ES2588759T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden prasugrel y derivados de ciclodextrina y métodos de preparación y uso de las mismas - Google Patents

Composiciones farmacéuticas que comprenden prasugrel y derivados de ciclodextrina y métodos de preparación y uso de las mismas Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: prasugrel, y un derivado de ciclodextrina de fórmula I:**Fórmula** en la que n es 4, 5 o 6, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre: -OH, un grupo -O-(alquileno C1-C8)-SO3 - de cadena lineal o ramificado, un grupo -O-(C1-C10) de cadena lineal, ramificado, o cíclico opcionalmente sustituido, un grupo -S-(C1-C10) de cadena lineal, ramificado, o cíclico opcionalmente sustituido, y un sacárido, y en la que el derivado de ciclodextrina está presente en una concentración de al menos 100:1 en peso con respecto al prasugrel.

Description

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Como se usa en el presente documento, el término "prasugrel" se refiere al compuesto anterior, acetato de 5-[(1RS)2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-ilo, así como a las sales farmacéuticamente aceptables de prasugrel, así como a polimorfos, solvatos, hidratos, dehidratos, cocristales, y formas anhidras y amorfas del mismo. Prasugrel contiene un átomo quiral y, de ese modo, como se usa en el presente documento, "prasugrel" se refiere al enantiómero levógiro, el enantiómero dextrógiro, las mezclas racémicas de estos enantiómeros, y combinaciones de los mismos. La invención incluye de ese modo composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden sales farmacéuticamente aceptables de prasugrel, y polimorfos, solvatos, hidratos, dehidratos, cocristales, y formas anhidras y amorfas de prasugrel en combinación con un derivado de ciclodextrina.
Como se usa en el presente documento, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a los excipientes, compuestos, sales de adición, materiales, y/o composiciones que son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, ni otras complicaciones posibles que corresponden a una proporción beneficio/riesgo razonable.
Derivados de ciclodextrina
Las composiciones, formulaciones y/o formas de dosificación unitarias de la presente invención comprenden un derivado de ciclodextrina. Como se usa en el presente documento, "derivado de ciclodextrina" se refiere a un oligosacárido cíclico que comprende cinco o más unidades de α-D-glucopiranósido unidas en una configuración 1→4 circular, y que comprende un grupo sustituyente unido a una o más de las unidades de glucopiranósido en las posiciones 2, 3 y/o 6 a través de un enlace éter (-O-R-, donde R se refiere al grupo sustituyente).
Los derivados de ciclodextrina para su uso con la presente invención son compuestos de fórmula I:
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en la que n es 4, 5 o 6, y en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre: -OH, un grupo -O-(alquileno C1-C8)-SO3-de cadena lineal o ramificada, un grupo -O-(C1-C10) de cadena lineal, ramificado,
o cíclico opcionalmente sustituido, un grupo -S-(C1-C10) de cadena lineal, ramificado, o cíclico opcionalmente sustituido, y un sacárido.
En algunas realizaciones, una ciclodextrina para su uso con la presente invención se selecciona basándose en el grado medio de sustitución ("ADS") que, como se usa en el presente documento, se refiere al número medio de grupos sustituyentes por molécula de ciclodextrina. El grado medio de sustitución para derivados de ciclodextrina se describe con detalle en el documento de Patente WO 2009/018069, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. Como se usa en el presente documento, una composición de derivado de ciclodextrina para su uso con la presente invención se denomina mediante la siguiente notación: se abrevian el sustituyente o sustituyentes (por ejemplo, los grupos sulfobutil éter se abrevian como "SBE") con un subíndice que indica el ADS del sustituyente, y se define la estructura de ciclodextrina. Por ejemplo, una composición de β-ciclodextrina derivatizada con sulfobutil éter que tiene un ADS de 6,5 se denomina "SBE6,5-β-CD". Como segundo ejemplo, una composición de β-ciclodextrina que comprende moléculas de ciclodextrina derivatizadas con grupos tanto sulfobutil éter como hidroxipropilo se denomina "SBE4,2-HP2,5-β-CD", en la que el ADS de los grupos sulfobutil éter es 4,2 y el ADS de los grupos hidroxipropilo es 2,5.
