PL111071B1 - Proces for the preparation of novel substituted 2,3-alkylene-bis-/oxy/benzamides - Google Patents

Proces for the preparation of novel substituted 2,3-alkylene-bis-/oxy/benzamides Download PDF

Info

Publication number
PL111071B1
PL111071B1 PL1977200066A PL20006677A PL111071B1 PL 111071 B1 PL111071 B1 PL 111071B1 PL 1977200066 A PL1977200066 A PL 1977200066A PL 20006677 A PL20006677 A PL 20006677A PL 111071 B1 PL111071 B1 PL 111071B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzodioxane
alkyl
filtered
substd
opt
Prior art date
Application number
PL1977200066A
Other languages
English (en)
Other versions
PL200066A1 (pl
Inventor
Michel Thominet
Gerard Bulteau
Jacques Acher
Claude Collignon
Original Assignee
Ile De France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7623835A external-priority patent/FR2360305A1/fr
Application filed by Ile De France filed Critical Ile De France
Publication of PL200066A1 publication Critical patent/PL200066A1/pl
Publication of PL111071B1 publication Critical patent/PL111071B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych 2,3-alkileno-bis/oksy/ benizamidów o wzorze ogólnym 1, w którym A o- znacza grupe alkilenowa o 1—3 atomach wegla, X oznacza atom wodoru lub Chlorowca, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, mitrowa, ami¬ nowa lub aoetyloaminowa lub oiznacza wiazanie do utworzenia z Y grupy imidazolowej, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe nitrowa, ami¬ nowa, acetyloaiminowa, sulfamoiilowa, alkilosUlfa- moilowa, dwualkilolsulfamoilowa, adamaintyloisul- famoilowa, cykloalkilolsulfaimjoilowa lub alkiloisul- fonylowa o 1—5 atomach wegla lufo oznacza wlac¬ zanie ido utworzenia z X lufo Z grupy imidazolo- . wej, Z oznacza atom wodoru lufo chlorowca, gru¬ pe nitirowa, aminowa lub acetyloaminowa lub o- znacza wiazanie do utworzenia z Y grupy imida¬ zolowej, X i Y lub Y i Z moga-byc polaczone ze sofoa tworzac pierscien imidazolowy, R oznacza a- tom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lufo grupe o wzorze —B—NR1R2, w której B ozna¬ cza wiazanie pojedyncze lufo grupe alkilenowa o 1—3 atoniach wegla, Ri oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lufo wiazanie do utworzenia z B grupy pirolidyinylowej lufo piperyldynylowej, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkenylowa o 2—4 atomach wegla, cykloalkilowa, benzylowa, pirymidynylowa lufo oiznacza wiazanie do utworzenia z Rj grupy piperydynylowej lufo 10 15 20 30 2 piperazynylowej, R' oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, foenzylówa, ada- mantylowa, piryimidynylowa lufo razem z Rj two¬ rzy grupe pipeiraizynylowa lufo tez z Ri i R2 two¬ rza grupe dwuazadwucykloinonanowa, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami do¬ puszczalnymi w farmacji, czwartorzedowych soli amoniowych, w poistaci mieszanin raceimicznych lufo prawo- lufo lewoiskretnyeh izomerów. Zwiazki te wykazuja wlasciwosci uspokajajace, pisychoisty- mulujace, dezinhibitujace i tymoanaleptyczne.