TW202237099A - 使用包含ｇｄｃ－９５４５及帕他色替之組合療法治療乳癌 - Google Patents

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席亞拉 梅特卡夫
葵 林
馬克 安東尼 哈夫納
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Abstract

本文提供用於治療局部晚期乳癌或轉移性乳癌之包含 GDC-9545 及帕他色替的組合療法。

Description

使用包含　GDC-9545　及帕他色替之組合療法治療乳癌
本文提供用於治療乳癌的包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替或其醫藥上可接受之鹽的組合療法。
乳癌是女性中診斷最頻繁的癌症，2018 年報告全球新發病例估計為 210 萬例（Bray 等人 CA Canver J Clin 2018;68:394-424）。乳癌約佔所有癌症死亡人數的 12%（約 627,000 例）。乳癌死亡率因地理區域而異，在世界更發達的地區觀察到更有利的存活率（ 與上述相同）。
乳癌之初始治療通常以乳癌細胞上發現的分子標記的存在為指導。這些標記用於鑒別乳癌亞型，並基於腫瘤激素受體含量（雌激素受體 [ER]/助孕酮受體 [PR]）之存在來協助開發治療方法。具有雌激素受體-α (ER-α) 表現的激素受體陽性 (HR+) 乳癌佔所有浸潤性乳癌的 70%。腫瘤中之 PR 表現為 ER-α 傳訊的另一種標記。內分泌藥物係用於下調 HR+ 乳癌之 ER 傳訊的標準治療方法。
人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 是一種跨膜受體酪胺酸激酶，在 20% 的乳癌中擴增或過表現。HER2-陽性乳癌治療方案包括 HER2 定向療法（抗 HER2 抗體及酪胺酸激酶抑制劑）。
並非所有 HR+ 乳癌都對 ET 反應最佳。可導致 HR+ 乳癌原發性及/或繼發性激素抗性的機制包括激素受體表現之減少或喪失或生長因子傳訊途徑之上調，諸如表皮生長因子受體或 HER2、MAPK 或 PI3K/Akt/mTOR 途徑。最近，已在轉移性 ER 陽性 (ER+) 腫瘤中鑒別出編碼雌激素受體 ( ESR1) 的基因突變，並與對抗雌激素療法的抗性相關聯。
據此，迫切需要用於治療復發性或耐藥性 ER 陽性乳癌的臨床活性劑。
本文提供上述問題及本領域中其他問題之解決手段。
藉由參照旨在例示非限制性實施例的詳述及實例，可更完全地理解本發明之該等實施例。
相關申請的交叉引用
本非臨時申請案主張 2021 年 2 月 16 日遞交之美國臨時申請號 63/149,947 的權益，該臨時申請案的整體及所有目的藉由引用併入本文中。
除非另做定義，否則本文所用之全部技術及科學術語與彼等具有本發明所屬領域具有通常知識者通常理解之相同含義。參見， 例如，Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994)；Sambrook et al., MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)。類似於或等效於本文所述之彼等的任意方法、裝置及材料均可用於實施本發明。
提供下述定義以便於理解本文中頻繁使用之某些術語，但非意圖限制本揭露之範疇。本文中參考之全部參考文獻均藉由引用以其整體併入。
如本文所用，除非另做指定，否則當術語「約」及「大約」指組成物或劑型之成分的  劑量、量、或重量百分比時，意指本領域具有通常知識者所公知的提供與自該指定之劑量、量或重量百分比獲得之藥理效應等效的劑量、量或重量百分比。該等效劑量、量或重量百分比可處於該指定劑量、量或重量百分比之 30%、20%、15%、10%、5%、1% 或更小範圍以內。
「GDC-9545」指具有以下結構之化合物：
Figure 02_image005
具有化學名 3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)四氫吖唉-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇，包括其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，GDC-9545 為酒石酸鹽。如本文所用，「GDC-9545」係指 GDC-9545 的游離鹼及醫藥上可接受之鹽（包括其酒石酸鹽）。GDC-9545 也被稱為 giredestrant。
「帕他色替」係指代具有以下結構之化合物：
Figure 02_image007
具有化學名 (S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙基胺基)丙-1-酮，包括其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，帕他色替係非晶單鹽酸鹽。如本文所用，「帕他色替（Ipatasertib）」係指帕他色替的游離鹼及醫藥上可接受之鹽（包括其單鹽酸鹽）。
「整體存活期 (Overall survival)」或「OS」指從加入至因任何原因死亡的時間。
「客觀緩解 (Objective Response)」係指研究者根據 RECIST v1.1 確定的完全緩解或部分緩解。
「客觀緩解率」或「ORR」指研究者根據 RECIST v1.1測定的具有經確認之間隔 ≥ 4 週之兩次連續完全緩解或部分緩解的患者百分比。
「惡化時間」或「TTP」指自隨機化至客觀腫瘤惡化之時間。
「反應持續時間」或「DOR」指自檔案化客觀反應首次出現至研究者根據 RECIST v1.1 確定的疾病惡化或任何原因造成之死亡的時間，以先發生者為準。
「疾病無惡化存活期」或「PFS」指自註冊至首次記錄研究者根據 RECIST v1.1 確定的疾病惡化發生之日或任何原因造成之死亡的時間，以先發生者為準。
「疾病控制率 (Disease Control Rate)」或「DCR」係指代研究者使用 RECIST v1.1 確定的具有至少 12 週之病情穩定或 CR 或 PR 的患者比例。
「臨床受益率 (Clinical benefit rate)」或「CBR」指研究者根據 RECIST v1.1 確定的具有至少 24 週之疾病穩定或具有經證實之完全或部分緩解的患者百分比。
「完全緩解 (Complete response)」或「CR」指所有靶點病灶及非靶點病灶之消失以及（若適用）腫瘤標記物量之正常化。
「部分緩解」或「非 CR/非 PD」指一個或多個非靶點病灶持續存在及/或（若適用）腫瘤標記物水準維持高於正常限值。PR 亦可指靶點病灶直徑之和減小 ≥ 30%，不存在 CR、新病灶以及非靶點病灶之明確惡化。
「進展性疾病」或「PD」指靶點病灶直徑之和增加 ≥ 20%、非靶點病灶之明確進展、及/或新病灶之出現。
「疾病穩定」或「SD」指既無符合 CR 或 PR 的顯著縮小，亦無符合 PD 的腫瘤生長之顯著增加。
術語「局部晚期乳癌 (locally advanced breast cancer)」指從乳癌開始擴散到附近的組織或淋巴結，但沒有擴散到身體其他部位的癌症。
術語「轉移性乳癌 (metastatic breast cancer)」指已從乳房擴散到身體的其他部位（例如骨骼、肝、肺或大腦）的癌症。轉移性乳癌也可以稱為 IV 期乳癌。
術語「治療 (treatment)」指經設計以於臨床病理學進程中改變被治療之患者或細胞之天然進程的臨床干預。所需治療效應包括降低疾病惡化速率、改善或緩和疾病狀態及緩解或改善預後。例如，若與本文所述之乳癌相關之一種或多種症狀被減輕或消除，包含但不限於，減少癌細胞之增殖或摧毀癌細胞、減低該疾病所致之症狀、增加彼等受累於該疾病者之生命品質、減低治療該疾病所需之其他藥物治療劑量、及/或延長患者之存活期，則該患者得以成功「治療」。
術語「遲滯疾病之進展」指延遲、阻滯、減緩、延緩、安定化、及/或推遲本文所述之乳癌的發展。該遲滯可具有不同之時間長度，取決於癌症及/或被治療之患者的病史。如本領域技術人員所顯而易見者，充分或顯著之遲滯實際上可涵蓋預防，蓋因該患者未發展出癌症。
「有效量」至少為實現本文所述之乳癌之可量測改進或預防所需的最小量。本文之有效量可根據諸如疾病狀態、患者年齡、性別及體重、以及該試劑於該患者體內引起所欲反應之因素而改變。有效量亦為該治療之任意毒性或有害效應被治療有益效應超過的量。有益或所欲之結果包含下列結果，諸如消除或降低風險、縮減嚴重程度、遲滯疾病之發作（包含該疾病之生化、組織及/或行為症狀，其併發症及該疾病發展過程中呈現之中間病理表型）、減低該疾病所致之一種或多種症狀、增加彼等受累於該疾病者之生命品質、減低治療該疾病所需之其他藥物治療劑量、諸如經由靶向提升另一藥物治療之療效、遲滯該疾病之進展、及/或延長存活期。在一些實施例中，有效量之藥物可具有以下效果：減少癌細胞數；減小腫瘤尺寸；抑制（亦即，減緩或終止）癌細胞浸潤入周邊器官中；抑制（亦即，減緩或終止）腫瘤轉移；抑制（亦即，減緩或終止）腫瘤生長；及/或減輕與該病變相關之症狀中的一者或多者。有效量可於一次或多次給藥中投予。本文所述之藥物、化合物、醫藥組成物、或組合療法的有效量可為足以直接或間接地完成治療處理的量。如在臨床語境中理解者，藥物、化合物或醫藥組成物之有效量可與或不與另一藥物、化合物或醫藥組成物或組合療法聯合而達成。因此，在投予一種或多種治療劑之語境中可慮及「有效量」，若單個劑與一種或多種其他劑聯合而可達成或已經達成所欲結果，則該單個劑可視為以有效量給出。
