HUT72898A - New 4-aminopyridines, process for preparing the same and medicaments containing the same - Google Patents

New 4-aminopyridines, process for preparing the same and medicaments containing the same Download PDF

Info

Publication number
HUT72898A
HUT72898A HU9502568A HU9502568A HUT72898A HU T72898 A HUT72898 A HU T72898A HU 9502568 A HU9502568 A HU 9502568A HU 9502568 A HU9502568 A HU 9502568A HU T72898 A HUT72898 A HU T72898A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
methyl
phenyl
formula
pyridin
Prior art date
Application number
HU9502568A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502568D0 (en
Inventor
Reinhard Heck
Herbert Leinert
Helmut Michel
Thomas Poll
Wolfgang Saal
Karlheinz Stegmeier
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4306506A external-priority patent/DE4306506A1/de
Priority claimed from DE19934312966 external-priority patent/DE4312966A1/de
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of HU9502568D0 publication Critical patent/HU9502568D0/hu
Publication of HUT72898A publication Critical patent/HUT72898A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Új 4-amino-piridin származékok, előállítási eljárásuk, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
Boehringer Mannheim GmbH, MANNHEIM,
Feltalálók: VON DEER SAAL Wolfgang,
NÉMETORSZÁG
WEINHEIM,
HECK Reinhard,
GRÜNSTADT,
LEINERT Herbert,
HEPPENHEIM,
POLL Thomas,
MANNHEIM,
STEGMEIER Karlheinz,
HEPPENHEIM,
MICHEL Helmut,
MANNHEIM,
NÉMETORSZÁG
A bejelentés napja: 1994. 03 . 02.
Elsőbbségei: 1993 . 03 . 03. (P 43 06 506.6)
1993 . 04 . 21. (P 43 12 966.8)
NÉMETORSZÁG
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP94/00608
A nemzetközi közzététel száma: WO 94/20467
A találmány az (I) általános képletú új 4-amino-piridin származékokra, valamint azok hidrátjaira, szolvátjaira és fiziológiailag elviselhető sóira vonatkozik. Ugyancsak a találmány tárgyát képezik e vegyületek optikailag aktív formái, racemátjai és diasztereomer elegyei. Az (I) általános képletben R1 jelentése R6-SO-NR7-, R6-SO2-NR7-, R6-NR7-SO-, RS-NR7-SO2-Z R6-SO-O-, R6-SO2-O-, Rs-0-SO- vagy R6-O-SO2~ általános képletű csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy cianocsoport; alkilcsoport, alkoxicsoport vagy halogén-alkil-csoport;
X jelentése oxigénatom, kématom vagy NH-csoport;
R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy aralkilcsoport;
R6 jelentése alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport, aralkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, mimellett az aril-vagy a heteroarilcsoportok egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehetnek nitrocsoporttal, halogénatommal, nitrilcsoporttal, hidroxicsoporttal, karboxicsoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal, alkenil-oxi-karbonil-csoporttal, alkinil-oxi-karbonil-csoporttal, aralkoxi-karbonil-csoporttal, alkilcsoporttal, cikloalkilcsoporttal, alkenilcsoporttal, alkinilcsoporttal, ciano-alkil-csoporttal, alkoxicsoporttal, alkenil-oxi-csoporttal, alkinil-oxi-csoporttal, aralkil-oxi-csoporttal, ciano-alkil-oxi-csoporttal, alkil-tio-csoporttal, alkil-szulfinil-csoporttal, alkil-szulfonil-csoporttal, aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal, dialkil-amino-csoporttal, aralkil-amino-csoporttal, « · ι ··· :
- 3 di(aralkil)-amino-csoporttal, alkil-szulfonil-amino-csoporttal, alkil-karbonil-amino-csoporttal, formil-amino-csoporttal, amino-karbonil-csoporttal, alkil-amino-karbonil-csoporttal, dialkil-amino-karbonil-csoporttal vagy egy vagy több -y-co2R8, -S-Y-CO2R8, -O-Y-CO2R8, -NH-Y-CO2R8, -S-Y-CONR8R9, -0-Y-CONR8R9 vagy -NH-Y-CONR8R9 általános képletű csoporttal, mimellett az alkil-, az alkenil- vagy alkinilrészek egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehetnek halogénatommal, hidroxicsoporttal, alkoxicsoporttal, alkil-karbonil-oxi-csoporttal, amino- vagy karboxicsoporttál ;
R7 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, alkenil- vagy alkinilcsoport, mimellett ezek a csoportok egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehetnek halogénatommal, hidroxicsoporttal, alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal, dialkil-amino-csoporttál, karboxicsoporttal, alkil-karbonil- vagy alkoxi-karbonil -csoporttal , vagy jelentése alkoxi-karbonil-csoport, ciano-alkil-csoport, heteroarilcsoport, arilcsoport, aralkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, mimellett az arilvagy heteroarilcsoport egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehet halogénatommal, nitrilcsoporttal, alkilcsoporttal, alkenilcsoporttal, alkinilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, alkoxicsoporttal, alkenil-oxi-csoporttal, alkinil-oxi-csoporttal, alkil-tio-csoporttal, alkil-szulfinil-csoporttal, alkil-szulfonil-csoporttal, halogén-alkoxi-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, hidroxicsoporttal, karboxicsoporttal, hidroxi-alkil-cso porttal, karboxi-alkil-csoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal, aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal, dialkil-amino-csoporttal, alkil-szulfonil-amino-csoporttal, alkil-karbonil-amino-csoporttal, formil-amino-csoporttal, amino-karbonil- vagy fenilcsoporttal, vagy jelentése -Y-CO2R8 vagy -Y-CONR8R8 általános képletü csoport;
Y jelentése egyenesláncú vagy elágazó láncú alkiléncsoport;
R8 és R^ jelentése azonos vagy eltérő, és jelentése hidrogénatom, aralkil-, cikloalkil- vagy alkilcsoport, amelyek egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehetnek halogénatommal, hidroxicsoporttal, alkoxicsoporttal, alkil-karbonil-oxi-csoporttal, amin- vagy karboxicsoporttal, vagy R8 és R^ azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, telített gyűrűt képez, amely további oxigén-, kénvagy nitrogénatomot tartalmazhat.
A találmány további tárgyát képezi az (I) általános képletü vegyületek előállítási eljárása, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletü amino-piridin származékok, szolvátjaik és sóik gátolják mind a trombin által indukált fibrinogén alvadást a vérben, mind pedig a vérlemezkéknek a trombin által indukált aggregációját. Ezzel megakadályozzák a koagulációs trombusok, valamint a vérlemezkékben gazdag trombusok keletkezését, és olyan betegségek leküzdésére és megelőzésére alkalmasak mint a trombózis, apoplexia, szívinfarktus, gyulladások és az arterioszklerózis. Ezek a vegyületek hatnak továbbá a tumorsejtekre, és gátolják az áttételek kialakulását. Ezáltal tumorelleni szerekként alkalmazhatók.
A trombin, az alvadási kaszkádfolyamat utolsó enzimje, a fibrinogént fibrinné hasítja, amely utóbbi a XlIIa faktor hatására térhálósodik, és oldhatatlan géllé válik, amely mátrixot képez egy trombus számára. A trombin aktiválja a vérlemezke aggregációt a vérlemezkéken lévő receptorainak a proteolízise révén, és ez úton ugyancsak hozzájárul a trombusképződéshez. A véredények sérülésekor ezek a folyamatok ahhoz szükségesek, hogy megállítsák a vérzést. Normális körülmények között a vérplazmában a trombin mérhető koncentrációban nincs jelen. A trombinkoncentráció megnövekedése trombusok kialakulására és ezzel tromboembóliás betegségekre vezet, amely betegségek mindenekelőtt az iparilag fejlett országokban igen gyakran fordulnak elő.
A trombin protrombin formájában van jelen a plazmában, és ebből a Xa faktor szabadítja fel. A trombin aktiválja az V, VIII és XI faktorokat, miáltal ezután a X faktor Xa faktorrá alakul át. A trombin ezáltal saját felszabadítását katalizálja, ami miatt igen gyorsan növekedő trombinkoncentrációk léphetnek fel.
A trombininhibitorok ezért gátolni tudják a trombin-felszabadítást, a vérlemezkék által indukált és a plazmatikus véralvadást .
A trombin mellett még egy egész sor olyan szerinproteáz létezik, amely a peptidszubsztrátumot egy bázisos aminosav mellett hasítja. Annak érdekében, hogy csekély mértéken tartsuk a mellékhatásokat, a trombininhibitoroknak szelektíveknek kell lenniük, vagyis más szerinproteázokat csak kissé vagy egyáltalán nem szabad gátolniuk. Különösen a tripszint mint nemspecifikus szerinproteázt gátolhatják könnyen a legkülönbözőbb inhibitorok.
♦ * · <
>
A tripszingátlás a pankreász stimulációjához és pankreáz-hipertrófiához vezethet [J. D. Geratz, Am. J. Physiol. 216, 812 (1969)] .
A plazma tartalmazza a pazminogén fehérjét, ami a plazminban lévő aktivátorok hatására átalakul. A plazmán egy proteolitikus enzim, melynek aktivitása a tripszinéhez hasonlít. A trombusok megszüntetésére szolgál úgy, hogy lebontja a fibrint. A plazmin gátlásának tehát éppen ellentétes lenne a hatása ahhoz képest, amit a trombin gátlásával kívánnánk elérni.
Már régóta ismertek szintetikus trombininhibitorok. A fibrinogénből, a trombin természetes szubsztrátumából kiindulva szintetizálták a (D)-Phe-Pro-Arg típusú anyagokat. Az ilyen tripeptidek utánozzák a fibrinogénen a hasítási hely előtt lévő aminosavszekvenciát. Jó inhibitorok előállítása céljából az arginin karboxilátcsoportját úgy módosították, hogy azzal reagálni tudjon a trombin aktív helyén lévő szerin-195 hidroxicsoportja. Ez például úgy lehetséges, hogy a karboxilátcsoportot aldehidfunkcióval helyettesítjük. Az EP-A-185 390 számú európai szabadalmi bejelentés megfelelő (D)-Phe-Pro-Arginál származékokat ismertet.
A trombininhibitorok második típusához a tripszininhibitorként ismert benzamidint vették alapul. Az így nyert inhibitorok nemcsak kémiai felépítésükben különbőznek a (D)-Phe-Pro-Arg típusúaktól, hanem hatásmódjukban is: a trombin szerin-195-je nem kötődik ezekre az inhibitorokra. Ez egyértelműen következik a röntgen-szerkezetvizsgálatokból [W. Bode, D. Turk, J. Stürzebecker, Eur. J. Biochem. 193, 175-182 (1990)]. A trombin inhibitorok ezen második osztályához tartozik az Na-(2-naftilV
- 7 -szulfonil-glicil)-4-amidino-(R,S)-(fenil-alanin)-piperidid (NAPAP, DD 235866 számú szabadalmi leírás).
A találmány alapja az a meglepő felismerés, hogy az (I) általános képletű vegyületek, amelyek nincsenek szerkezeti rokonságban az ismert trombininhibitorokkal, szelektív trombininhibitorok .
Az r!-r9 szubsztituensek definíciójában megadott alkil- vagy alkoxirészek 1-6 szénatomot tartalmaznak, mimellett ezek a molekularészek egyenesláncúak vagy elágazó láncúak lehetnek. Ugyanez vonatkozik a megfelelő alkenil- vagy alkinilrészekre is. A cikloalkilcsoportokat olyan gyűrűk képezik, amelyek 3-7 szénatomot tartalmaznak. A halogén-alkil- vagy a halogén-alkoxi-csoportok esetében az alkil- vagy az alkoxicsoport egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan lehet szubsztituálva halogénatommal. A halogénatommal háromszorosan szubsztituált csoportok esetén előnyös a trifluor-metil- vagy a trifluor-metoxi-csoport. A halogénatom jelentése minden esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Aralkil- és aralkoxicsoportokon előnyösen benzil- vagy benzil-oxi-csoportot értünk. Azokban az esetekben, amelyekben a nevezett csoportok egyszeresen vagy többszörösen lehetnek szubsztituálva, különösen az egyszeres, kétszeres, vagy háromszoros szubsztitúció jön számításba. Az aril- vagy heteroaril-csoportokban hattagú gyűrű esetén a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek orto-, méta- vagy para-helyzetben.
Ha az (I) általános képletű vegyületekben az R2-R^ szubsztituensek valamelyikének jelentése alkilcsoport, vagy R^ jelentése egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport, úgy az alkilcsoportokon 1-6 szénatomos, • · ♦ «
egyenes- vagy elágazó láncú alkilcsoportokat értünk, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoportot. Az alkilcsoportok halogénatom szubsztituensei fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomok lehetnek, előnyösen fluor- és klóratom. Előnyös a trifluor-metil-, a klór-metil-, a 2-klór-etil- és a 3-klór-propii-csoport. Ha az alkilcsoportok hidroxicsoportokkal vannak szubsztituálva, előnyösek a hidroxi-metil-, a 2-hidroxi-etil-, a 3-hidroxi-propil-, az 1,2-dihidroxi-etil- és a 2,3-dihidroxi-propil-csoportok. Ha az alkilcsoportok alkoxicsoportokkal vannak szubsztituálva, előnyösek a metoxi-metil-, az etoxi-metil-, a metoxi-etil- és az etoxi-etil-csoportok. Ha az alkilcsoportok aminocsoporttal vannak szubsztituálva, előnyösek az amino-metil-, a 2-amino-etil-, a 3-amino-propil-, a 4-amino-butil- és az 5-amino-pentil-csoportok. Ha az alkilcsoportok karboxicsoportokkal vannak szubsztituálva, akkor különösen előnyösek a karboxi-metil-, az 1-karboxi-etil-, a 2-karboxi-etil- és a 2-metil-l-karboxi-etil-csoportok.
Ha az (I) általános képletú vegyületekben , R7, R® vagy R^ jelentése cikloalkilcsoport, vagy R6 jelentése cikloalkilcsoporttál szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport, akkor a cikloalkilcsoporton 3-7 tagú gyűrűket értünk, előnyösen a ciklopropil-, a ciklobutil-, a ciklopentil-, a ciklohexil- és a ciklopentilcsoportot. A cikloalkilcsoport minden esetben alkilcsoporton keresztül is kapcsolódhat, és így cikloalkil-alkil-csoport szubsztituens jön létre. Különösen előnyös ezek között a ciklopropil-metil-csoport és a ciklohexil-metil-csoport.
• ·
Ha az (I) általános képletben jelentése alkenilcsoporttal szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport, vagy ha R7 jelentése alkenilcsoport, úgy azokon egyenes- vagy elágazó láncú 3-6 szénatomos csoportokat értünk, előnyösen allil-, butenil- és izobutenilcsoportot.
Ha az (I) általános képletben R^ jelentése alkinilcsoporttal szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport, vagy ha R7 jelentése alkinilcsoport, úgy azokon egyenes- vagy elágazó láncú 3-6 szénatomos csoportokat értünk, előnyösen propargilcsoportot.
Ha az (I) általános képletben R6 jelentése alkoxi-karbonil-, alkenil-oxi-karbonil- vagy alkinil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztiuált aril- vagy heteroarilcsoport, akkor azokon egyenes- vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomos csoportokat értünk, előnyösen a metoxi-karbonil-, az etoxi-karbonil- és az allil-oxi-karbonil- csoportot.
Ha az (I) általános képletben R^ jelentése alkoxicsoporttal szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport, úgy azokon egyenesvagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos csoportokat értünk, előnyösen a metoxi-, az etoxi-, a propil-oxi-, a butil-oxi- és a pentil-oxi-csoportot. Ha az alkoxicsoportok hidroxicsoportokkal vannak szubsztituálva, akkor ezek jelentése előnyösen 2-hidroxi-etoxi-csoport, 3-hidroxi-propil-oxi-csoport és 2,3-dihidroxi-propil-oxi-csoport. Ha az alkoxicsoportok alkoxicsoportokkal vannak szubsztituálva, úgy ezek jelentése előnyösen metoxi-etoxi-csoport vagy etoxi-etoxi-csoport. Ha az alkoxicsoportok aminocsoportokkal vannak szubsztituálva, úgy ezek jelentése előnyösen 2-amino-etoxi-csoport és 3-amino-propil-oxi-csoport.
Ha az (I) általános képletben R6 jelentése alkenil-oxi-csoporttal szubsztituált aril- vagy heteroaril-csoport, akkor e szubsztituenseken egyenes- vagy elágazó láncú, 3-6 szénatomos csoportokat értünk, előnyösen allil-oxi-csoportokat.
Ha az (I) általános képletben jelentése alkinil-oxi-csoporttal szubsztituált aril- vagy heteroaril-csoport, akkor e szubsztituenseken egyenes- vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos csoportokat értünk, előnyösen propargil-oxi-csoportot.
Ha az (I) általános képletben R6 jelentése alkil-tio-, vagy alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoporttal szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport, akkor e szubsztituenseken egyenesvagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos csoportokat értünk, előnyösen metil-tio- vagy metil-szulfinil- és metil-szulfonil-csoportot.
Ha az (I) általános képletben R6 jelentése alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport, akkor e szubsztituenseken egyenes- vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos csoportokat értünk, előnyösen metil-amino-, dimetil-amino- és dietil-amino-csoportot.
Ha az (I) általános képletben jelentése alkil-szulfonil-amino-csoporttal szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport, akkor e szubsztituenseken egyenes- vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos csoportokat értünk, előnyösen metil-szulfonil-amino-csoportot.
Ha az (I) általános képletben jelentése alkil-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport, akkor e szubsztituenseken egyenes- vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos csoportokat értünk, előnyösen acetil-amino-csoportot.
♦ ♦ ·
- 11 Ha az (I) általános képletben jelentése alkil-amino-karbonil- vagy dialkil-amino-karbonil-csoporttal szubsztituált arilvagy heteroarilcsoport, akkor e szubsztituenseken egyenes- vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos csoportokat értünk, előnyösen metil-amino-karbonil- vagy dimetil-amino-karbonil- vagy dietilamino-karbonil·-csoportot.
Ha vagy R7 jelentése aralkilcsoport, akkor különösen előnyös a benzilcsoport.
Ha R6 vagy R7 jelentése arilcsoport, önmagában vagy egy alkillánchoz kapcsolódva, akkor ezen arilcsoport jelentése 6-14 szénatomos aromás szénhidrogéncsoport, különösen fenil-, bifenil-, naftil-, tetrahidronaftil-, indanil- vagy fluorenilcsoport.
Ha R6 jelentése heteroarilcsoport, akkor ezen olyan mono-, bi- és triciklusos aromás csoportot kell értenünk, amely heteroatomokat, úgymint nitrogén-, oxigén- és kénatomot tartalmaz, ilyen például a furán, tiofén, pírról, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, triazin, tetrazin, benzotiofén, dibenzotiofén, benzimidazol, karbazol, benzofurán, benzofurazán, benzo-2,1,3-tia-diazol, kinolin, izokinolin, kinazolin.
Ha Y jelentése alkiléncsoport az (I) általános képletben, akkor azon egyenes- vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos szénhidrogénláncot értünk, előnyösen metilén-, etilén- vagy propiléncsoportot .
Q Q
Ha az R° es R szubsztituensek azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, gyűrűt képeznek, akkor az 4-7 tagú gyűrű lehet, különösen pirrolidin-, piperidin- és homopiperidingyűrű. Ha ez a gyűrűs szerkezet további heteroatomot tartalmaz, « ·
- 12 akkor ezek között előnyös a morfolin-, a tiomorfolin- és a piperazingyúrű.
Az (I) általános képletű vegyületek fenilgyúrűjén lévő R2 csoport tetszés szerinti helyzetben lehet az X molekularészlethez (oxigénatomhoz vagy NH-csoporthoz) viszonyítva. Különösen előnyös azonban egy olyan elrendezés, amelyben az (I) általános képlet szerinti fenilgyúrű mindhárom szubsztituense meta-helyzetben van egymáshoz képest.
R7 jelentése különösen R6-SC>2-NR7-, r6-NR7-SC>2-, R6-SC>2-0vagy R6-O-SO2~ általános képletű csoport.
R2 jelentése különösen hidrogénatom, klór- vagy brómatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, így például metil- vagy etil-csoport, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, így például metoxicsoport, vagy trifluor-metil- csoport.
X jelentése különösen oxigénatom vagy NH-csoport.
R2 és R4 jelentése azonos vagy eltérő lehet, és jelentésük előnyösen hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, különösen hidrogénatom vagy metilcsoport.
R2 jelentése különösen hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport (így például metilcsoport) vagy benzilcsoport.
R^ jelentése különösen 1-6 szénatomos alkilcsoport (így például izopropilcsoport), 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport (így például ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport), szubsztituálatlan vagy fluoratommal, klóratommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal (így például metil-, etil- vagy terc-butil-csoporttal), 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal (így például metoxicsoporttal), nitrocsoporttal, aminocsoporttal, hidroxicsoporttal, karboxicsoporttál, benzil-oxi-karbonil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-kar13 bonil-csoporttal (így például metoxi-karbonil-csoporttal), trifluor-metil-csoporttal vagy -O-Y-CO2R8 csoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport; naftil-, tetrahidronaftil-, bifenil- vagy indanilcsoport, tienil-, pirazolilvagy piridilcsoport, benztienil- vagy benzotia-diazinil-csoport vagy benzilcsoport.
R7 jelentése különösen hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport (így például metil-, etil-, η-propil-, allil-, izopropilcsoport) vagy aralkilcsoport (így például benzilcsoport), 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport (így például etoxi-karbonil-csoport), ciano-alkil-csoport (így például ciano-metil-csoport), hidroxi-alkil-csoport (így például hidroxi-etil- vagy dihidroxi-propil-csoport) vagy amino-alkilp -csoport (így például amino-etil-csoport), -Y-C0R0 vagy
-Y-CONr8r9 általános képletű csoport.
Y jelentése különösen metilén-, propilén-, butilén- vagy pentiléncsoport.
R8 jelentése különösen hidrogénatom vagy alkilcsoport (így például metil- vagy etilcsoport), hidroxi-alkil-csoport (így például hidroxi-etil-, hidroxi-propil- vagy dihidroxi-propil-csoport) vagy amino-alkil-csoport (így például amino-etil-csoport).
R^ jelentése különösen hidrogénatom vagy alkilcsoport (így például metilcsoport).
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek-
ben
R1 jelentése R8-SO2-NR7- , r6-nr7-so2-, r6- S02-0- vagy r6-o-so2-
általános képletű csoport,
R.2 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, metil-, etilmetoxi- vagy trifluor-metil-csoport,
X jelentése oxigénatom vagy NH-csoport, és jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport, r5 jelentése hidrogénatom, metil- vagy benzilcsoport,
R^ jelentése izopropilcsoport, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, szubsztituálatlan vagy fluoratommal, klóratommal, metilcsoporttal, etilcsoporttal, terc-butil-csoporttal, metoxicsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, hidroxicsoporttal, karboxicsoporttal, benzil-oxi-karbonil-csoporttal, metoxi-karbonil-csoporttal, trifluor-metil- vagy az -O-Y-CC^R8 általános képletű csoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport, tetrahidronaftilcsoport, bifenil- vagy indanilcsoport, tienilcsoport, pirazolil- vagy piridilcsoport, benztienilvagy benzo-tiadiazinil-csoport vagy benzilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-csoport, allil-, izo-propil- vagy benzilcsoport, etoxi-karbonil-csoport, hidroxi-etil-csoport, dihidroxi-propil-csoport, ciano-metil- vagy amino-etil-csoport, -Y-COR® vagy -Y-CONR^R^ általános képletű csoport,
Y jelentése metilén-, propilén-, butilén- vagy pentiléncsoport, r8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, etilcsoport, hidroxi-etil-csoport, hidroxi-propil-csoport, dihidroxi-propil- vagy amino-etil-csoport,
R^ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Az (I) általános képletú vegyületeket önmagukban ismert eljárásokkal állítjuk elő.
Kiindulási anyagokként a (II) általános képletú vegyületeket alkalmazzuk, amelyekben R1-R5 és X jelentése a fenti, és amelyeket szokásos eljárások szerint redukálunk. Redukálószerként számításba jönnek a komplex bór- és alumínium-hibridek, a bór-hidrogén-komplexek, valamint az aluminium-hidrid, amelyet in situ állítunk elő LiAlH4-nek AlCl^-mal vagy H2SO4-gyel végzett reakciójával, használhatunk továbbá AlCl^-ból és NaBH4-ből álló elegyet .
A (II) általános képletú vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletú vegyületeket, amelyekben R4-R4 és X jelentése a fenti, olyan 4-amino-piridin származékkal reagáltatjuk, amelynek amino-nitrogénatomja szubsztituálva van az szubsztituenssel, melynek jelentése a fenti. Ezt a reakciót úgy végezzük, hogy a 4-amino-piridin származék és egy (III) általános képletú karbonsav ekvimoláris mennyiségeit vízelvonó szer, úgymint polifoszforsav, savas kationcserélő, kénsavhalogenid, 2-halogén-piridiniumsó, diciklohexil-karbodiimid vagy N,N'-karbonil-diimidazol jelenlétében reagáltatjuk. Ezt a reakciót két lépésben is elvégezhetjük, mimellett a karbonsavat először reakcióképes származékká, például savkloriddá, savaziddá vagy imidazoliddá alakítjuk át, és ezután reagáltatjuk a 4-amino-piridin származékkal.
A (III) általános képletú vegyületeket a (IV) általános képletú észterekből állítjuk elő, ahol a (IV) általános képletben
R10 jelentése alkil- vagy benzilcsoport, R4-R4 és X jelentése a fenti. E csoportok fajtája szerint a reakciót vagy bázisok vagy • ·♦ ·« ·Β * · ♦ ·« « • · · ·f • · ···· · *·· · · »·· savak alkalmazásával, vagy hidrogenolízissel végezzük. Ha R11-1 jelentése metil- vagy etilcsoport, úgy a reakciót előnyösen nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal metanolban, etanolban vagy vízben végezzük. Ha R-^ jelentése terc-butil-csoport, akkor a reakciót savval, előnyösen sósavval, hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval végezzük. Ha R-^ jelentése benzilcsoport, úgy a reakciót előnyösen hidrogenolízissel, katalizátor, úgymint palládium/ /aktívszén jelenlétében vagy platinával végezzük.
Azokból a (IV) általános képletű vegyületekből, amelyekben R1 jelentése R6-NH-SO-, R6-NH-SO2-, R6-SO-NH- vagy R6-SO2-NHáltalános képletű csoport, alkilezéssel előállíthatunk más (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése R6-NR7'-SO-, R6-NR7'-S02-, R6-SO-NR7'- vagy R6-SO2~NR7'- általános képletű csoport. Alkilezőszerként R7'-Z általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk, melyekben R7' jelentése R7 jelentésével megegyező a fenil- és heteroarilcsoport hidrogénatomjának kivételével, és Z jelentése reaktív csoport, úgymint halogénatom, előnyösen brómatom, klóratom vagy szulfátcsoport. Ezeket a reakciókat előnyösen oldószerben, úgymint acetonban, éterben, toluolban vagy dimetil-formamidban -30°C és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, bázis, úgymint nátrium-hidrid vagy kalcium-karbonát jelenlétében végezzük.
A (IV) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületekből állítjuk elő úgy, hogy az (V) általános képletű vegyületeket, melyekben R1, R2 és X jelentése a fenti,
Hal-CR2R4-CO2R1(^ általános képletű α-halogén-észterekkel reagáltatjuk. A képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- és brómatom. Ezeket a reakciókat előnyösen oldószerben, úgymint »* · ·
- 17 acetonban, éterben, toluolban vagy dimetil-formamidban, -30°C és 100°C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérsékleten, bázis, úgymint nátrium-hidrid vagy kalcium-karbonát jelenlétében végezzük.
Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben Kijelentése R6-SO-O-, R6-SO2-O-, R6-SO-NH- vagy R6-SO2-NH- általános képletű csoport, a (VI) általános képletű vegyületekből állítjuk elő úgy, hogy ez utóbbiakat R^-SOC1 általános képletű szulfinil-kloriddal, illetve R^-SO2C1 általános képletű szulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A (VI) általános képletben A jelentése hidroxicsoport vagy NHR általános kepletu aminocsoport, R , r3 , r4 , rIO £s x jelentése a fenti. A reakciót célszerűen savkötőszer hozzáadásával, így például alkáli-acetát, alkáli-hidroxid, kalcium-oxid, kalcium-karbonát, magnézium-karbonát vagy szerves bázisok, úgymint piridin, trietil-amin, N-metil-morfolin vagy diizopropil-metil-amin adagolásával végezzük, mimellett inért oldószerekként például étert, metilén-kloridot, dioxánt, toluolt, vagy feleslegbel lévő tercier amint alkalmazunk. Ha szervetlen savkötőszereket használunk, akkor reakcióközegként például vizet, vizes etanolt vagy vizes dioxánt alkalmazunk.
Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben Kijelentése R6-O-SO-, R6-O-SO2-, R6-NR7-SO- vagy R6-NR7-SO2- általános képletű csoport, a (VII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelyek képletében n értéke egy (szulfinil-kloridok) vagy n értéke 2 (szulfonil-kloridok) , R^-R4, RÍ-θ és X jelentése a fenti. Ezeket a vegyületeket R^-OH, illetve R^-NH-R7 általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A reakciót célszerűen savkötőszer hozzáadásával, így például alkáli-acetát, alkáli18
-hidroxid, kalcium-oxid, kalcium-karbonát, magnézium-karbonát vagy szerves bázisok, úgymint piridin, trietil-amin, N-metil-morfolin vagy diizopropil-metil-amin adagolásával végezzük, mimellett inért oldószerekként például étert, metilén-kloridot, dioxánt, toluolt, vagy feleslegben lévő tercier amint alkalmazunk. Ha szervetlen savkötőszereket használunk, akkor reakcióközegként például vizet, vizes etanolt vagy vizes dioxánt alkalmazunk .
Az (V) és a (VII) általános képletú vegyületek a szakirodalomból ismertek [Methoden dér Organischen Chemie (Houben-Weyl), Thieme Verlag, Stuttgart 1955, 285. oldal: M. Quaedvlieg, Aliphatische Sulfinsáuren; 299. oldal: F. Muth, Aromatische Sulfinsáuren; 343. oldal: M. Quaedvlieg, Aliphatische Sulfonsáuren; 429. oldal: F. Muth, Aromatische Sulfonsáuren; 599. oldal: F. Muth, Funktionelle N-Derivate dér Arylsulfonsáuren; 659. oldal: F. Muth, Aromatische Sülfonsáureester], vagy az ott közölt eljárásokkal előállíthatok. A (VI) általános képletű vegyületek ismertek a szakirodalom szerint [Sobotka, Austin, J. Am. Chem. Soc. 74 , 3813 (1952)] , vagy az ott közölt eljárásokkal előállíthatok.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további előállítási eljárása abban áll, hogy a (Vin) általános képletű vegyületeket, melyekben R^-R2 és X jelentése a fenti, olyan piridinszármazékkal reagáltatjuk, amely a 4-helyzetében nukleofug kilépő csoportot tartalmaz. Ilyen kilépő csoportként számításba jönnek a halogénszubsztituensek, előnyösen a bróm-, klór- és fluoratom, valamint a nitro-, alkoxi- és fenoxicsoportok. A reakció megkönnyítése érdekében a 4-amino-piridin származék további halogén·♦ · ·
- 19 atomokat, előnyösen klóratomokat tartalmazhat. Előnyös származék a pentaklór-piridin és a 4-nitro-tetraklór-piridin. Ezt a reakciót előnyösen inért oldószerben, úgymint például toluolban, dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, metilén-kloridban vagy etanolban végezzük szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 20°C és 40°C között. Ha a piridinszármazék további klóratomokat tartalmaz, a nukleofil reakciót követően halogéneltávolítást végzünk, például katalitikus hidrogénezéssel.
A (VIII) általános képletű vegyületeket a (IX) általános képletű vegyületek redukciójával állítjuk elő, ahol a (IX) általános képletben R11 jelentése nitrilcsoport vagy CONHR5 általános képletű amidocsoport, R1-R^, és X jelentése a fenti.
Redukálószerként számításba jönnek a komplex bór- és aluminiumhidridek, a bór-hidrogén-komplexek, valamint az aluminium-hidrid, amelyet in situ állítunk elő LiAlH4-nek AlC^-mal vagy f^SC^-gyel végzett reakciójával, használhatunk továbbá AlClg-ból és NaBH4bol álló elegyet.
A (IX) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyűletekbol állítjuk elő. Ezt a reakciót úgy végezzük, hogy valamely H2NR5 általános képletű amin és egy (III) általános képletű karbonsav ekvimoláris mennyiségeit vízelvonó szer, úgymint polifoszforsav, savas kationcserélő, kénsavhalogenid, 2-halogén-piridiniumsó, diciklohexil-karbodiimid vagy Ν,Ν'-karbonil-diimidazol jelenlétében reagáltatjuk. Ezt a reakciót két lépésben is elvégezhetjük, mimellett a karbonsavat először reakcióképes származékká, például savkloriddá, savaziddá alakítjuk át, és ezután ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk.
·· · ·
- 20 Egy további eljárás szerint az (I) általános képletú vegyületeket a (X) általános képletú vegyületekből állítjuk elő. A (X) általános képletú vegyületeket, ahol R4, R4 , R5 jelentése a fenti, az irodalomból ismert eljárással állítjuk elő [M.M. Boudakian, in Heterocyclic Compounds, Vol. 14, Suppl. Part 2, (R.A. Abramovitch, Ed.), Wiley, New York 1974, 407. oldal] úgy, hogy kereskedelmi forgalomban kapható HO-CR4R4-CH2-NHR^ általános képletú amino-etanol származékokat pentaklór-piridinnel vagy 4-nitro-(tetraklór-piridinnel) reagáltatunk inért oldószerben, úgymint dioxánban, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban vagy etanolban -10°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A (X) általános képletú vegyületek hidroxicsoportját W kilépő csoporttal átalakítjuk, és így a (XI) általános képletú vegyületeket kapjuk, ahol W jelentése halogénatom, úgymint klórvagy brómatom vagy szulfonsavészter csoport, úgymint tozil-oxi-csoport, R4 , R4 és R4 jelentése a fenti. A hidroxicsoportot halogénatommá halogénező szerrel, úgymint tionil-kloriddal vagy foszforil-kloriddal alakítjuk át, szulfonsav-észter csoporttá pedig szulfonil-kloriddal, úgymint tozil-kloriddal végzett reakcióval .
A (XI) általános képletú vegyületeket ezután reagáltatjuk az (V) általános képletú vegyületekkel, melyekben R4 1 jelentése R4 jelentésével megegyező, jelenthet továbbá védett hidroxicsoportot vagy aminocsoportot is, R és X jelentése a fenti. Védett hidroxicsoporton benzil-oxi- vagy acetil-oxi-csoportot értünk. Védett aminocsoporton előnyösen terc-butil-oxi-karbamoil-csoportot, benzil-oxi-karbamoil-csoportot, dibenzil-amino-csoportot vagy ftálimidocsoportot értünk. így kapjuk a (XII) általános képletú <♦·
- 21 vegyületeket, ahol R1', R2-R5 és X jelentése a fenti. Ha az (V) általános képletű vegyületeket a (XI) általános képletű vegyületek helyett a (X) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, Mitsunobu szerint, trifenil-foszfin és diazo-dikarbonsav-dietil-észter vagy -piperidin jelenlétében, ugyancsak a (XII) általános képletű vegyületeket kapjuk.
Ha a (XII) általános képletű vegyületekben R11 jelentése védett hidroxicsoport vagy védett aminocsoport, akkor a következő lépésben eltávolítjuk a védőcsoportot. Ezt benzil-védőcsoport esetében hidrogenolízissel végezzük katalizátor, úgymint palládium/aktívszén jelenlétében, terc-butil-karbamoil-csoport esetén erős savval, úgymint trifluor-ecetsavval, és acetilcsoport esetén bázissal, úgymint nátrium-hidroxiddal. így kapjuk a (XIII) általános képletű vegyületeket, amelyeket szulfinil-kloriddal vagy szulfonil-kloriddal reagáltatunk, és ezáltal a (XIV) általános képletű vegyületekké alakítunk át. A (XIV) általános képletű vegyületekben n értéke 1 vagy 2 lehet, és X1 jelentése oxigénatom vagy az NH iminocsoport, R2-R5 és X jelentése a fenti. Ha X1 jelentése iminocsoport, akkor a (XIV) általános képletű vegyületeket ezután átalakítjuk a (XV) általános képletű vegyületekké, amelyekben R7 1 jelentése R7 jelentésével megegyező a hidrogénatomot kivéve. Ezt úgy valósítjuk meg, hogy R '-Y altalános képletű alkilezőszerrel végzünk reakciót, amint azt a (IV) általános képletű vegyületek alkilezésénél ismertettük.
Végül az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk azokból a (XII) általános képletű vegyületekbol, amelyekben Rx1 jelentése R1 jelentésével megegyező, a (XIV) vagy a (XV) általános képletű vegyületekből úgy, hogy eltávolítjuk a piridin22 gyűrűn lévő klóratomokat. Ezt katalitikus hidrogénezéssel végezzük, katalizátor, úgymint Raney-nikkel vagy palládium/aktívszén, továbbá bázis, úgymint kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-metilát jelenlétében.
Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyekben R-'- jelentése R8-SO-NR7-, R8-SO2-NR7-, R8-SO-Ovagy R8-SO2-O- általános képletű csoport, további szintézisút lehetséges, amely szerint a (XVI) általános képletű vegyületeket R8-SOC1 általános képletű szulfinil-kloriddal, illetve R^-SO2C1 általános képletű szulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A reakciót úgy végezzük, amint azt a (VI) általános képletű vegyületekkel végzett reakciók esetére ismertettük. A (XVI) általános képletben A jelentése hidroxicsoport vagy NHR7 általános képletű aminocsoport, R2-r5 és X jelentése a fenti.
A (XVI) általános képletű vegyületeket a (XVII) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, ahol az utóbbi képletben B jelentése védőcsoport, amelyet a (XVI) általános képletű vegyületek előállítása céljából lehasítunk. B védőcsoport lehet a benzilcsoport, amelyet hidrogenolízissel katalizátor, úgymint palládium/aktívszén jelenlétében távolítunk el, lehet a terc-butil-oxi-karbonil-csoporc, melyet savval, úgymint trifluor-ecetsavval, hangyasavval vagy sósavval távolítunk el, vagy lehet aromás szulfonilcsoport, úgymint benzol-szulfonil- vagy tozilcsoport, melyeket lúggal, úgymint nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal távolítunk el.
A (XVII) általános képletű vegyületeket ugyanolyan elvek alapján állítjuk elő, mint az (I) általános képletű vegyületeket.
Kiindulási anyagokként előnyösen a (XVIII) általános képletű ··· te vegyületeket használjuk, ahol R2 , B, A, X jelentése a fenti, amelyeket a Hal-CR^R^-CC^R^O általános képletú halogén-észterekkel reagáltatunk úgy, amint azt az (V) általános képletú vegyületekkel végzett reakciók esetére leírtuk. Ekkor a (XIX) általános képletú vegyületek keletkeznek, amelyeket az észter elszappanosítása és a savfunkció aktiválása után a (III) általános képletú vegyületek esetére leírt módon reagáltatunk 4-amino-piridinnel vagy N-R^-4-amino-piridin származékokkal, és így kapjuk a (XVI) általános képletú vegyületeket.
Bizonyos (I) általános képletú vegyületeket utólag átalakíthatunk más (I) általános képletú vegyületekké.
Ez azokra az (I) általános képletú vegyületekre vonatkozik, amelyekben R5, R6 vagy R7 jelentése benzilcsoport vagy amelyekben R® jelentése olyan aril- vagy heteroarilcsoport, amelyben szubsztituensként egy vagy több benzil-oxi-csoport, benzil-amino- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport van. Ha e vegyületeket katalitikusán hidrogénezzük katalizátor, előnyösen palládium/aktívszén jelenlétében, akkor a benzilcsoportot hidrogénatommal helyettesítjük. A benzilcsoportot eltávolíthatjuk erős savval is, úgymint trifluor-ecetsavval, mezitilén, anizol vagy tioanizol jelenlétében végzett reakcióval.
Az előbbi vonatkozik azokra az (I) általános képletú vegyúletekre is, amelyekben R6 jelentése olyan aril- vagy heteroarilcsoport, amely szubsztituensként egy vagy több klóratomot tartalmaz. Ha katalizátor, előnyösen palládium/aktívszén jelenlétében hidrogénezzük e vegyületeket, a klóratomot hidrogénatommal helyettesitj ük.
···· * ·· · · ·· * · · · · .:. : ··:* 4.
- 24 Az előbbi vonatkozik azokra az (I) általános képletű vegyületekre is, amelyekben R8 jelentése olyan aril- vagy heteroarilcsoport, amely szubsztituensként egy vagy több nitrocsoportot tartalmaz. Ha katalizátor, előnyösen palládium/aktívszén jelenlétében hidrogénezzük e vegyületeket, akkor a nitrocsoportot aminocsoporttal helyettesítjük.
Az előbbi vonatkozik azokra az (I) általános képletű vegyületekre is, amelyekben R8 jelentése olyan aril- vagy heteroarilcsoport, amely szubsztituensként alkil-oxi-karbonil-csoportot, alkil-oxi-karbonil-alkil- vagy alkil-oxi-karbonil-alkil-oxi-csoportot tartalmaz, vagy amelyekben R7 jelentése alkoxi-karbonil-alkil-csoport. Ebben az esetben savval, úgymint sósavval vagy bázisokkal, úgymint nátrium-hidroxiddal végzett reakcióval a szabad karbonsavakat állíthatjuk elő az alkoxi-karbonil-származékokból. Ha ezeket az alkoxi-karbonil-csoportokat NHR8R^ általános képletű aminnal reagáltatjuk, úgy az alkoxi-karbonil-csoportot CONR8R9 általános képletű csoporttá alakítjuk át. Ha ezeket az alkoxi-karbonil-csoportokat redukálószerrel, úgymint LiAlH4-del kezeljük, úgy azokból a megfelelő hidroxi-metil-csoportok keletkeznek.
Az előbbi vonatkozik azokra az (I) általános képletű vegyületekre is, amelyekben R8 jelentése olyan aril- vagy heteroarilcsoport, amely szubsztituensként egy vagy több nitrocsoportot, ciano-alkil-csoportot, ciano-alkil-oxi-csoportot, formil-amino-csoportot, alkil-karbonil-amino-csoportot, amino-karbonil-csoportot, alkil-amino-karbonil-csoportot vagy -S-Y-CONHR8, -O-Y-CONHR8, -NH-Y-CONHR8 általános képletű csoportot tartalmaznak, vagy amelyekben R7 jelentése ciano-alkil-csoport, amino25
-karbonil-alkil-csoport vagy -Y-CONHR8 általános képletú csoport. Ezeket a csoportokat redukálhatjuk előnyösen LiAlH^-del, ekkor a megfelelő amino-metil-vegyületek keletkeznek.
Az (I) általános képletú vegyületek fiziológiailag alkalmazható sóira példák a fiziológiailag elviselhető ásványi savakkal, úgymint sósavval, kénsavval, kénessavval vagy foszforsavval·, vagy szerves savakkal, úgymint metánszulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, citromsavval, fumársavval, maleinsavval, borkősavval, borostyánkősavval vagy szalicilsavval alkotott sók. A szabad karboxicsoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyületek fiziológiailag elviselhető bázisokkal is képezhetnek sókat. Az ilyen sókra példák az alkálifém-, alkáliföldfém-, ammónium- és alkil-ammóniumsók, úgymint a nátrium-, kálium-, kalcium- vagy tetrametil-ammóniumsók.
Az (I) általános képletú vegyületek szolvatálhatók, különösen hidratálhatok. A hidratálás végbemehet az előállítás folyamán vagy fokozatosan, egy eredetileg vízmentes (I) általános képletú vegyület higroszkópos tulajdonságai következtében.
Az (I) általános képletú vegyületek tiszta enantiomerjeit vagy a racemátok szétválasztásával (optikailag aktív savakkal vagy bázisokkal végzett sóképzés révén) nyerhetjük, vagy úgy, hogy a szintézisben optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk.
Gyógyszerkészítmények előállítása céljából az (I) általános képletú anyagokat alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, aroma-, íz- és színanyagokkal elegyítjük, és például tabletta vagy drazsé formává alakítjuk vagy a megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, például olívaolajban, szusz pendáljuk vagy oldjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat folyékony vagy szilárd formában enterálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. Injekciós közegként alkalmazhatunk előnyösen vizet, ami az injekciós oldatoknál szokásos adalékokat, úgymint stablizálószert, oldódást elősegítő anyagot vagy puffért tartalmaz. Ilyen adalékok például a tartarát- és citrátpufferek, a komplexképzők (így etilén-diamin-tetraecetsav és nemtoxikus sói) továbbá a nagymolekulájú polimerek, úgymint a folyékony poli(etilén-oxid) a viszkozitás szabályozására. Szilárd hordozóanyag például a keményítő, laktőz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagydiszperzitású kovasavak, nagymoleklulájú zsírsavak (úgymint a sztearinsav), állati és növényi eredetű zsírok és szilárd nagymolekulájú polimerek [úgymint a poli(etilén-glikol)-ok] . Az orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak ízanyagokat és édesítőszereket.
A vegyületeket szokásosan 10-1500 mg napi dózisban adagoljuk 75 kg testtömegre számítva. Előnyös, ha napi 2-3 alkalommal 1-2 olyan tablettát adunk be, melynek hatóanyag tartalma 5-500 mg. A tablettákat retard hatásúakként is előállíthatjuk, ezáltal csak napi 1-2 olyan tablettát kell beadni, amely 20-700 mg hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyagot naponkénti 1-8 injekcióval vagy tartós infúzióval is beadhatjuk, ekkor a napi 50-2000 mg dózis normális esetben elegendő.
A példákban felsorolt vegyületeken kívül a találmány értelmében előnyösek a következő vegyületek:
1. Benzolszulfinsav-3-metil-5-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil-észter
2. Ν-{3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil-benzolszulfin-amid
3. 3-{3-metil-5-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil-amino-szulfonil·}-fenoxi-ecetsav
4. 2 -{3-metil-5 -[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil-amino-szulfonil}-fenoxi-ecetsav
5. 3-{3-metil-5-[2- (piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil-amino-szulfonil}-fenoxi-acetamid
6. N-(2-hidroxi-etil)-3-{3-metil-5-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil-amino-szulfonil}-fenoxi-acetamid
7. N-(2,3-dihidroxi-propil)-3 -{3-metil-5 -[2-(piridin-4-il-
-amino)-etoxi]-fenil-amino-szulfonil}-fenoxi-acetamid
8. N-(2-hidroxi-etil)-3-{3-metil-5-[2-(piridin-4-il-amino)-
-etoxi]-fenil-amino-szulfonil}-fenoxi-acetamid
9. 3-{3-metil-5-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil-amino-
-szulfonil}-fenoxi-ecetsav-mórfolid
10. Ecetsav-2-{{2-(benzolszulfonil)-{3-metil-5-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-amino-acetil-amino}}-etil-észter
11. Ecetsav-3-{{2-(benzolszulfonil)-{3-metil~5-[2-(piridin-
-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-amino-acetil-amino}}-propil-észter
12. Ecetsav-2-{{2 -(metoxi-benzolszulfonil)-{3-metil-5 -[2-
-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-amino-acetil-amino}}-etil-észter
13. N-(3-ciano-5-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-benzolszulfonamid
1. példa
N-{3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil)-2-naftalinszulfonamid
a) 5,9 g (25 mmol) 3-amino-fenoxi-ecetsav-etil-észtert és
6,9 ml trietil-amint tartalmazó 100 ml metilén-kloridhoz jéghűtés közben 10°C-on 30 ml metilén-kloridban oldott 6,3 g (28 mmol) naftalin-2-szulfonil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, vízzel extraháljuk és a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 9,6 g N-{3-[(etoxi-karbonil)-metoxi]-fenil}-2-naftalinszulfonamidot nyerünk olaj alakjában.
MS m/e = 385.
b) Az előző pont szerint kapott vegyület 9,6 g-ját (25 mmol)
100 ml etanolban oldjuk, 4,2 g (75 mmol) kálium-hidroxidot adunk hozzá, és 1 órán át keverjük 70°C-on. Ezután szűrjük, a csapadékot vízben feloldjuk, tömény sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 2N nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradék állás közben kristályosodik. 7,6 g (85%) N-{3-[(karboxi)-metoxi]-fenil}-2-naftalinszulf onamidot kapunk.
