CN102755324B - 一种含有普拉格雷和瑞舒伐他汀的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物,属于医药领域。本发明所公开的药物组合物以普拉格雷或其可药用盐和瑞舒伐他汀或其可药用盐为药物活性成分,其中瑞舒伐他汀或其可药用盐以瑞舒伐他汀计,普拉格雷或其可药用盐以普拉格雷计,药物组合物中瑞舒伐他汀与普拉格雷的重量比为1∶0.01~100,进一步优选为1∶0.2~20。该药物组合物应用于心脑血管疾病治疗时作用全面、毒副作用低、能够提高患者的依从性,具有良好的医学应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种含有普拉格雷和瑞舒伐他汀的药物组合物及其用途。
背景技术
心脑血管疾病包括冠心病、心绞痛、心肌梗死、淤血型肺心病、缺血性脑病、脑血栓、高血压、高血脂等。这些疾病的主要发病原因是动脉硬化造成管腔狭窄、管道阻塞,从而导致心脑供血不足,引起头沉、头晕、头痛、胸闷等症状,严重者可导致脑中风及心肌梗塞的发生。心脑缺血后影响能量代谢,继发乳酸堆积、钙超载、自由基损伤等多种变化。多靶点逆转或改善这些变化,提高综合疗效是药物治疗的重要目标。心脑血管疾病的患者有300多万人,占我国每年总死亡人数的50%,而患病幸存下来的75%也不同程度的丧失劳动能力,4%重残。特别是其发病和死亡的年龄日益年轻化,使得如何有效地防治心脑血管疾病成为人们高度关注的问题。因心脑血管疾病患者的治疗具有重复、持续用药的特点,而化学药物的毒副作用大,易产生抗药性,因此迫切需要开发疗效显著的新的治疗药物。
普拉格雷(Prasugrel)是一种新型的噻吩并吡啶P2Y12拮抗剂,结构式为(I),
是通过研究者的名字CS-747而闻名的,由美国礼来公司和日本三共公司共同开发,目前正处于研究阶段的一种血小板ADP受体阻断剂,研究表明普拉格雷的预防血栓的作用比氯吡格雷的作用还要强,在试验中发现普拉格雷能更快起作用,而且有更好的效果,普拉格雷组的患者用药后血液中的血栓比氯吡格雷组更少,普拉格雷组缺血事件的发生率比氯吡格雷组降低,普拉格雷抗血小板聚积的作用明显而且迅速。来自约翰斯霍普金斯大学的研究表明普拉格雷显然比氯吡格雷在抗血小板方面更有潜力,普拉格雷比目前批准剂量的氯吡格雷在抑制ADP诱导血小板凝聚上的效果更强劲,且在普拉格雷临床研究的代号为JUMBO-TIMI26第二阶段研究中,普拉格雷的确比氯吡格雷更快的抑制了血小板。
瑞舒伐他汀是主要用于治疗高胆固醇和高脂血症的药物。美国FDA早在2003年8月根据临床试验结果批准该药物上市。该药物的临床试验结果显示,该药物可以降低总胆固醇、LDL-甘固醇以及甘油三酯水平,并可以升高HDL-甘固醇(有益甘固醇)水平。该药物最常见的副作用包括肌肉疼痛、胃痛、恶心、便秘以及虚弱等。此前有学者认为长期服用瑞舒伐他汀会造成肾脏损伤。但经过长期的临床试验表明,瑞舒伐他汀在造成肾脏损害方面,作用很小。Jonathan Sorof等人在JACC中揭示了在糖尿病或高血压等极易引起肾脏损害的疾病中,长期服用瑞舒伐他汀能够改善患者的肾脏功能。(参见《长期服用瑞舒伐他汀能够改善美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三指南的高危病人的肾脏功能》,JACC.2007:392A.Abstract 1002-131.)。在药物的相互作用方面瑞舒伐他汀和地高辛、非诺贝特、抗高血压药物、抗糖尿病药物和激素替代疗法之间没有临床相关的副作用。
赵嫣等在《氯比格雷和他汀联用对急性冠脉综合征患者临床观察》中指出氯比格雷与阿托伐他汀、氟伐他汀联合用药是安全的,且对氯比格雷的抗血小板作用未见影响。中国专利CN101554375A公开了一种包含氯吡格雷和卡络磺钠的药物组合物及其在制备治疗血栓疾病的用途。中国专利申请CN 101985041A公开了一种包含氯比格雷和他汀类药物及其在制备治疗心血管药物中的用途。
现有文献和临床报道中,尚未发现以普拉格雷和瑞舒伐他汀为药物活性成分及其在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途。
发明内容
为了克服现有的心脑血管疾病药物治疗症状单一、治疗效果不佳,普拉格雷类药物在人体内存在抵抗现象以及单药用药效果不能持久的现有技术不足,本发明提供一种新的心脑血管疾病治疗用药物组合物。该药物组合物用于心脑血管疾病治疗时,存在用药量小,疗效确切,治疗过程中心脑血管不良事件发生率小的优点。
本发明所述的药物组合物,其药物活性成分为:
a)普拉格雷或其可药用盐
b)瑞舒伐他汀或其可药用盐
上述药物组合物中,所述普拉格雷的可药用盐可选自其盐酸盐、马来酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐或甲磺酸盐,优选为其盐酸盐、马来酸盐或氢溴酸盐,进一步优选为其氢溴酸盐;所述瑞舒伐他汀的可药用盐选自其钙盐、镁盐、铁盐、钠盐、锌盐、亚铁盐,进一步优选为瑞舒伐他汀钙。
本发明所述的药物组合物中,普拉格雷或其可药用盐以普拉格雷计,瑞舒伐他汀或其可药用盐以瑞舒伐他汀计,药物组合物中瑞舒伐他汀与普拉格雷的重量比为1∶0.01~100,进一步优选为1∶0.25~20。
在本发明所优选的一个具体实施方式中,药物组合物的活性成分为氢溴酸普拉格雷和瑞舒伐他汀钙。
以上所述含有普拉格雷或其可药用盐和瑞舒伐他汀或其可药用盐的药物组合物中,发明人通过实验将其制备成了比较稳定的片剂、胶囊剂和缓释片剂,其中片剂含有两种以上如下辅料:淀粉、糊精、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆乳糖、甘露醇、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮。
胶囊剂含有两种以上如下辅料:可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和微粉硅胶。
优选地,普拉格雷或其可药用盐以普拉格雷计,瑞舒伐他汀或其可药用盐以瑞舒伐他汀计,上述所述片剂、缓释片剂或胶囊剂中,每一制剂单位中含有普拉格雷的有效量为5-100mg,含有瑞舒伐他汀的有效量为1-50mg。
本发明还包括所述的药物组合物在制备治疗和/或预防心脑血管疾病的药物中的用途。本发明所述的心脑血管疾病包括高血压、高血脂、心肌梗塞、心脏停搏、外周血管疾病(包括症状性颈部动脉疾病)、充血性心力衰竭、缺血性心脏疾病、心绞痛(包括不稳定性心绞痛)、心脏性猝死以及脑血管事件,例如脑梗死、脑血栓形成、脑缺血和短暂性脑缺血发作等。用于治疗或预防心脑血管疾病时,本发明药物组合物可制备成合适的药物剂型,如片剂、胶囊剂或颗粒剂。该药物组合物制备成合适药物剂型用于心脑血管疾病治疗时,瑞舒伐他汀或其可药用盐的给药剂量为0.0167mg/kg·d~0.83mg/kg·d,优选为0.166mg/kg·d~0.332mg/kg·d,普拉格雷或其可药用盐的给药剂量为0.083mg/kg·d~1.66mg/kg·d,优选为0.166mg/kg·d~1mg/kg·d。
本发明药物组合物用于心脑血管疾病时取得了以下有益的技术效果:
(1)药效实施例7-9表明普拉格雷或其可药用盐与瑞舒伐他汀或其可药用盐联合用药在应用于心脑血管疾病的治疗方面作用全面,不仅能够全面降低大鼠模型的血脂含量,而且对大鼠实验性心肌梗死起到治疗和预防作用,更能显著的降低血小板的聚集率。药效实施例7-9也表明了普拉格雷或其可药用盐与瑞舒伐他汀或其可药用盐联合用药在降低大鼠模型血脂含量、减小大鼠实验模型心肌梗死范围、降低血小板的聚集率方面均显著优于单药组和阳性对照药组,两种药物在上述疾病的治疗过程中取得了显著的协同作用(P<0.05),降低了心脑血管疾病治疗过程中的不良事件的发生率。
