FI63938B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade 2,3-alkylenbis(oxi)bensamider - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade 2,3-alkylenbis(oxi)bensamider Download PDF

Info

Publication number
FI63938B
FI63938B FI772362A FI772362A FI63938B FI 63938 B FI63938 B FI 63938B FI 772362 A FI772362 A FI 772362A FI 772362 A FI772362 A FI 772362A FI 63938 B FI63938 B FI 63938B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
benzodioxane
alkyl
substd
opt
carboxamide
Prior art date
Application number
FI772362A
Other languages
English (en)
Other versions
FI63938C (fi
FI772362A (fi
Inventor
Michel Thominet
Gerard Bulteau
Jacques Acher
Claude Collignon
Original Assignee
Ile De France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7623835A external-priority patent/FR2360305A1/fr
Application filed by Ile De France filed Critical Ile De France
Publication of FI772362A publication Critical patent/FI772362A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI63938B publication Critical patent/FI63938B/fi
Publication of FI63938C publication Critical patent/FI63938C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

I. r_, .... KUULUTUSjULKAISU /7Q7o
M O1) UTLÄGGNI NGSSKRIFT 6 *-> 7 O O
c (45) , ^ ^ (51) Kv.ik.Wa3 C 07 D 405/12 SUOMI—FINLAND pi) ι^μιι^-νμ««λι*»ι 772362 (22) Hakamtapllv· —AiwBIcnlngsdag 04.08.77 (F I) (23) Alkupllvi—GlMghuttdag 04.08.77 (41) Tullut |ulkiiuk*l — Mlvlt offmcHg 05.02.78
Fmtmntti- jm r.kirturih.llltu. (44) Nthuviloip^o). kuuLtul»«i~. P"".-
Pfnt- och r*gl«torrtyr*lMft Antokin utligd och utUkrifeM puMkurad 31 05 · 83 (32)(33)(31) Pyydetty «CuoJkau* —Begird prlorltut 04.08.76
Ranska-Frankrike(FR) 7623835 (71) Socilte d'fitudes Scientifiques et Industrielles de 1'Ile-de-France, 46, boulevard de Latour-Maubourg, 753^0 Paris Cedex 07, Ranska-Frankrike(FR) (72) Michel Thominet, Paris, Gerard Bulteau, Paris, Jacques Acher,
Itteville, Claude Collignon, Saint Remy Les Chevreuse, Ranska-Frankrike(FR) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen 2,3-alkyleenibis(oksi)-bentsamidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning avnya terapeutiskt användbara, substituerade 2,3-alky-lenbis(oxi)bensamider Tämä keksintö koskee uusien, substituoitujen 2,3-alkyleenibis (oksi)bentsamidien, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen, niiden kvaternääristen ammoniumsuolojen, niiden oksidien, niiden oikealle kiertävien ja vasemmalle kiertävien isomeerien valmistusta.
Keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen 2,3-alkyleenibis (oks i )bentsamidien valmistamiseksi, joiden kaava on 63938 2
CONH-(CHn) C
I 2 n yV'n A R (I) x jossa A on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, n on 0 tai 1, R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä, bentsyyliryhmä tai sykloakyyliryhmä, X on vetyatomi tai alkoksi-, nitro-, amino- tai asetaminoryhmä, Y on vety- tai halogeeniatomi tai sulfamoyyli-, alkyylisulfamoyyli-, dialkyylisulfamoyyli- tai alkyylisulfonyyli tai X ja Y muodostavat yhdessä atsimidoryhmän, Z on vety- tai halogeeniatomi tai Y ja Z muodostavat yhdessä atsimidoryhmän.
US-patenttijulkaisusta 2 688 026 tunnetaan 3,4-metyleeni-bis(oksi)bentsamideja, jotka ovat käyttökelpoisia verenpaineen kohoamista estävinä ja diureettisina lääkkeinä. FR-patenttijulkaisusta 8245 M tunnetaan 2,3-alkyleenibis(oksi)bentsamideja, joihin ei kuitenkaan sisälly pyrrolidiinirengasta kuten keksinnön mukaisesti valmistettuihin kaavan (I) mukaisiin 2,3-alkyleenibis(oksi)-bentsamideihin, ja lisäksi tunnetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia tulehduksenvastaisina, kuumeenvastäisinä ja analgeettisinä aineina, kun taas keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käytetään anksiolyytteinä, psykostimulantteina ja tymolepteinä.
Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on
COD
A (III) ai x
X
jossa A, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja D on hydr-oksiryhmä, halogeeniatomi tai orgaaninen radikaali, saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa 3 63938
NH„-(CH0) -P
2 2 n IT J (IV)
R
jossa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
Lähtöaineen III orgaaniseksi tähteeksi sopivat sellaiset ryhmät, jotka muodostavat reaktiokykyisiä happojohdannaisia.
Nämä voivat olla alempi-alkyyliestereitä kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli, tert.-butyyli-, pentyyli- tai isopentyyliestereitä, reaktiokykyisiä happoeste-reitä kuten metoksimetyyliestereitä, syanometyyliestereitä, substituoituja tai substituoimattomia aromaattisia estereitä tai N-hydroksi-imidiestereitä, happoatsideja,happohydratsideja, symmetrisiä anhydridejä, seka-anhydridejä kuten sellaiset, jotka ovat muodostuneet karboksyylihappoestereistä ja halogeenimuu-rahaishappoestereistä, atsolidejä kuten triatsolidejä, tetratso-lidejä ja varsinkin imidatsolidejä, substituoituja -trihalo-asetofenoneja, happoisotiosyanaatteja, substituoituoituja oksobentseeniasetonitriilejä, bentsamideja, jotka ovat renkaastaan substituoituja, tai muita ekvivalentteja tai seuraavan yleisen kaavan mukainen yhdiste coo-c=ch-co-nh-c2h5
Y — s*. J—SO3H
I 0
X
(muodostettu haposta ja isoksatsoliumsuolasta). Yllä olevassa kaavassa A, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä. Keksintö ei kuitenkaan rajoitu edellä mainittuihin reaktiokykyisiin j ohdannaisiin.
14 63938
Keksinnön mukaisessa menetelmässä amiini voi reagoida reaktiokykyisen johdannaisensa muodossa. Esimerkkeinä voidaan mainita fosforikloridien, fosforioksikloridin, dialkyyli-, di-aryyli- tai ortofenyleenikloorifosfiittien tai alkyyli- tai aryylidikloorifosfiittien ja amiinin väliset reaktiotuotteet tai amiinin isosyanaatti tai amiinin symmetriset tai asymmetriset sulfamidit, vastaava symmetrinen urea, vastaavat enamii-nit tai mikä tahansa muu ekvivalentti.
Edellä mainitut reaktiokykyiset johdannaiset voivat reagoida hapon kanssa in situ tai eristettyinä. Keksintö ei kuitenkaan rajoitu edellä mainittuihin reaktiokykyisiin johdannaisiin .
Lisäksi on mahdollista suorittaa vapaan hapon ja vapaan amiinin välinen reaktio kondensointireagenssin läsnäollessa, joita ovat esim. piitetrakloridi, fosforihapon anhydridi tai karbodi-imidi kuten disykloheksyylikarbodi-imidi tai alkoksi-asetyleenit kuten metoksi- tai etoksiasetyleeni.
Valmistettaessa uusia yhdisteitä keksinnön mukaisesti, on erittäin edullista käyttää happohalogenidia, kun valmistetaan yhdisteitä, joiden bentseenirengas on substituoimaton yhdisteitä, joiden bentseenirengas on monosubstitu-oitu halogeeniatomilla, nitroryhmällä, alkyylisulfo-nyyliryhmällä tai aminoryhmällä, alkyyliestereitä, aktivoituja happoestereitä tai aromaattisia estereitä, kun valmistetaan yhdisteitä, joiden bentseenirengas on monosubstitu-oitu hydroksiryhmällä tai alkyylisulfonyyliryhmällä, yhdisteitä, joissa X ja Y tai Y ja Z ovat yhdistyneet toisiinsa atsimidoryhmäksi seka-anhydridejä (muodostettu in situ bentsoehappolähtöai-neen ja halogeenimuurahaishappoesterin, edullisesti kloori-muurahaishappoesterin, välisessä reaktiossa), kun valmistetaan yhdisteitä, joissa on monosubstituenttina nitroryhmä tai asetaminoryhmä.
Keksinnön mukainen amiditiointireaktio voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. Sopivia inerttejä liuottimia ovat esim. alkoholit, polyolit, bentseeni, tolueeni, dioksaani, kloroformi, dietyleeniglykoli, dimetyylieetteri ja 5 63938 ksyleeni. Liuottimena voidaan myös käyttää ylimäärin lähtöaineena käytettyä amiinia. Amiditiointireaktion aikana saattaa olla edullista kuumentaa reaktioseos edellä mainittujen liuottimien kiehumispisteisiin .
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu yhdiste voidaan tarvittaessa saattaa reaktioon farmaseuttisesti hyväksyttävän orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, fosfori-, oksaali-, etikka-, viini-, sitruuna tai metaanisulfoni-hapon kanssa niin, että syntyy happoadditiosuoloja.
Yhdiste voidaan tarvittaessa saattaa myös reaktioon alkyyli-halogenidien tai -sulfaattien kanssa niin, että saadaan kvaternää-risiä ammoniumsuoloja.
Yhdiste voidaan myös oksidisoida tunnetuilla menetelmillä käyttämällä esimerkiksi vetyperoksidia ja mangaanidioksidia niin, että saadaan vastaava N-oksidi.
Keksintöä valaistaan jäljempänä kuvatuilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 N- (1-a 1 lyy li - 2-pyrrol idyy lime tyyli )-7-metyylisulfamoyyli-1,4- bentsodioksaani-5-karboks iamidi 7-kloorisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 670 g kloorisulfonihappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja lämpömittarilla, sen jälkeen lisättiin pienissä erissä 173 g 1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa ja lämpötila pidettiin koko ajan 5-10°C:ssa. Seosta kuumennettiin 55°C:ssa, jäähdytettiin ja kaadettiin jäähän. Kun sakka otettiin talteen, pestiin ja kuivattiin, saatiin 250 g 7-kloorisulfonyyli-l,4-bentsodi-oksaani-5-karboksyylihappoa (sp. 210-215°C, saanto 93,5 %).
7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodiksaani-5-karboksyylihappo 139.5 g metyyliamiinin 40 % vesiliuosta ja 139,5 ml vettä laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lisättiin ensin pienissä erissä 250 g 7-kloorisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa ja sitten liuos, jossa oli 180 ml 30 % natriumhydroksidia ja 180 ml vettä.
Seosta sekoitettiin ja sen jälkeen se kaadettiin 2200 mlraan vettä. Liuos suodatettiin ja käsiteltiin 139 ml :11a väkevää suolahappoa.
Kun sakka otettiin talteen, pestiin ja kuivattiin, saatiin 190,5 g 7-metyylisu]famoyy1i-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa (sp.
2 0 8-20 9°C, saan l-o 80 <!,).