En algunas realizaciones, al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 está sustituido con un grupo -O(alquileno C4)-SO3-de cadena lineal. Algunos grupos -O-(alquileno C1-C8)-SO3-a modo de ejemplo adecuados para su uso con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, sulfoetil éter, sulfopropil éter, 1-metil-sulfopropil éter, sulfobutil éter, 1-metil-sulfobutil éter, 2-metil-sulfobutil éter, 1-metil-sulfobut-3-il éter, 2-etil-sulfobutil éter, 3-etilsulfobutil éter, sulfopentil éter, 1-sulfopent-3-il éter, sulfohexil éter, sulfoheptil éter, sulfooctil éter, y similares, y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son independientemente un grupo -O-(alquileno C1-C8)SO3-de cadena lineal o ramificado que tiene un ADS de aproximadamente 4 a aproximadamente 8, de
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Algunos pentasacáridos adecuados para su uso con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, nigeropentaosas, gentiopentaosas, y similares, que comprenden cualquier combinación de los monosacáridos enumerados anteriormente.
5 Los di, tri, tetra, y pentasacáridos para su uso con la presente invención incluyen malto-oligosacáridos (es decir, oligómeros que incluyen solo uniones glucosídicas α-1,4), isomalto-oligosacáridos (es decir, oligómeros "ramificados" que incluyen uniones glucosídicas tanto α-1,4 como α-1,6), nigero-oligosacáridos (es decir, oligómeros con unión α-1,3), gentio-oligosacáridos (es decir, oligómeros con unión β-1,6).
10 Los azúcares alcoholes adecuados para su uso con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, arabitol, eritritol, glicerol, lactitol, maltitol, manitol, sorbitol, xilitol, y similares, y combinaciones de los mismos.
Algunos polioles adecuados para su uso con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, inositol, y similares.
15 En algunas realizaciones, un derivado de ciclodextrina es una maltosil-β-ciclodextrina en la que uno de los grupos hidroxilo primario de la β-ciclodextrina está sustituido con maltosa a través de la unión glicosídica α-1,6.
Algunas composiciones de ciclodextrina a modo de ejemplo, y métodos de preparación de las mismas, que son
20 adecuados para su uso con la presente invención también incluyen los que se describen en los documentos de Patente de Estados Unidos con números 5.134.127, 5.241.059, 5.376.645, 5.874.418, 6.046.177, 6.133.248, 6.153.746, 6.204.256, 7.034.013, el documento de Publicación de Patente de Estados Unidos n.º 2009/0012042, el documento de Patente WO 2005/117911, y los documentos de Solicitud de Estados Unidos con números 12/363.719 y 12/404.174.
25 En algunas realizaciones, el derivado de ciclodextrina es un compuesto de fórmula II:
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30 en la que R = (H)21-x o (-(CH2)4-SO3-Na+)x. En algunas realizaciones, x = 6,0-7,1. En algunas realizaciones, el derivado de ciclodextrina de fórmula II tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 2163 g/mol.
En algunas realizaciones, el derivado de ciclodextrina es una sulfobutil éter-β-ciclodextrina que tiene un ADS de
aproximadamente 6,5 (por ejemplo, CAPTISOL®, CyDex Pharmaceuticals, Inc., Lenexa, KS). La ciclodextrina 35 CAPTISOL® es un derivado polianiónico de β-ciclodextrina con una sal de sulfonato sódico separada de la cavidad
lipófila de ciclodextrina mediante un grupo espaciador butil éter, o sulfobutil éter (SBE). Se ha mostrado que la
ciclodextrina CAPTISOL® es segura cuando se administra por vía parenteral, oral, o a través de inhalación y no
exhibe la nefrotoxicidad asociada a la β-ciclodextrina. Con respecto a la β-ciclodextrina, la sulfoalquil éter
ciclodextrina CAPTISOL® proporciona características de complejación comparables o mayores y una solubilidad en 40 agua superior que excede 90 g por 100 ml, una mejora de 50 veces.