如本文所用，「E2-抑制分數 (E2-repressed score)」指反映預定基因組的表達程度總合的數值，該預定基因組的抑制反映了雌激素受體 (ER) 途徑的活性。
如本文所用，「E2-誘發分數 (E2-induced score)」指反映預定基因組的表達程度總合的數值，該預定基因組的誘發反映了雌激素受體 (ER) 途徑的活性。
如本文所用，「ER 途徑活性分數 (ER pathway activity score)」指反映 E2-誘發分數與 E2-抑制分數之間的數學差異的數值。
「投予期 (administration period)」或「週期 (cycle)」係指包含投予本文所述之一種或多種藥劑（亦即，GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽或帕他色替或其醫藥上可接受之鹽）的時間段以及視情況之不包含投予本文所述之一種或多種藥劑的時間段。例如，一個週期之總時長可為 28 天，並且包含投予一種或多種試劑 21 天以及 7 天之中止期。「中止期 (rest period)」係指不投予本文所述之藥劑（例如，GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽或帕他色替或其醫藥上可接受之鹽）中至少一者的時間段。在一個實施例中，中止期係指其中本文所述之藥劑（例如，GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽或帕他色替或其醫藥上可接受之鹽）中無一被投予的時間段。如本文所提供，在一些情況下，中止期可包括投予另一試劑，該另一試劑並非本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽或帕他色替或其醫藥上可接受之鹽。在此類情況下，於中止期投予另一試劑應不對投予本文所述之試劑造成干擾或損害。
「給藥方案」指投予本文所述之試劑的包含一個或多個週期的時間段，其中每個週期可包含於不同時間點以不同之量投予本文所述之試劑。
「QD」指每天一次投予化合物。
「PO」指口服投予本文所述試劑。
分級之不良事件指如藉由 NCI CTCAE 建立之嚴重程度分級表。在一個實施例中，不良事件根據下表分級。
等級 嚴重程度
1 輕度；無症狀或輕度症狀；僅臨床或診斷性觀察；或未指示干預
2 中度；指示進行最小、局部或非侵襲性干預；或與限制年齡‑相適應的日常生活之工具性活動 a
3 重度或具有醫學意義，但不會立即危及‑生命；指示住院治療或延長住院時間；致殘；或限制日常生活之自我‑護理活動 b, c
4 指示有危及生命之後果或亟需干預 d
5 與不良事件有關之死亡 d
組合療法
本文提供包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽（例如，GDC-9545·酒石酸鹽）及帕他色替或其醫藥上可接受之鹽（例如，帕他色替單鹽酸鹽）的組合療法。在一個實施例中，本文所述的組合療法可用於治療本文所述之某些類型的乳癌。本文所提供之一個態樣為一種組合療法，該組合療法包含在第一 28 天週期的第 1-28 天，每天一次 (QD) 投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽，以及在該第一 28 天週期的第 1-21 天，每天一次 (QD) 投予帕他色替或其醫藥上可接受之鹽。
在本文所述之組合療法的一個實施例中，GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以固定劑量 QD 投予。在一個實施例中，投予為口服投予 (PO)，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽被配製為片劑或膠囊。在一個實施例中，以約 1mg-100mg、1mg-50mg、1mg-30mg、10mg-100mg、10mg-50mg 或 10mg-30mg QD 的量投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以約 1、5、10、15、20、25、30、50 或 100 mg 的量投予。在又另一實施例中，GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以約 10、30、50 或 100 mg 的量投予。在又另一實施例中，GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以約 30 mg 的量投予。
在本文所述之組合療法的一個實施例中，帕他色替係以 400 mg 的量投予。此類投予可以單個劑量（亦即，單個或多個丸劑）進行。在一個實施例中，當本文所述之患者經歷不良事件時，將帕他色替的劑量降低至 300 mg 或 200 mg。帕他色替可以 PO QD 的方式投予，如本文所述。
本文所述之組合療法可提供為包含一種或多種用於投予之試劑的套組。在一個實施例中，套組包括用於與本文所述之帕他色替組合投予的 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，套組包括與帕他色替包裝在一起的 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽，其中該套組包含分開的每種試劑的配製劑量。在又另一實施例中，套組包括與帕他色替共同配製的 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，本文所述之組合療法之劑係以預備好用於投予或例如作為預備好口服的錠劑/膠囊之形式於套組中供應。本文所揭示之套組可包含使用說明書諸如包裝插頁。在一個實施例中，該等使用說明書係包裝插頁 - 套組中每一種劑一份。
進一步提供用於實施本文中詳述的方法之套組，其包含如本文所述之組合療法及用於治療如本文所述之乳癌的使用說明。
在一個實施例中，本文所述之組合療法可用於治療雌激素受體陽性 (ER+)、人類表皮生長因子受體 2 陰性 (HER2-) 的乳癌。在另一實施例中，本文所述之組合療法可用於治療 ER+、HER2- 局部晚期乳癌 (laBC) 或 ER+、HER2- 轉移性乳癌 (mBC)。在一個此類實施例中，本文所述之組合療法可用於治療 ER+、HER2- laBC。在一個此類實施例中，本文所述之組合療法可用於治療 ER+、HER2- mBC。 治療方法
本文提供患有 ER+、HER2- laBC 或 mBC 等癌症的患者的治療方法。本文所提供之一個態樣為一種在患有此類癌症的患者中治療如本文所述之 laBC 或 mBC 的方法 (I1)，其中該方法包含向該患者投予包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替的組合療法。在本文提供的方法 (I1) 的一個實施例中，該方法用於治療 laBC。在本文提供的方法 (I1) 的另一實施例中，該方法用於治療 mBC。
本文進一步提供一種在患有此類癌症的患者中治療如本文所述之 laBC 或 mBC 的方法 (I2)，其中該方法包含向該患者投予包含給藥方案之本文所述的組合療法，該給藥方案包含：(i) 在第一 28 天週期的第 1-28 天，每天一次 (QD) 投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) 在第一 28 天週期的第 1-21 天，每天一次 (QD) 投予帕他色替。在本文提供的方法 (I2) 的一個實施例中，該方法用於治療 laBC。在本文提供的方法 (I2) 的另一實施例中，該方法用於治療 mBC。
在方法 I1 或 I2 的一個實施例中，GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以固定劑量 QD 投予。在一個實施例中，投予為口服投予 (PO)，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽被配製為片劑或膠囊。在一個實施例中，以約 1mg-100mg、1mg-50mg、1mg-30mg、10mg-100mg、10mg-50mg 或 10mg-30mg QD 的量投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，以約 1、5、10、15、20、25、30、50 或 100 mg 的量投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。在又另一實施例中，以約 10、30、50 或 100 mg 的量投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。在又另一實施例中，以約 30 mg 的量投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽。
在方法 I1 或 I2 的一個實施例中，帕他色替係以 400 mg 的量投予。此類投予可以單個劑量（亦即，單個或多個丸劑）進行。在一個實施例中，當本文所述之患者經歷與帕他色替治療相關聯的不良事件時或其中例如否則患者在治療期間對帕他色替之劑量不耐受的情況下，將帕他色替的劑量降低至 300 mg 或 200 mg。帕他色替可以 PO QD 的方式投予，如本文所述。
本文還進一步提供一種在患有此類癌症的患者中治療 laBC 或 mBC 的方法 (I3)，其中該方法包含向該患者投予包含給藥方案之本文所述的組合療法，該給藥方案包含：(i) 在第一 28 天週期的第 1-28 天，每天一次 (QD) 投予 30 mg GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) 在第一 28 天週期的第 1-21 天，每天一次 (QD) 投予 400 mg 帕他色替。在一個此類實施例中，給藥方案包括如本文所述之 2 個或更多個週期。在本文提供的方法 (I3) 的一個實施例中，該方法用於治療 laBC。在本文提供的方法 (I3) 的另一實施例中，該方法用於治療 mBC。
在方法 I1、I2 及 I3 的一個實施例中，癌症為無法手術的局部晚期 (laBC) 或轉移性 ER+ 乳癌 (mBC)。
在方法 I1、I2 及 I3 的一個實施例中，GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替的組合無需與促性腺激素相關激素 (GnRH) 促效劑聯合投予（治療）。
在方法 I1、I2 及 I3 的一個實施例中，可降低帕他色替的投予量。在一個此類實施例中，帕他色替之劑量在最多總共 2 次降低中降低 100 mg（亦即，降至 300 mg QD 或降至 200 mg QD）。在方法 I1、I2 及 I3 的一個實施例中，組合療法（GDC-9454 或其醫藥上可接受之鹽或帕他色替）中一種藥劑之投予可中斷最長 28 天。在方法 I1、I2 及 I3 的一個實施例中，不降低 GDC-9545 之劑量。
本文提供的治療乳癌的方法 I1、I2 及 I3 可包括投予本文所述之組合療法作為給藥方案的一部分。在一個實施例中，給藥方案包含一個或多個週期。在另一實施例中，給藥方案包含至少 2 個週期。在本文提供的另一態樣中，給藥方案包含 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66 或 72 個週期。在又另一實施例中，給藥方案包含約 2-72、2-66、2-60、2-54、2-48、2-42、2-36、2-30、2-24、2-18 或 2-12 個週期。在一個實施例中，給藥方案包括以任意數量的週期投予本文所述之組合療法，直到所需的緩解（例如 OR、PFS、OS、ORR、DOR、CBR）達到所需的結果（例如相較於本文的對照 OR、PFS、OS、ORR、DOR、CBR 提升）。在另一實施例中，給藥方案包括以任何數量的週期投予本文所述之組合療法，直到產生毒性或患者經歷一個或多個阻止進一步投予的不良事件 (AE)。在又另一實施例中，給藥方案包括以任何數量的週期投予本文所述之組合療法，直到疾病惡化。
在本文所述之方法的一個實施例中，患者為停經後女性。
在本文所述之方法的另一實施例中，患者為停經前或圍停經期（亦即，非停經後）女性。在一個此類實施例中，以 LHRH 促效劑結合本文所述之組合療法治療患者。LHRH 促效劑治療可在第 1 個週期的第 1 天的前 28 天開始。在一個實施例中，在每個週期的第 1 天投予 LHRH 促效劑。
在本文所述之方法的另一實施例中，患者為男性。在一個此類實施例中，以 LHRH 促效劑結合本文所述之組合療法治療患者。
在本文所述之方法的一個實施例中，已對本文所述之患者的雌激素受體、前列腺素受體或 Ki67 的存在進行了測試。在本文所述之方法的一個實施例中，本文所述之患者有罹患過根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學會的指南之 ER 陽性腫瘤的紀錄。在一個此類實施例中，本文所述之患者有曾患 HER2 陰性腫瘤的紀錄。
在本文所述之方法的一個實施例中，本文所述患者未接受過治療。在一個此類實施例中，本文所述之患者在投予本文所述之組合療法前未接受過先前化學治療。在本文所述之方法的另一實施例中，本文所述之患者先前未以芳香酶抑制劑或 CDK4/6 抑制劑（例如，哌柏西利(palbociclib)、阿貝西尼(abemaciclib)或瑞博西尼(ribociclib)）或其組合進行治療。在一個此類實施例中，芳香酶抑制劑為阿那羅唑(anastrozole)、依西美坦(xemestane)或利妥唑(letrozole)。在一個實施例中，本文所述之患者先前未以利妥唑或哌柏西利或其組合進行治療。在本文所述之又另一實施例中，本文所述之患者先前未以 SERD（例如氟維司群 [fulvestrant]）或他莫昔芬 (tamoxifen) 進行治療。在本文所述之方法的另一實施例中，患者先前未以 AKT 抑制劑進行治療。
在本文所述之方法的一個實施例中，於投予本文所述之組合療法之前，患者曾用一種或多種癌症療法治療。在另一實施例中，本文所述之患者在投予該組合療法之前先前曾以 PI3K 抑制劑或 mTOR 抑制劑進行治療。在另一實施例中，本文所述之患者先前曾以氟維司群進行治療。
在本文所述之方法的一個實施例中，患者罹患對於一種或多種癌症療法具有耐藥性的本文所述之乳癌。在本文所述之方法的一個實施例中，對癌症療法之抗性包含癌症復發或難治性癌症。復發可指癌症於治療之後在原始位點或新位點再次出現。在本文所述之方法的一個實施例中，對癌症療法之抗性包含該癌症於使用抗癌療法治療期間之惡化。在本文所述之方法的一些實施例中，對癌症療法之抗性包含不對治療產生緩解的癌症。該癌症可於治療開始時具有耐藥性或其可於治療過程中變為具有耐藥性。在本文所述之方法的一些實施例中，該癌症處於早期或晚期。
儘管不存在標準的治療方案或程序，但全身化學治療被認為是 mBC 患者的一種護理標準 (SOC)。在本文所述之方法的一個實施例中，本文所述之患者在投予該組合療法之前先前曾以選自由以下所組成之群組的療法中之一者或多者進行治療：阿那羅唑、利妥唑、依西美坦、依維莫司(everolimus)、哌柏西利及利妥唑、氟維司群、曲妥珠單抗(trastuzumab)及帕妥珠單抗(pertuzumab)或其組合。
在本文所述之方法的一個實施例中，本文所述之患者可罹患如本文所述之對選自由以下所組成之群組的單藥療法中之一者或多者有抗性的 laBC 或 mBC：阿那羅唑、利妥唑、依西美坦、依維莫司、哌柏西利及利妥唑、氟維司群、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗或其組合。
在本文所述之方法的一個實施例中，於投予本文所述之組合療法之前，本文所述之患者可經歷外科手術治療諸如，舉例而言，乳房保留手術 (亦即，乳房腫瘤切除術，其重點在於移除具有邊緣之原發性腫瘤) 或更為擴大 (亦即，乳房切除術，其目的為完全移除全部乳房組織)。在本文所述之方法的另一實施例中，本文所述之患者可於使用本文所述之組合療法治療之後歷經外科手術治療。
放射治療亦於術後投予至乳房/胸壁及/或區域淋巴結，其目標為毒殺術後遺留之微小癌細胞。在乳房保留手術之情形中，放射投予至剩餘乳房組織，有時投予至區域淋巴結（包含腋淋巴結）。在乳房切除術之情形中，若存在預測局部復發風險較高之因素，則仍可投予放射。在本文提供方法的一些實施例中，本文所述之患者可在投予本文所述之組合療法之前已接受過放射治療。在本文提供方法的其他實施例中，本文所述之患者可在投予本文所述之組合療法之後接受放射治療。
在本文所述之方法的一些實施例中，本文所述之患者在投予本文所述之組合療法之前的 5 年內沒有其他惡性腫瘤病史。在本文所述之方法的一些實施例中，本文所述之患者未患有活動性發炎性腸道疾病、慢性腹瀉、短腸症候群或包括胃部切除在內的大型上消化道手術。在本文所述之方法的一些實施例中，本文所述之患者未患有心臟病或心臟功能障礙。
在本文所述之方法的一個實施例中，相較於對照（例如，非治療、護理標準 (SOC) 治療或單獨使用本文所述之一種藥劑 [例如，GDC-9545 或帕他色替] 進行治療），根據本文提供方法的組合療法的治療可增加患者的 OS。在本文所述之方法的一個實施例中，相較於對照（例如，非治療、護理標準 [SOC] 治療或單獨使用本文所述之一種藥劑 [例如，GDC-9545 或帕他色替] 進行治療），根據本文提供方法的組合療法的治療之患者的 OS 可比對照增加 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、24 或更多個月。
在本文所述之方法的一個實施例中，根據本文所提供之方法使用組合療法治療增加患者之 ORR 的量。在一個此類實施例中，與對照相比，根據本文提供方法的組合療法的治療致使有更多患者呈現完全緩解 (CR) 或部分緩解 (PR)。在本文所述之方法的另一實施例中，根據本文所提供之方法使用組合療法治療之後，增加患者之 TTP。在本文所述之方法的又另一實施例中，相較於對照（例如，非治療、護理標準 [SOC] 治療、單獨使用本文所述之一種藥劑 [例如，GDC-9545 或帕他色替] 進行治療），組合療法的緩解持續時間增加。在一個此類實施例中，緩解持續時間增加至少 1-3、2-6、3-8、4-10、5-12、6-15、8-20 或 1-24 個月。在本文所述之方法的又另一實施例中，相較於對照（例如，非治療、護理標準 [SOC] 治療、單獨使用 GDC-9545 進行治療或單獨使用帕他色替進行治療），本文所述之患者的臨床受益率增加。在本文所述之方法的又另一實施例中，相較於對照（例如，非治療、護理標準 [SOC] 治療、單獨使用 GDC-9545 進行治療或單獨使用帕他色替進行治療），患者的無惡化存活期增加。
在本文所提供之方法的一個實施例中，根據本文所提供之方法使用組合療法治療之後，患者被診斷為具有 CR。在本文所提供之方法的一個實施例中，根據本文所提供之方法使用組合療法治療之後，患者被診斷為具有 PR。在本文所提供之方法的一個實施例中，根據本文所提供之方法使用組合療法治療之後，患者被診斷為具有 SD。
本文進一步提供一種包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替或其醫藥上可接受之鹽的本文所述之組合療法在治療如本文所述之 laBC 或 mBC 之用途 (U1)。在一個實施例中，提供一種包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替或其醫藥上可接受之鹽的本文所述之組合療法用於治療如本文所述之 laBC 或 mBC 之用途 (U2)。在一個實施例中，提供一種包含本文之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替或其醫藥上可接受之鹽的本文所述之組合療法用於治療如本文所述之 laBC 或 mBC 之用途 (U3)。
本文進一步提供一種包含如本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替的本文所述之組合療法在治療如本文所述之 mBC 之用途 (IU1)。本文還進一步提供一種包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替的本文所述之組合療法在治療如本文所述之 laBC 之用途 (IU2)。
本文還進一步提供一種包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替的本文所述之組合療法在治療如本文所述之 laBC 或 mBC 之用途 (IU3)，其包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 28 天週期的第 1-28 天，每天一次 (QD) 投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) 在第一 28 天週期的第 1-21 天，每天一次 (QD) 投予帕他色替。在本文所述之用途 (IU3) 的一個實施例中，組合療法用於治療 laBC。在本文所述之用途 (IU3) 的另一實施例中，組合療法用於治療 mBC。
本文還進一步提供一種包含本文所述之 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替的本文所述之組合療法在治療如本文所述之 laBC 或 mBC 之用途 (IU4)，其包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 28 天週期的第 1-28 天，每天一次 (QD) 投予 30 mg GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) 在第一 28 天週期的第 1-21 天，每天一次 (QD) 投予 400 mg 帕他色替。在一個此類實施例中，給藥方案包括如本文所述之 2 個或更多個週期。在本文所述之用途 (IU4) 的一個實施例中，組合療法用於治療 laBC。在本文所述之用途 (IU4) 的另一實施例中，組合療法用於治療 mBC。
本文進一步提供一種包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替的本文所述之組合療法在製造用於治療如本文所述之 laBC 或 mBC 的藥物之用途 (IM1)。本文還進一步提供一種包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替的本文所述之組合療法在製造用於治療如本文所述之 mBC 的藥物之用途 (IM2)。本文進一步提供一種包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替的本文所述之組合療法在製造用於治療如本文所述之 laBC 的藥物之用途 (IM3)。
本文進一步提供一種包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替的本文所述之組合療法在製造用於治療如本文所述之 laBC 或 mBC 的藥物之用途 (IM4)，其包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 28 天週期的第 1-28 天，每天一次 (QD) 投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) 在第一 28 天週期的第 1-21 天，每天一次 (QD) 投予帕他色替。在本文所述之用途 (IM4) 的一個實施例中，組合療法用於治療 laBC。在本文所述之用途 (IM4) 的另一實施例中，組合療法用於治療 mBC。
本文進一步提供一種包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替的本文所述之組合療法在製造用於治療如本文所述之 laBC 或 mBC 的藥物之用途 (IM5)，其包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 28 天週期的第 1-28 天，每天一次 (QD) 投予 30 mg GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) 在第一 28 天週期的第 1-21 天投予 400 mg 帕他色替。在一個此類實施例中，給藥方案包括如本文所述之 2 個或更多個週期。在本文所述之用途 (IM5) 的一個實施例中，組合療法用於治療 laBC。在本文所述之用途 (IM5) 的另一實施例中，組合療法用於治療 mBC。
本文亦提供藉由投予本文所述之組合療法而於本文所述之患者體內抑制腫瘤生長或產生腫瘤消退之方法。本文所提供之一個實施例為一種抑制患有 laBC 之患者的腫瘤生長之方法，該方法藉由在一個或多個 28 天週期內投予如本文所述之包含投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替的組合療法。本文所提供之一個實施例為一種抑制患有 mBC 之患者的腫瘤生長之方法，該方法藉由在一個或多個 28 天週期內投予如本文所述之包含投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替的組合療法。
本文所提供之一個實施例為一種產生或改善患有 mBC 之患者的腫瘤消退之方法，該方法藉由在一個或多個 28 天週期內投予包含投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替的組合療法。本文所提供之一個實施例為一種產生或改善患有 laBC 之患者的腫瘤消退之方法，該方法藉由在一個或多個 28 天週期內投予包含投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替的組合療法。
組合治療之研發具備挑戰，包含，例如，選擇用於組合療法之試劑，該等劑可導致改進之功效同時保持可接受之毒性。一個具體挑戰需要區分該組合之增量毒性。在本文所述之方法的一個實施例中，本文所述之組合療法（例如，GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替）以包含交錯之給藥排程的給藥方案投予。在一此類實施例中，相較於對照（例如 SOC 療法，單獨使用本文所述之一種藥劑 [例如，GDC-9545 或帕他色替] 進行治療），患者具有數量減少或等級下降之不良事件 (AE)。
在本文所述之方法的一個實施例中，相較於單獨投予 GDC-9545 或帕他色替，該給藥方案減少第 2 級、第 3 級或更高級別不良事件之數量或頻率。在一個此類實施例中，給藥方案消除了第 3 級或更高劑別的 AE 數量或頻率。在一個實施例中，給藥方案降低心搏徐緩或 QT 延長之等級。
在本文所述之方法的另一實施例中，相較於單獨投予任一試劑，該給藥減少第 2 級、第 3 級或更高級別不良事件之數目或頻率。
通常可理解，當發生不良事件時，存在四個選擇：(1) 繼續按原樣進行治療視情況搭配伴隨治療；(2) 調整給藥方案中一種或多種試劑的劑量；(3) 在給藥方案中暫停一種或多種試劑的投予； 或 (4) 在給藥方案中中止一種或多種試劑的投予。在一個實施例中，不調整 GDC-9545。
在本文所述之方法的一個實施例中，本文所述之患者包含以下所列的一種或多種不良事件：皮疹、心搏徐緩、高血糖、腹瀉、噁心或搔癢。在一個此類實施例中，本文所述之患者的一種或多種此類 AE 的程度相同或程度/嚴重程度降低。在另一實施例中，本文所述之患者的一種或多種此類 AE 的嚴重程度降低。在一個實施例中，相較於對照，本文所述之患者的高血糖、腹瀉或心搏徐緩的嚴重程度降低。在一個此類實施例中，對照為 (i) 單獨的任何一種試劑或 (ii) SOC 療法。
在一個實施例中，其中相較於對照，投予組合療法後患者的高血糖的程度相同或降低。在一個此類實施例中，對照為單獨使用帕他色替。在又另一實施例中，相較於單獨使用 GDC-9545，投予組合療法後患者的心搏徐緩的程度相同或降低。
在一個實施例中，以本文所述之組合療法治療之本文所述之患者相較而言如本文所述地減少了不良事件（或多個不良事件）的經歷。
在本文所述之方法的一個實施例中，本文所述患者經歷的不良事件包含腹瀉。在本文所述之方法的一個實施例中，本文所述之患者經歷的不良事件包含高血糖。在本文所述之方法的一個實施例中，本文所述之患者經歷的不良事件包含心搏徐緩。在一些實施例中，當患者藉由本文所述之組合療法治療經歷選自由高血糖、腹瀉及心搏徐緩所組成的群組中的一種或多種 AE 時，其嚴重程度為第 2 級或更低級別。在一個實施例中，當患者未藉由本文所述之組合療法治療經歷選自由高血糖、腹瀉及心搏徐緩所組成的群組中的一種或多種 AE 時，其嚴重程度高於第 2 級。 生物標記
乳癌為異質性疾病，具有藉由分子標籤及各種各樣突變概貌定義的多種截然不同之亞型。可使用診斷方法或套組測試本文所述之患者的 ER+ HER2-laBC 或 mBC，以告知治療或預測患者對本文所述之組合療法的緩解性。在一個實施例中，可藉由確定 ER 途徑活性分數來測試患者，例如在美國專利申請公開第 20200082944 號中所描述者。在一些實施例中，獲取並測試患者樣品以確定 ER 途徑活性分數。可使用藉由 E2 誘發分數（由載於以下項基因表達的平均 z 分數確定：AGR3、AMZ1、AREG、C5AR2、CELSR2、CT62、FKBP4、FMN1、GREB1、IGFBP4、NOS1AP、NXPH3、OLFM1、PGR、PPM1J、RAPGEFL1、RBM24、RERG、RET、SGK3、SLC9A3R1、TFF1 及 ZNF703）減去 E2 抑制分數（由包含以下項基因表達的平均 z 分數確定：BAMBI、BCAS1、CCNG2、DDIT4、EGLN3、FAM171B、GRM4、IL1R1、LIPH、NBEA、PNPLA7、PSCA、SEMA3E、SSPO、STON1、TGFB3、TP53INP1 及 TP53INP2）的 41 個基因特徵計算分數。
在一個實施例中，用於確定 ER 途徑活性分數之來自患者的樣品是腫瘤組織樣品（例如，福馬林固定的石蠟包埋 (FFPE)、新鮮冷凍 (FF)、建檔的、新鮮的、或冷凍的腫瘤組織樣品）。
在一些情況下，以本文所述之組合療法投予本文所述之患者，其中測得的 ER 途徑活性分數在約 -1.0 至約 -0.2 之間（例如，在約 -0.9 至約 -0.2 之間，例如在約 -0.8 至約-0.2 之間，例如在約 -0.7 至約 -0.2 之間，例如在約 -0.6 至約 -0.2 之間，例如在約 -0.5 至約 -0.2 之間，例如在約 -0.4 至約 -0.2 之間，或例如在約 -0.3 到約 -0.2 之間）。在一些情況下，來自樣品的 ER 活性分數可小於 -1.0。
在一些實施例中，可評估本文所述患者之樣品的額外生物標記，從而鑒別可能與該研究治療之安全性及功效相關聯之因素。
在本文所述之方法的一個實施例中，NGS、全基因組測序 (WGS)、其他方法或其組合用於從來自本文所述之患者的血液樣品及腫瘤組織獲得的 DNA。可分析此類樣品以鑒別生殖系及體細胞改變，此等改變預測對研究藥物之緩解，與進展至更嚴重之疾病狀態相關，與對研究藥物之獲得性抗性相關，或可增加對疾病生物學之知識及理解。
在一個實施例中，可測試患者之 PIK3CA/AKT1/PTEN- 改變狀態。在一個實施例中，可測試本文所揭示之患者的磷酸酶及張力蛋白同源物 (PTEN) 突變、PTEN 喪失（或 PTEN 功能之喪失）、磷脂酸肌醇-4,5-雙磷酸酯 3-激酶催化次單元 α (PIK3CA) 突變、蛋白激酶 B α (AKT1) 突變、或其組合中的一者或多者。在一個此類實施例中，本文所述之患者罹患乳癌，其包含選自由以下所組成之群組之 PIK3CA 突變：H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y、E545A/D/G/K/L/Q/R/V、E542A/D/G/K/Q/R/V、Q546E/H/K/L/P/R、N345D/H/I/K/S/T/Y、C420R、M1043I/T/V、G1049A/C/D/R/S、E453A/D/G/K/Q/V、K111N/R/E、G106A/D/R/S/V、G118D 及 R88Q。在一個實施例中，患者罹患表現 PIK3CA 突變的乳癌，其包含對應於選自由以下所組成之群組的位置的突變：E542K、E545K、Q546R、H1047L 及 H1047R。在一個實施例中，患者罹患突變 PIK3CA，其包含對應於以下位置的突變，該等位置含有選自由 E542K、E545K、Q546R、H1047L 及 H1047R 所組成之群組之一個突變及選自由 E453Q/K、E726K 及 M1043L/I 所組成之群組的第二突變。在一個實施例中，患者罹患表現 PIK3CA 突變的乳癌，其包含對應於選自由以下所組成之群組的位置的突變：E542K + E453Q/K、E542K + E726K、E542K + M1043L/I；E545K + E453Q/K、E545K + E726K、E545K + M1043L/I；H1047R + E453Q/K 及 H1047R + E726K。在一個實施例中， PIK3CA突變的腫瘤狀態藉由血液的集中檢測或血液或腫瘤組織的局部檢測來評估。
在另一此類實施例中，可評估本文所述患者之樣品的額外生物標記，從而鑒別可能與該研究治療之安全性及功效相關聯之因素。在一個實施例中，本文所述之患者罹患包含 PTEN 之缺失的腫瘤，如藉由例如 IHC 或 NGS 檢測所表徵。在另一實施例中，本文所述之患者罹患包含 PTEN 之一個或多個胺基酸突變的腫瘤。在又另一實施例中, 本文所述之患者罹患包含 AKT 之一個或多個胺基酸突變的腫瘤，該等突變對應於位置 E17、L52 或 Q79。
循環腫瘤 DNA (ctDNA) 可於罹患上皮癌之癌症患者的血液中偵檢，並且可具有診斷性及治療性意義。舉例而言，突變狀態之腫瘤細胞可透過 ctDNA 之分離獲得（Maheswaran S, 等人 N Engl J Med 2008; 359:366-77），並且 ctDNA 已經用來監測黑色素瘤中之治療有效性（Shinozaki M, 等人 Clin Cancer Res 2007; 13:2068-74）。來自本文所揭示患者的血液樣品可於篩查時、於首次腫瘤評估時、及/或於研究完成/提前終止隨訪時採集。
在一個實施例中，係測試具有下述結構之化合物於患者體內之存在、水準或量：
Figure 02_image009
其具有化學名稱 (S)-3-胺基-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮，其係帕他色替之代謝產物。 實施例：
以下為提供本文之發明的示例性實施例。
實施例 1.  一種組合療法，其包含在第一 28 天週期的第 1-28 天，每天一次 (QD) 投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽，以及在該第一 28 天週期的第 1-21 天，每天一次 (QD) 投予帕他色替 (ipatasertib) 或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 2.  如實施例 1 之組合療法，其中帕他色替或其醫藥上可接受之鹽係以 400 mg 的劑量投予。
實施例 3.  如實施例 1 或實施例 2 之組合療法，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以約 10 mg 至約 100 mg 的量投予。
實施例 4.  如實施例 1 至 3 中任一者之組合療法，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以約 10、30、50 或 100 mg 的量投予。
實施例 5.  如實施例 1 至 4 中任一者之組合療法，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以 30 mg 的量投予。
實施例 6.  如實施例 1 至 5 中任一者之組合療法，其中該給藥方案包含 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66 或 72 個週期。
實施例 7.  如實施例 1 至 5 中任一者之組合療法，其中該給藥方案包含約 2-72、2-66、2-60、2-54、2-48、2-42、2-36、2-30、2-24、2-18 或 2-12 個週期。
實施例 8.  一種治療患有雌激素受體陽性及 HER2 陰性的局部晚期乳癌 (laBC) 或轉移性乳癌 (mBC) 之患者的雌激素受體陽性及 HER2 陰性的 laBC 或 mBC 之方法，該方法包含向該患者投予包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替或其醫藥上可接受之鹽的組合療法，其中該組合療法在 28 天週期期間投予。
實施例 9.  如實施例 8 之方法，其中該組合療法進一步包含含有以下之給藥方案： (i) 在第一 28 天週期的第 1-28 天，每天一次 (QD) 投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在該第一 28 天週期的第 1-21 天，每天一次 (QD) 投予帕他色替或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 10.  如實施例 8 或實施例 9 之方法，其中帕他色替或其醫藥上可接受之鹽係以 400 mg 的劑量投予。
實施例 11.  如實施例 8-10 中任一項之方法，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽以約 10 mg 至約 100 mg 的量投予。
實施例 12.  如實施例 8 至 11 中任一者之方法，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以約 10、30、50 或 100 mg 的量投予。
實施例 13.  如實施例 8 至 11 中任一者之方法，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以 30 mg 的量投予。
實施例 14.  如實施例 8 至 13 中任一者之方法，其中該給藥方案包含 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66 或 72 個週期。
實施例 15.  如實施例 8-13 中任一項之方法，其中該給藥方案包含約 2-72、2-66、2-60、2-54、2-48、2-42、2-36、2-30、2-24、2-18 或 2-12 個週期。
實施例 16.  如實施例 8-15 中任一項之方法，其中該患者為停經前患者。
實施例 17.  如實施例 8-16 中任一項之方法，其中該患者為男性。
實施例 18.  如實施例 8-17 中任一項之方法，其中測試該患者的雌激素受體、前列腺素受體或 Ki67 中的一者或多者是否存在突變。
實施例 19.  如實施例 8 至 18 中任一者之方法，其中該患者具有包含磷酸酯酶與張力蛋白同源物 (PTEN) 的缺失之腫瘤。
實施例 20.  如實施例 8 至 18 中任一者之方法，其中該患者具有包含磷酸酯酶與張力蛋白同源物 (PTEN) 的突變之腫瘤。
實施例 21.  如實施例 8 至 19 中任一者之方法，其中該患者具有包含對應於 E17、L52 或 Q79 位置之 AKT1 的突變之腫瘤。
實施例 22.  如實施例 8 至 21 中任一者之方法，其中相較於對照，減少了該患者的不良事件 (AE)。
實施例 23.  如實施例 22 之方法，其中相較於該對照，該患者的一種或多種 AE 之嚴重程度降低，該一種或多種 AE 係選自由以下所組成之群組：高血糖、心搏徐緩、腹瀉、噁心或搔癢。
實施例 24.  如實施例 22 之方法，其中相較於該對照，投予該組合療法後該患者的心搏徐緩之程度相同或降低。
實施例 25.  如實施例 8-24 中任一項之方法，其中相較於對照組，該患者的整體存活期 (OS) 增加。
實施例 26.  如實施例 25 之方法，其中相較於對照，該患者的整體存活期 (OS) 增加 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、24 或更多個月。
實施例 27.  如實施例 8-26 中任一項之方法，其中相較於對照組，對該組合療法的緩解持續時間增加。
實施例 28.  如實施例 27 之方法，其中該緩解持續時間增加至少 1-3、2-6、3-8、4-10、5-12、6-15、8-20 或 1-24 個月。
實施例 29.  如實施例 8-28 中任一項之方法，其中相較於對照組，患者的無惡化存活期增加。
實施例 30.  如實施例 29 之方法，其中該增加為至少 2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、36、42、48、50、54、60、66 或 72 個月。
實施例 31.  如實施例 22 至 30 中任一者之方法，其中該對照為單獨投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽、單獨投予帕他色替或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 32.  如實施例 8-31 中任一項之方法，其中該患者在投予該組合療法前未接受過先前化學治療。
實施例 33.  如實施例 8-31 中任一項之方法，其中該患者先前曾以他莫昔芬治療。
實施例 34.  如實施例 8 至 31 中任一者之方法，其中該患者在投予該組合療法之前先前曾以 PI3K 抑制劑或 mTOR 抑制劑進行治療。
實施例 35.  如實施例 8-31 中任一項之方法，其中該患者先前未以芳香酶抑制劑或 CDK4/6 抑制劑或其組合治療。
實施例 36.  一種套組，其包含如實施例 1 之組合療法及使用說明。
實施例 37.  如實施例 36 之套組，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替或其醫藥上可接受之鹽係經共同配製 (co-formulated)。
實施例 38.  一種包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替或其醫藥上可接受之鹽的組合療法用於治療 laBC 或 mBC 之用途。
實施例 39.  一種包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替或其醫藥上可接受之鹽的組合療法用於製造治療 laBC 或 mBC 的藥物之用途。
實施例 40.  如實施例 38 或 39 之用途，其中該組合療法包含含有以下之給藥方案：(i) 在第一 28 天週期的第 1-28 天，每天一次 (QD) 投予 30 mg 的 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在該第一 28 天週期的第 1-21 天，投予帕他色替或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 41.  如實施例 38 至 40 中任一者之用途，其中該組合療法用於治療 laBC。
實施例 42.  如實施例 38 至 40 中任一者之用途，其中該組合療法用於治療 mBC。
實施例 43.  一種抑制患有 laBC 或 mBC 之患者的腫瘤生長之方法，該方法包含在一個或多個 28 天週期內投予包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替或其醫藥上可接受之鹽的組合療法。
實施例 44.  一種產生或改善患有 laBC 或 mBC 之患者的腫瘤消退之方法，該方法包含在一個或多個 28 天週期內投予包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替或其醫藥上可接受之鹽的組合療法。
以下實例是通過說明而非限制性的方式呈現。 實例：
雌激素在乳癌病因學及疾病進展中的作用是已知的（Colditz 等人 N Engl J Med 1995;332:1589-93）。調節雌激素活性及/或合成為 ER+ 乳癌患者的一種治療方法。
儘管現有療法對罹患 ER+、局部晚期或轉移性疾病的患者有效，該等療法包括內分泌療法 (ET) 及內分泌與靶向療法之組合，但許多患者最終復發或對這些藥劑產生抗性，因此需要進一步治療以實現最佳疾病控制。然而，大多數腫瘤之生長和存活被認為仍然依賴於 ER 傳訊，儘管 AI 或他莫昔芬不適用。罹患 ER+ 乳癌的患者在先前療法中惡化後仍然可對二線或三線 ET 有反應（Di Leo 等人 J Clin Oncol.2010;28:4594-600；Baselga 等人 N Engl J Med. 2012;366:520-9）。不受任何特定理論束縛，有證據表明在內分泌抗性狀態下，ER 能以不依賴配體的方式傳訊（Miller 等人 J Clin Invest 2010;120:2406-13；Van Tine 等人 Cancer Discov 2011;1:287-8）。能夠同時靶向配體依賴性及配體非依賴性 ER 傳訊的藥劑（或藥劑之組合）有可能改善 ER+　乳癌患者的治療結果。
ESR1突變似乎是對 AI 之獲得性抗性的主要機制，並與較差之結果相關聯（Schiavon 等人 Sci Transl Med 2015;7:313ra182；Chandarlapaty 等人 JAMA Oncol 2016;2:1310-15；Fribbens 等人 J Clin Oncol 2016;34:2961-8）。在 AI 暴露後， ESR1突變之發生率似乎在約 25%-40% 的範圍內，但僅未接受過 ET 的患者中僅在 2%-3% 的範圍內（Chandarlapaty 等人 2016）。這說明 ESR1在 AI 選擇壓力下成為重要的致癌驅動因素。研究已經鑒別出編碼 ER-α　（主要為 Y537S 及 D538G）的 ESR1突變影響 ER-α 的配體結合域「LBD」（Segal 及 Dowsett Clin Cancer Res 2014;20:1724-6）。使用臨床樣品及非臨床模型的研究表明，ER 拮抗劑似乎對不依賴配體的組成型活性 ER- 突變受體有效，並可能在對 AI 具有抗性的患者中具有治療益處（Li 等人 Cell Rep.2013;4:1116-30；Merenbakh-Lamin 等人 Cancer Res 2013;73:6856-64；Robinson 等人 Nat Genet 2013;45:1466-51；Toy 等人 Nat Genet 2013;45:1439-45；Alluri 等人 Breast Cancer Res 2014;16:494；Segal and Dowsett Clin Cancer Res 2014;20:1724-6；Jeselsohn 等人 Nat Rev Clin Oncol 2015；12:573-83；Niu 等人 Onco Targets Ther. 2015;8:3323-8；Schiavon 等人 Sci Transl Med 2015;7:313ra182；Chu 等人 Clin Cancer Res 2016；22:993-9）。
選擇性雌激素受體降解劑 (SERD) 可阻斷內分泌依賴性及內分泌非依賴性 ER 傳訊，並已被認為提供了 ER+ 轉移性乳癌的治療方法。氟維司群為第一代 SERD，結合、阻斷並降解 ER，從而抑制通過 ER 的雌激素傳訊。如一項研究 (NCT01602380) 中所證明的，氟維司群在一線患者中亦顯示出優於阿那羅唑的益處。然而，氟維司群的生體可用率及遞送阻礙了其有效投予。
比較 GDC-9545 與氟維司群的藥物暴露和活體外效力的非臨床研究證明，每天一次 (QD) 投予 30 mg 的 GDC-9545 的人體穩態總藥物暴露量比每月肌內注射 (IM) 500 mg 的氟維司群的穩態暴露量高出約 10 倍。此外，GDC-9545 之較低的血漿蛋白結合提供了高於氟維司群的 GDC-9545 游離濃度。在活體外細胞及生化測定中，GDC-9545 在野生型及 ESR1突變情境中表現出比氟維司群高出至多 10 倍。氟維司群在根據臨床相關給藥方案給藥時，在評估的異種移植模型中不如 GDC-9545 有效。
Akt 為雷帕黴素 (mTOR) 傳訊軸的 PI3K/Akt/哺乳動物標靶的中心節點，並代表受體酪胺酸激酶的主要下遊效應子。不受任何特定理論束縛，PI3K/Akt 途徑之活化導致基本細胞功能，包括細胞存活、生長及增殖，這些是人類癌症的基礎特性。PI3K/Akt 途徑可被活化，例如經由失去腫瘤抑制因子 PTEN（Li 等人 Science 1997;275:1943-7）、經由活化 PIK3CA中之突變及/或擴（Bachman 等人 Cancer Biol Ther 2004;3:772-5）或經由活化 AKT1中之突變（Carpten 等人 Nature 2007;448:439-44）來活化；所有這些事件在 HR+ 乳癌中皆經常觀察到。
高達 70% 的乳癌具有 PI3K/Akt/mTOR 途徑的一些形式的分子畸變 (Cancer Genome Atlas Network 2012)。在乳癌亞型中，HR+ 乳癌與 PI3K 途徑活化突變之發生率最高相關聯，約佔 HR+ 乳癌總數的 50%（Curtis 等人 Nature 2012;486:346-52；Cancer Genome Atlas Network 2012；Wilson 等人 NPJ Breast Cancer 2016;2:16022）。這些異常包括 PTEN改變及 AKT1及/或 PIK3CA突變。
PI3K/Akt/mTOR 途徑與其他有絲分裂途徑諸如 MAPK、NF-kB/IKK 及 ER 一樣，可提供週期蛋白 D 與 CDK4/6 之間的交互作用（Miller 等人 J Clin Invest 2010;120:2406-13）。Herrera-Abreu 及其同事報告，CDK4/6i 療法之慢性抑制與 AKT磷酸化增加相關聯，其與週期蛋白 E2 或 CDK2 之持續表現相關，從而阻止 Rb 磷酸化之抑制（Herrera-Abreu 等人 Cancer Res 2016；76: 2301–13）。此外，一項使用患者連續活檢的研究發現， PTEN缺失是 CDK4/6i 療法的獲得性抗性的一種機制（Costa 等人 Cancer Discov 2020;10:72-8）。此外，一項使用 CDK4/6i- 抗性乳癌細胞株的研究表明，這些細胞在細胞生長分析中仍然對 PI3K/Akt/mTOR 途徑抑制劑諸如阿培利司 (Alpelisib) 及依維莫司有反應，表明 PI3K/Akt/mTOR 途徑抑制劑可用為在 CDK4/6i 治療後發生癌症進展的患者的最佳治療選擇（Iida 等人 Breast Cancer 2020;10.1007/s12282-020-01090-3）。
GDC-9545 是一種有效的、口服生體可利用的 ER-α　 拮抗劑及 ER-α　 降解誘導劑，可與雌激素競爭結合 ER，具有低納莫耳效力；其正被開發用於治療罹患 ER+　 晚期或轉移性乳癌的患者。GDC-9545 在攜帶 ESR1- 野生型及 ESR1突變- 的疾病的 ER+　 乳癌模型中表現出穩健的非臨床活性。此外，經批准的 SERD 分子氟維司群在根據臨床相關給藥方案給藥時，在評估的異種移植模型中不如 GDC-9545 有效。
GDC-9545 和帕他色替可能顯示出協同活性，且各自具有初步療效資料及可管理的安全性特徵。使用 GDC-9545 加帕他色替治療 ER+ 及 HER2 陰性晚期乳癌患者具有良好的治療潛力。
患者將在每個 28 天週期期間以 30 mg PO QD 的劑量接受 GDC-9545，並在每個 28 天週期的第 1-21 天以 400 mg PO QD 的劑量接受帕他色替。
從第 1 週期的第 1 天開始，以及此後每個 28 天週期的第 1 天，接受 GDC-9545 投予的患者應在每天大約相同的時間經 PO 給藥。如果在計劃給藥時間後 6 小時內未服藥，將被視為漏服。如果漏服或嘔吐，患者應恢復下一個計劃劑量的給藥；漏服或嘔吐的劑量將不予補充。帕他色替應在每天大約相同的時間服用，並且不遲於計劃時間後 4 小時。
接受 GDC-9545 及帕他色替投予的患者允許使用以下聯合療法：a) 對症止吐藥、止瀉療法及針對疾病相關症狀的其他姑息及支持性護理；b) 按照標準臨床實踐所投予之止痛藥；及/或 c) 用於治療骨質疏鬆症/骨質減少或用於緩解骨轉移的保骨藥劑（例如，雙磷酸鹽、地諾單抗(denosumab)），前提是患者在第 1 週期的第 1 天之前處於穩定劑量下。
接受 GDC-9545 及帕他色替投予的患者不允許使用以下聯合療法： a. 在 GDC9545 及帕他色替首次給藥前 28 天內接受研究性療法（方案強制性研究治療除外）。 b. 禁止任何旨在治療癌症的聯合療法，該等療法包括但不限於化療、免疫療法、生物療法、放射療法或草藥療法。 c. 激素替代療法、局部雌激素（包括任何陰道內製劑）、醋酸甲地孕酮及選擇性 ER 調節劑（例如雷洛昔芬 [raloxifene]）。 d. 主要預防性使用造血生長因子（例如，紅血球生成素、顆粒性白血球聚落刺激因子及顆粒球巨噬細胞株刺激因子）。 e. 針對明確的進行性疾病的放射治療，但是在全身性反應情況下的新發腦轉移除外，如下所述： 已證明其全身性疾病得到控制（定義為已獲得臨床益處 [亦即，PR、CR 或 SD 持續 ≥24 週]）但發生可用放射治療的腦轉移的患者。 ET（亦即 GDC-9545）可與放射治療同時投予。 f. 奎尼丁 (quinidine) 或其他抗心律失常藥劑。
GDC-9545 可在與研究治療有關的毒性的患者中暫時中斷。帕他色替可在與研究治療有關的毒性的患者中暫時中斷。如果停用 GDC-9545 或帕他色替，其他藥物可在經研究者確定使患者可能獲得臨床益處的情況下繼續使用。
在整個說明書及請求項中，除非上下文另有要求，否則以非排他性的意義使用詞語「包含」、「含」及「含有」。應當理解的是，本文所述之實施例包括「由...構成」及/或「實質上由...構成」的實施例。
基本上，在提供值的範圍的情況下，應理解為，除非上下文另有明確規定，否則在該範圍的上限及下限範圍內每個介入值與任何其他所述或介入的範圍均在本文涵蓋的範圍內，直至下限單位的十分之一。這些小範圍的上限和下限也可以獨立地包括在較小的範圍界定中，在此還涵蓋了所述範圍內任何明確排除的限制。在所述範圍包括一個或兩個限制的情況下，排除所包括的限制的一個或兩個的範圍也包括在本文中。
得益於前述說明書及相關圖示呈遞之教示，本發明所屬領域之技術人員將想到本文所述之本發明的眾多修飾及其他實施例。因此，應理解，本發明並不限於所揭露之具體實施例，並且修飾及其他實施例意在包含於所附申請專利範圍之範疇內。儘管本文中採用特定術語，但它們是僅作一般性及描述性意義之用而非用於限制之目的。
生物測定
使 HR+ 細胞株 ZR-75-1、CAMA-1、EFM-19、T47D、MCF-7、YMB-1-E、MDA-MB-134-VI、YMB-1 及 MDA-MB-175-VII 與 GDC-9545 (0-10 uM) 及 GDC-0068（帕他色替，0-5 uM）接觸。進一步表徵圖 1 及圖 2 所描繪的細胞株上 PIK3CA 突變（E545K 及 H1047x）之表現及 PTEN 功能的缺失。兩種細胞株（MDA-MB-134-VI 及 MDA-MB-175-VII）缺少這些突變，被視為野生型 (WT)。
根據 Hafner 等人（Nature Methods，第 13 卷，第 521–527 頁 [2016]）及 Hafner 等人（Nature Biotechnology，第 35 卷，第 500–502 頁 [2017]）所述之方法計算組合益處及協同作用。
圖 1 描繪 GDC-9545 及帕他色替 (ipatasertib) 一起在各種 HR+ 細胞株中的組合益處。在測試的 9 種細胞株中之 4 種中顯示出功效系統性提高。 圖 2 描繪 GDC-9545 及帕他色替一起在各種 HR+ 細胞株中的協同反應，該協同反應以超過 Bliss 指數的量表示。在測試的 9 種細胞株中之 4 種中顯示出功效系統性提高。 圖 3 描繪 GDC-9545 及 GDC-0068 的單劑量反應，HAS 過量 ＜-0.1。在測試的 9 種細胞株中之 5 種中顯示出組合益處。GDC-0068 = 帕他色替。
Figure 111105229-A0101-11-0001-1

Claims (44)

  1. 一種組合療法，其包含在第一 28 天週期的第 1-28 天，每天一次 (QD) 投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽，以及在該第一 28 天週期的第 1-21 天，每天一次 (QD) 投予帕他色替 (ipatasertib) 或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項 1 之組合療法，其中帕他色替或其醫藥上可接受之鹽係以 400 mg 的劑量投予。
  3. 如請求項 1 或請求項 2 之組合療法，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以約 10 mg 至約 100 mg 的量投予。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之組合療法，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以約 10、30、50 或 100 mg 的量投予。
  5. 如請求項 1 至 4 中任一項之組合療法，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以 30 mg 的量投予。
  6. 如請求項 1 至 5 中任一項之組合療法，其中該給藥方案包含 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66 或 72 個週期。
  7. 如請求項 1 至 5 中任一項之組合療法，其中該給藥方案包含約 2-72、2-66、2-60、2-54、2-48、2-42、2-36、2-30、2-24、2-18 或 2-12 個週期。
  8. 一種治療患有雌激素受體陽性及 HER2 陰性的局部晚期乳癌 (laBC) 或轉移性乳癌 (mBC) 之患者的雌激素受體陽性及 HER2 陰性的 laBC 或 mBC 之方法，該方法包含向該患者投予包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替或其醫藥上可接受之鹽的組合療法，其中該組合療法在 28 天週期期間投予。
  9. 如請求項 8 之方法，其中該組合療法進一步包含含有以下之給藥方案： (i) 在第一 28 天週期的第 1-28 天，每天一次 (QD) 投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在該第一 28 天週期的第 1-21 天，每天一次 (QD) 投予帕他色替或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項 8 或請求項 9 之方法，其中帕他色替或其醫藥上可接受之鹽係以 400 mg 的劑量投予。
  11. 如請求項 8 至 10 中任一項之方法，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以約 10 mg 至約 100 mg 的量投予。
  12. 如請求項 8 至 11 中任一項之方法，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以約 10、30、50 或 100 mg 的量投予。
  13. 如請求項 8 至 11 中任一項之方法，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽係以 30 mg 的量投予。
  14. 如請求項 8 至 13 中任一項之方法，其中該給藥方案包含 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66 或 72 個週期。
  15. 如請求項 8 至 13 中任一項之方法，其中該給藥方案包含約 2-72、2-66、2-60、2-54、2-48、2-42、2-36、2-30、2-24、2-18 或 2-12 個週期。
  16. 如請求項 8 至 15 中任一項之方法，其中該患者為停經前患者。
  17. 如請求項 8 至 16 中任一項之方法，其中該患者為男性。
  18. 如請求項 8 至 17 中任一項之方法，其中測試該患者的雌激素受體、前列腺素受體或 Ki67 中的一者或多者是否存在突變。
  19. 如請求項 8 至 18 中任一項之方法，其中該患者具有包含磷酸酯酶與張力蛋白同源物 (PTEN) 的缺失之腫瘤。
  20. 如請求項 8 至 18 中任一項之方法，其中該患者具有包含磷酸酯酶與張力蛋白同源物 (PTEN) 的突變之腫瘤。
  21. 如請求項 8 至 19 中任一項之方法，其中該患者具有包含對應於 E17、L52 或 Q79 位置之 AKT1 的突變之腫瘤。
  22. 如請求項 8 至 21 中任一項之方法，其中相較於對照，減少了該患者的不良事件 (AE)。
  23. 如請求項 22 之方法，其中相較於該對照，該患者的一種或多種 AE 之嚴重程度降低，該一種或多種 AE 係選自由以下所組成之群組：疲勞、咳嗽、疼痛、關節痛、嗜中性球低下症、心搏徐緩、腹瀉、便秘、暈眩、噁心、貧血、衰弱、血小板減少症或搔癢。
  24. 如請求項 22 之方法，其中相較於該對照，投予該組合療法後該患者的心搏徐緩之程度相同或降低。
  25. 如請求項 8 至 24 中任一項之方法，其中相較於對照，該患者的整體存活期 (OS) 增加。
  26. 如請求項 25 之方法，其中相較於對照，該患者的整體存活期 (OS) 增加 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、24 或更多個月。
  27. 如請求項 8 至 26 中任一項之方法，其中相較於對照，對該組合療法的緩解持續時間增加。
  28. 如請求項 27 之方法，其中該緩解持續時間增加至少 1-3、2-6、3-8、4-10、5-12、6-15、8-20 或 1-24 個月。
  29. 如請求項 8 至 28 中任一項之方法，其中相較於對照，患者的無惡化存活期增加。
  30. 如請求項 29 之方法，其中該增加為至少 2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、36、42、48、50、54、60、66 或 72 個月。
  31. 如請求項 22 至 30 中任一項之方法，其中該對照為單獨投予 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽、單獨投予帕他色替或其醫藥上可接受之鹽。
  32. 如請求項 8 至 31 中任一項之方法，其中該患者在投予該組合療法前未接受過先前化學療法。
  33. 如請求項 8 至 31 中任一項之方法，其中該患者先前曾以他莫昔芬 (tamoxifen) 進行治療。
  34. 如請求項 8 至 31 中任一項之方法，其中該患者在投予該組合療法之前先前曾以 PI3K 抑制劑或 mTOR 抑制劑進行治療。
  35. 如請求項 8 至 31 中任一項之方法，其中該患者先前未以芳香酶抑制劑或 CDK4/6 抑制劑或其組合進行治療。
  36. 一種套組，其包含如請求項 1 之組合療法及使用說明。
  37. 如請求項 36 之套組，其中 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替或其醫藥上可接受之鹽係經共同配製 (co-formulated)。
  38. 一種包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替或其醫藥上可接受之鹽的組合療法用於治療 laBC 或 mBC 之用途。
  39. 一種包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替或其醫藥上可接受之鹽的組合療法用於製造治療 laBC 或 mBC 的藥物之用途。
  40. 如請求項 38 或 39 之用途，其中該組合療法包含含有以下之給藥方案：(i) 在第一 28 天週期的第 1-28 天，每天一次 (QD) 投予 30 mg 的 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在該第一 28 天週期的第 1-21 天，投予帕他色替或其醫藥上可接受之鹽。
  41. 如請求項 38 至 41 中任一項之用途，其中該組合療法用於治療 laBC。
  42. 如請求項 38 至 41 中任一項之用途，其中該組合療法用於治療 mBC。
  43. 一種抑制患有 laBC 或 mBC 之患者的腫瘤生長之方法，該方法包含在一個或多個 28 天週期內投予包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替或其醫藥上可接受之鹽的組合療法。
  44. 一種產生或改善患有 laBC 或 mBC 之患者的腫瘤消退之方法，該方法包含在一個或多個 28 天週期內投予包含 GDC-9545 或其醫藥上可接受之鹽及帕他色替或其醫藥上可接受之鹽的組合療法。
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