PL195389B1 - Pewne cykliczne tio-podstawione pochodne amidów acyloaminokwasów oraz sposób ich otrzymywania - Google Patents

Pewne cykliczne tio-podstawione pochodne amidów acyloaminokwasów oraz sposób ich otrzymywania

Info

Publication number
PL195389B1
PL195389B1 PL98335607A PL33560798A PL195389B1 PL 195389 B1 PL195389 B1 PL 195389B1 PL 98335607 A PL98335607 A PL 98335607A PL 33560798 A PL33560798 A PL 33560798A PL 195389 B1 PL195389 B1 PL 195389B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
phenyl
acid
Prior art date
Application number
PL98335607A
Other languages
English (en)
Other versions
PL335607A1 (en
Inventor
Cynthia Anne Fink
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL335607A1 publication Critical patent/PL335607A1/xx
Publication of PL195389B1 publication Critical patent/PL195389B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

1. Zwiazek o wzorze w którym R oznacza metyl; izopropyl; difenylometyl; benzyl; tienyloetyl; cyklopentyl; cykloheksyl; fenyl podstawiony ewentualnie przez jedna albo dwie grupy metoksy, grupe etoksy, trifluorometoksy, metylosiarczkowa, karboksyl, grupe dimetyloaminowa, atom fluorowca; albo pirydyl; R 1 oznacza grupe metylowa podstawiona ewentualnie przez: izopropyl; cykloheksyl; benzyl; fenyl podstawio- ny ewentualnie przez grupe metoksy, t-butyloksy, hydroksyl, atom fluorowca; bifenyl; pirydyl albo tienyl; R 2 oznacza wodór, propyl, t-butyl, grupe metoksy, etoksy, fenyloetoksy, propoksy; R 3 oznacza wodór albo fenyloetyl; R 4 oznacza wodór, acetyl, metoksyacetyl, benzoil, morfolinoacetyl, pirydynokarbonyl, butyryl albo tienylokar- bonyl. A lacznie z weglem, do którego jest przylaczony oznacza pierscien cykloheksylowy, cykloheptylowy lub pipe- rydylowy podstawiony przy atomie azotu przez R 5; gdzie R 5 moze oznaczac acetyl, metylosulfonyl albo benzyl, n oznacza liczbe calkowita równa zero albo dwa; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól; lub disiarczek odpowiadajacy wymienionemu zwiazkowi o wzo- rze I, w którym R 4 oznacza wodór. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są ujawnione poniżej nowe tio-podstawione cykliczne pochodne amidów acyloaminokwasów, użyteczne jako inhibitory aktywności metaloproteinaz degradujących macierz oraz aktywności TNF-alfa (czynnik martwicy tkanek alfa), jak również sposobu ich otrzymywania. Związki te mogą być przydatne jako składniki czynne kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób lub stanów u ssaków powiązanych z TNF-alfa i metaloproteinazami macierzowymi, które są podatne na hamowanie aktywności metaloproteinaz macierzowych i TNF-alfa.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze
w którym
R oznacza metyl; izopropyl; difenylometyl; benzyl; tienyloetyl; cyklopentyl; cykloheksyl; fenyl podstawiony ewentualnie przez jedną albo dwie grupy metoksy, grupę etoksy, trifluorometoksy, metylosiarczkową, karboksyl, grupę dimetyloaminową, atom fluorowca; albo pirydyl;
R1 oznacza grupę metylową podstawioną ewentualnie przez: izopropyl; cykloheksyl; benzyl; fenyl podstawiony ewentualnie przez grupę metoksy, t-butyloksy, hydroksyl, atom fluorowca; bifenyl; pirydyl albo tienyl;
R2 oznacza wodór, propyl, t-butyl, grupę metoksy, etoksy, fenyloetoksy, propoksy;
R3 oznacza wodór albo fenyloetyl;
R4 oznacza wodór, acetyl, metoksyacetyl, benzoil, morfolinoacetyl, pirydynokarbonyl, butyryl albo tienylokarbonyl.
A oznacza pierścień cykloheksylowy, cykloheptylowy lub piperydylowy podstawiony przy atomie azotu przez R5; gdzie R5 może oznaczać acetyl, metylosulfonyl albo benzyl, n oznacza liczbę całkowitą równą zero albo dwa;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól; lub disiarczek odpowiadający wymienionemu związkowi o wzorze I, w którym R4 oznacza wodór.
Korzystnie, związek według wynalazku ma wzór
w którym R, R3 oraz R4 oznaczają to co określono powyżej,
R/ oznacza cykloheksyl, fenyl lub bifenyl; a
Y oznacza CHR2 lub N-R5; gdzie R5 i R2 określone powyżej.
W innym korzystnym wariancie związek według wynalazku ma wzór
PL 195 389 B1
w którym
R¢ oznacza, metyl, izopropyl, difenylometyl, benzyl, tienyloetyl, cyklopentyl, cykloheksyl, fenyl albo pirydyl;
R1oznacza fenyl, bifenyl, pirydyl albo tienyl;
R2' oznacza wodór, propyl, t-butyl, grupę metoksy, etoksy, propoksy;
R3' oznacza wodór, lub fenyloetyl; a
R4 oznacza wodór; acetyl, benzoil, pirydynokarbonyl, butyryl albo tienylokarbonyl.
Korzystnie konfiguracja asymetrycznego atomu węgla w aminokwasowym terminalnym fragmencie odpowiada konfiguracji prekursora L-aminokwasowegoi jest przypisana jako konfiguracja-(S). Korzystnie, R2 znajduje się w pozycji 4 pierścienia cykloheksanowego.
W jeszcze innym, korzystnym wariancie według wynalazku związek według wynalazku ma wzór
w którym
R, R2, R3 i R4 mają znaczenia określone powyżej 1, R1 oznacza izopropyl; cykloheksyl; benzyl; fenyl podstawiony ewentualnie przez grupę metoksy, t-butyloksy, hydroksyl, atom fluorowca; bifenyl, pirydyl albo tienyl; i w którym konfiguracja asymetrycznego atomu węgla terminalnego aminokwasowego amidu jest przypisana jako konfiguracja-(S), przy czym jeżeli R2 nie oznacza wodoru, to R2 i łańcuch amidowy są względem siebie w pozycji cis.
Korzystnie, R oznacza fenyl albo pirydyl; R1 oznacza fenyl; R2 oznacza grupę metoksy, etoksy lub propoksy; R3 oznacza wodór; i R4 oznacza wodór, acetyl, benzoil, pirydynokarbonyl, butyryl albo tienylokarbonyl.
Korzystnie, związek według wynalazku wybrany z grupy obejmującej:
N-metyloamid kwasu 2-[N-(1-merkaptometylo)-4-etoksycykloheksanokarbonylo)amino]-3-fenylopropionowego;
N-fenyloamid kwasu (S)-2-[N-(1-merkaptometylo-cis-4-metoksycykloheksanokarbonylo)amino]3-fenylopropionowego;
N-metyloamid kwasu (S)-2-[N-(1-(1-merkapto-3-fenylopropylo)cykloheksanokarbonylo)amino]-3-fenylopropionowego i
N-metyloamid kwasu (S)-2-[N-(1-merkaptometylo-cis-4-etoksycykloheksanokarbonylo)amino]-3-fenylopropionowego.
PL 195 389 B1
Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania związku określonego powyżej.
Istotą wynalazku jest to, że sposób obejmuje kondensację w warunkach zasadowych reaktywnego związku pośredniego o wzorze V
w którym R, R1,R2,R3,n i A mają znaczenia jak określono powyżej, X oznacza grupę opuszczającą, korzystnie grupę będącą reaktywną pochodną grupy hydroksylowej, powstałą w reakcji grupy hydroksylowej z mocnym kwasem nieorganicznym albo organicznym, korzystnie grupę bromo- lub grupę arylo- lub alkilo-sulfonyloksylową, ze związkiem o wzorze VI
R4” - SH (VI) lub jego solą z metalem, w którym R4” oznacza grupę zabezpieczającą atom siarki, np. azyl lub t-butyl; i dalsze przekształcenie uzyskanego produktu o wzorze VII
w którym R4” oznacza t-butyl, w odpowiedni związek o wzorze I, w którym R4 oznacza wodór; i, jeśli konieczne, tymczasowe zabezpieczenie przeszkadzających grup reaktywnych, a następnie uwalnianie uzyskanego związku według wynalazku; oraz ewentualnie przekształcanie uzyskanego związku o wzorze I w inny związek o wzorze I oraz/lub, ewentualnie przekształcanie uzyskanego wolnego związku o wzorze I w jego sól lub uzyskanej soli w wolny związek o wzorze I lub w inną sól; i/lub ewentualnie rozdzielanie otrzymanej mieszaniny izomerów lub racematów na pojedyncze izomery lub racematy; i/lub, ewentualnie, rozdzielanie racematu na antypody optyczne.
Związki według wynalazku, zależnie od rodzaju podstawników, posiadają jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla. Również podstawnik R2 pierścienia zawierającego A może być obecny zarówno w konfiguracji cis jaki trans do ugrupowania amidowego. Uzyskane diastereoizomery, enancjomery i izomery geometryczne są objęte niniejszym wynalazkiem.
Związki, w których R4 oznacza acyl, reprezentują prolekowe pochodne acylowe i są korzystnie pochodnymi organicznymi kwasu węglowego, organicznego kwasu karboksylowego lub kwasu karbaminowego.
Pochodna acylowa, która jest pochodną organicznego kwasu karboksylowego, stanowi na przykład niższy alkanoil, fenylo-niższy alkanoil lub niepodstawiony, lub podstawiony aroil, taki jak benzoil.
Pochodna acylowa, która jest pochodną organiczną kwasu węglowego, stanowi na przykład alkoksykarbonyl, zwłaszcza niższy alkoksy-karbonyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez karbocykliczny lub heterocykliczny aryl, lub stanowi cykloalkoksykarbonyl, zwłaszcza C3-C7-cykloalkoksykarbonyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil.
PL 195 389 B1
Pochodna acylowa, która jest pochodną kwasu karbaminowego, stanowi na przykład aminokarbonyl, który jest podstawiony przez niższy alkil, karbocykliczny lub heterocykliczny arylo-niższy alkil, karbocykliczny lub heterocykliczny aryl, niższy alkilen lub niższy alkilen rozdzielony przez O lub S.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole jakichkolwiek kwasowych związków według wynalazku są solami tworzonymi z zasadami, konkretnie solami kationowymi takimi jak sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takimi jak sole sodu, litu, potasu, wapnia, magnezu, jak również sole amonowe, takie jak sole amoniowe, trimetyloamoniowe, dietyloamoniowe i tris-(hydroksymetylo)-metyloamoniowe.
Podobnie, sole addycyjne z kwasami, takimi jak kwasy mineralne, organiczne kwasy karboksylowe i organiczne kwasy sulfonowe, np, kwas solny, metanosulfonowy, maleinowy, są możliwe do uzyskania pod warunkiem, że zasadowa grupa, taka jak pirydyl, stanowi część struktury związku.
Ogólne definicje stosowane w niniejszym opisie mają, o ile nie zaznaczono inaczej, następujące znaczenia w obrębie zakresu niniejszego wynalazku.
Termin „niższy stosowany w odniesieniu, odpowiednio, do rodników lub związków organicznych określa takie ugrupowania jako rozgałęzione lub nierozgałęzione zawierające do 7 włącznie, korzystnie do 4 włącznie, bardziej korzystnie jeden lub dwa atomy węgla.
Niższa grupa alkilowa jest rozgałęziona lub nierozgałęziona i zawiera 1do 7 atomów węgla, korzystnie 1-4 atomy węgla i stanowi na przykład metyl, etyl, propyl, butyl, izopropyl lub izobutyl. Niższy alkil dla R1 stanowi korzystnie C2-C5-alkil, korzystnie C2-C4 alkil.
Niższy alkilen ogólnie stanowi zarówno alkilen o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o 1 do 7 atomach węgla i stanowi korzystnie prosty łańcuch alkilenowy o 1 do 4 atomach węgla, np. łańcuch metylenowy, etylenowy, propylenowy lub butylenowy, lub wymieniony łańcuch metylenowy, etylenowy, propylenowy lub butylenowy podstawiony przez jeden C1-C3-alkil (korzystnie metyl) lub przez dwa C1-C3-alkile (korzystnie metyle) przy tych samych lub różnych atomach węgla, przy czym całkowita liczba atomów węgla wynosi do 7 włącznie.
Niższy podstawnik alkilenodioksy stanowi korzystnie etylenodioksy lub metylenodioksy.
Estryfikowany karboksyl stanowi na przykład niższy alkoksykarbonyl lub benzyloksykarbonyl.
Amidowany karboksyl stanowi na przykład mono- lub di-niższy alkiloaminokarbonyl.
Alkilen rozdzielany przez O, S, SO, SO2 lub N-R5 (stanowiący dwuwartościowy rodnik A) korzystnie stanowi butylen lub pentylen rozdzielany przez O, S, SO, SO2 lub N-R5;
Niższa grupa alkoksylowa (lub alkiloksylowa) korzystnie zawiera 1-4 atomy węgla i stanowi na przykład metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl lub izobutoksyl.
Fluorowiec (halogen) korzystnie stanowi chlor lub fluor, ale może również stanowić brom lub jod.
Aryl oznacza aryl karbocykliczny lub heterocykliczny.
Aryl karbocykliczny oznacza aryl monocykliczny lub bicykliczny, na przykład fenyl mono-, dwulub trój- podstawiony przez jeden, dwa lub trzy rodniki wybrane spośród: niższego alkilu, niższego alkoksylu, hydroksylu, fluorowca, grupy amino, mono- lub di-niższej grupy alkiloamino, grupy cyjano, karboksylu, estryfikowanego karboksylu, amidowanego karboksylu, trifluorometylu, trifluorometoksymetylu, niższej grupy alkilenodioksy, niższej grupy alkilo-(tiolowej, sulfinylowej lub sulfonylowej) i oksyC2-C3-alkilenu; albo 1- lub 2-naftyl. Niższy podstawnik alkilenodioksy stanowi dwuwartościowy podstawnik dołączony do dwóch sąsiednich atomów węgla fenylu, np. metylenodioksy lub etylenodioksy. Oksy-C2-C3-alkilen stanowi również dwuwartościowy rodnik dołączony do dwóch sąsiednich atomów węgla fenylu, np. oksyetylen lub oksypropylen. Przykładem oksy-C2-C3-alkileno-fenylu jest 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl.
Korzystnym arylem karbocyklicznym jest fenyl lub fenyl mono podstawiony przez niższy alkoksyl, halogen, niższy alkil lub trifluorometyl, zwłaszcza fenyl lub fenyl monopodstawiony przez niższy alkoksyl, halogen lub trifluorometyl, a w szczególności fenyl.
Aryl heterocykliczny stanowi monocykliczny lub bicykliczny heteroaryl, na przykład pirydyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzotienyl, benzofuranyl, benzopiranyl, benzotiopiranyl, furanyl, pirolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, imidazolil, tienyl, lub jakikolwiek wymieniony rodnik podstawiony, zwłaszcza mono- lub dwupodstawiony, przez niższy alkil lub halogen. Pirydyl stanowi 2-, 3-lub 4-pirydyl, korzystnie 3-lub 4-pirydyl. Tienyl stanowi 2-lub 3-tienyl, korzystnie 2-tienyl. Chinolinyl stanowi korzystnie 2-, 3- lub 4-chinolinyl, korzystnie 2-chinolinyl. Izochinolinyl stanowi korzystnie 1-, 3- lub 4-izochinolinyl. Benzopiranyl, benzotiopiranyl stanowią korzystnie, odpowiednio, 3-benzopiranyl lub 3-benzotiopiranyl. Tiazolil stanowi korzystnie 2- lub 4-tiazolil, korzystnie 4-tiazolil. Triazolil
PL 195 389 B1 stanowi korzystnie 1-, 2-lub 5-(1,2,4-triazolil). Tetrazolil stanowi korzystnie 5-tetrazolil. Imidazolil stanowi korzystnie 4-imidazolil.
Korzystnie aryl heterocykliczny stanowi pirydyl, chinolinyl, pirolil, tiazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, imidazolil, tienyl, lub jakikolwiek wymieniony rodnik podstawiony, zwłaszcza monolub dwupodstawiony, przez niższy alkil lub halogen; oraz w szczególności pirydyl.
Biaryl stanowi korzystnie karbocykliczny biaryl, np. bifenyl, konkretnie 2-, 3- lub 4-bifenyl, korzystnie 4-bifenyl, każdy ewentualnie podstawiony przez np. niższy alkil, niższy alkoksyl, halogen, trifluorometyl lub cyjano.
Cykloalkil stanowi nasycony węglowodór cykliczny ewentualnie podstawiony przez niższy alkil, który zawiera 3 do 10 węgli w pierścieniu, i stanowi korzystnie cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl lub cyklooktyl ewentualnie podstawiony przez niższy alkil.
Bicykloalkil stanowi bornyl, norbornyl i podobne.
Karbocykliczny arylo-niższy alkil korzystnie stanowi arylo-C1-C4-alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, w którym aryl karbocykliczny ma znaczenie określone powyżej, np. benzyl lub fenylo(etyl, propyl lub butyl), każdy niepodstawiony lub podstawiony w pierścieniu fenylowym, jak zdefiniowano powyżej dla arylu karbocyklicznego, korzystnie ewentualnie podstawiony benzyl.
Heterocykliczny arylo-niższy alkil stanowi korzystnie heterocykliczny arylo-C1-C4-alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, w którym heterocykliczny aryl ma znaczenie określone powyżej, np, 2-, 3-lub 4-pirydylometyl lub (2-, 3-lub 4-pirydylo)-(etyl, propyl lub butyl); lub 2-lub 3-tienylometyl lub (2- lub 3-tienylo)-(etyl, propyl lub butyl); 2-, 3-lub 4-chinolinylometyl lub (2-, 3-lub 4-chinolinylo)-(etyl, propyl lub butyl); lub 2-lub 4-tiazolilometyl lub (2- lub 4-tiazolilo)-(etyl, propyl lub butyl).
Cykloalkilo-niższy alkil stanowi np. (cyklopentylo- lub cykloheksylo)-(metyl lub etyl).
Acyl pochodzi od organicznego kwasu karboksylowego, kwasu węglowego lub kwasu karbaminowego.
Acyl stanowi np. niższy alkanoil, karbocykliczny arylo-niższy alkanoil, niższy alkoksykarbonyl, niższy alkoksy-niższy alkanoil, aroil, di-niższy alkiloaminokarbonyl, di-niższy alkiloamino-niższy alkanoil, (piperydyno, morfolino lub pirolidyno)-karbonyl lub (piperydyno, morfolino lub pirolidyno)-niższy alkanoil. Korzystnie acyl stanowi niższy alkanoil.
Niższy alkanoil stanowi np. C1-C7-alkanoil łącznie z formylem i stanowi korzystnie C2-C4alkanoil, taki jak acetyl lub propionyl.
Aroil stanowi np. benzoil lub benzoil mono- lub dwu-podstawiony przez jeden lub dwa rodniki wybrane spośród: niższy alkil, niższy alkoksyl, halogen, cyjano i trifluorometyl; lub 1- lub 2-naftoil; i również aroil heterocykliczny, np. pirydylokarbonyl.
Niższy alkoksykarbonyl stanowi korzystnie C1-C4-alkoksykarbonyl, np. etoksykarbonyl.
Związki według wynalazku wykazują cenne właściwości farmakologiczne u ssaków łącznie z ludźmi.
Związki według wynalazku hamują aktywność metaloproteinaz degradujących macierz, takich jak żelatynaza, stromelizyna, kolagenaza (w tym kolagenaza 1i 3) i makrofagowa metaloelastaza oraz metaloproteinaz macierzowych typu błonowego, takich jak MT-MMP 1 i 2. Są one szczególnie użyteczne jako inhibitory kolagenazy-3. Związki według wynalazku są również inhibitorami konwertującego enzymu TNF-alfa (konwertazy TNF-alfa), a zatem hamują aktywność TNF-alfa, np. hamują wytwarzanie i/lub uwalnianie TNF-alfa, ważnego pośrednika stanów zapalnych i rozwoju tkanek.
Tak więc, związki według wynalazku hamują degradację macierzy i są użyteczne do leczenia stanów patologicznych zależnych od żelatynazy, stromelizyny, kolagenazy, TNF-alfa, MT-MMP-1 i 2 oraz makrofagowej metaloelastazy u ssaków. Stany takie obejmują nowotwory złośliwe i niezłośliwe (poprzez hamowanie rozwoju nowotworu, przerzutów nowotworu, rozwoju lub nacieczenia nowotworu i/lub angiogenezy nowotworu), które to nowotwory obejmują np. rak piersi, płuc, pęcherza, okrężnicy, jajnika i skóry. Inne stany, które mogą być leczone związkami według wynalazku, obejmują reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, zaburzenia oskrzelowe (takie jak astma poprzez hamowanie degradacji elastyny), stany związane z miażdżycą tętnic (poprzez np. hamowanie pęknięć płytek miażdżycowych), jak również ostry zespół wieńcowy, ataki serca (niedokrwienie serca), udary (niedokrwienie mózgu), nawrót zwężenia po angioplastyce i również owrzodzenie naczyń, rozdęcie i tętniak.
Dalsze stany, które mogą być leczone związkami według wynalazku, to zaburzenia demielinizacyjne układu nerwowego, w których następuje rozpad lub zanik otoczki mielinowej (takie jak stwardnienie rozsiane), zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie rdzenia i nerwu wzrokowego (choroba
PL 195 389 B1
Devica), podostra i przewlekła leukoencefalopatia (chorobaSchildera) i ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia, również demielinacyjne neuropatieobwodowe, takie jak zespół Landry-Guillain-Strohl'a defektów motorycznych; oraz owrzodzenie tkanek (np. owrzodzenie naskórka i żołądka), nieprawidłowe gojenie się ran,choroba okołozębowa, choroba kości (np. choroba Pageta i osteoporoza). Ponadto endometrioza, szok septyczny, zapalna choroba jelita, choroba Crohn'a i podobne.
Zastosowanie okulistyczne związków według wynalazku obejmuje leczenie zapalenia oka, owrzodzenia rogówki, skrzydlika, zapalenia rogówki, stożka rogówki, jaskry z otwartym kątem przesączania, retynopatii, również ich zastosowanie w połączeniu z chirurgią refrakcji (laserem lub skalpelem) w celu zminimalizowania niekorzystnych efektów.
Związki według wynalazku są szczególnie użyteczne do leczenia np. stanów zapalnych, zapalenia kości i stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów i nowotworów.
Korzystne działania są oceniane w testach farmakologicznych ogólnie znanych w dziedzinie, obejmujących analizy i procedury testowe np. testy in vitro i in vivo ujawnione lub cytowane w WO 97/22587.
Działanie hamujące aktywność kolagenazy-3 określono następująco:
Jednomilimolowe roztwory podstawowe substratu (MCA-Pro-Leu-Gly-Dpa-Ala-Arg-NH2, J. Biol. Chem. 271, 1544-1550, 1996) i podstawowy 10 nM roztwór inhibitora przygotowano w DMSO. Rozcieńczono je buforem do oznaczeń (20 nM tris o pH 7,5 zawierający 10 mM CaCl2, 0,002% azydku sodowego) według potrzeb. Rekombinacyjną pro-kolagenazę-3 aktywowano 1 mM APMA i przechowywano w buforze do oznaczeń po wyczerpującej dializie w buforze do oznaczeń. Roztwór rekombinacyjnego enzymu (0,05 ml, 1,3 nM) mieszano z 0,05 ml roztworu inhibitora w różnych stężeniach przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 0,025 ml 8 mM roztworu substratu i w sposób ciągły mierzono fluorescencję (l, ex = 325; l, em = 405) w temperaturze pokojowej. Procent hamowania aktywności kolagenazy-3 określono na podstawie wpływu różnych stężeń inhibitora na zmianę fluorescencji; IC50 wyznaczono graficznie.
Działanie na tętniaki naczyniowe, np. hamowanie tworzenia tętniaka może być określone na modelach eksperymentalnych, takich jak myszy transgeniczne Apo-E i/lub myszy z porażeniem receptora LDL.
Związki o wzorze I wykazują pożądane właściwości in vitro i in vivo. Na przykład związki o wzorze I mają IC50 równ e około 10 nM do około 5 mM, w szczególności od około 10 nM do około 500 nM, jeśli są testowane w celu określenia hamowania aktywności stromelizyny według zmodyfikowanej procedury opisane przez Harrisona i współprac. (Harrison, R.A., Teahan J. i Stein R., A semicontinous, high performance chromatography based assayfor stromelysin, (Oznaczenie stromelizyny oparte na półciągłej, wysokosprawnej chromatografii), Anal. Biochem., 180, 110-113 (1989)); wykazują IC50 równe około 50 nM do około 5 mM, w szczególności od około 50 nM do około 500 nM, jeśli są testowane w n oznaczeniach hamowania aktywności kolagenazy-1 oraz IC50 równe od około 5 do około 100 nM, jeśli są testowane w powyższym oznaczeniu hamowania aktywności kolagenazy-3.
Związki według wynalazku są szczególnie użyteczne u ssaków jako środki przeciwzapalne do leczenia np. zapalenia kości i stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów ijako środki przeciwnowotworowe do leczenia i zapobiegania rozwojowi nowotworów, przerzutów nowotworów, nacieczenia nowotworu lub ekspansji i jako środki przeciwmiażdżycowe do leczenia i zapobiegania pęknięciom płytek miażdżycowych.
Związki według wynalazku mogą być otrzymane poprzez kondensację w warunkach zasadowych reaktywnego półproduktu o wzorze V
PL 195 389 B1 w którym R, R1,R2, R3,n i A mają znaczenia jak uprzednio określono, X oznacza grupę opuszczającą, np. reaktywną pochodną grupy hydroksylowej powstałą w reakcji grupy hydroksylowej zmocnym kwasem nieorganicznym albo organicznym, taką jak bromo- lub (arylo- lub alkilo)-sulfonyloksylową, ze związkiem o wzorze VI
R4- SH (VI) lub jego solą z metalem, w którym R4 oznacza grupę zabezpieczającą atom siarki, np. acyl lub t-butyl; i dalsze przekształcenie uzyskanego produktu o wzorze VII
w którym R4” oznacza t-butyl, w odpowiedni związek o wzorze I, w którym R4 oznacza wodór;
i, jeśli konieczne, tymczasowe zabezpieczenie przeszkadzających grup reaktywnych, a następnie uwalnianie uzyskanego związku według wynalazku; oraz ewentualnie przekształcanie uzyskanego związku o wzorze I w inny związek o wzorze I oraz/lub, ewentualnie przekształcanie uzyskanego wolnego związku o wzorze I w jego sól lubuzyskanej soli w wolny związek o wzorze I lub w inną sól; i/lub ewentualnie rozdzielanie otrzymanej mieszaniny izomerów lub racematów na pojedyncze izomery lub racematy; i/lub, ewentualnie, rozdzielanie racematu na antypody optyczne.
Grupę stanowiącą reaktywną pochodną grupy hydroksylowej w związku o wzorze V stanowi pochodna grupy hydroksylowej powstała w reakcji grupy hydroksylowej z mocnym kwasem, zwłaszcza nieorganicznym, takim jak kwas halogenowodorowy, zwłaszcza solny, bromowodorowy lub jodowodorowy albo kwasem organicznym, zwłaszcza mocny organiczny kwas sulfonowy, na przykład kwas metanosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy lub 4-bromobenzenosulfonowy. Wymienioną reaktywną pochodną jest zwłaszcza halogenek, na przykład chlorek, bromek lub jodek, lub podstawiony alifatycznie lub aromatycznie sulfonyloksyl, na przykład metanosulfonyloksyl, 4-metylobenzenosulfonyloksyl (tosyloksyl) lub trifluorometanosulfonyloksyl.
Powyższy sposób syntezy związków według wynalazku może być przeprowadzony zgodnie z reakcjami ogólnie znanymi w dziedzinie z użyciem typowych rozpuszczalników, np. właściwych, obojętnych rozpuszczalników i grup zabezpieczających, np. jak ujawniono w WO 97/22587.
Materiały wyjściowe o wzorze V mogą z kolei być otrzymane z odpowiedniego związku o wzorze VIII
zgodnie ze sposobami dobrze znanymi w dziedzinie, np. przez działanie chlorkiem metanosulfonylu w obojętnym rozpuszczalniku (takim jak chlorek metylenu) i w obecności zasady, takiej jak trietyloamina.
Półprodukty o wzorze VIII mogą z kolei być otrzymane poprzez kondensację związkuo wzorze IX
PL 195 389 B1
lub jego reaktywnej pochodnej funkcyjnej, gdzie R6 oznacza grupę zabezpieczającą atom tlenu (taką jak benzyl) ze związkiem o wzorze X
Rl
Η2Ν-CH—CONHR (X) w warunkach dobrze znanych w dziedzinie syntezy peptydów.
Kondensacja z wolnym kwasem karboksylowym o wzorze IX jest przeprowadzana korzystnie w obecności czynnika kondensującego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid lub N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimid w obecności hydroksybenzotriazolu, 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu, 1-hydroksy-benzotriazolu lub heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowego (odczynnik BOP) i trietyloaminy lub N-metylomorfoliny w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub chlorek metylenu, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Reaktywne pochodne funkcyjne kwasów karboksylowych o wzorze IX są korzystnie halogenkami kwasowymi (np. chlorkiem kwasowym) i mieszanymi bezwodnikami, takimi jak bezwodnik piwalonowy lub izobutyloksykarbonylowy, lub aktywowanymi estrami, takimi jak ester benzotriazolu, 7-azabenzotriazolu lub heksafluorofenylu.
Kondensacja z reaktywną pochodną funkcyjną kwasu o wzorze IX w postaci halogenku kwasowego, korzystnie chlorku kwasowego lub mieszanego bezwodnika, jest przeprowadzana w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen lub chlorek metylenu, korzystnie w obecności zasady, np. zasady nieorganicznej, takiej jak węglan potasowy lub zasady organicznej, takiej jak trietyloamina, N-metylomorfolina lub pirydyna, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Co do syntezy półproduktów o wzorze IX, mogą one być otrzymane poprzez kondensację związku o wzorze XI
w którym COOR7 stanowi zestryfikowany karboksyl, np. niższy alkoksy-karbonyl, np. ze związkiem o wzorze XII r3
R6—O—(CH2)n—CH—X (XII) w którym R6 oznacza grupę O-zabezpieczającą (taką jak benzyl) i X oznacza reaktywną pochodną grupy hydroksylowej, taką jak halogenek lub alkilosulfonyloksyl, w obecności mocnej, bezwodnej zasady, takiej jak dietyloamidek litu, w rozpuszczalniku, takimjak tetrahydrofuran.
PL 195 389 B1
Ujawniona kondensacja do otrzymywania półproduktów o wzorze IX(w którym R2 nie jest wodorem), która może prowadzić do izomerów cis i trans, zachodzi w sposób stereoselektywny. Na przykład kondensacja 4-R2-podstawionych estrów kwasu cykloheksanokarboksylowego np. z chlorkiem benzyloksymetylu prowadzi głównie do półproduktów, w których R2 i grupy karboksylowe są względem siebie w konfiguracji cis. Takie cis półprodukty mogą następnie być przekształcone w produkty końcowe o wzorze IV(o wskazanej stereochemii) z użyciem amidu L-aminokwasu w kolejnej kondensacji.
Materiały wyjściowe o wzorze X, XI i XII są znane w dziedzinie lub mogą być otrzymane zgodnie z analogicznymi metodami znanymi w dziedzinie.
Alternatywnie związki o wzorze I mogą być otrzymane poprzez kondensację związku o wzorze XIII
lub jego reaktywnej pochodnej funkcyjnej, w którym A, n, R2 i R3 mają znaczenia określone powyżej a R4 oznacza grupę zabezpieczającą atom siarki, np. azyl albo t-butyl, ze związkiem o wzorze X
Τ'
H2N-CH—CONHR (X) w którym R i R1,mają znaczenia określone powyżej.
Sposób ten jest korzystnie stosowany dla związków, w których R3jest różny od wodoru. Półprodukty o wzorze XIII mogą z kolei być otrzymane poprzez poddanie związku o wzorze
w którym A, X, n, R2 i R3 mają znaczenia określone powyżej, a COOR7 stanowi zestryfikowany karboksyl, np. niższy alkoksykarbonyl, reakcji ze związkiem o wzorze VI
R4”- SH (VI) lub jego solą z metalem, w którym R4ma znaczenie określone powyżej.
Alkoholowe prekursory materiałów wyjściowych o wzorze XIV mogą być otrzymane zasadniczo z zastosowaniem metodologii ujawnionej powyżej dla syntezy półproduktów o wzorze IX, i po odbezpieczeniu odpowiednich O-R6 zabezpieczonych półproduktów.
Alkoholowe prekursory półproduktów o wzorze XIII, w którym n wynosi zero, mogą być korzystnie otrzymane poprzez kondensację związku o wzorze XI
PL 195 389 B1
w którym COOR7 stanowi zestryfikowany karboksyl, z aldehydem o wzorze XV R3-CHO (XV) w bezwodnych warunkach zasadowych, np. w obecności dietyloamidku litu, dostarczając związek o wzorze XVI
który z kolei może być przekształcony w odpowiedni reaktywny półprodukt o wzorze XIV, w którym n wynosi zero.
Reakcje wymienione powyżej są przeprowadzane zgodnie ze standardowymi sposobami. Korzystne rozpuszczalniki, katalizatory i warunki reakcji są przytoczone w załączonych przykładach ilustrujących wynalazek.
