol 8 : 2). Nach Eindampfen der Säulen­ fraktionen erhält man 420 mg der Titelverbindung als amorphe Substanz. FAB-MS: M+H 384.
Beispiel 3 N-Benzyl-N-phenyl-3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy)-benzol­ sulfonamid
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog Beispiel 2, nur daß in Stufe 1 anstelle von N-Methyl-anilin N-Benzyl­ anilin eingesetzt wurde. Amorphe Substanz. FAB-MS:M+H 460.
Beispiel 4 N-phenyl-3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzolsulfonamid
300 mg N-Benzy1-N-phenyl-3-(2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]­ benzolsulfonamid werden in 20 ml Metanol gelöst und nach Zugabe von 100 mg Pd/C(10%ig)-Katalysator hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Man erhält 240 mg der Titel­ verbindung als amorphe Substanz. FAB-MS:M+H 370.
Beispiel 5 N-Methyl-N-pyridin-2-yl-3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]­ benzolsulfonamid
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog Beispiel 2, nur daß in Stufe 1 anstelle von N-Methyl-anilin N-Methyl- 2-amino-pyridin eingesetzt wurde. Amorphe Substanz. FAB-MS:M+H: 385.

Claims (5)

1. Verbindungen der Formel I in der
R₁ die Gruppe R₅-SO-O-, R₅-SO₂-O-, R₅-O-SO-, R₅-O-SO₂-, R₅-NR₆-SO- oder R₅-NR₆-SO₂- bedeutet,
R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet,
X ein Sauerstoffatom oder die NH-Gruppe bedeutet,
R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff­ atome oder Alkylgruppen bedeuten und
R₅ eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylgrupp bedeutet, wobei die Aryl- oder Heteroarylreste ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitril, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxy, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonylamino, Alkyl-carbonylamino, Formyl­ amino oder Aminocarvonyl substituiert sein können,
R₆ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Carboxyalkyl-, Alkyloxy­ carbonylalkyl-, Heteroaryl-, Aryl- oder Aralkyl­ gruppe bedeutet, wobei der Arylrest ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitril, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkyl­ sulfonyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxy, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl­ amino, Alkylcarbonylamino, Formylamino, Amino­ carbonyl oder Phenyl substituiert sein kann,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate und optische Isomeren.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in der
R₁ die Gruppe R₅-SO-O-, R₅-SO₂-O-, R₅-O-SO-, R₅-O-SO₂-, R₅-NR₆-SO- oder R₅-NR₆-SO₂- bedeutet,
R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet,
X ein Sauerstoffatom oder die NH-Gruppe bedeutet,
R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten und
R₅ eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylgrupp bedeutet, wobei die Aryl- oder Heteroarylreste ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitril, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxy, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonylamino, Alkylcarbonylamino, Formyl­ amino oder Aminocarbonyl substituiert sein können,
R₆ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Carboxyalkyl-, Alkyloxy­ carbonylalkyl-, Heteroaryl-, Aryl- oder Aralkyl­ gruppe bedeutet, wobei der Arylrest ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitril, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkyl­ sulfonyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxy, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl­ amino, Alkylcarbonylamino, Formylamino, Amino­ carbonyl oder Phenyl substituiert sein kann,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate und optische Isomeren,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sicher bekannter Weise entweder
  • a) eine Verbindung der Formel IV in der R₁-R₆ und X die angegebenen Bedeutungen haben und R₇ eine Alkyl- oder Benzylgruppe bedeutet, verseift und die freie Säure mit 4-Aminopyridin zur Verbindung der Formel II umsetzt, die Verbindung der Formel II reduziert, oder
  • b) eine Verbindung der Formel IX in der R₁-R₆ und X die angegebenen Bedeutungen haben und R₈ eine Amid- oder Nitritgruppe bedeutet, zur Verbindung der Formel VII reduziert, und die erhaltene Verbindung mit einem Pyridin-Derivat, das in 4-Stellung eine nucleofuge Abgangsgruppe aufweist, umsetzt,
und anschließend die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in physiologisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate oder optische Isomeren überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von thromboembolischen Krankheiten.
DE19934312966 1993-03-03 1993-04-21 Neue 4-Aminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Withdrawn DE4312966A1 (de)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934312966 DE4312966A1 (de) 1993-04-21 1993-04-21 Neue 4-Aminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TW083101504A TW257757B (de) 1993-03-03 1994-02-22
IL10878694A IL108786A (en) 1993-03-03 1994-02-28 4-Aminopyridines, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them
HU9502568A HUT72898A (en) 1993-03-03 1994-03-02 New 4-aminopyridines, process for preparing the same and medicaments containing the same
AT94909909T ATE174590T1 (de) 1993-03-03 1994-03-02 4-aminopyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PCT/EP1994/000608 WO1994020467A1 (de) 1993-03-03 1994-03-02 Neue 4-aminopyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
KR1019950703694A KR100252551B1 (ko) 1993-03-03 1994-03-02 신규의 4-아미노피리딘, 이것의 제조방법 및 이것을 함유하는 약제
DK94909909T DK0687253T3 (da) 1993-03-03 1994-03-02 Hidtil ukendte 4-aminopyridiner, fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler indeholdende disse forbindelser
CN94191554A CN1046710C (zh) 1993-03-03 1994-03-02 氨基吡啶类化合物及其制法和用途及含它们的药物组合物
PL94310520A PL176455B1 (pl) 1993-03-03 1994-03-02 Nowe 4-aminopirydyny oraz środek leczniczy zawierający nowe 4-aminopirydyny
ES94909909T ES2127919T3 (es) 1993-03-03 1994-03-02 4-amino-piridinas, procedimiento para su preparacion, asi como medicamentos que contienen estos compuestos.
AU62574/94A AU682026B2 (en) 1993-03-03 1994-03-02 New 4-aminopyridines, process for preparing the same and medicaments containing the same
NZ262725A NZ262725A (en) 1993-03-03 1994-03-02 Substituted 4-aminopyridines and medicaments
CA002156729A CA2156729A1 (en) 1993-03-03 1994-03-02 New 4-aminopyridines, processes for their production as well as pharmaceutical agents containing these compounds
SK1082-95A SK108295A3 (en) 1993-03-03 1994-03-02 4-aminopyridine derivative, process for preparing the same and medicament containing the same
RU95122612A RU2126388C1 (ru) 1993-03-03 1994-03-02 4-аминопиридины и фармацевтическая композиция
EP94909909A EP0687253B1 (de) 1993-03-03 1994-03-02 4-aminopyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP6519556A JPH08507503A (ja) 1993-03-03 1994-03-02 新規４−アミノピリジン、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤
DE59407494T DE59407494D1 (de) 1993-03-03 1994-03-02 4-aminopyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CZ952254A CZ225495A3 (en) 1993-03-03 1994-03-02 Derivative of 4-aminopyridine, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
FI954105A FI954105A (fi) 1993-03-03 1995-09-01 Uusia 4-aminopyridiinejä, niiden valmistusmenetelmä sekä näitä yhdisteitä sisältäviä lääkkeitä
NO953447A NO953447L (no) 1993-03-03 1995-09-01 Nye 4-aminopyridiner, fremgangsmåte for deres fremstilling samt legemidler inneholdende disse
GR990400775T GR3029691T3 (en) 1993-03-03 1999-03-16 New 4-aminopyridines, process for preparing the same and medicaments containing the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934312966 DE4312966A1 (de) 1993-04-21 1993-04-21 Neue 4-Aminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4312966A1 true DE4312966A1 (de) 1994-10-27

Family

ID=6485972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19934312966 Withdrawn DE4312966A1 (de) 1993-03-03 1993-04-21 Neue 4-Aminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE4312966A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403607B1 (en) * 1998-03-30 2002-06-11 Hiroyoshi Hidaka Sulfonamide derivatives and drugs containing the same as the active ingredient

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403607B1 (en) * 1998-03-30 2002-06-11 Hiroyoshi Hidaka Sulfonamide derivatives and drugs containing the same as the active ingredient

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0687253B1 (de) 4-aminopyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE69624536T2 (de) Hydroxamsäurederivate verwendbar zur Hemmung von Gelatinase
DE69919212T2 (de) Aromatische amiden
US5998412A (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
DE69931393T2 (de) Antithrombotische amide
DE69928260T2 (de) Schwefel-substituierte sulfonylaminocarbonsäure n-arylamide, ihre herstellung, ihre anwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
KR101937496B1 (ko) 케모카인 수용체 조절제로서의 인 유도체
EP0958287B2 (de) Sulfamide-metalloprotease inhibitoren
AU769112B2 (en) Beta-alanine derivatives as alpha4 integrin inhibitors
RU2497808C2 (ru) Производные 5,6-бисарил-2-пиридинкарбоксамидов, способ их получения и их применение в терапии в качестве антагонистов рецепторов уротензина ii
DE19830430A1 (de) Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
JP2001508796A (ja) トロンビン阻害薬
DE69805473T2 (de) Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate
EP0937711A1 (de) Neue Thiobenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE10100772A1 (de) Ether- und Amidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antidiabetika
DE4306506A1 (de) Neue 4-Alkylaminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4306873A1 (de) Neue 4-Aminopyridine-Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0119428A2 (de) Biscarboxamide zur Bekämpfung von Erkrankungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19851184A1 (de) N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
DE4430757A1 (de) Neue 4-Aminopyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU2007242884A1 (en) Dicarboxamide derivatives
WO1994027958A1 (de) 4-amidinophenylsulfonamide zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
DE4312966A1 (de) Neue 4-Aminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0778839B1 (de) Neue phosphanoxide, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE19754490A1 (de) Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: ROCHE DIAGNOSTICS GMBH, 68305 MANNHEIM, DE

8141 Disposal/no request for examination