/-me Lyy 1. isu 1 f amoyyl j -1,4-benl s od i oksaani -6-ka rbonyylik I or id I
1.76.5 g tionyy 1 ikloridia laitettiin pyörökolviin, joka oli 6 63938 varustettu jäähdyitimellä, ja sen jälkeen lisättiin pienissä erissä 135 g 7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa samalla,kun seosta kuumennettiin 40-45°C:ssa. Seosta palautusjäähdytettiin ja sen jälkeen se käsiteltiin 250 ml :11a kloroformia.
Sakka otettiin talteen ja pestiin kloroformilla.
N-(1-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi 69 g l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja 432 ml kloroformia laitettiin 1 litran pyörökolviin, joka oli varustettu lämpömittarilla ja sekoittajalla. 144 g 7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentso-dioksaani-5-karbonyylikloridia lisättiin pienissä erissä samalla, kun lämpötila pidettiin 5-10°C. Seosta sekoitettiin 1 tunti ja sen jälkeen se käsiteltiin 1750 ml:11a -vettä. Kloroformi tislattiin, seoksen pH säädettiin arvoon 4 lisäämällä 4 ml 20 % rikkihappoa, suodatettiin aktiivihiilen läpi ja näin saatu sulfaattiliuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 60 ml 20 % ammoniakkia. Kiteydyttyään emäs otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin 40°C:ssa. Kun uudelleen-kiteytettiin asetonitriilistä, saatiin 134 g N-(l-allyyli-2-pyrro-lidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksi-amidia (saanto 68.7 %, sp. 142-143°C).
NMR-spektri vastasi oletettua rakennetta.
Esimerkki 2 N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-sulfamoyyli-1,4-bentsodi oksaani -5 -karboksiamidi 7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 209 g 34 % ammoniakkia ja 97 g 7-kloorisulfonyyli-1,4-bentso-dioksaani-5-karboksyylihappoa laitettiin 5-10°C:ssa pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen sakka liuotettiin 415 mitään vettä. Liuos suodatettiin ja käsiteltiin 140 ml :11a väkevää suolahappoa. Kun kiteet otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 78 g 7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa (sp. 272-274°C, saanto 87 %).
Metyyli-7-sulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksylaatti 429 g metanolia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyitimellä, ja sen jälkeen lisättiin 54 g 93 % rikkihappoa ja 111 g 7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa samalla 7 63938 jäähdyttäen. Seosta palautusjäähdytettiin ja sen jälkeen se jäähdytettiin. Kiteet otettiin talteen, pestiin metanolilla ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli 500 ml vettä ja 5 g natriumkarbonaattia.
Kun sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 95 g metyyli-7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksylaat-tia (sp. 225-226°C, saanto 81 %).
N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-sulfamoyyli-l, 4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidi 14-5 g metyyli-7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksylaat-tia, 48 g vettä ja 81,5 g l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja se-koittimella. Näin saatua suspensiota kuumennettiin vesihauteella kunnes näyte osoittautui laimeisiin happoihin liukenevaksi. Sitten reaktioseos käsiteltiin 1 litralla vettä ja tehtiin happameksi 70 ml :11a etikkahappoa. Näin saatu asetaattiliuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja emäs saostettiin 20 % ammoniakilla, Kiteet otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Bentsamidi puhdistettiin muodostamalla hydrokloridi (sp. 238-240°C). Emäs uudel-leensaostettiin 20 % ammoniakilla. Näin saatiin 120 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-sulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksi-amidia (saanto 61,5 %, sp. 160-161°C).
NMR-spektri vastasi oletettua rakennetta.
Esimerkki 3 N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi 7-merkapto-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 243 g 7-kloorisulfonyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihap-poa ja 654 ml etikkahappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittimella ja jäähdyttimellä. Seosta kuumennettiin 90°C:ssa, sen jälkeen se jäähdytettiin 45°C:een ja lisättiin 389 g tinaa ja 1744 ml suolahappoa. Seosta kuumennettiin 55-60°C:ssa, jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Kun sakka otettiin talteen, pestiin ja kuivattiin, saatiin 166 g 7-merkapto-l,4-bentsodioksaani- 5-karboksyylihappoa (sp. 191-192°C, saanto 90 %).
7-etyylitio-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 166 g 7-merkapto-l, 4-bent:sodioksaani-5-karboksyyl ihappoa , 242 ml vettä, 216 ml natriumhydroksidiliuosta ja 181 g etyylisulfaat-tia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä.
Seosta palautus jäähdytettiin ja sen jälkeen se jäähdytettiin. Liuos j _ [ 8 63938 kaadettiin 1,3 litraan vettä, suodatettiin ja käsiteltiin 110 ml :11a suolahappoa. Kun sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 152 g 7-etyylitio-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyyli-happoa (sp. 153-154°C, saanto 81 %).
7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 152 g 7-etyylitio-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa ja 958 ml etikkahappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä. 398 ml vetyperoksidia lisättiin ja sen jälkeen seosta kuumennettiin. Kun jäähdytettäessä muodostuneet kiteet otettiin talteen, pestiin ja kuivattiin, saatiin 139 g 7-etyyli-sulfonyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa (sp. 217-218°C, saanto 81 %).
7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridi 243 g tionyylikloridia, muutama pisara dimetyyliformamidia ja 139 g 7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä. Seosta kuumennettiin ja sen jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi tislattiin pois tyhjössä. Näin saatiin 148 g 7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridia (sp. 146-147°C, saanto 100 %).
N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi 59 g l-metyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä, 450 ml kloroformia ja pienissä erissä 150 g 7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani- 5-karbonyylikloridia laitettiin 5-10°C:ssa pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittimella ja lämpömittarilla. Seosta sekoitettiin 1 tunti ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen lisättiin 1850 ml vettä. Sitten kloroformi tislattiin, liuos suodatettiin aktiivi-hiilen läpi ja bentsamidi saostettiin lisäämällä 65 ml natriumhydrok-sidiliuosta. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin 40°C:ssa. Kun uudelleenkiteytettiin absoluuttisesta alkoholista, saatiin 151 g N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 80,5 %, sp. 140-141°C).
Rakenne varmistettiin NMR-spektrin avulla.
63938
Esimerkki M- N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-dimetyylisulfamoyyli-1,4-bentSQdioksaani-5-karboksiamidi 7-dimetyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 500 ml asetonia ja liuos, jossa oli 99 g dimetyyliamiinia 250 ml:ssa asetonia, laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Seos jäähdytettiin 0°C:een ja sen jälkeen lisättiin 139 g 7-kloorisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani- 5-karboksyylihappoa. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa, asetoni tislattiin pois ja jäännös liuotettiin 1 litraan vettä.
Liuos tehtiin emäksiseksi, suodatettiin ja käsiteltiin 70 ml :11a suolahappoa. Kun sakka otettiin talteen, pestiin ja kuivattiin, saatiin 128 g 7-dimetyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karbok-syylihappoa (sp. 220-221°C, saanto 89 %).
7-dimetyylisulfamqyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridi 190 g tionyylikloridia ja 153 g /-dimetyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä. Kun seosta kuumennettiin ja ylimääräinen tionyylikloridi tislattiin pois , saatiin 163 g 7-dimetyylisulfamoyyli-l , 4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridia (sp. 160-162°C, saanto 100 %).
N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-dimetyylisulfamoyyli-1,4-bentsoaioKsaani-5-karboksiamidi 61 g l-metyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja 560 ml kloroformia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja lämpötila pidettiin 0-5°C:ssa samalla, kun lisättiin 163 g 7-dimetyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridia . Seosta sekoitettiin 1 tunti ja lämpötilan annettiin samalla kohota ja sen jälkeen lisättiin 1 litra vettä. Kloroformi tislattiin pois, jäljelle jäänyt liuos suodatettiin ja karboksiamidi saostettiin lisäämällä 30-prosenttista natriumhydroksidiliuosta.
Kiteet suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin.
Kun uudelleenkiteytettiin absoluuttisesta alkoholista, saatiin 157 g N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-dimetyylisulfamo-yyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 76,9 %, sp. 165-166°C).
NMR-spektri vastasi oletettua rakennetta.
10 63938
Esimerkki 5 N-(l-bentsyylj-2-pyrrolidyylimetyyli)-1,4-bentsodioksaani-5- karboksiamidin fosfaatti 440 ml kloroformia ja 110 g l-bentsyyli-2-aminometyylipyrro-lidiiniä laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 5-10°C:ssa samalla, kun lisättiin 110 g 1,4-bentsodioksaani-5-karbonyyliklori-dia. Seosta sekoitettiin, lisättiin 3 litraa vettä ja kloroformi poistettiin.
Liuos käsiteltiin ammoniakilla ja sakka uutettiin metyleeni-kloridilla. Orgaaninen liuos kuivattiin ja liuotin poistettiin.
Näin saatu yhdiste liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja käsiteltiin 30 ml :11a 85 % fosforihappoa. Muodostunut sakka otettiin talteen, pestiin etanolilla ja kuivattiin. Näin saatiin 153 g N-(l-bentsyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-l,4-bentsodioksaani-5-karboksi-amidifosfaattia (saanto 61 %, sp. 165°C).
Esimerkki 6 N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-sulfamoyyli-l,4-bentso- dioksaani-5-karboksiamidi 145 g metyyli-7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksylaat-tia, 48 g vettä ja 89 g l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä. Seosta kuumennettiin vesihauteella kunnes näyte osoittautui laimeisiin happoihin liukenevaksi ja sen jälkeen lisättiin 1 litra vettä. Saostunut karboksiamidi liuotettiin uudestaan muodostamalla asetaat-ti. Saatu liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja sen jälkeen emäs aostettiin 20 % ammoniakilla. Näin saadut kiteet otettiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin ja puhdistettiin muodostamalla hydrokloridi (sp. 228-230°C) ja muuntamalla se emäkseksi 20 % ammoniakin avulla. Näin saatiin 131 g N-(l-allyyli-2-pyrrolidyyli-metyyli)-7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 64,8 %, sp. 143-144°C). Rakenne varmistettiin NMR-analyysillä.
JEsimerkki 7 N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-l,4- bentsodioksaani-5-karboksiamidi
Metyyli-7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksy- laatti 11 63938 750 ml metanolia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyitimellä, ja sen jälkeen jäähdytettiin samalla, kun lisättiin 273 g väkevää rikkihappoa ja 160 g 7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa. Seosta palautusjäähdytettiin, jäähdytettiin ja kaadettiin liuokseen, jossa oli vettä ja natrium-karbonaattia. Sakka otettiin talteen, pestiin ja kuivattiin.
Näin saatiin 143 g metyyli-7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani- 5-karboksylaattia (sp. 159-160°C, saanto 85 %).
N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-l,4- hentsodioksaani-5-karboksiamidi 137 g metyyli-7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karbofcsylaattia, 43 g vettä ja 73 g l-etyyli-2-aminometyylipyrro-lidiiniä laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittimella ja palautusjäähdyttimellä. Seosta kuumennettiin vesihauteella kunnes näyte osoittautui täysin laimeisiin happoihin liukenevaksi. Jäähdyttämällä saatu karboksiamidi puhdistettiin muodostamalla asetaatti liuokseen, jossa oli 100 ml etikkahappoa 950 mlrssa vettä. Näin saatu liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja emäs saostettiin 20 % ammoniakilla. Näin saadut kiteet otettiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin kiehuvasta isopropyylialkoholista. Näin saatiin 121 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfa-moyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 66,2 %, sp. 139-14Q°C). Rakenne varmistettiin NMR-analyysillä. Vastaava hydroklo-ridi valmistettiin käsittelemällä karboksiamidi suolahapolla (ominaispaino 1,18) (sp. 186-188°C).
.Esimerkki 8 N~(l-etyyli~2-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-metyleenidioksibents- amidi.
Samalla tavalla 34,9 g etyyli-2,3-metyleenidioksibentsoaattia saatettiin reaktioon l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiinin (24,2 g) kanssa niin, että käsittelyn ja puhdistuksen jälkeen saatiin 28,3 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-metyleenidioksibents-amidia. NMR-spektri vastasi oletettua rakennetta.
Esimerkki 2
Vasemmalle kiertävä N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7- etvvlisulfonyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi 65 g vasemmalle kiertävää l-etyyli-2-aminomelyylipyrrolidiiniä liuotettiin 430 mlraan kloroformia pyörökolvissa, joka oli varus- τ 1.
i2 6 3 9 3 8 tettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Näin saatu liuos jäähdytettiin 5°C:een3 lisättiin 148 g 7-etyylisulfonyyli-l,4-bentso-dioksaani-5-karbonyylikloridia hienona jauheena ja lämpötila pidettiin koko ajan 5-10°C:ssa. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin 1 tunti ja sitten se käsiteltiin 1 litralla vettä. Kloroformi tislattiin pois, liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja emäs saostet-tiin ylimäärällä 30 %:ista natriumhydroksidiliuosta. Muodostuneet kiteet otettiin talteen, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin isopropyylialkoholista. Näin saatiin 151,5 g vasemmalle kiertävää N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidia (saanto 77,7 %, sp. 111-112°C), (¢0^= -54,2° (5 % dimetyyliformamidiliuoksena).
Esimerkki 10 ^Oikealle kiertävä N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyy-lisulfonyyli-1 t4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi Samalla tavalla 64,5 g oikealle kiertävää 1-etyyli-2-aminome-tyylipyrrolidiiniä saatettiin reaktioon 7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridin (146 g) kanssa niin, että käsittelyn ja puhdistuksen jälkeen saatiin 133,5 g oikealle kiertävää N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidia (saanto 69,8 %, sp. 111-112°C), (C^}D° = 55,5° (5 % dimetyyliformamidiliuoksena).
Esimerkki 11 N-(1-etyy1i-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi
Samalla tavalla 58 g l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja 131 g 7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridia saatettiin reaktioon keskenään niin, että käsittelyn ja puhdistuksen jälkeen saatiin 103,5 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 60,2 %, sp. 118-119°C). 100 g näin saatua emästä liuotettiin 220 ml:aan asetonia, sitten liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja siihen lisättiin liuos, jossa oli 9,5 g suolahappoa asetonissa. Näin saadut hydrokloridikiteet erotettiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Näin saatiin 96 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidihydrokloridia (saanto 88,2 %, sp. 148-150°C).
63938
Esimerkkii? N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-sulfamoyyli-l,4-bentso- dioksaani-5-karboksiamidi 131 g metyyli-7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksy-laattia, 43 g vettä ja 66 g l-metyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu palautusjäähdyttimellä. Seosta kuumennettiin vesihauteella kunnes näyte osoittautui täysin laimeisiin happoihin liukenevaksi. Jäähdytettäessä muodostunut karboksiamidi puhdistettiin käsittelemällä se liuoksella, jossa oli 50. ml etikkahappoa ja 1250 ml vettä. Näin saatu liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja emäs saostettiin lisäämällä 20 %:ista ammoniakkia. Muodostuneet kiteet erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä kiehuvasta metanolista. Näin saatiin 119,5 g N-(l-metyyli-2-pyrrodyylimetyyli)-7-sulfamoyyli- 1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 70,1 %, sp. 187-188°C).
Esimerkki 13 N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-l·,4-rbentsodioksaani-5-karboksiamidi 58 g l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja 360 ml kloroformia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 5-10°C:ssa samalla, kun lisättiin 120 g 7-etyylisulfonyyli-1,4-bentsodioksaani- 5-karbonyylikloridia. Seosta sekoitettiin, lisättiin litra vettä ja kloroformi tislattiin pois. Näin saatu liuos suodatettiin aktiivi-hiilen läpi ja sitten emäs saostettiin lisäämällä 40 ml 30 %:sta natriumhydroksidia. Muodostuneet kiteet erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 152 g N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 93,4 %, sp. 78-80°C). 146 g emästä liuotettiin 290 ml:aan kuumaa absoluuttista etanolia, saatu liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja tehtiin happamaksi lisäämällä liuos, jossa oli 13,5 g suolahappoa 100 ml;ssa absoluuttista etanolia. Jäähdytyksessä muodostuneet kiteet erotettiin, pestiin absoluuttisella etanolilla, kuivattiin ja puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä absoluuttisesta etanolista. Näin saatiin 119,5 g N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyyli-sulfonyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidihydrokloridia (saanto 75 %, sp. 138-140°C).
W 63938
Esimerkki 14 ,Ν-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2H-3,4- dihydro-1,5-bentso-dioksepiini-6-karboksiamidi
Metyyli-2H-3,4-dihydro-1,5-bentsodioksepiini-6-karboksylaatti 111 g metyyli-2,3-dihydroksibentsoaattia, 660 ml metyyli-etyyliketonia, 167 g 1,3-dibromipropaania ja 10 g natriumjodidia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Seos kuumennettiin 40°C:een ja lisättiin 182 g kalium-karbonaattia. Seosta palautusjäähdytettiin ja siihen lisättiin 2 1 vettä, öljymäinen faasi dekantoitiin talteen, uutettiin eetterillä ja eetteriliuos pestiin 10 %:sella natriumkarbonaatilla ja kuivattiin. Kun eetteri tislattiin pois tyhjössä, saatiin 86,5 g metyyli-2H-3,4-dihydro-1,5-bentsodioksepiini-6-karboksylaattia (kp. 166-176°C, 8 mm Hg, saanto 63 %).
2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksyylihappo 160. g metyyli-2H-3 ,4-dihydro-l, 5-bentsodioksepiini-6-karbok-sylaattia ja 388 ml natriumkarbonaattiliuosta laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä. Seosta palautus jäähdytettiin, sen jälkeen se kaadettiin 1 litraan vettä ja käsiteltiin 5 g:11a natriummetabisulfiittia. Liuos suodatettiin ja käsiteltiin 77 ml :11a väkevää suolahappoa. Sakka erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 120 g 2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini- 6-karboksyylihappoa (sp. 65-67°C, saanto 80,5 %).
2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karbonyylikloridi 246 g tionyylikloridia ja 134 g 2H-3,4-dihydro-l,5-bentso-dioksepiini-6-karboksyylihappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä. Seosta refluksoitiin ja sen jälkeen ylimääräinen 147 g 2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karbonyy-likloridia (sp. 35-37°C, saanto 100 %).
N-(l-etyyli-2-uyrrolidyylimetyyli)-2H-3,4-dihydro-l,5-bentso-dioksepiini-6-karboksiamidi 92 g l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja 458 ml kloroformia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 5-10°C:ssa samalla, kun lisättiin 152 g 2H-3 ,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini- 6-karbonyyliklorid.ia. Seosta sekoitettiin 1 tunti ja lämpötila sai samalla nousta, sitten .Lisättiin 145U ml vettä ja kloroformi tislattiin pois. Liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja emäs saostet- is 6 39 3 8 tiin lisäämällä 75 ml 20 %:sta ammoniakkia. Muodostuneet kiteet erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 191 g N- (l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodiokse-piini-6-karboksiamidimonohydraattia (saanto 82,4 %, sp. 51-52°C).
173,5 g tuotetta liuotettiin 750 ml:aan absoluuttista etanolia.
Liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja siihen lisättiin liuos, jossa oli 62 g 85 %:sta fosforihappoa 100 ml:ssa absoluuttista etanolia. Muodostuneet kiteet otettiin talteen, pestiin absoluuttisella etanolilla, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin etanolista. Näin saatiin 198 g N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksiamidifosfaattia (saanto 92 %, sp, 189- 190°c).
Esimerkki 15 N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboks iamidi 169 g metyyli-7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksylaattia, 53 ml vettä ja 81 g l-metyyli-2-aminometyylipyrro-lidiiniä laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu palautusjääh-dyttimellä. Seosta kuumennettiin vesihauteella kunnes näyte osoittautui täysin laimeisiin happoihin liukenevaksi. Muodostuneet kiteet liuotettiin liuokseen, jossa oli 50 ml etikkahappoa ja 1250 ml vettä, ja sen jälkeen liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja emäs saos-tettiin uudelleen lisäämällä 100 ml 20 %:sta ammoniakkia. Kiteet erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 182 g N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyili)-7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidia (saanto 83,6%, sp. 189-190°C).
16 63938
Esimerkki 16 N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-etyylisulfonyyli-l,4- bentsodioksaani-5-karboksiamidi 13 g 7-etyylisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyyli-happoa, 30Q ml tetrahydrofuraania ja 13 g karbonyylidi-imidatsolia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja jäähdyttimellä. Seosta sekoitettiin ympärisrön lämpötilassa ja sen jälkeen lisättiin 9,5 g l-etyyli2-aminometyylipyrro-lidiiniä. Sekoitusta jatkettiin ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä. Muodostuneet kiteet pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 14 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyyli-metyyli)-7-etyylisulfonyyli-l, 4-bentsodioksaani-5-karboksimidia (saanto 73,8 %, sp. 118-119°C).
Esimerkki 17_ ,N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-dimetyylisulfamoyyli- 1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi
Pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja jäähdyttimellä, laitettiin ensin liuos, jossa oli 6 g l-metyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä pyridiinissä, ja sitten sekoitettiin tipoittain 0-5°C:ssa liuos, jossa oli 3,5 g fosfori-trikloridia 20 ml:ssa pyridiiniä. Sekoitusta jatkettiin ensin 0-5°C:ssa ja sitten ympäristön lämpötilassa. Sitten lisättiin 14,5 g 7-dimetyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihap-poa. Seosta sekoitettiin samalla kuumentaen. Seos jäähdytettiin, liuotin haihdutettiin, jäännös liuotettiin kloroformiin, liuos pestiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun väkevöitiin alipaineessa, saatiin 12,5 g N-(1-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-dimetyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 64,5 %, sp. 155-166°C).
Esimerkki 18 N-(l-svkloheksvvli-3-pvrrolidvvli)-7-metvvlisulfamovvli-l,4- bentsodioksaani-5-karboksiamidi « — - - - _ ...... .....- - 84 g l-sykloheksyyli-3-aminopyrrolidiiniä, 430 ml kloroformia ja 146 g 7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karbo-nyylikloridia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Seosta sekoitettiin, emäs uutettiin metyleenikloridilla ja liuotin haihdutettiin. Muodostuneet kiteet 17 63938 liuotettiin kiehuvaan absoluuttiseen alkoholiin ja saatu liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi. Jäähdytettäessä muodostuneet kiteet liuotettiin etikkahapon vesiliuokseen, saatu liuos suodatettiin aktiivihiilen läpi ja emäs saostettiin jälleen lisäämällä 20 %:sta ammoniakkia. Näin saatiin 129,5 g N-(l-sykloheksyyli-3-pyrrolidyyli)- 7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 61,2 %, sp. 160-161°C).
^Esimerkki 19 N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-dimetyylisulfamoyyli- 1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi 64 g 1-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja 530 ml kloroformia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 0-5°C:ssa samalla, kun lisättiin 153 g 7-dimetyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani- 5-karbonyylikloridia. Seosta sekoitettiin 1 tunti antaen lämpötilan samalla kohota ja sen jälkeen lisättiin 1 litra vettä. Kloroformi tislattiin, liuos suodatettiin ja karboksiamidi saostettiin lisäämällä 30 %:sta natronlipeää. Muodostuneet kiteet suodatettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kun uudelleenkiteytettiin absoluuttisesta etanolista, saatiin 144,5 g N-(l-etyyli-2-pyrroli-dyylimetyyli)-7-dimetyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 72,8 %, sp. 14 6-1*4 8°C) .
_Esimerkki 20
Oikealle kiertävä N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-_ metvvlisulfamoyyli-l·,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi Pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, laitettiin 82 g oikealle kiertävää l-etyyli-2-aminometyy-lipyrrolidiiniä, 600 ml kloroformia ja vähin erin 5-10°C:ssa 200 g 7-metyy1isulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridia. Sen jälkeen lisättiin 1 litra vettä, kloroformi tislattiin pois ja jäljelle jäänyt liuos suodatettiin. Emäs saostettiin lisäämällä 60 ml 20 %:sta ammoniakkia. Muodostuneet kiteet erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 162 g oikealle kiertävää N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani- 5-karboksiamidia (saanto 66 %, sp. 136-137°C).
18 63938
Esimerkki 21
Vasemmalle kiertävä N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-me-tyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi Kun 82 g vasemmalle kiertävää 1-etyyli-2-aminometyylipyrro-lidiiniä ja 195 g 7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karbo-nyylikloridia saatettiin toistensa kanssa reaktioon edellisessä esimerkissä kuvatulla tavalla, saatiin 151 g vasemmalle kiertävää N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-1, 4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidia (saanto 62 %, sp. 136-137°C).
.Esimerkki 2 2
Vasemmalle kiertävä N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi _ Pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, laitettiin 5-10°C:ssa 85 g vasemmalle kiertävää 1-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä, 610 ml kloroformia ja vähin erin 178 g 7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridia.
Seosta sekoitettiin, lisättiin 1,2 litraa vettä ja kloroformi tislattiin pois. Jäljelle jäänyt liuos suodatettiin ja emäs saostet-tiin lisäämällä 70 ml 20 %:sta ammoniakkia. Muodostuneet kiteet erotettiin ja pestiin vedellä. Kun uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin 117 g vasemmalle kiertävää N-(1-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani- 5-karboksiamidia (saanto 49 %, sp. 101-102°C).
Esimerkki 23 .Oikealle kiertävä N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyy-lisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi Kun 84 g oikealle kiertävää l-allyyli-2-aminometyylipyrroli-diiniä ja 175 g 7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karbo-nyylikloridia saatettiin reaktioon keskenään edellisessä esimerkissä kuvatulla tavalla, saatiin puhdistuksen jälkeen 125 g oikealle kiertävää N-(1-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli- 1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 52,6 %, sp. 104-105°C).
JSsimerkki 24
Oikealle kiertävä N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyy-_lisulfamoyyli-l ,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi 61 g oikealle kiertävää l-metyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä, 465 ml kloroformia ja pienissä erissä 155 g 7-metyylisulfamoyyli- 19 63938 1.4- bentsodioksaani-5-karbonyylikloridia laitettiin 5-10°C:ssa pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Seosta sekoitettiin, lisättiin 1850 ml vettä, kloroformi tislattiin pois ja jäljelle jäänyt liuos suodatettiin. Emäs saostettiin lisäämällä 65 ml 20 %:sta ammoniakkia. Kun kiteet otettiin talteen, pestiin ja kuivattiin, saatiin 154 g oikealle kiertävää N-(1-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidia (saanto 78,5 %, sp. 187-188°C).
Esimerkki 25
Vasemmalle kiertävä N-(1-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-me-tyylisulfamoyvli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi Kun 71 g vasemmalle kiertävää l-metyyli-2-aminometyylipyrro-lidiiniä ja 180,5 g 7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karbo-nyylikloridia saatettiin reaktioon toistensa kanssa, saatiin karbo-nyylikloridia saatettiin reaktioon toistensa kanssa, saatiin 175 g vasemmalle kiertävää N-(1-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-metyylisulfamoyyli-l ,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia (saanto 77 %, sp. 187-187,5°C).
Esimerkki 26 N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-metyylisulfamoyyli-2H-3 ,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksiamidi 8-kloorisulfonyyli-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksyylihappo 1092 ml kloorisulfonihappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla, jäähdyttimellä ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lisättiin pienissä erissä 106 g 2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksyylihappoa ja lämpötila pidettiin samalla 5-lQ°C:ssa. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen se kaadettiin jäähän. Kiteet otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 146 g 8-kloorisulfonyyli-2H-3,4-dihydro- 1.5- bentsodioksepiini-6-karboksyylihappoa (sp. 114-115°C, saanto 91 %).
8-metvylisulfamoyyli-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboKsyylihaDpo 233 g metyyliamiinin vesiliuosta laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 5-10°C:ssa samalla, kun lisättiin pienissä erissä 146 g 8-kloorisulfonyyli-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini- 2 0 63938 6-karboksyylihappoa. Seosta sekoitettiin ja sen jälkeen sakka liuotettiin veteen. Liuos suodatettiin ja käsiteltiin 150 ml :11a väkevää suolahappoa. Kiteet otettiin talteen, pestiin ja kuivattiin.
Näin saatiin 112 g 8-metyylisulfamoyyli-2H-3,4-dihydro-l,5-bentso-dioksepiini-6-karboksyylihappoa (sp. 145-146°C, saanto 78 %).
8-metyylisulfamoyyli-2H-3,4-dihydro-1,5-bentsodioksepiini-6-karbonyylikloridi 220 g tionyylikloridia ja 177 g 8-metyylisulfamoyyli-2H-3,4 -dihydro-1,5-bentsodioksepiini-6-karboksyylihappoa laitettiin pyörö-kolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä. Seosta kuumennettiin ja sen jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi tislattiin pois tyhjössä. Näin saatiin 188 g 8-metyylisulfamoyyli-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karbonyylikloridia (sp. 93-94, saanto 100 %).
N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-metyylisulfamoyyli-2H- 3.4-dihydro-1,5-bentsodioksepiini-6-karboksiamidi 79l g l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä, 750 ml metyyli-etyyliketonia ja pienissä erissä 188 g 8-metyylisulfamoyyli-2H-3,4-dihydro-1,5-bentsodioksepiini-6-karbonyylikloridia laitettiin 5-lQ°C:ssa pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Hydrokloridisakka erotettiin talteen, pestiin metyyli-etyyliketonilla ja kuivattiin. Hydrokloridi uudelleenkiteytettiin metanolista ja sen jälkeen se liuotettiin 850 ml:aan vettä. Liuos suodatettiin ja emäs saostettiin lisäämällä 60 ml 20 %:sta ammoniakkia. Muodostuneet kiteet otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 180 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-me-tyylisulfamoyyli-2H-3,4-dihydro-1,5-bentsodioksepiini-6-karboksi-amidia (saanto 63,8 %, sp. 144-145°C).
Esimerkki 27 N-(l-etvvli-2-pvrrolidvvlimetvvli)-2,3-metvleenidioksibents-t amidihydrokloridi 134 g l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä, 950 ml kloroformia ja pienissä erissä 183 g 2,3-metyleenidioksibentsoyylikloridia laitettiin 5-10°C:ssa pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Seokseen lisättiin 1 litra vettä, kloroformi tislattiin pois ja jäljelle jäänyt liuos suodatettiin. Sen jälkeen lisättiin 120 ml 20 %:sta ammoniakkia, uutettiin eetterillä, eetteriliuos kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja eetteri tislattiin pois. Saatu emäs liuotettiin 300 ml:aan asetonia ja sen jäi- 2i 63938 keen lisättiin liuos, jossa oli 34 g suolahappoa 330 ml:ssa asetonia. Hydrokloridisakka otettiin talteen, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Kun uudelleenkiteytettiin isopropanolis-ta, saatiin 154 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2,3-me-tyleenidioksibentsamidihydrokloridia (saanto 49,7 % sp.
127,5 - 128,5°C).
Esimerkki 28 N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-metoksi-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidioksaiaatti 8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 171,5 g 2,3-dihydroksi-4-metoksibentsoehappoa, 515 ml etanolia, 280 ml natriumhydroksidiliuosta ja 175 g etyleeni-bromidia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja sisääntuloputkella typpeä varten. Seosta refluksoitiin ja sen jälkeen se jäähdytettiin ja kaadettiin 2,8 litraan vettä. Liuos suodatettiin ja käsiteltiin 85 ml:lla väkevää suolahappoa. Sakka erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Kun uudelleenkiteytettiin dimetyyliformamidista, saatiin 110 g 8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihap-poa (sp. 224-226°C, saanto 57 %).
8-metoksi-1,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridi 391 g tionyylikloridia ja 138 g 8-metoksi-1,4-bentso-dioksaani-5-karboksyylihappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä, Seosta kuumennettiin 50-55°C: ssa ja ylimääräinen tionyylikloridi tislattiin pois tyhjössä. Näin saatiin 151 g 8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-5-karbonyyli-kloridia (saanto 100 %).
N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-metoksi-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidioksalaatti 87 g l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja 775 ml me-tyylietyyliketonia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 5-10°C:ssa samalla, kun lisättiin pienissä erissä 155 g 8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridia.
Seos sekoitettiin, liuotettiin 1500 ml:aan vettä ja metyyli-etyyliketoni tislattiin pois. JäljeJle jäänyt liuos suodatettiin ja käsiteltiin natriumhydroksidilla. Öljy dekantoitiin
__ · I
22 6 3 9 3 8 erilleen ja uutettiin metyleenikloridilla. Liuos kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja metyleenikloridi tislattiin pois tyhjössä. Näin saatiin 224,5 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)- 8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia.
197,5 g saatua emästä liuotettiin 760 ml:aan absoluuttista etanolia ja sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 67 g oksaalihappoa 195 ml:ssa absoluuttista etanolia. Muodostuneet kiteet erotettiin, pestiin absoluuttisella etanolilla ja kuivattiin. Näin saatiin 208,5 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylime-tyyli)-8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidioksalaattaa (saanto 82 %, sp. 129-130°C).
Esimerkki 29 N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-metoksi-7-sulfa-moyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi 8-metoksi-7-kloorisulfonyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 1045 ml kloorisulfonihappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja jäähdytti-mellä, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 5-10°C:ssa samalla, kun lisättiin pienissä erissä 110 g 8-metoksi-l,4-bentsodiok-saabu-5-karboksyylihappoa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen se kaadettiin jäähän. Sakka erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin 159 g 8-metoksi-7-kloori-sulfonyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa (saanto 98 %).
8-metoksi-7-sulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyyli-happo 300 g 35 %:sta ammoniakkia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 0-5°C:ssa samalla, kun lisättiin pienissä erissä 159 g 8-metoksi-7-kloorisulfonyyli-l,4-bentsodioksaani- 5-karboksyylihappoa. Seos sekoitettiin ja sakka liuotettiin veteen. Liuos suodatettiin ja käsiteltiin 280 ml:lla väkevää suolahappoa. Sakka erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin 118 g 8-metoksi-7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa (sp. 247-248°C, saanto 82 %).
23 6 3 9 3 8
Metyyli-8-metoksi-7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksylaatti 396 g metanolia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä, ja sen jälkeen lisättiin 51 g rikkihappoa ja 114,5 g 8-metoksi-7-sulfamoyyli-l ,4-bentsodioksaani- 5-karboksyylihappoa samalla jäähdyttäen. Seosta palautusjäähdytettiin ja sen jälkeen se kaadettiin liuokseen, jossa oli 485 ml vettä ja 40 g natriumkarbonaattia. Sakka erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin 110,5 g metyyli-8-metok-si-7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksylaattia (sp. 202-203°C, saanto 92 %).
N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-metoksi-7-sulfa-moyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi 150 g metyyli-8-metoksi-7-sulfamoyyli-l,4-bentsodiok-saani-5-karboksylaattia ja 750 ml etyleeniglykolia laitettiin pyörökolviin. Liukenemisen tapahduttua lisättiin 127 g 1-etyy-li-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja seosta kuumennettiin 50°C:ssa. Näin saatu liuos sekoitettiin 2 litraan vettä ja tehtiin happamaksi lisäämällä 120 ml etikkahappoa. Muodostunut sakka erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Sitten sakka liuotettiin uudelleen kuumaan veteen. Liuos suodatettiin ja emäs saostettiin ammoniakilla,. Sakka erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 144 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyyli-metyyli)-8-metoksi-7-sulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karbok-siamidia (saanto 73 %, sp. 110-115°C).
Esimerkki 30 N-(1-bentsyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-dietyylisulfa-moyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidifosfaatti 7-dietyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyyli-happo 200 ml vettä, 100 ml dietyyliamiinia ja 200 ml trietyyli-amiinia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 20-30°C:ssa samalla, kun lisättiin pienissä erissä 140 g 7-kloorisulfonyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa.
2 4 63 9 3 8
Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen lisättiin 500 ml vettä. Liuos suodatettiin ja käsiteltiin 300 ml :11a suolahappoa. Sakka erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin 117 g 7-dietyylisulfamoyyli-1,4-bentso-dioksaani-5-karboksyylihappoa (sp. 149°C, saanto 74 %).
N-(1-bentsyy1i-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-dietyylisulfamoyyli-1 ,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidifosfaatti 40 ml vettä, 37,8 g 7-dietyylisulfamoyyli-l,4-bentsodi-oksaani-5-karboksyylihappoa, 12,5 g trietyyliamiinia ja 120 ml metyylietyyliketonia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 15-20°C:ssa samalla, kun lisättiin 17,2 g isobutyyli-klooriformiaattia. Seos sekoitettiin ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 15-20°C:ssa samalla, kun lisättiin 25 g 1-bentsyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen liuottimet poistettiin. Jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 200 ml metyleenikloridia ja 300 ml vettä. Sekoituksen jälkeen liuotin deknatoitiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuos suodatettiin ja liuotin poistettiin. Jäännös liuotettiin kiehumispisteessä olevaan etanoliin ja lisättiin 18 g 85 % fosforihappoa. Muodostuneet kiteet erotettiin, pestiin jääkylmällä etenolilla ja kuivattiin. Näin saatiin 56 g N-(1-bentsyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7-dietyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidifosfaattia (saanto 79,6 %, sp.
180°C).
Esimerkki 31 N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-etvvlisulfonyyli-2H- 3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksiamidihydroklo-ridi 8-merkapto-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksyy-lihappo
Liuos, jossa oli 106 g 8-kloorisulfonyyli-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksyylihappoa 273 mlrssa etikkahappoa, ja 159,5 g tinaa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Seosta sekoitettiin 40-45°C:ssa 25 63 9 3 8 ja sen jälkeen lisättiin 705 ml väkevää suolahappoa. Seosta kuu- o . .
mennettiin 55-60 C:ssa ja sen jälkeen se jäähdytettiin. Sakka erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin 65 g 8-merkapto- 2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksyylihappoa (sp. 99,5- 100°C, saanto 80 %).
8-etyylitio-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksyy-lihappo 86 g d-merkapto-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karbok-syylihappoa, 162 ml vettä, 76 ml natriumhydroksidiliuosta ja 58,5 g etyylisulfaattia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jääh-dyttimellä. Seosta palautusjäähdytettiin, sen jälkeen se jäähdytettiin ja lisättiin 150 ml vettä, liuos suodatettiin ja käsiteltiin 60 ml :11a suolahappoa. Sakka erotettiin, pestiin ja kuivattiin.
Näin saatiin 88 g 8-etyylitio-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini- 6-karboksyylihappoa (sp. 66-67°C, saanto 91 %).
8-etyylisulfonyyli-2H-3,4-dihydrG-l,5-bentsodioksepiini-6-kart> oksyylihappo 88 g 8-etyylitio-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini6-karbok-syylihappoa 528 mlrssa etikkahappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä, ja sen jälkeen lisättiin pienissä erissä 210 ml vetyperoksidia. Liuosta kuumennettiin ja etikkahappo poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 180 ml:aan vettä ja jäähdytettiin. Sakka erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin 90 g 8-etyyiisulfonyyli-2H-3,4-dihydro-1,5-bentsodioksepiini-6-karboksyy-lihappoa (sp. 142-143°C, saanto 91 %).
8-etyylisulfonyyli-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karbonyylikloridi 75 g tionyylikloridia ja 90 g 8-etyylisulfonyyli-2H-3,4-dihydro-1,5-bentsodioksepiini-6-karboksyylihappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä. Seosta kuumennettiin 45-5Q°C:ssa ja sen jälkeen tionyylikloridi poistettiin tyhjössä. Jäännös käsiteltiin petrolieetterillä, erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin 94 g 8-etyylisulfonyyli-2H-3,4-dihydro- 1,5-bentsodioksepiini-6-karbonyylikloridia (sp. 105-110°C, saanto 98 %).
N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-etyylisulfonyyli-2H- 3,4-dihydro-1,5-bentsodioksepiini-6-karboksiamidihydrokloridi 39,5 g l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä 282 ml:ssa kloroformia Lii te 11. iin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla 26 63938 ja lämpömittarilla, ja sen jälkeen lämpötila pidettiin 5-10°C:ssa samalla, kun lisättiin pienissä erissä 94 g 8-etyylisulfonyyli-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karbonyylikloridia. Seosta kuumennettiin ja sen jälkeen se kaadettiin veteen. Vesifaasi jäähdytettiin, suodatettiin ja käsiteltiin 30 ml :11a natriumkarbonaat-tiliuosta. Sakka uutettiin metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi kuivattiin kaliumkarbonaatilla. Liuotin tislattiin pois, jäännös liuotettiin isopropanoliin ja käsiteltiin suolahapon isopropanoli-liuoksella. Sakka erotettiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin.
Näin saatiin 98 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-etyylisulfo-nyyli-2H-3,4-dihydro-l,5-bentsodioksepiini-6-karboksiamidia.
(sp. 141-142°C, saanto 73 %).
Esimerkki 32 N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-6,7-dibromi-8- nitro-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi 6.7- dibromi-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 1440 ml etikkahappoa ja 360 g 1,4-bentsodioksaani-5-karbok-syylihappoa laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla, sisääntuloputkella ja jäähdyttimellä. Seos kuumennettiin 55°C:een ja sen jälkeen siihen lisättiin pienissä erissä liuos, jossa oli 700 g bromia 360 ml:ssa etikkahappoa. Seos kuumennettiin 120°C:een ja sen jälkeen se jäähdytettiin 15°C:een. Sakka erotettiin, pestiin etikkahapolla ja kuivattiin. Näin saatiin 332 g 6,7-dibromi- 1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa (sp. 212°C). Rakenne varmistettiin NMR-analyysillä.
6.7- dibromi-8-nitro-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 166 g 6,7-dibromi-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa ja 500 ml etikkahappoa laitettiin pyörökolviin. Seos kuumennettiin 37°C:een ja siihen lisättiin liuos, jossa oli 60 ml typpihappoa (tiheys 1,49) 60 ml:ssa etikkahappoa, ja rikkihappoa katalyytiksi. Seosta kuumennettiin 50°C:ssa ja sen jälkeen se kaadettiin kylmään veteen samalla sekoittaen. Sakka erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 107 g 6,7-dibromi-8-nitro-l,4-bentsodiok-saani-5-karboksyylihappoa (sp. 237°C). Happo puhdistettiin siten, että ensin käsiteltiin liuoksella, jossa oli 50 g natriumbikarbonaattia 500 ml:ssa vettä, ja sitten saostettiin suolahapolla. Sakka 27 63938 erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin kiteinen tuote (sp. 238°C, saanto 51 %). Rakenne varmistettiin NMR-analyysillä.
6,7-dibromi-8-nitro-l,4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridi 96 g 6,7-dibromi-8-nitro-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyyli-happoa ja 200 ml tionyylikloridia laitettiin pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Seosta palautus-jäähdytettiin ja sen jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi tislattiin pois tyhjössä. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan isopropyyli-eetteriä, liuotin poistettiin ja tuote kuivattiin ilmalla. Näin saatiin 91 g 6,7-dibromi-8-nitro-l,4-bentsodioksaani-5-karbonyyli-kloridia (sp. 215°C, saanto 91 %).
N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-6,7-dibromi-8-nitro- 1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidi 18 g l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja 500 ml metyyli-etyyliketonia laitettiin 1 litran pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Seos jäähdytettiin 10°C:seen ja sitten lisättiin pienissä erissä 50 g 6,7-dibromi-8-nitro-l, 4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridia pitämällä huolta siitä, että lämpötila ei ylitä arvoa 20°C. Seosta sekoitettiin sitten 1 1/2 h ajan huoneen lämpötilassa ja sakka imusuodatettiin, pestiin 100 ml :11a metyylietyyliketonia, kuivattiin ja liuotettiin 400 ml:aan vettä huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun oli lisätty 7 g hiili-mustaa ja suodatettu, suodosta käsiteltiin 50 mlrlla 20-prosenttista ammoniakkia. Muodostuneet kiteet imusuodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 40 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidinyyli-metyyli)-6,7-dibromi-8-nitro-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia, saanto 65 %, sp. 213°C.
Esimerkki 33 N- (l-etyyli^-pyrrolidyylimetyyli^e-amino-l^-bentsodi-oksaani-5-karboksiamidi 8-amino-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 400 ml vettä, 98,5 g 6,7-dibromi-8-nitro-l,4-bentsodioksaani- 5-karboksyylihappoa, 100 ml natriumkarbonaattiliuosta ja 10 g
Pd/C laitettiin autoklaaviin ja seosta kuumennettiin 50°C:ssa samal- , 2 la kun autoklaaviin päästettiin vetyä 40 kg/cm paineessa. Seos suodatettiin ja käsiteltiin 95 ml :11a suolahappoa. Sakka erotettiin, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin 42 g 8-amino-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksyylihappoa (sp. 186°C, saanto 83,7 %).
28 63938 N- (1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli) -8-amino-l,4-bentsodioksaa-ni-5-karboksiamidi
Esimerkin 2 menetelmää noudattaen 42 g 8-amino-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksyylihappoa käsiteltiin metanolilla, näin saatu yhdiste käsiteltiin ensin 33 g :11a l-etyyli-2-aminometyylipyrroli-diiniä ja sen jälkeen liuoksella, jossa oli 13 g suolahappoa absoluuttisessa etanolissa. Näin saatiin 49 g N-(l-etyyli-2-pyrroli-dyylimetyyli)-8-amino-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamididihydro-kloridia (sp. 173°C, saanto 69 %).
Esimerkki 34 N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-asetamino-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidi 8-asetamino-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 43 g 8-amino-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa ja 72 ml etikkahappoa laitettiin pyörökolviin ja sen jälkeen lisättiin pienissä erissä 24,5 ml etikkahappoanhydridiä. Seosta kuumennettiin 60-70°C:ssa ja sen jälkeen se jäähdytettiin. Sakka erotettiin, pestiin etikkahapolla ja vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 44 g 8-asetamino-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa (sp. 233°C, saanto 84 %).
N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-asetamino-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidi 8-asetamino-1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo käsiteltiin esimerkissä 30 kuvattua menetelmää noudattaen isobutyylikloori-formiaatilla ja l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiinillä. Näin saatiin N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-8-asetamino-1,4-bentsodiok-saani-5-karboksiamidi, sp. 152°C. Rakenne varmistettiin NMR-analyysillä.
Esimerkki 35 N-(1-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7,8-atsimido-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidi 7,8-atsimido-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo 42 g 8-asetamino-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa, 75 ml etikkahappoa ja 75 ml etikkahappoanhydridiä laitettiin pyörökolviin, ja sen jälkeen lämpötilan annettiin nousta samalla, kun lisättiin liuos, jossa oli 17,5 ml typpihappoa (tiheys 1,49) 17 ml:ssa etikkahappoa. Liukenemisen ja kiteytymisen tapahduttua
II
29 63938 lisättiin 50 ml etikkahappoa. Seosta sekoitettiin 40-45°C:ssa ja sen jälkeen se jäähdytettiin 20°C:een. Sakka erotettiin, pestiin etikkahapolla ja vedellä ja kuivattiin. Näin saatiin 13,5 g seosta, josta puolet oli 7-nitro-8-asetamino-1,4-bentsodioksaani-5-karbok-syylihappoa ja puolet 6-nitro-8-asetamino-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa.
Tämä seos sekä 90 ml vettä, 4,5 ml natriumhydroksidia ja hieman Raney-nikkeliä laitettiin autoklaaviin ja sinne johdettiin 2 vetyä paineessa 50 kg/cm . Vedyn imeytymisen lakattua nikkeli suodatettiin pois liuoksesta ja liuos käsiteltiin ensin 12 ml :11a suolahappoa ja sen jälkeen 20-25°C:ssa liuoksella, jossa oli 3,5 g natriumnitriittiä ja 10 ml vettä. Saatu sakka erotettiin, pestiin ja käsiteltiin natriumhydroksidin vesiliuoksella. Kun seos tehtiin happameksi, sakka erotettiin, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3 g 7,8-atsimido-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa (sp. 260°C, saanto 59 %).
N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-7,8-atsimido-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidi 7,8-atsimido-l,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappo käsiteltiin N-hydroksiftalimidin ja disykloheksyylikarbodi-imidin seoksella. Näin saatu ftalimidikarboksylaatti käsiteltiin 1-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinillä. Näin saatiin N-(l-allyyli-2-pyrro-lidyylimetyyli)-7,8-atsimido-l, 4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia, jonka rakenne varmistettiin NMR-analyysillä.
Esimerkki 36 N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-6,7-atsimido-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidihydrokloridi 1,4-bentsodioksaani-6,7-dinitro-5-karboksyylihappo 165 ml typpihappoa (tiheys 1,49) laitettiin 500 ml:n pyörö-kolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla.
90 g 1,4-bentsodioksaani-5-karboksyylihappoa lisättiin -10°C:ssa. Seosta pidettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen lisättiin 1 litra vettä. Sakka suodatettiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin 50°C:ssa ja puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä etik-kahaposta. Näin saatiin 87 g 1,4-bentsodioksaani-6,7-dinitro-5-karboksyylihappoa (sp. 211°C).
30 6 3 9 3 8 1, 4-bentsodioksaani-6,7-diamino-5-karboksyylihappo 135 g 1,4-bentsodioksaani-6,7-dinitro-5-karboksyylihappoa, 500 ml vettä, 50 ml natriumhydroksidiliuosta laitettiin 1 litran autoklaaviin ja seosta hydrattiin 80 kg:n paineessa käyttämällä katalyyttinä Raney-nikkeliä. Seosta kuumennettiin 100°C:ssa 2 tuntia ja sen jälkeen se jäähdytettiin ja suodatettiin, nikkeli pestiin 200 ml :11a vettä ja suodokset yhdistettiin. Otettiin näyte, joka tehtiin happamaksi suolahapolla niin, että saatiin 1,4-bentso-dioksaani-6,7-diamino-5-karboksyylihapon dihydrokloridia (sp. 153°C).
1.4- bentsodioksaani-6,7-atsimido-5-karboksyylihappo Edellä saatu suodos laitettiin 2 litran pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Lisättiin tipoittaan 20-25°C:ssa liuos, jossa oli 35 g natriumnitriittiä 70 ml:ssa vettä. Kiteytynyt tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin 50°C:ssa. Näin saatiin 96 g 1,4-bentsodioksaani-6 , 7 -atsimido-5-karboksyylihappoa (saanto 87 %) Rakenne varmistettiin NMR-analyysillä.
1.4- bentsodioksaani-6,7-atsimido-5-N-ftalimidikarboksylaatti Seosta, jossa oli 74 g 1,4-bentsodioksaani-6,7-atsimido-5- karboksyylihappoa, 1 litra dimetyyliformamidia, 57 g N-hydroksi-ftalimidiä ja 74,5 g disykloheksyylikarbodi-imidiä, kuumennettiin 90°C:ssa 30 minuuttia. Seos jäähdytettiin 20°C:een, kiteet suodatettiin pois ja pestiin 150 ml :11a dimetyyliformamidia. Suodokset haihdutettiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin 400 ml :11a metanolia. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin 80 g 1,4-bentsodioksaani-6,7-atsimido-5N_ftalimidikarboksylaattia (sp. 250°C, saanto 65,5 %).
N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-6,7-atsimido-l,4-bentso-dioksaani-5-karboksiamidihydrokloridi 92 g 1,4-bentsodioksaani-6,7-atsimido-5-N-ftalimidikarboksy-laattia ja 500 ml dimetyyliformamidia laitettiin 1 litran pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla. Seokseen sekoitettiin 45 g l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiiniä ja seos pidettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Sen jälkeen liuotin ' haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin 500 ml:11a kuumaa asetonia.
Seos suodatettiin ja suodokseen lisättiin 50 ml suolahapon etanoli-liuosta. Tuote suodatettiin talteen, pestiin ja uudelleenkiteytet-tiin. Näin saatiin 50 g N-(1-allyyl :L-2-pyrrolidyylimetyyli )-6,7-atsimido-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidihydrokloridia (sp.
255°C). Rakenne varmistettiin IR- ja NMR-analyysillä.
31 63938
Esimerkki 37 N- (l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli) -1 ,4-bentsodioksaani-5- karboksiamidihydrokloridi
Kun 1, 4-bentsodioksaani-5-karbonyylikloridi saatettiin esimerkissä 26 kuvatulla tavalla reaktioon l-etyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinin kanssa, saatiin N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)- 1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidihydrokloridi (sp. 149-150°C).
Taulukkoon I on koottu yhdisteet, joiden synteesejä on selostettu edellä olevissa esimerkeissä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään erilaisissa anto-muodoissa kuten kapseleissa, tableteissa, pillereissä, rakeissa tai ruiskeissa, joiden valmistus tunnetaan per se. Kantimina voidaan käyttää aineita, jotka eivät reagoi keksinnön yhdisteiden kanssa, kuten laktoosia, magnesiumstearaattia, tärkkelystä, talkkia, sel-luloosamuunnoksia, leviliteä, alkalimetallilauryylisulfaatteja, sakkaroosia tai muita lääkevalmisteisiin soveltuvia kantimia.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa annoksina 50-900 mg/d. Suositeltava annos on 50-300 mg/d ja edullinen noin 100-150 mg/d.
f f 63938 32 in ^ © f
Di o I Ö
1 LO cm i lO LO
CME CO CO x CM K K
2 CM 2 2 OK CM CM
Cj o O O I O O O
2- Z- I Z- i Z“ "z- Z- 2- 2- 2- i7 i ~( ~i I Γ ί" Γ —f
C O CM cm CM CM CM CM CM
-22 K 2 K KKK
CM O O O ooooo
Kill I I I I I
u
1 I I I I II
CM CM CM CM CM CM CM |
/—N /-\ /"N N O /> /""N
CM CM CM CM CM CM CM CM
KKK 2 2 2 2 2 < o O O O O ooo _ ' '—'—** ' ' w '—^ ' '—'
III I I I I I
SI K 2 2 K 2 K 2 K
CM
/—s
CO CO CO
2 lo K 2
O cm K O cm O
>h K 2 cm w KK
2 2 0 2 2 K
CM CM CM CM CM CM
O O O O O O
00002 O 2 CO 00 K
X K K 2 K K 2 2 K
£ •rt
(0 Ή I CM CO rj" LO CD C CO
2 _1________ I___________________________ 33 6 3 9 3 8
CM
K
CJ
II
K
fy< LO O LO LO _
X co cm X CO X CO
cm X X cm X CM X Γ I
0 CJ O O CJ O CJ I
_________________________________V
ΓΪ- \ \ \ \ \ i \ \ 7 x- x- x- x- x- x- z-
I / ~Y
cmcmcmcmcmcmcmN
XXXXXXX Z - 'Tj o cj cj cj o o o / ►g I I I I I I I _/ u
III I I I I
CM CM CO CM CM CM CM
^ /—N /—N /^V \ ^
CMCMCMCMCsICMCMCM
c XXXXXXXX
^ OOOOCJCJOCJ
s»/ w V-/ V-/ W N—1' '
1 i I i I i I I
ISl XXXXXXX2C
CM
/—s
00 CO CO
uo uo uo E
32 cm E O K O O
>h cm 32 cm 3Ξ ^ ^ £
OZO
Osj CN CM CM CM CM CM
o O O o o o o
GOC/^C/032C/3COOOCO
x xxxxxxxx /-s /—s /--v ε x o « •<H w w ^ |cn CTt O i—I CM CO ^ LO CO C'' 00 I m |_i—i <—i | x__<—i | rH I i—i I r-ι I x |_ _____ 34 63938 ^ : -K a
II
in a
lO I en lD cO lO
** in m cm co ;r; m a:n
^ CM tc !E CM CM CM CM
voodoo υ o \ /~ I y~ z~ j j 2- s- Γ~2-
T i ~f '~f '~f ~f '—f “Y
rj CNCsJCNIOJOJCnJCNCN
-. εχεχεχγππ: cm aaouooou
K t I I I I I I I
u
III I II
CM CM CM CM CO CM CM
> Ov C> -—s , . <·—· -—-
CM CM CM CM CM I CM CM
< in in in in m cm tn in oooooxocj ^ '—* c_) *—*·
I I I I I I I I
CM
/·>
CO CO CO CO CO
in en m m m u u cj o u cm >-i in in in in in 2 2 is 2: 2 2
CM CM CM CM CM CM
O O O O O O
cAcoooc/Dc/oinincn
CO CO
xinxinminininin
o CJ
___ o o » CN '—\ /O ' ' '—' ' ' 6 q j mo q m
{fi CD I CD iH CM CO cj-uo CD C'' 00 CD
ΰ f—I I CM CM CM CM CM CM I CM CM CM CM
I---- 35 63938
CM CM
f N ] 2 2
If ' O O
tVy J " " 2 2
O CJ
fy> i LO LO LO Ln I I LO
^ cm 2 2 2 2 cm cm 2 2 cm cm cm cm 2 2 cm
OOOOCJUOO
23 - j 2 - 2 - 2 - I 2 - 2- 2 - 2 - 2 - j7" ~Y ( ( '—( —{ ( ' ( —{
( CM CM CM CM CM CM CM CM
<322222222 '-'OOOOOOOO <jT* 1 1 1 ' I I I I
u
1 I I I I I
CMCOCMCMCMCMCMCM /—s ^ ^ ^ ^
^CMCMCNCMOJCNJOJCN
22222222
OCJOOOOCJO
Y Y I I I · I ' f_l N 2 2 CQ 2 2 2 2 2 _____________________________________ _____2---- (Ύ
ΙΛ \ W
2 2:--2 cm Ln O 2
>-t CM
2 o CM CM 2 O O Sm -2 CO CO 2 2 2 j 2 ~ ' ’ ---- CO 2 —2 2
CM CM O
X22020 _ ^ 2 2 0 2 2 2 __ 2 e
•H
m o i—icMcoJ-cncor^
Wcococorocococoro 36 63938
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on mielenkiintoisia ahdistuneisuutta lievittäviä, psyykisesti stimuloivia, elvyttäviä ja todella myös tymoanaleptisiä ominaisuuksia, joiden ansiosta ne soveltuvat terapeuttiseen käyttöön psykofunktionaali-sella alueella ja varsinkin mm. gastroenterologiassa, kardiologiassa, urologiassa, reumatologiassa ja gynekologiassa.
Alhaisen toksisuustasonsa vuoksi ne sopivat hyvin ihmisen hoidossa käytettäviksi aiheuttamatta sivuvaikutusten vaaraa.
Uusien yhdisteiden akuutti myrkyllisyys määritettiin antamalla niitä sveitsiläisille hiirille parenteraalisesti (laskimonsisäisesti, vatsaontelonsisäisesti ja ihonalaisesti) ja oraalisesti. Taulukossa II on esitetty LD^-annokset. Taulukossa käytetty yhdisteiden numerointi vastaa esimerkkien numeroita.
37 6 3 9 3 8
Taulukko II Myrkyllisyys “ ' " ' ' ~ ~! :Yhdiste Laskimonsi-j LD,-q “ hiiret - mg/kg (emäs) i : säisesti vatsaontelon- ihonalaisesti Suun kautta j i sisäisesti ! I--1 ! ί 1 171,5-172 522-540 ! 1344-1440 ; j__:_j_-___! ! 2 48-49,6 312-320 594-624 0 % 3009^/^ i 3 120-120,4 1 ' \__ ί j 4 220,8-225,6 ) ^_________________ 6 96,6-100 ---------1-1 7 84,6-90 322-328 1450-1485 35 % ™°ksei!f ! __’____(__2000 mg/kg· 9 150-157,5 350-363 1260-1360 10 168-184 442-450 j 11 147-154 480 1225-1230 1400-1470 1 __ _ ! 12 64-67 ,5 ί 234-240 430-437 0 % kSei}f ί_’____3000 mg/kg 13 146-157 1 325-338 420-442 ί 2900-3491 14 79,7-86,2 | 224-227 572-613 ! 756 —--------------- - -..... -, i ----- ------------ - -- -- - --- I 15 83-96 380-396 925-1014 j 2760-2900 ! 18 72,5-76 180-184,5 476-499,5 j 1190-1200 I__; 19 196-208 j 20 83,6-86 | 21 115,5-126 i ______1_ 22 216-232 j ---1- 23 160-168 ! ---1- 24 105-116 ! ---1_ 25 80-83,6 j ---------ί- 26 141-154 387,5-418 1620-1850 2100-2400 _ - 1 τ 38 6 3 9 3 8
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ei ole käytännöllisesti katsoen lainkaan kataleptistä vaikutusta· Niitä annettiin ihonalaisesti rotille. Kataleptisen tilan kriteerinä pidettiin sitä, että eläin pysyi 30 sekuntia liikkumatta, vaikka se oli asetettu epätavalliseen ja epämukavaan asentoon, jossa sen etujalat olivat toisistaan erillään 4 cm korkeilla puupalikoilla. Katalepti-nen vaikutus mitattiin maksimaalisena vaikutuksena. Tulokset on esitetty taulukossa III.
Taulukko III. Kataleptinen vaikutus Yhdiste ED,-q (mg/kg) rotilla ihonalaisesti annettuna 1 Tehosi 40 prosenttiin annoksena 200 mg/kg 2 Vaikutukseton välillä 0-200 mg/kg 3 325 4 Tehosi 30 prosenttiin annoksena 200 mg/kg 6 Vaikutukseen välillä 0-200 mg/kg 7 Tehosi 10 prosenttiin annoksena 200 mg/kg 9 Vaikutukseton välillä 0-200 mg/kg 10 Vaikutukseton välillä 0-200 mg/kg 11 Vaikutukseton välillä 0-200 mg/kg 12 Vaikutukseton välillä 0-200 mg/kg 13 Tehosi 10 prosenttiin annoksena 200 mg/kg 14 Vaikutukseton välillä 0-200 mg/kg 15 Vaikutukseton välillä 0-200 mg/kg 18 Vaikutukseton välillä G-200 mg/kg 19 Vaikutukseton välillä 0-200 mg/kg 22 Tehosi 30 prosenttiin annoksena 200 mg/kg 23 Vaikutukseton välillä 0-200 mg/kg 26 Vaikutukseton välillä 0-200 mg/kg
Edellä olevista tuloksista voidaan havaita, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ei ole käytännöllisesti katsoen lainkaan kataleptistä vaikutusta rottaan. Uusia yhdisteitä voidaan siis käyttää kliinisesti, koska ekstrapyrami-daalinen järjestelmäsietää niitä erittäin hyvin. Uudet yhdisteet on myös havaittu koirissa erittäin aktiivisiksi keskeisten oksennuslääkkeiden kuten apomorfiinin suhteen. Testeissä käytettiin Ohenin ja Ensorin koejärjestelyä. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet annettiin ihonalaisesti 30 minuuttia ennen apomorfiinia (100 jig/kg ihonalaisesti), ja eläimestä 39 63938 tehtiin havainnot puolen tunnin kuluttua alkaloidiruiskeen antamisesta. Tulokset on esitetty taulukossa IV.
Taulukko IV: Oksetuksenvastainen vaikutus
Yhdiste ^D50 /u§/kg ihonalaisesti koiralla 1 3 2 Tehosi 81 prosenttiin annoksena 5 ^ug/kg ihonalaisesti 3 5,5 M- 10 7 1,5 9 2 10 40 11 3,5 12 9 13 3,9 14 30 15 2,3 18 3,5 19 4
Eläinkokeilla saatujen tulosten herättämä mielenkiinto havaittiin erittäin perustelluksi, kun keksinnön yhdisteitä testattiin kliinisesti. Esimerkin vuoksi voidaan mainita seuraavat tapaukset.
38-vuotias Hodgkinsin sairautta sairastava potila sai avohoidossa kemoterapiaa kerran viikossa, ja jokaiseen hoitokertaan liittyi pahoinvointikohtauksia ja sen jälkeen voimakasta oksentamista, jota kesti 24 tuntia tavallisista hoitotoimenpiteistä huolimatta. Pahoinvointia ja oksennuskohtauksia ei esiintynyt enää lainkaan, kun potilaalle annettiin 50 mg N-(l-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli —7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani- 5-karboksiamidia 24 tuntia ennen perfuusiota ja 4 tuntia sen jälkeen. Potilas sieti lääkettä erittäin hyvin, eikä mitään sivuvaikutuksia voitu havaita.
28-vuotias tietojenkäsittelyalan insinööri kärsi luonneneu-roosista, jonka aiheuttamat tuskatilat olivat kärjistyneet kolmeksi itsemurhayritykseksi. 18 kuukauden analyyttinen hoito mahdollisti paluun normaaliin elämään, mut. ta ahdistuneisuuteen sillä oli vähän vaikutusta. Kun potilaalle annettiin kolme kertaa vuorokaudessa 50 mg *= 63938 N-(l-metyyli-2- pyrrolidinyylimetyyli -7-metyylisulfamoyyli-l ,4- bentsodioksaani-5-karboksiamidia, tuskaisuus hävisi muutamassa päivässä eikä mitään rauhoituslääkevaikutusta ollut havaittavissa. Potilas sieti lääkettä erittäin hyvin eikä sivuvaikutuksia voitu havaita.
78-vuotias henkilö oli kärsinyt 8 kuukauden ajan vakavaa reaktionaalista depressiota (läheinen kuolemantapaus). Eturau-haskasvain esti trisyklien käytön. Kantopotilaalle annettiin hoitona kolme kertaa vuorokaudessa 50 mg N-(1-metyyli-2—pyrrolidinyylimetyyli) —7-metyylisulfamoyyli-l,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia kolmen viikon ajan, hänen tilansa parani oleellisesti ja hän saattoi lähteä sairaalahoidosta. Kun hoitoa on jatkettu kotona kolmen kuukauden ajan, on henkinen tasapaino säilynyt erinomaisena ja eläkeiässä oleva henkilö on voinut elää normaalia elämää.
Potilas on sietänyt lääkettä erittäin hyvin, eikä sivuvaikutuksia ole havaittu.
42-vuotiaalle henkilölle tehtiin kohdunpoisto sidekudoskasvaimen vuoksi 5 kuukautta sitten. Muutaman päivän kuluttua leikkauksesta alkoi ilmetä yhtäkkisiä lämpimän olon tunteita (10-20 kertaa vuorokaudessa), joihin liittyi hikoilua, ja jotka herättävät potilaan yöllä ja saivat aikaan vaivautuneen olon työpaikalla. Kun hänelle annettiin hoidoksi 100 mg N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)- 7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboks iamidia kerran päivässä, oireet hävisivät 4 vuorokaudessa. Ainoastaan kerran kahdessa tai kolmessa päivässä tuntuva kuuma olo jäi jäljelle. Potilas sieti lääkettä erittäin hyvin, eikä sivuvaikutuksia havaittu lainkaan.
47-vuotiaalle potilaalle ilmeni kuukautisten loputtua vaihdevuosien alkaessa usein toistuva ja pahanlaatuinen cystitis, joka teki normaaliin elämään osallistumisen mahdottomaksi. Potilas otti yhteyttä yleislääkäreihin ja spesialisteihin. Kaikki kokeet olivat negatiivisia eikä mikään hoito auttanut tähän klassiseen cystitista-paukseen. Kun hoidoksi annettiin 150 mg N-(l-metyyli-2-pyrrolidyyli-metyyli)-7-metyylisulfamoyyli-1,4-bentsodioksaani-5-karboksiamidia kerran vuorokaudessa, oireet hävisivät täydellisesti ja potilaan psykologinen tila palautui normaaliksi.

Claims (1)

  1. 63938 41 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten, substi-tuoitujen 2,3-alkyleenibis(oksi)bentsamidien valmistamiseksi, joiden kaava on CONH-(CH0) _C I 2 n \ A | (I) "Vs·7 * jossa A on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, n on 0 tai 1, R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä, bentsyyliryhmä tai sykloalkyyliryhmä, X on vetyatomi tai alkoksi-, nitro-, amino- tai asetaminoryhmä, Y on vety- tai halogeeniatomi tai sulfamoyyli-, alkyylisulfamo-yyli-, dialkyylisulfamoyyli- tai alkyylisulfonyyli tai X ja Y muodostavat yhdessä atsimidoryhmän, Z on vety- tai halogeeni-atomi tai Y ja Z muodostavat yhdessä atsimidoryhmän, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on COD A (III) X jossa A, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja D on hydr-oksiryhmä, halogeeniatomi tai orgaaninen radikaali, saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen reaktiokykyi-sen johdannaisen kanssa NH2-(CH2)n-- (χγ) R jossa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. _ - 1.. 42 63938 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt använd-bara, substituerade 2,3-alkylenbis(oxi)bensamider med formeln CONH-C CH0) _r- I 2 n r γ_! il R (I) X väri A är en alkylengrupp med 1-3 kolatomer, n är 0 eller 1, R är en alkylgruppmed 1-4 kolatomer, en alkenylgrupp med 2-4 kolatomer, en bensylgrupp eller en cykloalkylgrupp, X är en väte-atom eller en alkoxi-, nitro-, amino- eller asetaminogrupp, Y är en väte- eller halogenatom eller en sulfamoyl-, alkylsulfamoyl-, dialkylsulfamoyl- eller alkylsulfonylgrupp eller X och Y bildar tillsammans en azimidogrupp, Z är en väte- eller halogenatom eller Y och Z bildar tillsammans en azimidogrupp, kanne-t e c k n a t därav, att en förening med formeln COD 2—<^γ'\ (III) X väri A, X, Y och Z har den ovan angivna betydelsen och D är en hydr-oxigrupp, en halogenatom eller en organisk radikal, omsätts med en förening med formeln (IV) eller ett reaktivt derivat därav MH2-(CH2>n—F I (IV) R väri R och n har den ovan angivna betydelsen.
FI772362A 1976-08-04 1977-08-04 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade 2,3-alkylenbis(oxi)bensamider FI63938C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7623835A FR2360305A1 (fr) 1976-08-04 1976-08-04 Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy)benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation
FR7623835 1976-08-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI772362A FI772362A (fi) 1978-02-05
FI63938B true FI63938B (fi) 1983-05-31
FI63938C FI63938C (fi) 1983-09-12

Family

ID=9176558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI772362A FI63938C (fi) 1976-08-04 1977-08-04 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade 2,3-alkylenbis(oxi)bensamider

Country Status (37)

Country Link
JP (1) JPS57167914A (fi)
AR (1) AR219709A1 (fi)
AT (1) AT358034B (fi)
AU (1) AU516033B2 (fi)
BE (1) BE857350A (fi)
BG (1) BG36496A3 (fi)
CA (1) CA1114371A (fi)
CH (1) CH629198A5 (fi)
CS (1) CS216246B2 (fi)
DD (1) DD133237A5 (fi)
DE (1) DE2760414C2 (fi)
DK (1) DK152366C (fi)
EG (1) EG12716A (fi)
ES (1) ES461175A1 (fi)
FI (1) FI63938C (fi)
GR (1) GR61351B (fi)
HK (2) HK40482A (fi)
HU (1) HU179064B (fi)
IE (2) IE45647B1 (fi)
IL (2) IL52644A0 (fi)
IN (1) IN145473B (fi)
LU (1) LU77897A1 (fi)
MC (1) MC1154A1 (fi)
MW (1) MW2077A1 (fi)
NL (1) NL172063C (fi)
NO (1) NO152133C (fi)
NZ (1) NZ184816A (fi)
OA (1) OA05728A (fi)
PH (3) PH22114A (fi)
PL (1) PL111071B1 (fi)
PT (1) PT66865B (fi)
RO (1) RO72963A (fi)
SE (2) SE440776B (fi)
SU (1) SU716523A3 (fi)
YU (1) YU40005B (fi)
ZA (1) ZA774701B (fi)
ZM (1) ZM6077A1 (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9027098D0 (en) * 1990-12-13 1991-02-06 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US10083697B2 (en) 2015-05-27 2018-09-25 Google Llc Local persisting of data for selectively offline capable voice action in a voice-enabled electronic device
JP6452575B2 (ja) * 2015-08-19 2019-01-16 株式会社トクヤマ ミルタザピンの製造方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1473829A (fr) * 1964-06-09 1967-03-24 Ile De France Nu-(tertiaire-aminoalkyl)-méthylène dioxybenzamides et leur préparation

Also Published As

Publication number Publication date
PH17710A (en) 1984-11-19
ES461175A1 (es) 1978-12-01
ZM6077A1 (en) 1979-05-21
IE45647B1 (en) 1982-10-20
SU716523A3 (ru) 1980-02-15
SE453390B (sv) 1988-02-01
JPS6259090B2 (fi) 1987-12-09
IL66138A0 (en) 1982-09-30
GR61351B (en) 1978-10-26
IL52644A0 (en) 1977-10-31
SE7708849L (sv) 1978-02-05
PT66865B (fr) 1978-12-29
DK346977A (da) 1978-02-05
NL7708616A (nl) 1978-02-07
ZA774701B (en) 1979-01-31
AT358034B (de) 1980-08-11
AU2750777A (en) 1979-02-08
IE45646B1 (en) 1982-10-20
CH629198A5 (fr) 1982-04-15
IE802409L (en) 1978-02-04
AR219709A1 (es) 1980-09-15
YU40005B (en) 1985-06-30
SE8206546D0 (sv) 1982-11-17
NZ184816A (en) 1980-11-14
PH18629A (en) 1985-08-23
OA05728A (fr) 1981-05-31
CA1114371A (en) 1981-12-15
SE440776B (sv) 1985-08-19
FI63938C (fi) 1983-09-12
HK40482A (en) 1982-09-24
NO772739L (no) 1978-02-07
MC1154A1 (fr) 1978-04-17
MW2077A1 (en) 1978-12-13
PT66865A (fr) 1977-08-01
JPS57167914A (en) 1982-10-16
HU179064B (en) 1982-08-28
AU516033B2 (en) 1981-05-14
YU188277A (en) 1983-01-21
IN145473B (fi) 1978-10-21
DE2760414C2 (fi) 1990-05-17
EG12716A (en) 1979-09-30
NL172063C (nl) 1983-07-01
SE437027B (sv) 1985-02-04
NO152133B (no) 1985-04-29
LU77897A1 (fi) 1978-02-09
ATA569677A (de) 1980-01-15
DK152366B (da) 1988-02-22
NL172063B (nl) 1983-02-01
DK152366C (da) 1988-07-25
IE45646L (en) 1978-02-04
PH22114A (en) 1988-06-01
BE857350A (fr) 1978-02-01
PL111071B1 (en) 1980-08-30
RO72963A (ro) 1981-11-24
DD133237A5 (de) 1978-12-20
SE8206546L (sv) 1982-11-17
BG36496A3 (en) 1984-11-15
PL200066A1 (pl) 1978-09-11
NO152133C (no) 1985-08-07
CS216246B2 (en) 1982-10-29
FI772362A (fi) 1978-02-05
HK40382A (en) 1982-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5032617A (en) Substituted benzamide radiosensitizers
US5041653A (en) Substituted benzamide radiosensitizers
SU820659A3 (ru) Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/
JPS60193998A (ja) アデノシン誘導体及び該誘導体を含有する抗アレルギー剤
FR2823209A1 (fr) Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique
JPH04982B2 (fi)
JPH0224821B2 (fi)
FI67686B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat
ES2276547T3 (es) Derivados de 2-(n-cianoimino)tiazolidin-4-ona.
EP0222533A1 (en) Cis-N-[(2-aminocycloaliphatic)benzene acetamide and -benzamide anticonvulsants
JP3559045B2 (ja) 薬理学的活性を有する２−メルカプトベンズイミダゾール誘導体
FI63938B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade 2,3-alkylenbis(oxi)bensamider
ES2519441T3 (es) Compuestos para tratar la impotencia
JPH02268172A (ja) 新規なベンズオキサゾリノン誘導体
FI57942C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 2-fenylhydrazinotiazoliner eller -tiaziner foer anvaendning saosom hypnotiska eller narkotiska medel
GB2073747A (en) Triazolopyridinone compounds process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them
JPH04360881A (ja) 新規のベンゾセレナゾリノン化合物、これらを調製するプロセスおよびそれらを含む薬剤組成物
FR2465733A1 (fr) Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques de 1,3-dioxoloquinoleines utiles notamment comme medicaments antibacteriens et antifongiques, leur procede de preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant
EP0334674B1 (en) Use of isoxazolinones as cerebro-active drugs
JPS6117832B2 (fi)
EP0045473B1 (en) A pharmaceutical composition containing a benzofuran-carboxamide derivative as the active ingredient
FI60863C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt
JPS5935387B2 (ja) ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途
US3457354A (en) Treatment of hypertension with 2-hydroxy (or amino) - 4,5 - dihydroxyphenethylamine derivatives
FI70705B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verkandedekahydrokinolinolderivat

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET