JPH10504832A

JPH10504832A - 新規ホスファノキシド、その製造のための方法、及びこれらの化合物を含む薬剤

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Publication number: JPH10504832A
Application number: JP8508484A
Authority: JP
Inventors: ザール，ボルフガングフォン．デル; ライネルト，ヘルベルト; ステグマイアー，カールハインツ
Original assignee: ベーリンガーマンハイムゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1994-08-30
Filing date: 1995-08-26
Publication date: 1998-05-12
Also published as: DK0778839T3; DE4430755A1; EP0778839A1; ATE174922T1; GR3029692T3; DE59504643D1; EP0778839B1; ES2128760T3; CA2198365A1; WO1996006849A1; US5824679A; AU3473595A

Abstract

(57)【要約】本発明は一般式Ｉの新規のホスファノキシド（式中、Ｒ¹はアリール又はヘテロアリール基を表わし、ここでこのアリール又はヘテロアリール残基は１又は複数のニトロ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニルアルコキシ−カルボニル、フェニル、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジ−アラルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ホルミルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル又はアルコキシカルボニルアルキルオキシにより置換されていてよい；Ｒ²及びＲ³は同一又は異なるものであり、そして直鎖又は枝分れしたアルキル基を表わす；Ａは直鎖又は枝分れしたアルキレン残基を表わす；Ｘは−CH基又は窒素原を表わす）並びにその水和物、溶媒和物及びその生理学的に寛容された塩に関連する。本発明は更に光学活性形態、ラセミ体、及びこれらの化合物のジアステレオマー混合物、上記の化合物の製造方法、並びにトロンビンに対する阻害作用をもつかかる化合物を含む薬剤にも関連する。

Description

【発明の詳細な説明】新規ホスファノキシド、その製造のための方法、及びこれらの化合物を含む薬剤本発明は一般式Ｉの新規のホスファノキシド（式中、Ｒ¹はアリール又はヘテロアリール基を表わし、ここでこのアリール又はヘテロアリール残基は１又は複数のニトロ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニルアルコキシ−カルボニル、フェニル、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルポニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジ− アラルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ホルミルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル又はアルコキシカルボニルアルキルオキシにより置換されていてよい；Ｒ²及びＲ³は同一又は異なるものであり、そして直鎖又は枝分れしたアルキル基を表わす；Ａは直鎖又は枝分れしたアルキレン残基を表わす；Ｘは−CH基又は窒素原を表わす）並びにその水和物、溶媒和物及びその生理学的に寛容された塩に関連する。本発明は更に光学活性形態、ラセミ体、及びこれらの化合物のジアステレオマー混合物にも関連する。本発明は更に上記の化合物の製造方法、かかる化合物を含む薬剤、並びに薬剤の製造におけるこれらの化合物の利用にも関連する。一般式Ｉの化合物、その溶媒和物及びその塩は血液中のフィブリノーゲンのトロンビン誘導型凝集及び血液血小板のトロンビン誘導型凝集を阻害する。即ち、これらはヒアリン血栓及び血小板リッチ血栓の形成を阻止し、そして血栓症、卒中、冠梗塞、炎症及びアテローム症の如き病気を治療及び予防するのに利用できうる。更に、これらの化合物は腫瘍細胞に対して作用し、また転移の形成を阻止する。その結果、それらは抗腫瘍剤として利用されうる。凝塊カスケードの最終酵素であるトロンビンはフィブリノーゲンを切断してフィブリンを形成する。フィブリンはXIIIa因子により架橋し合って不溶性ゲルとなり、そのゲルは血栓にとってのマトリックスとなる。トロンビンは血液血小板上のそのレセプターのタンパク質分解により血小板凝集を活性化せしめ、そしてこのようにして血栓の形成にも寄与する。血管が負傷を負ったとき、これらの過程は出血を止めるために必須となる。正常な条件下では血漿中に有意なトロンビン濃度はない。トロンビン濃度の上昇は血栓の形成をもたらし得、それ故先進国でとりわけ非常に高い頻度で発生している血栓塞栓症をもたらしうる。トロンビンは血漿の中でプロトロンビンの形態で準備され、そしてXa因子によりそれから遊離する。トロンビンはＶ，VIII及びXI因子を活性化し、これを通じてＸ因子はXa因子へと変換される。これによりトロンビンはそれ自身の遊離を触媒し、そのためトロンビン濃度の著しい急上昇が起こりうる。トロンビンインヒビターは従ってトロンビンの遊離、血小板誘導型及び血漿凝血を阻害しうる。塩基性アミノ酸の隣りのペプチド基質を切断する、トロンビンとは別の一連のセリンプロテアーゼが存在する。副作用を抑えるため、トロンビンインヒビターは選択的であるべきである。即ち、それらはその他のセリンプロテアーゼをほんのわずか、又は全く阻害しないべきである。特にトリプシンは少なくとも特異的なセリンプロテアーゼであり、様々なインヒビターにより容易に阻害されうる。トリプシン阻害は膵臓刺激及び膵臓肥大を招きうる（J.D.Geratz,Am.J.Physiol ．216，（1969）頁812）。血漿はタンパク質プラスミノーゲンを含み、それはアクチベーターによってプラスミンに変換される。プラスミンはタンパク質分解酵素であり、その活性はトリプシンのそれに類似する。それはフィブリンを分解することにより血栓を溶解する。プラスミンの阻害はそれ故、トロンビンを阻害することにより達成することが所望されるものとは反対の作用を有するであろう。合成トロンビンインヒビターはだいぶ前から知られている。(D)-Phe-Pro-Arg 型の物質が、トロンビンの天然基質であるフィブリノーゲンから合成されている。かかるトリペプチドはフィブリノーゲン上の切断部位の前にあるアミノ酸配列を擬態している。良好なインヒビターを得るためには、アルギニンのカルボキシル基を、トロンビンの活性部位中のセリン195のヒドロキシ基がそれと反応できるように変化させている。これは例えばカルボキシル基をアルデヒド基と置換することにより達成されもしうる。対応の(D)-Phe-Pro-アルギナールは特許出願EP -A 185390号に記載されている。公知トリプシンインヒビターベンズアミジンが第２のタイプのトロンビンインヒビターのための基礎として利用されている。このようにして得られるインヒビターは(D)-Phe-Pro-Arg型とはその化学構造において相違するだけでなく、その阻害のし方でも相違する：トロンビンのセリン195はこれらのインヒビターに結合しない。これは構造のＸ線検査により明白に裏付けされる（W.Bode，D.Turk，J.Sturzebecher，Eur.J.Biochem．193，175-182(1990 )）。Ｎα−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−４−アミジノ−（Ｒ，Ｓ） −フェニルアラニン−ピペリジン(「NAPAP」，DD 235866)がこの第２クラスのトロンビンインヒビターに属する。驚くべきことに、公知のトロンビンインヒビターと共通する構造をもたない一般式Ｉの化合物が選択的トロンビンインヒビターであることがこの度見い出された。一般式ＩにおけるＲ¹がアリール基なら、それはフェニル及びナフチル基と解される。