(2)两种药物的联合用药,降低了在心脑血管疾病治疗过程中的普拉格雷抵抗现象,显著的减少了动脉粥样硬化及心脑血管血栓事件的发生率。
(3)普拉格雷或其可药用盐与瑞舒伐他汀或其可药用盐在人体内的作用机制和作用部位各不相同,故二者的联合用药可降低各药物的用药剂量,降低了药物毒副作用,减轻了患者的痛苦,提高了患者的生存率和生活质量。
(4)两种药物的联合用药改善了患者的用药依从性,减轻了患者家庭的经济负担。
具体实施方式
我们在筛选实验中发现,本发明组合物中瑞舒伐他汀的药理活性与其所成的盐、酯或溶剂化物关系很小,其预防或治疗心脑血管疾病的活性的大小仅与瑞舒伐他汀游离碱的量有关。所以本发明中瑞舒伐他汀可以为任何一种可以药用的盐,即合适的瑞舒伐他汀生理可接受的盐,包括衍生自无机的和有机的酸所形成的盐,如其钙盐、钠盐、镁盐、锌盐、铁盐、铝盐、钾盐等;同理,本发明组合物中普拉格雷可以为任何一种可以药用的盐,如盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、马来酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐或甲磺酸盐等。
现通过如下实施例进一步说明本发明的组合物及其制备方法以及治疗效果,但本发明的保护范围并不限于实施例。
实施例1复方普拉格雷瑞舒伐他汀片剂
制备工艺:称取处方量的瑞舒伐他汀、普拉格雷、淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的60%乙醇,加入于混合粉末中,混合均匀后制软材,通过16目筛制粒,60℃以下干燥。干燥完成后用18目筛进行整粒,筛出干粒中的细粉,与过筛的硬脂酸镁混匀,然后再与干颗粒混合均匀,压片,即得。
实施例2复方普拉格雷瑞舒伐他汀片剂
制备工艺:称取处方量的瑞舒伐他汀、普拉格雷、微晶纤维素和羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的8%淀粉浆溶液,加入混合粉末中,混合均匀后制软材,通过16目筛制粒,60℃以下干燥。干燥完成后用18目筛进行整粒,筛出干粒中的细粉,与过筛的硬脂酸镁混匀,然后再与干颗粒混合均匀,压片,即得。
实施例3复方普拉格雷瑞舒伐他汀片剂
制备工艺:称取处方量的瑞舒伐他汀、普拉格雷、淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的60%乙醇,加入于混合粉末中,混合均匀后制软材,通过16目筛制粒,60℃以下干燥。干燥完成后用18目筛进行整粒,筛出干粒中的细粉,与过筛的硬脂酸镁混匀,然后再与干颗粒混合均匀,压片,即得。
实施例4复方普拉格雷瑞舒伐他汀片剂
制备工艺:称取处方量的瑞舒伐他汀、普拉格雷、淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的60%乙醇,加入于混合粉末中,混合均匀后制软材,通过16目筛制粒,60℃以下干燥。干燥完成后用18目筛进行整粒,筛出干粒中的细粉,与过筛的硬脂酸镁混匀,然后再与干颗粒混合均匀,压片,即得。
实施例5复方普拉格雷瑞舒伐他汀缓释片剂
制备工艺:将处方中的各辅料过100目筛,称取瑞舒伐他汀、普拉格雷与乳糖、甘露醇混合均匀后,再分别加入处方量的微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠,混合均匀,加入60%乙醇溶液制软材,18目筛制颗粒,湿颗粒于60℃干燥,16目筛整粒,加入硬脂酸镁混合均匀,压片,即得。
实施例6复方普拉格雷瑞舒伐他汀胶囊剂
制备工艺:将处方中的各辅料过100目筛,称取瑞舒伐他汀和普拉格雷与可压性淀粉、乳糖和低取代羟丙基纤维素混合均匀后,加入60%乙醇溶液制软材,18目筛制颗粒,于60℃干燥,16目筛整粒,装填胶囊,即得。
实施例7本发明药物组合物对大鼠各项指标含量的影响
受试动物为饲养6-7周的SD大鼠(山东新时代药业新药安评中心提供),雄性,体重150~200g,共100只。
供试品:胆固醇、脱氧胆酸钠TC、TG、LDL-C和HDL-C测定试剂盒(北京中生公司生产)
实验分组:将大鼠随机分为以下10组,每组10只,各组之间在体重、血清TC、TG、LDL-C和HDL-C含量上的指标无显著性差异。每天分别给予1g胆固醇和0.2g脱氧胆酸钠的合成高脂饲料,同时给药组灌胃给予相应的药物,给养28天。
高脂对照组:仅给予等量体积的生理盐水
阳性对照组:给予7.5mg/kg·d氯吡格雷和1mg/kg·d阿托伐他汀
瑞舒高组:给予5mg/kg·d的瑞舒伐他汀钙
瑞舒低组:给予0.1mg/kg·d的瑞舒伐他汀钙
普格高组:给予10mg/kg·d的普拉格雷
普格低组:给予0.1mg/kg·d的普拉格雷
复方一组:给予0.1mg/kg·d的瑞舒伐他汀钙和0.1mg/kg·d的普拉格雷
复方二组:给予0.1mg/kg·d的瑞舒伐他汀钙和10mg/kg·d的普拉格雷
复方三组:给予5mg/kg·d的瑞舒伐他汀钙和0.1mg/kg·d的普拉格雷
复方四组:给予5mg/kg·d的瑞舒伐他汀钙和10mg/kg·d的普拉格雷
血脂测定:按照试剂盒说明书方法在生化分析仪上分别测定各大鼠空腹12小时尾静脉血清TC、TG、LDL-C和HDL-C等指标。测定结果参见下表
表1本发明药物组合物对大鼠血清各项指标含量的影响
与高脂对照组相比,*P<0.05,**P<0.01;与瑞舒高组相比,&P<0.05,&&P<0.01;
与普拉高组相比,%P<0.05,%%P<0.01;与阳性对照组相比,#P<0.05,##P<0.01
由上表可以看出,复方组(包括复方一、二、三、四组)的TC(总胆固醇),TG(总甘油三酯)、LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)的含量显著低于高脂对照组,也显著低于瑞舒高组和普格高组,而复方组的HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)则显著高于瑞舒高组和普格高组,说明复方组中普拉格雷和瑞舒伐他汀在降低大鼠血脂方面存在显著的协同作用(P<0.01),能够改善血清各项指标,能够起到很好的治疗和预防效果。从上述实验来看,复方组的血清指标也显著优于阳性对照组(氯吡格雷阿托伐他汀组合)的治疗结果,说明复方组与市场上的同类产品相比具有十分显著的优势。
实施例8本发明药物组合物对大鼠实验性心肌梗塞范围的影响
受试动物为饲养6-7周的wista大鼠(山东新时代药业新药安评中心提供),雄性,体重200~220g,共100只。将大鼠随机分为10组,每组10只。
大鼠实验性心肌梗死模型制作:动物戊巴比妥腹腔注射麻醉(45mg/kg)仰位固定。气管插管,在胸骨左侧作2cm的纵切口,近胸骨侧剪断第3、第4肋软骨,打开胸腔后,连接人工呼吸机(通气量2ml/100g,50次/min)。剪开心包膜,暴露心脏,冠状动脉左前降支根部穿线以备结扎,记录标准ii导联心电图,稳定10min,结扎冠状动脉左前降支,关闭胸腔。用针筒吸出动物喉部分泌物,使动物恢复自主呼吸。结扎冠状动脉15min后,各组分别灌胃给予下述药物:
高脂对照组:仅给予等量体积的生理盐水
阳性对照组:给予7.5mg/kg·d氯吡格雷和1mg/kg·d阿托伐他汀
瑞舒高组:给予5mg/kg·d的瑞舒伐他汀钙
瑞舒低组:给予0.1mg/kg·d的瑞舒伐他汀钙
普格高组:给予10mg/kg·d的普拉格雷
普格低组:给予0.1mg/kg·d的普拉格雷
复方一组:给予0.1mg/kg·d的瑞舒伐他汀钙和0.1mg/kg·d的普拉格雷
复方二组:给予0.1mg/kg·d的瑞舒伐他汀钙和10mg/kg·d的普拉格雷
复方三组:给予5mg/kg·d的瑞舒伐他汀钙和0.1mg/kg·d的普拉格雷
复方四组:给予5mg/kg·d的瑞舒伐他汀钙和10mg/kg·d的普拉格雷
结扎冠状动脉4小时后,摘取心脏,在结扎线以下横切5片,进行氯化硝基四氮唑蓝染色,计算心肌梗死塞区面积占心室及心脏面积的百分比,并进行统计学处理(t检验)。结果见下表。
表2本发明药物组合物对大鼠实验性心肌梗死范围的影响
组别 | 梗死区/心室(%) | 梗死区/心脏(%) |
模型组 | 37.18±5.45 | 29.65±5.18 |
阳性对照组 | 29.14±4.25* | 23.25±4.06* |
瑞舒高组 | 28.31±4.56* | 22.53±4.21* |
瑞舒低组 | 30.65±5.02 | 24.34±4.31 |
普格高组 | 22.09±4.02* | 17.61±3.06* |
普格低组 | 25.67±3.98* | 20.46±3.00* |
复方一组 | 14.18±3.12**&&%# | 11.30±2.56**&&%# |
复方二组 | 11.64±3.25**&&%%## | 9.28±2.35**&&%%## |
复方三组 | 12.45±3.35**&&%## | 9.37±2.68**&&%## |
复方四组 | 10.25±2.36**&&%%## | 8.17±2.12**&&%%## |
与模型组相比,*P<0.05,**P<0.01;与瑞舒高组相比,&P<0.05,&&P<0.01;
与普拉高组相比,%P<0.05,%%P<0.01;与阳性对照组相比,#P<0.05,##P<0.01
由上表可以看出,各给药组均体现出一定的治疗作用,复方各组(复方一、二、三、四组)的梗死区/心室比率和梗死区/心脏比率显著低于瑞舒伐他汀单药组和普拉格雷单药组,两种药物瑞舒伐他汀和普拉格雷在降低心肌梗死范围方面具有显著的协同作用(P<0.01),能够有效地预防和治疗心肌梗死。复方各组的梗死区/心室比率和梗死区/心脏比率也显著低于阳性对照组(氯吡格雷阿托伐他汀组合),表明本发明药物组合物优于已存在的其他同类药物组合。
实施例9本发明药物组合物抗血小板聚集作用
受试动物:wista大鼠(山东新时代药业新药安评中心提供),雄性,体重200~220g,共100只。
实验方法:将大鼠随机分为10组,每组10只,各组动物给予的药物以及给药剂量均与实施例7相同,各组动物均灌胃给药,每日一次连续给药7天,末次给药后3小时,动物麻醉后自腹主动脉取血,抗凝剂采用3.28%枸橼酸钠,与血液以1∶9比例混合。将抗凝全血在20℃条件下1500r·min-1离心5min获得富血小板血浆(PRP)。留取定量PRP后,剩余PRP再次以3000r·min-1离心10min,获得自身对照贫血小板血浆(PPP)。以PPP调解PRP浓度,使各PRP浓度相同。将PRP在37℃的恒温孔中预热后,加入ADP(终浓度为3μmol·L-1)引起血小板聚集,记录最大聚集率。结果见下表。
表3本发明药物组合物的抗血小板聚集作用
组别 | 最大聚集率 |
空白对照组 | 86.53±16.25 |
阳性对照 | 70.25±12.34*& |
瑞舒高组 | 80.35±11.36 |
瑞舒低组 | 83.24±11.23 |
普格高组 | 65.04±10.38*& |
普格低组 | 69.06±12.34*& |
复方一组 | 46.24±13.24**&&%%## |
复方二组 | 52.38±10.45**&&%# |
复方三组 | 54.68±9.68**&&%# |
复方四组 | 50.34±10.25**&&%%# |
与空白对照组相比,*P<0.05,**P<0.01;与瑞舒高组相比,&P<0.05,&&P<0.01;
与普拉高组相比,%P<0.05,%%P<0.01;与阳性对照组相比,#P<0.05,##P<0.01
由上表可以看出,各给药组与空白对照组相比均体现出一定的治疗作用(P<0.01),复方各组(复方一、二、三、四组)的血小板最大聚集率显著低于瑞舒伐他汀单药组和普拉格雷单药组,两种药物瑞舒伐他汀和普拉格雷在抗血小板聚集方面具有显著的协同作用(P<0.01),能够有效地预防和治疗心脑血管疾病。复方各组的血小板最大聚集率也显著低于阳性对照组(氯吡格雷阿托伐他汀组合),表明本发明药物组合物的抗血小板聚集效果优于已存在的其他同类药物组合。
Claims (12)
1. 一种药物组合物,其特征在于它由如下活性成分组成:
普拉格雷或其可药用盐;和
瑞舒伐他汀或其可药用盐;
所述的药物组合物中,瑞舒伐他汀或其可药用盐以瑞舒伐他汀计,普拉格雷或其可药用盐以普拉格雷计,瑞舒伐他汀与普拉格雷的重量比为1:0.01~100。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于普拉格雷的可药用盐可选自其盐酸盐、马来酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、枸櫞酸盐或甲磺酸盐。
3.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于普拉格雷的可药用盐为其盐酸盐、其马来酸盐或其氢溴酸盐。
4.如权利要求3所述的药物组合物,其特征在于所述的普拉格雷的可药用盐为氢溴酸普拉格雷。
5.如权利要求4所述的药物组合物,其特征在于所述的瑞舒伐他汀的可药用盐为其钙盐、镁盐、铁盐、钠盐、锌盐、亚铁盐。
6.如权利要求5所述的药物组合物,其特征在于所述的瑞舒伐他汀的可药用盐为瑞舒伐他汀钙。
7.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于它由如下活性成分组成:
氢溴酸普拉格雷;和
瑞舒伐他汀钙。
8.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于瑞舒伐他汀与普拉格雷的重量比为1:0.25~20。
9.如权利要求1-8任一所述的药物组合物,其特征在于所述的药物组合物为片剂或胶囊剂。
10.如权利要求9所述的药物组合物,其特征在于所述的片剂为缓释片剂。
11.如权利要求9所述的药物组合物,瑞舒伐他汀或其可药用盐以游离碱计,普拉格雷或其可药用盐以游离酸计,其特征在于每单位制剂中含有普拉格雷的有效量为5-100mg,含有瑞舒伐他汀或其可药用盐的有效量为1-50mg。
12.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗心脑血管疾病药物中的用途。
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WO2010089105A2 (en) * | 2009-02-05 | 2010-08-12 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Moisture-activated granulation process |
WO2010132711A1 (en) * | 2009-05-13 | 2010-11-18 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same |
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2011
- 2011-04-25 CN CN201110102589.2A patent/CN102755324B/zh active Active
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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