JP2010525083A5 - - Google Patents
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Description
本発明はまた、本明細書に詳述される本発明の態様および局面のコンビネーションを含む。従って、本発明はまた、本明細書に説明される本発明の態様および局面の個々の要素のコンビネーションおよびサブコンビネーションを含む。本発明の他の特徴、利点および態様は、以下の説明、付随の実施例によって当業者に明らかとなる。
[請求項1001]
クロピドグレルおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（SAE-CD）を含む組成物であって、SAE-CD対クロピドグレルのモル比が6：1〜500：1の範囲内にある、組成物。
[請求項1002]
酸性化剤、アルカリ化剤、水性担体、抗真菌剤、抗微生物剤、抗酸化剤、第2の治療剤、緩衝剤、増量剤、錯体形成促進剤、凍結保護剤、密度調整剤、電解質、フレーバー、香料、凍結乾燥助剤、防腐剤、可塑剤、溶解性増強剤、安定化剤、甘味料、表面張力調整剤、揮発性調整剤、粘度調整剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1003]
非ステロイド性抗炎症薬、抗凝固剤、選択的第Xa因子阻害剤、直接トロンビン阻害剤、抗血小板剤、血小板凝集阻害剤、糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤、抗鎌状化薬、ヘモレオロジック剤（hemorrheologic agent）、血栓溶解剤、血栓溶解酵素、および組織プラスミノーゲン活性化因子からなる群より選択される第2の治療剤をさらに含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1004]
緩衝剤が、有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基、またはそれらの塩である、請求項1002記載の組成物。
[請求項1005]
緩衝剤が、酢酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、ホウ酸、またはそれらの塩からなる群より選択される、請求項1004記載の組成物。
[請求項1006]
界面活性剤、共溶媒、ポリマー、オイル、糖類、水性担体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるメンバーをさらに含む、請求項1002記載の組成物。
[請求項1007]
フレーバーをさらに含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1008]
経口、経腸または非経口投与に適合されている、請求項1001記載の組成物。
[請求項1009]
液体組成物であり、そのpHが5以上の範囲内にある、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1010]
液体担体をさらに含み、クロピドグレルが0.15〜20 mg/mlの濃度で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1011]
液体担体をさらに含み、SAE-CDが20〜600 mg/mlの濃度で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1012]
少なくともSAE-CDおよびクロピドグレルを含む再構成可能な固体を水溶液で再構築することによって作製された液体組成物である、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1013]
液体担体をさらに含み、被験体への投与の前に希釈を必要としない使用準備済組成物である、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1014]
液体担体をさらに含み、クロピドグレルの有意な沈殿なしに水性希釈剤で希釈可能である、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1015]
水性液体担体をさらに含み、0.15〜20 mg/mlの量のクロピドグレル、20〜600 mg/mlの量で存在するSAE-CDを含む使用準備済透明水性液体組成物である、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1016]
水性液体担体をさらに含み、0.15〜20 mg/mlの量のクロピドグレル遊離塩基、20〜600 mg/mlの量で存在するSAE-CDを含む濃縮水性液体組成物である、請求項1001〜1014のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1017]
水性液体担体をさらに含み、pHが3.5以上であり、SAE-CD対クロピドグレルのモル比が6：1〜40：1の範囲内にある、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1018]
水性液体担体をさらに含み、pHが8以上であり、SAE-CD対クロピドグレルのモル比が7：1〜40：1の範囲内にある、請求項1001〜1016のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1019]
水性液体担体をさらに含み、pHが5.5〜8であり、SAE-CD対クロピドグレルのモル比が6.5：1〜12.5：1である、請求項1001〜1016のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1020]
クロピドグレルが、pH 5.5で37% wt/v以下のSAE-CDを含む水溶液中において7.5 mg/ml以下の濃度で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1021]
クロピドグレルが、pH 5.5で2.5% wt/v以下のSAE-CDを含む水溶液中において0.5 mg/ml以下の濃度で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1022]
SAE-CD対クロピドグレルのモル比が6対1未満であり、液体組成物であり、そのpHが3.5以下である、SAE-CDおよびクロピドグレルを含む組成物。
[請求項1023]
SAE-CD対クロピドグレルのモル比が4対1以下である、請求項1022記載の組成物。
[請求項1024]
水性液体担体を含む、請求項1022記載の組成物。
[請求項1025]
SAE-CD対クロピドグレルのモル比が5：1以下である、請求項1022〜1024のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1026]
液体担体をさらに含み、クロピドグレルが0.15〜20 mg/mlの濃度で存在する、請求項1022〜1025のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1027]
液体担体をさらに含み、SAE-CDが20〜600 mg/mlの濃度で存在する、請求項1022〜1026のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1028]
経口、内用または経腸投与に適合されている、請求項1022〜1027のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1029]
液体担体をさらに含み、被験体への投与の前に希釈を必要としない使用準備済組成物である、請求項1022〜1028のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1030]
水性液体担体をさらに含み、0.15〜20 mg/mlの量のクロピドグレル、20〜600 mg/mlの量で存在するSAE-CDを含む使用準備済透明水性液体組成物である、請求項1022〜1028のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1031]
水性液体担体をさらに含み、0.15〜20 mg/mlの量のクロピドグレル遊離塩基、20〜600 mg/mlの量で存在するSAE-CDを含む濃縮水性液体組成物である、請求項1022〜1028のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1032]
クロピドグレルのアナログまたは誘導体である薬物、チエノピリジンアナログ、アスピリン、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖類、ヒルジン、アルガトロバン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲン活性化因子、修飾された組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、シロスタゾール、ジピリダモール、およびストレプトキナーゼからなる群より選択される第2の治療剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1033]
請求項1001〜1032のいずれか一項記載の組成物を含む、薬学的組成物。
[請求項1034]
SAE-CDを含む第1の薬学的組成物とクロピドグレルを含む第2の薬学的組成物とを含む、キット。
[請求項1035]
第1または第2の薬学的組成物が、独立して、それぞれ存在する場合に液体担体を含む、請求項1034記載のキット。
[請求項1036]
液体担体を含む第1のチャンバ；ならびにSAE-CDおよびクロピドグレルを含む固体薬学的組成物を含む第2のチャンバを含む、薬学的キット。
[請求項1037]
第1および第2のチャンバが、一体化、結合またはアセンブルされており、少なくとも2つのチャンバを備える容器を形成する、請求項1036記載のキット。
[請求項1038]
第1および第2のチャンバが分離しており、分離した容器を形成する、請求項1036記載のキット。
[請求項1039]
固体薬学的組成物が、SAE-CDおよびクロピドグレルの予め形成された錯体を含む再構成可能な固体薬学的組成物である、請求項1036〜1038のいずれか一項記載のキット。
[請求項1040]
固体薬学的組成物が、SAE-CDおよびクロピドグレルの混合剤を含む、請求項1036〜1038のいずれか一項記載のキット。
[請求項1041]
液体担体が水性液体担体である、請求項1035〜1040のいずれか一項記載のキット。
[請求項1042]
水性液体担体が、水、デキストロース、食塩水、乳酸加リンゲル液、緩衝液、薬学的に許容される水性液体ビヒクル、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1041記載のキット。
[請求項1043]
請求項1034〜1042のいずれか一項記載のキットから作製された、薬学的組成物。
[請求項1044]
クロピドグレルを含む組成物中におけるクロピドグレルの安定性を改善する方法であって、該組成物中に存在するクロピドグレルの相当な部分と錯体形成するのに十分な量のSAE-CDを該組成物へ添加し、それによってクロピドグレルを安定化する工程を含む、方法。
[請求項1045]
組成物が、クロピドグレルおよび水性液体担体を含む液体組成物である、請求項1044記載の方法。
[請求項1046]
SAE-CDの存在下でのクロピドグレルのキラル反転速度が、等モル量のHP-CDの存在下での速度と比較して低減される、請求項1044または1045記載の方法。
[請求項1047]
SAE-CDの存在下でのクロピドグレルの分解速度が、等モル量のHP-CDの存在下での速度と比較して低減される、請求項1044〜1046のいずれか一項記載の方法。
[請求項1048]
分解が、加水分解または光分解である、請求項1047記載の方法。
[請求項1049]
血小板凝集に関連する病因を有する疾患、障害もしくは状態、または、クロピドグレルに治療応答性である疾患、障害もしくは状態の、治療、予防、発症の低減、または発症の危険性の低減の方法であって、その必要がある患者へ請求項1033または1043記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
[請求項1050]
疾患、障害または状態がクロピドグレルに治療応答性である、請求項1049記載の方法。
[請求項1051]
疾患、障害または状態が、心筋梗塞、脳卒中、確立された末梢動脈疾患（PAD）を有する患者における血管死、続発性虚血事象、急性冠症候群（不安定狭心症／非Q波MI）、一過性脳虚血発作、脳血管疾患、心臓血管疾患、狭心症、深部静脈血栓症（DVT）、肺塞栓症（PE）、および心不整脈からなる群より選択される、請求項1050記載の方法。
[請求項1052]
疾患、障害または状態が鎌状赤血球クリーゼである、請求項1050記載の方法。
[請求項1053]
投与後のクロピドグレルの治療発現までの時間を短縮する方法であって、その必要がある被験体へ、請求項1033または1043記載の薬学的組成物を非経口投与する工程を含み、それにより、該組成物によって提供されるクロピドグレルの治療発現までの時間が、SAE-CDを含まずかつ等用量のクロピドグレルを含有する参照組成物の経口投与によって提供されるクロピドグレルの治療発現までの時間よりも短くなる、方法。
[請求項1054]
投与後のクロピドグレルの治療発現までの時間を短縮する方法であって、その必要がある被験体へ、請求項1033または1043記載の組成物を経口投与する工程を含み、それにより、該経口投与された組成物によって提供されるクロピドグレルの治療発現までの時間が、SAE-CDを含まずかつ等用量のクロピドグレルを含有する参照組成物の経口投与によって提供されるクロピドグレルの治療発現までの時間よりも短くなる、方法。
[請求項1055]
治療発現までの時間が、組成物の投与後、組成物が投与された被験体において出血時間の延長を達成するのに要する時間である、請求項1053または1054記載の方法。
[請求項1056]
参照組成物が固体経口投薬形態である、請求項1053〜1055のいずれか一項記載の方法。
[請求項1057]
組成物によって提供されるクロピドグレルのピークまたはターゲット治療効果までの時間が、経口投与される参照組成物によって提供されるクロピドグレルのピークまたはターゲット治療効果それぞれまでの時間よりも短い、請求項1052、1053または1054のいずれか一項記載の方法。
[請求項1058]
被験体におけるピークまたはターゲット治療効果までの時間が、10〜1000パーセント短縮される、請求項1057記載の方法。
[請求項1059]
被験体における出血時間を増加させる方法であって、その必要がある被験体へ、SAE-CDと、900 mg、750 mg、675 mg、600 mg、450 mg、375 mg、300 mg、225 mg、200 mg、150 mg、100 mg、75 mg、50 mg、40 mg、30 mg、25 mg、20 mg、15 mg、12.5 mg、10 mg、7.5 mg、5 mg、2 mg、1 mg、0.75 mg、もしくは0.1 mg以下のクロピドグレル、または0.1〜900 mg、0.1〜100 mg、100〜300 mg、約300 mg、300〜600 mg、300〜900 mg、600〜900 mg、50〜600 mg、75〜600 mg、150〜600 mg、もしくは200〜450 mgの範囲内のクロピドグレルとを含む組成物を投与する工程を含み、それによって、被験体の出血時間が、該組成物の投与後、120分、100分、90分、75分、60分、50分、45分、40分、30分、15分、10分、7.5分、5分、2.5分以下の、もしくは1分以下の、または少なくとも10秒の、または10秒〜120分、30秒〜100分、30秒〜90分、30秒〜60分、1分〜60分、1分〜45分、1分〜30分、1分〜20分、もしくは1分〜15分の期間の間、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも75％、少なくとも100％、少なくとも150％、少なくとも200％、少なくとも250％、少なくとも300％、少なくとも400％、少なくとも500％、少なくとも700％、少なくとも900％、または少なくとも1000％増加する、方法。
[請求項1060]
その必要がある被験体へ、数日間、1週間、数週間、1ヶ月間、数ヶ月間、3〜12ヶ月間、または1年を超える間、毎日投与する工程を含む、請求項1059記載の方法。
[請求項1061]
その必要がある被験体が、医学的手技を受ける予定である、請求項1059記載の方法。
[請求項1062]
被験体が医学的手技を受ける直前に、その必要がある被験体へ1用量または複数用量を急性投与する工程を含む、請求項1061記載の方法。
[請求項1063]
被験体が医学的手技を受ける直前に、その必要がある被験体へ単回用量を急性投与する工程を含む、請求項1061記載の方法。
[請求項1064]
組成物が、同一のターゲット出血時間を達成するための固体経口投薬形態の投与と比較して、ターゲット出血時間を達成するための、より低い用量のクロピドグレルの投与を可能にする、請求項1059〜1063のいずれか一項記載の方法。
[請求項1065]
その必要がある被験体の血液中における血小板凝集の程度または可能性を低下させる方法であって、被験体へ、SAE-CDと、900 mg、750 mg、675 mg、600 mg、450 mg、375 mg、300 mg、225 mg、200 mg、150 mg、100 mg、75 mg、50 mg、40 mg、30 mg、25 mg、20 mg、15 mg、12.5 mg、10 mg、7.5 mg、5 mg、2 mg、1 mg、0.75 mg、もしくは0.1 mg以下のクロピドグレル、または0.1〜900 mg、0.1〜100 mg、100〜300 mg、約300 mg、300〜600 mg、300〜900 mg、600〜900 mg、50〜600 mg、75〜600 mg、150〜600 mg、もしくは200〜450 mgの範囲内のクロピドグレルとを含む組成物を投与する工程を含み、それによって、被験体の血小板凝集のパーセンテージが、該組成物の投与後、120分、100分、90分、75分、60分、50分、45分、40分、30分、15分、10分、7.5分、5分、2.5分以下の、もしくは1分以下の、または少なくとも10秒の、または10秒〜120分、30秒〜100分、30秒〜90分、30秒〜60分、1分〜60分、1分〜45分、1分〜30分、1分〜20分、もしくは1分〜15分の期間の間、少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも96％、少なくとも98％、または少なくとも100％低下する、方法。
[請求項1066]
クロピドグレルが毎日投与される、請求項1065記載の方法。
[請求項1067]
(R)-クロピドグレルへのキラル反転に対して(S)-クロピドグレルを安定化する方法であって、光学的に純粋な、またはエナンチオマーとして濃縮された形態の(S)-クロピドグレルを含む組成物または組成物中にスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含める工程を含む、方法。
[請求項1068]
組成物または組成物が水性である、請求項1067記載の方法。
[請求項1069]
組成物または組成物が液体である、請求項1068記載の方法。
[請求項1070]
疾患、状態または障害を治療する方法であって、その必要がある被験体へ、請求項1033または1043記載の組成物中の治療有効量のクロピドグレル、および治療有効量の第2の治療剤を投与する工程を含む、方法。
[請求項1071]
第2の治療剤が前記組成物中に含まれている、請求項1070記載の方法。
[請求項1072]
第2の治療剤が前記組成物または組成物から分離している、請求項1070記載の方法。
[請求項1073]
心臓血管の状態、疾患または障害を有する被験体のための治療プロトコルであって、120分未満もしくは約120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約45分未満、約30分未満、約20分未満、約15分未満、約10分未満、約5分未満の、または30秒〜120分、30秒〜100分、1分〜100分、1分〜90分、5分〜90分、10分〜75分、10分〜60分、15分〜60分、15分〜45分、もしくは15分〜30分の期間内に被験体においてターゲット治療効果を提供するのに十分な量のクロピドグレルおよびSAE-CDを含む薬学的組成物を、その必要がある被験体へ急性投与する工程を含む、プロトコル。
[請求項1074]
a．被験体がインターベンションまたは非インターベンション医学的処置を必要とするかどうかを測定する工程；および
b．被験体が低侵襲性インターベンション医学的処置を必要とする場合、120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約45分未満、約30分未満、約20分未満、約15分未満、約10分未満、約5分未満の、または30秒〜120分、30秒〜100分、1分〜100分、1分〜90分、5分〜90分、10分〜75分、10分〜60分、15分〜60分、15分〜45分、もしくは15分〜30分の期間内に患者においてターゲット治療効果を提供するのに十分な量のクロピドグレルおよびSAE-CDを含む薬学的組成物を被験体へ投与し、低侵襲性インターベンション手技を行う工程；または
c．被験体が非インターベンション医学的処置を必要とする場合、投与後120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約45分未満、約30分未満、約20分未満、約15分未満、約10分未満、約5分未満の、または30秒〜120分、30秒〜100分、1分〜100分、1分〜90分、5分〜90分、10分〜75分、10分〜60分、15分〜60分、15分〜45分、もしくは15分〜30分の期間内に患者においてターゲット治療効果を提供するのに十分な量のクロピドグレルおよびSAE-CDを含む薬学的組成物を被験体へ投与し、低侵襲性インターベンション手技を行う工程；または
d．被験体が侵襲性インターベンション医学的処置を必要とする場合、クロピドグレルを被験体へ投与しないこと
を含む、請求項1073記載のプロトコル。
[請求項1075]
低侵襲性インターベンション手技がPCIであり、かつ／または、侵襲性インターベンション手技がCABGである、請求項1074記載のプロトコル。
[請求項1076]
a．被験体がACSを示す、またはACSのさらに差し迫った危険性を有するかどうかを測定する工程；
b．患者に対して1つまたは複数の診断的冠状動脈テストを行う工程；
c．PCIまたはCABGを適応するかどうかを測定する工程；および
d．PCIを適応する場合、クロピドグレルを含む液体組成物を非経口投与するか、またはクロピドグレルおよびSAE-CDを含む組成物を経口投与し、投与後120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約45分未満、約30分未満、約20分未満、約15分未満、約10分未満、約5分未満の、または30秒〜120分、30秒〜100分、1分〜100分、1分〜90分、5分〜90分、10分〜75分、10分〜60分、15分〜60分、15分〜45分、もしくは15分〜30分の期間内にPCIを行う工程；または
e．CABGを適応する場合、クロピドグレルの事前投与なしにCABGを行う工程
を含む、請求項1074または1075記載のプロトコル。
[請求項1077]
a．被験体を入室させることをカテーテル検査室に警告する工程；
b．カテーテル検査室へ被験体を移送する工程；
c．担当医によって適応される1つまたは複数の他の工程；
d．提示前にクロピドグレル療法を被験体に受けさせないこと；および／または
e．被験体を長期クロピドグレル療法において維持する工程
のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項1076記載のプロトコル。
[請求項1078]
診断的冠状動脈テストが、冠状動脈血管造影、EKG、心電図記録法、心エコー検査法、またはCTスキャン血管造影のうち1つまたは複数である、請求項1073〜1077のいずれか一項記載のプロトコル。
[請求項1079]
被験体においてターゲット治療効果を達成するために、被験体における用量を漸増させる方法であって、
a．10 mg〜600 mg、50 mg〜600 mg、50 mg〜300 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約225 mg、約300 mg、約375 mg、約450 mg、約525 mg、または約600 mgであり得る量のクロピドグレルを被験体へ非経口投与する工程；
b．該非経口投与後120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約45分未満、約30分未満、約20分未満、約15分未満、約10分未満、約5分未満の、または30秒〜120分、30秒〜100分、1分〜100分、1分〜90分、5分〜90分、10分〜75分、10分〜60分、15分〜60分、15分〜45分、もしくは15分〜30分の期間内に、被験体において達成された第1の対応する治療効果を測定する工程；および
c．達成された治療効果の程度がターゲット治療効果未満である場合、第2の量のクロピドグレルを被験体へ非経口投与する工程であって、第2の量が、第1の量の約0.5倍、約1倍、約1.25倍、約1.5倍、もしくは約2倍であるか、または第2の量が、0.1 mg〜1200 mg、1 mg〜1000 mg、5 mg〜900 mg、10 mg〜900 mg、25 mg〜750 mg、50 mg〜750 mg、50 mg〜600 mg、0.1 mg〜100 mg、1 mg〜75 mg、100 mg〜300 mg、300 mg〜600 mg、もしくは600 mg〜1200 mgである、工程；
d．第2の量の投与後に被験体において達成された第2の対応する治療効果を測定する工程；および
e．第2の対応する治療効果がターゲット治療効果未満である場合、ターゲット治療効果が達成されるまで、「第2の量のクロピドグレルを被験体へ非経口投与する」工程および「達成された第2の対応する治療効果を測定する」工程を繰り返すこと
を含む、方法。
[請求項1080]
被験体においてターゲット治療効果を達成するために、被験体における用量を漸増させる方法であって、
a．10 mg〜600 mg、50 mg〜600 mg、50 mg〜300 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約225 mg、約300 mg、約375 mg、約450 mg、約525 mg、または約600 mgであり得る量のクロピドグレルを被験体へ経口的に投与する工程；
b．該経口的投与後120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約45分未満、約30分未満、約20分未満、約15分未満、約10分未満、約5分未満の、または30秒〜120分、30秒〜100分、1分〜100分、1分〜90分、5分〜90分、10分〜75分、10分〜60分、15分〜60分、15分〜45分、もしくは15分〜30分の期間内に、被験体において達成された第1の対応する治療効果を測定する工程；および
c．達成された治療効果の程度がターゲット治療効果未満である場合、第2の量のクロピドグレルを被験体へ経口的に投与する工程であって、第2の量が、第1の量の約0.5倍、約1倍、約1.25倍、約1.5倍、もしくは約2倍であるか、または第2の量が、0.1 mg〜1200 mg、1 mg〜1000 mg、5 mg〜900 mg、10 mg〜900 mg、25 mg〜750 mg、50 mg〜750 mg、50 mg〜600 mg、0.1 mg〜100 mg、1 mg〜75 mg、100 mg〜300 mg、300 mg〜600 mg、もしくは600 mg〜1200 mgである、工程；
d．第2の量の経口的投与後に被験体において達成された第2の対応する治療効果を測定する工程；および
e．第2の対応する治療効果がターゲット治療効果未満である場合、ターゲット治療効果が達成されるまで、「第2の量のクロピドグレルを被験体へ経口的に投与する」工程および「達成された第2の対応する治療効果を測定する」工程を繰り返すこと
を含む、方法。
[請求項1081]
測定工程が、
a．被験体の血漿のサンプルを採取すること；および
b．凝集測定法によって被験体の血漿中の血小板凝集の程度を測定すること
を含む、請求項1079または1080記載の方法。
[請求項1082]
「血漿のサンプルを採取する」工程が、
a．患者の血液のサンプルを採取すること；および
b．血液から血漿を分離し、血漿サンプルを形成すること
を含む、請求項1081記載の方法。
[請求項1083]
クロピドグレルが、SAE-CDおよびクロピドグレルを含む組成物中に存在する、請求項1079〜1082のいずれか一項記載の方法。
[請求項1084]
リスポンダー被験体においてターゲット治療効果を達成するためにクロピドグレルの必要があるリスポンダー被験体において要する治療用量を減少させる方法であって、
a．SAE-CDおよびクロピドグレルを含む薬学的組成物中の第1の治療有効量のクロピドグレルを被験体へ非経口または経口的に投与する工程であって、第1の治療有効量が、第2の治療有効量よりも少なくとも1.25倍、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも7倍または少なくとも10倍少なく、第2の治療有効量が、クロピドグレルを含みかつSAE-CDを含まない参照錠剤組成物中においてクロピドグレルが被験体へ経口的に投与される場合に、実質的に同一のターゲット治療効果を提供するために要するクロピドグレルの量である、工程
を含む、方法。
[請求項1085]
第1の治療有効量が、第2の治療有効量よりも少なくとも1.1倍、少なくとも1.2倍、少なくとも1.25倍、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも10倍少なく、少なくとも15倍、少なくとも20倍、約1.1〜約20倍、約1.2倍〜約15倍、約1.25倍〜約10倍、約2倍〜約10倍、または約3倍〜約8倍少なく、第2の治療有効量が、SAE-CDを含まない参照固体薬学的組成物中においてクロピドグレルが被験体へ経口的に投与される場合に、実質的に同一の治療効果を提供するために必要とされるクロピドグレルの量である、請求項1084記載の方法。
[請求項1086]
第1の治療有効量が、900 mg、750 mg、675 mg、600 mg、450 mg、375 mg、300 mg、225 mg、200 mg、150 mg、100 mg、75 mg、50 mg、40 mg、30 mg、25 mg、20 mg、15 mg、12.5 mg、10 mg、7.5 mg、5 mg、2 mg、1 mg、0.75 mg、もしくは0.1 mg以下のクロピドグレル、または0.1〜900 mg、0.1〜100 mg、50 mg〜600 mg、100〜300 mg、約300 mg、300〜600 mg、300〜900 mg、600〜900 mg、50〜600 mg、75〜600 mg、150〜600 mg、もしくは200〜450 mgの範囲内であり、第2の治療有効量が、固体経口錠剤として300 mg〜900 mgである、請求項1085記載の方法。
[請求項1087]
クロピドグレルの経口投与に関して非リスポンダーである被験体をリスポンダーへ変換する方法であって、その必要がある被験体へクロピドグレルを非経口投与し、それによって該被験体においてクロピドグレルに対する治療応答を提供する工程を含む、方法。
[請求項1088]
クロピドグレル療法に対する応答性についてリスポンダーまたは非リスポンダー被験体を同定する方法であって、
a．予想される治療有効量のクロピドグレルを含む組成物を被験体へ投与する工程、および
b．被験体への該組成物の投与後、10秒〜120分未満、30秒〜120分、30秒〜100分、30秒〜90分、30秒〜60分、1分〜60分、1分〜45分、1分〜30分、1分〜20分、もしくは1分〜15分、1分〜90分、5分〜60分、10分〜60分、5分〜45分、10分〜45分、15分〜30分、5分〜30分、5分〜15分、もしくは10分〜20分の期間内に、または約10秒未満、約1分未満、約2.5分未満、約5分未満、約7.5分未満、約10分未満、約15分未満、約20分未満、約30分未満、約120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約50分未満、約45分未満、もしくは約40分未満以内に、クロピドグレルに対する被験体の応答性を測定する工程
を含む、方法。
[請求項1089]
組成物が経口的または非経口的に投与される、請求項1088記載の方法。
[請求項1090]
クロピドグレルの予想される治療有効量が、約50〜600 mg、0.1〜900 mg、1〜900 mg、10〜900 mg、0.1〜100 mg、25〜750 mg、50〜600 mg、75〜600 mg、75〜500 mg、100〜300 mg、100〜400 mg、150〜600 mg、もしくは200〜450 mg、200〜400 mg、300〜600 mg、300〜900 mg、600〜900 mg、約0.1 mg、約0.75 mg、約1 mg、約2 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約225 mg、約300 mg、約375 mg、約450 mg、約525 mg、約600 mg、約675 mg、約750 mg、もしくは約900 mgである、請求項1089記載の方法。
[請求項1091]
測定工程が、
a．被験体の血液のサンプルを採取すること；および
b．血小板凝集測定法によって被験体の血漿中の血小板凝集の程度を測定すること
を含む、請求項1089記載の方法。
[請求項1092]
組成物が、クロピドグレルを可溶化するおよび／または安定化するのに十分な量のSAE-CDをさらに含む、請求項1088〜1091のいずれか一項記載の方法。
[請求項1093]
疾患、状態または障害を治療する方法であって、その必要がある被験体へ、請求項1033または1043記載の薬学的組成物中の治療有効量のクロピドグレル、および治療有効量の第2の治療剤を投与する工程を含む、方法。
[請求項1094]
第2の治療剤がクロピドグレルと同一の薬学的組成物中に含まれる、請求項1093記載の方法。
[請求項1095]
第2の治療剤が別の薬学的組成物中に含まれる、請求項1093記載の方法。
[請求項1096]
疾患が鎌状赤血球クリーゼである、請求項1093〜1095のいずれか一項記載の方法。
[請求項1097]
第2の治療剤が、1）疼痛、熱−熱性疾患、急性胸部症候群、急性脾性ゼクエストレーション（acute splenic sequestration）、骨髄無形成発症、持続勃起症、急性脳卒中または神経学的事象を経験する鎌状赤血球患者のためのマネージメントプロトコルに含まれる薬物；2）葉酸補給物；3）ヒドロキシ尿素；4）NSAID；5）抗生物質；6）鉄キレート剤；7）気管支拡張薬；8）利尿薬；9）抗不安薬；10）α-アゴニスト；11）ヒドララジン；12）ペントキシフィリン；13）ジルチアゼム；14）ゴナトロピン放出ホルモンアナログ；15）ジエチルスチルベストロール；および16）それらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1096記載の方法。
[請求項1098]
第2の治療剤が、アセトアミノフェン、アスコルビン酸、アスピリン、アジスロマイシン、ブメタニド、セフォタキシム、セフトリアキソン、セファロスポリン、クリンダマイシン、コデイン、デフェラシロックス、デフェロキシミン、ジクロフェナク、ジエチルスチルベストロール、ジルチアゼム、エピネフリン、エリスロマイシン、エチレフリン、エトドラク、フェノプロフェン、フェンタニル、フルタミド、葉酸、フロセミド、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ、ヒドララジン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシ尿素、パモ酸ヒドロキシジン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロラゼパム、メロキシカム、メペリジン、メタドン、ミダゾラム、モルヒネ、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキシコドン、ペニシリン誘導体、ペニシリン、ペントキシフィリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロポキシフェン、プソイドエフェドリン、レミフェンタニル、スリンダク、テルブタリン、トルメチン、トルセミド、およびバンコマイシンからなる群より選択される、請求項1097記載の方法。
[請求項1099]
クロピドグレルが投与されたリスポンダー被験体におけるピークまたはターゲット治療効果までの時間を短縮する方法であって、SAE-CDと、ピークまたはターゲット治療効果それぞれを達成するのに十分な治療有効量のクロピドグレルとを含む第1の組成物を、その必要がある被験体へ投与する工程を含み、それにより、第1の組成物の投与によって達成されるピーク治療効果までの時間が、SAE-CDを含まずかつ実質的に同一の治療有効量のクロピドグレルを含む、その他の点では同様の参照組成物の同様の投与によって達成されるピークまたはターゲット治療効果それぞれまでの時間よりも短くなる、方法。
[請求項1100]
ピークまたはターゲット治療効果までの時間が、クロピドグレルの投与後、10秒〜120分、30秒〜120分、30秒〜100分、30秒〜90分、30秒〜60分、1分〜60分、1分〜45分、1分〜30分、1分〜20分、もしくは1分〜15分、1分〜90分、5分〜60分、10分〜60分、5分〜45分、10分〜45分、15分〜30分、5分〜30分、5分〜15分、もしくは10分〜20分、または約10秒未満、約1分未満、約2.5分未満、約5分未満、約7.5分未満、約10分未満、約15分未満、約20分未満、約30分未満、約120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約50分未満、約45分未満、もしくは約40分未満以内である、請求項1099記載の方法。
[請求項1101]
参照組成物が錠剤であり、第1の組成物が固体、懸濁液または液体である、請求項1099または1100記載の方法。
[請求項1102]
クロピドグレルが薬学的遊離塩基として提供される、前記請求項のいずれか一項記載の発明。
[請求項1103]
クロピドグレルが薬学的に許容される塩として提供される、請求項1001〜1101のいずれか一項記載の発明。
[請求項1104]
クロピドグレルが、光学的に純粋な、または光学的に濃縮された形態で提供される、前記請求項のいずれか一項記載の発明。
[請求項1105]
クロピドグレルがラセミ体として提供される、請求項1001〜1103のいずれか一項記載の発明。
[請求項1106]
SAE-CDが、式1の化合物または化合物の混合物である、前記請求項のいずれか一項記載の発明：
式中、
nは、4、5、または6であり；
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、およびR 9 は、各々、独立して、-O-または-O-(C 2 -C 6 アルキレン)-SO 3 - 基であり、ここで、R 1 〜R 9 基の少なくとも1つは、独立して、-O-(C 2 -C 6 アルキレン)-SO 3 - 基であり；
S 1 、S 2 、S 3 、S 4 、S 5 、S 6 、S 7 、S 8 、およびS 9 は、各々、独立して、薬学的に許容される陽イオンである。
[請求項1107]
式1の化合物が約4〜7の置換度を有する、請求項1106記載の発明。
[請求項1108]
SAE-CDが、式SAEx-R-CD（式2）の化合物または化合物の混合物であり、式中、
a．SAEは、スルホメチルエーテル、スルホエチルエーテル、スルホプロピルエーテル、スルホブチルエーテル、スルホペンチルエーテル、およびスルホヘキシルエーテルからなる群より選択され；
b．Rがα、βまたはγである場合、それぞれ、xは、約1〜18、1〜21または1〜24の範囲内にある、
請求項1001〜1105のいずれか一項記載の発明。
[請求項1109]
SAE-CDがSBEx-β-CDであり、xが6.0〜7.1または6.5〜7である、請求項1108記載の発明。
[請求項1110]
クロピドグレルが治療有効量で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の発明。
[請求項1001]
クロピドグレルおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（SAE-CD）を含む組成物であって、SAE-CD対クロピドグレルのモル比が6：1〜500：1の範囲内にある、組成物。
[請求項1002]
酸性化剤、アルカリ化剤、水性担体、抗真菌剤、抗微生物剤、抗酸化剤、第2の治療剤、緩衝剤、増量剤、錯体形成促進剤、凍結保護剤、密度調整剤、電解質、フレーバー、香料、凍結乾燥助剤、防腐剤、可塑剤、溶解性増強剤、安定化剤、甘味料、表面張力調整剤、揮発性調整剤、粘度調整剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1003]
非ステロイド性抗炎症薬、抗凝固剤、選択的第Xa因子阻害剤、直接トロンビン阻害剤、抗血小板剤、血小板凝集阻害剤、糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤、抗鎌状化薬、ヘモレオロジック剤（hemorrheologic agent）、血栓溶解剤、血栓溶解酵素、および組織プラスミノーゲン活性化因子からなる群より選択される第2の治療剤をさらに含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1004]
緩衝剤が、有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基、またはそれらの塩である、請求項1002記載の組成物。
[請求項1005]
緩衝剤が、酢酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、ホウ酸、またはそれらの塩からなる群より選択される、請求項1004記載の組成物。
[請求項1006]
界面活性剤、共溶媒、ポリマー、オイル、糖類、水性担体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるメンバーをさらに含む、請求項1002記載の組成物。
[請求項1007]
フレーバーをさらに含む、請求項1001記載の組成物。
[請求項1008]
経口、経腸または非経口投与に適合されている、請求項1001記載の組成物。
[請求項1009]
液体組成物であり、そのpHが5以上の範囲内にある、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1010]
液体担体をさらに含み、クロピドグレルが0.15〜20 mg/mlの濃度で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1011]
液体担体をさらに含み、SAE-CDが20〜600 mg/mlの濃度で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1012]
少なくともSAE-CDおよびクロピドグレルを含む再構成可能な固体を水溶液で再構築することによって作製された液体組成物である、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1013]
液体担体をさらに含み、被験体への投与の前に希釈を必要としない使用準備済組成物である、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1014]
液体担体をさらに含み、クロピドグレルの有意な沈殿なしに水性希釈剤で希釈可能である、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1015]
水性液体担体をさらに含み、0.15〜20 mg/mlの量のクロピドグレル、20〜600 mg/mlの量で存在するSAE-CDを含む使用準備済透明水性液体組成物である、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1016]
水性液体担体をさらに含み、0.15〜20 mg/mlの量のクロピドグレル遊離塩基、20〜600 mg/mlの量で存在するSAE-CDを含む濃縮水性液体組成物である、請求項1001〜1014のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1017]
水性液体担体をさらに含み、pHが3.5以上であり、SAE-CD対クロピドグレルのモル比が6：1〜40：1の範囲内にある、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1018]
水性液体担体をさらに含み、pHが8以上であり、SAE-CD対クロピドグレルのモル比が7：1〜40：1の範囲内にある、請求項1001〜1016のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1019]
水性液体担体をさらに含み、pHが5.5〜8であり、SAE-CD対クロピドグレルのモル比が6.5：1〜12.5：1である、請求項1001〜1016のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1020]
クロピドグレルが、pH 5.5で37% wt/v以下のSAE-CDを含む水溶液中において7.5 mg/ml以下の濃度で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1021]
クロピドグレルが、pH 5.5で2.5% wt/v以下のSAE-CDを含む水溶液中において0.5 mg/ml以下の濃度で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1022]
SAE-CD対クロピドグレルのモル比が6対1未満であり、液体組成物であり、そのpHが3.5以下である、SAE-CDおよびクロピドグレルを含む組成物。
[請求項1023]
SAE-CD対クロピドグレルのモル比が4対1以下である、請求項1022記載の組成物。
[請求項1024]
水性液体担体を含む、請求項1022記載の組成物。
[請求項1025]
SAE-CD対クロピドグレルのモル比が5：1以下である、請求項1022〜1024のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1026]
液体担体をさらに含み、クロピドグレルが0.15〜20 mg/mlの濃度で存在する、請求項1022〜1025のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1027]
液体担体をさらに含み、SAE-CDが20〜600 mg/mlの濃度で存在する、請求項1022〜1026のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1028]
経口、内用または経腸投与に適合されている、請求項1022〜1027のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1029]
液体担体をさらに含み、被験体への投与の前に希釈を必要としない使用準備済組成物である、請求項1022〜1028のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1030]
水性液体担体をさらに含み、0.15〜20 mg/mlの量のクロピドグレル、20〜600 mg/mlの量で存在するSAE-CDを含む使用準備済透明水性液体組成物である、請求項1022〜1028のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1031]
水性液体担体をさらに含み、0.15〜20 mg/mlの量のクロピドグレル遊離塩基、20〜600 mg/mlの量で存在するSAE-CDを含む濃縮水性液体組成物である、請求項1022〜1028のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1032]
クロピドグレルのアナログまたは誘導体である薬物、チエノピリジンアナログ、アスピリン、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖類、ヒルジン、アルガトロバン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲン活性化因子、修飾された組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、シロスタゾール、ジピリダモール、およびストレプトキナーゼからなる群より選択される第2の治療剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
[請求項1033]
請求項1001〜1032のいずれか一項記載の組成物を含む、薬学的組成物。
[請求項1034]
SAE-CDを含む第1の薬学的組成物とクロピドグレルを含む第2の薬学的組成物とを含む、キット。
[請求項1035]
第1または第2の薬学的組成物が、独立して、それぞれ存在する場合に液体担体を含む、請求項1034記載のキット。
[請求項1036]
液体担体を含む第1のチャンバ；ならびにSAE-CDおよびクロピドグレルを含む固体薬学的組成物を含む第2のチャンバを含む、薬学的キット。
[請求項1037]
第1および第2のチャンバが、一体化、結合またはアセンブルされており、少なくとも2つのチャンバを備える容器を形成する、請求項1036記載のキット。
[請求項1038]
第1および第2のチャンバが分離しており、分離した容器を形成する、請求項1036記載のキット。
[請求項1039]
固体薬学的組成物が、SAE-CDおよびクロピドグレルの予め形成された錯体を含む再構成可能な固体薬学的組成物である、請求項1036〜1038のいずれか一項記載のキット。
[請求項1040]
固体薬学的組成物が、SAE-CDおよびクロピドグレルの混合剤を含む、請求項1036〜1038のいずれか一項記載のキット。
[請求項1041]
液体担体が水性液体担体である、請求項1035〜1040のいずれか一項記載のキット。
[請求項1042]
水性液体担体が、水、デキストロース、食塩水、乳酸加リンゲル液、緩衝液、薬学的に許容される水性液体ビヒクル、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1041記載のキット。
[請求項1043]
請求項1034〜1042のいずれか一項記載のキットから作製された、薬学的組成物。
[請求項1044]
クロピドグレルを含む組成物中におけるクロピドグレルの安定性を改善する方法であって、該組成物中に存在するクロピドグレルの相当な部分と錯体形成するのに十分な量のSAE-CDを該組成物へ添加し、それによってクロピドグレルを安定化する工程を含む、方法。
[請求項1045]
組成物が、クロピドグレルおよび水性液体担体を含む液体組成物である、請求項1044記載の方法。
[請求項1046]
SAE-CDの存在下でのクロピドグレルのキラル反転速度が、等モル量のHP-CDの存在下での速度と比較して低減される、請求項1044または1045記載の方法。
[請求項1047]
SAE-CDの存在下でのクロピドグレルの分解速度が、等モル量のHP-CDの存在下での速度と比較して低減される、請求項1044〜1046のいずれか一項記載の方法。
[請求項1048]
分解が、加水分解または光分解である、請求項1047記載の方法。
[請求項1049]
血小板凝集に関連する病因を有する疾患、障害もしくは状態、または、クロピドグレルに治療応答性である疾患、障害もしくは状態の、治療、予防、発症の低減、または発症の危険性の低減の方法であって、その必要がある患者へ請求項1033または1043記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
[請求項1050]
疾患、障害または状態がクロピドグレルに治療応答性である、請求項1049記載の方法。
[請求項1051]
疾患、障害または状態が、心筋梗塞、脳卒中、確立された末梢動脈疾患（PAD）を有する患者における血管死、続発性虚血事象、急性冠症候群（不安定狭心症／非Q波MI）、一過性脳虚血発作、脳血管疾患、心臓血管疾患、狭心症、深部静脈血栓症（DVT）、肺塞栓症（PE）、および心不整脈からなる群より選択される、請求項1050記載の方法。
[請求項1052]
疾患、障害または状態が鎌状赤血球クリーゼである、請求項1050記載の方法。
[請求項1053]
投与後のクロピドグレルの治療発現までの時間を短縮する方法であって、その必要がある被験体へ、請求項1033または1043記載の薬学的組成物を非経口投与する工程を含み、それにより、該組成物によって提供されるクロピドグレルの治療発現までの時間が、SAE-CDを含まずかつ等用量のクロピドグレルを含有する参照組成物の経口投与によって提供されるクロピドグレルの治療発現までの時間よりも短くなる、方法。
[請求項1054]
投与後のクロピドグレルの治療発現までの時間を短縮する方法であって、その必要がある被験体へ、請求項1033または1043記載の組成物を経口投与する工程を含み、それにより、該経口投与された組成物によって提供されるクロピドグレルの治療発現までの時間が、SAE-CDを含まずかつ等用量のクロピドグレルを含有する参照組成物の経口投与によって提供されるクロピドグレルの治療発現までの時間よりも短くなる、方法。
[請求項1055]
治療発現までの時間が、組成物の投与後、組成物が投与された被験体において出血時間の延長を達成するのに要する時間である、請求項1053または1054記載の方法。
[請求項1056]
参照組成物が固体経口投薬形態である、請求項1053〜1055のいずれか一項記載の方法。
[請求項1057]
組成物によって提供されるクロピドグレルのピークまたはターゲット治療効果までの時間が、経口投与される参照組成物によって提供されるクロピドグレルのピークまたはターゲット治療効果それぞれまでの時間よりも短い、請求項1052、1053または1054のいずれか一項記載の方法。
[請求項1058]
被験体におけるピークまたはターゲット治療効果までの時間が、10〜1000パーセント短縮される、請求項1057記載の方法。
[請求項1059]
被験体における出血時間を増加させる方法であって、その必要がある被験体へ、SAE-CDと、900 mg、750 mg、675 mg、600 mg、450 mg、375 mg、300 mg、225 mg、200 mg、150 mg、100 mg、75 mg、50 mg、40 mg、30 mg、25 mg、20 mg、15 mg、12.5 mg、10 mg、7.5 mg、5 mg、2 mg、1 mg、0.75 mg、もしくは0.1 mg以下のクロピドグレル、または0.1〜900 mg、0.1〜100 mg、100〜300 mg、約300 mg、300〜600 mg、300〜900 mg、600〜900 mg、50〜600 mg、75〜600 mg、150〜600 mg、もしくは200〜450 mgの範囲内のクロピドグレルとを含む組成物を投与する工程を含み、それによって、被験体の出血時間が、該組成物の投与後、120分、100分、90分、75分、60分、50分、45分、40分、30分、15分、10分、7.5分、5分、2.5分以下の、もしくは1分以下の、または少なくとも10秒の、または10秒〜120分、30秒〜100分、30秒〜90分、30秒〜60分、1分〜60分、1分〜45分、1分〜30分、1分〜20分、もしくは1分〜15分の期間の間、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも75％、少なくとも100％、少なくとも150％、少なくとも200％、少なくとも250％、少なくとも300％、少なくとも400％、少なくとも500％、少なくとも700％、少なくとも900％、または少なくとも1000％増加する、方法。
[請求項1060]
その必要がある被験体へ、数日間、1週間、数週間、1ヶ月間、数ヶ月間、3〜12ヶ月間、または1年を超える間、毎日投与する工程を含む、請求項1059記載の方法。
[請求項1061]
その必要がある被験体が、医学的手技を受ける予定である、請求項1059記載の方法。
[請求項1062]
被験体が医学的手技を受ける直前に、その必要がある被験体へ1用量または複数用量を急性投与する工程を含む、請求項1061記載の方法。
[請求項1063]
被験体が医学的手技を受ける直前に、その必要がある被験体へ単回用量を急性投与する工程を含む、請求項1061記載の方法。
[請求項1064]
組成物が、同一のターゲット出血時間を達成するための固体経口投薬形態の投与と比較して、ターゲット出血時間を達成するための、より低い用量のクロピドグレルの投与を可能にする、請求項1059〜1063のいずれか一項記載の方法。
[請求項1065]
その必要がある被験体の血液中における血小板凝集の程度または可能性を低下させる方法であって、被験体へ、SAE-CDと、900 mg、750 mg、675 mg、600 mg、450 mg、375 mg、300 mg、225 mg、200 mg、150 mg、100 mg、75 mg、50 mg、40 mg、30 mg、25 mg、20 mg、15 mg、12.5 mg、10 mg、7.5 mg、5 mg、2 mg、1 mg、0.75 mg、もしくは0.1 mg以下のクロピドグレル、または0.1〜900 mg、0.1〜100 mg、100〜300 mg、約300 mg、300〜600 mg、300〜900 mg、600〜900 mg、50〜600 mg、75〜600 mg、150〜600 mg、もしくは200〜450 mgの範囲内のクロピドグレルとを含む組成物を投与する工程を含み、それによって、被験体の血小板凝集のパーセンテージが、該組成物の投与後、120分、100分、90分、75分、60分、50分、45分、40分、30分、15分、10分、7.5分、5分、2.5分以下の、もしくは1分以下の、または少なくとも10秒の、または10秒〜120分、30秒〜100分、30秒〜90分、30秒〜60分、1分〜60分、1分〜45分、1分〜30分、1分〜20分、もしくは1分〜15分の期間の間、少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも96％、少なくとも98％、または少なくとも100％低下する、方法。
[請求項1066]
クロピドグレルが毎日投与される、請求項1065記載の方法。
[請求項1067]
(R)-クロピドグレルへのキラル反転に対して(S)-クロピドグレルを安定化する方法であって、光学的に純粋な、またはエナンチオマーとして濃縮された形態の(S)-クロピドグレルを含む組成物または組成物中にスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含める工程を含む、方法。
[請求項1068]
組成物または組成物が水性である、請求項1067記載の方法。
[請求項1069]
組成物または組成物が液体である、請求項1068記載の方法。
[請求項1070]
疾患、状態または障害を治療する方法であって、その必要がある被験体へ、請求項1033または1043記載の組成物中の治療有効量のクロピドグレル、および治療有効量の第2の治療剤を投与する工程を含む、方法。
[請求項1071]
第2の治療剤が前記組成物中に含まれている、請求項1070記載の方法。
[請求項1072]
第2の治療剤が前記組成物または組成物から分離している、請求項1070記載の方法。
[請求項1073]
心臓血管の状態、疾患または障害を有する被験体のための治療プロトコルであって、120分未満もしくは約120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約45分未満、約30分未満、約20分未満、約15分未満、約10分未満、約5分未満の、または30秒〜120分、30秒〜100分、1分〜100分、1分〜90分、5分〜90分、10分〜75分、10分〜60分、15分〜60分、15分〜45分、もしくは15分〜30分の期間内に被験体においてターゲット治療効果を提供するのに十分な量のクロピドグレルおよびSAE-CDを含む薬学的組成物を、その必要がある被験体へ急性投与する工程を含む、プロトコル。
[請求項1074]
a．被験体がインターベンションまたは非インターベンション医学的処置を必要とするかどうかを測定する工程；および
b．被験体が低侵襲性インターベンション医学的処置を必要とする場合、120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約45分未満、約30分未満、約20分未満、約15分未満、約10分未満、約5分未満の、または30秒〜120分、30秒〜100分、1分〜100分、1分〜90分、5分〜90分、10分〜75分、10分〜60分、15分〜60分、15分〜45分、もしくは15分〜30分の期間内に患者においてターゲット治療効果を提供するのに十分な量のクロピドグレルおよびSAE-CDを含む薬学的組成物を被験体へ投与し、低侵襲性インターベンション手技を行う工程；または
c．被験体が非インターベンション医学的処置を必要とする場合、投与後120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約45分未満、約30分未満、約20分未満、約15分未満、約10分未満、約5分未満の、または30秒〜120分、30秒〜100分、1分〜100分、1分〜90分、5分〜90分、10分〜75分、10分〜60分、15分〜60分、15分〜45分、もしくは15分〜30分の期間内に患者においてターゲット治療効果を提供するのに十分な量のクロピドグレルおよびSAE-CDを含む薬学的組成物を被験体へ投与し、低侵襲性インターベンション手技を行う工程；または
d．被験体が侵襲性インターベンション医学的処置を必要とする場合、クロピドグレルを被験体へ投与しないこと
を含む、請求項1073記載のプロトコル。
[請求項1075]
低侵襲性インターベンション手技がPCIであり、かつ／または、侵襲性インターベンション手技がCABGである、請求項1074記載のプロトコル。
[請求項1076]
a．被験体がACSを示す、またはACSのさらに差し迫った危険性を有するかどうかを測定する工程；
b．患者に対して1つまたは複数の診断的冠状動脈テストを行う工程；
c．PCIまたはCABGを適応するかどうかを測定する工程；および
d．PCIを適応する場合、クロピドグレルを含む液体組成物を非経口投与するか、またはクロピドグレルおよびSAE-CDを含む組成物を経口投与し、投与後120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約45分未満、約30分未満、約20分未満、約15分未満、約10分未満、約5分未満の、または30秒〜120分、30秒〜100分、1分〜100分、1分〜90分、5分〜90分、10分〜75分、10分〜60分、15分〜60分、15分〜45分、もしくは15分〜30分の期間内にPCIを行う工程；または
e．CABGを適応する場合、クロピドグレルの事前投与なしにCABGを行う工程
を含む、請求項1074または1075記載のプロトコル。
[請求項1077]
a．被験体を入室させることをカテーテル検査室に警告する工程；
b．カテーテル検査室へ被験体を移送する工程；
c．担当医によって適応される1つまたは複数の他の工程；
d．提示前にクロピドグレル療法を被験体に受けさせないこと；および／または
e．被験体を長期クロピドグレル療法において維持する工程
のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項1076記載のプロトコル。
[請求項1078]
診断的冠状動脈テストが、冠状動脈血管造影、EKG、心電図記録法、心エコー検査法、またはCTスキャン血管造影のうち1つまたは複数である、請求項1073〜1077のいずれか一項記載のプロトコル。
[請求項1079]
被験体においてターゲット治療効果を達成するために、被験体における用量を漸増させる方法であって、
a．10 mg〜600 mg、50 mg〜600 mg、50 mg〜300 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約225 mg、約300 mg、約375 mg、約450 mg、約525 mg、または約600 mgであり得る量のクロピドグレルを被験体へ非経口投与する工程；
b．該非経口投与後120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約45分未満、約30分未満、約20分未満、約15分未満、約10分未満、約5分未満の、または30秒〜120分、30秒〜100分、1分〜100分、1分〜90分、5分〜90分、10分〜75分、10分〜60分、15分〜60分、15分〜45分、もしくは15分〜30分の期間内に、被験体において達成された第1の対応する治療効果を測定する工程；および
c．達成された治療効果の程度がターゲット治療効果未満である場合、第2の量のクロピドグレルを被験体へ非経口投与する工程であって、第2の量が、第1の量の約0.5倍、約1倍、約1.25倍、約1.5倍、もしくは約2倍であるか、または第2の量が、0.1 mg〜1200 mg、1 mg〜1000 mg、5 mg〜900 mg、10 mg〜900 mg、25 mg〜750 mg、50 mg〜750 mg、50 mg〜600 mg、0.1 mg〜100 mg、1 mg〜75 mg、100 mg〜300 mg、300 mg〜600 mg、もしくは600 mg〜1200 mgである、工程；
d．第2の量の投与後に被験体において達成された第2の対応する治療効果を測定する工程；および
e．第2の対応する治療効果がターゲット治療効果未満である場合、ターゲット治療効果が達成されるまで、「第2の量のクロピドグレルを被験体へ非経口投与する」工程および「達成された第2の対応する治療効果を測定する」工程を繰り返すこと
を含む、方法。
[請求項1080]
被験体においてターゲット治療効果を達成するために、被験体における用量を漸増させる方法であって、
a．10 mg〜600 mg、50 mg〜600 mg、50 mg〜300 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約225 mg、約300 mg、約375 mg、約450 mg、約525 mg、または約600 mgであり得る量のクロピドグレルを被験体へ経口的に投与する工程；
b．該経口的投与後120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約45分未満、約30分未満、約20分未満、約15分未満、約10分未満、約5分未満の、または30秒〜120分、30秒〜100分、1分〜100分、1分〜90分、5分〜90分、10分〜75分、10分〜60分、15分〜60分、15分〜45分、もしくは15分〜30分の期間内に、被験体において達成された第1の対応する治療効果を測定する工程；および
c．達成された治療効果の程度がターゲット治療効果未満である場合、第2の量のクロピドグレルを被験体へ経口的に投与する工程であって、第2の量が、第1の量の約0.5倍、約1倍、約1.25倍、約1.5倍、もしくは約2倍であるか、または第2の量が、0.1 mg〜1200 mg、1 mg〜1000 mg、5 mg〜900 mg、10 mg〜900 mg、25 mg〜750 mg、50 mg〜750 mg、50 mg〜600 mg、0.1 mg〜100 mg、1 mg〜75 mg、100 mg〜300 mg、300 mg〜600 mg、もしくは600 mg〜1200 mgである、工程；
d．第2の量の経口的投与後に被験体において達成された第2の対応する治療効果を測定する工程；および
e．第2の対応する治療効果がターゲット治療効果未満である場合、ターゲット治療効果が達成されるまで、「第2の量のクロピドグレルを被験体へ経口的に投与する」工程および「達成された第2の対応する治療効果を測定する」工程を繰り返すこと
を含む、方法。
[請求項1081]
測定工程が、
a．被験体の血漿のサンプルを採取すること；および
b．凝集測定法によって被験体の血漿中の血小板凝集の程度を測定すること
を含む、請求項1079または1080記載の方法。
[請求項1082]
「血漿のサンプルを採取する」工程が、
a．患者の血液のサンプルを採取すること；および
b．血液から血漿を分離し、血漿サンプルを形成すること
を含む、請求項1081記載の方法。
[請求項1083]
クロピドグレルが、SAE-CDおよびクロピドグレルを含む組成物中に存在する、請求項1079〜1082のいずれか一項記載の方法。
[請求項1084]
リスポンダー被験体においてターゲット治療効果を達成するためにクロピドグレルの必要があるリスポンダー被験体において要する治療用量を減少させる方法であって、
a．SAE-CDおよびクロピドグレルを含む薬学的組成物中の第1の治療有効量のクロピドグレルを被験体へ非経口または経口的に投与する工程であって、第1の治療有効量が、第2の治療有効量よりも少なくとも1.25倍、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも7倍または少なくとも10倍少なく、第2の治療有効量が、クロピドグレルを含みかつSAE-CDを含まない参照錠剤組成物中においてクロピドグレルが被験体へ経口的に投与される場合に、実質的に同一のターゲット治療効果を提供するために要するクロピドグレルの量である、工程
を含む、方法。
[請求項1085]
第1の治療有効量が、第2の治療有効量よりも少なくとも1.1倍、少なくとも1.2倍、少なくとも1.25倍、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも10倍少なく、少なくとも15倍、少なくとも20倍、約1.1〜約20倍、約1.2倍〜約15倍、約1.25倍〜約10倍、約2倍〜約10倍、または約3倍〜約8倍少なく、第2の治療有効量が、SAE-CDを含まない参照固体薬学的組成物中においてクロピドグレルが被験体へ経口的に投与される場合に、実質的に同一の治療効果を提供するために必要とされるクロピドグレルの量である、請求項1084記載の方法。
[請求項1086]
第1の治療有効量が、900 mg、750 mg、675 mg、600 mg、450 mg、375 mg、300 mg、225 mg、200 mg、150 mg、100 mg、75 mg、50 mg、40 mg、30 mg、25 mg、20 mg、15 mg、12.5 mg、10 mg、7.5 mg、5 mg、2 mg、1 mg、0.75 mg、もしくは0.1 mg以下のクロピドグレル、または0.1〜900 mg、0.1〜100 mg、50 mg〜600 mg、100〜300 mg、約300 mg、300〜600 mg、300〜900 mg、600〜900 mg、50〜600 mg、75〜600 mg、150〜600 mg、もしくは200〜450 mgの範囲内であり、第2の治療有効量が、固体経口錠剤として300 mg〜900 mgである、請求項1085記載の方法。
[請求項1087]
クロピドグレルの経口投与に関して非リスポンダーである被験体をリスポンダーへ変換する方法であって、その必要がある被験体へクロピドグレルを非経口投与し、それによって該被験体においてクロピドグレルに対する治療応答を提供する工程を含む、方法。
[請求項1088]
クロピドグレル療法に対する応答性についてリスポンダーまたは非リスポンダー被験体を同定する方法であって、
a．予想される治療有効量のクロピドグレルを含む組成物を被験体へ投与する工程、および
b．被験体への該組成物の投与後、10秒〜120分未満、30秒〜120分、30秒〜100分、30秒〜90分、30秒〜60分、1分〜60分、1分〜45分、1分〜30分、1分〜20分、もしくは1分〜15分、1分〜90分、5分〜60分、10分〜60分、5分〜45分、10分〜45分、15分〜30分、5分〜30分、5分〜15分、もしくは10分〜20分の期間内に、または約10秒未満、約1分未満、約2.5分未満、約5分未満、約7.5分未満、約10分未満、約15分未満、約20分未満、約30分未満、約120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約50分未満、約45分未満、もしくは約40分未満以内に、クロピドグレルに対する被験体の応答性を測定する工程
を含む、方法。
[請求項1089]
組成物が経口的または非経口的に投与される、請求項1088記載の方法。
[請求項1090]
クロピドグレルの予想される治療有効量が、約50〜600 mg、0.1〜900 mg、1〜900 mg、10〜900 mg、0.1〜100 mg、25〜750 mg、50〜600 mg、75〜600 mg、75〜500 mg、100〜300 mg、100〜400 mg、150〜600 mg、もしくは200〜450 mg、200〜400 mg、300〜600 mg、300〜900 mg、600〜900 mg、約0.1 mg、約0.75 mg、約1 mg、約2 mg、約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約12.5 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約225 mg、約300 mg、約375 mg、約450 mg、約525 mg、約600 mg、約675 mg、約750 mg、もしくは約900 mgである、請求項1089記載の方法。
[請求項1091]
測定工程が、
a．被験体の血液のサンプルを採取すること；および
b．血小板凝集測定法によって被験体の血漿中の血小板凝集の程度を測定すること
を含む、請求項1089記載の方法。
[請求項1092]
組成物が、クロピドグレルを可溶化するおよび／または安定化するのに十分な量のSAE-CDをさらに含む、請求項1088〜1091のいずれか一項記載の方法。
[請求項1093]
疾患、状態または障害を治療する方法であって、その必要がある被験体へ、請求項1033または1043記載の薬学的組成物中の治療有効量のクロピドグレル、および治療有効量の第2の治療剤を投与する工程を含む、方法。
[請求項1094]
第2の治療剤がクロピドグレルと同一の薬学的組成物中に含まれる、請求項1093記載の方法。
[請求項1095]
第2の治療剤が別の薬学的組成物中に含まれる、請求項1093記載の方法。
[請求項1096]
疾患が鎌状赤血球クリーゼである、請求項1093〜1095のいずれか一項記載の方法。
[請求項1097]
第2の治療剤が、1）疼痛、熱−熱性疾患、急性胸部症候群、急性脾性ゼクエストレーション（acute splenic sequestration）、骨髄無形成発症、持続勃起症、急性脳卒中または神経学的事象を経験する鎌状赤血球患者のためのマネージメントプロトコルに含まれる薬物；2）葉酸補給物；3）ヒドロキシ尿素；4）NSAID；5）抗生物質；6）鉄キレート剤；7）気管支拡張薬；8）利尿薬；9）抗不安薬；10）α-アゴニスト；11）ヒドララジン；12）ペントキシフィリン；13）ジルチアゼム；14）ゴナトロピン放出ホルモンアナログ；15）ジエチルスチルベストロール；および16）それらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1096記載の方法。
[請求項1098]
第2の治療剤が、アセトアミノフェン、アスコルビン酸、アスピリン、アジスロマイシン、ブメタニド、セフォタキシム、セフトリアキソン、セファロスポリン、クリンダマイシン、コデイン、デフェラシロックス、デフェロキシミン、ジクロフェナク、ジエチルスチルベストロール、ジルチアゼム、エピネフリン、エリスロマイシン、エチレフリン、エトドラク、フェノプロフェン、フェンタニル、フルタミド、葉酸、フロセミド、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ、ヒドララジン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシ尿素、パモ酸ヒドロキシジン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロラゼパム、メロキシカム、メペリジン、メタドン、ミダゾラム、モルヒネ、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキシコドン、ペニシリン誘導体、ペニシリン、ペントキシフィリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロポキシフェン、プソイドエフェドリン、レミフェンタニル、スリンダク、テルブタリン、トルメチン、トルセミド、およびバンコマイシンからなる群より選択される、請求項1097記載の方法。
[請求項1099]
クロピドグレルが投与されたリスポンダー被験体におけるピークまたはターゲット治療効果までの時間を短縮する方法であって、SAE-CDと、ピークまたはターゲット治療効果それぞれを達成するのに十分な治療有効量のクロピドグレルとを含む第1の組成物を、その必要がある被験体へ投与する工程を含み、それにより、第1の組成物の投与によって達成されるピーク治療効果までの時間が、SAE-CDを含まずかつ実質的に同一の治療有効量のクロピドグレルを含む、その他の点では同様の参照組成物の同様の投与によって達成されるピークまたはターゲット治療効果それぞれまでの時間よりも短くなる、方法。
[請求項1100]
ピークまたはターゲット治療効果までの時間が、クロピドグレルの投与後、10秒〜120分、30秒〜120分、30秒〜100分、30秒〜90分、30秒〜60分、1分〜60分、1分〜45分、1分〜30分、1分〜20分、もしくは1分〜15分、1分〜90分、5分〜60分、10分〜60分、5分〜45分、10分〜45分、15分〜30分、5分〜30分、5分〜15分、もしくは10分〜20分、または約10秒未満、約1分未満、約2.5分未満、約5分未満、約7.5分未満、約10分未満、約15分未満、約20分未満、約30分未満、約120分未満、約100分未満、約90分未満、約75分未満、約60分未満、約50分未満、約45分未満、もしくは約40分未満以内である、請求項1099記載の方法。
[請求項1101]
参照組成物が錠剤であり、第1の組成物が固体、懸濁液または液体である、請求項1099または1100記載の方法。
[請求項1102]
クロピドグレルが薬学的遊離塩基として提供される、前記請求項のいずれか一項記載の発明。
[請求項1103]
クロピドグレルが薬学的に許容される塩として提供される、請求項1001〜1101のいずれか一項記載の発明。
[請求項1104]
クロピドグレルが、光学的に純粋な、または光学的に濃縮された形態で提供される、前記請求項のいずれか一項記載の発明。
[請求項1105]
クロピドグレルがラセミ体として提供される、請求項1001〜1103のいずれか一項記載の発明。
[請求項1106]
SAE-CDが、式1の化合物または化合物の混合物である、前記請求項のいずれか一項記載の発明：
nは、4、5、または6であり；
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、およびR 9 は、各々、独立して、-O-または-O-(C 2 -C 6 アルキレン)-SO 3 - 基であり、ここで、R 1 〜R 9 基の少なくとも1つは、独立して、-O-(C 2 -C 6 アルキレン)-SO 3 - 基であり；
S 1 、S 2 、S 3 、S 4 、S 5 、S 6 、S 7 、S 8 、およびS 9 は、各々、独立して、薬学的に許容される陽イオンである。
[請求項1107]
式1の化合物が約4〜7の置換度を有する、請求項1106記載の発明。
[請求項1108]
SAE-CDが、式SAEx-R-CD（式2）の化合物または化合物の混合物であり、式中、
a．SAEは、スルホメチルエーテル、スルホエチルエーテル、スルホプロピルエーテル、スルホブチルエーテル、スルホペンチルエーテル、およびスルホヘキシルエーテルからなる群より選択され；
b．Rがα、βまたはγである場合、それぞれ、xは、約1〜18、1〜21または1〜24の範囲内にある、
請求項1001〜1105のいずれか一項記載の発明。
[請求項1109]
SAE-CDがSBEx-β-CDであり、xが6.0〜7.1または6.5〜7である、請求項1108記載の発明。
[請求項1110]
クロピドグレルが治療有効量で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の発明。
Claims (53)
- クロピドグレルおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（SAE-CD）を含む、組成物。
- 酸性化剤、アルカリ化剤、水性担体、抗真菌剤、抗微生物剤、抗酸化剤、第2の治療剤、緩衝剤、増量剤、錯体形成促進剤、凍結保護剤、密度調整剤、電解質、フレーバー、香料、凍結乾燥助剤、防腐剤、可塑剤、溶解性増強剤、安定化剤、甘味料、表面張力調整剤、揮発性調整剤、粘度調整剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1記載の組成物。
- 非ステロイド性抗炎症薬、抗凝固剤、選択的第Xa因子阻害剤、直接トロンビン阻害剤、抗血小板剤、血小板凝集阻害剤、糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤、抗鎌状化薬、ヘモレオロジック剤（hemorrheologic agent）、血栓溶解剤、血栓溶解酵素、および組織プラスミノーゲン活性化因子からなる群より選択される第2の治療剤をさらに含む、請求項1記載の組成物。
- 緩衝剤が、酢酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、ホウ酸、およびそれらの塩からなる群より選択される、請求項2記載の組成物。
- 界面活性剤、共溶媒、ポリマー、オイル、糖類、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるメンバーをさらに含む、請求項2記載の組成物。
- 経口、経腸または非経口投与に適合されている、請求項1記載の組成物。
- 液体担体をさらに含み、pHが5以上である、請求項1記載の組成物。
- 水性液体担体をさらに含み、クロピドグレルが約0.15〜20 mg/mlのクロピドグレル遊離塩基の濃度で存在する、請求項1記載の組成物。
- 水性液体担体をさらに含み、SAE-CDが約20〜600 mg/mlのクロピドグレル遊離塩基の濃度で存在する、請求項1記載の組成物。
- 少なくともSAE-CDおよびクロピドグレルを含む再構成可能な固体を水溶液で再構成することによって作製された液体組成物である、請求項1記載の組成物。
- 液体担体をさらに含み、被験体への投与の前に希釈を必要としない使用準備済組成物である、請求項1記載の組成物。
- 液体担体をさらに含み、クロピドグレルの有意な沈殿なしに水性希釈剤で希釈可能である、請求項1記載の組成物。
- クロピドグレルが、0.15〜20 mg/mlのクロピドグレル遊離塩基に相当する濃度で存在し、SAE-CDが、20〜600 mg/mlの濃度で存在する、請求項1記載の組成物。
- 水性液体担体をさらに含み、pHが3.5以上であり、SAE-CD対クロピドグレルのモル比が少なくとも6：1である、請求項1記載の組成物。
- 水性液体担体をさらに含み、pHが5.5〜8であり、SAE-CD対クロピドグレルのモル比が少なくとも6.5：1である、請求項1記載の組成物。
- SAE-CD対クロピドグレルのモル比が6対1未満であり、液体組成物であり、そのpHが3.5以下である、SAE-CDおよびクロピドグレルを含む組成物。
- 経口、内用または経腸投与に適合されている、請求項1記載の組成物。
- クロピドグレルのアナログまたは誘導体である薬物、チエノピリジンアナログ、アスピリン、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖類、ヒルジン、アルガトロバン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲン活性化因子、修飾された組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、シロスタゾール、ジピリダモール、およびストレプトキナーゼからなる群より選択される第2の治療剤をさらに含む、請求項1記載の組成物。
- SAE-CDの存在下でのクロピドグレルが、等モル量のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HP-β-CD）の存在下でのクロピドグレルと比較して増強された化学安定性を示す、請求項1記載の組成物。
- SAE-CDの存在下でのクロピドグレルが、等モル量のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HP-β-CD）の存在下でのクロピドグレルのキラル反転速度と比較して低減されたキラル反転速度を受ける、請求項19記載の組成物。
- SAE-CDの存在下でのクロピドグレルが、等モル量のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HP-β-CD）の存在下でのクロピドグレル分解速度と比較して低減された分解速度を受ける、請求項19記載の組成物。
- 患者における血小板凝集に関連する病因を有する疾患、障害もしくは状態、または、患者におけるクロピドグレルに治療応答性である疾患、障害もしくは状態の治療のための医薬の製造における、請求項1記載の組成物の使用。
- 疾患、障害または状態が、心筋梗塞、脳卒中、確立された末梢動脈疾患（PAD）を有する患者における血管死、続発性虚血事象、急性冠症候群（不安定狭心症／非Q波MI）、一過性脳虚血発作、脳血管疾患、心臓血管疾患、狭心症、深部静脈血栓症（DVT）、肺塞栓症（PE）、鎌状赤血球クリーゼ、および心不整脈からなる群より選択される、請求項22記載の使用。
- その必要がある被験体における経口または非経口投与後のクロピドグレルの治療発現までの時間を、SAE-CDを含まないこと以外は同一である参照医薬の経口投与後と比較して短縮するための医薬の製造における、請求項1記載の組成物の使用。
- 被験体におけるピークまたはターゲット治療効果までの時間が、10〜1000パーセント短縮される、請求項24記載の使用。
- その必要がある被験体への医薬の投与後120分以下の期間の間の該被験体における出血時間を少なくとも10％増加させるための該医薬の製造における、請求項1記載の組成物の使用であって、該医薬が、900 mg以下のクロピドグレル遊離塩基に相当する量のクロピドグレルを含む、使用。
- その必要がある被験体への医薬の投与後120分以下の期間の間の該被験体の血液中における血小板凝集のパーセンテージを少なくとも5％低下させるための該医薬の製造における、請求項1記載の組成物の使用であって、該医薬が、900 mg以下のクロピドグレル遊離塩基に相当する量のクロピドグレルを含む、使用。
- (R)-クロピドグレルへのキラル反転に対して(S)-クロピドグレルを安定化する方法であって、光学的に純粋な、またはエナンチオマーとして濃縮された形態の(S)-クロピドグレルおよび水性液体担体を含む組成物中にスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含める工程を含み、該組成物のpHが3.5以上でありかつスルホアルキルエーテルシクロデキストリン対(S)-クロピドグレルのモル比が少なくとも6：1である、方法。
- 組成物が液体である、請求項28記載の方法。
- その必要がある被験体への医薬の急性投与後120分未満の期間内に、該被験体においてターゲット治療効果を提供するための該医薬の製造における、請求項1記載の組成物の使用であって、該被験体が心臓血管の状態、疾患または障害を有する、使用。
- その必要がある被験体における疾患、状態または障害を治療するための医薬の製造における、請求項1記載の組成物および第2の治療剤の使用。
- 疾患が鎌状赤血球クリーゼである、請求項31記載の使用。
- 第2の治療剤が、疼痛、熱−熱性疾患、急性胸部症候群、急性脾性ゼクエストレーション（acute splenic sequestration）、骨髄無形成発症、持続勃起症、急性脳卒中または神経学的事象を経験する鎌状赤血球患者のためのマネージメントプロトコルに含まれる薬物；葉酸補給物；ヒドロキシ尿素；NSAID；抗生物質；鉄キレート剤；気管支拡張薬；利尿薬；抗不安薬；α-アゴニスト；ヒドララジン；ペントキシフィリン；ジルチアゼム；ゴナトロピン放出ホルモンアナログ；ジエチルスチルベストロール；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項32記載の使用。
- 第2の治療剤が、アセトアミノフェン、アスコルビン酸、アスピリン、アジスロマイシン、ブメタニド、セフォタキシム、セフトリアキソン、セファロスポリン、クリンダマイシン、コデイン、デフェラシロックス、デフェロキシミン、ジクロフェナク、ジエチルスチルベストロール、ジルチアゼム、エピネフリン、エリスロマイシン、エチレフリン、エトドラク、フェノプロフェン、フェンタニル、フルタミド、葉酸、フロセミド、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ、ヒドララジン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシ尿素、パモ酸ヒドロキシジン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロラゼパム、メロキシカム、メペリジン、メタドン、ミダゾラム、モルヒネ、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキシコドン、ペニシリン誘導体、ペニシリン、ペントキシフィリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロポキシフェン、プソイドエフェドリン、レミフェンタニル、スリンダク、テルブタリン、トルメチン、トルセミド、およびバンコマイシンからなる群より選択される、請求項33記載の使用。
- 投与後の、その必要があるクロピドグレルリスポンダー被験体におけるピークまたはターゲット治療効果までの時間を、SAE-CDを含まないこと以外は同一である参照医薬の投与後と比較して短縮するための医薬の製造における、請求項1記載の組成物の使用。
- クロピドグレルが薬学的に許容される塩として提供される、請求項1記載の組成物。
- クロピドグレルが、光学的に純粋な、または光学的に濃縮された形態で提供される、請求項1記載の組成物。
- SAE-CDが、式1の化合物または化合物の混合物である、請求項1記載の組成物：
式中、
nは、4、5、または6であり；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は、各々、独立して、-O-または-O-(C2-C6アルキレン)-SO3 -基であり、ここで、R1〜R9 の少なくとも1つは、独立して、-O-(C2-C6アルキレン)-SO3 -基であり；
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、およびS9は、各々、独立して、薬学的に許容される陽イオンである。 - 式1の化合物が4〜7の置換度を有する、請求項38記載の組成物。
- SAE-CDが、式SAEx-R-CD（式2）の化合物または化合物の混合物であり、式中、
SAEは、スルホメチルエーテル、スルホエチルエーテル、スルホプロピルエーテル、スルホブチルエーテル、スルホペンチルエーテル、およびスルホヘキシルエーテルからなる群より選択され；
Rがαである場合、xは1〜18であり、Rがβである場合、xは1〜21であり、またはRがγである場合、xは1〜24である、
請求項38記載の組成物。 - SAE-CDがSBEx-β-CDであり、xが6.0〜7.1である、請求項40記載の組成物。
- SAEがスルホブチルエーテルである、請求項40記載の組成物。
- SAE-CD対クロピドグレルのモル比が少なくとも6:1である、請求項1記載の組成物。
- SAE-CD対クロピドグレルのモル比が6:1〜8:1である、請求項1記載の組成物。
- SAE-CD対クロピドグレルのモル比が6.5:1〜7.25:1である、請求項1記載の組成物。
- pHが3.5以上であり、SAE-CD対クロピドグレルのモル比が少なくとも6:1である、請求項1記載の組成物。
- pHが5.5以上であり、SAE-CD対クロピドグレルのモル比が少なくとも6.5:1である、請求項1記載の組成物。
- pHが5.5〜8であり、SAE-CD対クロピドグレルのモル比が少なくとも6.5:1である、請求項1記載の組成物。
- pHが4〜8の範囲内にある、請求項1記載の組成物。
- pHが4〜6の範囲内にある、請求項1記載の組成物。
- 水性液体担体をさらに含む、請求項1記載の組成物。
- 水性液体担体をさらに含み、SAE-CDが20 mg/mL〜600 mg/mLの濃度で存在し、クロピドグレルが、クロピドグレル遊離塩基0.15 mg/mL〜20 mg/mLに相当する濃度で存在する、請求項1記載の組成物。
- 1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項1記載の組成物。
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