Wynalazek obejmuje ponadto, jakikolwiek wariant niniejszych sposobów, w którym półprodukt otrzymywany w jakimkolwiek etapie jest stosowany jako materiał wyjściowy i przeprowadzane są pozostałe etapy, lub w którym materiały wyjściowe są tworzone in situ w warunkach reakcji, lub w którym substraty reakcji są użyte w postaci ich soli lub optycznie czystych antypodów.
Związki według wynalazku i półprodukty mogą również być przekształcane wzajemnie w siebie zgodnie ze sposobami znanymi ogólnie per se.
Wolne merkaptany mogą być przekształcone w pochodne S-acylowe w reakcji z reaktywną pochodną kwasu karboksylowego (odpowiadającą acylowej grupie R4 we wzorze I), taką jak bezwodnik kwasowy lub chlorek kwasowy, korzystnie w obecności chlorku kobaltu (CoCl2) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl lub chlorek metylenu.
Wolne merkaptany, w których R4 oznacza wodór, mogą być utlenione do odpowiadających disiarczków, np. przez utlenianie powietrzem lub z użyciem łagodnych czynników utleniających, takich jak jod w roztworze alkoholowym. Odwrotnie, disiarczki mogą być redukowane do odpowiadających merkaptanów np. czynnikami redukującymi, takimi jak borowodorek sodu, cynk z kwasem octowym lub tributylofosfina.
Estry kwasów karboksylowych mogą być otrzymane z kwasów karboksylowych przez kondensację z np. halogenkiem odpowiadającym R2-OH w obecności zasady, lub z nadmiarem alkoholu w obecności katalizatora kwasowego, zgodnie ze sposobami dobrze znanymi w dziedzinie.
Estry kwasów karboksylowych i S-acylowe pochodne mogą być hydrolizowane np. wodnymi środkami alkalicznymi, takimi jak węglany lub wodorotlenki metali alkalicznych.
Wynalazek również dotyczy jakichkolwiek nowych materiałów wyjściowych i sposobów ich wytwarzania.
W zależności od wyboru wyjściowych materiałów i sposobów, nowe związki mogą występować w postaci jednego z możliwych izomerów lub ich mieszanin, na przykład, jako zasadniczo czyste izomery geometryczne (cis lub trans), izomery optyczne (antypody), racematy lub ich mieszaniny. Wymienione możliwe izomery lub ich mieszaniny mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku.
PL 195 389 B1
Jakiekolwiek uzyskane mieszaniny izomerów mogą być rozdzielone w oparciu o różnice fizykochemiczne składników na czyste izomery geometryczne lub optyczne, diastereoizomery, racematy, na przykład przez chromatografię i/lub krystalizację frakcjonowaną.
Jakiekolwiek uzyskane racematy produktów końcowych lub półproduktów mogą byćrozdzielone na antypody optyczne znanymi sposobami, np. poprzez rozdział ich diastereoizomerycznych soli, otrzymanych z optycznie czynnym kwasem lub zasadą, i uwolnienie optycznie aktywnego kwasowego lub zasadowego związku. Pośrednie kwasy karboksylowe mogą zatem być rozdzielone na ich antypody optyczne np. przez krystalizacjęfrakcjonowaną soli z d- lub 1-(alfa-metylobenzyloaminą, cynchonidyną, cynchoniną, chininą, chinidyną, efedryną, dehydroabietyfoaminą, brucyną lub strychniną), produkty racemiczne mogą również być rozdzielone przez chromatografię na złożu chiralnym, np. wysokociśnieniową chromatografię cieczową z użyciem adsorbenta chiralnego.
Na koniec, związki według wynalazku są otrzymywane zarówno w postaci wolnej lub jako ich sole, jeśli są obecne grupy tworzące sól.
Kwasowe związki według wynalazku mogą być przekształcone w sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami, np. wodnymi wodorotlenkami metali alkalicznych, korzystnie w obecności eterowego lub alkoholowego rozpuszczalnika, takiego jak niższy alkanol. Z tych roztworów sole mogą być strącane eterami, np. eterem dietylowym. Uzyskane sole mogą być przekształcone w wolne związki działaniem kwasów. Te i inne sole mogą być również użyte w celu oczyszczania otrzymanych związków.
Związki według wynalazku mające grupy zasadowe mogą być przekształcone w sole addycyjne z kwasami, zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole. Są one tworzone na przykład z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwasy mineralne, na przykład kwas siarkowy, fosforowy lub halogenowodorowy, lub z organicznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak kwasy (C1-C4)-alkanokarboksylowe, które na przykład są niepodstawione lub podstawione przez halogen, na przykład kwas octowy, takie jak nasycone lub nienasycone kwasy dikarboksylowe, na przykład kwas szczawiowy, bursztynowy, maleinowy lub fumarowy, takie jak kwasy hydroksykarboksylowe, na przykład glikolowy, mlekowy, jabłkowy, winowy lub cytrynowy, takie jak aminokwasy, na przykład kwas asparaginowy lub glutaminowy, lub z organicznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak kwasy (C1-C4)-alkilosulfonowe (na przykład kwas metanosulfonowy) lub kwasy arylosulfonowe, które są niepodstawione lub podstawione (na przykład przez halogen). Korzystne są sole tworzone z kwasem solnym, metanosulfonowym i maleinowym.
Ze względu na bliskie pokrewieństwo pomiędzy wolnymi związkami i związkami w postaci ich soli, gdziekolwiek związek jest cytowany w niniejszym kontekście, uwzględniana jest również odpowiadająca musól, pod warunkiem, że taka jest możliwa lub właściwa w danych warunkach.
Związki, łącznie z ich solami, mogą również być otrzymane w postaci ich hydratów lub mogą zawierać inne rozpuszczalniki użyte do ich krystalizacji.
Kompozycje farmaceutyczne, w których stosowane są związki według wynalazku stanowią kompozycje, które są odpowiednie do podawania dojelitowego, takiego jak doustne lub doodbytnicze, przezskórnego, miejscowego oraz pozajelitowego ssakom, łącznie z ludźmi, w celu inhibitowania enzymu konwertującego TNF-alfa i metaloproteinaz degradujących macierz oraz do leczenia zaburzeń z nimi związanych, i zawierają skuteczną ilość farmakologicznie aktywnego związku według wynalazku, samego lub w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Na przykład są to kompozycje farmaceutyczne, preparaty, połączenia z innymi środkami terapeutycznymi, dawki, postacie dawek i sposoby stosowania, jak ujawniono w WO 97/22587. Odpowiednie dane z WO 97/22587, na przykład cytowane powyżej, są włączone w opis niniejszego wynalazku.
Następujące przykłady mają zadanie zilustrowania wynalazku i nie powinny być interpretowane jako ograniczające jego zakres. Temperatury są podane w stopniach Celsjusza. Jeśli nie zaznaczono inaczej, wszystkie odparowywania przeprowadzono pod zmniejszonym ciśnieniem, korzystnie pomiędzy około 2 i 13,3 kPa (15-100 mm Hg = 20-133 mbary). Struktury produktów końcowych, półproduktów i produktów wyjściowych potwierdzono standardowymi technikami analitycznymi, np. przy wykorzystaniu analizy mikroskopowej i spektroskopowej (np. MS, IR, NMR). Stosowane skróty są typowymi stosowanymi w dziedzinie. Stężenie do określania [a]D wyrażano w mg/ml.
PL 195 389 B1
Przykład l (a) Do roztworu N-fenyloamidu kwasu 2-[N-(1-metanosulfonyloksymetylo-4-metoksycykloheksanokarbonylo)amino]-3-fenylopropionowego (1,63 g, 2,68 mmol) w acetonitrylu (50 ml) dodano tiooctan potasowy (0,61 g, 5,36 mmol). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin, a następnie ochłodzono. Fazę organiczną przemyto solanką, odbarwiono i usunięto rozpuszczalnik uzyskując olej. Olej oczyszczono przy wykorzystaniu chromatografii typu flash (SiO2, heksan/octan etylu, 1% metanolu) uzyskując N-fenyloamid kwasu (S)-2-[N-(1-(acetylomerkaptometylo)-cis-4-metoksycykloheksanokarbonylo)amino]-3-fenylopropionowego jako ciało stałe. 1H NMR (CDCl3) d 7,75 (s, 1H), 7,32 (m, 9H), 7,10 (t, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,75 (q, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,16 (m, 3H), 3,08 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,12-1,80 (m, 4H), 1,30 (m, 4H). Jest to związek o wzorze IV, w którym R oznacza fenyl, R/ oznacza fenyl, R2 oznacza metoksyl, R3oznacza H i R4 oznacza acetyl.