Op.: 153-155°C. FAB-MS: Μ + H = 358.
c) Az előző pont szerint kapott vegyület 3 g-ját (8,4 mmol) feloldjuk 30 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 45°C-on 2,7 (16,8 mmol) 1,1-karbonil-diimidazolt, és 20 percig keverjük. 0,8 g (8,4 mmol) 4-amino-piridint adunk hozzá és 6 órán keresztül keverjük
60°C-on. Utána mégegyszer adunk hozzá 2,7 g (16,8 mmol) 1,1-karbonil-diimidazolt és 0,8 g (8,4 mmol) 4-amino-piridint, majd 60°C-on további 6 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és pH = 7,0 értékű foszfát pufferrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 2,5 g (69%) N-{3- [ (piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil)-2-naftalinszulfonamidot kapunk. Op.: 204-207°C. MS m/e = 433.
d) Az előző pont szerinti termékből 2,0 g-ot (4,6 mmolt) adunk nitrogénatmoszférában 1,0 g (20,4 mmol) lítium-aluminium-hidridet tartalmazó 20 ml tetrahidrofuránhoz és visszafolyóhűtő alkalmazásával 1 órán át forrásig hevítjük. A feleslegben lévő LiAlH^-et vízzel elbontjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot fordított fázisú oszlopon elválasztjuk (RP-18; futtatószer: metanol/víz pH = 6,8, 7:3). A kívánt frakciót vákuumban szárazra pároljuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 0,3 g (16%), a címben adott vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 90-91°C, MS m/e = 419.
2. példa
N-{3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-1-naftalinszulfonamid
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő, csak az a) lépés30 ben 2-naftalinszulfonil-klorid helyett 1-naftalinszulfonil-kloridot alkalmazunk.
Köztitermékek:
a) N-{3-[(etoxi-karbonil)-metoxi]-fenil}-1-naftalinszulfon- amid, mint olaj MS m/e = 385
b) N- {3- [(karboxi)-metoxi]-fenil}-1-naftalinszulfonamid,
Op.: 147-149°C FAB-MS: Μ + H = 358
c) N-{3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-1-
-naftalinszulfonamid. Op.: 210-211°C (bomlik), MS/me = 433.
d) Címbeli vegyület, hozam 38%, Op.: 239-241°C (bomlik) MS: poz.LSIMS m/e = 491.
3. példa
4-metil-N-{3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-benzolszulfonamid
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő, csak az a) lépésben 2-naftalinszulfonil-klorid helyett 4-toluolszulfonil-kloridot alkalmazunk.
Köztitermékek:
a) 4-metil-N-[3-(etoxi-karbonil)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid. Op.: 100-102°C. MS m/e = 349
b) 4-metil-N-[3-(karboxi)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid.
Op.: 170-173°C. FAB-MS: Μ + H = 322.
c) 4-metil-N-[3-(-piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid, mint olaj. MS m/e = 397.
d) Címbeli vegyület, hozam 26%. Op: 165-167°C. MS: m/e =
383 .
4. példa
4-fluor-N-(3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-benzolszül fonamid-hidroklorid
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő, csak az a) lépésben 2-naftalinszulfonil-klorid helyett 4-fluor-benzolszulfonil-kloridot alkalmazunk.
Köztitermékek:
a) 4-fluor-N-{3-[(etoxi-karbonil)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid Op.: 94-96°C. MS m/e = 353
b) 4-fluor-N-{3-[(karboxi)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid Op.: 154-156°C FAB-MS: Μ + H = 325.
c) 4-fluor-N-{3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid MS m/e = 401.
d) Címbeli vegyület. A bázist sósavval éterben eldörzsöljük. Hozam: 21%. Op.: 203-205°C. MS: m/e - 387.
5. példa
4-klór-N-{3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-benzolszulf onamid -hidroklorid
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő, csak az a) lépésben 2-naftalinszulfonil-klorid helyett 4-klór-benzolszulfonil-kloridot használunk.
Köztitermékek:
a) 4-klór-N-{3-(etoxi-karbonil)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid. MS m/e = 369.
b) 4-klór-N-{3-(karboxi)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid.
Op.: 190-192°C, FAB-MS: Μ + H = 342.
c) 4-klór-N-{3-(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid. Op.: 168-171°C, MS: m/e = 417.
d) A c) lépésben kapott vegyület 0,65 g-ját (1,55 mmol) 15 ml száraz tetrahidrofuránnal, majd tetrahidrofuránnal készült 1,79 ml (3,58 mmol) 2M borán-dimetil-szulfid oldattal elegyítjük. 3 órán át keverjük az elegyet 60°C-on, majd jégfürdőben 10 ml metanolt adunk hozzá. Az elegyhez 5 ml éteres sósavat adunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot meleg vízzel eldörzsöljük. 0,13 g címbeli vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 241-243°C, MS m/e = 403.
6. példa
4-(trifluor-metil)-N-{3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-benzolszulfonamid
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő, csak az a) lépésben 2-naftalinszulfonil-klorid helyett 4-(trifluor-metil)-benzolszulfonil-kloridot alkalmazunk.
Köztitermékek:
a) 4-(trifluor-metil)-N-{3-[(etoxi-karbonil)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid. MS m/e = 403.
b) 4-(trifluor-metil)-N-{3-[(karboxi)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid. Op.: 155-158°C, FAB-MS: Μ + H = 375.
c) 4-(trifluor-metil)-N-{3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil·}-benzolszulfonamid. Op.: 66-68°C, MS m/e = 451.
d) Címbeli vegyület, Op.: 145-148°C, MS m/e = 437.
7. példa
-(trifluor-metil)-N-(3 -[ 3 -(piridin-4 -il-amino)-etoxi]-
-fenil}-benzolszulfonamid
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő, csak az a) lépésben 2-naftalinszulfonil-klorid helyett 3 -(trifluor-metil)-benzolszulfonil-kloridot alkalmazunk.
Köztitermékek:
a) 3-(trifluor-metil)-N-{3-[(etoxi-karbonil)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid. MS m/e = 403.
b) 3-(trifluor-metil)-N-{3 -[(karboxi)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid. Op.: 147-149°C. FAB-MS: Μ + H = 375
c) 3-(trifluor-metil)-N-{3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid, olaj alakban. MS m/e = 451
d) Címbeli vegyület. Op.: 185-187°C. MS m/e = 437.
8. példa
N-{3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-ciklohexánszulfonamid
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő, csak az a) lépésben 2-naftalinszulfonil-klorid helyett ciklohexilszulfonil-kloridot alkalmazunk.
Köztitermékek:
a) N-{3-[(etoxi-karbonil)-metoxi]-fenil}-ciklohexánszulfonamid. MS m/e = 341.
b) N-{3-[(karboxi)-metoxi]-fenil}-ciklohexánszulfonamid.
Op.: 132°C, FAB-MS: Μ + H = 313
c) N-{3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-ciklohexánszulfonamid, mint olaj. MS m/e 389.
d) Címbeli vegyület. MS m/e = 375.
9. példa
N-(3-[2-piridin-4-il-amino) -etoxi] -fenil}-benzolszulfonamid Az 1. példával analóg módon állítjuk elő, csak az a) lépésben 2-naftalinszulfonil-klorid helyett benzolszulfonil-kloridot alkalmazunk.
Köztitermékek:
a) N-{3 - L(etoxi-karbonil)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid, mint olaj. MS m/e = 335
b) N-{3-[(karboxi)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid. Op.: 160-161°C, FAB-MS: Μ + H = 307.
c) N-(3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi] -fenil}-benzolszulfonamid . Op. : 151-156°C, MS m/e = 383.
d) Címbeli vegyiét. Hozam 26%. Op.: 182-184°C. MS m/e = 369.
10. példa
N- {3 -[l-metil-2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-benzolszulfonamid
a) 50 ml metilén-kloridban levő 8,4 g (40 mmol) 2-(3-amino-fenoxi)-propionsav-etil-észterhez és 6,1 ml (44 mmol) trietil-aminhoz jéghűtés közben, 10°C-on 5,6 ml (44 mmol) benzolszul- fonil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, vízzel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban eltávolítjuk az oldószert. 14 g N-{ 3 - [1-(etoxi-karbonil) -etoxi]-fenil}-benzolszulfonamidot nyerünk olaj alakjában. MS m/e = 349.
b) Az a) pont szerinti termékből 14 g-ot (40 mmol) és 6,7 g (120 mmol) kálium-hidroxidot 100 ml etanollal elegyítünk, és az
elegyet 1 órán át keverjük 70°C-on. Etil-acetáttal kétszer extraháljuk, 6N sósavoldattal megsavanyítjuk, és ismét extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 9,2 g (72%) N-{3-[1-(karboxi)-etoxi]-fenil}-benzolszulfonamidot kapunk olaj alakjában. MS m/e = 321.
c) Az 1. példa c) lépése szerint járunk el és 4,8 g (15 mmol)
b) pont szerinti termékből 2,1 g (22,5 mmol) 4-amino-piridinből és 3,2 g (19,5 mmol) 1,1-karbonil-diimidazolból 40 ml tetrahidrofuránban 3,4 g (57%) N-{3 -[1-(piridin-4-il-amino-karbonil)-etoxi]-fenil}-benzolszulfonamidot állítunk elő. Op.: 142-144°C. MS m/e = 397.
d) Az 1. példa d) lépése szerint járunk el, és 1,7 g (4,3 mmol) c) pont szerinti termékből és 0,65 g (17,2 mmol) lítium-aluminium-hidridből 20 ml tetrahidrofuránban 0,6 g (37%) cím szerinti vegyületet állítunk elő. Op.: 162-163°C. MS m/e = 383.
11. példa
N-{3 -(1,1-dimetil-2 -(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-benzolszulf onamid
A vegyületet a 10. példával analóg módon állítjuk elő. Az
a) lépésben 2-(3-amino-fenoxi)-propionsav-etil-észter helyett 2-metil-2-(3-amino-fenoxi)-propionsav-etil-észtert alkalmazunk.
a) N-{3-[1-metil-1-(etoxi-karbonil)-etoxi]-fenil}-benzolszulfonamid, olaj alakjában. MS m/e = 363
b) N-{3-[1-metil-l-(karboxi)-etoxi]-fenil}-benzolszulfon amid, olaj alakjában. MS m/e = 335
c) Ν-{3-[1-metil-(piridin-4-il-amino-karbonil)-etoxi]-
-fenil}-benzolszulfonamid. Op.: 141-143°C. MS m/e = 411.
d) Címbeli vegyület, olaj alakjában. MS m/e = 397.
12, példa
N-metil-N-[3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil·}-benzolszulf onamid-hidrokiorid
a) 10 ml dimetil-formamidban levő 8,4 g (25 mmol) N-{3-
-[(etoxi-karbonil)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid (9. példa, a) lépés) és 3,5 g kálium-karbonát elegyéhez cseppenként adagolunk 80-90°C-on egy olyan oldatot, mely 10 ml dimetil-formamidban 1,6 ml (25 mmol) metiljodidot tartalmaz. Ezen a hőmérsékleten 2 órán át tovább keverjük a reakcióelegyet, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, szűrjük és a szűrletet vákuumban besűrítjük. A maradékot etil-acetátban felvesszük, és vízzel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 8,6 g N-metil-N-{3-[(etoxi-karbonil)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamidot kapunk olaj formájában. MS m/e = 349.
b) A további reakciót az 1. példa b) lépése szerint végezzük. N-metil-N-{3-[(karboxi)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamidot kapunk. Op.: 110-111°C. MS m/e 321.
c) N-metil-N-{3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil} -benzolszulf onamid. Op.: 76-78°C. MS m/e = 347.
d) Cím szerinti vegyület. A szabad bázist 2n sósavval elegyítjük, etil-acetáttal extraháljuk, és a vizes fázist szárazra pároljuk. Egy olajat kapunk, melyet izopropanollal eldörzsölünk, utána kristályosítunk. Hozam 46%. Op.: 174-176°C.
* · · ·» · • · · · · · · «·· · · ···
13. példa
N-etil-N-{3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-benzolszulfonamid
A vegyületet a 12. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő, csak az a) lépésben etil-jodidot használunk metil-jodid helyett .
a) N-etil-N-{3-[(etoxi-karbonil)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid, olaj alakban, MS m/e = 363.
b) N-etil-N-{3-[(karboxi)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid. Op. : 122°C. MS m/e = 335
c) N-etil-N-{3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid. MS m/e = 411
d) Cím szerinti vegyület olaj alakban. MS m/e = 397.
14. példa
N-propil-N-{3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-benzolszulfonamid
A vegyületet a 12. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő, csak az a) lépésben metil-jodid helyett propil-jodidot használunk fel.
a) N-propil-N-{3-[(etoxi-karbonil)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid, olaj formájában. MS m/e = 377.
b) N-propil-N-{3-[(karboxi)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid. Op.: 147°C. MS m/e = 349
c) N-propil-N-{3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid. Op.: 105°C. MS m/e = 425
d) Cim szerinti vegyület, olaj alakban, ms M/E = 411.
15. példa
4-benzil-N-{3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-benzolszulfonamid
A vegyületet a 12. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő, csak az a) lépésben metil-jodid helyett benzil-bromidot használunk.
a) N-benzil-N-(3-[(etoxi-karbonil)-metoxi]-fenil-benzolszulfonamid, olaj alakjában. MS m/e = 425
b) N-benzil-N-{3-[(karboxi)-metoxi]-fenil-benzolszulfonamid. Op.: 190°C. MS m/e= 392
c) N-benzil-N-{3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil-benzolszulfonamid. Op.: 140°C. MS m/e = 473
d) Cím szerinti vegyület. Op. 128°C. MS m/e = 459.
16. példa
N-allil-N-{3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-benzolszulfonamid
A vegyületet a 12. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő, csak az a) lépésben metil-jodid helyett allil-bromidot használunk .
a) N-allil-N-{3-[(etoxi-karbonil)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid, mint olaj. MS m/e = 375
b) N-allil-N-{3-[(karboxi)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid. Ms m/e = 347
c) N-allil-N-(3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid. MS m/e = 423
d) Cím szerinti vegyület olaj alakban. MS m/e = 409.
17, példa
N-{5-metil-3-[2-(páriáin-4 -il-amino)-etoxi]-fenil}-benzolszulf onamid-hidroklorid
A vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő, csak az a) lépésben 2-naftalinszulfonil-klorid helyett benzolszulfonil-kloridot és a 3-amino-fenoxi-ecetsav-etil-észter helyett
3-amino-5-metil-fenoxi-ecetsav-etil-észtért alkalmazunk.
Köztitermékek:
a) N-{5-metil-3-[(etoxi-karbonil)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid, olaj alakban. MS m/e = 349.
b) N-{5-metil-3-[(karboxi)-metoxi]-fenil}-benzolszulfonamid Op.: 156-159°C. FAB-MS: Μ + H = 322.
c) N-[5-metil-3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-
-fenil}-benzolszulfonamid. Op.: 193-196°C. MS m/e = 397
d) Cím szerinti vegyület. Hozam 56%. Op.: 170°C. MS m/e = = 383.
18. példa
Benzolszulfonsav-3 -[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil-észter
a) 30 ml acetonitrilben lévő 2,5 g (0,01 mól) benzolszulfon sav-3-hidroxi-fenil-észterhez, 10°C-ra való hűtés közben 0,44 g (0,011 mól) nátrium-hidridet (60% fehérolajban) adunk és ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. 30 percen belül hozzácsepegtetünk 2,2 ml (0,02 mól) bróm-ecetsav-etil-észtert - 10 ml acetonitrilben oldva - és 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. 5 ml izopropanol hozzáadása után vákuumban eltávolítjuk az oldószert. A maradékhoz 30 ml etanolt, 50 ml vizet és 0,8
- 40 g (0,015 mól) kálium-hidroxidot adunk. 16 óráig szobahőmérsékleten tartjuk az elegyet, utána vákuumban eltávolítjuk az etanolt és a vizes oldatot háromszor extraháljuk éterrel. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Az étert vákuumban eltávolítjuk, és 1,5 g (48%) 2-[3-(fenilszulfonil-oxi)-fenil-oxi]-ecetsavat kapunk, op-ja 152-155°C.
b) Az előbbi pont szerint kapott vegyületből 1,4 g-ot (4,5 mmol) és 958 mg (5,9 mmol) karbonil-diimidazolt 45°C-on 30 percig keverünk. 0,64 g (6,8 mmol) 4-amino-piridint adunk hozzá, és két napon át keverjük 60°C-on. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot feloldjuk 0,5% ecetsavat tartalmazó etil-acetátban. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük és 1,8 g (94%) N-(4-piridinil)-2-[3-(fenilszulfonil-oxi)-fenil-oxi]-acetamidot kapunk, melynek op-ja 127-130°C.
c) Jégfürdőben hűtve 192 mg (8,8 mmol) lítium-bórhidridet, mely 5 ml száraz tetrahidrofuránban van, 5°C-on 2,23 ml (18 mmol) klór-trimetil-szilánnal elegyítünk. 30 perc múlva 5°C-on lassan hozzáadunk 1,7 g-ot (4,4 mmol), a b) pont szerint kapott vegyületből. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 3 ml metanollal megbontjuk és eltávolítjuk az oldószert vákuumban. A maradékot etil-acetátban és nátrium-hidrogén-karbonátban felvesszük. Az etil-acetátos fázist Kieselgel oszlopon tisztítjuk (etil-acetát/metanol = 9:1). Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 1,3 g címbeli vegyületet kapunk (80%) viszkózus olaj alakjában. FAB-MS: N + H 371.
19. példa
N-metil-N-fenil-3- [2- (piridin-4-il-amino) -etoxi] -benzolszulfonamid
a) 3-nitro-benzolszulfonsav-N-metil-anilid g 3-nitro-benzolszulfonsav-kloridot feloldunk 20 ml absz. piridinben, és jéghűtés és keverés közben hozzáadunk 2,7 ml N-metil-anilint. A reakcióelegyet 2 órán keresztül tovább keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vízbe öntjük, és híg sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázsit etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.
A maradékot alkoholból átkristályosítjuk. Hozam 6,3 g, Op.: 90°C.
b) 3-amino-benzulszülfonsav-N-metil-anilid g 3-nitro-benzolszulfonsav-N-metil-anilidet feloldunk 100 ml absz. tetrahidrofuránban és 0,5 g Pd/C (10%-os) katalizátor hozzáadása után hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után az elegyet a katalizátorról leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Hozam 5,5 g. Op.: 104°C.
c) 3-hidroxi-benzolszülfonsav-N-metil-anilid g 3-amino-benzolszulfonsav-N-metil-anilidet feloldunk 20 ml 50%-os kénsavban. Ehhez hozzácsepegtetünk jéghűtés és keverés közben 1,75 g nátrium-nitritnek 5 ml vízzel készült oldatát. A diazotálás befejezése után a reakcióelegyet 20 percig 100°C-ra hevítjük, hagyjuk lehűlni és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék további kezelés céljára elég tiszta.
d) [3-(metil-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-ecetsav-etil-észter
3,5 g 3-hidroxi-benzolszulfonsav-N-metil-anilidet feloldunk ml absz. dimetil-formamidban. Hozzáadunk 2 g kálium-karbonátot és 1,9 g bróm-ecetsav-etil-észtert, és az elegyet 3 órán keresztül 100°C-on tartjuk. Lehűtjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradék (4,3 g) további feldolgozás céljára elég tiszta.
e) [3-(metil-fenil-szulfamoil)-fenoxi] -ecetsav
4,2 g [3-(metil-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-ecetsav-etil-észtert 40 ml etanolban oldunk. Hozzáadunk 1 g kálium-hidroxidot, és az elegyet 1 órán át keverjük 90°C-on. Lehűtjük szobahőmérsékletre, hígított sósavval megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-klorid fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 4 g [3-(metil-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-ecetsavat kapunk amorf szilárd anyag formájában.
f) 2-[3-(metil-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-N-piridin-4-ilacetamid g [3-(metil-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-ecetsavat 20 ml absz. tetrahidrofuránban oldunk. Hozzáadunk 1,35 g karbonil-diimidazolt és az elegyet 20 percig 45°C-on tartjuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, 900 mg 4-amino-piridint adunk hozzá és 3 órán keresztül tovább keverjük 60°C~on. Utána ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot etil-acetátban óljuk, és vízzel kirázzuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kieselgel oszlopon kromatografáljuk tisztítás céljából (eluálószer: metilén-klorid/metanol 9:5). A frakciókat bepároljuk, 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában. FAB-MS: Μ + H 398.
g) N-metil-N-fenil-3- [2- (oiridin-4-il-amino) -etoxi] -benzolszulfonamid
800 mg 2-[3-(metil-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-N-piridin-4-il acetamidot feloldunk 15 ml adsz, tetrahidrofuránban. Nitrogénatmoszférában hozzáadunk 320 mg lítium-aluminium-hidridet, és az elegyet ezután 1 órán át reflux hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és megbontjuk telített ammónium-szülfát oldattal. A fel nem oldódott részeket leszívatjuk, a szűrlet-maradékot éterrel mossuk, a szűrletet nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából Kieselgel oszlopon kromatografáljuk (eluáló anyag: metilén-klorid/metanol 8:2). Az oszlopfrakciók bepárlása után 420 mg cím szerinti vegyületet nyerünk amorf anyag alakjában. FAB-MS: Μ + H 384.
20. példa
N-benzil-N-fenil-3 -[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-benzolszulfonamid
A cím szerinti vegyületet a 19. példával analóg módon állítjuk elő, csak az a) lépésben N-metil-anilin helyett N-benzil-anilint alkalmazunk. Amorf anyag. FAB-MS: M+H 460.
21. példa
N-fenil-3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-benzolszulfonamid
300 mg N-benzil-N-fenil-3-[2-(piridin-il-amino)-etoxi]-benzolszulf onamidot (20. példa) feloldunk 20 ml metanolban és 100 mg Pd/C (10%-os) katalizátor hozzáadása után hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátorról leszűrjük, majd bepároljuk az elegyet. 240 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf anyag formájában. FAB-MS: M+H 370.
22. példa
N-metil-N-(piridin-2-il)-3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-benzolszulfonamid
A címbeli vegyületet a 19. példa szerint állítjuk elő, csak az a) lépésben N-metil-anilin helyett N-metil-2-amino-piridint alkalmazunk. Amorf anyagot kapunk. FAB-MS: Μ + H 385.
23. példa
N-{3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil·}- 2-propánszulfonamid -hidroklorid
0,26 g (11,4 mmol) LiBH4-hez, mely 50 ml tetrahidrofuránban van, 2,88 ml (22,9 mmol) klór-trimetil-szilánt csepegtetünk, 5 percig keverjük szobahőmérsékleten, és részletekben hozzáadunk 2,00 g (5,72 mmol) N-{2-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-2-propánszulfonamidot, melyet az 1. példával analóg módon állítunk elő. 30 percig forraljuk az elegyet visszafolyóhűtő alatt, majd lehűtés után óvatosan hozzácsepegtetünk 20 ml metanolt, ezután 30 ml 2n nátrium-hidroxidot. Az oldószer legnagyobb részét vákuumben eltávolítjuk, és a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot éteres sósavval elegyítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot eldörzsöljük terc-butil-metil-éterrel és 1,5 g (70%) címbeli vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 204-207°C.
24. példa
N-(3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil·}-ciklopentánszulfonamid-hidroklorid
A 23. példával analóg módon állítjuk elő. Op.: 129-134°C.
25. oélda
N-metil-N- {3- [2- (piridin-4-il-amino) -etoxi] -fenil} -4-fluor-fenilszulfonamid-hidroklorid
A 23. példával analóg módon állítjuk elő. Op.: 140-143°C.
26. példa
N-{3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-benzolszulfonamid
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő. Olaj, MS: [El] = = 383.
27. példa
N-{3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-4-(terc-butil)-benzolszulfonamid
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő. Olaj. MS [El] = = 425.
28. példa
N-(3-[2-piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-6-szulfonamid-hidroklorid
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő. Op.: 235-237°C.
29. példa
N-[3-[2-piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-indán-5-szulfonamid
A 23. példával analóg módon, mint szabad bázist állítjuk elő. Op.: 140° (bomlik).
30. példa
N-{3-[2-piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-2-bifenilszulfonamid
A 23. példával analóg módon, mint szabad bázist állítjuk elő. Op.: 214-216°C.
31. példa
N-metil-N-{5-metil-3~[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-4-fluor-benzolszulfonamid-hidroklorid
A 23. példával analóg módon állítjuk elő. Op.: 122-129°C.
A kiindulási anyag N-{5-metil-3- [ (piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-4-fluor-benzolszulfonamid (MS m/e = 429), melyet a 17. példa szerint állítunk elő.
32. példa
N-{5-metil-3-[2-(piridin-4 -il-amino)-etoxi]-fenil}-2-klór-4-fluor-benzolszulfonamid
A 23. példával analóg módon állítjuk elő. Op.: 198-200°C.