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w 'którym A, R, R', X, Y i Z maja wyzej podane znaczenia, wy¬ twarza sie dzialajac na zwiazek o wzoirze ogól¬ nym ,2,_, w którym A, X, Y i Z maja znaczenia podane powyzej, a D oznacza atom chlorowca lub grupe hydroksylowa, ailkoksylowa lufo ftalimido- ksylowa, amina o wzoirze HNIRR', w którym R i R' maja znaczenia podane powyzej lub przez re¬ akcje reaktywnych pochodnych tych zwiazków.Przez reaktywne' pochodne kwasu (o' wizorze 2) nalezy rozumiec nizsze estry alkilowe, jak mety¬ lowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butyle^ wy, izofoutylowy, Illnz.-foutyiowy, pentylowy. lufo izopentylowy, estry reaktywne, jak imetoksymety- lowy, cyjanometylowy, podstawione lub niepodista- wione estry aromatyczne lufo estry . N-ihydiroksy- imidowe, azydki, hydrazydy, symetryczne bezwod¬ niki, bezwoidniki miesizane takie, jak utworzone z 111 071111 071 estrów kwasów kairbokisylowych ,i kwasów chlo- rowcomrówkowych, azolidy, takie jak triazolidy, a zwlaszcza imidazoMdy, podstawione co-krójezio¬ rowooaicetofenony, izotiocyjaniainy, podstawione a- -ketoibenaenoaicetooitryle, podstawione w pierscie¬ niu benzarriidy lub inne zw,iazki równowazne lub •zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym A, X, Y i Z maja wyzej podane znaczenia, stanowiace pro¬ dukty reakcji kwasu z sola izoksazóliowa.W .sposobie wedlug iwynalazku równiez amina moze .ireagowac w postaci reaktywnej pochodnej, przykladowo w postaci produktu (reakcji aminy z chlorkami fosforu, tlenochlorkiem fosforu, chlo- rofosfory^iaimi dwualkilu, dwiiairylu lub ortofeny- lenu, dwuchlorofoisfoirynami alkilu lub' arylu, w poistaci izotiocyjanianu, symetrycznych lub niesy¬ metrycznych sulfamidów, odpowiednich symetrycz¬ nych moczników,, jodpowie^ enamin lub jakidh- ¦"koiwiek (ininydr- zwiazków równowaznych.Wyzej wymienione reaktywne pochodne moga reagowac z kwasem w mieszaninie, w której zo¬ staly wytiwoiirzone lub po uprzednim wyizolowaniu.Korzystna jest reakcja wolnego kwasu z amina w obecnosci pochodnej imidazolu.Mozliwe jest prowadzenie reakcji wolnego kwa¬ su z wolna amina w obecnosci czynnika konden- sujacego, np. iczterochlorku krzemu, bezwodnika fosforowego lub karibodwuimidu, jak dwucyklohek- sylokarbodwuimid lub alkoksyacetylenów, jak me- toksy- lub etoksyacetylen.W syntezie^zwiazków o wzorze ogólnym 1 sto¬ sowanie 'halogenku kwasowego jest szczególnie ^odjp owiednie w przypadku' zwiazków nie podsta-. wionych w pierscieniu benzenowym, zwiazków z jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorow¬ ca, grupa nitrowa, alkilosulfonylowa, adamanty- losulfamoilowa, cykioalkMosullfamoilowa i podob¬ ne. Stosowanie estrów alkilowydh, aktywowanych estrów kwasowych lub estirów aromatycznych jest szczególnie odpowiednie w przypadku zwiazków podstawionych w pierscieniu benzenowym grupa aminowa, acyloaminowa, alkilosulfonylowa, ada- mantylosulfamoilowa, cykloalkilosulfamoiilowa lub zwiazków, w których dwa z podstawników X, Y, Z isa zlacziome ze soba, tworzac pierscien.Stosowanie 'mieszanych bezwodników, otrzymy¬ wanych w mieszaninie reakcyjnej przez dzialanie wyjsciowym kwasem benzoesowym ma estry ohlo- 10 25 30 35 