ヘテロアリール残基は、Ｒ¹については、ヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を有する単環、二環及び三環芳香族と解され、好ましくはフラン、チオフェン、ピロル、オキサゾル、イソキサゾル、チアゾル、イソチアゾル、イミダゾル、ピラゾル、トリアゾル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、テトラジン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、ベンズイミダゾル、カルバゾル、ベンゾフラン、ベンフラザン、ベンゾ−２，１，３−チアジアゾル、キノリン、イソキノリン、キナゾリンである。アリール又はヘテロアリール残基の置換基としてのハロゲンは塩素、臭素及びヨウ素原子を表わし、ただしフッ素原子が好ましい。アリール又はヘテロアリール残基の置換基としてのアルコキシカルボニル基は１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れしたアルキル鎖を含む。メトキシカルボニル及びエトキシカルボニル基が好ましい。アリール又はヘテロアリール残基の置換基としてのフェニルアルコキシカルボニル基はＣ₁−Ｃ₆アルキル鎖に連結されたフェニル基を含む。この場合、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。アリール又はヘテロアリール残基の置換基としてのアルキル基は直鎖であるか又は枝分れしており、そして１〜６個の炭素原子を含む。メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基が好ましい。アリール又はヘテロアリール残基の置換基としてのアルコキシ基は１〜６個の炭素原子を含み、そして直鎖又は枝分れしている。メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、te rt−ブチルオキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが好ましい。一般式ＩにおけるＲ¹がアルケニルオキシ残基により置換されたアリール又はヘテロアリール基を表わすとき、それらは３〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れした残基と解され、好ましくはアリルオキシ基である。一般式ＩにおけるＲ¹がアルキニルオキシ残基により置換されたアリール又はヘテロアリール基を表わすとき、それらは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れした残基と解され、好ましくはプロパルギルオキシ基である。一般式ＩにおけるＲ¹がアラルキルオキシ残基により置換されたアリール又はヘテロアリール基を表わすとき、それは好ましくはベンジルオキシ残基である。一般式ＩにおけるＲ¹がアルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル残基により置換されたアリール又はヘテロアリール基を表わすとき、それらは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れした残基と解され、好ましくはメチルチオ、メチルスルフィニル又はメチルスルホニル基である。一般式ＩにおけるＲ¹がアルキルアミノ又はジアルキルアミノ残基により置換されたアリール又はヘテロアリール基を表わすとき、それらは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れした残基を表わし、好ましくはメチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ基である。一般式ＩにおけるＲ¹がアラルキルアミノ残基又はジアラルキルアミノ残基を表わすとき、ベンジルアミノ基及びビス（ベンジル）アミノ基が特に好ましい。一般式ＩにおけるＲ¹がアルキルスルホニルアミノ残基により置換されたアリール又はヘテロアリール基を表わすとき、それらは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れした残基と解され、好ましくはメチルスルホニルアミノ基である。一般式ＩにおけるＲ¹がアルキルカルボニルアミノ残基により置換されたアリール又はヘテロアリール基を表わすとき、これらは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れした残基と解され、好ましくはアセチルアミノ基である。一般式ＩにおけるＲ¹がアルキルアミノカルボニル又はジアルキルアミノカルボニル残基により置換されたアリール又はヘテロアリール基を表わすとき、これらは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れした残基と解され、好ましくはメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル又はジエチルアミノカルボニル基である。一般式ＩにおけるＲ¹がアルコキシカルボニルアルキルオキシ残基により置換されたアリール又はヘテロアリール基を表わすとき、エトキシカルボニルメチルオキシ基が特に好ましい。一般式Ｉにおいて、Ｒ²及びＲ³についてのアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れした残基と解され、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基である。一般式Ｉにおいて、Ａについてのアルキレン基は１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れした残基と解され、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレン基である。特に、Ｒ¹は未置換のフェニル基であるか、又は１もしくは複数のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基により置換されたフェニル基である（例えば、メトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ又はヘキシルオキシである）。Ｒ²及びＲ³は特に同一であり、そしてＣ₁−Ｃ₆アルキル基を表わす（例えばメチル基）。Ａは特にＣ₁−Ｃ₆アルキレン基である（例えばメチレン基）。一般式Ｉの化合物は好ましくは以下の化合物である。式中、Ｒ¹は未置換のフェニル基であるか、又はメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシもしくはヘキシルオキシ基により置換されたフェニル基を表わす、Ｒ²及びＲ³は同一であり、そしてメチル基を表わす、Ａはメチレン基を表わす、Ｘは−CH基及び窒素原子を表わす。一般式Ｉの化合物は公知の方法により製造できる。一般式IIの化合物（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ａ及びＸは上記の意味を有す）を水素化する。Ｒ⁴は水素原子又はベンジル基を表わす。Ｘが−CH基を表わすとき、ｎ＝４である。Ｘが窒素原子を表わすとき、ｎ＝２である。水素化は不活性溶媒、例えばメタノール又はエタノールの中で、触媒、例えばパラジウム・オン・カーボン又はラニーニッケルの存在下で、且つ塩基、例えばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又はナトリウムメチレートの存在下で、好ましくは常圧及び室温で行う。水素化は塩基の非存在下でも達成できる。Ｒ⁴ がベンジル基を表わすとき、これは所望するならば水素化の前においてさえも除去することができる。これは強酸、例えばトリフルオロ酢酸との、メシチレン、アニソール又はチオアニソールの存在下での反応により成し遂げられうる。一般式IIの化合物は、一般式IIIの化合物を一般式IVのホスファノキシドと反応させることにより製造する。一般式IIIにおいて、Ｒ¹，Ｒ⁴及びｎは上記の意味を有する。一般式IVにおいて、Ｒ²，Ｒ³及びＡは上記の意味を有し、そしてHalはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表わす。反応は不活性溶媒中で、又は溶媒抜きで、化合物III及びIVと塩基、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウムとの溶融混合物の中で100〜200℃の温度で実施する。