A kiindulási anyag N-{5-metil-3 - [ (piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-2-klór-4-fluor-benzolszulfonamid (MS m/e = 449), melyet a 17. példa szerint állítunk elő.
33. példa
N-metil-N-{5-metil~3-(2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-2-trifluor-benzolszulfonamid-hidroklorid
A 23. példával analóg módon állítjuk elő. Op.: 203-207°C.
A kiindulási anyag N-{5-metil-3-[ (piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-2-klór-4-fluor-benzolszulfonamid (MS m/e = 479), melyet a 17. példa szerint állítunk elő.
34. példa
N-{5-metil-3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-2-metil-benzolszulfonamid-hidroklorid
A 23. példával analóg módon állítjuk elő. Op.: 135°C (bomlik). A kiindulási anyag N-{5-metil-3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-2-metil-benzolszulfonamid (MS m/e = 411), melyet a 17. példa szerint állítunk elő.
35. példa
N-metil-N-{5-metil-3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil·}-2-metil-4 -fluor-benzolszulfonamid-hidroklorid
A 23. példával analóg módon állítjuk elő. Op.: 140°C. A kiindulási anyag N-metil-N-{5-metil-3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-2-metil-4-fluor-benzolszulfonamid (MS m/e = 443), melyet a 17. példa szerint állítunk elő.
36. példa
N-{5-metil-3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi] -fenil}-2-metil-4-fluor-benzolszulfonamid-hidroklorid
A 23. példával analóg módon állítjuk elő. Op.: 193°C. A kiindulási anyag N-{5-metil-3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-2-metil-4-fluor-benzolszulfonamid (MS m/e = 429) melyet a 17. példa szerint állítunk elő.
37. példa
N-{5-metil-3- [2-(piridin-4-il-amino)-etoxi] -fenil·}-2-metil-
- 5 - fluor-benzolszülfonamid-hidroklorid
A 23. példával analóg módon állítjuk elő. Op.: 246-247°C. A kiindulási anyag N-{5-metil-3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-2-metil-5-fluor-benzolszulfonamid (MS m/e = 429, op.: 211-213°C), melyet a 17. példa szerint állítunk elő.
38. példa
N-metil-N-{5-metil-3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-
- 2-metil-5 - fluor-benzolszulfonamid-hidroklorid
A 23. példával analóg módon állítjuk elő. Op. : 165-166°C.
A kiindulási anyag N-metil-N-{5-metil-3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-2-metil-5~fluor-benzolszulfonamid (MS m/e = 443), melyet a 17. példa szerint állítunk elő.
• · · «4 • · · · 4 ·· ··· · ·4··
39. példa
N-{5-metil-3-Γ2-(piridin-4-il-amino)-etoxi] - feni!}-2,4-difluor-benzolszülionamid-hidroklorid
A 23. példával analóg módon állítjuk elő. Op.: 227-228°C.
A kiindulási anyag N-{5-metil-3 -[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-2,4-difluor-benzolszulfonamid (MS m/e = 433, op.: 194°C), melyet a 17. példa szerint állítunk elő.
40. példa
N-{5-metil-3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-3,5-dimetil-4-pirazolszulfonamid
A 23. példával analóg módon állítjuk elő, mint szabad bázist. Op.: 121°C. A kiindulási anyag N-{5-metil-3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-3,5-dimetil-4-pirazolszulfonamid (MS m/e = 415), melyet a 17. példa szerint állítunk elő.
41. példa
N-{5-metil-3-[2 - (piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-4-fluor-benzolszulfonamid-hidroklorid
A 23. példával analóg módon állítjuk elő. Op.: 232°C. A kiindulási anyag N-{5-metil-3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-4-fluor-benzolszulfonamid (MS m/e = 415, op.: 156-159°C), melyet a 17. példa szerint állítunk elő.
42. példa
N-{5-metil-3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-2-fluor-benzolszulfonamid-hidroklorid
A 23. példával analóg módon állítjuk elő. Op.: 263°C. A kiindulási anyag N-(5-metil-3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-2-fluor-benzolszulfonamid (MS m/e = 415), melyet a 17. példa szerint állítunk elő.
43. példa
N-{5-metil-3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-2-(trifluor-metil) -benzolszulfonamid-hidroklorid
A 23. példával analóg módon állítjuk elő. Op.: 217-222°C.
A kiindulási anyag N-{5-metil-3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-2-(trifluor-metil)-benzolszulfonamid (MS m/e = = 465), melyet a 17. példa szerint állítunk elő.
44. példa
N-metil-N-{5-(metil-3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-4-metil-benzolszulfonamid-hidroklorid
A 23. példával analóg módon állítjuk elő. Op.: 180°C. A kiindulási anyag N-metil-N-{5-metil-3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-4-metil-benzolszulfonamid (MS m/e = 425), melyet a 17. példa szerint állítunk elő.
45. példa
N-{5-metil-3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil·}-2,6-difluor-benzolszulfonamid-hidroklorid
A 23. példával analóg módon állítjuk elő. Op.: 263°C. A kiindulási anyag N-{5-metil-3-[(piridin-4-il-amino-karbonil)-metoxi]-fenil}-2,6-difluor-benzolszulfonamid (MS m/e = 433. Op.: 234-242°C, melyet a 17. példa szerint állítunk elő.
46. példa
N-{5-metil-3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil·}-2-hidroxi-3-(terc-butil)- 5-metil-benzolszulfonamid-hidroklorid
a) 27,2 g (87,0 mmol) [3 -(terc-butil-oxi-karbonil-amino)- 5 -metil-fenoxi]-ecetsav-etil-észterhez (57b példa) - 300 ml metanolban - hozzáadunk 50 ml (100 mmol) 2n nátrium-hidroxidot és az elegyet 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban részben eltávolítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist sósavval megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Szárítjuk és vákuumban eltávolítjuk az oldószert. 15,6 g [3-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-5-metil-fenoxi]-ecetsavat kapunk, op.: 120-122°C.
b) Az előző pont szerint kapott vegyületet az 1c) pontban leírt módon reagáltatjuk 4-amino-piridinnel, és N-(4-piridinil)-[3-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-5-metil-fenoxi]-ecetsavamidot kapunk, op.: 204-205°C.
c) A b) pont szerinti termék 5,00 g-ját (14,0 mmolt) 25 ml trifluor-ecetsavval elegyítjük, 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd meglúgosítjuk nátrium-hidroxiddal, és a csapadékot leszívatjuk. 2,93 g (78%) N- (4-piridinil)-3 -(amino-5-metil-fenoxi)-ecetsav-amidot kapunk. Op.: 163°C.
d) A c) pont szerinti terméket a 23. példában leírt módon redukáljuk, és 50%-os kitermeléssel kapunk 3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-5-metil-anilint, melynek olvadáspontja 208°C.
e) A d) pont szerinti terméket az la) példában leírtak szerint reagáltatjuk 2-hidroxi-3-(terc-butil)-5-metil-benzolszulfonil-kloriddal, és amorf alakban megkapjuk a cím szerinti vegyületet. MS + FAB: 470.
47, példa
N-{5-metil-3- (2 - (piridin-4-il-amino) -etoxi] - feni!}- 3-benzo-tiofén-szulfonamid-hidroklorid
A 46. példával analóg módon állítjuk elő úgy, hogy a 46d) példában kapott vegyületet benzotiofén-3-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk. Op.: 130°C (bomlik).
• · · · * · · • · · · · ···
48. példa
Ν-{5-metil-3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil·}-benzo-2,3,l-tiadiazol-4-szulfonamid-hidroklorid
A 46. példával analóg módon állítjuk elő úgy, hogy a 46d) példában kapott vegyületet benzo-2,3,l-tiadiazol-4-szulfonilkloriddal reagáltatjuk. Op.: 110°C.
49. példa
N-{5-metoxi-3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-4-fluor-benzolszulfonamid
a) 16,0 g (115 mmol) 3-hidroxi-5-metoxi-fenolt [J. Rodighi- ero, C. Antonello, II Farmaco, Ed. Sci. 10, 889-896, (1955)]
3,7 g ammónium-kloridot, 13,9 ml vizet és 24 ml konc, ammóniát hevítünk egy 100 ml-es autoklávban 12 órán keresztül 130°C-on. Lehűtés után az autokláv tartalmát metanollal kiöblítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, leszűrjük az oldhatatlan maradékot (6,5 g), az oldószert vákuumban eltávolítjuk, az olaj szerű maradékot egy Kieselgéles nuccsra visszük és 1:1 arányú heptán/etil-acetát eleggyel mossuk. A szűrlet oldószerét eltávolítjuk és 10,4 g
3-hidroxi-5-metoxi-anilint kapunk vörös olaj alakjában.
b) Az a) pont szerinti terméket (10,4 g, 75,0 mmol) 100 ml metilén-kloridban, 0,1 g 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében, 100 ml ecetsavanhidriddel acetilezzük 12 órán keresztül, szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz (főként diacetil-vegyület) 200 ml metanolt és 20 ml telített nátrium-karbonát oldatot adunk, és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Vákuumban eltávolítjuk az oldószert, 250 ml vizet adunk hozzá, konc, sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk és 11 g (81%) N-(3-hidroxi-5-metoxi-fenil)-acetamidot kapunk. Op.: 126°C.
c) A b) pont szerinti terméket (11,0 g, 61,0 mmol) 100 ml száraz dimetil-formamidban, 9,1 g (65 mmol) kálium-karbonát jelenlétében alkilezzűk klór-ecetsav-etil-észterrel 8 órán át 60°-on. Vízzel felhígítjuk, sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 10,8 g (66%) 2-(3-acetamido-5 -metoxi-fenoxi)-ecetsav-etil-észtert kapunk olaj alakjában.
d) A c) pont szerinti terméket (10,8 g, 40 mmol) 70 ml etanollal elegyítjük, és 4 órán keresztül keverjük 30 ml 2n nátrium-hidroxiddal együtt, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, vizet adunk hozzá és megsavanyítjuk. Leszívatjuk a csapadékot (5,5 g karbonsav), 50 ml etanolban oldjuk 50 ml 10η nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és 8 órán keresztül forrásig hevítjük visszafolyóhűtő alkalmazásával. Tömény sósavval megsavanyítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, 100 ml metanolt adunk hozzá és 12 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, etil-acetáttal digeráljuk, leszívatjuk, és így 5,6 g 2-(3-amino-5-metoxi-fenoxi)-ecetsav-metil-észtert kapunk (MS m/e = 211).
e) Ad) pont szerinti terméket az 1. példa a) pontjában leírt módon 4-fluor-benzolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk, így 2-[3-(4-fluor-benzolszulfonil-amino)-5-metoxi-fenoxi]-ecetsav-metil-észtert kapunk, olaj alakjában (MS m/e = 369).
f) Az előbbi termékből az 1. példa b) pontjában leírt módon 95%-os hozammal 2- [ 3- (4-fluor-benzolszulfonil-amino)-5-metoxi-fenoxi]-ecetsavat kapunk. Op.: 161°C.
g) Az f) pont szerinti termékből az 1. példa c) pontjában leírt módon 58%-os hozammal N-(4-piridinil)-2-[3-(4-fluor-benzolszulfonil-amino)-5-metoxi-fenoxi]-acetamidot kapunk, op.: 161°C.
h) A g) pont szerinti termékből a 23. példában leírt módon 75%-os hozammal megkapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 62°C.
50. példa
N-{3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-2-klór-benzolszulfonamid
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 58%-os kitermeléssel. Op.: 221-223°C.
51. példa
N-metil-N-{3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-2-klór-benzolszulfonamid
A 12. példával analóg módon állítjuk elő 22%-os hozammal. Op.: 188-190°C.
52. példa
N-2-propil-N-{3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-benzol szulfonamid
A 12. példával analóg módon állítjuk elő 47%-os hozammal. Olaj, MS (m/e) = 411.
53. példa
N-metil-N-(3- [2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil·}-2-tiofén-szulfonamid
A 12. példával analóg módon állítjuk elő 12%-os kitermelés sel. Op. 179-181°C.
54. példa
Ν-{5-metil-3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-1-nafta! inszulfonamid-hidroklorid
A 17. példával analóg módon állítjuk elő 14%-os kitermeléssel. Op.: 215-216°C.
55. példa
N-[5-metil-3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-2-tiofénszulfonamid-hidroklorid
A 17. példával analóg módon állítjuk elő 24%-os kitermeléssel. Op.: 252-254°C.
56. példa
N- {5-metil-3-[2-(piridin-4 -il-amino)-etoxi]- feni!}-2-klór-benzolszulfonamid
A 17. példával analóg módon állítjuk elő 42%-os kitermeléssel. Op.: 254-258°C.
57. példa
N-metil-N-{5-metil-3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-1-klór-benzolszulfonamid
a) 96 g ((0,78 mól) 3-hidroxi-5-metil-anilint [F. Wessely,
H. Eibel, J. Friedrich, Monatshefte Chem. 83 , 24-30 (1952)] 1,2 1 dioxánban és 840 ml vízben elegyítünk 420 ml 2n nátrim-hidroxiddal és jéghűtés közben 171 g (0,78 mól) di-(terc-butil)-dikarbonáttal. 12 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, az oldószert eltávolítjuk vákuumban, jéghűtés közben pH = 2-3-ig savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium
-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 174 g (kvantitatív hozam) N-(terc-butil-oxi-karbonil)-3-hidroxi-5-metil-anilint kapunk olaj alakjában. MS (m/e) = 223.
b) Az a) pont szerinti termék 132 g-ját (0,59 mól) 400 ml száraz dimetil-formamidban 90 g (0,65 mól) kálium-karbonáttal és 69 ml (0,65 mól) klór-ecetsav-etil-észterrel elegyítjük és az elegyet 3 órán keresztül 70°C-ra melegítjük. 1 liter jeges vízben összerázzuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 174 g (95%) 2-[3-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-5-metil-fenoxi]-ecetsav-etil-észtert nyerünk olaj alakjában. MS (m/e) = 309.
c) A b) pont szerinti termék 174 g-ját (0,562 mól) jéghűtés mellett 200 ml trifluor-ecetsavval elegyítjük, 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 2n sósavat adunk, etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 87,5 g (74%) 2-(3-amino-5-metil-fenil-oxi)-ecetsav-etil-észtert kapunk olaj alakjában. MS (m/e) = 209.
d) A c) pont szerinti terméket a 17. példa a) pontjában leírt módon 2-klór-benzolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk, és 56%-os hozammal 2-[3-(2-klór-benzolszulfonil-amino)-5-metil-
-fenoxi]-ecetsav-etil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 133137°C.
e) A d) pont szerinti terméket a 12. példa a) pontjában leírt módon metilezzük és kvantitatív kitermeléssel N-metil-256
- [3- ( 2-klór-benzolszulf onil-amino) - 5-metil - f enoxi ] -ecetsav-etil-észtert kapunk. Olaj. MS (m/e) = 398.
f) A e) pont szerinti terméket az 1. példa b) pontjában leírt módon elszappanosítjuk, és kvantitatív kitermeléssel kapunk N-metil-2-[3-(2-klór-benzolszulfonil-amino)- 5-metil-fenoxi]-ecetsavat. Op.: 113-115°C.
g) Az f) pont szerinti termékhez 4-amino-piridint adunk, az
1. példa c) pontjában leírt módon, és 68%-os kitermeléssel kapunk 2-{3 - [ (2-klór-benzolszulfonil)-metil-amino]-5-metil-fenoxi}-N-piridin-4-il-acetamidot olaj alakban.
h) A g) pont szerinti terméket az 1. példa d) pontjában leírt módon redukáljuk, és a címbeli vegyületet 41%-os kitermeléssel kapjuk meg. Op.: 213-215°C.
58. példa
N-metil-N-{5-metil-3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil·}-benzolszulfonamid-hidroklorid
Az 57. példában kapott vegyületet (0,86 g, 2 mmol) 30 ml etanolban 0,3 g 10%-os palládium/aktívszén-katalizátor jelenlétében szobahőmésékleten atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel 55 ml. A reakcióelegyet szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Éterrel digerálunk és 0,75 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 182-184°C.
59. példa
N-{2-metpxi-5 -[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil)-benzolszulfonamid
a) 8,5 g (50 mmol) 2-hidroxi-4-nitro-anizolhoz és 13,8 g
(100 mmol) kálium-karbonáthoz 120 ml acetonitrilben, jégfürdőben 8,4 g (50 mmol) bróm-ecetsav-etil-észtert csepegtetünk. 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 12,7 g (kvantitatív hozam) 2-(2-metoxi-5-nitro-fenoxi)-ecetsav-etil-észtert kapunk, olaj alakjában. MS (m/e) = 255.
b) Az a) pont szerinti terméket (12,1 g, 47 mmol) hidorgé- nezzük 300 ml metanolban, 5 g Raney-nikkel jelenlétében, atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten. Az elegyet 3,4 liter hidrogén felvétele után leszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 10,7 g (kvantitatív hozam) 2 -(2-metoxi-5-amino-fenoxi)-ecetsav-etil-észtert kapunk olaj formájában. MS (m/e) = = 225 .
c) A b) pont szerinti terméket (10,7 g, 47 mmol) benzolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk, az 1. példa a) pontjában leírt módon és 17,2 g (kvantitatív hozam) 2 -(2-metoxi-5-benzolszul- fonil-amino-fenoxi)-ecetsav-etil-észtert kapunk. MS (m/e) = 413.
d) A c) pont szerinti termékből az 1. példa b) pontjában leírt módon 11,8 g (74%) 2 -(2-metoxi-5-benzolszulfonil-amino-fenoxi)-ecetsavat kapunk. MS (m/e) = 337.
e) Az előbbi vegyületből az 1. példa c) pontjának előírása szerint 5 g (35%) N-(4-piridinil)-2-(2-metoxi-5-benzolszulfonil-amino-fenoxi)-acetamidot kapunk. Op.: 179°C.
f) Ebből a vegyületből a· 23. példa előírása szerint megkapjuk a címbeli vegyületet, op.: 188-189°C.
- 58 - ........
Ο. példa
N~(2-metil-5- [2-(piridin-4-il-amino) -etoxi] -fenil}-benzolszulfonamid
Az 59. példával analóg módon állítjuk elő, csak az a) lépésben a 2-hidroxi-4-nitro-anizol helyett 2-hidroxi-4-nitrotoluolt használunk. Ezt a kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 100 g 2-amino-4-nitro-toluolt 50°C-on 300 ml tömény kénsavban elkeverünk, míg teljesen feloldódik (30 perc), 2,5 kg jeget adunk hozzá, -15°C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadjuk 50 g nátrium-nitritnek 200 ml vízzel készült oldatát úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 0°C fölé. Ezt az oldatot hozzadjuk egy visszafolyóhűtő alatt forralt elegyhez, mely 500 ml konc, kénsavat és 1 liter vizet tartalmaz. 1 órán át forraljuk visszafolyóhűtő alatt, 12 órán keresztül állni hagyjuk és a csapadékot leszívatjuk. 87,1 g (87%) 2-hidroxi-4-nitro-toluolt kapunk, op.: 117-120°C.
a) 2-(2-metil-5-nitro-fenoxi)-ecetsav-etil-észter, olaj formában, MS (m/e) = 239.
b) 2-(2-metil-5-amino-fenoxi)-ecetsav-etil-észter, olaj formában. MS (m/e) = 209.
c) 2-(2-metil-5-benzolszulfonil-amino-fenoxi)-ecetsav-etil-
-észtér. Op.: 78-83°C.
d) 2-(2-metil-5-benzolszulfonil-amino-fenoxi)-ecetsav. Op. : 157-160°C.
e) N-(4-piridinil)-2-(2-meti1-5-benzolszülfőni1-amino-
-fenoxi)-acetamid. Op.: 157-161°C.
f) Címbeli vegyület, op.: 179-180°C.
61. példa
Benzolszulfonsav-5-metil-3 -[2-(piridin-4-ll-amino)-etoxi]-fenil-észter
a) 7,1 g (50 mmol) 5-metil-rezorcint, 10 g (100 mmol) kálium-hidrogén-karbonátot és 12,6 g (55 mmol) bróm-ecetsav-benzil-észtert 70 ml acetonitrilben 24 órán át forralunk visszafolyóhűtő alkalmazásával. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk és éterrel extraháljuk, az éterfázist háromszor extraháljuk 0,In nátrium-hidroxiddal, az éterfázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot (7,75 g) Kieselgélen elválasztjuk izohexán/ /etil-acetát 9:1 arányú elegyével, így 4,0 g (29%) 2-(3-hidroxi-5-metil-fenoxi)-ecetsav-benzil-étert kapunk olaj formájában. MS (m/e) = 272.
b) Az a) pont szerinti termék 2,0 g-ját (7,5 mmol) benzolszulf onil-kloriddal reagáltatjuk az 1. példa a) pontjával analóg módon, és 2,1 g (68%) 2-(3-benzolszulfonil-oxi-5-metil-fenoxi)-ecetsav-benzil-étert kapunk olaj alakjában. MS (m/e) = 412.
c) A b) pont szerinti termék 2,0 g-ját (5 mmol) 150 ml metanolban hidrogénezzük 0,5 g 10% palládium/szén-katalizátor jelenlétében 1 órán keresztül szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson, míg 140 ml hidrogént vesz fel a reakcióelegy. Az elegyet szűrjük, étert adunk hozzá, és háromszor extraháljuk nátrium-hidrogén-karbonát oldattal. A nátrium-hidrogén-karbonát oldatot 2n kénsavval megsavanyitjuk, éterrel extraháljuk, szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, 600 mg (38%) 2-(3-benzolszulfonil-oxi-5-metil-fenoxi)-ecetsavat kapunk. MS (m/e) =
322 .
d) A c) pont szerinti termék 0,6 g-ját (2 mmol) 4-amino-
-piridinnel reagáltatjuk az 1. példa c) pontjával analóg módon, és N- (piridin-4-il)-2-(3-benzolszulfonil-oxi-5-metil-fenoxi)-acetamidot (16%) kapunk. MS (m/e) = 392.
e) Az előbbi termékből a cím szerinti vegyületet a 23. példával analóg módon kapjuk meg. Op.: 144-146°C.
62. példa
2-klór-benzolszulfonsav-5-metil-3 -[2- (piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil-észter
A 61. példával analóg módon állítjuk elő. Op.: 156-158°C. Köztitermékek: 2- [3-(2-klór-benzolszulfonil-oxi)-3-metil-fenoxi] -ecetsav. Op. : ΙΞΪ-ΙβΙθΟ) N- (piridin-4-il)-2 - [3-(2-klór-benzolszulf onil-oxi) - 5-metil-fenoxi]-acetamid. MS (m/e) = 432.
63. példa
4-fluor-benzolszulfonsav-5-metil-3 -[2- (piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil-észter
A 61. példával analóg módon állítjuk elő, csak a b) lépésben
4-fluor-benzolszulfonil-kloridot használunk. Op. : 161-163°C.
64. példa
1-naftalinszulfonsav-5-metil-3 - [2- (piridin-4-il-amino) -etoxi]-fenil-észter
A 61. példával analóg módon állítjuk elő, csak a b) lépésben
1-naftalinszulfonil-kloridot használunk. Op.: 95-99°C.
65. példa
2-tiofénszulfonsav-5-metil-3 -[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil-észter
a) 24,8 g (200 mmol) 5 metil-rezorcint, 43,8 g (240 mmol)
2-tiofénszulfonil-kloridot és 1,5 g szilárd nátrium hidrogén-karbonátot 200 ml vízben felül rétegezünk 100 ml éterrel és egy adagoló készülék alkalmazásával telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal a pH-t 7,2 értékre állítjuk be. 12 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten 7,2 pH értéken, a vizes fázist elválasztjuk, az éterfázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kvantitatív kitermeléssel kapjuk a tiofénszulfonsav-3-hidroxi-5-metil-fenoxi-észtert olaj alakjában. MS (m/e) = 270.
b) Az a) pont szerinti terméket bróm-ecetsav-etil-észterrel reagáltatjuk a 18. példa a) pontjával analóg módon és 2-[3-(2-tiofénszulfonil-oxi)-5-metil-fenoxi]-ecetsav-etil-észtert kapunk. MS (m/e) = 356.
c) Ab) pont szerinti termékből az 1. példa b) pontjával analóg módon nyerjük a 2-[3-(2-tiofénszulfonil-oxi)-5-metil-
-fenoxi]-ecetsavat. Op.: 142-143°C.
d) A c) pont szerinti vegyűletből, az 1. példa c) pontjával analóg módon N-(piridin-4-il)-2-[3-(2-tiofénszulfonil-oxi)-5-metil-fenoxi]-acetamidot kapjuk. Op.: 136-138°C.
e) Az előbbi vegyűletből kapjuk meg a cím szerinti vegyületet . Op.: 176°C.