Materiały wyjściowe otrzymano następująco:
Do mieszanego roztworu N-BOC-L-fenyloalaniny (20 g, 75,4 mmol) w chlorku metylenu (200 ml) dodano anilinę (7,0 ml, 75,4 mmol), dicykloheksylokarbodiimid (15,5 g, 75,4 mmol) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (10,3 g, 75,4 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Odsączono osad, a przesącz przemyto 5% kwasem cytrynowym (50 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (50 ml) i solanką (50 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując jasnobrązowe ciało stałe. Ciało stałe przekrystalizowano z octanu etylu uzyskując N-BOC-L-fenyloalanino-N-fenyloamid jako białe ciało stałe (11g).
Przez roztwór N-BOC-L-fenyloalanino-N-fenyloamidu (1,7 g, 5 mmol) w chlorku metylenu (75ml) przepuszczano suchy gazowy HCI przez 15 minut. Rozpuszczalnik następnie usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując białą piankę, t.t.: 215-216°C. 1H NMR (DMSO-d6) d, 10,9 (s, 1H),
8.5 (bs, 3H), 7,4-7,1 (m, 10H), 4,3 (t, 1H), 3,15 (m, 2H).
Do roztworu diizopropyloaminy (7,27 g, 72 mmol) w tetrahydrofuranie (100 ml) w -50°C dodano
2.5 M n-butylolit (28,8 ml, 72 mmol). Mieszaninę ogrzano do 0°C i mieszano przez 10 minut. Roztwór ochłodzono do -50°C i wkroplono ester metylowy kwasu 4-metoksycykloheksylokarboksylowego (10,33 g, 60 mmol). Mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania się do 0°C i mieszano przez 30minut. Mieszaninę ponownie ochłodzono do 0°C i wkroplono następnie eter chlorometylowo-benzylowy (11,3 g, 72 mmol). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Następnie rozpuszczalnik usunięto w próżni i do pozostałości dodano heksan. Fazę organiczną przemyto 1N HCI, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto w próżni uzyskując olej. Olej rozpuszczono w etanolu (70 ml) i wodzie (70 ml), i dodano wodorotlenek potasu (6,84 g, 120 mmol). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, a następnie zatężono w próżni. Dodano 1N roztwór wodorotlenku sodu i fazę wodną przemyto eterem, a następnie zakwaszono stężonym HCI. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik dostarczając ciało stałe. Ciało stałe przemyto heksanem i wysuszono w 50°C dostarczając kwas cis-1-benzyloksymetylo-4-metoksycykloheksanokarboksylowy jako białe ciało stałe.
Do roztworu kwasu cis-1-benzyloksymetylo-4-metoksycykloheksanokarboksylowego (1,39 g, 5mmol) w chlorku metylenu (50 ml) dodano L-fenyloalanino-N-fenyloamid (1,38 g, 5 mmol), trietyloaminę (0,51 g, 5 mmol), 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (0,82 g, 6 mmol) i 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid (1,15 g, 6 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, 5% kwasem cytrynowym i solanką. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono wpróżni otrzymując N-fenyloamid kwasu (S)-2-[N-(1-benzyloksymetylo-cis-4-metoksycykloheksanokarbonylo)amino]-3-fenylopropionowego w postaci oleju.
Roztwór N-fenyloamidu kwasu (S)-2-[N-(1-benzyloksymetylo-cis-4-metoksycykloheksanokarbonylo)amino]-3-fenylopropionowego (2,40 g, 4,8 mmol) w etanolu (75 ml) i stężonym HCl (0,5 ml) z 10% Pd/C (0,24 g) uwodorniano w aparacie Parra do wodorolizy przez 90 minut pod ciśnieniem około 414 kPa (60 psi). Katalizator usunięto przez sączenie i zatężono w próżni do uzyskania N-fenyloamidu kwasu 2-[N-(1-hydroksymetylo-4-metoksycykloheksanokarbonylo)amino]-3-fenylopropionowego w postaci oleju. 1H NMR (CDCl3) d 8,35 (s, 1H), 7,25 (m, 10H), 7,06 (t, 1H), 4,3 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,88 (q, 1H), 3,46 (dq, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,16 (d, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,22 (m, 4H).
PL 195 389 B1
Do roztworu N-fenyloamidu kwasu (S)-2-[N-(1-hydroksymetylo-cis-4-metoksycykloheksanokarbonylo)amino]-3-fenylopropionowego (1,1 g, 2,68 mmol) w chlorku metylenu (50 ml) dodano trietyloaminę (1,78 ml, 13,4 mmol) i chlorek metanosulfonowy (1,53 g, 13,4 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie fazę organiczną usunięto. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml) i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, 5% kwasem cytrynowym, a następnie wysuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór przesączono i zatężono dostarczając olej, który oczyszczano przy wykorzystaniu chromatografu typu flash (SiO2,: 2,5:0,5, heksan:octan etylu:metanol). N-fenyloamid kwasu (S)-2-[N-(1-metanosulfonyloksymetylo-cis-4-metoksycykloheksanokarbonylo)amino]-3-fenylopropionowego otrzymano jako klarowny olej.
Powtarzając procedury opisane powyżej w przykładzie 1 z użyciem odpowiednich materiałów wyjściowych podobnie otrzymano następujące związki o wzorze IV'.
ę, o
(IV)
Przykład nr R Ri r2 r3 R4 t.t. °C
2 Ό C2H5O- H CH3CO- 145-146
3 ch3- H CH3CO- 60-64
4 ch3- Ό C2H5O- CH3CO- 160-161
5 ch3- (CH3)2CH- H H CH3CO- 138-139
6 Ό C2H5O- H ch3co- 148-150
PL 195 389 B1
PL 195 389 B1
18 Ό 10, C2H5O- H CH3CO- 127-129
19 '7, Ό c2h5o- H CH3CO- 160-163
20 ο. ch3 Ό c2h5o- H CH3CO- 146-147
21 ^C^\n/CH3 1 ch3 Ό C2H5O- H CH3CO- 127
22 xvxixZOCH3 V och3 Ό CH3O- H CH3CO- 162-163
23 'Ό Ό ch3o- H CH3CO- 149-150
24 Ό o: CH3O- H CH3CO- 143-144
25 V 'Ό CH3O- H 0 H3CC., J ch2 138-139
26 Ό,, Ό C2HjO- H σι 165-166
27 '0,., Ό c2h5o- H O 9 172-173
PL 195 389 B1
P r z y k ł a d 33 (a) Do mieszanego odgazowanego roztworu N-fenyloamidu kwasu (S)-2-[N-(1-acetylomerkaptometylo-cis-4-metoksycykloheksanokarbonylo)amino]-3-fenylopropionowego (0,60 g, 1,28 mmol) w metanolu (30 ml) w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej dodano odgazowany 1N NaOH (2,50 ml, 2,56 mmol). Roztwór mieszano przez 1 godzinę, a następnie zakwaszono do pH 1 przy pomocy 1N HCI. Metanol usunięto w próżni uzyskując zawiesinę żółtego ciała stałego w wodzie. Ciało stałe zebrano poprzez odsączenie, przemyto wodą i suszono w próżni w 50°C przez 16 godzin uzyskując N-fenyloamid kwasu (S)-2-[N-(1-merkaptometylo-cis-4-metoksycykloheksanokarbonylo)amino]-3-fenylopropionowego, t.t.: 171-172°C. 1H NMR (CDCl3) d 7,94 (s, 1H), 7,30 (m, 9H), 7,09 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 4,95 (q, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,23 (dd, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,13 (171, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,33 (m, 4H). Analiza: obliczono: C 67,58; H 7,09; N 6,57, oznaczono: C 67,39; H 7,08; N 6,48. Jest to związek o wzorze IV, w którym R oznacza fenyl, R1 ¢ oznacza fenyl, R2 oznacza metoksyl i R3 oraz R4 oznaczają wodór.
Powtarzając procedury opisane powyżej w przykładzie 33 z użyciem odpowiednich materiałów wyjściowych podobnie otrzymano następujące związki o wzorze IV'.
PL 195 389 B1
ę.