一般式IVの化合物は論文から公知であるか、又は市販されている。一般式IIIの化合物を製造するための好適な方法は、一般式Ｖのアミン（式中、Ｒ¹及びＲ⁴は上記の意味を有する）を、ペンタクロロピリジン又は４ −ニトロテトラクロロピリジンと反応させる方法（この方法では、Ｘが−CH基を表わす一般式IIIの化合物が形成される）か、又は３，４，５−トリクロロピリダジンと反応させる方法（Ｘが窒素原子を表わす一般式IIIの化合物が形成される）である。この反応は不活性溶媒、例えばエタノール、トルエン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの中で、0〜100℃の温度で、塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又は炭酸カリウムの存在下で実施する。一般式Ｖの化合物は一般式VIの化合物から得られる。（式中、Ｒ¹は上記の意味を有し、そしてＲ⁵はニトリル基−CN、アミド基−CO NH₂又はフタルイミドメチル基である）。アミノメチル基は公知の態様で残基Ｒ⁵ から遊離される。Ｒ⁵がニトリル基を表わすとき、これは触媒、例えばラニーニッケル又はパラジウム・オン・カーボンの存在下での水素化により、又はリチウムアルミニウムヒドリド又はリチウムボロヒドリドによるトリメチルシリルクロリドの存在下での還元により成し遂げられる。Ｒ⁵がアミド基を表わすとき、これはリチウムアルミニウムヒドリド又はリチウムボロヒドリドによるトリメチルシリルクロリドの存在下での還元により成し遂げられる。Ｒ⁵がフタルイミドメチル基を表わすとき、これは酸、例えば塩酸により、又は塩基、例えば水酸化ナトリウム溶液もしくは水酸化カリウム溶液により、又はヒドラジン水和物の作用により成し遂げられる。これにより、Ｒ⁴が水素原子を表わす一般式Ｖの化合物がまず形成される。任意的に、Ｒ⁴がベンジル基を表わす一般式Ｖの化合物をそれより製造することができる。これは一般式Ｖのアミンをベンズアルデヒドと、不活性溶媒、例えばトルエンの中で、触媒量の酸、例えばトルエン−４−スルホン酸の存在下で反応させ、次いでナトリウムボロヒドリドと反応させることにより成し遂げられる。一般式VIの化合物は、一般式VIIの化合物（式中、Ｒ⁵は上記の意味を有する）をスルホン酸クロリドR¹-SO₂Cl（ここでＲ¹は上記の意味を有する）と反応させることにより得られる。この反応は、酸結合剤、例えばアルカリアセテート、アルカリヒドロキシド、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムの添加により、又は有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はジ−イソプロピルエチルアミンにより実施することが適当であり、この場合エーテル、メチレンクロリド、ジオキサン、トルエン又は過剰量の第三アミンが例えば不活性溶媒を担う。例えば水又は水性エタノールを、無機酸結合剤を利用するときに反応媒体として用いる。スルホン酸クロリドR¹-SO₂Clは市販されたものであるか、又は論文で公知となった方法に従って製造できうる（「Methoden der Organischen Chemie」(Houben -Weyl)，Thieme Verlag，Stuttgart 19 一般式VIIの化合物は、一般式VIIIの化合物から得られる。（式中、Ｒ⁵は上記の意味を有し、そしてＲ⁶保護アミノ基である）。保護されたアミノ基は好ましくはベンジルオキシカルボニルアミノ基-NH₂-CO₂CH₂Ph、ter tブチルオキシカルボニルアミノ基-NH-CO₂-tBu、又はフタルイミド基と解せる。アミノ基又はヒドロキシ基は公知の方法で遊離される。ベンジルオキシカルボニルアミノ基は遊離アミノ基に、触媒、例えばラニーニッケルもしくはパラジウム・オン・カーボンの存在下での水素化により、又は酸、例えば濃ギ酸、塩酸もしくは氷酢酸中の臭化水素により、変換できる。tertブチルオキシカルボニルアミノ基はアミノ基に、酸、例えばジオキサン中の塩酸、ギ酸又はトリフルオロ酢酸により変換できる。フタルイミド基はアミノ基に、酸、例えば塩酸により、又は塩基、例えば水酸化ナトリウム溶液もしくは水酸化カリウム溶液により、又はヒドラジン水和物の作用により変換できる。一般式VIIIの化合物は一般式IXのフェノールを一般式Ｘの化合物と反応させることにより製造できる。一般式IXの化合物におけるＲ⁶は保護化アノミ基、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ基-NH -CO₂CH₂Ph、tert−ブチルオキシカルボニルアミノ基-NH-CO₂ -t-Bu、又はフタルイミド基を表わす。一般式Ｘの化合物におけるＲ⁸はＲ⁵と同じ意味（ニトリル、アミド、又はフタルイミドメチル基）を有し、そしてカルボン酸エステル基である。Ｒ⁷は塩素、臭素もしくはヨウ素原子、又はヒドロキシもしくはアリールスルホニルオキシ基を表わす。Ｒ⁷が塩素、臭素もしくはヨウ素原子であるか又はアリールスルホニルオキシ基であるとき、反応は好ましくは溶媒、例えばアセトン、エーテル、トルエン又はジメチルホルムアミドの中で、 −30℃〜100℃の温度で、好ましくは塩基、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下で実施する。Ｒ⁷がヒドロキシ基であるとき、反応は不活性溶媒の中で、ジアゾジカルボン酸ジエチルエステル又はジアゾジカルボン酸ジピペリジド及びトリフェニルホスフィンの存在下で実施する。一般式IXのＲ⁸がカルボン酸エステル基のとき、これは好ましくはメタノール中で水酸化カリウムによりけん化し、そしてアンモニアを用いてアミド基CONH₂に変換させる。この変換は、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムから調製されたCH₃Al(Cl)NH₂の補助により事前けん化抜きで直接実施することもできる。一般式IXの化合物は３−アミノ−５−メチル−フェノール（F.Wessely，H.Eib el，G.Friedrich「Monatschefte Chem」83，24-30(1952)）を無水物、例えば無水フタル酸又は無水BOC（tert−ブチルオキシカルボン酸無水物）を用いることにより、又はベンジルオキシカルボニルクロリドにより変換させることにより作られる。一般式Ｘの化合物は市販されている。一般式IIIの化合物の製造のための更に好適な方法は、一般式XIの化合物（式中、Ｒ⁴，Ｘ及びｎは上記の意味を有する）をスルホン酸クロリドR¹SO₂Cl （Ｒ¹は上記の意味を有する）と反応させることである。この反応は酸結合剤、例えばアルカリアセテート、アルカリヒドロキシド、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、又は有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはジイソプロピルエチルアミンの添加により実施するのが適当であり、ここで例えばエーテル、メチレンクロリド、ジオキサン、トルエン又は過剰量の第三アミンが不活性溶媒を担う。無機酸結合剤を使用するとき、反応媒体として例えば水又は水性エタノールを使用する。一般式XIの化合物は一般式XIIの化合物から調製できる。（式中、Ｒ⁴，Ｒ⁶，Ｘ及びｎは上記の意味を有する）。アミノ基は公知の方法で遊離できる。ベンジルオキシカルボニルアミノ基は遊離アミノ基に、触媒、例えばラニーニッケル又はパラジウム・オン・カーボンの存在下での水素化により、又は酸、例えば濃ギ酸、塩酸、又は氷酢酸中の臭化水素により変換できる。te rtブチルオキシ−カルボニルアミノ基はアミノ基に、酸、例えばジオキサン中の塩酸、ギ酸又はトリフルオロ酢酸により変換できる。フタルイミド基はアミノ基に、酸、例えば塩酸により、又は塩基、例えば水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリウム溶液により、又はヒドラジン水和物の作用により変換できる。一般式XIIの化合物は一般式IXの化合物を一般式XIIIの化合物と反応させることにより得られる。一般式IXにおけるＲ⁶は上記の意味を有する。一般式XIIIにおけるＲ⁴，Ｒ⁷，Ｘ及びｎは上記の意味を有する。