En algunas realizaciones, el derivado de ciclodextrina incluye un sustituyente que porta un grupo iónico que puede
formar opcionalmente una sal con un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Algunos cationes
farmacéuticamente aceptables adecuados para formar sales con derivados de ciclodextrina cargados negativamente 45 de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, H+, Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, amonio y cationes de amina
tales como cationes de alquilaminas C1-C6, cicloalquilaminas C4-C8 (por ejemplo, piperidina, pirazina, y similares),
alcanolaminas C1-C6, y cicloalcanolaminas C4-C8, y similares, y combinaciones de los mismos. Algunos aniones
farmacéuticamente aceptables adecuados para formar sales con derivados de ciclodextrina cargados positivamente
de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, haluros (por ejemplo, Cl-y similares), aniones de alquil C1-C6 50 ácidos (por ejemplo, acetato, oxalato, fumarato, succinato), y similares, y combinaciones de los mismos.
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1000 mg/ml, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 700 mg/ml, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 250 mg/ml, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 150 mg/ml, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 1000 mg/ml, de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 700 mg/ml, de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml, de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 250 mg/ml, de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml, de aproximadamente 200 mg/ml a aproximadamente 1000 mg/ml, de aproximadamente 200 mg/ml a aproximadamente 700 mg/ml, de aproximadamente 200 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml, de aproximadamente 200 mg/ml a aproximadamente 250 mg/ml, de aproximadamente 500 mg/ml a aproximadamente 1000 mg/ml, o de aproximadamente 500 mg/ml a aproximadamente 700 mg/ml.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende prasugrel y un derivado de ciclodextrina de fórmula I:
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en la que n es 4, 5 o 6, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre: -OH, un grupo -O-(alquileno C1-C8)-SO3-de cadena lineal o ramificado, un grupo -O-(C1-C10) de cadena lineal, ramificado,
o cíclico opcionalmente sustituido, un grupo -S-(C1-C10) de cadena lineal, ramificado, o cíclico opcionalmente sustituido, y un sacárido, y en la que el derivado de ciclodextrina está presente en una concentración de al menos
100:1 en peso con respecto al prasugrel.
En algunas realizaciones, el derivado de ciclodextrina está presente en una composición farmacéutica o forma de dosificación unitaria de la presente invención en una concentración de al menos 100:1 en peso, al menos 125:1 en peso, al menos 150:1 en peso, al menos 200:1 en peso, al menos 250:1 en peso, al menos 300:1 en peso, al menos
400:1 en peso, al menos 500:1 en peso, al menos 600:1 en peso, al menos 700:1 en peso, al menos 800:1 en peso, al menos 900:1 en peso, o al menos 1000:1 en peso con respecto al prasugrel.
En algunas realizaciones, el derivado de ciclodextrina está presente en una composición farmacéutica o forma de dosificación unitaria de la presente invención en una concentración de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 8000:1 en peso, de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 5000 en peso, de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 1000:1 en peso, de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 900:1 en peso, de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 700:1 en peso, de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 600:1 en peso, de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 500:1 en peso, de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 400:1 en peso, de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 300:1 en peso, de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 250:1 en peso, de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 200:1 en peso, de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 175:1 en peso, de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 150:1 en peso, de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 125:1 en peso, de aproximadamente 125:1 a aproximadamente 700:1 en peso, de aproximadamente 125:1 a aproximadamente 500:1 en peso, de aproximadamente 125:1 a aproximadamente 250:1 en peso, de aproximadamente 150:1 a aproximadamente 700:1 en peso, de aproximadamente 150:1 a aproximadamente 500:1 en peso, de aproximadamente 150:1 a aproximadamente 300:1 en peso, de aproximadamente 175:1 a aproximadamente 700:1 en peso, de aproximadamente 175:1 a aproximadamente 500:1 en peso, de aproximadamente 150:1 a aproximadamente 300:1 en peso, de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 700:1 en peso, de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 500:1 en peso, de aproximadamente 250:1 a aproximadamente 700:1 en peso, de aproximadamente 250:1 a aproximadamente 500:1 en peso, de aproximadamente 300:1 a aproximadamente 700:1 en peso, de aproximadamente 300:1 a aproximadamente 500:1 en peso, de aproximadamente 700:1 a aproximadamente 8000:1 en peso, de aproximadamente 700:1 a aproximadamente 5000:1 en peso, de aproximadamente 700:1 a aproximadamente 1000:1 en peso, de aproximadamente 700:1 a aproximadamente 900:1 en peso, o de aproximadamente 700:1 a aproximadamente 800:1 en peso del prasugrel.