66. példa [2-(benzil-oxi-karbonil)-benzolszulfonsav]-5-metil-3~[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil-észter
a) A 61. példa a) pontjával analóg módon reagáltatunk
5-metil-rezorcint bróm-ecetsav-etil-észterrel és 2-(3-hidroxi-5-metil-fenoxi)-ecetsav-etil-észtert kapunk olaj alakjában.
MS (m/e) = 210.
b) A 61. példa b) pontjával analóg módon nyerünk az előbbi termékből 2-benzil-oxi-karbonil-benzolszulfonil-kloriddal reagáltatva 2-[3-(2-benzil-oxi-karbonil)-benzolszulfonil-oxi-5-metil-fenoxi]-ecetsav-etil-észtert olaj alakjában. MS (m/e) = = 484.
c) A b) pont szerinti terméket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten elszappanosítjuk az 1. példa b) pontjával analóg módon, és 63% 2-[3-(2-benzil-oxi-karbonil-benzolszulfonil-oxi)-5-metil-fenoxi]-ecetsavat kapunk. MS (m/e) = 456.
d) A c) pont szerinti termékből nyerjük az N-(piridin-4-il)-2-[3-(2-benzil-oxi-karbonil-benzolszulfonil-oxi)-5-metil-fenoxi)-acetamidot. MS (m/e) = 532.
e) A d) pontban kapott termékből a 23. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet. MS (m/e) = 518.
67. példa [2-(karboxi-benzolszulfonsav)-5-metil~3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil-észter
A 66. példában kapott vegyület 2,5 g-ját (1 mmol) 100 ml metanolos ammónia-oldatban 1 g 10% palládium/szén katalizátor jelenlétében, atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten hidro63 génezzük. Az elegyet szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot izopropanollal eldörzsöljük, leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. így 0,4 g (14%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 189°C.
68. példa (2-metil-benzolszulfonsav)-5-metil-3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]- feni!-észter
A 61. példa szerint állítjuk elő. Op.: 152-154°C. Köztitermék: N-(pirídin-4-il)-2-[3-(2-metil-benzolszulfonil-oxi)-5-metil-fenoxi]-acetamid. Op.: 158-160°C.
69. példa (2-metoxi-benzolszulfonsav)-5~metil-3[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil-észter
A 61. példával analóg módon állítjuk elő. Op.: 116-119°C. Köztitermék: N-(piridin-4-il)-2-[3-(2-metoxi-benzolszulfonil-oxi)- 5-metil-fenoxi]-acetamid. Op.: 156-159°C.
70. példa (2-nitro-benzolszulfonsav)-5-metil~3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil-észter
A 61. példával analóg módon állítjuk elő. Op.: 137-140°C.
Köztitermék: N-(piridin-4-il)-2-[3-(2-nitro-benzolszulfonil-oxi)-5-metil-fenoxi]-acetamid. MS (m/e) = 453.
71. példa (2-amino-benzolszulfonsav)-5-metil~3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil-észter
A 70. példából nyert vegyület 1,0 g-ját (2,33 mmol) 40 ml metanolban, 1 g Raney-nikkel jelenlétében 1,5 óráig szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 25 ml tetrahidrofuránt és 25 ml étert adunk, 0,05M nátrium-hidroxiddal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 0,5 g (54%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 168-171°C.
72. példa
2-klór-benzolszulfonsav-5-metil-3-[2-(N-metil-piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil-észter
a) A 62. példa szerint 2-[3-(2-klór-benzolszulfonil-oxi)-5-metil-fenoxi]-ecetsavat reagáltatunk 4-metil-amino-piridinnel, így kapjuk az N-metil-N-(piridin-4-il)-2-[3-(2-klór-benzolszulfonil-oxi) -5-metil-fenoxi]-acetamidot. MS (m/e) = 447.
b) Az előbbi termékből kapjuk a 23. példával analóg módon a cim szerinti vegyületet. Op.: 152-161°C.
73. példa
Benzolszulfonsav-5-klór-3 -[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil-észter
a) 98,8 g (0,57 mól) 5-klór-rezorcin-dimetil-étert és 108 ml (1,14 mól) bór-tribromidot 400 ml metilén-kloridban 72 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Vízzel extraháljuk az elegyet, a vizes fázist n-butanollal extraháljuk, az n-butanol legnagyobb részét eltávolítjuk vákuumban és 12 órán keresztül hagyjuk kristályosodni 4°C-on. 19,5 g (24%) 5-klór-5-rezorcint kapunk.
Op.: 70-71°C.
b) Az a) pontban kapott vegyületnek 3,0 g-ját (21 mmol) 50 ml vízben felülrétegezzük 20 ml éterrel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, pH = 5,2 értékig. A pH érték betartása mellett lassan 8,6 ml (21 mmol) benzolszulfonil-klorid65 ot adunk hozzá, megnöveljük a pH értéket 7,0-ra és a pH értéket állandóan tartva 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Éterrel extraháljuk az elegyet, az éterfázist 0,In nátrium-hidroxiddal extraháljuk, a nátrium-hidroxidot 2n kénsavval megsavanyítjuk, és háromszor extraháljuk éterrel. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 1,7 g (28%) benzolszulfonsav-3-klór-5-hidroxi-fenil-észtert kapunk. MS (m/e) = 284.
c) Ezt a vegyületet a 18. példa a) pontjával analóg módon reagáltatjuk bróm-ecetsav-etil-észterrel, és 95%-os hozammal 2-[3-klór-5-(fenilszulfonil-oxi)-fenoxi]-ecetsav-etil-észtert kapunk. MS (m/e) = 370.
d) A c) pont szerinti vegyületet az 1. példa b) pontjával analóg módon elszappanosítjuk, 80%-os hozammal 2-[3-klór-5-
-(fenilszulfonil-oxi)-fenoxi]-ecetsavvá. Op.: 136-138°C.
e) A d) pont szerinti termékhez 4-amino-piridint adunk az
1. példa c) pontjával analóg módon, és 70%-os hozammal N-(piridin-4-il)-2-[3-klór-5-(fenilszulfonil-oxi)-fenoxi]-acetamidot nyerünk. Op.: 173-176°C.
f) Az előbbi vegyületet a 23. példával analóg módon redukáljuk és megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: 144-146°C. A hidroklorid olvadáspontja 173-176°C.
74. példa
2-klór-benzolszulfonsav-5~klór-3-[2-(piridin-4-il-amino) -etoxi]-fenil-észter
A 73. példával analóg módon állítjuk elő. Köztitermékek:
b) 2-klór-benzolszulfonsav-3-klór-5-hidroxi-fenil-észter .
Op.: 99-105°C.
c) 2- [3-klór-5- (2-klór-fenilszulfonil-oxi) -fenoxi] -ecetsav-
-etil-észter, olaj alakban. MS (m/e) = 405.
d) 2- [3-klór-5-(2-klór-fenilszulfonil-oxi) -fenoxi] -ecetsav.
Op.: 140-142°C.
e) N-(piridin-4-il) -2- [3-klór-5-(2-klór-fenilszulfonil-oxi)-
-fenoxi]-acetamid. Op.: 153-160°C.
f) Cím szerinti vegyület. Op.: 149-150°C.
75. példa
Benzolszulfonsav-3 -[2-(piridin-4-il-amino)-etil-amino]-fenil-észter
a) 15 g (54 mmol) benzolszulfonsav-(3-nitro-fenil)-észtert
200 ml metanolban hidrogénezünk 2,5 g 10% palládium/szén katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten. Az elegyet szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot (13 g benzolszulfonsav- (3-amino-fenil-észtert) , 4,3 g nátrium-acetátot és 8,7 g bróm-ecetsav-etil-észtert 10 ml etanolban 12 órán át visszafolyóhútc· alkalmazásával forraljuk. Vizet adunk az elegyhez és éterrel extraháljuk. Az étert vákuumban eltávolítjuk és 17,3 g (99%) 2 - [3-(fenilszulfonil-oxi)-fenil-amino]-ecetsav-etil-észtert kapunk olaj alakjában. MS (m/e) = = 335 .
b) Az előbbi pontban kapott terméket az 1. példa b) pontjával analóg módon elszappanosítjuk 2 - [3-(fenilszulfonil-oxi)-
-fenil-amino] - ecetsavvá. Hozam 65%. MS (m/e) = 307.
c) A b) pont szerinti termékhez 4-amino-piridint adunk és az 1. példa c) pontjával analóg módon N-(piridin-4-il)-2-[3-(fenilszul főni 1-oxi)-fenil - amino] - acetamiddá alakítjuk. Olaj. MS (m/e)
383 .
d) A c) pont szerinti termékből a 23. példával analóg módon kapjuk meg a címbeli vegyületet. 0,6 g olajként keletkezett vegyületet 10 ml etil-acetátban oldunk és elszappanosítjuk 220 mg ciklohexánszulfaminsav 10 ml etilacetáttal készített oldatával. Néhány csepp ízopropanolt adunk az elegyhez és hagyjuk kristályosodni. A cím szerinti vegyület ciklaminátjának 0,3 g-ját nyerjük, melynek olvadáspontja 106-lll°C.
76. példa
Benzolszulfonsav-3-metil-5 -[2-(piridin-4-il-amino)-etil-amlno]-fenil-észter
a) 12,3 g (100 mmol) 3-hidroxi-5-metil-anilint (lásd az 57.
példát) és 25,1 g (170 mmol) ftálsavanhidridet 250 ml ecetsavban, visszafolyóhűtö alkalmazásával 1 órán át forralunk. 250 ml vizet adunk az elegyhez, forrón szűrjük, a szűrlethez hozzáadunk 250 ml vizet, és hagyjuk kristályosodni. Az anyagot leszűrjük, a csapadékot feloldjuk 400 ml forró metanolban, aktivszenet adunk hozzá, a vizet vákuumban eltávolítjuk, és 21,7 g (86%) 3-ftálimido-5 -metil-fenolt kapunk, op.: 170-175°C.
b) Az előbbi termékből az 1. példa a) pontjával analóg módon kvantitatív kitermeléssel benzolszulfonsav-3-metil-5-ftálimido-
-fenil-észtert kapunk. MS (m/e) = 393.
c) Ab) pontban kapott termék 3,9 g-ját (10 mmolt) és 0,7 ml (15 mmol) hidrazin-hidrátot 10 ml etanol és 30 ml metilén-klorid elegyében 12 órán át keverünk szobahőmérsékleten, 4 ml konc, sósavat adunk hozzá, 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 2n nátrium68
-hidroxidot adunk, és éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, az étert vákuumban eltávolítjuk, és 2,5 g (96%) benzolszulfonsav-3-metil-5-amino-fenil-észtert kapunk. MS (m/e) = 263.
d) A c) pont szerinti termék 2,5 g-ját (9,5 mmol) az 1. példa a) pontjával analóg módon tozil-kloriddal reagáltatjuk, és kvantitatív kitermeléssel benzolszulfonsav-3-metil-5-(4-metil-
-fenilszulfonil-amino)-fenil-észtert kapunk. MS (m/e) = 417.
e) Ad) pontban kapott vegyületet a 18. példa a) pontjával analóg módon alkilezzük bróm-ecetsav-etil-észterrel és kvantitatív kitermeléssel 5 g [4-metil-benzolszulfonil-(3-benzol-szulfonil-oxi-5-metil-fenil)-amino]-ecetsav-etil-észtert kapunk. MS (m/e) = 503.
f) Az e) pont szerinti termék 5 g-ját (10 mmol) 60 ml 6n sósavban 6 órán keresztül forraljuk visszafolyóhűtő alkalmazásával. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, vizet adunk a maradékhoz, nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük, etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist 2n sósavval pH = 3 értékre beállítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátot vákuumban lepároljuk, és 2 g (62%) (3-benzolszulfonil-oxi-5-metil-fenil) -amino-ecetsavat kapunk. MS (m/e) = 321.
g) Az f) pont szerinti terméket az 1. példa c) pontjával analóg módon reagáltatjuk és 12%-os kitermeléssel N-(piridin-4-il)-benzolszulfonil-oxi-5-metil-fenil)-amino-acetamidot nyerünk. MS (m/e) = 397.
h) Az előbbi vegyületből a 23. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet olaj alakjában. MS (m/e) = 383.
, példa
N-{3-[2-(piridin-4-il-amino)-etil-amino]-fenil}-benzolszulfonamid
a) 13,8 g (100 mmol) 3-nitro-anilin, 12,3 g (150 mmol) nátrium-acetát és 2,5 g (150 mmol) bróm-ecetsav-etil-észter elegyét 5 ml dimetil-szulfoxidban 48 órán át 80°C-on tartjuk. 400 ml-re töltjük 0,5n sósavval. 15 ml izohexánt és 10 ml étert adunk hozzá, és hagyjuk kristályosodni. Az elegyet szűrjük, és 18,7 g (84%) 3-nitro-(fenil-amino)-ecetsav-etil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 92°C.
b) Az 1. példa b) pontjával analóg módon kapunk az előbbi termékből 90%-os kitermeléssel 3-nitro-fenil-amino-ecetsavat, op.: 159-162°C.
c) Az 1. példa c) pontjával analóg módon 89%-os kitermeléssel kapunk a b) pont szerinti termékből N-(piridin-4-il)- 3-nitro-fenil-amino-acetamidot, op.: 196-198°C.
d) 10,4 g (38 mmol) c) pont szerinti terméket hidrogénezünk 200 ml metanol és 100 ml etil-acetát elegyében, 10 g Raney-nikkel jelenlétében, atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten. Az elegyet szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 7,7 g (82%) N-(piridin-4-il)-(3-amino-fenil-amino)-acetamidot kapunk. MS (m/e) = 299.
e) A d) pont szerinti termékből az 1. példa a) pontjával analóg módon 68%-os hozammal kapjuk az N-(piridin-4-il)-[3-(fenilszulfonil-amino)-(fenil-amino)]-acetamidot. MS (m/e) = 383.
f) Az e) pont szerinti termékből a cím szerinti vegyületet a
23. példával analóg módon, 40%-os hozammal kapjuk. MS (m/e) =
368 .
• · · · • ···· « * · ·«·
78. példa
Ν - ( 3 - [2 - (piridin-4-il-amino) -etil-amino] -fenil}-tiofén-2-szulfonamid
a) A 77. példa d) pontjában kapott vegyületet 2-tiofénszulfonil-kloriddal reagáltatjuk az 1. példa a) pontjával analóg módon. így N- (piridin-4-il)- [3-(tiofén-2-il-szulfonil-amino) -
-fenil-amino]-acetamidot kapunk 59%-os kitermeléssel. MS (m/e) = = 388 .
b) Az előbbi termékből a 23. példával analóg módon kapjuk a címbeli vegyületet 24%-os hozammal. Op . : 196-198°C.
9. példa
N-(3 - [2 -(piridin-4-il-amino) -etil-amino] -5-trifluor-metil-fenil}-benzolszulfonamid
a) 24,5 g (100 mmol) 3,5-dinitro-benzo-trifluorid és 180 ml jégecet forrásban lévő elegyéhez részletekben 15 g (270 mmol) vasport adagolunk. Vízre öntjük az elegyet, etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos fázist szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Az elegyet szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot (26,3 g) Kieselgélre visszük fel, és izohexán/etil-acetát (8:2) arányú elegyével eluáljuk. 13,0 g (63%) 3-nitro-5-trifluor-metil-anilint kapunk, op. : 80-84°C.
b) Az a) pontban kapott termék 5,0 g-ját (24 mmol) 20 ml kénsav és 17 ml víz elegyében oldjuk, 0°C-ra hűtjük, és 1,9 g (27 mmol) nátrium-nitritnek 10 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. A hideg oldatot 250 ml forrásban lévő tömény réz-szulfát-oldatba adagoljuk. A nitrogénfejlődés befejeződése után éterrel extrahá • ·
1 lünk. Az éterfázist 0,05n nátrium-hidroxiddal extraháljuk, a vizes fázist híg kénsavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az étert vákuumban eltávolítjuk, és 3,4 g (68%) 3-nitro-5-trifluor-metil-fenolt kapunk, op.: 82-84°C.
c) 36,7 g (600 mmol) etanolamint és 80,7 g (550 mmol) ftálsavanhidridet 290 ml toluolban 2 órán át hevítünk visszafolyóhűtő alkalmazásával vízleválasztón. 9,3 ml víz leválasztása után hagyjuk az elegyet lehűlni, leszűrjük és 95,1 g (90%) N-(2-hidroxi-etil)-ftálimidet kapunk, op.: 128-132°C.
d) A c) pont szerinti termékből 28,8 g-ot (150 mmol) és 42,9 g (225 mmol) tozil-kloridot 200 ml piridinben 3 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten, megsavanyítjuk 2n sósavval és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk, és 48,3 g (85%) 4-toluolszulfonsav-(2-ftálimido-etil)-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 144-148°C.
e) A d) pont szerinti termék 1,7 g-ját (12,5 mmol), 2,6 g (12,5 mmol) 79. példa c) pont alatti vegyületet és 4,1 g kálium-karbonátot 80 ml dimetil-szulfoxidban 12 órán át keverünk 50°C-on. Jégre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátot 0,01n nátrium-hidroxiddal és telített konyhasó oldattal mossuk, az etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk, és 1,9 g (40%) N-{2-[2-(3-nitro-5-trifluor-metil-fenoxi)-etil]}-ftálimidet kapunk, olvadáspontja 146-148°C.
f) A 76. példa c) pontjával analóg módon kvantitative kapunk az előbbi termékből 2-(3-nitro-5-trifluor-metil-fenoxi)-etil-amint. MS (m/e) = 250.
g) Az f) pontban kapott vegyület 1,0 g-ját (4 mmol), 1,15 g (4,4 mmol) 4-nitro-tetraklór-piridint (M. Roberts, H. Suschitzky,
J. Chem. Soc. C. 1968, 2844-2848) és 0,48 ml (4,4 mmol) N-metil-morfolint 20 ml dioxánban 3 órán keresztül keverünk szobahőmérsékleten. Vizet adunk a reakcióelegyhez, etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetát fázist vízzel és telített konyhasó oldattal mossuk, az etil-acetátot vákuumán eltávolítjuk, és 1,4 g (75%) N-(tetraklór-piridin-4-il)-2-(3-nitro-5-trifluor-metil-fenoxi)-etilamint kapunk, op.: 126-129°C.
h) A g) pontban kapott vegyületet az a) lépéssel analóg módon redukáljuk és N-(tetraklór-piridin-4-il)-2-(3-amino-5-trifluor-metil-fenoxi)-etil-amint kapunk, op.: 144-146°C.
i) A h) pontban kapott vegyület 0,4 g-ját (0,92 mmol) és
0,12 ml (0,92 mmol) benzolszulfonil-kloridot 5 ml piridinben 3 órán át keverünk szobahőmérsékleten, 2n sósavval megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, telített konyhasó-oldattal mossuk, az etil-acetátot vákuumban ledesztilláljuk, és 0,4 g N-{3- [2-(tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]- 5-trifluor-metil-fenil}-benzolszulfonamidot kapunk, melynek olvadáspontja 139-143°C.
j) Az i) pontban kapott vegyület 0,4 g-ját (0,7 mmol) 50 ml metanolban hidrogénezzük 3,5 mmol nátrium-metilát és 0,5 g 10% palládium/szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson. A reakcióelegyet szűrjük, vizet adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk, és 0,2 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 140-144°C.
80. példa
3-metoxi-N-metil-N-fenil-5 -[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi] -benzolszulfonamid
a) 92 g (0,4 mól) 3,5-dinitro-benzoil-kloridot és 28,4 g (0,44 mól) nátrium-azidot 240 ml jégecetben 8 órán keresztül keverünk szobahőmérsékleten, majd 400 ml vizet adunk hozzá, a csapadékot szűrjük és 80,8 g (85%) 3,5-dinitro-benzoil-azidot kapunk, melynek olvadáspontja 105°C (bomlik).
b) Az a) pontban kapott vegyület 80,8 g-ját (0,34 mól) 500 ml ecetsavanhidridben óvatosan melegítjük a gázfejlődés megindulásáig (90-100°C) és 4 órán keresztül tartjuk ezen a hőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel digeráljuk és 136 g (kvantitatív hozam) N-(3,5-dinitro-fenil)-acetamidot kapunk, op.: 163°C.
c) A b) pontban kapott vegyület 136 g-ját (0,34 molt) 500 ml etanolban és 500 ml konc, sósavban 3 órán keresztül forraljuk visszafolyóhűtő alatt, a nem oldódó részektől leszűrjük, a szűrletet vízzel 2 literre töltjük fel, és leszívatjuk a sárga csapadékot, így 41,4 g (66%) 3,5-dinitro-anilint kapunk, op.: 140°C (bomlik).
d) A c) lépés termékének 25 g-ját (137 mmol) feloldjuk 50 ml jégecetban és 100 ml konc, sósavban, 5 percen belül hozzácsepegtetjük -5°C-on 10,4 g (155 mmol) nátrium-nitrit, 20 ml vízzel készült oldatát, még 15 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, a barna szuszpenziót -20°C-ra hűtjűk és 15 perc alatt egy 0°C-ra hűtött és kén-dioxiddal telített oldathoz adjuk, amely oldat 2,7 g réz-diklorid-dihidrátot tartalmaz 200 ml jégecetben. Etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk, és 1,33 Pa nyomáson szárítjuk, 35,4 g (97%) dinitro-benzolszulfonil-kloridot kapunk barna szilárd anyagként, melyet további tisztítás nélkül használunk fel.
e) A d) lépésben kapott termék 10,2 g-jából (38,2 mmol) és
4,5 ml (42 mmol) N-metil-anilinből a 79. példa i) pontjával analóg módon 4,9 g (38%) N-metil-N-fenil-3,5-dinitro-benzolszulfonamidot kapunk, op.: 175-178°C.
f) Az e) lépésben kapott vegyület 3,5 g-ját (10,4 mmol) 31 ml 0,4 molos metanolos nátrium-metilát-oldatban 1 órán keresztül forraljuk visszafolyóhűtő alkalmazásával. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetáttal digeráljuk és egy Kieselgél oszlopon tisztítjuk (100 g Kieselgél). 2:1 arányú izohexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk, és 2,5 g (75%) N-metil-N-fenil-3-metoxi-5-nitro-benzolszulfonamidot kapunk. Op.: 112°C.
g) Az f) lépésben kapott vegyületet az 58. példával analóg módon hidrogénezzük, és 2,3 g N-metil-N-fenil-3-metoxi-5-amino-benzolszulfonamidot kapunk olaj alakban. MS (m/e) = 292.
h) A g) lépésben kapott vegyület 2,3 g-jából (7,8 mmol) 10 ml vízzel és 5 ml konc, kénsavval készült, 0°C-ra hűtött szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 630 mg (9 mmol) nátrium-nitritnek 2 ml vízzel készült oldatát, 2 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten, karbamiddal megbontjuk, 15 percig 110°C-on hevítjük, etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetát fázist 2n nátrium-hidroxiddal mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és 300 mg (13%) N-metil-N-fenil-3-metoxi-5-hidroxi-benzolszulfon amidot kapunk olaj alakjában. MS (m/e) = 293.
i) A h) pontban kapott vegyület 250 mg-ját (0,85 mmol) 0,14 ml bróm-ecetsav-etil-acetáttal a 18. példa a) pontjával analóg módon alkilezzük, és 360 mg (kvantitatív hozam) [3-metoxi-5-
-(metil-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-ecetsav-etil-észtert kapunk, olaj alakjában. MS (m/e) = 379.
j) Az i) pontban kapott vegyületet az 1. példa a) pontjával analóg módon elszappanosítjuk, és 300 mg [3-metoxi-5 -(metil-
-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-ecetsavat nyerünk nyúlós tömeg alakjában. MS (m/e) = 351.
k) A j ) lépésben kapott vegyületből az 1. példa c) pontjával analóg módon 120 mg (33%) N-(piridin-4-il)-[3-metoxi-5-(metil-
-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-acetamidot kapunk. Op.: 105°C.
l) A k) lépés termékének 100 mg-jából az 1. példa d) pontjában foglaltakkal analóg módon 45 mg (46%) címbeli vegyületet nyerünk. MS (m/e) = 413.
81. példa
3-metoxi-N-benzil-N-fenil-5 - [2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-benzolszulfonamid
a) A 80. példa d) lépésével analóg módon a 80. példa c) lépésének termékéből és N-benzil-anilinbol N-benzil-N-fenil-3,5 -dinitro-benzolszulfonamidot állítunk elő 65%-os hozammal. O.p.: 200°C
b) A fenti termékből a 80. példa e) pontjával analóg módon kvantitatív hozammal állítunk elő N-benzil-N-fenil-3-metoxi-5 -nitro-benzolszulfonamidot. Op.: 142°C.
c) A b) lépés termékéből a 79. példa a) pontjával analóg módon 56%-os hozammal állítunk elő N-benzil-N-fenil-3-metoxi-5-amino-benzolszulfonamidot nyúlós anyagként. MS (m/e) = 368.
d) A c) lépés termékéből a 80. példa g) pontjával analóg módon N-benzil-N-fenil-3-metoxi-5-hidroxi-benzolszulfonamidot állítunk elő. MS (m/e) = 369.
e) A d) lépés termékéből a 18. példa a) pontjával analóg módon 30%-os hozammal [3-metoxi-5- (benzil-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-ecetsav-etil-észtert állítunk elő. MS (m/e) = 455.
f) Az e) lépés termékéből az 1. példa b) pontjával analóg módon kvantitatíve kapunk [3-metoxi-5-(metil-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-ecetsavat. MS (m/e) = 427.
g) Az f) lépés termékéből nyerjük az 1. példa c) pontjával analóg módon 42%-os hozammal az N-(piridin-4-il)-[3-metoxi-5-
-(metil-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-acetamidot. Op.: 175°C.
h) A g) lépés termékéből az 1. példa d) lépésével analóg módon kapjuk meg a címbeli vegyületet 50%-os kitermeléssel mint amorf port. MS (m/e) = 489.
82. példa
3-metoxi-N-fenil-5 -[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-benzolszulf onamid
A 81. példa termékéből 60 mg-ot (0,12 mmol) hidrogénezünk az 58. példával analóg módon, és 20 mg (40%) címbeli vegyületet kapunk amorf por alakjában. MS (m/e) = 399.
83. példa
N-metil-N-(3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]- 5-metoxi-fenil}-benzolszulfonamid
a) A 80. példa c) lépésében kapott termék 18,3 g-ját (100 mmolt) a 79. példa i) lépésével analóg módon reagáltatunk 14,3 g (110 mmol) benzolszulfonil-kloriddal és kvantitatíve kapunk 32,5 g N-(3,5-dinitrofenil)-benzolszulfonamidot. Op.: 165°C.
b) A fenti termék 44 g-ját (136 mmol) metilezzük a 12. példa
a) lépésével analóg módon, és 25,1 g (54%) N-metil-N-(3,5-dinitrofenil)-benzolszulfonamidot kapunk. Op.: 125°C.
c) A b) lépésben kapott vegyület 6,8 g-ját (20 mmol) redukáljuk a 79. példa a) lépésével analóg módon, és 6,1 g (kvantitatív hozam) N-metil-N-(3-amino-5-nitro-fenil)-benzolszulfonamidot kapunk amorf por alakjában. MS (m/e) = 307.
d) A c) lépésben kapott vegyület 6,1 g-jából (20 mmol) a 80. példa g) lépésével analóg módon nyerünk 1,8 g (30%) N-metil-N-(3 -hidroxi-5-nitro-fenil)-benzolszulfonamidot, amorf por alakjában. MS (m/e) = 303 (380 szililezés után).
e) A d) lépésben kapott vegyület 1,2 g-ját (4 mmol) 6 ml In nátrium-hidroxidot, 1,3 g tetrabutil-ammónium-bromidot, 6 ml diklór-metánt és 0,4 ml metil-jodidot 12 órán át keverünk szobahőmérsékleten. A szerves fázist elválasztjuk, vákuumban eltávolítjuk az oldószert, és a maradékot 150 g Kieselgélen tisztítjuk. Izohexán/etil-acetát =2:1 arányú elegyével elulálunk, és 240 mg (18%) N-metil-N-(3-metoxi-5-nitro-fenil)-benzolszulfonamidot kapunk. Op.: 136°C.
f) Az e) lépésben kapott vegyületet hidrogénezzük az 58. példával analóg módon és kvantitative kapunk N-metil-N-(3-metoxi-5-amino-fenil)-benzolszulfonamidot amorf por alakjában. MS (m/e) = 292.
g) A 80. példa g) pontjával analóg módon a fenti f) lépés termékéből 74%-os kitermeléssel kapunk N-metil-N-(3-metoxi-5-hidroxi-fenil)-benzolszulfonamidot amorf por alakjában. MS (m/e) = 293.
h) A 18. példa a) pontjával analóg módon a fenti g) lépés termékéből 89%-os kitermeléssel [3-metoxi-5-(N-metil-fenil-szulfonil-amino)-fenoxi]-ecetsav-etil-észtert kapunk, amorf por alakjában. MS (m/e) = 379.
• ·
i) A 81. példa f)-h) pontjaival analóg módon kapunk a fenti
h) lépés termékéből [3 -(metoxi-5 -(N-metil-fenilszulfonil-amino)-fenoxi]-ecetsavat, (74%; MS = 351), N-(piridin-4-il)-[3-metoxi-
-5 -(N-metil-fenilszulfonil-amino)-fenoxi]-acetamidot (34%; MS = = 427), majd a címbeli vegyületet kapjuk amorf por alakjában. MS (m/e) = 413.
84. példa
3-klór-N-metil-N-fenil-5 -[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-benzolszulfonamid
a) A 80. példa e) pontjában kapott vegyületet a 79. példa
a) pontjával analóg módon redukáljuk, és 50%-os kitermeléssel N-metil-N-fenil-3-amino-5-nitro-benzolszülfonamidot kapunk.
Op.: 175°C.
b) A fenti a) lépés termékének 3,5 g-ját (10 mmol) 40 ml 6n sósavoldattal elegyítjük, és hozzácsepegtetünk 0°C-on egy olyan oldatot, mely 2 ml vízben 760 mg (11 mmol) nátrium-nitritet tartalmaz, és utána a kapott szuszpenziót egy olyan oldatba öntjük, melyet a következőképpen készítettünk el: 3,75 g réz-szulfát-pentahidrátot és 1,35 g konyhasót feloldunk 12 ml meleg vízben, hozzácsepegtetünk 950 mg (7,5 mmol) nátrium-szulfitot, melyet ml vízben oldottunk, a csapadékot gyorsan leszűrjük és feloldjuk ml konc, sósavban. Lassan 100°C-ra melegítjük a reakcióelegyet, lehűtjük, etil-acetáttal extraháljuk, és Kieselgél oszlopon szűrjük (100 g Kieselgél). Izohexán/etil-acetáttal eluáljuk és
1,45 g (43%) N-metil-N-fenil-3-klór-5-nitro-benzolszulfonamidot kapunk. Op.: 143°C.
c) A b) lépés termékét a 79. példa a) lépésével analóg módon kvantitative N-metil-N-fenil-3-klór-5-amino-benzolszulfonamiddá redukáljuk. Amorf por. MS (m/e) = 296.
d) A 83. példa g)-i) pontjaival analóg módon állítjuk elő a fenti c) lépés termékéből: az N-metil-N-fenil-3-klór-5-hidroxi-benzolszulfonamidot (69%, amorf, MS = 297); a [3-klór-5-(metil-
-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-ecetsav-etil-észtert (92%, amorf, MS = = 382); a [3-klór-5-(metil-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-ecetsavat (kvantiatív hozam, amorf, MS = 355); az N-(piridin-4-il)-[3-klór-5-(metil-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-acetamidot (32%, amorf, MS = = 431); a címbeli vegyületet (40%, amorf, MS = 417) .
85. példa
3-klór-N-benzil-N-fenil-5-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-benzolszulfonamid
a) A 80. példa d) pontjában kapott vegyület 12,3 g-ját (46 mmol) 9,2 g (50 mmol) benzil-aminnal a 79. példa i) pontjával analóg módon reagáltatjuk, és 31,3 g (83%) N-benzil-N-fenil-3,5 -dinitro-benzolszulfonamidot kapunk. Op.: 205°C.
b) A fenti terméket a 79. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon redukáljuk, és kvantitatív hozammal N-benzil-N-fenil-3-amino-5-nitro-benzolszulfonamidot kapunk. Op.: 170°C.
c) A 84. példa b) pontjával analóg módon 37% kitermeléssel N-benzil-N-fenil-3-klór-5-nitro-benzolszulfonamidot kapunk a fenti b) lépés termékéből. Op.: 160°C.
d) A 84. példa c)-d) lépéseivel analóg módon a következő vegyületeket állítjuk elő: N-benzil-N-fenil-3-klór-5-amino-benzolszulfonamid (kvantitatív hozam, amorf, MS = 372); N-benzil-N» ·
-fenil-3-klór-5-hidroxi-benzolszulfonamid (kvantitatív hozam, amorf, MS = 373); [ 3-klór-5 - (benzil-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-ecetsav-etil-észter (15%, olaj, MS = 459); [3-klór-5-(benzil-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-ecetsav (50%, amorf, MS = 431);
N-(piridin-4-il)-[3-klór-6-(benzil-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-acetamid (44%, amorf, MS = 507); a címbeli vegyület (40%, amorf, MS = 493).
86. oélda
3-klór-N-benzil-N-fenil-5-[2-(piridln-4-il-amino]-etilamino]-benzolszulfonamid
N-benzil-N-fenil-3-klór-5-amino-benzolszulfonamidból (85. példa d) lépés) a 83. példa h)-i) lépéseivel analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: [3-klór-5-(benzil-fenil-szulfamoil)-fenil-amino]-ecetsav-etil-észter (18%, olaj, MS = = 458); [3-klór-5-(benzil-fenil-szulfamoil)-fenil-amino]-ecetsav (kvantitatív hozam, amorf, MS - 430); N-(piridin-4-il)-[3-klór-5-(benzil-fenil-szulfamoil)-fenil-amino]-acetamid (25%, amorf, MS = 506); a címbeli vegyület (50%, amorf, MS (m/e) = 492).
87, példa
N-metil-N-{3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil·}-benzolszulfonamid
a) N-metil-N-(3-amino-5-nitro-fenil)-benzolszulfonamidot (83. példa c) lépés) a 84. példa b) lépésével analóg módon reagáltatunk N-metil-N-(3-klór-5-nitro-fenil)-benzolszulfonamiddá (52%, amorf, MS (m/e) = 326.
• «
b) A kapott vegyületet a 79. példa a) lépésével analóg módon redukáljuk N-metil-N-(3-klór-5-amino-fenil)-benzolszulfonamiddá (42%, olaj, MS = 296); majd előállítjuk a következőket: 3-klór-5-(N-metil-fenilszulfonil-amino)-fenoxi]-ecetsav-etil-észter (89%, amorf, MS (m/e) = 383; [3-klór-5 - (N-metil-fenilszulfonil- amino)-fenoxi]-ecetsav (88%, MS = 355); N-(piridin-4-il)-[3-klór- 5 -(N-metil-fenilszulfonil-amino) -fenoxi] -acetamid (28%, MS = = 431), majd a címbeli vegyületet (56%, amorf por alakjában, MS (m/e) = 417.
88. példa
N-benzil-N-{3 - (2- (piridin-4-il-amino)-etoxi] -5-klőr-fenil}-benzolszulfonamid
a) A 92. példa c) pontjával analóg módon benzilezzük a 83.
példa a) lépésében kapott vegyületet benzil-bromiddal, és N-benzil-N-(3,5 -dinitro-fenil)-benzolszulfonamidot kapunk kvantitatív hozammal. O.p.: 170°C.
b) Az előbbi terméket a 79. példa a) lépésével analóg módon redukáljuk, és N-benzil-N-(3-amino-5-nitro-fenil)-benzolszulfonamidot kapunk, amorf por alakban, 27%-os hozammal. MS (m/e) = = 383 .
c) A b) lépés termékéből a 84. példa b) pontjával analóg módon 45%-os kitermeléssel kapunk N-benzil-N-(3-klór-5-nitro-fenil)-benzolszulfonamidot. O.p.: 148°C.
d) A fenti c) lépés termékét a 79. példa a) pontjával analóg módon redukáljuk és 34%-os hozammal N-benzil-N- (3-klór-5-amino-
-fenil)-benzolszulfonamidot kapunk. O.p.: 145°C.
e) A 83. példa g)-i) pontjaival analóg módon kapjuk a fenti
d) lépés termékéből a következő vegyületeket: N-benzil-N-(3-klór-5-hidroxi-fenil)-benzolszulfonamid (kvantitatív hozam, amorf, MS (m/e) = 373; [3-klór-5 -(N-benzil-fenilszulfonil-amino)-fenoxi]-
-ecetsav-etil-észter (kvantitatív hozam, amorf, MS (m/e) = 459); [3-klór-5~(N-benzil-fenilszulfonil-amino)-fenoxi]-ecetsav (82% hozam, o.p.: 180°C, bomlik); N-(piridin-4-il)-[3-klór-5-(N-benzil-fenilszulfonil-amino)-fenoxi]-acetamid (54% hozam, o.p.: 178°C) és a címbeli vegyületet amorf por alakjában. MS (m/e) = 493.
89. példa
N-{3 -[2-piridin-4-il-amino)-etil-amino]- 5-bróm-fenil}-benzolszulf onamid
a) 18,3 g (100 mmol) 3,5-dinitro-anilin (80. példa c) ter- mék), 100 ml jégecet és 100 ml 47%-os vizes brómhidrogénsav elegyéhez 0°C-on cseppenként hozzáadunk 15 ml vízben oldott 7,6 g (110 mmol) nátrium-nitritet, 15 perc alatt, és a továbbiakban a
84. példa b) pontjában leírtak szerint járunk el. 21,7 g (88%)
3,5-dinitro-bróm-benzolt kapunk. O.p.: 65°C.
b) Az a) lépésben kapott vegyületet a 79. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon redukáljuk, és 17,4 g (91%) 3-bróm-nitro-anilint kapunk. O.p.: 105°C.
c) A b) lépésben kapott vegyületet alkilezzük a 18. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon, és kvantitatív hozammal kapunk 3-bróm-5-nitro-fenil-amino~ecetsav-etil-észtert. Amorf anyag, MS (m/e) = 303.
·*· ·
d) A c) lépésben kapott vegyületet elszappanosítjuk az 1. példa b) lépésével analóg módon, és bróm-5-nitro-fenil-amino-ecetsavat kapunk (22%, amorf, MS (m/e) = 274.
e) A d) lépésben kapott vegyületet az 1. példa c) lépésével analóg módon reagáltatjuk és 29%-os kitermeléssel N-(piridin-4-
-il)-3-bróm-5-nitro-fenil-amino)-acetamidot kapunk. O.p.: 240°C.
f) Az e) lépésben kapott vegyületet hidrogénezzük az 58. példával analóg módon és kvantitatíve nyerünk N-(piridin-4-il)-(3-bróm-5-amino-fenil-amino)-acetamidot. Amorf, MS (m/e) = 321.
g) A 79. példa i) lépésével analóg módon az előbbi termékből N-(piridin-4-il)-[3-(bróm-5-benzolszulfonil-amino-fenil-amino)-acetamidot kapunk. Amorf, MS (m/e) = 460.
h) Az előbbi termékből az 1. példa d) lépésével analóg módon kapjuk a címbeli vegyületet. Amorf, MS (m/e) = 446.
90. példa
Benzolszulfonsav-3-etil-5 -[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil-észter
a) 20 g (110 mmol) 3,5-dimetoxi-benzoesavat 80 ml tionil-kloridban 1 órán át forralunk visszafolyóhűtő alatt. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot felvesszük 500 ml száraz metilén-kloridban, és 90 percig száraz ammóniát vezetünk a jégbe hűtött oldaton keresztül. Még 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 12 órán át keverjük 200 ml víz és 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében, leszűrjük, a csapadékot etil-acetátban oldjuk, aktívszénen át szűrjük, és eltávolítjuk az etil-acetátot kezdődő kristályosodásig. 10,8 g 3,5-dimetoxi-benzamidot kapunk.
O.p.: 145°C.
b) 10 ml száraz éterben lévő 7,6 g (310 mmol) magnéziumhoz ml éterben oldott 19,5 ml (310 mmol) metil-jodidot csepegtetünk, az elegyet 30 percig forraljuk visszafolyóhűtő alatt, majd részletekben hozzáadunk 11,6 g (63 mmol) 3,5-dimetoxi-benzamídot. Az elegyet 22 órán át forraljuk visszafolyóhűtő alkalmazásával, jéghűtés közben cseppenként hozzadunk 125 ml 6n sósavat, 16 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, a szerves fázist vízzel mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 9,4 g 3,5-dimetoxi-acetofenont kapunk, olaj alakban. MS (m/e) = 180.
c) A b) lépés termékének 9,4 g-ját (52 mmol) 150 ml etanol és 2 ml konc, sósav elegyében hidrogénezzük 1 g palládium jelenlétében 50°C-on, 5 bar nyomáson. Az elegyet szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és 6,8 g (78%) 3,5-dimetoxi-etil-benzolt kapunk olaj alakjában. MS (m/e) = 166.
d) A c) lépés termékének 6,8 g-ját (41 mmol) 65 ml jégecet és 25 ml tömény 47%-os bróm-hidorgénsav elegyében 4 órán keresztül forraljuk visszafolyóhűtő alatt. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk, extraháljuk etil-acetáttal, az etil-acetát fázist vízzel mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot Kieselgélen szűrjük (izohexán/etil-acetát = 3:1). 3,9 g (69%) 5-etil-rezorcint kapunk olaj alakjában. MS (m/e) = 138.
e) A d) lépés termékének 3,9 g-ját (28 mmol) és 4,3 ml (33 mmol) benzolszulfonil-kloridot 30 ml éter és 60 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyében 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az éterfázist elválasztjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot Kieselgélen szűrjük (izo85 • · · · · r • · · · • · · · • ···· · • · ··· hexán/etil-acetát = 3:1) és 5,4 g (69%) benzolszulfonsav-3-hidroxi- 5-etil-fenil-észtert kapunk olaj alakban. MS (m/e) = 278.
f) A 81. példa e)-h) lépéseivel analóg módon kapjuk az előbbi termékből a következő vegyületeket: [3-(benzolszulfonil-oxi)-5-(etil-fenil-oxi)]-ecetsav-etil-észter (77% olaj, MS (m/e) = 364); [3 -(benzolszulfonil-oxi)- 5 -(etil-fenil-oxi)]-ecetsav (59%, amorf, MS (m/e) = 336); N-(piridin-4-il)-[3-(benzolszulfonil-oxi)-5 - (etil - fenil-oxi)]-acetamid (70%, amorf, MS (m/e) = = 412); a címbeli vegyületet (10%, o.p.: 136°C).
91. példa
N-benzil-N-{3-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]- 5-metil-fenil)-benzolszulfonamid
a) 107 g (1 mól) para-toluidint a 79. példa i) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatunk p-tozil-kloriddal és 280 g (kvantitatív hozam) N-(4-metil-fenil)-4-metil-benzolszulfonamidot kapunk olaj alakjában, melyet további tisztítás nélkül reagáltatunk. Az anyagot éterből kristályosítjuk. O.p.: 105°C.
b) Az a) pontban kapott vegyületből 21 g-ot (80 mmol) jéghűtés közben 56 ml füstölgő salétromsavba viszünk, utána lassan 32 ml konc, kénsavat csepegtetünk hozzá, jégre öntjük, a csapadékot vízzel mossuk és 46,6 g (73%) sárga szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 170°C. Ezt 80 ml konc, kénsavban 10 percig 100°C-on hevítjük, jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és 20 g (88%) 2,6-dinitro-4-metil-anilint kapunk, melynek olvadáspontja 171°C.
c) 220 ml kénsavban levő 20,5 g (300 mmol) nátrium-nitrithez 800 ml jégecetet adunk és részletekben 53,5 g (270 mmol) 2,6-di'· · · nitro-4-metil-anilint. Az elegyet 3 óráig keverjük 40°C-on, míg az egész anyag feloldódik, és ezt az oldatot 20 g réz-oxidnak etanollal készült, jéggel hűtött szuszpenziójába öntjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, vizet adunk a maradékhoz, és extraháljuk etil-acetáttal. Ezt a műveletet még egyszer elvégezzük, és összesen 88 g (88%) 3,5-dinitro-toluolt kapunk, amorf por alakj ában.
d) A c) pontban kapott vegyület 88 g-ját (480 mmol) 520 ml metanolban 53 g ammóniával telítjük, és ezután 15 percig kén-hidrogént vezetünk rajta keresztül, mimellett a hőmérséklet 52°C-ra nő. Az elegyet 30 percig forraljuk visszafolyóhűtő alkalmazásával, vízzel 1 literre töltjük, és 60,5 g (82%) 3-metil-5-nitro-anilint kapunk. O.p.: 97°C.
e) A 79. példa i) lépésével analóg módon kapunk az előbbi termékből N-(3-metil-5-nitro-fenol)-benzolszulfonamidot (kvantitatív hozammal). O.p.: 165°C.
f) A 88. példa a) és b) lépéseivel analóg módon kapunk a fenti e) lépés termékéből N-benzil-N-(3-metil-5-nitro-fenil)-benzolszulfonamidot (83%). O.p.: 154°C és N-benzil-N-(3-metil-5-amino-fenil)-benzolszulfonamidot (34%), amorf MS (m/e) = 352.
g) A fenti f) lépés termékéből a 81. példa e)-h) pontjaiban leírt eljárással analóg módon a következő vegyületeket kapjuk: [3-(benzolszulfonil-benzil-amino)- 5-metil-fenil-amino] -ecetsav-etil-észter (kvantitatív hozam, olaj, MS (m/e) = 438); [3-(benzolszulfonil-benzil-amino)- 5-metil-fenil-amino]-ecetsav (90%) , amorf, MS (m/e) = 410); N-(piridin-4-il)-[3 -(benzolszulfonil-benzil-amino)-5-metil-fenil-amino)-acetamid (10%, amorf, MS (m/e) = 486); a címbeli vegyület (47%, amorf, MS (M/e) = 472).
• · · · · · • · · · • · · · • 4 ·<»« ··· 4 «
92. példa (Benzolszulf onil) - {3-met 11-5 - [2-(piridin-4 - il - amino) - etoxi] -fenil}-amino)-ecetsav-etil-észter
a) 100 g 4-nitro-tetraklór-piridint és 50,6 ml etanol-amint
1,2 liter dioxánban 90 percig keverünk szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátot vízzel mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 105 g (72%) 4-(2-hidroxi-
-éti1-amino)-tetraklór-piridint kapunk. O.p.: 131-133°C.
b) Az a) lépés termékéből 36,3 g-ot (130 mmol) és 12,1 ml (170 mmol) acetil-kloridot 450 ml jégecetben 12 órán át keverünk szobahőmérsékleten. Az elegyet jégre öntjük, konc, ammóniával semlegesítjük, etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátot vízzel mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 41,6 g (99%) ecetsav-2-(tetraklór-piridin-4-il-amino) -etil-észtert nyerünk. O.p.: 72-75°C.
c) A b) lépésben kapott termék 109 g-jához (340 mmol) 700 ml száraz dimetil-formamidban, egy olyan szuszpenziót adunk, mely
10,8 g nátrium-hidridet tartalmaz 150 ml dimeti1-formamidban és ezután 10°C-on cseppenként hozzáadunk egy olyan oldatot, mely 54 ml benzil-bromidot tartalmaz 350 ml dimetil-formamidban. 2 órán keresztül keverjük az elegyet szobahőmérsékleten, jeges vízzel literre töltjük, szűrjük, a csapadékot vízzel mossuk, 800 ml metanolban és 200 ml diklór-metánban oldjuk. Kezdődő kristály kiválásáig besűrítjük az oldatot, és hagyjuk kristályosodni.
120 g ecetsav-2-(benzil-tétraklór-piridin-4-i1-amino)-etil-észtert kapunk. O.p.: 97-100°C.
• ··>···· ·· · *·· ♦ · · ·4 • · ···· » ··· · ·ν«·
d) A c) lépés termékének 108 g-jához (260 mmol) 1,2 liter etanol és 390 ml 2n nátrium-hidroxid elegyében annyi dimetil-formamidot adunk, míg az egész feloldódik (kb. 0,5 1). Szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük az elegyet, az oldószert vákuumban eltávolítjuk (végül 1,33 Pa-on), a maradékhoz 3 liter vizet adunk és 1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 3 liter vízzel mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 99 g (kvantitatív hozam) N-benzil-N-(2-nidroxi-etil)-N-(tetrak.lór-piridin-4-il)-amint kapunk olaj alakban.
MS (m/e) = 366.
e) A d) lépés termékének 107 g-jához (290 mmol) 800 ml diklór-metánban hozzáadunk 73 ml (520 mmol) trietil-amint, az elegyet 0°C-ra lehűtjük, és 67,1 g (350 mmol) 4-toluoíszulfonil-klorid oldatát csepegtetjük hozzá, melyet 500 ml diklór-metánnal készítettünk. Az oldatot 16 órán át 4°C-on tartjuk, vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 90,6 g (64%) 4-toluolszulfonsav-2-(benzil-tetraklór-piridin-4-il-amino)-etil-észtert kapunk. O.p.: 114-116°C.
f) Az e) lépés termékének 57,2 g-ját (240 mmol) 64,8 g (260 mmol) 3-ftálimido-5-metil-fenollal (76. példa a) lépés) és 66,2 g (480 mmol) kálium-karbonáttal 1,15 liter dimetil-szulfoxidban órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Vízzel 3 literre töltjük fel az elegyet, szűrjük, a maradékot diizopropil-éterrel digeráljuk, és 63 g (38%) N-benzil-N-(tetraklór-piridin)-4-il)-N-[2-(3-ftálimido-5-metil-fenoxi)-etil]-amint kapunk. O.p.: 142-144°C.
g) Az f) lépés termékének 19,1 g-ját (31,8 mmol) 2,3 ml (47,6 mmol) hidrazin-hidrátot és 50 ml etanolt 100 ml diklór4 4
4« 4 · • 4 »♦ ·
- 89 -metánnal elegyítünk, és az elegyet 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 150 ml 2n nátrium-hidroxidban szuszpendáijuk. Diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metanollal digeráljuk, és 11,5 g (77%) N-benzil-N-(.tetraklór-piridin-4-il)-N- [2- ( 3-amino-5-metil-fenoxi)-etil]-amint kapunk. O.p.: 91-93°C.
h) A g) lépés termékének 11,5 g-ját (25,5 mmol) a 79. példa
i) pontjával analóg módon reagáltatjuk 3,51 ml (27,0 mmol) benzolszulfonil-kloriddal, és 13,7 g (91%) N-{3-[2-(benzil-
-tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]- 5-metil-fenil}-benzolszulfonamidot kapunk. O.p.: 147-149°C.
i) A h) lépés termékéből 3,0 g-ot (4,00 mmol) 15 ml száraz dimetil-formamidban hozzáadunk 2 ml dimetil-formamidban oldott, 147 mg (6,38 mmol) nátrium-hidridhez, azután 0,6 ml (5,4 mmol) bróm-ecetsav-etil-észtert csepegtetünk hozzá. Vízzel 300 ml-re töltjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és 3,15 g (91%) (benzolszulfonil-{3-metil-5-[2-(benzil-tetraklór-piridin-4-il-
-amino)-etoxi]-fenil}-amino)-ecetsav-etil-észtert kapunk. O.p.: 141-142°C.
j) Az i) lépés termékének 3,15 g-ját (4,5 mmol), 50 ml trifluor-ecetsavat és 6,8 ml 1,2,3-trimetil-benzolt 12 órán át keverünk szobahőmérsékleten, jeges vízre öntjük, konc, ammóniával semlegesítjük, éterrel extraháljuk., az éter fázist vízzel mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot Kieselgélen át szűrjük (etil-acetát/izohexán 1:2,5) és 2,50 g (91%) (benzolszulfonil-{3-metil-5 -[2-(tétraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}• *··♦ «
- 90 -ecetsav-etil-észtert kapunk, olaj alakjában. MS (m/e) = 605.
k) A j) lépés termékéből 3,5 g-ot (5,76 mmol) és 4,0 g kálium-karbonátot 40 ml tetrahidrofuránban és 40 ml metanolban hidrogénezünk 1,0 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 4 bar nyomáson. 48 óra múlva leszűrjük az elegyet, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, Kieselgélen szűrjük (metilén-kloríd/metanol =4:1) és 2,1 g (785) címbeli vegyületet kapunk. Amorf, MS (m/e) = 469.
93. példa (Benzolszulfonil-{3-metil~5-D2-piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-amino)-ecetsav
A 92. példa szerint kapott vegyület 1,20 g-ját (2,55 mmol) elszappanosítjuk 20 ml etanolban, 5,1 ml In nátrium-hidroxiddal 2 órán keresztül 45°C-on. In sósavval semlegesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 20 ml vízben felvesszük, és hagyjuk kristályosodni. 0,97 g (86%) címbeli vegyületet kapunk. O.p.: 100-102°C (bomlik).
94. példa (Benzolszulfonil-{3-metil-5-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-amino)-acetamid
A 92. példa szerint kapott vegyületből 1,5 g-ot (3,2 mmol) ml tömény ammónium-hidroxid és 30 ml metanol elegyében oldunk.
órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, szűrjük és 0,99 g (70%) címbeli vegyületet nyerünk. O.p.: 163-165°C.
95. példa
Ν- (2-hidroxi-etil) - (benzolszulfonil-{3-metil-5 -[2-piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil·}-amino)-acetamid
A 94. példával analóg módon kapjuk 60%-os kitermeléssel úgy, hogy ammónium-hidroxid helyett etanol-amint alkalmazunk. O.p.: 169-170°C.
96. példa
N- (3-hidroxi-etil) - (benzolszulfonil-(3-metil-5 -r2-piridin-4 -il-amino)-etoxi] -fenil)-amino)-acetamid
70%-os kitermeléssel kapjuk a 94. példával analóg módon úgy, hogy ammónium-hidroxid helyett 3-propanol-amint alkalmazunk.
O.p.: 148-152°C.
97. példa
N-metil-(benzolszulfonil-(3-metil-5-[2-piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-amino)-acetamid
58%-os kitermeléssel kapjuk a 94. példával analóg módon úgy, hogy ammónium-hidroxid helyett 25%-os etanolos metil-amin-oldatot használunk. O.p.: 136-140°C.
98. példa
N,N-dimetil- (benzolszulfonil-(3-metil-5- [2-piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-amino)-acetamid
38%-os kitermeléssel kapjuk a 94. példával analóg módon úgy, hogy ammónium-hidroxid helyett 411-os etanolos dimetil-amin-oldatot használunk. Amorf. MS (m/e) = 468.
• ···· « « ·· * · »· • · * · · .:. : ··:·
- 92 9 9. célda
Ν'- (2-ami no- etil? - (benzolszulfonil-(3-metil-5- f2-piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil]-amino)-acetamid
45%-os hozammal kapjuk a 94. példával analóg módon úgy, hogy ammónium-hidroxid helyett etilén-diamint használunk. Amorf. MS (m/e) = 483.
100. példa
N- (2-amino-etil) -N-(3 - [2 - (OÍridin-4-il-amino) -etoxi] -5-metil-fenil}-benzolszulfonamid
A 94. példa szerint kapott vegyületet redukáljuk a 18. példa c) lépésével analóg módon, és 34%-os kitermeléssel megkapjuk a címbeli vegyületet. Amorf. MS (m/e) = 426.
101. példa
N-(2,3-dihidroxi-propil)-(benzolszulfonil-Í3-metil-5-[2 -piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-amino)-acetamid
40%-os kitermeléssel kapjuk a 94. példával analóg módon úgy, hogy ammónium-hidroxid helyett 2,3-dihidro-propi1-amint alkalmazunk. O.p.: 148-151°C.
102 . példa
N- (2,3-dihidroxi -propil) -N-]3 - r2-piridin-4-il-amino) -etoxi] -5-metil-fenil}-benzolszulfonamid
a) 10,0 g (75,7 mmol) 2,2-dimetil-4-hidroxi-metil-1,3-dioxolánt és 14,3 g (75 mmol) 4-toluolszulfonsav-kloridot 7 ml piridinben 16 órán keresztül keverünk szobahőmérsékleten, majd
200 ml vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Izohexánból kristályosítjuk, és 10,3 g (48%) 4-metil-benzolszulfonsav-(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il-metil)-észtert kapunk. O.p.: 45-47°C.
b) Az a) lépésben kapott termékből 0,24 g-ot (0,83 mmol) egy olyan oldathoz adunk, mely 23 mg nátrium-hidridet és 0,46 g (0,75 mmol) a 92. példa h) lépésében nyert vegyületet tartalmaz, 3 ml dimetil-formamidban. 8 órán át keverjük 110°C-on az elegyet, majd vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és 300 mg (55%) N-(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il-metil)-N-(3-[2-(benzil-tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]-5-metil-fenil)-benzolszulfonamidot kapunk olaj alakjában. MS (m/e) = 725 .
c) A b) lépés termékéből a 92. példa j) pontjával analóg módon kapunk N-(2,3-dihidroxi-propil)-N-{3 -[2-(benzil-tetrahidro-piridin-4-il-amino)-etoxi]- 5-metil-fenil}-benzolszulfonamidot (38%, o.p.: 133-136°C).
d) A c) lépés termékéből nyerjük a címbeli vegyületet a 96. példa k) lépésével analóg módon (66%, amorf, MS (m/e) = 457).
103. példa
4-(benzolszulfonil-{3-metil~5-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil]-amino)-vaj sav-etil-észter
A 92. példa i)-k) lépéseivel analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket úgy, hogy a 92. példa i) lépésében bróm-ecetsav-etil-észter helyett bróm-vajsav-etil-észtert használunk: 4-(benzolszulfonil-{3-metil-5-[2-(benzil-tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil]-amino)-vaj sav-etil-észter (78%,
o.p.: 106-108°C); 4 -(benzolszulfonil-{3-metil-5-[2-(tetraklór94
-piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenilj-amino)-vajsav-etil-észter (olaj, MS (m/e) = 633); a címbeli vegyület (75%, amorf, MS (m/e) = 497 .
104. oélda
- (benzolszulfonil-(3-metil-5- [2-piridin-4 - il - amino) - etoxi] -fenil}-amino) -pentánsav-etil-észter
A 92. példa i)-k) lépéseivel analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket úgy, hogy a 92. példa i) lépésében bróm-ecetsav-etil-észter helyett 5-bróm-pentánsav-etil-észtert alkalmazunk : 5 - (benzolszulfonil-(3-metil-5- (benzi1-tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-amino)-pentánsav-etil-észter (72%, o.p.: 90-91°C); 5-(benzolszulfonil-(3-metil-5-[2-(tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-amino)-pentánsav-etil-észter (86%, olaj, MS (m/e) = 647); a címbeli vegyület (78%, amorf, MS (m/e) = 511).
105. példa
6- (benzolszulfonil-{3-metil-5 - [2- (piridin-4-il-amino) -etoxi]-fenil}-amino)-hexánsav-etil-észter
A 92. példa i)-k) lépéseivel analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket úgy, hogy a 92. példa i) lépésében bróm-ecetsav-etil-észter helyett 6-bróm-hexánsav-etil-észtert használunk: 6- (benzolszulfonil-{3-metil-5 - [2- (benzil-tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-amino)-hexánsav-etil-észter (75%, olaj, MS (m/e) = 715); 6 - (benzolszulfonil-{3-metil-5 - [2 -(tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenilj-amino)-hexánsav-etil-észter (49%, olaj, MS (m/e) = 661); a címbeli vegyület (56%, amorf, MS (m/e) = 525.
106. példa
4- (benzolszulfonil-{3-metil~5-[2-(piridin-4-il-amino)-
-etoxi]-fenil}-amino)-vaj sav
A 93. példával analóg módon kapjuk a 103. példa termékéből. 65% kitermelés, amorf, MS (m/e) = 469.
107. példa
5- (benzolszulfonil-{3-metil~5-[2-(piridin-4-il-amino)-
-etoxi]-fenil]-amino)-pentánsav
A 93. példával analóg módon kapjuk a 104. példa termékéből. 53% hozam, o.p.: 117-120°C.
108. példa
6- (benzolszulfonil-{3-metil-5-[2-(piridin-4-il-amino)-
-etoxi]-fenil]-amino)-hexánsav
A 93. példával analóg módon kapjuk a 105. példa termékéből. 53% kitermelés, amorf, MS (m/e) = 498.
109. példa (2-metoxi-benzolszulfonil-[3-metil-5-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-amino)-ecetsav-etil-észter
A 92. példa h)-k) lépéseivel analóg módon kapjuk meg a következő vegyületeket úgy, hogy a 92. példa h) pontja szerinti lépésben benzolszulfonil-klorid helyett 2-metoxi-benzolszulfonil-kloridot használunk: 2-metoxi-N-{3-[2-(benzil-tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]-5-metil-fenil}-benzolszulfonamid (65%, o.p.:
175°C) ; (2-metoxi-benzolszulfonil-{3-metil-5 - [2- (benzil-tetraklór-piridin-4-il-amino) -etoxi] -fenil)-amino) -ecetsav-etil-észter (91%, o.p.: 128-130°C); (2-metoxi-benzolszulfonil-{3-metil-5-[2(tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-amino)-ecetsav-etil-észter (89%, o.p.: 126°C); a címbeli vegyület (81%, o.p.: 58-63°C).
110. példa (2-metoxi-benzolszül főni1-)3-metil-5- [2- (piridin-4-il-amino-etoxi]-fenil)-amino)-ecetsav
A 109. példa szerinti termékből a 93. példával analóg módon állítjuk elő 82%-os hozammal, o.p.: 218-222°C.
111. példa (2-metoxi-benzolszulfonil-(3-metil-5- [2-piridin-4 -il-amino)-etoxi]-fenil)-amino)-acetamid
A 109. példa szerinti termékből a 94. példával analóg módon állítjuk elő 63%-os hozammal, o.p.: 205°C.
112. példa
N- (2-hidroxi-etil) -(2-metoxi-benzolszulfonil-(3-metil- 5 - 12 -(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil)-amino)-acetamid
A 109. példa szerinti termékből a 95. példával analóg módon állítjuk elő 93%-os hozammal, o.p.: 175°C.
113. példa
N- (3-hidroxi-propi1- (2-metoxi-benzolszülfőni1-(3-metil- 5 - [2 -(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil)-amino)-acetamid
A 109. példa szerinti termékből a 96. példával analóg módon állítjuk elő 95%-os hozammal, O.p.: 165-167°C.
- 97 - ........
114. példa
N-metil-(2-metoxi-benzolszulfonil-{3-metil-5-[2-(pirldin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-amino)-acetamid
A 109. példa szerinti termékből a 97. példával analóg módon állítjuk elő 96%-os hozammal. Amorf, MS (m/e) = 484.
115. példa
N,N-dimetil-(2-metoxi-benzolszulfonil-{3-metil-5-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil·}-amino)-acetamid
A 109. példa szerinti termékből a 98. példával analóg módon állítjuk elő 73%-os hozammal. Amorf, MS (m/e) = 498.
116. példa
N-(2-amino-etil)-(2-metoxi-benzolszulfonil-{3-metil-5 - [2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-amino)-acetamid
A 109. példa szerinti termékből a 99. példával analóg módon állítjuk elő 93%-os hozammal. Amorf, MS (m/e) = 513.
117. példa
N-(2,3-dihidroxi-propil)-(2-metoxi-benzolszulfonil-{3-metil-5-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-amino)-acetamid
A 109. példa szerinti termékből a 101. példával analóg módon állítjuk elő 75%-os hozammal. Amorf, MS (m/e) = 544.
118. példa (2-metoxi-benzolszulfonil-(3-metil~5-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-amino)-acetonitril
A 111. példában kapott termék 94 mg-jából (0,2 romol), 0, 5 ml diklór-metánból és 60 μΐ trietil-aminból elegyet készítünk, amelyhez 0°C-on hozzáadunk 0,5 ml diklór-metánban levő 250 μΐ triklór-acetil-kloridot. A reakcióelegyet 5 perc múlva semlegesítjük trietil-aminnal, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a mara• · · ·
- 98 - ........
dékot Kieselgélen szűrjük (etil-acetát/metanolos ammónia = 4:1) 60 mg címbeli vegyületet kapunk, amorf tömeg alakjában. MS (m/e) = 452.
119. példa
N-(2-amino-etil)-N-{3 -[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}- 2-metoxi-benzolszulfonamid
2-metoxi-N-{3-[2-(benzil-tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]-5-metil-fenil}-benzolszulfonamidot (109. példa) klór-acetonitrillel reagáltatunk a 92. példa i) pontjában leírtakkal analóg módon, és így (2-metoxi-benzolszulfonil-{3-metil-5-[2-(benzil-tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-amino)-acetonitrilt (92%, o.p.: 154°C) kapunk, melyből a 92. példa j) lépésével analóg módon (2-metoxi-benzolszulfonil-{3-metil-5-[2-(tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-amino)-acetonitrilt állítunk elő (85%, amorf, MS (m/e) = 588), melyet a 92. példa k) lépésével analóg módon a címbeli vegyületté alakítunk át (10%, amorf, MS (m/e) = 450).
120, példa
2-(3-[2-(benzil-piridin-4-il-amino)-etoxi]- 5-metil-feni!-szulfamoil}-benzoesav-metil-észter
a) 4-toluolszulfonsav-2 -(benzil-tetraklór-piridin-4-il-amino)-etil-észtert (92. példa e) pont) reagáltatunk 3-nitrofenollal, a 92. példa f) lépésével analóg módon, és N-benzil-N-(tetraklór-piridin-4-il)-N-[2-(3-nitro-fenoxi)-etoxi]-amint kapunk. Hozam: 61%, o.p.: 120-122°C.
b) Az a) lépésben kapott vegyületet redukáljuk a 79. példa
a) lépésével azonos módon, és N-benzil-N-(tetraklór-piridin-4-il)-N-[2-(3-amino-fenoxi)-etil]-amint kapunk. Hozam: 41%, o.p.: 105-107°C.
c) A fenti b) lépésben kapott vegyületet a 92. példa h) lépésével analóg módon reagáltatjuk: N-{3 -[2 -(benzil-tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-benzolszulfonamiddá (78%, o.p.: 120-122°C.
d) A fenti c) lépésben kapott vegyületet hidrogénezzük a 92. példa k) lépésével azonos módon, és a címbeli vegyületet kapjuk (63%, amorf, MS (m/e) = 517).
121, példa
Í2-(metil-{3-metil-5 - [2-(piridin-4-il-amino)-etoxi-fenil}-szulfamoil)-fenoxi]-ecetsav-etil-észter
a) N-benzil-N-(tetraklór-piridin-4-il)-N-[2-(3~amino-5-metil-fenoxi)-etil]-amint (92. példa g) lépés) a 92. példa h) lépésével analóg módon reagáltatunk 2-(benzil-oxi)-benzolszulfonil-kloriddal és N-{3-[2-(benzil-tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]-5-metil-fenil}-2-(benzil-oxi)-benzolszufonamidot kapunk. (55%, o.p.: 176°C).
b) Az előbbi terméket metilezzük a 12. példával analóg módon, és N-metil-N-{3-[2-(benzil-tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]-5-metil-fenil}-2-(benzil-oxi)-benzolszulfonamidot kapunk (78% amorf, MS (m/e) = 729.
c) A b) lépésben kapott vegyületből a 92. példa j) pontjával analóg módon N-metil-N-{3-[2-(tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]-5-metil-fenil}-2-hidroxi-benzolszulfonamidot kapunk (8 7%,
100 amorf, MS (m/e) = 549).
d) A c) lépésben kapott vegyületet a 18. példával analóg módon reagáltatjuk [2-(metil-[3-metil-5-[2-(tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi-fenil}-szulfamoil)-fenoxi]-ecetsav-etil-észterré (kvantitatív hozam, olaj, MS (m/e) = 635).
e) A d) lépésben kapott vegyületet a 92. példa k) pontjával analóg módon hidrogénezzük, és megkapjuk a címbeli vegyületet (50%, amorf, MS (m/e) = 499.
122. példa
N-{3-metil-5 - [2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-2-hidroxi-benzolszulfonamid
a) N-{3-[2-(benzil-tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]-5-metil-fenil}-2-(benzil-oxi)-benzolszulfonamidot (121. példa a) pont) reagáltatunk a 92. példa j) lépésével azonos módon N-{3-
-[2-(tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]- 5-metil-fenil}-2-hidroxi-benzolszulfonamiddá (70%, amorf, MS (m/e) = 535).
b) Az előbbi termékből a 92. példa k) pontjával analóg módon kapjuk a címbeli vegyületet (81%, amorf, MS (m/e) = 399).
123. példa
N-metil-N-{3-metil-5-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-2-hidroxi-benzolszulfonamid
N-metil-N-[3-[2-(benzil-tetraklór-piridin-4-il-amino-etoxi]-5-metil-fenil}-2-(benzil-oxi)-benzolszulfonamidot (121. példa b) termék) reagáltatunk a 122. példával analóg módon és N-metil-N-{3 -[2-tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]- 5-metil-fenil}-2-hidroxi-benzolszulfonamidot kapunk (65%, amorf, MS (m/e) = 549),
101 majd a címbeli vegyületet (27%, amorf, MS (m/e) = 413).
124. példa [2-(metil-{3-metil-5-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi-fenil]-szulfamoil)-fenoxi]-ecetsav
a) [2-metil-{3-metil-5-[2-(tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi-fenil}-szulfamoil)-fenoxi]-ecetsav-etil-észtert (121. példa d) lépés) elszappanosltunk a 93. példával analóg módon és kapjuk a [2-(metil-{3-metil-5-[2-(tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi-fenil}-szulfamoil-fenoxi]-ecetsavat (94%, amorf, MS (m/e) = 607) .
b) A fenti termékből kapjuk a 92. példa k) lépésével analóg módon a címbeli vegyületet (75%, amorf, MS (m/e) = 471.
125. példa
N~(etoxi-karbonil)-N-{3-metil~5-[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi-]-fenil}-2-metoxi-benzolszulfonamid
a) 2-metoxi-N-{3-[2-(benzil-tetraklór-piridin-4-il-amino) -etoxi]-5-metil-fenil}-benzolszulfonamidot (109. példa) a 92. példa i) lépésével analóg módon reagáltatunk klórhangyasav-etil-észterrel és N-(etoxi-karbonil)-N-{3-[2-(benzil-tetraklór-piridin-4-il-amino)-etoxi]- 5-metil-fenil}-2-metoxi-benzolszulfonamidot kapunk (kvantitatív hozam, amorf, MS (m/e) = 711).
b) A 92. példa j) pontjával analóg módon az előbbi termékből N-(etoxi-karbonil)-N-{3-[2-(tetraklór-piperidin-4-il-amino)-etoxi]-5-metil-fenil}-2-metoxi-benzolszulfonamidot kapunk (8 0%, o.p.: 156°C).
102
c) A 92. példa k) lépésével analóg módon kapjuk meg a címbeli vegyületet (66%, amorf, MS (m/e) = 485.
126. példa
N-(2-hidroxi-etil)-N-(3-metil-5 -[2-(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-2-metoxi-benzolszulfonamid
150 mg (0,3 mmol) (2-metoxi-benzolszulfonil-{3-metil-5 -[2 -(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-amino)-ecetsav-etil-észterhez (109. példa), mely 5 ml száraz tetrahidrofuránban van, hozzáadunk 24 mg (0,6 mmol) lítium-aluminium-hidridet és 2 órán keresztül forraljuk visszafolyóhűtö alatt. 1 csepp vízzel és 3 csepp 2n sósavval megbonjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szűrjük 50 g Kieselgélen (metilén-klorid/metanol = 4:1) és 50 mg címbeli vegyületet kapunk (36%) amorf, szilárd anyag formájában. MS (m/e) = 457.
127. példa
N-{3-metil-5~[ 2 -(piridin-4-il-amino)-etoxi]-fenil}-piridin-3-szulfonamid
Az 57. példával analóg módon kapjuk úgy, hogy az 57. példa
d) lépésénél 3-piridin-szulfonilkloridot alkalmazunk. Amorf, MS (m/e) = 385.
128. példa
Farmakológiai kísérletek
Trombinidö
A klinikai véralvadás-diagnosztikában használatos teszt a trombinidö. Ez a paraméter a trombinnak a fibrinogénre és az
103 alvadékképződésre gyakorolt hatását fogalalja magában. A trombin inhibitorai a trombinidő meghosszabbodását idézik elő.
A vérplazmát úgy nyerjük, hogy egészséges véradók friss véréből 9 résznyi mennyiséget 1 rész nátrium-citrát oldattal (0,11 mol/1) öszekeverünk, és körülbelül 3000 fordulat/perc fordulatszámon 10 percig centrifugálunk szobahőmérsékleten. A plazmát lepipettázzuk, és körülbelül 8 órán át tárolhatjuk szobahőmérsékleten .