Ｒ⁷は塩素、臭素もしくはヨウ素原子、又はアリールスルホニルオキシ基であり、その反応は好ましくは溶媒、例えばアセトン、エーテル、トルエン又はジメチルホルムアミドの中で、−30℃〜100℃の温度で、好ましくは塩基、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下で実施する。Ｒ⁷がヒドロキシのとき、その反応は不活性溶媒の中で、ジアゾジカルボン酸ジエチルエステル又はジアゾジカルボン酸ジピペリジド及びトリフェニルホスフィンの存在下で実施する。一般式XIIIの化合物は、エタノールアミンを、ペンタクロロピリジンもしくは４−ニトロテトラクロロピリジン（Ｘが−CH基を表わすとき）と、又は３，４，５−トリクロロピリダジン（Ｘが窒素原子を表わすとき）と反応させることにより得られる。この反応は不活性溶媒、例えばエタノール、トルエン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの中で、0〜100℃の温度で、塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又は炭酸カリウムの存在下で実施する。この方法において、Ｒ⁷がヒドロキシ、そしてＲ⁴が水素原子を表わす一般式XIII の化合物がまず形成される。所望するなら、Ｒ⁴はヒドロキシ基を臭化ベンジル又は塩化ベンジルと反応させることによってアセチル化し、次いでアセチル基を再び外すことによってベンジル基に変換できる。ヒドロキシ基は所望するならトルエン−４−スルホニル基又はハロゲン原子に変換できる。これはトルエン−４ −スルホニルクロリド、チオニルクロリド又はチオニルブロミドとを反応させることにより成し遂げられる。生理学的に利用できうる式Ｉの化合物の塩の例は生理学的に寛容された鉱酸、例えば塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸；又は有機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸との塩である。遊離カルボキシ基を有する式Ｉの化合物は生理学的に寛容されている塩基と塩を形成することもできる。かかる塩の例はアルカリ金属、カルカリ土類金属、アンモニウム及びアルキルアンモニウム塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム又はテトラメチルアンモニウム塩である。式Ｉの化合物は溶媒和、そして特に水和していてよい。水和は製造過程中に達成されうるか、又は当初無水である式Ｉの化合物の吸水特性の結果として徐々にできる。式Ｉの化合物の純粋な鏡像異性体はラセミ体分解（光学活性の酸又は塩基を有する塩の形成により）又は合成において光学的に活性な出発物質を利用することにより得られうる。薬剤の製造のため、一般式Ｉの物質を適当な薬理担体物質、芳香族、風味料及び色素と混合し、そして例えば錠剤もしくは糖衣錠に形成するか、又は水もしくは油、例えばオリーブ油に、適当な補助物質の添加を伴って懸濁又は溶解する。一般式Ｉの物質及びその塩は液体又は固体で経腸的又は非経腸的に投与できる。水を注射媒体として好適に利用し、それは注射溶液の通常の添加剤、例えば安定剤、可溶化剤又は緩衝剤を含む。かかる添加剤は例えば酒石酸及びクエン酸緩衝剤、錯形成剤（例えばエチレンジアミンテトラ酢酸及びその無毒の塩）、並びに粘度を調節するための高分子量ポリマー、例えば液状ポリエチレンオキシドである。固形担体材料は例えばデンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルカム、高分散化珪酸、高分子量脂肪酸（例えばステアリン酸）、動物性及び植物性脂肪及び固形高分子量ポリマー（例えばポリエチレングリコール）である。経口投与用の製剤は、所望するなら、風味料及び甘味料を含みうる。これらの化合物は通常75kgの体重当り１日10〜1500mgの量で投与する。好ましくは、5〜500mgの活性物質含有量を有する錠剤１〜２個を１日２〜３回投与する。この錠剤は緩効型であってもよく、この場合１日当り20〜700mgの活性物質を有する錠剤１〜２個のみを投与する。活性物質は１日１〜８回の注射により、又は１日当り50〜2000mgが通常十分である連続点滴により投与されてもよい。以下の化合物が、実施例に記載のものに加えて本発明において好適である： 1. Ｎ−（ジメチルオキソホスフィニルメチル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２− エトキシ−ベンゼンスルホンアミド 2. Ｎ−（ジメチルオキソホスフィニルメチル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２ −（ピリジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２−プロピルオキシ−ベンゼンスルホンアミド 3. Ｎ−（ジメチルオキソホスフィニルメチル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２ −（ピリジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２−（２−プロピルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド 4. Ｎ−（ジメチルオキソホスフィニルメチル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２ −（ピリジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２−ペンチルオキシ−ベンゼンスルホンアミド実施例１Ｎ−（ジメチルオキソホスフィニルメチル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドａ）36.0ｇ(292mmol)の３−ヒドロキシ−５−メチル−アニリン（F.Wessely，H. Eibel，G.Friedrich「Monatshefte Chem」83，24-30(1952)）及び73.5ｇ(496mmo l)の無水フタル酸を280mlの氷酢酸の中で２時間煮沸還流しながら加熱した。水を加え、それを短い間加熱し、冷やし、そして濾過した。56.9ｇ（80％）の２− （３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−イソインドール−１，３−ジオン Fp.174-175℃が得られた。ｂ）138ml(2.5mmol)のエタノールアミンを3.2ｌのドライジメチルホルムアミド中の230ｇ(915mmol)のペンタクロロピリジンの懸濁物に氷の上で冷やしながら15 分以内で滴下し、氷の上で冷やしながら30分、そして室温で３ｈ撹拌した。溶媒を大量に除去し、残留物を４ｌの氷水に注ぎ、濾過し、そしてその残渣を800mlのジクロロメタンから結晶化させた。172ｇ(69％)の２−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４ −イルアミノ）−エタノールFp.128-130℃が得られた。ｃ）250mlの氷酢酸中の34.4ml(490mmol)の塩化アセチルの溶液を860mlの氷酢酸中の105ｇ(380mmol)の２−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イルアミノ）−エタノールの懸濁物に滴下した。その際、温度は40℃に上昇した。２ｈ後、それを氷水に注ぎ、濾過し、水で洗い、その残渣を500mlの酢酸エチルに溶かし、硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そして溶媒を真空除去した。112ｇ（93％）の酢酸−２−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イルアミノ）−エチルエステルが得られ、そして更に精製することなく反応させた。MS（ｍ／ｅ）＝316 。ｄ）500mlのジメチルホルムアミド中の111ｇ(350mmol)の酢酸−２−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イルアミノ）−エチルエステルの溶液を20 0mlのジメチルホルムアミド中の11.5ｇ(455mmol)の水素化ナトリウム（95％）の懸濁物に10分以内で10℃にて滴下した。１時間後、54ml(455mmol)の臭化ベンジルを氷の上で冷やしながら10分以内で滴下した。室温で２時間後、50mlのイソプロパノールを加え、そして30分後、それを７ｌの氷水に注いだ。それを濾過し、残渣を酢酸エチルに溶かし、硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そして溶媒を真空除去した。それをエーテルで温浸し、そして73.8ｇ（52％）の酢酸−２−〔ベンジル−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−アミノ〕−エチルエステルFp.98-100℃が得られた。ｅ）187ｇ(436mmol)の酢酸−２−〔ベンジル−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−アミノ〕−エチルエステル、850mlのジメチルホルムアミド、2.1ｌのエタノール及び680mlの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を室温で２ｈ撹拌し、溶媒を真空で大量に除去し、その残渣を１ｌの酢酸エチルに溶かし、３ｌの水で２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、溶媒を真空除去し、残渣を少量のジイソプロピルエーテルで温浸し、イソヘキサンを加え、そして結晶化させた。それを濾過し、イソヘキサンで洗い、そして140ｇ（84％）の２−〔ベンジル−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−アミノ〕−エタノールFp.79-81℃が得られた。ｆ）100mlのジクロロメタン中の31.5ｇ(165mmol)のトルエン−４−スルホニルクロリドを600mlのドライジクロロメタン中の50.4ｇ(138mmol)の２−〔ベンジル− （２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−アミノ〕−エタノール及び34.4mlのトリエチルアミンに氷の上で冷やしながら滴下し、そしてそれを５ ℃で14ｈ保存した。それを水で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、溶媒を真空で除去し、残渣をメタノールで温浸し、濾過し、そして58.0ｇ（ 81％）のトルエン−４−スルホン酸−２−〔ベンジル−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−アミノ〕−エチルエステルFp.114-116℃が得られた。ｇ）200mlのジメチルホルムアミド中の24.3ｇ（96mmol）の２−（３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−イソインドール−１，３−ジオンの溶液を400ml のジメチルホルムアミド中の3.8ｇ(150mmol)の水素化ナトリウム（95％）に氷の上で冷却しながら滴下した。30分後、この溶液を360mlのジメチルホルムアミド中の50ｇ（96mmol）のトルエン−４−スルホン酸−２−〔ベンジル−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−アミノ〕−エチルエステルに滴下した。１ｈ後、これを氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を水で５回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、溶媒を真空除去し、そして50.4ｇの油状残渣を得、これをシリカゲルカラム（移動溶媒イソヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜７：３）で精製した。19.0ｇ（33 ％）の２−（３−｛２−〔ベンジル−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン −４−イル）−アミノ〕−エトキシ｝−５−メチル−フェニル）−イソインドール−１，３−ジオンFp.142-143℃が得られた。ｈ）320mlのジクロロメタン及び160mlのエタノール中の61.4ｇ(100mmol)の２− （３−｛２−〔ベンジル−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−アミノ〕−エトキシ｝−５−メチルフェニル）−イソインドール−１，３− ジオン及び7.2ml（150mmol）のヒドラジン水和物を室温で３日撹拌した。40mlの濃塩酸を氷で冷やしながら加え、結晶パルプをエタノールで希釈し、１ｈ撹拌し、溶媒を真空で除去し、その残渣を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液に懸濁し、ジクロロメタンを加え、それを30分撹拌し、濾過し、有機相を除去し、水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水で洗い、溶媒を真空で除去し、残渣をメタノールで温浸し、そして37.6ｇ（78％）の〔２−（３−アミノ−５−メチル −フェノキシ）−エチル〕−ベンジル−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−アミンFp.92-93℃を得た。ｉ）3.5ml(27mmol)のベンゼンスルホニルクロリドを55mlのピリジン中の11.5ｇ（25.5mmol）の〔２−（３−アミノ−５−メチル−フェノキシ）−エチル〕−ベンジル−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−アミンに氷の上で冷やしながら滴下した。１ｈ後、それを氷の上に注ぎ、それを130mlの６Ｎの塩酸と混合し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、溶媒を真空除去し、残渣を100mlのエーテル／ジイソプロピルエーテル（１：１）で温浸し、そして13.7ｇ（91％）のＮ−（３−｛２−〔ベンジル−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−アミノ〕−エトキシ｝− ５−メチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドFp.147-149℃が得られた。ｊ）1.0ｇのＮ−（３−｛２−〔ベンジル−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−アミノ〕−エトキシ｝−５−メチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、0.62ｇのクロロメチルジメチルホスファノキシド及び0.68ｇの炭酸カリウムを150〜160℃で20分撹拌し、それをメタノールで抽出し、濾過し、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルとメタノールとの混合物（９：１）で温浸し、濾過し、シリカゲルカラムで精製し（移動溶媒／メタノール＝９：１）、溶媒を真空除去し、そして1.0ｇの（Ｎ−（３−｛２−〔ベンジル−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−アミノ〕−エトキシ｝−５−メチルフェニル）−Ｎ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−ベンゼンスルホンアミドがアモルファス塊として得られた。MS（ｍ／ｅ）＝701。ｋ）1.0ｇ(1.4mmol)のＮ−（３−｛２−〔ベンジル−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−アミノ〕−エトキシ｝−５−メチルフェニル）− Ｎ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−ベンゼンスルホンアミド、1.15 mlの１，３，５−トリメチルベンゼン及び８mlのトリフルオロ酢酸を室温で12ｈ撹拌し、150mlの水に注ぎ、濃水性アンモニア溶液でアルカリ性にし、濾過し、水及びエーテルで洗い、残渣を酢酸エチルに溶かし、硫酸ナトリウムで乾かし、多孔質珪藻土で処理し、濾過し、溶媒を真空除去し、残渣を３mlの酢酸エチルに取り込ませ、30mlのエーテルと混合し、そして結晶化させた。それを濾過し、そして0.5ｇ（58％）のＮ−（ジメチルオキソホスフィニルメチル）−Ｎ−｛３− メチル−５ −〔２−（２，３，５，６）−テトラクロロピリジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドFp.152-154℃が得られた。