En algunas realizaciones, el derivado de ciclodextrina está presente en una composición farmacéutica o forma de dosificación unitaria de la presente invención en una concentración de al menos 50:1 en moles, al menos 75:1 en moles, al menos 100:1 en moles, al menos 125:1 en moles, al menos 150:1 en moles, al menos 200:1 en moles, o al menos 250:1 en moles con respecto al prasugrel.
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En algunas realizaciones, la disolución de prasugrel a partir de las formas de dosificación de la presente invención se puede relacionar con parámetros farmacocinéticos y/o la concentración in vivo de prasugrel y/o su metabolito o metabolitos. La concentración in vivo de prasugrel y su metabolito o metabolitos, así como los parámetros farmacocinéticos asociados a una forma activa de prasugrel se pueden determinar, por ejemplo, mediante toma de muestra de plasma sanguíneo de un sujeto después de administración de una composición de la presente invención. Los parámetros farmacocinéticos que se puede medir incluyen, pero no se limitan a, AUCt, AUCinf, y 1n(AUCLAST).
Como se usa en el presente documento, "AUCt" se refiere al área bajo la curva de concentración tiempo (es decir, el tráfico de la concentración en plasma frente al tiempo) después de la administración de prasugrel. El área se determina de forma conveniente mediante la "regla trapezoidal": los puntos de datos se conectan mediante segmentos de líneas rectas, se trazan perpendiculares desde la abscisa a cada punto de datos, y se calcula la suma de las áreas de los triángulos y trapezoides construidos de ese modo.
Como se usa en el presente documento, "AUCinf" se refiere al área bajo la curva de concentración tiempo, en la que la última concentración se extrapola en la línea basal basándose en la tasa constante para eliminación.
Como se usa en el presente documento, "1n(AUCLAST)" se refiere al área bajo la curva de concentración tiempo determinada por representación de la concentración en plasma en una escala logarítmica natural, usando la última concentración en plasma medida como el punto final.
Como se usa en el presente documento, "IntraCV" se refiere a un coeficiente de variación intraensayo, que es la desviación estándar de un conjunto de muestras dividido por el valor medio del conjunto de muestras, informándose el resultado como un porcentaje.
En algunas realizaciones, la biodisponibilidad de prasugrel a partir de una composición de la presente invención es básicamente equivalente a la observada después de administración de preparaciones farmacéuticas EFFIENT® (Eli Lilly & Co., Indianápolis, IN) que contienen una dosificación equivalente de prasugrel. Por ejemplo, las formas de dosificación de la presente invención pueden tener un valor de AUCt o AUCinf que está dentro de aproximadamente un 80 % a aproximadamente un 120 %, de aproximadamente un 90 % a aproximadamente 110 %, de aproximadamente un 95 % a aproximadamente 105 %, o es aproximadamente equivalente al observado cuando se administran preparaciones farmacéuticas EFFIENT® con una dosificación equivalente.
En algunas realizaciones, la biodisponibilidad de prasugrel a partir de una composición de la presente invención es mayor que la observada después de administración de preparaciones farmacéuticas EFFIENT® que contienen una dosificación equivalente de prasugrel. Por ejemplo, las formas de dosificación de la presente invención pueden tener un valor de AUCt o AUCinf que es aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, o aproximadamente un 30 % mayor que el observado cuando se administran preparaciones farmacéuticas EFFIENT® con una dosificación equivalente.
En algunas realizaciones, la tasa de inicio terapéutico de prasugrel a partir de una composición de la presente invención es más rápida que la observada después de administración de preparaciones farmacéuticas EFFIENT® que contienen una dosificación equivalente de prasugrel. Por ejemplo, las formas de dosificación de la presente invención pueden tener un tiempo hasta Cmax que es aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, o aproximadamente un 30 % más rápido que el tiempo para Cmax que se observa después de administración de una preparación farmacéutica EFFIENT® con una dosificación equivalente.
Habiendo descrito en términos generales la invención, se puede obtener una comprensión adicional por referencia a los ejemplos que se proporcionan en el presente documento. Estos ejemplos serán únicamente con fines de ilustración y no se pretende que sean limitantes.
Ejemplos
EJEMPLO 1
Se determinó la solubilidad de prasugrel entre pH 1 y 14 usando la ecuación general de solubilidad (véase, por ejemplo, T. Sanghvi et al., QSAR & Combinatorial Science 22:258 (2003)). Los cálculos se llevaron a cabo usando el software ACD® (Advance Chemistry Development Inc., Toronto, Canadá) usando los siguientes datos: Log P = 3,17, pKa = 4,07, y punto de fusión = 112-114 ºC. Los resultados se representan gráficamente en la Figura 1. Por referencia a la Figura 1, se proporciona un gráfico de la solubilidad de prasugrel (Log solubilidad, mg/ml) frente al pH. La solubilidad intrínseca de prasugrel calculada usando la ecuación general de solubilidad es aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente pH 5 y superior. Como se muestra, la solubilidad de prasugrel aumenta a o por debajo de aproximadamente pH 4.
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EJEMPLO 4
Se determinó la solubilidad de fase de prasugrel en una solución acuosa que contenía un 20 % p/v de diversas ciclodextrinas derivatizadas a pH 4. Los derivados de ciclodextrina examinados fueron los que siguen a continuación: α-ciclodextrina derivatizada con grupos sulfopropil éter que tiene un ADS de aproximadamente 5,1 (SPE5,1-α-CD), βciclodextrina derivatizada con grupos sulfopropil éter que tiene un ADS de aproximadamente 5,6 (SBE5,6-β-CD), γciclodextrina derivatizada con grupos sulfopropil éter que tiene un ADS de aproximadamente 5,4 (SPE5,4-γ-CD), βciclodextrina derivatizada con grupos sulfobutil éter que tiene un ADS de aproximadamente 4,9 (SBE4,9-β-CD), βciclodextrina derivatizada con grupos sulfobutil éter que tiene un ADS de aproximadamente 7 (SBE7-β-CD), γciclodextrina derivatizada con grupos sulfobutil éter que tiene un ADS de aproximadamente 6,1 (SBE6,1-γ-CD), y βciclodextrina derivatizada con grupos hidroxipropil éter que tiene un ADS de aproximadamente 7,5 (HP7,5-β-CD).
Los datos de solubilidad de fase se enumeran en la siguiente tabla:
Derivado de ciclodextrina
Solubilidad de prasugrel (mg/ml) Solubilidad de prasugrel (% p/v) Proporción de CD con respecto a prasugrel (p/p)
SPE5,1-α-CD
1,92 0,192 % 104:1
SPE5,6-β-CD
0,96 0,096 % 209:1
SPE5,4-γ-CD
0,90 0,09 % 221:1
SBE4,9-β-CD
0,69 0,069 % 288:1
SBE7-β-CD
0,59 0,059 % 336:1
SBE6,1-γ-CD
0,29 0,029 % 680:1
HP7,5-β-CD
0,54 0,054 % 373:1
EJEMPLO 5
Se determinó la estabilidad de prasugrel en una solución acuosa que contenía un 30 % p/v de SBE6,5-β-CD, tamponada a pH 3, pH 4 y pH 6 usando tampón fosfato 0,1 M. La concentración inicial de prasugrel fue 0,09 mg/ml (pH 3), 0,062 mg/ml (pH 4), y 0,048 mg/ml (pH 6). Se tomaron muestras de las soluciones a 0, 2, 7 y 53 horas. El ensayo de prasugrel se determinó usando un equipo de HPLC Shimadzu LC20AD con un detector UV/vis (longitud de onda de detección, λ = 220 nm). Los datos obtenidos del estudio de estabilidad se proporcionan gráficamente en la Figura 5. Por referencia a la Figura 5, el prasugrel en la solución al 30 % p/v de SBE6,5-β-CD a pH 3 y 4 exhibió una disminución en la concentración de prasugrel de menos de un 10 % después de 30 horas y menos de un 20 % después de aproximadamente 55 horas. El prasugrel en la solución al 30 % p/v de SBE6,5-β-CD a pH 6 exhibió una disminución en la concentración de prasugrel de aproximadamente un 20 % después de 30 horas, y aproximadamente un 36 % después de aproximadamente 55 horas. Los datos indican que el prasugrel en una solución acuosa que contiene una sulfoalquil éter-β-ciclodextrina es más estable a pH 4 o inferior.
EJEMPLO 6
Se determinó la estabilidad de prasugrel en una solución acuosa que contenía un 30 % p/v de SBE6,5-β-CD o HP4,3β-CD, tamponada a pH 4 usando tampón fosfato 0,1 M. La concentración inicial de prasugrel fue 0,06 mg/ml. Se tomaron muestras de las soluciones a 0, 4, 24 y 48 horas. El ensayo de prasugrel se determinó usando el protocolo que se ha descrito en el Ejemplo 4. Los datos obtenidos del estudio de estabilidad se proporcionan gráficamente en la Figura 6. Por referencia a la Figura 6, el prasugrel en las soluciones al 30 % p/v de SBE6,5-β-CD y HP4,3-β-CD a pH 4 exhibió una estabilidad casi idéntica. El prasugrel en la solución al 30 % p/v de SBE6,5-β-CD a pH 6 exhibió una disminución en la concentración de prasugrel de aproximadamente un 20 % después de 90 horas, y aproximadamente un 36 % después de 163 horas. Los datos indican que el prasugrel en una solución acuosa que contiene una sulfoalquil éter-β-ciclodextrina es más estable a pH 4 o inferior.
EJEMPLO PROFÉTICO A
Se prepara una formulación de prasugrel acuosa adecuada para administración parenteral a un sujeto con necesidad de la misma como sigue a continuación: se añade SBE-β-CD (ADS = 6,5 ± 0,5) (87,5 g ± 12,5 g) a aproximadamente 200 ml de una solución de tampón fosfato (0,1 M), y se mezcla a temperatura ambiente hasta que se disuelve completamente. Se añade prasugrel (250 mg) a la solución, que se agita a temperatura ambiente hasta que la solución es transparente. La solución transparente se diluye hasta un volumen final de 250 ml por adición de una cantidad adicional de 50 ml de tampón fosfato (0,1 M). El pH de la solución acuosa resultante se ajusta a pH 4 ± 0,5 por adición de una cantidad apropiada de HCl o NaOH.
Los componentes de la formulación acuosa de prasugrel se proporcionan con detalle en la siguiente tabla:
Ingrediente
Cantidad [concentración]
Prasugrel
250 mg [0,1 % p/v]
SBE7-β-CD
87,5 g [35 % p/v]
Tampón fosfato
[0,1 M]
HCl / NaOH
para proporcionar pH 4 ± 0,5
EJEMPLO PROFÉTICO B
5 La solución acuosa de prasugrel preparada en el Ejemplo Profético A se usa para preparar una formulación de prasugrel liofilizada adecuada para almacenamiento a temperatura ambiente, y capaz de diluirse con, por ejemplo, cloruro sódico para inyección, USP, para administración parenteral a un sujeto con necesidad de la misma. La formulación acuosa que contiene prasugrel en una concentración de un 0,1 % p/v y SBE-β-CD [DS = 6,5 ± 0,5] en
10 una concentración de un 35 % ± 5,0 % p/v se transfiere a alícuotas de 60 ml en viales de suero de 100 ml. Los viales de suero llenos se transfieren a una liofilizadora, por ejemplo, una secadora de cubeta del Sistema FTS DURA-DRY™ unida a un Módulo Condensador MP DURA-DRY™ II, y se liofilizan para proporcionar un polvo de flujo libre. La formulación liofilizada se puede reconstituir usando de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml de agua estéril, u otro diluyente farmacéuticamente aceptable, para proporcionar una solución transparente adecuada
15 para administración parenteral.