200 μΐ citrátplazmát 2 percig 37°C-on inkubálunk egy gömbkoagulométerben (Amelung gyártmány, KC10). 190 μΐ előtemperált trombinreagenshez (Boehringer Mannheim GmbH: körülbelül 3 U/ml lótrombint és 0,0125 MCa++-t tartalmaz), 10 μΐ dimetil-szulfoxidot (DMSO) oldatot vagy a hatóanyagnak DMSO-val készült oldatát adjuk. Ezt a 200 μΐ oldatot hozzáadjuk a plazmához és az adagolással egyidőben megindítunk egy stopperórát, és meghatározzuk az alvadás beállásáig eltelt időt. A kontroll méréseknél a trombinidő körülbelül 24 másodperc, és ezt az időt a hatóanyagok jelentősen meghosszabbítják. Ha a találmány szerinti valamely vegyület esetén a trombinidő 5 percnél hosszabb volt, a kísérletet megszakítottuk .
Az 1. táblázatban a másodpercekben mért trombinidőket a kontrolihoz viszonyított különbségként adjuk meg. A hatóanyagok koncentrációi a végtérfogatban a következők: 250 μΜ (TT 250), 25 μΜ (TT 25) és 2,5 μΜ (TT 2,5).
Trombingátlás
A kinetikai méréseket olyan 0,1M foszfátpufferban végezzük, amely 0,2M konyhasót és 0,5% poli(etilén-glikol) 6000-et tartalmaz, pH = 7,5 értéken és 25°C-on H-(D)-Phe-Pro-Arg-pNA (S-2238
104 • · · · « · · • · · · · · • « · · · • · ·· · · · ··· · · ···
Kabi) szubsztráttal és humán α-trombinnal (Sigma, fajlagos aktivitása: 2150 NIH egység/mg), polisztirol-félmikroküvettákban úgy, hogy az össztérfogat 1 ml legyen.
Egy előkísérletben meghatározzuk minden vizsgálati anyag esetén, hogy a trombint gyorsan vagy lassan gátolja. Ehhez a reakciót egyszer megindítjuk úgy, hogy 0,03 NIH-egység trombint adunk a szubsztrát és a hatóanyag 100 μΜ-os oldatához. Egy második kísérletben a szubsztrátot hozzáadjuk a trombin és a hatóanyag 5 percig inkubált oldatához. A p-nitro-anilin koncentrációjának a növekedését az idő függvényében spektroszkópiásan követjük (Perkin Elmer gym. UV-VIS-spektrofotométerrel) 405 nm-en 12 másodpercig. Minthogy e két kísérletnél kapott mérési görbék lineárisak és párhuzamosak, az 1. táblázatban szereplő hatóanyagok gyors trombin-inhibitorok. A inhibíciós konstansokat ezután a következőképpen határozzuk meg. A szubsztrátot 100 μΜ, 50 μΜ, 30 μΜ, 20 μΜ koncentrációkban alkalmazzuk, és. mindegyik szubsztrátkoncentráció esetén egy mérést végzünk inhibitor nélkül és három mérést végzünk az 1. táblázatban mutatott inhibitorok jelenlétében három különböző koncentráció esetén. A reakciót trombin hozzáadásával indítj.uk meg. Meghatározzuk az extinkciót 405 nm-nél, ennek értékének a keletkező p-nitro-anilin általi növekedését 12 percen át követjük. A mérési pontokat (idő vs. extinkció) 20 másodperces időközönként PC-be tápláljuk be. Az adatokból lineáris regresszióval határozzuk meg a VQ sebességet (másodpercenkénti extinkcióváltozás; inhibitor nélküli mérések) és a sebességet (inhibitor jelenlétében végzett mérések) . Minden mérésnek csak azt a részét használjuk fel, amelynél a szubsztrátkoncentráció 15%-nál kisebb mértékben csökkent. Vala-
105 mely méréssorozatból (konstrans inhibitorkoncentráció, változó szubsztrátkoncentráció) a
V * max [S] [S] + Km egyenlethez való nemlineáris illesztéssel határozzuk meg a Km és a Vmax értékeket. Az összes méréssorozatból végül a
Km * (1+ [S ] / [K±] + [S] egyenlethez való nemlineáris illesztéssel számoljuk ki a értékeket. A Km Michaelis-állandó minden mérés esetén 3,8 ± 2 μΜ.
A hatóanyag Kj_ inhibíciós konstansait az 1. táblázatban μΜ egységekben adjuk meg.
A tripszin és a plazmin gátlása mg borjúpankreász tripszint (Sigma) 10'0 ml ImM sósavoldatban oldunk és hűtőszekrényben tároljuk az anyagot. Ebből 20 μΐ-t 980 μΐ 1 mM sósavoldattal elegyítünk. Ennek az oldatnak 25 μΐ-ét használjuk fel minden mérésnél. A mérést a trombin esetére leírt módon végezzük. Km = 45 μΜ. Az 1. táblázatban feltüntetett anyagok nem gátolják a tripszint (K^ > 400 μΜ).
A humán plazminnal (Sigma, 10 egység) az S-2251 (H-(D)-Val-Leu-Lys-pNA, Kabi) szubsztrát alkalmazásával végzünk mérseket úgy, amint azt a trombin esetére leírtuk. Mérésenként 0,01 egység plazmint használunk. Km = 250 μΜ. Az 1. táblázatban feltüntetett vegyületek nem gátolják a plazmint (Kj_ > 400 μΜ) .
• ·
- 106 1. táblázat
A találmány szerinti Ί vegyületek trombingátló eiiemzó adatai hatásának
Példa száma Ki t rombin TT250 TT25 TT2.5
2 0.300 150 40 6
8 1.000 288 58. 13
10 3.000 157 43 7
15 0.130 270 144 15
48 0.600 300 238 46
59 6.000 53 8 0
60 0.600 137 62 13
72 0.024 300 300 159
79 5.000 30 8 0
80 0.150 300 213 44
83 0.100 300 192 48
86 0.040 300 167 11
89 1.000 132 38 6
90 0.024 300 300 125
100 0.083 300 300 186
108 0.055 300 300 62
124 0.250 300 300 104
125 0.150 300 273 73
107

Claims (15)

1. Az (I) általános képletű 4-amino-piridin származékok, vaSZABADALMI IGÉNYPONTOK lamint azok hidrátjai, szolvátja! és fiziológiailag elviselhető sói, és ezek optikailag aktív formái, racemátjai és diasztereomer elegye!, ahol
R1 jelentése R^-SO-NR7- , r6-so2-nr7-, r6-nr7-so-, r6-nr7-so2-, R6-SO-O-, r6-so2-o-, R6-O-SO- vagy R6-O-SO2- általános kép- letű csoport;
jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy cianocsoport;
alkilcsoport, alkoxicsoport vagy halogén-alkil-csoport;
X jelentése oxigénatom, kématom vagy NH-csoport;
R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy aralkilcsoport; jelentése alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport, aralkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, mimellett az aril-vagy a heteroarilcsoporcok egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehetnek nitrocsoporttal, halogénatommal, nitrilcsoporttal, hidroxicsoporttal, karboxicsoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal, alkenil-oxi-karbonil-csoporttal, alkinil-oxi-karbonil-csoporttal, aralkoxi-karbonil-csoporttal, alkilcsoporttal, cikloalkilcsoporttal, alkenilcsoporttal, alkinilcsoporttal, ciano-alkil-csoporttal, alkoxicsoporttal, alkenil-oxi-csoporttal, alkinil-oxi-csoporttal, aralkil-oxi-csoporttal, ciano-alkil-oxi-csoporttal, alkil-tio-csoporttal, alkil-szulfinil-csoporttal, alkil
108
-szulfonil-csoporttal, aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal, dialkil-amino-csoporttal, aralkil-amino-csoporttal, di(aralkil)-amino-csoporttal, alkil-szulfonil-amino-csoporttál, alkil-karbonil-amino-csoporttal, formil-amino-csoporttál, amino-karbonil-csoporttal, alkil-amino-karbonil-csoporttal, dialkil-amino-karbonil-csoporttal vagy egy vagy több -y-co2r8, -s-y-co2r8, -o-y-co2r8, -nh-y-co2r8, -S-Y-CONR8R9, -O-Y-CONR8R9 vagy -NH-Y-CONR8R9 általános képletú csoporttal, mimellett az alkil-, az alkenil- vagy alkinilrészek egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehetnek halogénatommal, hidroxicsoporttal, alkoxicsoporttal, alkil-karbonil-oxi-csoporttal, amino- vagy karboxicsoporttál ;
R7 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, alkenil- vagy alkinilcsoport, mimellett ezek a csoportok egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehetnek halogénatommal, hidroxicsoporttal, alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal, dialkil-amino-csoporttal, karboxicsoporttal, alkil-karbonil- vagy alkoxi-karbonil -csoporttal , vagy jelentése alkoxi-karbonil-csoport, ciano-alkil-csoport, heteroarilcsoport, arilcsoport, aralkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, mimellett az arilvagy heteroarilcsoport egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehet halogénatommal, nitrilcsoporttal, alkilcsoporttal, alkenilcsoporttal, alkinilcsoporttai, halogén-alkil-csoporttal, alkoxicsoporttal, alkenil-oxi-csoporttal, alkinil-oxi-csoporttal, alkil-tio-csoporttal, alkil-szulfinil-csoporttál, alkil-szulfonil-csoporttal,
109 • · * « • ···· * • · · ·« halogén-alkoxi-csoporttal, hidroxicsoporttal, karboxicsoporttal, hidroxi-alkil-csoporttal, karboxi-alkii-csoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal, aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal, dialkil-amino-csoporttal, alkil-szulfonil-amino-csoporttal, alkil-karbonil-amino-csoporttal, formil-amino-csoporttal, amino-karbonil- vagy fenilcsoporttal, vagy jelentése -Y-CO2R^ vagy -Y-CONR8R9 általános képletű csoport;
Y jelentése egyenesláncú vagy elágazó láncú alkiléncsoport;
R8 és R9 jelentése azonos vagy eltérő', és jelentése hidrogénatom, aralkil-, cikloalkil- vagy alkilcsoport, amelyek egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehetnek halogénatommal, hidroxicsoporttal, alkoxicsoporttal, alkil-karbonil-oxi-csoporttal, amin- vagy karboxicsoporttal, vagy R8 és R9 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, telített gyűrűt képez, amely további oxigén-, kénvagy nitrogénatomot tartalmazhat.
2. Az 1. igénypont szeirnti olyan (I) általános képletű
4-amino-piridin származékok, melyekben R4 jelentése R8-SO2-NR7-, r6-nR7-SO2-, r6-SO2~O- vagy R^-O-SO2- általános képletű csoport, R2, X, R8 , R4, R5, R6, R7, Y, R8 és R9 jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű 4-amino-piridin származékok, melyekben R2 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport, R4, X, R8 , R4, R5, R6, R7, Y, R8 és R9 jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott.
110
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletü 4-amino-piridin származékok, amelyekben X jelentése oxigénatom vagy NH-csoport, R1, R2, R8, R4, R8 , R8, r7, Y, R8 és R^ jelentése az 1-3. igénypontok bármelyikében megadott.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletü 4-amino-piridin származékok, amelyekben R8 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R4, R2 , X, R8 , R8, R7, Y, R8 és R8 jelentése az 1-4. igénypontok bármelyikében megadott.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletü 4-amino-piridin származékok, amelyekben R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos.alkilcsoport vagy benzilcsoport, R4, R2, X, R8, R4, R6, R7, Y, R8 és jelentése az 1-5. igénypontok bármelyikében megadott.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletü 4-amino-piridin származékok, amelyekben R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, szubsztituálatlan vagy fluoratommal, klóratommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, hidroxicsoporttal, karboxicsoporttal, benzil-oxi-karbonil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy -O-Y-CO2R® általános képletü csoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenil- vagy benzilcsoport; továbbá natfil-, tetrahidronaftil-, bifenil- vagy indanilcsoport, tienilcsoport, pirazolilcsoport vagy piridilcsoport, benztienil- vagy benzo-tia-diazinil-csoport, R4, R2, X, R8 , R4, R8 , R7, Y, R8 és R^ jelentése az 1-6. igénypontok bármelyikében megadott.
• ·· 4 *
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletű 4-amino-piridin származékok, amelyekben R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy aralkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ciano-alkil-csoport, hidroxi-alkil-csoport vagy amino-alkil-csoport, -Y-COR8 vagy -Y-CONR8R9 általános képletű csoport, r!, R2, x, R3, R4, r5 , r6r γ, r8 és R9 jelentése az 1-7. igénypontok bármelyikében megadott.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletű 4 -amino-piridin származékok, amelyekben Υ jelentése metiléncsoport, propiléncsoport, butilén- vagy pentiléncsoport, R1, R2 , X, R3, R4, R5 , R6, R7, R8 és R9 jelentése az 1-8. igénypontok bármelyikében megadott.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletű 4-amino-piridin származékok, amelyekben R8 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport vagy amino-alkil-csoport, R1, R2, X, R3, R4, R5, R6, R7, Y és R9 jelentése az 1-9. igénypontok bármelyikében megadott.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletű 4-amino-piridin származékok, amelyekben R9 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, R-L-R8, X és Y jelentése az 1-10. igénypontok bármelyikében megadott.
12. Eljárás az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R4-R9, X és Y jelentése az 1-11. igénypontok bármelyikében megadott, azzal jellemezve, hogy
112 • · · · · • « ···w · ··· · · ···
a) valamely (IV) általános képletű vegyületet - melyben R4-R4 és X jelentése a tárgyi körben megadott, és R4^ jelentése alkil- vagy benzilcsoport - elszappanosítunk és a szabad savat a nitrogénatomján az R^ szubsztituenst tartalmazó 4-amino-piridin származékkal reagáltatjuk, majd a kapott (II) általános képletű vegyületet, melyben R4-r5. és X jelentése a tárgyi körben megadott, redukáljuk; vagy
b) valamely (IX) általános képletű vegyületet - melyben R4-R4 és X jelentése a tárgyi körben megadott és R44 jelentése nitrilcsoport vagy -CONHR5 általános képletű amidcsoport, ahol R5 jelentése a tárgyi körben megadott - redukálunk, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet, melyben R4-R5 és X jelentése a tárgyi körben megadott, olyan piridinszárazékkal reagáltatjuk, amely a 4-helyzetében nukleofug kilépő csoportot tartalmaz; vagy
c) valamely (XII) általános képletű vegyületből, melyben R2-R5 és X jelentése a tárgyi körben megadott, és R1' jelentése R4~ével megegyező; vagy valamely (XIV) általános képletű vegyületből, melyben R2-R^ és X jelentése a tárgyi körben megadott, n értéke 1 vagy 2 és X' jelentése oxigénatom vagy NH iminocsoport; vagy valamely (XV) általános képletű vegyületből, melyben R2-R^ és X jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése R -ével a hidrogénatom kivételével megegyező, a piridingyűrű klóratomjait katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk;
majd a kapott vegyületeket adott esetben fiziológiailag elviselhető sókká, hidrátokká, szolvátokká vagy optikai izomerekké alakítjuk.
113
13. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R 1 jelentése R6-SO-NR7-, R5-SO2-NR7-, R6-SO-O- vagy R6-SO2-O- általános képletű csoport, ahol R6 és R7 jelentése, továbbá R2, X, R2, R4, R5, o Q
X, R° es R^ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a (XVI) általános képletu vegyületeket, melyekben R-R es X jelentese a tárgyi körben megadott és A jelentése hidroxicsoport vagy -NHR7 általános képletu aminocsoport, R^SOCl általános képletü szulfinil-kloriddal vagy R8-SO2C1 általános képletü szulfonil-kloriddal - ahol R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk.
14. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy, az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyületet vagy fiziológiailag elviselhető sóját, szolvátját, hidrátját vagy optikai izomerjét gyógyszerészeti hordozó- és segédanyagokkal együtt tartalmaz.
15. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyületek felhasználása tromboembóliás megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
HU9502568A 1993-03-03 1994-03-02 New 4-aminopyridines, process for preparing the same and medicaments containing the same HUT72898A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4306506A DE4306506A1 (de) 1993-03-03 1993-03-03 Neue 4-Alkylaminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19934312966 DE4312966A1 (de) 1993-04-21 1993-04-21 Neue 4-Aminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502568D0 HU9502568D0 (en) 1995-11-28
HUT72898A true HUT72898A (en) 1996-06-28

Family

ID=25923593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502568A HUT72898A (en) 1993-03-03 1994-03-02 New 4-aminopyridines, process for preparing the same and medicaments containing the same

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0687253B1 (hu)
JP (1) JPH08507503A (hu)
KR (1) KR100252551B1 (hu)
CN (1) CN1046710C (hu)
AT (1) ATE174590T1 (hu)
AU (1) AU682026B2 (hu)
CA (1) CA2156729A1 (hu)
CZ (1) CZ225495A3 (hu)
DE (1) DE59407494D1 (hu)
DK (1) DK0687253T3 (hu)
ES (1) ES2127919T3 (hu)
FI (1) FI954105A0 (hu)
GR (1) GR3029691T3 (hu)
HU (1) HUT72898A (hu)
IL (1) IL108786A (hu)
NO (1) NO953447D0 (hu)
NZ (1) NZ262725A (hu)
PL (1) PL176455B1 (hu)
RU (1) RU2126388C1 (hu)
SK (1) SK108295A3 (hu)
TW (1) TW257757B (hu)
WO (1) WO1994020467A1 (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6555557B1 (en) 1998-10-06 2003-04-29 Dainippon Pharmaceutical Company, Limited 2,3-disubstituted pyridine derivatives, process for the preparation thereof, drug compositions containing the same and intermediates for the preparation

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4430755A1 (de) * 1994-08-30 1996-03-07 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Phosphanoxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5792769A (en) * 1995-09-29 1998-08-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
GB9525620D0 (en) 1995-12-15 1996-02-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL124883A0 (en) * 1995-12-29 1999-01-26 Dimensional Pharm Inc Amidino protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
SE9602646D0 (sv) * 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
CZ45699A3 (cs) * 1996-08-14 1999-05-12 Zeneca Limited Substituované deriváty pyrimidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
WO1998010763A1 (en) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
GB9821483D0 (en) 1998-10-03 1998-11-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
TW499412B (en) 1996-11-26 2002-08-21 Dimensional Pharm Inc Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
WO1998024760A1 (en) * 1996-12-03 1998-06-11 Graybill Todd L Aminobenzenedicarboxylic acid-based combinatorial libraries
US6440972B1 (en) 1997-02-13 2002-08-27 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
DE69815509T2 (de) 1997-02-13 2004-05-13 Astrazeneca Ab Heterozyklische verbindungen die als oxido-squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
JP4327915B2 (ja) * 1998-03-30 2009-09-09 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 スルフォンアミド誘導体
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
WO2002012207A1 (en) 2000-08-04 2002-02-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Cyclic oxyguanidine protease inhibitors
US20050043536A1 (en) * 2001-05-07 2005-02-24 Dashyant Dhanak Sulfonamides
WO2002089785A1 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
CN1678314A (zh) * 2002-08-27 2005-10-05 默克专利有限公司 作为raf－激酶抑制剂的甘氨酸酰胺衍生物
WO2004026823A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Amide and sulfonamide ligands for the estrogen receptor
KR100847976B1 (ko) 2003-11-05 2008-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐｐａｒ 작용제로서 페닐 유도체
WO2008104994A2 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Advinus Therapeutics Private Limited 2,2,2-tri-substituted acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application
RU2354647C2 (ru) * 2007-06-28 2009-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бионика" Новые соединения, обладающие функцией ингибиторов тромбина, и фармацевтические композиции на их основе
RU2353619C2 (ru) * 2007-06-28 2009-04-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бионика" Новые соединения, обладающие функцией антикоагулянтов, фармацевтические композиции на их основе для лечения тромботических состояний и плазмозамещающий раствор для коррекции гиперкоагуляционных нарушений при гемодилюции
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
US8265575B2 (en) * 2009-06-16 2012-09-11 Mediatek Inc. Methods for handling a transmitting process and communication apparatuses utilizing the same
US8207639B2 (en) 2009-10-23 2012-06-26 Sunonwealth Electric Machine Industry Co., Ltd. Motor and heating dissipating fan including motor having an annular balancing member
RU2685261C1 (ru) * 2018-04-05 2019-04-17 Общество с ограниченной ответственностью "ФК ЛАБОРАТОРИЗ" Вещество 4-амино-1-{ 2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси] этил} -пиридиний хлорид, обладающее свойствами биологически активного агента, влияющими на естественно текущие процессы свертываемости крови млекопитающих, антикоагулянт на его основе и способ его получения путем химического синтеза
CN109172573B (zh) * 2018-09-12 2021-01-26 黑龙江中桂制药有限公司 一种口服抗血栓药物及其用途
CN110669337B (zh) * 2019-07-08 2020-09-25 中国科学院长春应用化学研究所 一种芳香型二胺单体及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8819307D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
JPH0256465A (ja) * 1988-08-22 1990-02-26 Hamari Yakuhin Kogyo Kk アセトアミド化合物
EP0610432A1 (en) * 1991-10-31 1994-08-17 Smithkline Beecham Corporation C8-cyclic peptidomimetics as fibrinogen antagonists
AU2915892A (en) * 1991-11-14 1993-06-15 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
DE4212304A1 (de) * 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6555557B1 (en) 1998-10-06 2003-04-29 Dainippon Pharmaceutical Company, Limited 2,3-disubstituted pyridine derivatives, process for the preparation thereof, drug compositions containing the same and intermediates for the preparation
US6683186B2 (en) 1998-10-06 2004-01-27 Dainippon Pharmaceutical Company, Limited 2,3-Disubstituted pyridine derivative, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor

Also Published As

Publication number Publication date
DK0687253T3 (da) 1999-08-23
TW257757B (hu) 1995-09-21
CN1119858A (zh) 1996-04-03
KR100252551B1 (ko) 2000-05-01
CA2156729A1 (en) 1994-09-15
NO953447L (no) 1995-09-01
JPH08507503A (ja) 1996-08-13
AU6257494A (en) 1994-09-26
KR960701019A (ko) 1996-02-24
NZ262725A (en) 1997-05-26
EP0687253A1 (de) 1995-12-20
PL310520A1 (en) 1995-12-27
IL108786A (en) 1999-04-11
ES2127919T3 (es) 1999-05-01
EP0687253B1 (de) 1998-12-16
SK108295A3 (en) 1996-06-05
HU9502568D0 (en) 1995-11-28
GR3029691T3 (en) 1999-06-30
PL176455B1 (pl) 1999-05-31
CN1046710C (zh) 1999-11-24
FI954105A (fi) 1995-09-01
FI954105A0 (fi) 1995-09-01
IL108786A0 (en) 1994-06-24
DE59407494D1 (de) 1999-01-28
NO953447D0 (no) 1995-09-01
CZ225495A3 (en) 1996-01-17
AU682026B2 (en) 1997-09-18
ATE174590T1 (de) 1999-01-15
RU2126388C1 (ru) 1999-02-20
WO1994020467A1 (de) 1994-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT72898A (en) New 4-aminopyridines, process for preparing the same and medicaments containing the same
US5332751A (en) Pyridine carboxamide compounds which have useful as pharmaceutical utility
KR100587546B1 (ko) 프로테아제 억제제인 아미노구아니딘 및 알콕시구아니딘
KR20020047175A (ko) Ｘａ 인자의 억제제
PL205341B1 (pl) Pochodne sulfonowanych aminokwasów i zawierające je kompozycje farmaceutyczne inhibitujące metaloproteinazę
KR20000049197A (ko) 매트릭스 메탈로프로테이나제 및 종양 괴사 인자-α 전환 효소억제제로서의 오르토-설폰아미도 헤테로아릴 하이드록삼산의 제조 및 용도
EP1861384A1 (en) 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
KR20000022437A (ko) 신규 아미디노 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 그의 용도
WO2001012600A9 (en) INHIBITORS OF FACTOR Xa
NZ511189A (en) Benzamide derivatives useful as NO synthase inhibitors and lipidic peroxidation inhibitors
EP2116530A1 (en) Novel pyrrole derivative having ureide group and aminocarbonyl group as substituents
JP4348014B2 (ja) Ｎ−アリールスルホニルアミノ酸オメガ−アミド
US5795892A (en) 4-aminopyridazines, method of preparing them and drugs containing these compounds
WO2003080060A1 (en) Substituted piperazine antithrombotic pai-1 inhibitors
WO2008024784A1 (en) Alkylsulfonamide-substituted triazoles as matrix metalloprotease inhibitors
US6727266B2 (en) Substituted tryptophan derivatives
EP1322637A2 (en) Quaternary amidino based inhibitors of factor xa
JPH10504832A (ja) 新規ホスファノキシド、その製造のための方法、及びこれらの化合物を含む薬剤
MXPA98003660A (en) Acidos diaminocarboxilicos sustitui

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal