JP6228286B2 - クロピドグレルおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有する製剤ならびに使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、クロピドグレルおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有する組成物、クロピドグレルに治療応答性である障害および疾患の治療におけるその使用、ならびにその他の使用方法に関する。
クロピドグレル重硫酸塩、メチル(+)-(S)-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテートスルフェート(1:1)は、その受容体へのアデノシン二リン酸(ADP)結合および続いての糖タンパク質GPIIb/IIIa複合体のADP媒介活性化の直接阻害によるADP惹起血小板凝集作用インヒビターである。クロピドグレルは、その血小板受容体へのアデノシン二リン酸(ADP)の結合、および続いての糖タンパク質GPIIb/IIIa複合体のADP媒介活性化を選択的に阻害し、それによって、血小板凝集を阻害する。クロピドグレルの生体内変化は、血小板凝集を阻害するために必要である。前記薬物の活性を担う活性代謝産物が単離された(Pereillo et al., Drug Metab. Disposition (2002), 30(11), 1288-1295)。クロピドグレルはまた、放出されたADPによる血小板活性化の増幅をブロックすることによって、ADP以外のアゴニストによって惹起される血小板凝集も阻害する。クロピドグレルは、ホスホジエステラーゼ活性を阻害しない。
クロピドグレル、SAE-CD、および任意で少なくとも1つの他の薬学的賦形剤を含む再構成可能な固体を提供する工程、ここで、該固体は、水性液体で再構成可能であり、SAE-CD対クロピドグレルのモル比は、該水性液体のpHが約3.5に等しいかまたはそれより大きい場合、少なくとも約6:1、少なくとも約6:1〜8:1、または少なくとも約8:1である;および
該再構成可能な固体を少なくとも懸濁させるに十分である十分な量の水性液体担体で、該固体を再構成し、それによって、水性(任意で透明)液体製剤を形成させる工程。
[請求項1001]
クロピドグレルおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE-CD)を含む組成物であって、SAE-CD対クロピドグレルのモル比が6:1〜500:1の範囲内にある、組成物。
[請求項1002]
酸性化剤、アルカリ化剤、水性担体、抗真菌剤、抗微生物剤、抗酸化剤、第2の治療剤、緩衝剤、増量剤、錯体形成促進剤、凍結保護剤、密度調整剤、電解質、フレーバー、香料、凍結乾燥助剤、防腐剤、可塑剤、溶解性増強剤、安定化剤、甘味料、表面張力調整剤、揮発性調整剤、粘度調整剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1003]
非ステロイド性抗炎症薬、抗凝固剤、選択的第Xa因子阻害剤、直接トロンビン阻害剤、抗血小板剤、血小板凝集阻害剤、糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤、抗鎌状化薬、ヘモレオロジック剤(hemorrheologic agent)、血栓溶解剤、血栓溶解酵素、および組織プラスミノーゲン活性化因子からなる群より選択される第2の治療剤をさらに含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1004]
緩衝剤が、有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基、またはそれらの塩である、請求項1002記載の組成物。
[請求項1005]
緩衝剤が、酢酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、ホウ酸、またはそれらの塩からなる群より選択される、請求項1004記載の組成物。
[請求項1006]
界面活性剤、共溶媒、ポリマー、オイル、糖類、水性担体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるメンバーをさらに含む、請求項1002記載の組成物。
[請求項1007]
フレーバーをさらに含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1008]
経口、経腸または非経口投与に適合されている、請求項1001記載の組成物。
[請求項1009]
液体組成物であり、そのpHが5以上の範囲内にある、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1010]
液体担体をさらに含み、クロピドグレルが0.15〜20 mg/mlの濃度で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1011]
液体担体をさらに含み、SAE-CDが20〜600 mg/mlの濃度で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1012]
少なくともSAE-CDおよびクロピドグレルを含む再構成可能な固体を水溶液で再構築することによって作製された液体組成物である、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1013]
液体担体をさらに含み、被験体への投与の前に希釈を必要としない使用準備済組成物である、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1014]
液体担体をさらに含み、クロピドグレルの有意な沈殿なしに水性希釈剤で希釈可能である、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1015]
水性液体担体をさらに含み、0.15〜20 mg/mlの量のクロピドグレル、20〜600 mg/mlの量で存在するSAE-CDを含む使用準備済透明水性液体組成物である、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1016]
水性液体担体をさらに含み、0.15〜20 mg/mlの量のクロピドグレル遊離塩基、20〜600 mg/mlの量で存在するSAE-CDを含む濃縮水性液体組成物である、請求項1001〜1014のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1017]
水性液体担体をさらに含み、pHが3.5以上であり、SAE-CD対クロピドグレルのモル比が6:1〜40:1の範囲内にある、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1018]
水性液体担体をさらに含み、pHが8以上であり、SAE-CD対クロピドグレルのモル比が7:1〜40:1の範囲内にある、請求項1001〜1016のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1019]
水性液体担体をさらに含み、pHが5.5〜8であり、SAE-CD対クロピドグレルのモル比が6.5:1〜12.5:1である、請求項1001〜1016のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1020]
クロピドグレルが、pH 5.5で37% wt/v以下のSAE-CDを含む水溶液中において7.5 mg/ml以下の濃度で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1021]
クロピドグレルが、pH 5.5で2.5% wt/v以下のSAE-CDを含む水溶液中において0.5 mg/ml以下の濃度で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1022]
SAE-CD対クロピドグレルのモル比が6対1未満であり、液体組成物であり、そのpHが3.5以下である、SAE-CDおよびクロピドグレルを含む組成物。
[請求項1023]
SAE-CD対クロピドグレルのモル比が4対1以下である、請求項1022記載の組成物。
[請求項1024]
水性液体担体を含む、請求項1022記載の組成物。
[請求項1025]
SAE-CD対クロピドグレルのモル比が5:1以下である、請求項1022〜1024のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1026]
液体担体をさらに含み、クロピドグレルが0.15〜20 mg/mlの濃度で存在する、請求項1022〜1025のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1027]
液体担体をさらに含み、SAE-CDが20〜600 mg/mlの濃度で存在する、請求項1022〜1026のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1028]
経口、内用または経腸投与に適合されている、請求項1022〜1027のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1029]
液体担体をさらに含み、被験体への投与の前に希釈を必要としない使用準備済組成物である、請求項1022〜1028のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1030]
水性液体担体をさらに含み、0.15〜20 mg/mlの量のクロピドグレル、20〜600 mg/mlの量で存在するSAE-CDを含む使用準備済透明水性液体組成物である、請求項1022〜1028のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1031]
水性液体担体をさらに含み、0.15〜20 mg/mlの量のクロピドグレル遊離塩基、20〜600 mg/mlの量で存在するSAE-CDを含む濃縮水性液体組成物である、請求項1022〜1028のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1032]
クロピドグレルのアナログまたは誘導体である薬物、チエノピリジンアナログ、アスピリン、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖類、ヒルジン、アルガトロバン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲン活性化因子、修飾された組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、シロスタゾール、ジピリダモール、およびストレプトキナーゼからなる群より選択される第2の治療剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1033]
請求項1001〜1032のいずれか一項記載の組成物を含む、薬学的組成物。
[請求項1034]
SAE-CDを含む第1の薬学的組成物とクロピドグレルを含む第2の薬学的組成物とを含む、キット。
[請求項1035]
第1または第2の薬学的組成物が、独立して、それぞれ存在する場合に液体担体を含む、請求項1034記載のキット。
[請求項1036]
液体担体を含む第1のチャンバ;ならびにSAE-CDおよびクロピドグレルを含む固体薬学的組成物を含む第2のチャンバを含む、薬学的キット。
[請求項1037]
第1および第2のチャンバが、一体化、結合またはアセンブルされており、少なくとも2つのチャンバを備える容器を形成する、請求項1036記載のキット。
[請求項1038]
第1および第2のチャンバが分離しており、分離した容器を形成する、請求項1036記載のキット。
[請求項1039]
固体薬学的組成物が、SAE-CDおよびクロピドグレルの予め形成された錯体を含む再構成可能な固体薬学的組成物である、請求項1036〜1038のいずれか一項記載のキット。
[請求項1040]
固体薬学的組成物が、SAE-CDおよびクロピドグレルの混合剤を含む、請求項1036〜1038のいずれか一項記載のキット。
[請求項1041]
液体担体が水性液体担体である、請求項1035〜1040のいずれか一項記載のキット。
[請求項1042]
水性液体担体が、水、デキストロース、食塩水、乳酸加リンゲル液、緩衝液、薬学的に許容される水性液体ビヒクル、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1041記載のキット。
[請求項1043]
請求項1034〜1042のいずれか一項記載のキットから作製された、薬学的組成物。
[請求項1044]
クロピドグレルを含む組成物中におけるクロピドグレルの安定性を改善する方法であって、該組成物中に存在するクロピドグレルの相当な部分と錯体形成するのに十分な量のSAE-CDを該組成物へ添加し、それによってクロピドグレルを安定化する工程を含む、方法。
[請求項1045]
組成物が、クロピドグレルおよび水性液体担体を含む液体組成物である、請求項1044記載の方法。
[請求項1046]
SAE-CDの存在下でのクロピドグレルのキラル反転速度が、等モル量のHP-CDの存在下での速度と比較して低減される、請求項1044または1045記載の方法。
[請求項1047]
SAE-CDの存在下でのクロピドグレルの分解速度が、等モル量のHP-CDの存在下での速度と比較して低減される、請求項1044〜1046のいずれか一項記載の方法。
[請求項1048]
分解が、加水分解または光分解である、請求項1047記載の方法。
[請求項1049]
血小板凝集に関連する病因を有する疾患、障害もしくは状態、または、クロピドグレルに治療応答性である疾患、障害もしくは状態の、治療、予防、発症の低減、または発症の危険性の低減の方法であって、その必要がある患者へ請求項1033または1043記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
[請求項1050]
疾患、障害または状態がクロピドグレルに治療応答性である、請求項1049記載の方法。
[請求項1051]
疾患、障害または状態が、心筋梗塞、脳卒中、確立された末梢動脈疾患(PAD)を有する患者における血管死、続発性虚血事象、急性冠症候群(不安定狭心症/非Q波MI)、一過性脳虚血発作、脳血管疾患、心臓血管疾患、狭心症、深部静脈血栓症(DVT)、肺塞栓症(PE)、および心不整脈からなる群より選択される、請求項1050記載の方法。
[請求項1052]
疾患、障害または状態が鎌状赤血球クリーゼである、請求項1050記載の方法。
[請求項1053]
投与後のクロピドグレルの治療発現までの時間を短縮する方法であって、その必要がある被験体へ、請求項1033または1043記載の薬学的組成物を非経口投与する工程を含み、それにより、該組成物によって提供されるクロピドグレルの治療発現までの時間が、SAE-CDを含まずかつ等用量のクロピドグレルを含有する参照組成物の経口投与によって提供されるクロピドグレルの治療発現までの時間よりも短くなる、方法。
[請求項1054]
投与後のクロピドグレルの治療発現までの時間を短縮する方法であって、その必要がある被験体へ、請求項1033または1043記載の組成物を経口投与する工程を含み、それにより、該経口投与された組成物によって提供されるクロピドグレルの治療発現までの時間が、SAE-CDを含まずかつ等用量のクロピドグレルを含有する参照組成物の経口投与によって提供されるクロピドグレルの治療発現までの時間よりも短くなる、方法。
[請求項1055]
治療発現までの時間が、組成物の投与後、組成物が投与された被験体において出血時間の延長を達成するのに要する時間である、請求項1053または1054記載の方法。
[請求項1056]
参照組成物が固体経口投薬形態である、請求項1053〜1055のいずれか一項記載の方法。
[請求項1057]
組成物によって提供されるクロピドグレルのピークまたはターゲット治療効果までの時間が、経口投与される参照組成物によって提供されるクロピドグレルのピークまたはターゲット治療効果それぞれまでの時間よりも短い、請求項1052、1053または1054のいずれか一項記載の方法。
[請求項1058]
被験体におけるピークまたはターゲット治療効果までの時間が、10〜1000パーセント短縮される、請求項1057記載の方法。
[請求項1059]
被験体における出血時間を増加させる方法であって、その必要がある被験体へ、SAE-CDと、900 mg、750 mg、675 mg、600 mg、450 mg、375 mg、300 mg、225 mg、200 mg、150 mg、100 mg、75 mg、50 mg、40 mg、30 mg、25 mg、20 mg、15 mg、12.5 mg、10 mg、7.5 mg、5 mg、2 mg、1 mg、0.75 mg、もしくは0.1 mg以下のクロピドグレル、または0.1〜900 mg、0.1〜100 mg、100〜300 mg、約300 mg、300〜600 mg、300〜900 mg、600〜900 mg、50〜600 mg、75〜600 mg、150〜600 mg、もしくは200〜450 mgの範囲内のクロピドグレルとを含む組成物を投与する工程を含み、それによって、被験体の出血時間が、該組成物の投与後、120分、100分、90分、75分、60分、50分、45分、40分、30分、15分、10分、7.5分、5分、2.5分以下の、もしくは1分以下の、または少なくとも10秒の、または10秒〜120分、30秒〜100分、30秒〜90分、30秒〜60分、1分〜60分、1分〜45分、1分〜30分、1分〜20分、もしくは1分〜15分の期間の間、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも75%、少なくとも100%、少なくとも150%、少なくとも200%、少なくとも250%、少なくとも300%、少なくとも400%、少なくとも500%、少なくとも700%、少なくとも900%、または少なくとも1000%増加する、方法。
[請求項1060]
その必要がある被験体へ、数日間、1週間、数週間、1ヶ月間、数ヶ月間、3〜12ヶ月間、または1年を超える間、毎日投与する工程を含む、請求項1059記載の方法。
[請求項1061]
その必要がある被験体が、医学的手技を受ける予定である、請求項1059記載の方法。
[請求項1062]
被験体が医学的手技を受ける直前に、その必要がある被験体へ1用量または複数用量を急性投与する工程を含む、請求項1061記載の方法。
[請求項1063]
被験体が医学的手技を受ける直前に、その必要がある被験体へ単回用量を急性投与する工程を含む、請求項1061記載の方法。
[請求項1064]
組成物が、同一のターゲット出血時間を達成するための固体経口投薬形態の投与と比較して、ターゲット出血時間を達成するための、より低い用量のクロピドグレルの投与を可能にする、請求項1059〜1063のいずれか一項記載の方法。
[請求項1065]
その必要がある被験体の血液中における血小板凝集の程度または可能性を低下させる方法であって、被験体へ、SAE-CDと、900 mg、750 mg、675 mg、600 mg、450 mg、375 mg、300 mg、225 mg、200 mg、150 mg、100 mg、75 mg、50 mg、40 mg、30 mg、25 mg、20 mg、15 mg、12.5 mg、10 mg、7.5 mg、5 mg、2 mg、1 mg、0.75 mg、もしくは0.1 mg以下のクロピドグレル、または0.1〜900 mg、0.1〜100 mg、100〜300 mg、約300 mg、300〜600 mg、300〜900 mg、600〜900 mg、50〜600 mg、75〜600 mg、150〜600 mg、もしくは200〜450 mgの範囲内のクロピドグレルとを含む組成物を投与する工程を含み、それによって、被験体の血小板凝集のパーセンテージが、該組成物の投与後、120分、100分、90分、75分、60分、50分、45分、40分、30分、15分、10分、7.5分、5分、2.5分以下の、もしくは1分以下の、または少なくとも10秒の、または10秒〜120分、30秒〜100分、30秒〜90分、30秒〜60分、1分〜60分、1分〜45分、1分〜30分、1分〜20分、もしくは1分〜15分の期間の間、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも96%、少なくとも98%、または少なくとも100%低下する、方法。
[請求項1066]
クロピドグレルが毎日投与される、請求項1065記載の方法。
[請求項1067]
(R)-クロピドグレルへのキラル反転に対して(S)-クロピドグレルを安定化する方法であって、光学的に純粋な、またはエナンチオマーとして濃縮された形態の(S)-クロピドグレルを含む組成物または組成物中にスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含める工程を含む、方法。
[請求項1068]
組成物または組成物が水性である、請求項1067記載の方法。
[請求項1069]
組成物または組成物が液体である、請求項1068記載の方法。
[請求項1070]
疾患、状態または障害を治療する方法であって、その必要がある被験体へ、請求項1033または1043記載の組成物中の治療有効量のクロピドグレル、および治療有効量の第2の治療剤を投与する工程を含む、方法。
[請求項1071]
第2の治療剤が前記組成物中に含まれている、請求項1070記載の方法。
[請求項1072]
第2の治療剤が前記組成物または組成物から分離している、請求項1070記載の方法。
[請求項1073]
心臓血管の状態、疾患または障害を有する被験体のための治療プロトコルであって、120分未満もしくは約120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約45分未満、約30分未満、約20分未満、約15分未満、約10分未満、約5分未満の、または30秒〜120分、30秒〜100分、1分〜100分、1分〜90分、5分〜90分、10分〜75分、10分〜60分、15分〜60分、15分〜45分、もしくは15分〜30分の期間内に被験体においてターゲット治療効果を提供するのに十分な量のクロピドグレルおよびSAE-CDを含む薬学的組成物を、その必要がある被験体へ急性投与する工程を含む、プロトコル。
[請求項1074]
a.被験体がインターベンションまたは非インターベンション医学的処置を必要とするかどうかを測定する工程;および
b.被験体が低侵襲性インターベンション医学的処置を必要とする場合、120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約45分未満、約30分未満、約20分未満、約15分未満、約10分未満、約5分未満の、または30秒〜120分、30秒〜100分、1分〜100分、1分〜90分、5分〜90分、10分〜75分、10分〜60分、15分〜60分、15分〜45分、もしくは15分〜30分の期間内に患者においてターゲット治療効果を提供するのに十分な量のクロピドグレルおよびSAE-CDを含む薬学的組成物を被験体へ投与し、低侵襲性インターベンション手技を行う工程;または
c.被験体が非インターベンション医学的処置を必要とする場合、投与後120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約45分未満、約30分未満、約20分未満、約15分未満、約10分未満、約5分未満の、または30秒〜120分、30秒〜100分、1分〜100分、1分〜90分、5分〜90分、10分〜75分、10分〜60分、15分〜60分、15分〜45分、もしくは15分〜30分の期間内に患者においてターゲット治療効果を提供するのに十分な量のクロピドグレルおよびSAE-CDを含む薬学的組成物を被験体へ投与し、低侵襲性インターベンション手技を行う工程;または
d.被験体が侵襲性インターベンション医学的処置を必要とする場合、クロピドグレルを被験体へ投与しないこと
を含む、請求項1073記載のプロトコル。
[請求項1075]
低侵襲性インターベンション手技がPCIであり、かつ/または、侵襲性インターベンション手技がCABGである、請求項1074記載のプロトコル。
[請求項1076]
a.被験体がACSを示す、またはACSのさらに差し迫った危険性を有するかどうかを測定する工程;
b.患者に対して1つまたは複数の診断的冠状動脈テストを行う工程;
c.PCIまたはCABGを適応するかどうかを測定する工程;および
d.PCIを適応する場合、クロピドグレルを含む液体組成物を非経口投与するか、またはクロピドグレルおよびSAE-CDを含む組成物を経口投与し、投与後120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約45分未満、約30分未満、約20分未満、約15分未満、約10分未満、約5分未満の、または30秒〜120分、30秒〜100分、1分〜100分、1分〜90分、5分〜90分、10分〜75分、10分〜60分、15分〜60分、15分〜45分、もしくは15分〜30分の期間内にPCIを行う工程;または
e.CABGを適応する場合、クロピドグレルの事前投与なしにCABGを行う工程
を含む、請求項1074または1075記載のプロトコル。
[請求項1077]
a.被験体を入室させることをカテーテル検査室に警告する工程;
b.カテーテル検査室へ被験体を移送する工程;
c.担当医によって適応される1つまたは複数の他の工程;
d.提示前にクロピドグレル療法を被験体に受けさせないこと;および/または
e.被験体を長期クロピドグレル療法において維持する工程
のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項1076記載のプロトコル。
[請求項1078]
診断的冠状動脈テストが、冠状動脈血管造影、EKG、心電図記録法、心エコー検査法、またはCTスキャン血管造影のうち1つまたは複数である、請求項1073〜1077のいずれか一項記載のプロトコル。
[請求項1079]
被験体においてターゲット治療効果を達成するために、被験体における用量を漸増させる方法であって、
a.10 mg〜600 mg、50 mg〜600 mg、50 mg〜300 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約225 mg、約300 mg、約375 mg、約450 mg、約525 mg、または約600 mgであり得る量のクロピドグレルを被験体へ非経口投与する工程;
b.該非経口投与後120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約45分未満、約30分未満、約20分未満、約15分未満、約10分未満、約5分未満の、または30秒〜120分、30秒〜100分、1分〜100分、1分〜90分、5分〜90分、10分〜75分、10分〜60分、15分〜60分、15分〜45分、もしくは15分〜30分の期間内に、被験体において達成された第1の対応する治療効果を測定する工程;および
c.達成された治療効果の程度がターゲット治療効果未満である場合、第2の量のクロピドグレルを被験体へ非経口投与する工程であって、第2の量が、第1の量の約0.5倍、約1倍、約1.25倍、約1.5倍、もしくは約2倍であるか、または第2の量が、0.1 mg〜1200 mg、1 mg〜1000 mg、5 mg〜900 mg、10 mg〜900 mg、25 mg〜750 mg、50 mg〜750 mg、50 mg〜600 mg、0.1 mg〜100 mg、1 mg〜75 mg、100 mg〜300 mg、300 mg〜600 mg、もしくは600 mg〜1200 mgである、工程;
d.第2の量の投与後に被験体において達成された第2の対応する治療効果を測定する工程;および
e.第2の対応する治療効果がターゲット治療効果未満である場合、ターゲット治療効果が達成されるまで、「第2の量のクロピドグレルを被験体へ非経口投与する」工程および「達成された第2の対応する治療効果を測定する」工程を繰り返すこと
を含む、方法。
[請求項1080]
被験体においてターゲット治療効果を達成するために、被験体における用量を漸増させる方法であって、
a.10 mg〜600 mg、50 mg〜600 mg、50 mg〜300 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約225 mg、約300 mg、約375 mg、約450 mg、約525 mg、または約600 mgであり得る量のクロピドグレルを被験体へ経口的に投与する工程;
b.該経口的投与後120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約45分未満、約30分未満、約20分未満、約15分未満、約10分未満、約5分未満の、または30秒〜120分、30秒〜100分、1分〜100分、1分〜90分、5分〜90分、10分〜75分、10分〜60分、15分〜60分、15分〜45分、もしくは15分〜30分の期間内に、被験体において達成された第1の対応する治療効果を測定する工程;および
c.達成された治療効果の程度がターゲット治療効果未満である場合、第2の量のクロピドグレルを被験体へ経口的に投与する工程であって、第2の量が、第1の量の約0.5倍、約1倍、約1.25倍、約1.5倍、もしくは約2倍であるか、または第2の量が、0.1 mg〜1200 mg、1 mg〜1000 mg、5 mg〜900 mg、10 mg〜900 mg、25 mg〜750 mg、50 mg〜750 mg、50 mg〜600 mg、0.1 mg〜100 mg、1 mg〜75 mg、100 mg〜300 mg、300 mg〜600 mg、もしくは600 mg〜1200 mgである、工程;
d.第2の量の経口的投与後に被験体において達成された第2の対応する治療効果を測定する工程;および
e.第2の対応する治療効果がターゲット治療効果未満である場合、ターゲット治療効果が達成されるまで、「第2の量のクロピドグレルを被験体へ経口的に投与する」工程および「達成された第2の対応する治療効果を測定する」工程を繰り返すこと
を含む、方法。
[請求項1081]
測定工程が、
a.被験体の血漿のサンプルを採取すること;および
b.凝集測定法によって被験体の血漿中の血小板凝集の程度を測定すること
を含む、請求項1079または1080記載の方法。
[請求項1082]
「血漿のサンプルを採取する」工程が、
a.患者の血液のサンプルを採取すること;および
b.血液から血漿を分離し、血漿サンプルを形成すること
を含む、請求項1081記載の方法。
[請求項1083]
クロピドグレルが、SAE-CDおよびクロピドグレルを含む組成物中に存在する、請求項1079〜1082のいずれか一項記載の方法。
[請求項1084]
リスポンダー被験体においてターゲット治療効果を達成するためにクロピドグレルの必要があるリスポンダー被験体において要する治療用量を減少させる方法であって、
a.SAE-CDおよびクロピドグレルを含む薬学的組成物中の第1の治療有効量のクロピドグレルを被験体へ非経口または経口的に投与する工程であって、第1の治療有効量が、第2の治療有効量よりも少なくとも1.25倍、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも7倍または少なくとも10倍少なく、第2の治療有効量が、クロピドグレルを含みかつSAE-CDを含まない参照錠剤組成物中においてクロピドグレルが被験体へ経口的に投与される場合に、実質的に同一のターゲット治療効果を提供するために要するクロピドグレルの量である、工程
を含む、方法。
[請求項1085]
第1の治療有効量が、第2の治療有効量よりも少なくとも1.1倍、少なくとも1.2倍、少なくとも1.25倍、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも10倍少なく、少なくとも15倍、少なくとも20倍、約1.1〜約20倍、約1.2倍〜約15倍、約1.25倍〜約10倍、約2倍〜約10倍、または約3倍〜約8倍少なく、第2の治療有効量が、SAE-CDを含まない参照固体薬学的組成物中においてクロピドグレルが被験体へ経口的に投与される場合に、実質的に同一の治療効果を提供するために必要とされるクロピドグレルの量である、請求項1084記載の方法。
[請求項1086]
第1の治療有効量が、900 mg、750 mg、675 mg、600 mg、450 mg、375 mg、300 mg、225 mg、200 mg、150 mg、100 mg、75 mg、50 mg、40 mg、30 mg、25 mg、20 mg、15 mg、12.5 mg、10 mg、7.5 mg、5 mg、2 mg、1 mg、0.75 mg、もしくは0.1 mg以下のクロピドグレル、または0.1〜900 mg、0.1〜100 mg、50 mg〜600 mg、100〜300 mg、約300 mg、300〜600 mg、300〜900 mg、600〜900 mg、50〜600 mg、75〜600 mg、150〜600 mg、もしくは200〜450 mgの範囲内であり、第2の治療有効量が、固体経口錠剤として300 mg〜900 mgである、請求項1085記載の方法。
[請求項1087]
クロピドグレルの経口投与に関して非リスポンダーである被験体をリスポンダーへ変換する方法であって、その必要がある被験体へクロピドグレルを非経口投与し、それによって該被験体においてクロピドグレルに対する治療応答を提供する工程を含む、方法。
[請求項1088]
クロピドグレル療法に対する応答性についてリスポンダーまたは非リスポンダー被験体を同定する方法であって、
a.予想される治療有効量のクロピドグレルを含む組成物を被験体へ投与する工程、および
b.被験体への該組成物の投与後、10秒〜120分未満、30秒〜120分、30秒〜100分、30秒〜90分、30秒〜60分、1分〜60分、1分〜45分、1分〜30分、1分〜20分、もしくは1分〜15分、1分〜90分、5分〜60分、10分〜60分、5分〜45分、10分〜45分、15分〜30分、5分〜30分、5分〜15分、もしくは10分〜20分の期間内に、または約10秒未満、約1分未満、約2.5分未満、約5分未満、約7.5分未満、約10分未満、約15分未満、約20分未満、約30分未満、約120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約50分未満、約45分未満、もしくは約40分未満以内に、クロピドグレルに対する被験体の応答性を測定する工程
を含む、方法。
[請求項1089]
組成物が経口的または非経口的に投与される、請求項1088記載の方法。
[請求項1090]
クロピドグレルの予想される治療有効量が、約50〜600 mg、0.1〜900 mg、1〜900 mg、10〜900 mg、0.1〜100 mg、25〜750 mg、50〜600 mg、75〜600 mg、75〜500 mg、100〜300 mg、100〜400 mg、150〜600 mg、もしくは200〜450 mg、200〜400 mg、300〜600 mg、300〜900 mg、600〜900 mg、約0.1 mg、約0.75 mg、約1 mg、約2 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約225 mg、約300 mg、約375 mg、約450 mg、約525 mg、約600 mg、約675 mg、約750 mg、もしくは約900 mgである、請求項1089記載の方法。
[請求項1091]
測定工程が、
a.被験体の血液のサンプルを採取すること;および
b.血小板凝集測定法によって被験体の血漿中の血小板凝集の程度を測定すること
を含む、請求項1089記載の方法。
[請求項1092]
組成物が、クロピドグレルを可溶化するおよび/または安定化するのに十分な量のSAE-CDをさらに含む、請求項1088〜1091のいずれか一項記載の方法。
[請求項1093]
疾患、状態または障害を治療する方法であって、その必要がある被験体へ、請求項1033または1043記載の薬学的組成物中の治療有効量のクロピドグレル、および治療有効量の第2の治療剤を投与する工程を含む、方法。
[請求項1094]
第2の治療剤がクロピドグレルと同一の薬学的組成物中に含まれる、請求項1093記載の方法。
[請求項1095]
第2の治療剤が別の薬学的組成物中に含まれる、請求項1093記載の方法。
[請求項1096]
疾患が鎌状赤血球クリーゼである、請求項1093〜1095のいずれか一項記載の方法。
[請求項1097]
第2の治療剤が、1)疼痛、熱−熱性疾患、急性胸部症候群、急性脾性ゼクエストレーション(acute splenic sequestration)、骨髄無形成発症、持続勃起症、急性脳卒中または神経学的事象を経験する鎌状赤血球患者のためのマネージメントプロトコルに含まれる薬物;2)葉酸補給物;3)ヒドロキシ尿素;4)NSAID;5)抗生物質;6)鉄キレート剤;7)気管支拡張薬;8)利尿薬;9)抗不安薬;10)α-アゴニスト;11)ヒドララジン;12)ペントキシフィリン;13)ジルチアゼム;14)ゴナトロピン放出ホルモンアナログ;15)ジエチルスチルベストロール;および16)それらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1096記載の方法。
[請求項1098]
第2の治療剤が、アセトアミノフェン、アスコルビン酸、アスピリン、アジスロマイシン、ブメタニド、セフォタキシム、セフトリアキソン、セファロスポリン、クリンダマイシン、コデイン、デフェラシロックス、デフェロキシミン、ジクロフェナク、ジエチルスチルベストロール、ジルチアゼム、エピネフリン、エリスロマイシン、エチレフリン、エトドラク、フェノプロフェン、フェンタニル、フルタミド、葉酸、フロセミド、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ、ヒドララジン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシ尿素、パモ酸ヒドロキシジン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロラゼパム、メロキシカム、メペリジン、メタドン、ミダゾラム、モルヒネ、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキシコドン、ペニシリン誘導体、ペニシリン、ペントキシフィリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロポキシフェン、プソイドエフェドリン、レミフェンタニル、スリンダク、テルブタリン、トルメチン、トルセミド、およびバンコマイシンからなる群より選択される、請求項1097記載の方法。
[請求項1099]
クロピドグレルが投与されたリスポンダー被験体におけるピークまたはターゲット治療効果までの時間を短縮する方法であって、SAE-CDと、ピークまたはターゲット治療効果それぞれを達成するのに十分な治療有効量のクロピドグレルとを含む第1の組成物を、その必要がある被験体へ投与する工程を含み、それにより、第1の組成物の投与によって達成されるピーク治療効果までの時間が、SAE-CDを含まずかつ実質的に同一の治療有効量のクロピドグレルを含む、その他の点では同様の参照組成物の同様の投与によって達成されるピークまたはターゲット治療効果それぞれまでの時間よりも短くなる、方法。
[請求項1100]
ピークまたはターゲット治療効果までの時間が、クロピドグレルの投与後、10秒〜120分、30秒〜120分、30秒〜100分、30秒〜90分、30秒〜60分、1分〜60分、1分〜45分、1分〜30分、1分〜20分、もしくは1分〜15分、1分〜90分、5分〜60分、10分〜60分、5分〜45分、10分〜45分、15分〜30分、5分〜30分、5分〜15分、もしくは10分〜20分、または約10秒未満、約1分未満、約2.5分未満、約5分未満、約7.5分未満、約10分未満、約15分未満、約20分未満、約30分未満、約120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約50分未満、約45分未満、もしくは約40分未満以内である、請求項1099記載の方法。
[請求項1101]
参照組成物が錠剤であり、第1の組成物が固体、懸濁液または液体である、請求項1099または1100記載の方法。
[請求項1102]
クロピドグレルが薬学的遊離塩基として提供される、前記請求項のいずれか一項記載の発明。
[請求項1103]
クロピドグレルが薬学的に許容される塩として提供される、請求項1001〜1101のいずれか一項記載の発明。
[請求項1104]
クロピドグレルが、光学的に純粋な、または光学的に濃縮された形態で提供される、前記請求項のいずれか一項記載の発明。
[請求項1105]
クロピドグレルがラセミ体として提供される、請求項1001〜1103のいずれか一項記載の発明。
[請求項1106]
SAE-CDが、式1の化合物または化合物の混合物である、前記請求項のいずれか一項記載の発明:
式中、
nは、4、5、または6であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は、各々、独立して、-O-または-O-(C2-C6アルキレン)-SO3 -基であり、ここで、R1〜R9基の少なくとも1つは、独立して、-O-(C2-C6アルキレン)-SO3 -基であり;
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、およびS9は、各々、独立して、薬学的に許容される陽イオンである。
[請求項1107]
式1の化合物が約4〜7の置換度を有する、請求項1106記載の発明。
[請求項1108]
SAE-CDが、式SAEx-R-CD(式2)の化合物または化合物の混合物であり、式中、
a.SAEは、スルホメチルエーテル、スルホエチルエーテル、スルホプロピルエーテル、スルホブチルエーテル、スルホペンチルエーテル、およびスルホヘキシルエーテルからなる群より選択され;
b.Rがα、βまたはγである場合、それぞれ、xは、約1〜18、1〜21または1〜24の範囲内にある、
請求項1001〜1105のいずれか一項記載の発明。
[請求項1109]
SAE-CDがSBEx-β-CDであり、xが6.0〜7.1または6.5〜7である、請求項1108記載の発明。
[請求項1110]
クロピドグレルが治療有効量で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の発明。
使用準備済(即ち、投与準備済(ready-to administer))形態で作製される場合、本発明の液体製剤は、投与前に希釈を必要としない。濃縮物として存在する場合、本製剤はまた、沈殿物の形成なしに、広範囲の水ベースの希釈剤中に希釈可能である。製剤は、経口、経口的、経腸または非経口製剤であり得る。
式中:
nは、4、5、または6であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は、各々、独立して、-O-または-O-(C2-C6アルキレン)-SO3 -基であり、ここで、R1〜R9基の少なくとも1つは、独立して、-O-(C2-C6アルキレン)-SO3 -基、好ましくは、mが2〜6、好ましくは2〜4である-O-(CH2)mSO3 -基(例えば、-OCH2CH2CH2SO3 -、または-OCH2CH2CH2CH2SO3 -)であり;
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、およびS9は、各々、独立して、薬学的に許容される陽イオンであり、これは、例えば、H+、アルカリ金属(例えば、Li+、Na+、K+)、アルカリ土類金属(例えば、Ca+2、Mg+2)、アンモニウムイオン、ならびにアミン陽イオン、例えば、(C1-C6)-アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、(C1-C6)-アルカノールアミンおよび(C4-C8)-シクロアルカノールアミンの陽イオンなどを含む。
これらの全開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書において引用される参考文献の全開示は、参照により本明細書に組み入れられる。さらに他の好適なポリマーとしては、水溶性天然ポリマー、水溶性半合成ポリマー(例えば、セルロースの水溶性誘導体)、および水溶性合成ポリマーが挙げられる。天然ポリマーとしては、多糖類、例えば、イヌリン、ペクチン、アルギン誘導体(例えば、アルギン酸ナトリウム)、および寒天、ならびにポリペプチド、例えば、カゼインおよびゼラチンが挙げられる。半合成ポリマーとしては、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、それらの混合エーテル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および他の混合エーテル、例えば、ヒドロキシエチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびカルボキシメチルセルロースおよびその塩、特に、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。合成ポリマーとしては、ポリオキシエチレン誘導体(ポリエチレングリコール)およびポリビニル誘導体(ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリスチレンスルホネート)、ならびにアクリル酸の種々のコポリマー(例えば、カルボマー)が挙げられる。水溶性、薬学的許容性および薬理学的不活性の基準を満たす、本明細書に挙げられていない他の天然、半合成および合成ポリマーが、同様に本発明の範囲内にあると考えられる。
δBT=((TBT−BBT)/BBT)*100
δPA=((BPA−TPA)/BPA)*100
クロピドグレル重硫酸塩の溶解性を、それぞれ、7.6、6.1、6.6、2.4、3.9、5.4、5、5.6、5.4、5.5、および0(非置換)のDS数を有する、約20% w/vのHP-β-CD、SBE-γ-CD、Captisol(登録商標)(SBE-β-CD)、SBE-α-CD、SBE-α-CD、SBE-α-CD、SPE-α-CD、SPE-β-CD、SPE-γ-CD、ADVASEP□(SBE-β-CD)、およびα-CD中において測定した。これを当技術分野において周知の手順に従って行った(Higuchi et al. in Phase Solubility Techniques, in Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation (Ed. C.N. Reilly, John Wiley & Sons Inc., Vol. 4 (1965), pg.117-212);この関連の開示は、参照により本明細書に組み入れられる)。結果を下記の表に詳述する。
クロピドグレル重硫酸塩の水溶液をpH 5.5で作製した。製剤は、Captisol(登録商標)(SBE-β-CD、DS=6.6)(39.0% wt./vol.)およびクロピドグレル重硫酸塩を含んだ。使用した量を下記の表に記載する。
クロピドグレル重硫酸塩の水溶液を作製した。製剤は、SBE7-β-CD[DS=6.6](39% wt./vol.)を含有した。0.2 Mの代わりに0.1 Mリン酸二水素ナトリウム緩衝液を使用したこと以外、手順は実施例2のものと同一であった。最終pHは5.52であった。
クロピドグレル重硫酸塩の水溶液をpH 7.97で作製した。製剤は、Captisol(登録商標)(SBE-β-CD、DS=6.6)(39.0% wt./vol.)およびクロピドグレル重硫酸塩を含んだ。使用した量を下記の表に記載する。
クロピドグレル重硫酸塩の水溶液を作製した。製剤は、SBE-β-CD[DS=6.6](39% wt./vol.)を含有した。0.2 M緩衝液の代わりに0.1Mリン酸二水素/水素ナトリウム緩衝液を使用したこと以外、手順は実施例4のものと同一であった。最終pHは8.03であった。
クロピドグレル重硫酸塩の水溶液をpH 5.50で作製した。製剤は、HP-β-CD[DS=4.3](約25.0% wt./vol.)およびクロピドグレル重硫酸塩を含んだ。使用した量を下記の表に記載する。
クロピドグレル重硫酸塩の水溶液を作製した。製剤は、HP-β-CD[DS=4.3](25% wt./vol.)を含有した。0.2 Mの代わりに0.1Mリン酸二水素ナトリウム緩衝液を使用したこと以外、手順は実施例6のものと同一であった。最終pHは5.52であった。
クロピドグレル重硫酸塩の水溶液をpH約8.0で作製した。製剤は、HP-β-CD[DS=4.3](約25.0% wt./vol.)およびクロピドグレル重硫酸塩を含んだ。使用した量を下記の表に記載する。
クロピドグレル重硫酸塩およびHP-β-CD[DS=4.3](25% wt./vol.)を含有する水溶液を作製した。0.2 M緩衝液の代わりに0.1Mリン酸二水素/水素ナトリウム緩衝液を使用したこと以外、手順は実施例8のものと同様であった。最終pHは8.05であった。
クロピドグレル重硫酸塩の水溶液をpH約5.50で作製した。製剤は、Captisol(登録商標)(SBE7-β-CD、DS=6.6)(37.0% wt./vol.)およびクロピドグレル重硫酸塩を含んだ。使用した量を下記の表に記載する。
クロピドグレル重硫酸塩の水溶液を作製した。製剤は、SBE-β-CD[DS=6.6](37% wt./vol.)を含有した。溶液を2.5 ml充填体積で10 ml血清バイアル中へ充填したこと以外、手順は実施例10のものと同一であった。バイアルを、凍結乾燥機、例えば、Dura Dry II MPコンデンサーモジュールへ接続されたFTS SystemsのDura Dryトレイドライヤーへ移し、凍結乾燥した。次いで、凍結乾燥物を、滅菌水を使用して再構成し、透明溶液が得られた。
クロピドグレル重硫酸塩の水溶液をpH約5.50で作製した。製剤は、Captisol(登録商標)(SBE-β-CD、DS=6.6)(37.0% wt./vol.)およびクロピドグレル重硫酸塩を含んだ。使用した量を下記の表に記載する。
クロピドグレル重硫酸塩の水溶液を作製した。製剤は、SBE-β-CD(DS=6.6)(37% wt./vol)を含有した。凍結乾燥機、例えば、Dura Dry II MPコンデンサーモジュールへ接続されたFTS SystemsのDura Dryトレイドライヤーを使用して溶液を凍結乾燥したこと以外、手順は実施例12のものと同一であった。凍結乾燥物を、滅菌水を使用して再構成し、透明溶液が得られた。
クロピドグレル重硫酸塩の水溶液を作製した。製剤は、20% wt./volの濃度のCaptisol(登録商標)(SBE-β-CD、DS=6.6)、過剰のクロピドグレル重硫酸塩、ならびに界面活性剤、ポリソルベート80(Tween 80(登録商標))およびポリエチレングリコール-15-ヒドロキシステアレート(Solutol(登録商標)を含んだ。Captisol(登録商標)(SBE-β-CD、DS=6.6)を含まない種々の濃度の界面活性剤(Tween 80(登録商標)およびSolutol(登録商標))のサンプルもまた、pH約5.5で製剤化した。約20〜25℃の室温で少なくとも24時間混合することによって平衡化した後、サンプルをクロピドグレル含有量について分析した。各成分の添加したモル量、および溶液中においてアッセイした得られたクロピドグレル量を、表14a、14b、14cおよび14dに記載する。
クロピドグレル重硫酸塩の甘味を付けた水溶液を作製した。製剤は、Captisol(登録商標)(SBE-β-CD、DS=6.6)(37.7% wt./vol.)、クロピドグレル重硫酸塩およびマンニトールを含んだ。使用した量を下記の表に記載する。
製剤は、Captisol(登録商標)(SBE-β-CD、DS=6.6)(約37 %)、クロピドグレル重硫酸塩およびマンニトールを含んだ。200 mgのクロピドグレル重硫酸塩(152 mgクロピドグレル)を使用したこと以外、手順は実施例15のものと同様であった。再構成した凍結乾燥物は、pH 1.52の透明溶液であった。
クロピドグレル重硫酸塩の水溶液を作製した。製剤は、Captisol(登録商標)(SBE-β-CD、DS=6.6)(約37%)、クロピドグレル重硫酸塩およびD-グルコースを含んだ。マンニトールの代わりにD-グルコースを使用したこと以外、手順は実施例15のものと同様であり、再構成後の最終pHは1.81であった。再構成した溶液は透明であった。
製剤は、Captisol(登録商標)(SBE-β-CD、DS=6.6)(約37%)、クロピドグレル重硫酸塩およびD-グルコースを含んだ。200 mgのクロピドグレル重硫酸塩(152 mgクロピドグレル)を使用したこと以外、手順は実施例17のものと同様であった。再構成した凍結乾燥物は、pH 1.82の透明溶液であった。
クロピドグレル液体製剤の安定性を、熱または蛍光灯のいずれかによるストレスへの曝露後に測定した。製剤は、クロピドグレル重硫酸塩および等モル量の異なるシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を含有した。全ての製剤は、2.29 mg/mlクロピドグレル遊離塩基に相当する、3.0 mg/mlクロピドグレル重硫酸塩、および0.18 Mのシクロデキストリンを含有した。好適な量のシクロデキストリンを70mlのリン酸二水素/水素ナトリウム緩衝液(0.1Mおよび0.2M)に溶解し、クロピドグレルを添加し、そして全てのクロピドグレルが溶解されるまで混合することによって、シクロデキストリン製剤を作製した。溶液をリン酸緩衝液で最終体積100mlとし、次いで、0.22ミクロンMillex-GV Duraporeフィルターを通過させた。溶液を、pH約5.5およびpH約8.0の両方で、ならびに2つの温度、60℃および40℃で評価した。各々の溶液を、クロピドグレルの含有量および分解生成物(degradant)の存在についてHPLCによって分析した。さらに、各溶液のアリコート(1.5ml)を、テフロンで裏打ちされたスクリューキャップを備える1ドラムのガラスバイアルに入れ、高輝度蛍光灯(Sylvania Cool White 15ワットランプの列から約25cm)へ9日間曝露した状態で保管した。9日保管期間の最後に、サンプルの各々をHPLC法によってアッセイし、主な分解生成物の各々の量を、クロマトグラムに出現したクロピドグレルピーク面積のパーセンテージとして計算した。
クロピドグレル重硫酸塩の水溶液を作製した。製剤は、Captisol(登録商標)(SBE-β-CD、DS=6.6)(19.0% wt./vol.)およびクロピドグレル重硫酸塩を含んだ。使用した量を下記の表に記載する。
出血時間研究を、モデル動物としてマウスを使用して行った。20 gマウス当たり0.1 mlの用量の経口強制飼養または尾静脈中への注射のいずれかによって、マウスにクロピドグレル含有製剤を投与した。これは、6.5 mg/kgクロピドグレル重硫酸塩(5mg/kgクロピドグレル塩基に相当)の用量に相当する。投薬後の選択した時間で、各尾の先端(0.3 mm)の標準化切断を行い、次いで、マウスを直ぐに垂直に吊るし、37℃の食塩水を含有する試験管に各尾の末端2 cmを浸漬した。次いで、15秒間の出血停止が始まるために必要とされる時間を測定した。180秒の最大停止時間を使用した。
競合的結合研究を、クロピドグレル重硫酸塩およびアスピリン(ASA、アセチルサリチル酸)を使用して行った。水酸化ナトリウムを使用してpHが約5.5に維持されるように、研究を自動滴定装置において行った。先ず、必要量のSBE-β-CDおよびアスピリンを、0.2μm Millipore濾過水に可溶化し、次いで、自動滴定装置へ移した。この溶液へ、過剰のクロピドグレル重硫酸塩を添加し、撹拌しかつpH約5.5を維持しながら2時間平衡化させた。SBE-β-CDおよびアスピリンの量を下記の表に示す。
SBE-β-CD−クロピドグレル重硫酸塩に基づく製剤の溶解を、市販のPLAVIX製剤と比較した。2つの形態のクロピドグレル製剤を作製した。
クロピドグレル重硫酸塩およびチロフィバン塩酸塩一水和物の水溶液を、pH約5.5で作製する。製剤は、Captisol(登録商標)(SBE-β-CD、DS=6.6)(39.0% wt./vol.)、クロピドグレル重硫酸塩およびチロフィバン塩酸塩一水和物を含んだ。使用した量を下記の表に記載する。
クロピドグレル重硫酸塩およびエノキサパリンナトリウムの水溶液を、pH約5.5で作製する。製剤は、Captisol(登録商標)(SBE-β-CD、DS=6.6)(39.0% wt./vol.)、クロピドグレル重硫酸塩およびエノキサパリンナトリウムを含む。使用される量を下記の表に記載する。
新鮮な全血サンプルを被験体から採取し、血小板凝集をポイント・オブ・ケアMICROSセルカウンター(ABX Diagnostics)およびPlateletworksテストプラットフォーム(Helena Laboratories)で測定する。セルカウンターは、従来の電子インピーダンス細胞カウント原理を使用し、ここで、参照血小板カウントを、抗凝固剤としてK3-EDTAを含有するPlateletworksチューブ中の1 mLの新鮮な全血に対して行う。次いで、サンプルをセルカウンターに通過させ、血小板カウントを測定する。このプロセスを、シトレートおよび20 μmol/L ADP(アゴニストである、アデノシン-5'-二リン酸)の両方を含有するPlateletworksチューブ中の新鮮な全血の第2の1 mLサンプルで繰り返す。ADPの存在下において、血小板は、会合し、凝集する。凝集した血小板は血小板サイズについての閾値限界を超えるので、それらは、個々の血小板としてもはやカウントされない。アゴニストチューブと参照チューブとの血小板カウント比を、パーセント血小板凝集として計算する。
非盲検用量漸増臨床試験を健常成人ボランティアにおいて行い、本発明の水性液体製剤の血小板凝集阻害効果および薬物動態を以下のように測定した。この研究から得られたデータを図10〜14に詳述し、上記でさらに詳細に議論している。
PM103 I.V.の単回漸増用量の安全性および許容性を評価すること。
ADP惹起される血小板凝集の阻害についてのPM103 I.V.の用量反応を測定すること。
血漿中の、クロピドグレル、クロピドグレルカルボン酸、およびクロピドグレルチオールの血漿濃度を測定すること。
6つの計画単回静脈内用量のPM103 I.V.(0.1 mg、1.0 mg、10 mg、30 mg、100 mgおよび300 mg、クロピドグレル)の非盲検漸増用量漸増研究。
治療:PM103 I.V.(クロピドグレル重硫酸塩);0.1、1.0、10、30 mg、100 mgまたは300 mg
18歳以上の72人の健康な男性または女性ボランティア(1コホート当たり12人)を、被験体許容性に基づいて以下の計画コホートへ登録した。
コホート1:PM103 I.V. 0.1 mg、単回用量
コホート2:PM103 I.V. 1.0 mg、単回用量
コホート3:PM 103 I.V. 10 mg、単回用量
コホート4:PM 103 I.V. 100 mg、単回用量
コホート5:PM 103 I.V. 30 mg、単回用量
コホート6:PM103 I.V. 300 mg、単回用量
18歳以上の健康な男性または女性であること。妊娠の可能性のある女性は、試験期間の間、医学的に許容される形態の避妊を使用していなければならず、スクリーニング時および研究施設へのチェックイン時に陰性の血清妊娠検査を有さなければならない。
18〜35 kg/m2(両方の値を含む)の範囲内のBMIを有すること。
研究員と有効にコミュニケーションすることができること。
スクリーニング訪問時または病院への入院時に行われる、病歴、身体検査または実験室評価によって決定されるような、顕著な疾患または異常な検査値を有さないこと。
速度、リズムまたは伝導の臨床的に顕著な異常を伴わない、標準12誘導心電図を有すること。
投薬前の過去6ヶ月間喫煙していないと定義される非喫煙者であること。
研究医薬を受容する前に、研究の性質および危険性を十分に通知され、書面によるインフォームド・コンセントを提出すること。
≧125,000/μLの標準血小板カウントを有すること。
PLAVIX(登録商標)プレスクリーン:
スクリーニング基準を首尾よく満たす被験体を、クロピドグレル用量有効性スクリーンのためにスケジューリングした。被験体に、単回経口用量のPLAVIX(登録商標)(300 mg)を受容させ、安全性および許容性についてモニタリングし、血小板凝集評価を投薬前(スクリーニングベースライン)および投薬後2時間で行った。
コホート1、2、3、4および6は、2つのフェーズを含んだ。相1は、2人の被験体からなった。フェーズ2に、フェーズ1の24時間以上後に投薬し(安全性の懸念が無いと想定)、これは10人の被験体からなった。研究手順は、両方のフェーズについて同一であった。コホート5は、12人の被験体からなり、全ての被験体に同日に投薬した。この研究についての手順は以下の通りであった:
クロピドグレル、クロピドグレルカルボン酸、およびクロピドグレルチオール濃度の測定のための血漿サンプルを、腕番号2(投薬のために使用しなかった腕)から、ベースライン(投薬前)、投薬開始後1、5、10、20および30分、ならびに1、2、3、4、6、8、12、および24時間において採取した。
インピーダンス法(上記のDyszkiewicz-Korpanty et. al.を参照のこと)を使用するADP惹起血小板凝集阻害の測定のための血液サンプルを、腕番号2(投薬のために使用しなかった腕)から、ベースライン(チェックイン、第-1日)、投薬開始後15および30分、ならびに2、5、および24時間において採取した。
全ての薬物動態結果を、好適な記述統計学を使用して、治療群によってまとめた。用量比例性を、用量レベルによる平均AUC、AUCT、およびCmaxのプロットを使用して評価した。
全ての安全性変数(有害事象、バイタルサイン測定値、臨床検査結果、心電図結果、および他の安全性変数を含む)を、被験体およびドメインによって列挙した。全ての有害事象(AE)、治療により発現した有害事象、および治療に関連する有害事象の発生を、MedDRA(商標)基本語、器官別大分類、および治療群によって表にした。全ての検査結果、バイタルサイン測定値、および他の安全性変数を、好適な記述統計学を使用してまとめた。治療により発現した検査異常の発生をまとめ、検査テストによって列挙した。仮説検定は行わなかった。
Claims (10)
- スルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE−CD)を含む第1の薬学的組成物とクロピドグレルを含む第2の薬学的組成物とを含む、キット。
- 第1または第2の薬学的組成物が、独立して、それぞれ存在する場合に液体担体を含む、請求項1記載のキット。
- 液体担体を含む第1のチャンバ;ならびにSAE−CDおよびクロピドグレルを含む固体薬学的組成物を含む第2のチャンバを含む、薬学的キット。
- 第1および第2のチャンバが、一体化、結合またはアセンブルされており、少なくとも2つのチャンバを備える容器を形成する、請求項3記載のキット。
- 第1および第2のチャンバが分離しており、分離した容器を形成する、請求項3記載のキット。
- 固体薬学的組成物が、SAE−CDおよびクロピドグレルの予め形成された錯体を含む再構成可能な固体薬学的組成物である、請求項3〜5のいずれか一項記載のキット。
- 固体薬学的組成物が、SAE−CDおよびクロピドグレルの混合剤を含む、請求項3〜5のいずれか一項記載のキット。
- 液体担体が水性液体担体である、請求項2〜7のいずれか一項記載のキット。
- 水性液体担体が、水、デキストロース、食塩水、乳酸加リンゲル液、緩衝液、薬学的に許容される水性液体ビヒクル、またはそれらの組み合わせを含む、請求項8記載のキット。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載のキットから作製された、薬学的組成物。
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