ｌ）10mlのメタノール中の0.2ｇ（0.33mmol）のＮ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２−（２，３，５，６）−テトラクロロピリジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドを0.28mlのトリエチルアミン及び0.1ｇの10％のパラジウム・オン・カーボンの存在下で室温及び常圧で水素化した。18時間後、それを濾過し、残渣を３ mlのエタノールに溶かし、30mlのエーテルを加え、それを濾過し、エーテルで洗い、そして0.12ｇ（77％）の表題の化合物Fp.228-232℃が得られた。実施例２Ｎ−（ジメチルオキソホスフィニルメチル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドは、実施例１に類似して24％の収率で得られ、ここで工程１ｉ）において、ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用した。アモルファス。MS（ｍ／ｅ）＝503。実施例３Ｎ−（ジメチルオキソホスフィニルメチル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２−ブトキシ−ベンゼンスルホンアミドは、実施例１に類似して10％の収率で得られ、ここで工程１ｉ）において、ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−ブトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用した。アモルファス。MS（ｍ／ｅ）＝545。実施例４Ｎ−（ジメチルオキソホスフィニルメチル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２−ヘキシルオキシ− ベンゼンスルホンアミドは、実施例１に類似して20％の収率で得られ、ここで工程１ｉ）において、ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−ヘキシルオキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用した。アモルファス。MS（ｍ／ｅ）＝573。実施例５Ｎ−（ジメチルオキソホスフィニルメチル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドａ）59ｇ(233mmol)の２−（３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−イソインドール−１，３−ジオン、44ml(700mmol)のクロロアセトニトリル及び96.7ｇ( 700mmol)の炭酸カリウムを300mlのドライジメチルホルムアミドの中で80℃で４ｈ加熱した。それを２ｌの水に注ぎ、濾過し、そして60.5ｇ（89％）の〔３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−フェノキシ〕−アセトニトリルFp.156-157℃が得られた。ｂ）500mlのエタノール中の30.0ｇ(103mmol)の〔３−（１，３−ジオソ−１，３ −ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−メチル−フェノキシ〕−アセトニトリル及び6.0ml（123mmol）のヒドラジン水和物を室温で４ｈ撹拌し、沈渣を吸引濾過し、エーテルで温浸し、そして16.7ｇ（定量）の（３−アミノ−５−メチル−フェノキシ）−アセトニリルFp.76-77℃が得られた。ｃ）11.4ｇ（55mmol）の２−メトキシ−ベべンゼンスルホニルクロリドを小分けして10℃にて70mlのジクロロメタン中の8.9ｇ（55mmol）の（３−アミノ−５−メチル−フェノキシ）−アセトニトリル及び7.6ml(55mmol)のトリエチルアミンに加え、室温で１ｈ撹拌し、水で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、溶媒を真空除去し、残渣をエーテルで温浸し、そして8.5ｇ（4 6％）のＮ−（３−シアノメトキシ−５−メチルフェニル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドFp.156-157℃が得られた。ｄ）5.0ｇ（15mmol）のＮ−（３−シアノメトキシ−５−メチル−フェニル）− ２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、9.5ｇ（75mmol）のクロロメチル−ジメチル−ホスファノキシド及び10.5ｇ（75mmol）の炭酸カリウムを30分160℃で撹拌した。それを酢酸エチルで抽出し、シリカゲルで濾過し（酢酸エチル：氷酢酸95：５）、約２／３の溶媒を除去し、それを炭酸水素ナトリウムで抽出し、酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、溶媒を真空除去し、そして5.0 ｇ（79％）のＮ−（ジメチルオキソ−ホスフィニル−メチル）−Ｎ−（３−シアノメトキシ−５−メチル−フェニル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドがFp.143-145℃の無色の結晶として得られた。ｅ）3.3mlのクロロトリメチルシランを窒素のもとで氷の上で冷やしながら５ml のテトラヒドロフラン中の0.29ｇ（13.2mmol）のリチウムボロヒドリドに滴下し、それを室温で１ｈ撹拌し、５mlのテトラヒドロフラン中の0.93ｇ(2.2mmol)のＮ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ−（３−シアノメトキシ−５ −メチル−フェニル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの溶液を滴下し、それを室温で１ｈ撹拌し、水を滴下し、溶媒を真空除去し、少量のジクロロメタンに含ませ、そしてシリカゲルで濾過し（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）、溶媒を真空除去し、そして900mg（ 91％）のＮ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ−〔３−（２−アミノ−エトキシ）−５−メチル−フェニル〕−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドが油として得られた。MS（ｍ／ｅ）＝426。ｆ）20mlのドライテトラヒドロフラン中の940mgのＮ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ−〔３−（２−アミノ−エトキシ）−５−メチル−フェニル〕−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、400mg（2.2mmol）の３，４，５ −トリクロロピリダジン及び0.31ml(2.2mmol)のトリエチルアミンを80℃で２ｈ撹拌し、溶媒を真空除去し、残渣を水と撹拌し、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、溶媒を真空除去し、そしてＮ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ−｛３−〔２−（３，４−ジクロロピリダジン−５ −イルアミノ）−エトキシ〕−５−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド及びＮ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ−｛３ −〔２−（３，５−ジクロロピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−５− メチル−フェニル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの混合物1.26ｇ（定量）が油として得られた。MS（ｍ／ｅ）＝573。ｇ）80mlのメタノール中のこの混合物1.3ｇ(2.2mmol)及び0.9ｇ(6.6mmol)の炭酸カリウムを0.3ｇの10％のパラジウム・オン・カーボンの存在下で室温及び常圧で水素化した。それをシリカゲルで濾過し、溶媒を真空除去し、そして415mg(38 ％)の表題の化合物か油として得られた。MS（ｍ／ｅ）＝504。実施例６Ｎ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２− （ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２−プロピルオキシ−ベンゼンスルホンアミドは、実施例５に類似して、33％の収率で製造できた。油。MS（ｍ／ｅ）＝532 。これのために、工程５ｃ）において２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−プロピルオキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用し、そしてＮ−（３−シアノメトキシ−５−メチル−フェニル）−２−プロピルオキシ− ベンゼンスルホンアミド（Fp.154-155℃）が57％の収率で得られ、これを実施例５ｄ）に類似にＮ−（ジメチルオキソ−ホスフィニル−メチル）−Ｎ−（３−シアノメトキシ−５−メチル−フェニル）−２−プロピルオキシ−ベンゼンスルホンアミド（60％の収率、Fp.143-145℃）と反応させ、それを実施例５ｅ）に類似に反応させてＮ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ−〔３−（２− アミノ−エトキシ）−５−メチル−フェニル〕−２−プロピルオキシ−ベンゼンスルホンアミド(86％の収率、油、MS（ｍ／ｅ）＝454)を形成し、これを実施例５ｆ）に類似に反応させてＮ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ− ｛３−〔２−（３，５−ジクロロピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕− ５−メチル−フェニル｝−２−プロピルオキシ−ベンゼンスルホンアミド及びＮ −（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ−｛３−〔２−（３，４−ジクロロピリダジン−５−イルアミノ）−エトキシ〕−５−メチル−フェニル｝−２ −プロピルオキシ−ベンゼンスルホンアミドの混合物(定量、油、MS（ｍ／ｅ）＝601)を形成し、これより実施例５ｇ）に類似の触媒水素化により表題の化合物が得られた。実施例７Ｎ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２− （ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−ベンゼンスルホンアミドは、実施例５に類似して、54％の収率で製造できた。油。MS（ｍ／ｅ）＝518。これのために、工程５ｃ）において２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−エトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用し、そしてＮ−（３−シアノメトキシ−５−メチル−フェニル）−２−エトキシ− ベンゼンスルホンアミド（Fp.142℃）が70％の収率で得られ、これを実施例５ｄ）に類似に反応させてＮ−（ジメチルオキソ−ホスフィニル−メチル）−Ｎ−（３−シアノメトキシ−５−メチル−フェニル）−２−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド（46％の収率、Fp.139-141℃）を形成しそれを実施例５ｅ）に類似に反応させてＮ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ−〔３−（２−アミノ−エトキシ）−５−メチル−フェニル〕−２−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド(58％の収率、油、MS（ｍ／ｅ）＝440)を形成し、これを実施例５ｆ）に類似に反応させてＮ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ−｛３−〔２ −（３，５−ジクロロピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−５−メチル −フェニル｝−２−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド及びＮ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ−｛３−〔２−（３，４−ジクロロピリダジン− ５−イルアミノ）−エトキシ〕−５−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−ベンゼンスルホンアミドの混合物（55％、Fp.114-116℃）を形成し、これより実施例５ｇ）に類似の触媒水素化により表題の化合物が得られた。実施例８Ｎ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２− （ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２−（２−プロピル−オキシ）−ベンゼンスルホンアミドは、実施例５に類似して、35％の収率で製造できた。油。MS（ｍ／ｅ）＝532 。これのために、工程５ｃ）において２−メトキシ− ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−イソプロピルオキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用し、そしてＮ−（３−シアノメトキシ−５−メチル−フェニル）−２−（２−プロピルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド（Fp.100-102℃ ）が21％の収率で得られ、これを実施例５ｄ）に類似に反応させてＮ−（ジメチルオキソ−ホスフィニル−メチル）−Ｎ−（３−シアノメトキシ−５−メチル− フェニル）−２−（２−プロピルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド（65％の収率、Fp.137-140℃）が形成され、それを実施例５ｅ）に類似に反応させてＮ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ−〔３−（２−アミノ−エトキシ） −５−メチル−フェニル〕−２−（２−プロピルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド(75％の収率、油、MS（ｍ／ｅ）＝454)を形成し、これを実施例５ｆ）に類似に反応させてＮ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ−｛３−〔２ −（３，５−ジクロロピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−５−メチル −フェニル｝−２−（２−プロピルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド及びＮ− （ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ−｛３−〔２−（３，４−ジクロロピリダジン−５−イルアミノ）−エトキシ〕−５−メチル−フェニル｝−２− （２−プロピルオキシ）−ベンゼンスルホンアミドの混合物(定量、油、MS（ｍ／ｅ）＝601)を形成し、これより実施例５ｇ）に類似の触媒水素化により表題の化合物が得られた。実施例９Ｎ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ−｛３−メチル−５−〔２− （ピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−フェニル｝−２−ブトキシ−ベンゼンスルホンアミドは、実施例５に類似して、41％の収率で製造できた。油。MS（ｍ／ｅ）＝。これのために、工程５ｃ）において２−メトキシ− ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−ブトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用し、そしてＮ−（３−シアノメトキシ−５−メチル−フェニル）−２ −ブトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Fp.121-123℃）が96％の収率で得られ、これを実施例５ｄ）に類似に反応させてＮ−（ジメチルオキソ−ホスフィニル− メチル）−Ｎ−（３−シアノメトキシ−５−メチル−フェニル）−２−ブトキシ −ベンゼンスルホンアミド（43％の収率、Fp.151-152℃）を形成し、それを実施例５ｅ）に類似に反応させてＮ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ −〔３−（２−アミノ−エトキシ）−５−メチル−フェニル〕−２−ブトキシ− ベンゼンスルホンアミド(67％の収率、油、MS（ｍ／ｅ）＝468)を形成し、これを実施例５ｆ）に類似に反応させてＮ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ−｛３−〔２−（３，５−ジクロロピリダジン−４−イルアミノ）−エトキシ〕−５−メチル−フェニル｝−２−ブトキシ−ベンゼンスルホンアミド及びＮ−（ジメチルオキソホスフィニル−メチル）−Ｎ−｛３−〔２−（３，４−ジクロロピリダジン−５−イルアミノ）−エトキシ〕−５−メチルーフェニル｝− ２−ブトキシ−ベンゼンスルホンアミドの混合物(定量、油、MS（ｍ／ｅ）＝615 )を形成し、これより実施例５ｇ）に類似の触媒水素化により表題の化合物が得られた。実施例10 トロンビン時間臨床的凝固診断における慣用の試験はトロンビン時間である。このパラメーターはフィブリノーゲンに対するトロンビンの作用及び凝塊の形成を測定する。トロンビンのインヒビターは長期化した血栓時間をもたらす。血漿を得るため、健康なドナー由来の９部の鮮血を１部のクエン酸ナトリウム溶液(0.11mol／ｌ)と混合し、そして室温にて約3000rpmで10分遠心した。血漿をピペットで取り出し、そして室温で約８時間保存した。 200μｌのクエン酸血漿を37℃で２分ボール・コアギュロメーター(Amelung Co mpany由来のKC10)の中で２分インキュベートした。10μｌのジメチルスルホキシド（DMSO）又はDMSO中の活性物質溶液を190μｌの予備加熱しておいたトロンビン試薬(Boehringer Mannheim GmbH；約３Ｕ／mlのウマトロンビン及び0.0125ＭのCa²⁺を含む）に加えた。血漿にこの溶液200μｌを添加したらストップウォッチを作動させ、そして凝固が開始する時間を測定した。コントロールの測定では血栓時間24秒であり、そして活性物質により有意に上昇した。秒で表示する測定トロンビン時間を以下の表にコントロールとの差として示す。ヒト血漿中の活性物質の濃度は５μＭ（TT５）及び0.5μＭ(TT0.5)であった。トロンビン阻害反応速度の測定を、0.2Ｍの塩化ナトリウム及び0.5％のポリエチレングリコール6000を含む0.1Ｍのリン酸緩衝液の中でpH＝７．５及び25℃において、基質H-( D)-Phe-Pro-Arg-pNA；Kabi及びヒトαトロンビン(Sigma，非活性＝2150NIH単位／mg)により、ポリスチレン製セミ・マイクロキュベットの中で１mlの全容量で行った。予備試験において、各活性物質をそれがトロンビンを迅速に又はゆっくりと阻害するかを決定した。このために、この反応はまず0.03NIH単位のトロンビンを基質及び活性物質の100μＭの溶液に加えた。第２の実験において、基質を、５分間インキュベートしておいたトロンビンと活性物質との溶液に加えた。経時的なｐ−ニトロアニリンの濃度の上昇を光学的に（Perkin-Elmer Company由来のUV -VISスペクトロメーター・ラムダ−２）で405nmで12minモニターした。双方の実験において得た測定曲線は線形、且つ平行であるため、以下の表の活性物質は即効性トロンビンインヒビターである。阻害定数Ｋ_iを次に以下に通りにして決定した。基質を100μＭ，50μＭ，30μ Ｍ，20μＭの濃度で使用し、そして各基質濃度においてインヒビター抜き１回の測定を実施し、そして以下の表に列記した様々なインヒビター濃度の存在下で３回の測定を行った。反応はトロンビンの添加により開始した。ｐ−ニトロアニリンの形成による405nmでの吸収の上昇を12分間モニターした。測定点（時間、対、吸収）を20秒の間隔においてPCに変換した。速度Ｖ_o秒当りの吸収変化；インヒビター抜きで測定）及びＶ_i（インヒビターを伴う測定）を直線回帰により決定した。基質濃度が15％未満で減少する基質濃度の測定領域のみを利用した。Ｋ_m ′及びＶ_max、を次式の非直線フィットにより一連の測定値（一定のインヒビター濃度、様々な基質濃度）から決定した。最後に、Ｋ_iを次式の非線形フィットにより一連の全測定値から計算した。ミカエリス定数Ｋ_mは全測定で3.8±２μＭであった。活性物質の阻害定数Ｋ_iは以下の表にμＭの単位で示す。トリプシン及びプラスミンの阻害 10mgのウシ膵臓トリプシン(Sigma)を100mlの１Ｍの塩酸に溶かし、そして冷蔵庫に保存した。その20μｌを980μｌの１mMの塩酸と混合した。測定はトロンビンについて記載の通りに実施した。Ｋ_m＝45μＭ。ヒトプラスミン(Sigma，10単位)による測定はトロンビンについて記載の通りにして、基質S-2251（H-(D)-Val-Leu-Lys-pNA，Kabi）を用いて実施した。0.01 単位のプラスミンを各測定のために用いた。Ｋ_m＝250μＭ。トリプシン及びプラスミン阻害は本発明に係る化合物について認められなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者ステグマイアー，カールハインツドイツ連邦共和国，デー−64646 ヘッペンハイム，キルフベルグシュトラーセ 17

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉのホスファノキシド（式中、Ｒ¹はアリール又はヘテロアリール基を表わし、ここでこのアリール又はヘテロアリール残基は１又は複数のニトロ、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニルアルコキシ−カルボニル、フェニル、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジ− アラルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ホルミルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル又はアルコキシカルボニルアルキルオキシにより置換されていてよい；Ｒ²及びＲ³は同一又は異なるものであり、そして直鎖又は枝分れしたアルキル基を表わす；Ａは直鎖又は枝分れしたアルキレン残基を表わす；Ｘは−CH基又は窒素原を表わす）並びにその水和物、溶媒和物及びその生理学的に寛容された塩、並びに光学活性形態、ラセミ体、及びこれらの化合物のジアステレオマー混合物。２．Ｒ¹が未置換のフェニル基、又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基により置換されたフェニル基を表わす、請求項１記載の一般式Ｉのホスファノキシド。３．Ｒ¹及びＲ²が同一であり、そしてＣ₁−Ｃ₆アルキル基を表わす、請求項１及び２記載の一般式Ｉのホスファノキシド。４．ＡがＣ₁−Ｃ₆アルキレン基を表わす、請求項１〜３記載の一般式Ｉのホスファノキシド。５．Ｘが−CH基又は窒素原子を表わす、請求項１〜４記載の一般式Ｉのホスファノキシド。６．請求項１〜５記載の一般式Ｉのホスファノキシドの製造のための方法であって、一般式IIIの化合物（式中、Ｒ¹及びＸは上記の意味を有し、Ｒ⁴は水素原子又はベンジル基であり、そしてｎは２又は４である）をホスファノキシドHal-A-P(O)R²R³（ここでＡ，Ｒ²及びＲ³は上記の意味を有し、そしてHalはハロゲン原子を表わす）と反応させ、次いで触媒的に水素化し、次いで所望するなら一般式Ｉの化合物を生理学的に寛容された塩、水和物、溶媒和物又は光学異性体に変換する方法。７．請求項１〜５の化合物の少なくとも一種、そして更には薬理担体及び補助物質を含む薬理製剤。８．薬理製剤の製造及び血栓塞栓症の処置のための請求項１〜５記載の一般式Ｉの化合物の利用。