O (IV)
Przykład nr R Ri r2 r3 R4 t.t. °C
34 h3c \ CH— / h3c Ό c2h5o- H H 159-160
35 CA Ό c2h5o- H H 91-92
36 ch3- Ό H i ί CH2 H 61-65
37 ch3- Ό C2H5O- H H 111-112
38 ch3- Ό F 1 H H 157,5- 158,5
39 ch3- σ ch3o- H H 161-162
PL 195 389 B1
40 CH3- Ό /CH^ / h3c xch2 H H 136-137
41 ch3- h3c 3 \ CH— / H3c ch3o- H H 106-108
42 ch3- ch3o- H H 135-136
43 ch3- h3c 3 \ h3c—c— h3c H H 122-124
44 ch3- Ό zCH^ ^0 h3c xch, x H H 50-52
45 ch3- „ ,CH, σ H H 49-52
46 ch3- TT, ch3o- H H 118-119
47 ch3- Ό ch3o- H H 125-126
48 CH3- H H H 165
49 CHj- Ό H H H 85-88
50 O CH— ó h3c 3 \ CH— / h3c CH30- H H 142-144
PL 195 389 B1
51 γγ C2H5O- H H 175-176
U
52 F 1 AA c2h5o- H H 99-100
La
53 OCH, 1 \A c2hso- H H 97-98
τά
54 yy c2h5o- H H 152-153
ΙΑ U
55 AA c2h5o- H H 166-167
V och3 u
56 AA AA c2h5o- H H 100-101
u
57 c2h5o- H H 114-115
u U
1 och3
58 ''X,, Ό c2h5o- H H 155-156
59 ΎΆ AA c2h5o- H H 179-180
'A\QCF3 U
60 γγ γγ c2h5o- H H 124-125
M U
PL 195 389 B1
61 Χ„ Ό c2hso- H H 189-190
62 Ό, XJ ch3o- H H 173-174
63 XX ! ch3 Ό C2H5O- H H 162-163
64 φ och3 Ό ch3o- H H 189-190
65 Ό Ό c2h5o- H H 163-164
66 XX, 1 ΟΗ Ό c2h5o- H H 231-232
67 X? Ό c2h5o- H H 189-190
68 Ό Χ5 C2HjO- H H 159-160
69 Ό c2h5o- H H 137-138
70 Ό Ό1 CjHsO- H H 77-78
71 Ό XX C2H5O- H H 180-181
PL 195 389 B1
Powtarzając procedury opisane powyżej w przykładzie 33 z użyciem odpowiednich materiałów wyjściowych podobnie otrzymano następujące związki o wzorze IV.
Przykła d 77
N-metyloamid kwasu (S)-2-[N-(1-merkaptometylo-cis-metoksycykloheksanokarbonylo)amino)fenylooctowego, t.t.: 84-86°C.
Przykła d 78
N-metyloamid kwasu (S)-2-[N-(1-merkaptometylo-3-metoksycykloheksanokarbonylo)amino]fenylopropionowego, olej.
Przykła d 79
N-metyloamid kwasu (S)-2-[N-(4-merkaptometylo-1-acetylopiperydylo-4-karbonylo)amino]-3-fenylopropionowego, t.t.: 76-78°C.
Przykła d 80
N-metyloamid kwasu (S)-2-[N-(4-merkaptometylo-1-metylosulfonylopiperydylo-4-karbonylo)amino]-3-fenylopropionowego, t.t.: 73-74°C.
Przykła d 81
N-metyloamid kwasu (S)-2-[N-(4-merkaptometylo-1-benzylopiperydylo-4-karbonylo)amino]-3fenylopropionowego, t.t.: 45°C.
Przykła d 82
N-metyloamid kwasu (S)-2-[N-1-(3-merkaptopropylo)-cis-4-metoksycykloheksanokarbonylo)amino]-3-fenylopropionowego, t.t.: 101-102°C.
Przykła d 83
N-metyloamid kwasu (S)-2-[N-(1-merkaptometylo)-cykloheptanokarbonylo)amino]-3-fenylopropionowego, t.t.: 128-129°C.
Przykład 84
Przygotowanie 3000 kapsułek, z których każda zawiera 25 mg składnika aktywnego, na przykład N-fenyloamidu kwasu 2-[N-(1-(acetylomerkaptometylo)-4-metoksycykloheksanokarbonylo)amino]-3-fenylopropionowego.
PL 195 389 B1
Składnik aktywny Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna Poliwinylopirolidon Woda oczyszczona Stearynian magnezu
75,00 g 750,00 g 300,00 g 30,00 g według potrzeb 9,0
Składnik aktywny przepuszczono przez ręczne sito nr 30.
Składnik aktywny, laktozę, celulozę i poliwinylopirolidon mieszano przez 15 minut w mieszalniku. Mieszankę granulowano z wystarczającą ilością wody (około 500 ml), suszono w piecu w 35°C przez noc i przepuszczono przez sito nr 20.
Stearynian magnezu przepuszczono przez sito nr 20, dodano do granulowanej mieszaniny i mieszaninę zestawiano przez 5 minut w mieszalniku. Mieszankę kapsułkowano w twardych kapsułkach żelatynowych nr 0, tak że każda zawiera ilość mieszanki równoważną 10 mg składnika aktywnego.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze w którym
    R oznacza metyl; izopropyl; difenylometyl; benzyl; tienyloetyl; cyklopentyl; cykloheksyl; fenyl podstawiony ewentualnie przez jedną albo dwie grupy metoksy, grupę etoksy, trifiuorometoksy, metylosiarczkową, karboksyl, grupę dimetyloaminową, atom fluorowca, pirydyl;
    R1 oznacza grupę metylową podstawioną ewentualnie przez: izopropyl; cykloheksyl; benzyl; fenyl podstawiony ewentualnie przez grupę metoksy, t-butyloksy, hydroksyl, atom fluorowca; bifenyl; pirydyl albo tienyl;
    R2oznacza wodór, propyl, t-butyl, grupę metoksy, etoksy, fenyloetoksy, propoksy;
    R3 oznacza wodór albo fenyloetyl;
    R4 oznacza wodór, acetyl, metoksyacetyl, benzoil, morfolinoacetyl, pirydynokarbonyl, butyryl albo tienylokarbonyl.
    A łącznie z węglem, do którego jest przyłączony oznacza pierścień cykloheksylowy, cykloheptylowy lub piperydylowy podstawiony przy atomie azotu przez R5; gdzie R5może oznaczać acetyl, metylosufonyl albo benzyl, n oznacza liczbę całkowitą równą zero albo dwa;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól; lub disiarczek odpowiadający wymienionemu związkowi o wzorze I, w którym R4 oznacza wodór.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma wzór w którym R, R3oraz R4 oznaczają to co określono w zastrz. 1,
    R/ oznacza cykloheksyl, fenyl lub bifenyl; a
    PL 195 389 B1
    Y oznacza CHR2 lub N-R5 gdzie R5 i R2 określone są jak w zastrz. 1.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma wzór w którym
    R' oznacza metyl, izopropyl, difenylometyl, benzyl, tienyloetyl, cyklopentyl, cykloheksyl, fenyl albo pirydyl;
    R1” oznacza fenyl, bifenyl, pirydyl albo tienyl;
    R2' oznacza wodór, propyl, t-butyl, grupę metoksy, etoksy, propoksy;
    R3' oznacza wodór, lub fenyloetyl; a
    R4' oznacza wodór; acetyl, benzoil, pirydynokarbonyl, butyryl albo tienylokarbonyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że konfiguracja asymetrycznego atomu węgla waminokwasowym terminalnym fragmencie odpowiada konfiguracji prekursora L-aminokwasowego ijest przypisana jako konfiguracja-(S).
  5. 5. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że R2 znajduje się w pozycji 4 pierścienia cykloheksanowego.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma wzór w którym
    R, R2,R3 i R4 mają znaczenia określone jak w zastrz. 1, R1oznacza izopropyl; cykloheksyl; benzyl; fenyl podstawiony ewentualnie przez grupę metoksy, t-butyloksy, hydroksyl, atom fluorowca; bifenyl, pirydyl albo tienyl; i w którym konfiguracja asymetrycznego atomu węgla terminalnego aminokwasowego amidu jest przypisana jako konfiguracja-(S), przy czym jeżeli R2 nie oznacza wodoru, to R2 i łańcuch amidowy są względem siebie w pozycji cis.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że R oznacza fenyl albo pirydyl; R1 oznacza fenyl; R2 oznacza grupę metoksy, etoksy lub propoksy; R3 oznacza wodór; i R4 oznacza wodór, acetyl, benzoil, pirydynokarbonyl, butyryl albo tienylokarbonyl.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej:
    N-metyloamid kwasu 2-[N-(1-merkaptometylo)-4-etoksycykloheksanokarbonylo)amino]-3-fenylopropionowego;
    N-fenyloamid kwasu (S)-2-[N-(1-merkaptometylo-cis-4-metoksycykloheksanokarbonylo)amino]-3-fenylopropionowego;
    N-metyloamidkwasu (S)-2-[N-(1-(1-merkapto-3-fenylopropylo)cykloheksanokarbonylo)amino]-3-fenylopropionowego i
    PL 195 389 B1
    N-metyloamid kwasu (S)-2-[N-(1-merkaptometylo-cis-4-etoksycykloheksanokarbonylo)amino]-3-fenylopropionowego.
  9. 9. Sposób otrzymywania związku określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje kondensację w warunkach zasadowych reaktywnego związku pośredniego owzorze V w którym R, R1, R2, R3, n i A mają znaczenia jak określono powyżej, X oznacza grupę opuszczającą, korzystnie grupę będącą reaktywną pochodną grupy hydroksylowej, powstałą w reakcji grupy hydroksylowej z mocnym kwasem nieorganicznym albo organicznym, korzystnie grupę bromo- lub grupę arylo-lub alkilo-sulfonyloksylową, ze związkiem o wzorze VI
    R4”- SH (VI) lub jego solą z metalem, w którym R4 oznacza grupę zabezpieczającą atom siarki, np. acyl lub t-butyl;
    i dalsze przekształcenie uzyskanego produktu o wzorze VII w którym R4” oznacza t-butyl, w odpowiedni związek o wzorze I, w którym R4 oznacza wodór;
    i, jeśli konieczne, tymczasowe zabezpieczenie przeszkadzających grup reaktywnych, a następnie uwalnianie uzyskanego związku według wynalazku; oraz ewentualnie przekształcanie uzyskanego związku o wzorze l w inny związek o wzorze I oraz/lub, ewentualnie przekształcanie uzyskanego wolnego związku o wzorze I w jego sól lub uzyskanej soli w wolny związek o wzorze l lub w inną sól; i/lub ewentualnie rozdzielanie otrzymanej mieszaniny izomerów lub racematów na pojedyncze izomery lub racematy; i/lub, ewentualnie, rozdzielanie racematu na antypody optyczne.
PL98335607A 1997-03-20 1998-03-18 Pewne cykliczne tio-podstawione pochodne amidów acyloaminokwasów oraz sposób ich otrzymywania PL195389B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3984597P 1997-03-20 1997-03-20
PCT/EP1998/001584 WO1998042662A1 (en) 1997-03-20 1998-03-18 Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL335607A1 PL335607A1 (en) 2000-05-08
PL195389B1 true PL195389B1 (pl) 2007-09-28

Family

ID=21907632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98335607A PL195389B1 (pl) 1997-03-20 1998-03-18 Pewne cykliczne tio-podstawione pochodne amidów acyloaminokwasów oraz sposób ich otrzymywania

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6034136A (pl)
EP (1) EP0966439B1 (pl)
JP (1) JP4275743B2 (pl)
KR (1) KR20000076428A (pl)
CN (1) CN1264817C (pl)
AT (1) ATE242209T1 (pl)
AU (1) AU734967B2 (pl)
BR (1) BR9808030A (pl)
CA (1) CA2283643C (pl)
CZ (1) CZ293706B6 (pl)
DE (1) DE69815307T2 (pl)
DK (1) DK0966439T3 (pl)
ES (1) ES2201480T3 (pl)
HU (1) HU226645B1 (pl)
ID (1) ID23808A (pl)
IL (1) IL131752A (pl)
NO (1) NO314079B1 (pl)
NZ (1) NZ337558A (pl)
PL (1) PL195389B1 (pl)
PT (1) PT966439E (pl)
RU (1) RU2193556C2 (pl)
SK (1) SK284127B6 (pl)
TR (1) TR199902303T2 (pl)
WO (1) WO1998042662A1 (pl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262277B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
DE69919334T2 (de) 1998-02-26 2005-08-04 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
JP2003531141A (ja) 2000-04-17 2003-10-21 セルテック アール アンド ディ リミテッド エナミン誘導体
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
WO2002004426A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Celltech R & D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
EP1305291A1 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
ATE327744T1 (de) * 2001-03-20 2006-06-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue verwendung von peptidverbindungen bei der behandlung von nicht-neuropathischem entzündungsschmerz
WO2004056353A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Novartis Ag Device and method for delivering mmp inhibitors
DK2041181T3 (da) * 2006-06-08 2011-08-29 Helmholtz Zentrum Muenchen Specifikke proteaseinhibitorer og deres anvendelse i cancerterapi
WO2009070497A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-04 Smithkline Beecham Corporation SEH AND 11 β-HSD1 INHIBITORS AND THEIR USE
WO2019210160A1 (en) * 2018-04-26 2019-10-31 Brandeis University Antibacterial compounds, compositions and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595700A (en) * 1984-12-21 1986-06-17 G. D. Searle & Co. Thiol based collagenase inhibitors
GB8729804D0 (en) * 1987-12-22 1988-02-03 Beecham Group Plc Novel compounds
US5407960A (en) * 1989-12-22 1995-04-18 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
JPH0592948A (ja) * 1991-02-06 1993-04-16 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd プロピオン酸アミド誘導体およびその医薬用途
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
GB9323165D0 (en) * 1993-11-10 1994-01-05 Chiros Ltd Compounds
US5432186A (en) * 1993-11-16 1995-07-11 Ciba-Geigy Corporation Cyclic amino acid derivatives
CA2201639A1 (en) * 1994-10-05 1996-04-18 John Montana Peptidyl compounds and their therapeutic use as inhibitors of metalloproteases
US5831004A (en) * 1994-10-27 1998-11-03 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use

Also Published As

Publication number Publication date
CZ332599A3 (cs) 1999-12-15
EP0966439A1 (en) 1999-12-29
AU7037298A (en) 1998-10-20
CZ293706B6 (cs) 2004-07-14
WO1998042662A1 (en) 1998-10-01
RU2193556C2 (ru) 2002-11-27
ATE242209T1 (de) 2003-06-15
KR20000076428A (ko) 2000-12-26
NO994482L (no) 1999-09-16
HU226645B1 (en) 2009-05-28
DK0966439T3 (da) 2003-09-22
US6034136A (en) 2000-03-07
ES2201480T3 (es) 2004-03-16
BR9808030A (pt) 2000-03-08
NO994482D0 (no) 1999-09-16
CN1264817C (zh) 2006-07-19
SK127599A3 (en) 2000-03-13
DE69815307D1 (en) 2003-07-10
HUP0002122A2 (hu) 2001-05-28
IL131752A0 (en) 2001-03-19
ID23808A (id) 2000-05-11
JP4275743B2 (ja) 2009-06-10
NZ337558A (en) 2001-06-29
DE69815307T2 (de) 2004-04-29
SK284127B6 (sk) 2004-09-08
NO314079B1 (no) 2003-01-27
US6201133B1 (en) 2001-03-13
PT966439E (pt) 2003-10-31
TR199902303T2 (xx) 1999-12-21
JP2001524959A (ja) 2001-12-04
IL131752A (en) 2004-09-27
CN1251092A (zh) 2000-04-19
AU734967B2 (en) 2001-06-28
CA2283643C (en) 2008-09-23
EP0966439B1 (en) 2003-06-04
PL335607A1 (en) 2000-05-08
CA2283643A1 (en) 1998-10-01
HUP0002122A3 (en) 2001-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL195389B1 (pl) Pewne cykliczne tio-podstawione pochodne amidów acyloaminokwasów oraz sposób ich otrzymywania
CA2436225C (en) N-(arylsulphonyl)beta-amino acid derivatives comprising a substituted aminomethyl group, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
HUT74103A (en) Aroyl-piperidine derivative
BG64849B1 (bg) Производни на ацил-пиперазинил-пиримидини, тяхното получаване и използването им като лекарствени средства
WO2007017728A2 (en) Novel heterocyclic compounds
HU215833B (hu) Szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acil-szulfonamidok és -ciánamidok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás ezek előállítására
AU2007258871B2 (en) Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
US20080070946A1 (en) Hydroxymethylbenzothiazoles Amides
PL198827B1 (pl) ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów
US6812237B2 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
WO2000048993A1 (en) Arylaminoalkylamides
CA2440419C (en) Azacycloalkyl substituted acetic acid derivatives for use as mmp inhibitors.
US20030130325A1 (en) Substituted tryptophan derivatives
EP1283825B1 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
MXPA99008527A (en) Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives
JP2007106692A (ja) 環状アミン誘導体またはその薬学的に許容される塩ならびにその医薬用途
MXPA06001865A (en) Derivatives of hydroxamic acid as metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100318