EJEMPLO PROFÉTICO C
Se prepara una formulación acuosa de prasugrel adecuada para administración parenteral a un sujeto con
20 necesidad de la misma como sigue a continuación: se añade SBE-β-CD (DS = 6,5 ± 0,5) (45 g ± 10 g) a aproximadamente 200 ml de una solución de tampón fosfato (0,1 M), y se mezcla a temperatura ambiente hasta que se disuelve completamente. Se añade prasugrel (125 mg) a la solución, que se agita a temperatura ambiente hasta que la solución es transparente. La solución transparente se diluye hasta un volumen final de 250 ml por adición de una cantidad adicional de 50 ml de tampón fosfato (0,1 M). El pH de la solución acuosa resultante se ajusta a pH 4 ±
25 0,5 por adición de una cantidad apropiada de HCl o NaOH.
Los componentes de la formulación acuosa de prasugrel se proporcionan con detalle en la siguiente tabla:
Ingrediente
Cantidad [concentración]
Prasugrel
125 mg [0,05 % p/v]
SBE7-β-CD
45 g [18 % p/v]
Tampón fosfato
[0,1 M]
HCl/NaOH
para proporcionar pH 4 ± 0,5
30 EJEMPLO PROFÉTICO D
Se administra una composición farmacéutica de la presente invención a perros con el fin de determinar los parámetros farmacocinéticos, y la eficacia de inhibición de agregación plaquetaria.
35 Ética del estudio
Todos los experimentos se llevan a cabo de acuerdo con la guía Guide for the Care and Use of Laboratory Animals publicada por los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (n.º Pub. NIH 85-23, revisado en 1996).
40 Animales
Se usan perras sabueso hembra (n = 3 para cada grupo) entre 7 y 11 meses de edad (peso de aproximadamente 8 kg) en este estudio. Los animales se obtienen en Covance Research Products (Kalamazoo, MI) u otra fuente adecuada. Los perros se alojan en jaulas y se mantienen en un ciclo alternante de 12/12 horas de luz/oscuridad.
45 Cada animal recibe 215 g/día de una dieta de un 25 % de proteína y cada animal tiene libre acceso al agua.
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Fármacos de estudio
La formulación de prasugrel es un sólido liofilizado que contiene prasugrel (60 mg/vial) y una sulfobutil éter βciclodextrina que tiene un grado medio de sustitución de aproximadamente 6,5 (CAPTISOL®, 21 g/vial), proporcionada por CyDex Pharmaceuticals, Inc. (Lenexa, KS). El sólido liofilizado se prepara a partir de una solución que comprende tampón fosfato 100 mM que tiene un pH de aproximadamente 4. El sólido liofilizado se reconstituye inmediatamente antes de la administración por contacto del sólido con 10 ml a 100 ml de agua estéril, u otro diluyente farmacéuticamente aceptable, para proporcionar una formulación de prasugrel que contiene de 0,6 mg/ml a 6 mg/ml de prasugrel y de 0,21 g/ml a 2,1 g/ml de la sulfobutil éter β-ciclodextrina. La formulación de prasugrel se administra a 3 perros con una dosis de aproximadamente 1 mg/kg (es decir, 1 mg de prasugrel por 1 kg de peso corporal) en forma de un bolo impulsado a través de una cánula venosa implantada previamente. En
Se administra a un grupo de animales de control una formulación de prasugrel que carece del derivado de ciclodextrina (EFFIENT®, Eli Lilly & Co., Indianápolis, IN). La formulación de prasugrel exenta de ciclodextrina se administra a 3 perros con una dosis de aproximadamente 1 mg/kg en forma de una sonda oral a través de un tubo estomacal. El tubo estomacal se aclara con agua corriente (10 ml) después de cada administración.
Diseño del estudio
Después de ayuno durante una noche, se administra morfina (1 mg/kg, s.c.) y los perros se colocan en anestesia general usando α-cloralosa (120 mg/kg, i.v.). La anestesia se mantiene mediante una infusión constante de αcloralosa (35 mg/kg/h a 75 mg/kg/h, i.v.) a través de un catéter residente en la vena safena o cefálica. En la conclusión del experimento, se practica la eutanasia a los perros por sobredosis de barbiturato mientras se encuentran en anestesia general.
Se recogen muestras de sangre (aproximadamente 1 ml) a partir de una cánula venosa de dosis previa (línea basal) y a continuación a 10, 20, 30, y 60 minutos, y a 2, 3, y 5 horas después de la dosis de prasugrel. Las muestras de sangre se recogen en tubos de muestra con EDTA K3 para análisis farmacocinético. Los tubos de muestra se centrifugan en una centrífuga refrigerada y el plasma se almacena a -70 ºC hasta que se lleva a cabo el análisis. Las concentraciones en plasma de prasugrel y sus metabolitos de tiol (Smith et al., Xenobiotica 37:884-901 (2007)) se determinan usando cromatografía líquida acoplada a detección por espectrometría de masas (LC/MS/MS, Finnigan LCQ DECA, modo de electronebulización de ion positivo). Las muestras se preparan para la inyección mediante precipitación de proteínas con acetonitrilo. Se puede usar el método indicado anteriormente u otro método adecuado.
También se recogen muestras de sangre (aproximadamente 10 ml) a partir de una cánula venosa en tubos de muestra con citrato sódico de dosis previa (línea basal) y a continuación a 10, 20, 30, 60 minutos, y a 2, 3, y 5 horas después de la dosis de prasugrel. Las determinaciones de agregación plaquetaria se llevan a cabo en estas muestras como se describe en Hennan et al., Br. J. Pharmacol. 136:921-931 (2002). Específicamente, se retira sangre (10 ml) de una cánula en la vena femoral derecha en una jeringa de plástico que contiene una solución de citrato trisódico (3,7 %) como anticoagulante (1:10 de citrato con respecto a la sangre, v/v; concentración final, 0,37 % en volumen) para las determinaciones de agregación plaquetaria ex vivo. También se recoge sangre heparinizada (10 ml; 10 U/ml de sangre) para estudios de agregación plaquetaria. El recuento de células sanguíneas completas se determina con un contador celular H-10 (Texas International Laboratories, Inc.). Se diluye el plasma rico en plaquetas, el sobrenadante presente después de la centrifugación de la sangre completa anticoagulada a 1000 rpm durante 5 minutos (140 g), con plasma pobre en plaquetas para conseguir un recuento plaquetario de 200.000/mm3. El plasma pobre en plaquetas se prepara después de que se retire el plasma rico en plaquetas por centrifugación de la sangre remanente a 2000 g durante 10 minutos y descartando la capa celular del fondo. La agregación plaquetaria ex vivo se evalúa mediante métodos espectrofotométricos establecidos con un agregómetro de 4 canales (BioData-PAP-4, Bio Data Corp.) por registro del aumento de la transmisión de luz a través de una suspensión en agitación de plasma rico en plaquetas mantenida a aproximadamente 37 ºC. La agregación se induce con ADP (20 mM). Se usa una concentración subagregatoria de epinefrina (550 nM) para cebar las plaquetas antes de la adición de los agonistas. Los valores de agregación plaquetaria se expresan como el porcentaje de la transmisión de luz estandarizada con respecto a la muestra de plasma rica en plaquetas (T = 0 % de transmisión de luz) y la muestra de plasma pobre en plaquetas (T = 100 % de transmisión de luz).

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