JP5996063B2 - プラスグレル及びシクロデキストリン誘導体を含む医薬組成物並びにその製造方法及び使用方法 - Google Patents
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Description
活性化、凝集、及びその他の血小板機能、例えば血小板形態変化、分泌、並びに凝血原及び炎症促進活性の発生をもたらす。活性化された血小板は、冠動脈プラーク破綻及び動脈内ステント留置の部位に集まり、それにより凝集体を形成し、これが、急性冠症候群(「ACS」)として集合的に知られるものにおける多血小板血栓、血管閉塞、組織虚血、及び心筋壊死をもたらし得る。用語ACSは、突然発生して悪化する虚血性胸痛から、持続性のST部分上昇を伴わず心臓バイオマーカーで検出される不可逆性の心筋障害を引き起こすほど重症な虚血、持続性のST部分上昇を伴い、心筋壊死及び上昇したバイオマーカーをもたらす責任冠動脈全体の閉塞へと進行する病態生理の連続である。ACSは多様な世界中の集団で発生し、そして患者は入院、リハビリテーションを必要とし、そしてしばしば引き続いて虚血性事象を患うので、重大な社会経済的な影響を有する。
塞及び標的血管血行再建)の6.7倍増加した危険性と関連するということが示されている。これらの知見は、より高くより一貫したレベルの血小板阻害がPCIを受けているACSを有する対象における臨床成績を改善し得るという可能性を示唆する。
l)を有する。プラスグレルの臨床試験は、塩酸塩のラセミ混合物を利用しており、これは白色から淡褐色の結晶性固体であり、わずかに吸湿性である。プラスグレル塩酸塩は、pH1〜4で可溶性からわずかに可溶性であり、pH5ではごくわずかに可溶性であり、そしてpH6〜7では実質的に不溶性である。プラスグレル塩酸塩のpKa値は5.1で
ある。プラスグレルは多形を示すことも知られている。
なくとも1つは−O−(ヒドロキシ−置換−C3)基である。
立して、シクロデキストリン誘導体あたり約4〜約8の置換度を有する直鎖又は分枝鎖の−O−(C1−C8−(アルキレン))−SO3 -基であり、そして残りの置換基は−Hである。
ち少なくとも1つが−O−(直鎖C4−(アルキレン))−SO3 -基で置換される。
剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、抗凝固剤、利尿薬、組織プラスミノゲン活性化因子、改変型(modified)組織プラスミノゲン活性化因子、生体応答調節薬、スタチン、カルシウムチャネル遮断薬、抗不整脈薬、α−アドレナリン作動薬、β−アドレナリンアンタゴニスト、又はそれらの組み合わせを含む。
のシクロデキストリン誘導体を含んでなる、単位投与形態であって、
該シクロデキストリン誘導体が、プラスグレルに対して少なくとも100:1の質量比の濃度で存在する、単位投与形態に関する。
形態から選択される単位投与形態を投与することを含む。
ソキシカム(isoxicam)、ケトプロフェン、ロルノキシカム、メロキシカム、メフェナマート、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、テノキシカム、アピキサバン、オタミキサバン、リバロキサバン、エプチフィバチド、ベラプロスト、プロスタサイクリン、イロプロスト、トレプロスチニル、チカグレロル、チクロピジン、アブシキシマブ、クロリクロメン、ジタゾール、インドブフェン、ピコタミド、スルフィンピラゾン、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、セチエジル、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ブリナーゼ、ドロトレコギンアルファ、モンテプラーゼ、レテプラーゼ、サルプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、ウロキナーゼ、フィブリノリジン、アンクロド、アスピリン、ピコタミド、ラマトロバン、セラトロダスト、アロキシプリン、カルバサラートカルシウム、セレコキシブ、イブプロフェン、ロフェコキシブ、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボセンタン、シタキセンタン、テゾセンタン、シロスタゾール、ジピリダモール、エノキシモン、ミルリノン、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラト、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ベナザプリル、カンドキサトリル、エカドトリル、カンドキサトリル、エカドトリル、未分画ヘパリン、アルデパリン、ベミパリン、セルトパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、フォンダパリン、フラグミン、メラガトラン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、チンザパリン、アルガトロバン、ダビガトラン、メラガトラン、キシメラガトラン、デフィブロチド、ラマトロバン、アンチトロンビンIII、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ダナパロイド、スロデキシド、デルマタン硫酸、合成五糖、ヒルジン、ジスルファトヒルジン ビバリルジン、デシルジン、レピルジン、アセノクマロール、クマテトラリル、ジクマロール、ビスクマ酢酸エチル、フェンプロクモン、クロリンジオン、ジフェナジオン、フェニンジオン、チオクロマロール、ワルファリン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、アミロリド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、アムロジピン、フェロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ベプリジル、ベラパミル、ドフェチリド、イブチリド、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジオール、ナドロール、ネビボロール、チモロール、アジマリン、ジソピラミド、プラジュマリン、プロカインアミド、キニジン、スパルテイン、アプリンジン、リドカイン、メキシレチン、トカイニド、エンカイニド、フレカイニド、ロルカイニド、モリシジン、プロパフェノン、アセブトロール、ピンドロール、アミオダロン、ブレチリウム、ブナフチン、ドフェチリド、ソタロール、アデノシン、アトロピン、ジゴキシン、ドキサゾシン、テラゾシン、プラゾシン、及びそれらの組み合わせから選択される第二の治療薬を対象に投与することを含む。
本発明は、本明細書に開示される種々の局面及び実施態様の組み合わせ及びサブコンビネーションを含む。さらに、特定の特徴、構造又は特性が実施態様に関連して記載される場合、明確に記載されているか否かにかかわらず、他の実施態様に関連してそのような特徴、構造又は特性を達成することは当業者の知識の範囲内であるということが理解される。本発明のこれらの局面及び他の局面は、以下の詳細な説明、実施例、特許請求の範囲及び添付の図面を参照して明らかとなるだろう。
本発明の組成物、製剤及び/又は単位投与形態はシクロデキストリン誘導体を含む。本明細書で使用される「シクロデキストリン誘導体」は、環状1→4配置で連結された5つ又はそれ以上のα−D−グルコピラノシド単位を含み、そして1つ又はそれ以上のグルコピラノシド単位に2、3及び/又は6位にてエーテル結合(−O−R−、ここでRは置換基を指す)を通して結合した置換基を含む、環状オリゴ糖を指す。
の化合物である。
D」と称される。第二の例として、スルホブチルエーテルとヒドロキシプロピル基の両方で誘導体化されたシクロデキストリン分子を含むβ−シクロデキストリン組成物は、「SBE4.2−HP2.5−β−CD」と称され、ここでスルホブチルエーテル基のADSは4.2であり、そしてヒドロキシプロピル基のADSは2.5である。
ち少なくとも1つは直鎖−O−(C4−(アルキレン))−SO3 -基で置換される。本発
明での使用に適した例となる−O−(C1−C8−(アルキレン))−SO3 -基としては、限定されないが、スルホエチルエーテル、スルホプロピルエーテル、1−メチル−スルホプロピルエーテル、スルホブチルエーテル、1−メチル−スルホブチルエーテル、2−メチル−スルホブチルエーテル、1−メチル−スルホブタ−3−イルエーテル、2−エチル−スルホブチルエーテル、3−エチル−スルホブチルエーテル、スルホペンチルエーテル、1−スルホペンタ−3−イルエーテル、スルホヘキシルエーテル、スルホヘプチルエーテル、スルホオクチルエーテルなど、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
立して、シクロデキストリン誘導体あたり約4〜約8、約4〜約7.5、約4〜約7、約4〜約6.5、約4.5〜約8、約4.5〜約7.5、約4.5〜約7、約5〜約8、約5〜約7.5、約5〜約7、約5.5〜約8、約5.5〜約7.5、約5.5〜約7、約5.5〜約6.5、約6〜約8、約6 約7.5、約6〜約7.1、約6.5〜約8、又は約6.5〜約7.5のADSを有する直鎖又は分枝鎖の−O−(C1−C8−(アルキレン))−SO3 -基であり、そして残りの置換基は−Hである。
置換される直鎖、分枝鎖若しくは環状の−O−(C1−C8)基、場合により置換される直鎖、分枝鎖若しくは環状の−O−(C2−C6)基、又は場合により置換される直鎖、分枝鎖若しくは環状の−O−(C3−C5)基である。
O2N(H)C(=O)R22、−SO2N(H)C(=O)OR22(ここでR22はHではない)、−N(R22)2、−N(R22)SO2R22、−N(R22)C(O)mR22(ここでm
は1又は2である)、−N(R22)C(O)N(R22)2、−N(R22)SO2N(R22)2、−O−C(=O)R22、−O−C(=O)OR22、−O−C(=O)N(R22)2、−C(=O)N(H)SO2N(R22)2、−C(=O)N(H)SO2R22、オキソ(又は
ケト、すなわち、=O)、チオキソ(すなわち、=S)、イミノ(すなわち、=NR22)、−NR22−C(=NR22)R22、−NR22−C(=NR22)N(R22)2、−C(=N
R22)N(R22)2、−O−C(=NR22)N(R22)2、−O−C(=NR22)R22、−C(=NR22)R22、−C(=NR22)OR22、及びそのイオン形態(例えば、−N+(
R22)2X-など、ここでX−は薬学的に許容しうるアニオンである)、[ここでR22は各出現においてH、及びC1−C4アルキルから独立して選択される]から選択される1つ又はそれ以上の任意の置換基を指す。
定されないが、2−ヒドロキシプロピルエーテル、3−ヒドロキシプロピルエーテル、2,3−ジヒドロキシプロピルエーテル、3−オキソブチルエーテル、及び2−エトキシ−エチルエーテルが挙げられる。
ち少なくとも1つは−O−(ヒドロキシ置換C3)基である。いくつかの実施態様におい
て、シクロデキストリン誘導体は、約1〜約8、約2〜約8、約3〜約7、約4〜約7.5、約4.3〜約7.5、約1、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.3、約5、約5.5、約6、約6.5、約7、又は約7.5のADSを有する−O−(ヒドロキシ置換C3)基を含むβ−シクロデキストリンを含む。
ち少なくとも1つは、場合により置換される直鎖、分枝鎖又は環状の−S−(C1−C10
)基である。例えば、本発明での使用に適したシクロデキストリンとしては、1つ又はそれ以上のカルボキシ置換アルキルチオエーテル基で場合により置換されたβ−及びγ−シクロデキストリンが挙げられる。代表的な構造としては、スガマデックス、8つのカルボキシプロピルチオエーテル基で置換されたγ−シクロデキストリン(すなわち、CAS登録番号343306−79−6、BRIDION(登録商標)として入手可能、N.V.
Organon、Oss、NL)が挙げられる。
立してサッカリドである。本明細書で使用される「サッカリド」は、天然及び合成の単糖、二糖、三糖、四糖、及び五糖、さらには米国食品医薬品局(U.S. Food and Drug Administration)によりヒトの消費に一般的に安全として認可されている糖アルコール及びポリオールを指し、ここでサッカリドは、シクロデキストリン上に存在するヒドロキシ基を通してシクロデキストリンに共有結合されている。
645号、同第5,874,418号、同第6,046,177号、同第6,133,248号、同第6,153,746号、同第6,204,256号、同第7,034,013号、米国特許公開第2009/0012042号、WO2005/117911、及び米国出願第12/363,719号及び同第12/404,174号、(これらの各々の内容は全体として参照により本明細書に加入される)に記載されるものが含まれる。
酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩など)及びそれらの組み合わせが挙げられる。
本発明は、プラスグレル及びシクロデキストリン誘導体を含む医薬組成物及び単位投与形態に関する。本発明の医薬組成物は、対象への経口及び/又は非経口投与に適している。医薬組成物の非経口投与としては、限定されないが、静脈内(ボーラス注射を含む)、動脈内、筋内、経粘膜(例えば、鼻腔、直腸など)、及び皮下投与を挙げることができる。本発明の組成物の非経口投与は典型的には混入物に対する対象の自然な防御を回避するので、本医薬組成物は滅菌であり得るか、又は投与前に滅菌することができる。
mg/mL〜約100mg/mL、約1mg/mL〜約50mg/mL、約10mg/mL〜約1000mg/mL、約10mg/mL〜約700mg/mL、約10mg/mL〜約500mg/mL、約10mg/mL〜約250mg/mL、約10mg/mL〜約200mg/mL、約10mg/mL〜約150mg/mL、約10mg/mL〜約100mg/mL、約10mg/mL〜約50mg/mL、約50mg/mL〜約1000mg/mL、約50mg/mL〜約700mg/mL、約50mg/mL〜約500mg/mL、約50mg/mL〜約250mg/mL、約50mg/mL〜約200mg/mL、約50mg/mL〜約150mg/mL、約50mg/mL〜約100mg/mL、約100mg/mL〜約1000mg/mL、約100mg/mL〜約700mg/mL、約100mg/mL〜約500mg/mL、約100mg/mL〜約250mg/mL、約100mg/mL〜約200mg/mL、約200mg/mL〜約1000mg/mL、約200mg/mL〜約700mg/mL、約200mg/mL〜約500mg/mL、約200mg/mL〜約250mg/mL、約500mg/mL〜約1000mg/mL、又は約500mg/mL〜約700mg/mLの濃度で存在する。
700:1の質量比、約125:1〜約500:1の質量比、約125:1〜約250:1の質量比、約150:1〜約700:1の質量比、約150:1〜約500:1の質量比、約150:1〜約300:1の質量比、約175:1〜約700:1の質量比、約175:1〜約500:1の質量比、約150:1〜約300:1の質量比、約200:1〜約700:1の質量比、約200:1〜約500:1の質量比、約250:1〜約700:1の質量比、約250:1〜約500:1の質量比、約300:1〜約700:1の質量比、約300:1〜約500:1の質量比、約700:1〜約8000:1の質量比、約700:1〜約5000:1の質量比、約700:1〜約1000:1の質量比、約700:1〜約900:1の質量比、又は約700:1〜約800:1の質量比の濃度で存在する。
、粘度調整剤、及びそれらの組み合わせが挙げられる。さらに、The Handbook of Pharmaceutical Excipients、5th Ed.、The Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association、London、UK and Washington、DC (2006)(これはその全体として参照により本明細書に加入される)に列挙されるものを含む薬学的に許容しうる添加物が本発明において使用され得るということを当業者は認識するだろう。
ピルジン、アセノクマロール、クマテトラリル、ジクマロール、ビスクマ酢酸エチル、フェンプロクモン、クロリンジオン、ジフェナジオン、フェニンジオン、チオクロマロール、ワルファリン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、アミロリド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、アムロジピン、フェロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ベプリジル、ベラパミル、ドフェチリド、イブチリド、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジオール、ナドロール、ネビボロール、チモロール、アジマリン、ジソピラミド、プラジュマリン、プロカインアミド、キニジン、スパルテイン、アプリンジン、リドカイン、メキシレチン、トカイニド、エンカイニド、フレカイニド、ロルカイニド、モリシジン、プロパフェノン、アセブトロール、ピンドロール、アミオダロン、ブレチリウム、ブナフチン、ドフェチリド、ソタロール、アデノシン、アトロピン、ジゴキシン、ドキサゾシン、テラゾシン、プラゾシン、及びそれらの組み合わせのような第二の治療薬を含む。
程の初めに投与される、プラスグレルの初期の高い用量を指す。いくつかの実施態様において、本発明の単位投与形態は、プラスグレル約20mg〜約120mg、約20mg〜約100mg、約20mg〜約80mg、約20mg〜約60mg、約20mg〜約50mg、約40mg〜約120mg、約40mg〜約100mg、約40mg〜約80mg、約40mg〜約60mg、約50mg〜約120mg、約50mg〜約100mg、約50mg〜約80mg、約50mg〜約70mg、約60mg〜約120mg、約60mg〜約100mg、約60mg〜約80mg、約80mg〜約120mg、約80mg〜約100mg、約120mg、約100mg、約80mg、約70mg、約60mg、約50mg、約40mg、又は約20mgを含む。
いくつかの実施態様において、本発明は、プラスグレルを、それを必要とする対象に送達する方法に関し、該方法は、本発明の医薬組成物又は単位投与形態をそれを必要とする対象に投与することを含む。本発明の方法は、本発明の医薬組成物又は単位投与形態を経口又は非経口投与することを含み得る。
ある。
ために対象に非経口投与される。
ンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、抗凝固剤、利尿薬、組織プラスミノゲン活性化因子、改変型組織プラスミノゲン活性化因子、生体応答調節薬、スタチン、カルシウムチャネル遮断薬、抗不整脈薬、α−アドレナリン作動薬、β−アドレナリンアンタゴニスト、又はそれらの組み合わせを対象に投与することを含む。
与形態を経口又は非経口投与することを含み、ここで経口又は非経口投与された組成物又は単位投与形態によりもたらされるプラスグレルの治療開始までの時間は、シクロデキストリン誘導体が除かれ、かつ等量のプラスグレルが含まれている経口投与された参照組成物によりもたらされるプラスグレルの治療開始までの時間より短い。いくつかの実施態様において、本発明の医薬組成物又は単位投与形態の投与後のプラスグレルの治療開始までの時間は、シクロデキストリン誘導体が除かれ、かつ等量のプラスグレルが含まれている経口投与された参照組成物によりもたらされるプラスグレルの治療開始までの時間と比較して、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、又は少なくとも50%だけ短い。
なわち、血漿濃度対時間のプロット)を指す。この面積は、「台形公式」により都合よく決定される:データ点を直線部分で接続し、横座標から垂線を各データ点に引き、そしてこのようにして構築された三角形及び台形の面積の合計を計算する。
排出についての速度定数に基づいてベースラインに対して外挿する。
Cinfを有し得る。
、等投薬量のプラスグレルを含有するEFFIENT(登録商標)医薬製剤の投与の際に観察される速度より速い。例えば、本発明の投薬形態は、等投薬量でのEFFIENT(登録商標)医薬製剤の投与の際に観察されるCmaxの時間よりも約5%、約10%、約1
5%、約20%、約25%、又は約30%速いCmaxまでの時間を有し得る。
pH1〜14の間でのプラスグレルの溶解度を、一般溶解度式(例えば、T. Sanghvi et al.、QSAR & Combinatorial Science
22:258 (2003)を参照のこと)を使用して決定した。ACD(登録商標)ソフトウエア(Advance Chemistry Development Inc.、Toronto、Canada)を使用して以下のデータを使用して計算を行った:Log P=3.17、pKa=4.07、及び融点=112−114℃。結果を図1に図示する。図1を参照して、プラスグレル溶解度(Log溶解度、mg/mL)対pHのプロットが示される。一般溶解度式を使用して計算されたプラスグレルの固有溶解度は、約pH5及びそれ以上で約0.1mg/mLであった。示されるように、プラスグレルの溶解度は約pH4又はそれ以下で増加する。
様々な量のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン(約6.5のADSを有するスルホブチルエーテル基で誘導体化されたβ−シクロデキストリン、SBE6.5−β−CD
)を含む水性液剤中でpH7.4でのプラスグレルの質量:体積相溶解度を測定した。
様々な量のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン(約6.5のADSを有するスルホブチルエーテル基で誘導体化されたβ−シクロデキストリン、SBE6.5−β−CD
)又はヒドロキシプロピルエーテルシクロデキストリン(約4.3のADSを有する2−ヒドロキシプロピルエーテル基で誘導体化されたβ−シクロデキストリン、HP4.3−β
−CD)を含有する水性液剤中でpH4でのプラスグレルの相溶解度を決定した。
20%(質量/体積)の種々の誘導体化シクロデキストリンを含有する水性液剤中のpH4でのプラスグレルの相溶解度を決定した。調べたシクロデキストリン誘導体は以下のとおりであった:約5.1のADSを有するスルホプロピルエーテル基で誘導体化されたα−シクロデキストリン(SPE5.1−α−CD)、約5.6のADSを有するスルホプ
ロピルエーテル基で誘導体化されたβ−シクロデキストリン(SBE5.6−β−CD)、
約5.4のADSを有するスルホプロピルエーテル基で誘導体化されたγ−シクロデキストリン(SPE5.4−γ−CD)、約4.9のADSを有するスルホブチルエーテル基で
誘導体化されたβ−シクロデキストリン(SBE4.9−β−CD)、約7のADSを有す
るスルホブチルエーテル基で誘導体化されたβ−シクロデキストリン(SBE7−β−C
D)、約6.1のADSを有するスルホブチルエーテル基で誘導体化されたγ−シクロデキストリン(SBE6.1−γ−CD)、及び約7.5のADSを有するヒドロキシプロピ
ルエーテル基で誘導体化されたβ−シクロデキストリン(HP7.5−β−CD)。
30%(質量/体積)のSBE6.5−β−CDを含有し、0.1Mリン酸緩衝液を使用
してpH3、pH4及びpH6に緩衝化された水性液剤中でのプラスグレルの安定性を決定した。初期プラスグレル濃度は0.09mg/mL(pH3)、0.062mg/mL(pH4)、及び0.048mg/mL(pH6)であった。これらの溶液を0、2、7及び53時間目にサンプリングした。プラスグレルアッセイを、UV/可視検出器(検出波長、λ=220nm)を備えたShimadzu LC20AD HPLCを使用して決定した。安定性研究から得られたデータを図5に図示する。図5を参照して、30%(質量/体積)SBE6.5−β−CD溶液中pH3及び4でのプラスグレルは、30時間後
に10%未満、及び約55時間後に20%未満のプラスグレル濃度の減少を示した。30%(質量/体積)SBE6.5−β−CD溶液中pH6でのプラスグレルは、30時間後に
約20%、及び約55時間後に約36%のプラスグレル濃度の減少を示した。データは、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンを含有する水性液剤中のプラスグレルはpH4又はそれ以下でより安定であるということを示す。
30%(質量/体積)のSBE6.5−β−CD又はHP4.3−β−CDを含有し、0.1Mリン酸緩衝液を使用してpH4に緩衝化された水性液剤中でのプラスグレルの安定性を決定した。初期プラスグレル濃度は0.06mg/mLであった。これらの溶液を0、4、24及び48時間目にサンプリングした。プラスグレルアッセイを、実施例4に記載されるプロトコルを使用して決定した。安定性研究から得られたデータを図6に示す。図6を参照して、SBE6.5−β−CD及びHP4.3−β−CDの30%(質量/体積)溶液中pH4でのプラスグレルは、ほとんど同じ安定性を示した。30%(質量/体積)SBE6.5−β−CD溶液中pH6でのプラスグレルは、90時間後に約20%、及び163時
間後に約36%のプラスグレル濃度の減少を示した。データは、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンを含有する水性液剤中のプラスグレルがpH4又はそれ以下でより安定であることを示した。
それを必要とする対象への非経口投与に適した水性プラスグレル製剤は以下のように製造されるだろう:SBE−β−CD(DS=6.5±0.5)(87.5g±12.5g)をリン酸緩衝液(0.1M)約200mLに加え、そして室温で完全に溶解するまで混
合する。プラスグレル(250mg)をこの溶液に加え、これを室温で溶液が透明になるまで撹拌する。この透明溶液を、さらにリン酸緩衝液(0.1M)50mLを加えることにより最終体積250mLまで希釈する。得られる水性液剤のpHを、適切な量のHCl又はNaOHを加えることによりpH4±0.5に調整する。
理論的実験例Aで製造されたプラスグレルの水性液剤は、室温での貯蔵に適しており、かつそれを必要とする対象への非経口投与のために例えば注射用塩化ナトリウム、USPで希釈されることが可能である凍結乾燥プラスグレル製剤を製造するために使用されるだろう。プラスグレルを0.1%(質量/体積)の濃度で、及びSBE−β−CD[DS=6.5±0.5]を35%±5.0%(質量/体積)の濃度で含有する水性製剤を、60mLアリコートで100mL血清バイアルに移す。いっぱいになった血清バイアルを凍結乾燥機、例えば、FTS SystemsのDURA−DRY(登録商標)II MP Condenser Moduleに取り付けられたDURA−DRY(登録商標)トレイ乾燥機に移し、そして凍結乾燥して自由流動性粉末を得る。凍結乾燥製剤は、滅菌水又は別の薬学的に許容しうる希釈剤約10mL〜約100mLを使用して再構成されて、非経口投与に適した透明溶液を生じ得る。
それを必要とする対象への非経口投与に適した水性プラスグレル製剤は以下のように製造されるだろう:SBE−β−CD(DS=6.5±0.5)(45g±10g)をリン酸緩衝液(0.1M)約200mLに加え、そして室温で完全に溶解するまで混合する。プラスグレル(125mg)をこの溶液に加え、これを室温で溶液が透明になるまで撹拌する。この透明溶液を、さらにリン酸緩衝液(0.1M)50mLを加えることにより最終体積250mLまで希釈する。生じる水性液剤のpHを、適切な量のHCl又はNaOHを加えることによりpH4±0.5に調整する。
本発明の医薬組成物は、薬物動態パラメーター、及び血小板凝集の抑制の有効性を決定するためにイヌに投与されるだろう。
全ての実験は、米国国立衛生研究所(U.S. National Institutes of Health)により公開された実験動物の管理と使用に関する指針(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)(NIH出版番号85−23、1996年改訂)にしたがって行われる。
7〜11月齢の間(体重約8kg)の雌性ビーグル犬(コホートごとにn=3)をこの研究に使用する。これらの動物はCovance Research Products(Kalamazoo、MI)又は別の適切な供給源から入手される。イヌを囲い中で飼育し、そして交互の12/12時間明/暗サイクルを維持する。各動物に215g/日の25%タンパク質食餌を与え、そして各動物は水に自由にアクセスさせる。
プラスグレル製剤は、プラスグレル(60mg/バイアル)及び平均置換度約6.5を有するスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)、21g/バイアル)(CyDex Pharmaceuticals、Inc.(Lenexa、KS)により提供される)を含有する凍結乾燥固形物である。凍結乾燥固形物は、約4のpHを有する100mMリン酸緩衝剤を含む溶液から製造される。凍結乾燥固形物は、この固形物を滅菌水又は別の薬学的に許容しうる希釈剤10mL〜100mLと接触させて、0.6mg/mL〜6mg/mLのプラスグレル及び0.21g/mL〜2.1g/mLのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含有するプラスグレル製剤を生じることにより、投与の直前に再構成される。プラスグレル製剤を3匹のイヌに約1mg/kg(すなわち、体重1kgあたり1mgのプラスグレル)の用量で、以前に移植された静脈カニューレを通してボーラスプッシュ(push)として投与する。
一晩の断食後に、モルヒネ(1mg/kg、皮下)を投与し、そしてそれらのイヌをα−クロラロース(120mg/kg、静脈内)を使用して全身麻酔下におく。麻酔を、伏在静脈又は橈側皮静脈における留置カテーテルを通したα−クロラロースの持続注入(35mg/kg/時〜75mg/kg/時、静脈内)により維持する。各実験の終わりに、これらのイヌを全身麻酔下でバルビツレート過量投与により安楽死させる。
デム質量分析検出を用いる液体クロマトグラフィー(LC/MS/MS、Finnigan LCQ DECA、ポジティブイオンエレクトロスプレーモード)を使用して決定する。アセトニトリルを用いるタンパク質沈殿により注射のためにサンプルを調製する。上記に概説される方法又は別の適切な方法が使用されるだろう。
間遠心分離し、底の細胞層を廃棄することにより血小板富化血漿を除去した後に製造される。エクスビボ血小板凝集は、4チャンネル血小板凝集計(BioData−PAP−4、Bio Data Corp.)を用いて約37℃に維持された血小板富化血漿の撹拌懸濁液を通る光透過率の増加を記録することによる確立された分光光度法により評価される。凝集はADP(20μM)で誘導される。副凝集(subaggregatory)濃度のエピネフリン(550nM)を、アゴニストを加える前に血小板を刺激するために使用する。血小板凝集の値を、血小板富化血漿サンプル(T=0%の光透過率)及び血小板乏血漿サンプル(T=100%の光透過率)に対して標準化された光透過率パーセントとして表す。
これらの実施例は、本発明の可能な実施態様を説明する。本発明の種々の実施態様が上で記載されてきたが、当然のことながら、それらは例としてのみ示されるのであり、限定ではない。関連分野の当業者には当然のことながら、形態及び詳細における種々の変更が、本発明の精神及び範囲を逸脱することなくそれらにおいてなされ得る。従って、本発明の幅及び範囲は、上記の例となる実施態様のいずれによっても限定されるべきでなく、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物によってのみ定義されるべきである。
Claims (25)
- 更に少なくとも1つの製薬学的に許容される添加剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 組成物中のプラスグレルのバイオアベイラビリティが当モル量のプラスグレル単独の場
合より大きい、請求項1に記載の医薬組成物。 - バイオアベイラビリティが少なくとも20%大きい、請求項3に記載の医薬組成物。
- バイオアベイラビリティが少なくとも40%大きい、請求項3に記載の医薬組成物。
- バイオアベイラビリティが少なくとも50%大きい、請求項3に記載の医薬組成物。
- シクロデキストリン誘導体が、プラスグレルに対して少なくとも50:1のモル比の濃度で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が2〜4のpHを有している、請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が4〜9のpHを有している、請求項1に記載の医薬組成物。
- シクロデキストリン誘導体が、プラスグレルに対して100:1〜700:1の質量比で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- シクロデキストリン誘導体が、プラスグレルに対して700:1の質量比で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9の少なくとも1つが−O−(ヒドロキシ−置換−C3)基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は独立して−OH、又は、直鎖又は分枝鎖の−O−(C1−C8−(アルキレン))−SO3 -基であり、そして直鎖又は分枝鎖の−O−(C1−C8−(アルキレン))−SO3 -基での置換度はシクロデキストリン誘導体あたり4〜8である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9のうち少なくとも1つが−O−(直鎖C4−(アルキレン))−SO3 -基で置換されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- 担体、希釈剤、保存料、抗酸化剤、第二の治療剤、酸性化剤、アルカリ化剤、緩衝剤、増量剤、錯形成促進剤、凍結保護物質、密度調整剤、電解質、矯味矯臭剤、香料、凍結乾燥補助剤、可塑剤、溶解性向上剤、安定剤、表面張力調整剤、揮発性調整剤、粘度調整剤、及びそれらの組み合わせから選択される薬剤を含んでなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- さらに甘味料を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 組成物が溶液、懸濁液及びエマルシヨンからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 組成物が1mg〜120mgのプラスグレルを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 血小板凝集に関連する病因を有する疾患、障害若しくは状態、又はプラスグレルに対して治療的に反応性の疾患、障害若しくは状態を処置するための請求項1に記載の医薬組成物。
- 組成物がプラスグレル1mg〜20mgの維持量を含む単位剤形である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 組成物がプラスグレル20mg〜120mgの負荷用量を含む単位剤形である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 障害が、急性冠症候群、亜急性心筋梗塞、亜急性脳卒中、確定した末梢動脈疾患、ST上昇急性心筋梗塞、非ST上昇急性冠症候群、亜急性期経皮的冠動脈インターベンション、亜急性期血管形成、血栓塞栓症、肺塞栓症、深部静脈血栓症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、一過性虚血性イベント、二次性虚血性イベント、確定した末梢動脈疾患を伴う血管死、心血管疾患、脳血管疾患、狭心症、不整脈、鎌状赤血球発症、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項20に記載の組成物。
- 組成物が、さらに非ステロイド性抗炎症薬、選択的第Xa因子阻害剤、直接トロンビン阻害剤、プロスタグランジン類似体、アデノシン二リン酸(ADP)阻害剤、血小板凝集抑制剤、抗血小板薬、糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤又はアンタゴニスト、抗鎌状化薬、血液レオロジー薬、血栓溶解剤、血栓溶解酵素、トロンボキサンA2生合成阻害剤、トロンボキサンアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、抗凝固剤、利尿薬、組織プラスミノゲン活性化因子、改変型組織プラスミノゲン活性化因子、生体応答調節薬、スタチン、カルシウムチャネル遮断薬、抗不整脈薬、α−アドレナリン作動薬、β−アドレナリンアンタゴニスト、及びそれらの組み合わせから選択される第二の治療薬を含む、請求項20に記載の組成物。
- 組成物が、さらに、クロピドグレル、ジクロフェナク、ドロキシカム、エトロダク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケトプロフェン、ロルノキシカム、メロキシカム、メフェナマート、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、テノキシカム、アピキサバン、オタミキサバン、リバロキサバン、エプチフィバチド、ベラプロスト、プロスタサイクリン、イロプロスト、トレプロスチニル、チカグレロル、チクロピジン、アブシキシマブ、クロリクロメン、ジタゾール、インドブフェン、ピコタミド、スルフィンピラゾン、エプチフィバチド、チロフィバン、セチエジル、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ブリナーゼ、ドロトレコギンアルファ、モンテプラーゼ、レテプラーゼ、サルプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、ウロキナーゼ、フィブリノリジン、アンクロド、アスピリン、ピコタミド、ラマトロバン、セラトロダスト、アロキシプリン、カルバサラートカルシウム、セレコキシブ、イブプロフェン、ロフェコキシブ、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボセンタン、シタキセンタン、テゾセンタン、シロスタゾール、ジピリダモール、エノキシモン、ミルリノン、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラト、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ベナザプリル、カンドキサトリル、エカドトリル、未分画ヘパリン、アルデパリン、ベミパリン、セルトパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、フォンダパリン、フラグミン、メラガトラン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、チンザパリン、アルガトロバン、ダビガトラン、メラガトラン、キシメラガトラン、デフィブロチド、ラマトロバン、アンチトロンビンIII、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ダナパロイド、スロデキシド、デルマタン硫酸、ヒルジン、ジスルファトヒルジン ビバリルジン、デシルジン、レピルジン、アセノクマロール、ジクマロール、ビスクマ酢酸エチル、フェンプロクモン、クロリンジオン、ジフェナジオン、フェニンジオン、チオクロマロール、ワルファリン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、アミロリド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、アムロジピン、フェロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ベプリジル、ベラパミル、ドフェチリド、イブチリド、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジオール、ナドロール、ネビボロール、チモロール、アジマリン、ジソピラミド、プラジュマリン、プロカインアミド、キニジン、スパルテイン、アプリンジン、リドカイン、メキシレチン、トカイニド、エンカイニド、フレカイニド、ロルカイニド、モリシジン、プロパフェノン、アセブトロール、ピンドロール、アミオダロン、ブレチリウム、ブナフチン、ソタロール、アデノシン、アトロピン、ジゴキシン、ドキサゾシン、テラゾシン、プラゾシン、及びそれらの組み合わせから選択される第二の治療剤を含む、請求項20に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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