45 rowcoimrówkowe, korzystnie estry kwasu cMoro- mrówkoweigO', jest szczególnie odpowiednie w przy¬ padku zwiazków podstawionych grupa nitrowa, a- cyloaminowa lub 'sulfonyIowa. Stosowanie reaktyw¬ nych pochodnych amin, Zwlaszcza otrzymanych w reakcji z chlorkami fosforu, a przede wsizyst- kim z trójichloirkiem fosforu lub z icihloirofosfory- nami alkilu lufb arylu, jest 'szczególnie korzystne w przypadku amin pierwszorzedowych, zwlaszcza ali¬ fatycznych.Reakcje amidowania wedlug wynalazku mozna prowadzic w obecnosci lub pod nieobecnosc roz¬ puszczalnika. ^ Rozpuszczalnikami obojetnymi' w reakcji aniido- wania sa przykladowo alkohole,' poliole, benzen, toluen, dioksan, ciMoiroform, eter dwumetylowy • glikolu etylenowego i ksylen. Jako (rozpuszczalnik mozna stosowac nadmiar aminy stosowanej jako suibstrat. W. reakcji lamidowania moze ibyc ko¬ rzystne podgrzewanie mieszaniny reakcyjnej, przy¬ kladowo do temperatury wrzenia wyzej wymie¬ nionych rozpuszczalników.Na zwiazek otrzymany sposoibem" wedlug wyna¬ lazku mozna dzialac, jezeli to jest pozadane, do¬ puszczalnym w farmacji organicznym lub "nieor¬ ganicznym kwasem, jak isolny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, szczawiowy, octowy, winowy, . cytrynowy lub metanosulfonowy, otrzymujac ad¬ dycyjne sole.Czwartorzedowe siole amoniowe otrzymuje sie dzialajac halogenkami lub siarczanami alkilu.- Zwiazki otrzymywane jsposoibem wedlug wyna¬ lazku maja interesujace wlasciwosci uspokajajace, psydhostymulujace, dezinhibitujace i tymoanialep- tyczne, co czyni je uzytecznymi jako leki w sfe¬ rze psychofunkcjonalmej, a zwlaszcza w gasttroen- terologii, kardiologii, urologii, reumatologii i gine¬ kologii. Z powodu niskiego poziomu toksycznosci , nie stwarzaja niebezpieczenstwa wystapienia skut- - ków ubocznych.Ostra toktycznosc' zwiazków, otrzymywianyoh sposobem wedlug wynalazlku, oznaczano ma my¬ szach szwajcarskich, przez podawanie pozajelitowe (dozylne, dootrzewnowe i podskórne) i przez poda¬ wanie doustne. Dawki dajace 50P/ol smiertelnosci zestawiono w tablicy 1.. Numer zwiazku w tablifcy odpowiada numerowi podanego ponizej przykla¬ du.T ab li/C a 1 Toksycznosc Zwiazek z przy-. . kladu 1 I II • III r ¦ ' '. v LiDso u myszy — mg/kg (zasady) dozylnie 2 171,5—172 4&-^19,6 120—120,4 {220,8—225,6 dootrzewnowo 3 522^540 312^320 podskórnie • , 4 1344^1440 5194—624 doustnie 5 0 1 VII VIII x XI XII XIII XIV XV XVI XVII XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII 1 3PCXIX I 2 ¦ 96,6—100 84,6—90 150—'157,5 168—il«4 147—154 64—67,5 '146—'157 ". ' 79,7—86,2 88—96 4fr,l . 72,5—76 196—208 ' 83,6—86 115,5^126 216—232 160—168 105—116 1 80-^83,6 141—154 164^175 322—328 350^363 442^450 480 234-H240 325—^38 224-H227 360—396 241 180—a 84,5 387,5—413 896^957 ¦1450—11485 1620—1850 960 c.d. tabl. 1 35% pnzy 2000 mg/kg 1260—1360 L225—1230 430—437 420—442 57!2-^6;13 925—1014 575 476—499,5 1400^1470 0% przy 3000 mg/kg 2900—3491 . 756 2760—2900 . 544^-679 lii90—1200 2100^2400 . 1560—1600 Zwiajzki otrzymywanie sposobem wedlug wyna¬ lazku sa ponadto prawie pozbawione czynnosci kataleptyicznej, co stwierdzono wprowadzajajc je^ podskóinnie szczurom. Krytetriuni stanu 'katialep- tycznego byla nieruchomosc zwierzecia w ciagu 30 sekumd, przy rozciagnieciu przednich konczyn i starannym ulozeniu ich na drewnianych szescia¬ nach o wyislokascj. 4 cm, co ulstawialo. zwierze w pazycji nienormallnej i niewygodnej. Czynnosc ka- taleptyiczna mierzono przy maksimum tego efek¬ tu.Wyniki zestawiono w tablicy 2.Tablica 2 Czynnosc kataleptyczna 'Zwiazek z pirzylkladu Dawika dajaca 50% skutek (ED50) I II III V VII VIII X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XX XXI XXIV XXVIII XXXIX wplyw 40% nieaktywny 3^5 wplyw 30% niealktylwny w|plyw 10% nieaktywny nieaktywny nieaktywny nieaktywny wplyw 10% nieaktywny iniea.ktywny 389 nieaktywny nieaktywny Wplyw 30% nieaktywny nieaktywlny Iprzy 000 mg/kg pirzy 200 mg/kg pnzy 200 przy 200 przy 200 przy" 200 iprzy 200 przy 200 przy 200 przy 200 iprzy 200 przy 300 mg/kig mg/kg mg/kg mg/kg img/kg mg/kg mg/kg mig/kg mg/kg mg/kg przy 200 mg/kg -przy 200 mig/kg przy 200 mg/kg. ¦przy 200 img/kg przy 200 nag/kg 30 35 Z powyzszych danych wynika., ze zwiazki 0- trzymywane sposobem wedlug wynalazku sa za¬ sadniczo pozbawione czynnosci- kataleptycznej u szczura. Powyzsza wlasciwosc "umozliwia klinicz¬ ne ich stasowanie, z wysokim stopniem tolerancji w stosunku *do ukladu eksti^irairndalnego.ZwiazJki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa irówniez. szczególnie skuteczne* u psa, w stosunku do czynników wymiotnych, jak apamor- fina. Badania przeprowadzone wedlug procedury GHEN i ENSOR. Zwiazki podawano podlskóamie 30 minut przed apomoinfina, w. dawce 100 ug/kg.Wyniki zestawiono w tablicy 3..Tablica 3 Czynnosc przeciwwymiotna 50 55 60 Zwiazek z przykladu I II III V VIII X XI '. XII XIII XIV XV XVI XX XXI ED50 ^g/kg podskórnie u psa wplyw 8% przy 5 pg/kg (podskórnie 5,5 10 1,5 .2 40 - 5,5 9 3,9 30 2,3 3,5 4 Dla poirównania — zwiazki o zblizanej sfarulktu- — wykazuja dzialanie przeciwwymiotne przy sto¬ rze111 071 8 25 sowaniu podskórnym .w dawkach podanych po¬ nizej: N-/dwuetyloaminoiety1o/-2-imetoksy- 5-dwurrietylo - -suifamoiiobenzamid ED5o = 58 ^g/kg, / .^ N-/l-metylo-2-pirolidynylioimetylo/-2-imetoksy-5-isul- 5 faimoilobenzamid ED50 ~ 15 /4g/kg, N-/dfwuetyloamiinoetylo/-2-,me!toksy-4-amino~-5-chlo- roibeezaimid ED50 = 26,8 /^g/kg, N-/l-butylo-2-[piirolidylomei:ylo/-2-metoksy-5-'sulfa- mioilobenzamid' ED50 '=? 19^g/kg, 10 N-/dwTaetyloaminioetylo/-2-me(t<)'k(sy-5-eitylosulfoiny- lefoenzamid ED50 = 27 //g/kg.Interesujace wyniki uzy&kame w badaniach na r zwierzetach laboratoryjnych spowodowaly prze|pro- wadzenie badan klinicznyclh zwiazków. Prz^klado- 15 wo mozna opisac'- przypadek 38-letniego pacjenta, cierpiacego na chorobe Hodgkinsa, poddawanego raz w tygodniu chemoterapii ambulatoryjnej; kazdej sesji towarzyszyly napady nudnosci'i znaczne wy¬ mioty, trwajace w ciagu 24 godzin, niezaleznie od 20 zwyklych zabiegów. v Podanie 24 godziny przed wlewem i w 4 go¬ dziny pózniej 50 mg N-/l-etylo-2-!aminomietylopiro- lidyno/-7-'mietylosulfaniylo-5-ikarboksyamlido-l,4- , -benzodioksanu calkowicie zlikwidowalo nudnosci i ataki wymiotów. Produkt byl znakomicie tolero¬ wany i nie zaobserwowano skutków-ubocznych. ¦— 28-letni inzynier, cierpiacy na nerwice cha- raktarologiczna, z okresami niepokoju, kulminu¬ jacymi w trzech próbach samobójczych. Leczenie 30 , analityczne w ciagu 1$ miesiecy' umozliwilo osiag¬ niecie reintegracji ispolecznej, lecz mialo maly wplyw na aispekt niepokoju.- Podawanie 3 razy dziennie po 50 mg N-/l-mety- lo-2-aminometylopirol,idyno/-7-mjetyloisulfamylo-5£i karboksyamido-l,4-beozodioksainu sjpowodowalo w ciagu kilku dni calkowity zanik niepokoju, bez jakiejkolwiek klopotliwej czynnosci uspokajajacej.Produkt byl znajkomicie tolerowany i nie 'zaobser-* wowano skutków ubocznych. -- 78-letni pacjent cierpial w ciagu 8 miesiecy na ostra depresje realkcjonalna (zaloba). Obecnosc gruczcJlaka prostaty przemawiala przeciw uzyciu zwiazków trójpierscieniowych.Podawano mu 3 razy dziennie po 50 mg N-/1- -metylo-2-aminoetyfljopiroJlidyno/-7-metylOsulf,aimy- lo-5-karboksyamido-^4-benzodioksanu, . co spowo¬ dowalo w ciagu 3 tygodni taka poprawe, ze mógl opuscic szpital'. Leczenie, którev kontynuowano w ciagu 3 miesiecy w domu^ umozliwilo -utrzymanie znakomitej równowagi psychicznej, z podjeciem normalnej aktywnosci emerytowanej osciby w tym wielka. - ' .Produkt byl znakomicie tolerowany i nie zaob- 55 serwowano sku!bkótw ubocznych. — 42-letnia pacjentka, której z powodu wlóknia- "ka calkowicie wycieto macice. W kilka dni po ope¬ racji wystapily naplywy krwi (10-do 20 dziennie), z atakami pocenia, budizacymi pacjentke w ciagu 60 nocy i-przeszkadzajacymi jej w pracy.Pacjentke poddano leczeniu N-/l-etylo-2-piroli- dylometylo/-7-metyaosulfamyab-5-kai^ctosyaimddOi-l, 4-benzodioksanem w pojedynczych dawkach 100 mg dziennie, co spowodowalo zanik objawów w 65 35 40 45 ciagu 4 dni. Jedynie w ciagu dnia, co drugi lub trzeci dzien, ponawialy: sie naplywy kirwli.Produkt byl znakomicie tolerowany i nie zaob¬ serwowano skutków ubocznych. — 47-letnia pacjentka cierpiala, po menopauzie, . na powtarzajace sie ataki cystitis, o czestotliwosci' i nasileniu uniemozliwiajacych zycie spoleczne. Pa¬ cjentka zasiegala porady u licznych praktyków i specjalistów. Wszystkie próby byly negatylwne i w tym klasycznym przypadku cystitiis wtszelkie leczenie bylo nieskuteczne.Pacjenitlke ' poddano kilkudniowemu leczeniu N- -/l-metylo-2-pirolidylomietylo/-7-metylosulfamyajo-5- -lkarboksyainiido-l.,4-benzodio'ksanem w dawce 150 mg dziennie, co sipowodowalo calkowity zanik ob¬ jawów i powrót do (normalnego stanu psychicz¬ nego.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami,, nie ograniczajacymi .jego zakresu.Przyklad -I. lN-/l-allilo-2-pi,rolidylometylo/-7- -m-etyl osulfamylo-5-ikarboksyamido-:1,4-benzodiok- san. ¦ ^ . * " . 7-chlo'roisulfonylo-5-kairboiksy-l,4-ibenzodiolkisan.Do koilby okraglodennej, wyposazonej w chlód ni- ce i termometr, wprowadzono 670 g kwasu chlo- rosulfomowego, a (nastepnie porcjami, utrzymujac temperature w zakresie 5—il0°C, 173 g 5-karbo- ksy-l,4-benzodioksanu. Mieszanine ogrzewano w temperaturze 55°C, a nastepnie oziebiano i wlano do lodu. Wytracony osad odsaczono, przemyto i osuszono, otrzymujac 250 tg 7-ichiorosulfonylo-5- -karboksy-l,4Jbenzodioksanu o temperaturze top¬ nienia 210—215°C. Wydajnosc 93,5% 7-imetylosulfamylo-5-lkatrboikisy-lA-foenzodioksan.Do kolby dkraglodennSj, wyposazonej w mieszadlo i termometr wprowadzono 139,-5 g 40% wodnego roztworu imetyloaminy i 139,5 ml wody, a nastep¬ nie porcjami 250 g 7-chlorosulfonylo-5-kairboksy- -1,4-benzodioksainu i k180 iml 30% wodorotlenku so¬ du w 180 ml wody. Calosc mieisizano, a inastejpnie wylano do 2200 ml wody. Roztwór przesaczono i -zadano 139 ml stezonego kwasu solinego. Wy¬ tracony osad odsaczono., przemyto i osuszono otrzy¬ mujac 190,5 g 7-metylosulfamyIo-5Hkarbokisy-l,4- ^benzoidioksanu o temperaturze topnienia. 208— —209°C. Wydajnosc ~80%. 7-imetyl'Osulfamylo-5-iclMoa:okarboinyio-1,4-benzo- dioksan. Do kolby okraglodemnej wyposazonej w chlodnice wprowadzono 176,5 g chlorku tionylu, a nastepnie porcjami, igrzejac w temperaturze 40—' —45°C, 135 g 7-metylosulfamylo-5-kartbolksy-l,4- -benzodioiksanu. Mieszanine 'ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna i zadano 250 iml chlorofor¬ mu. Wytracony osad .odsaczono i przemyto chlo¬ roformem. , , N-/l-aUilo-2-(piroilid^om^ylo/-7-metylosulfamy- lo-5-kai1bOksyamido-l,4-benzodiolkisa(n. Do koliby 0- kraglodejnnej o pojemnosci 1 litra, wyposazonej w termometir i mieszadlo,, wprowadzono 69 g 1-al- lilo-2-aminoimetyilo-pirolidyny i 432- ml chlorofor¬ mu, a nastepnie porcjami 144 g 7-imetylosulfia/my- lo- 5-chlorokarbomylo-1,4-benzodioks anu utrzymuja c temperature w zakresie 5—il0°C. Calosc-' miesza¬ no w ciagu godziny, po czym zadano 1750 ml wo-111 071 9 10 dy. Po oddestylowaniu chilonnoforimu mieszanine za¬ kwaszano do pH 4 za pomoica 4 ml 2,0% kwasu , siarkowego i przesaczono z weglem aktywnym.Roztwór isiarcaanu zalkalizoiwano" 60 ml 20% wo¬ dorotlenku -amonu. Po krystalizacji zalsiade odsa¬ czono, przemyto woda • i osuszono w temperatu¬ rze 40°C. Po prz/krystaliizowaniu z acetondtrylu otrzymano 134 g N-/l-aillild-'2^piro[Lidylometylo/-7- • -mety 1 o sanu o temperaturze topnienia 142—143°'C. Wydaj¬ nosc 6#,7%. . " Widmo imiaigneftyciznego rezonansu jadrowego o- trzymarjegó ;zwiazku bylo zgodne, z zalozona struk¬ tura. . ¦ 4 • ^ P t z y k l a d II.. N-/l-etylo-i2-ipirioiIidylQmetylio/-7- -;sulfamylo-5-karbolksyamido-1,4-ibenzodiolksian.T-iSUtliramylo-S-kairiboiksy-l^-lbenizódioIksan. Do kol-' by okraglodennej, wyposazonej w imie&zadlo i ter¬ mometr odprowadzono w temperaturze 5—J10°C 209 g 34% amoniaku i 97 g 7-c!hloroisul£amylo-5-kar- boikisy-l^-benzcdiioiksianu. Calosc mieszano w tem¬ peraturze pokojowej, a wytracony osad rozpusz¬ czano w 415 mil wody. Roztwór przesaczono i za¬ dano 140 ml isteziomego kwalsu^ solnego.-Krysztaly' odfsaczono, przemyto woda i osuszono, otrzymujac 78 g 7-sulfaimylo-5-kairboiksy-l,4-ibenzodiolkisanu o temperatuirzie topnienia 272—274°iC. Wydajnosc 87%.Ester metylowy 7-suIfamylo-5-karbokisy-[l,4-ben- zodiolksamu.Do kolby okraglodennej, wyposazonej w chlod¬ nice, wprowadzono 42.9 mil metanolu, a /nastepnie, ^ przy chlodzeniu. 54 g 93% kwasu 'siarkowego i 111 ig 7-sulfiaimyio-5-karhioiklsy-il,4-benzadiiolksanu.Mieszanine ogrzano do wrzenia pod chlodnica zwrotna i oziebiono. Kryisiztaly odsaczono, prze¬ myto metanolem d zadano 500 glanu sodu. Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i osuszono, otrzymujac 95 g eistru metylo- wego 7-!Sulfamyllo-5-kiairboiksy-il,4-beniZodiolktsianu o temperaturze topnienia '225—'22i6°C. Wydajnosc 81%.N-/l-etyilo-2-piiroliidyloimetylo/-7-isulfamylio-5-lkar- boksyamid o-1, 4rtenizodi o ks*a n.' Do kolby okraglodennej,- wyposazonej w chlod¬ nice zwrotna i mieszadlo, wprowadzono 145 g estru metylowego 7-;siulfaim^lo-5-karboksy-l,4-ben- zodioksanu, 48 ml wody i -81,5 g l-etylo-2-amino- metylopirolidyny. Otrzymana zawiesine ogrzewano na lazni wodnej tak dlugo, az próbka mieszaniny rozpuscila sie w rozcienczonymi kwasie. Miesza¬ nine reakcyjna zadano 1 litrem wody d zakwa¬ szano 70.mi kwasu octowego.Roztwór octanu przesaczono z weglem aktyw¬ nym, a z przesaczu wytracono zasiade 20% amo¬ niakiem. Krysztaly odsaczono, przemyto woda i o- suszono. Benaamid oczysizcizono przez przeprowa¬ dzenie w 'chlorowodorek (temperatura topnienia 238—240°C). Dodatkiem 20% amonialku ponownie wytracono zasade., Otrzymano 120 g N-/l-etylo-2- -piirolidynylo-imetyio/-7-isuIffamyllo-5-karboiksyami- do-l,4-:benzodioksa!nu o temperaturze tqpnienia 160^161ÓC. Wydajnosc 61,5%.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego' o- trzymianego zwiazku bylo zgodne z zalozona struk¬ tura. ' ^ Przyklad III. N-/l-metylo-:2-pirolMylometylo/- 5 -7-etyloiSulfonylio-5^karboksyaniido-l,4^bein:zodiok- san. ¦ - 7-imerka(pto-5-kaiiboksy-l,4-ibelnzodioksan. Do kol¬ by okiraglodennej, wyposazonej w mieszadlo i chlo¬ dnice, wprowadzono 243 g 7-chlorolsulfonylo-5-kar- 10 bokisy-l^-benzodioksanu. Mieszanine ogrzewano -w temperaturze 90°C, po. iczym oziebiono do 45QC i dodano 389 g cyny. i 1744 mil kwasu solnego. Z kolei mieszanine podgrzewano ido temperatury 55—60°C, oziebiono i wylano, do wody. Osad od- 15 saczono, przemyto i osuszono, otrzymujac* 166- g 7-merkaipto-5-karboiksy-l,4-benzodioksanu o tem¬ peraturze topnienia 191—192°C. Wydajnoisc 90%. 7-etylotio-5-lkarbokisy-l,4-benz;odioksaa. Do "kolby , okraglodennej, wyposazonej w chlodnice^ dodano 20 166 g 7-inlerkapto-5-karboksy-l,4-benzodiokfsanu, 242 ml wody, /216 ml roztworu wodorotlenku sodu i 181 g .siarczanu etylu. Mieszanine podgirizano do wrzenia^ pod * chlodnica zwrotna, nastepnie ozie¬ biano, a otrzymamy roztwór wylano do 1,3 litra 25 wody, przesaczono 1 zadano 110 ml kwasu solne¬ go. Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i o- su&zcno, otrzymujac 152 g 7-etylotio-5-ikarboksy- -1,4-benizodlioksanu o temperaturze topnienia 153— . —154°C. Wydajnosc 81%. 30 7-etjlliosiulfonylo-5-karbolksy-il,4-.benzodioksan. Do kolby okraglodennej, wyposazonej w chlodnice, wprowadzono 152 g 7-etylotio-5-karboksy-l,4-ben- zodioksann i 958 ml, kwaisu octowego. Nastepnie dodano 338 ml nadtlenku wodoru i podgrzano inie- 35., szanine. Powstale-wlskutek oziebienia* krysztaly od- saczoinoy przemyto i oisuszono, otrzymujac 139 g 7- -:etylo-sulfonylo-5-kairboksy-l,4-iben!zodiioiks.anu - o temperaturze topnienia 217—!218°C. Wydajnosc 81%. 40 7-etylo|sul(fonyilo-5-ichliorotoarbonyloHl,4-lbeinKodio- ksan. .Do kolby okraglodennej, wypolsazonej w chlod¬ nice, wprowadzono 243 g chlorku tionylu, kilka kropili dwumetylofotfmaimidu i 139 g 7-etylosulfa- 45 mylo-5-ikarboksy-l,4-benizodiolksanu. Mieszanine o- grzewaino, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano nadmiar chlorku tionylu, otrzymu¬ jac 148 g 7-etyloisulfonylo-5^dhlorrokarbonylo-l,4- -benizodioksanu jo temperatuirze topnienia 146— 50 ^147°C. Wydajnosc 100%.N-/J-metylo-2-piiroilidylomietylo/-7-etylosulfonylo- x -5-kiarboksyamiido-l,4-ibenzodiolksan» Do .kolby okraglodennej, wyposazonej w mie¬ szadlo i termometr, wprowadzono w temperatuirze 55 5—10°C 59 g l-imetj^o-S-aminometyl^pirolidyny, 450 ml chloroformu i porcjami 150 g 7-etyloisui- . fomylo-5rchlorokarbonylo-1,4-benizodioksainu. Calosc mieszano *w ciagu godziny w temperaturrze poko¬ jowej i dodano 1850 nil wody. Po oddestylowaniu eo chloroformu roztwór przesaczono z weglem aktyw- nym i dodatkiem do przesaczu 65 ml wodóro- tlenku sodu wytracono ibeazamid.. Osad odsaczo¬ no, przemyto woda i oisusizono w temperaturze 40°C. 65 Po praekrystalizowaniu z absiolutnego alkoholu111 071 n 12 otrzymano 151 g N-/l-metylo-2^pirolidylometylo/- -7-etylofSiulfoinylo-5-rkarboksya.mido-l,4-toenzodio1k]Sia- nu o temperaturze tppnienia 140^14L°C.' Wydaj¬ nosc 80,5%.Strukture potwierdzilo widmo 'magnetycznego re¬ zonansu jadrowego, P ;r z y k. l a d IV. l-/2.,3-etylenodioksy-5-sulfamy- lobenzoilo/-4-/2-pirymidynylo/piperazyna.¦ .:ELd". trójszyjnej kolby o pojemnosci 1 litra, wy-- posazonej w mieszadlo, termometr i sjkraplacz, wprowadzono 146 i 7-sulfamyllo-5-kariboiksy-l,4- -benzodioiksanu, 300 ml dioksanu i 57 g tirójetylo- aminy. Mieszanine ogrzewano w temperaturze 40— —50°C i dodano 80 ml wody. Roztwór oziebio¬ no do 5—10O|C i dodano 61,5 g chloromrówczanu etylu.. Calosc mieszano w ciagu godziny w tem¬ peraturze 10°C \ dodano 93 g l-/2-,pkymidyny- lo/piperaz^ny, utrzymujac temperature ponizej 15°C. Kontynuowano, mieszanie w ciagu godziny. w temperaturze pokojowej, dodano 1500 ml wody i zalkalizowano mieszainiine amoniakiem do pH 10. ¦' Krysztaly, otrzymane po oddestylowaniu pod zmniejszonym cisnieniem' rozpuszczalników i ozie¬ bieniu odsaczono, przemyto woda i osuszono w temperaturze 50°C,'a nastepnie oczyszczono, dzia¬ lajac 120 ml chloroformu. Po odsaczeniu i wysu¬ szeniu otrzymam) 92 g l-/2,3-etylanodioksy-5-sul- famyloibenizoilo/-4-/2npirymidynylo/piperazyny o temperaturze topnienia 239°C. Wydajnosc 40,2Vo.Strukture potwierdzilo widmo magnetycznego re¬ zonansu jadrowego.P r z y kl a d . V. N-Zl-fmetyilo-2-piirolidylornetylo/- -7-dwuimetylosulfamylo-5-kairboksyamido-l,4-ben- zodioksan. 7^dwumetylosulfa,mylo-5-karbolksy^ 1,-4-benzodiok- san.Do kolby okraglodennej, wyposazonej w mie¬ szadlo i termometr, wprowadzono 500 ml acetonu i roztwór 99 g dwumetyloaminy - w 250 ml aceto¬ nu. Mieszanine oziebiono do temperatury 0°C i dodano 139 g 7Hchilorosulfonylor5-karboksy-l,4-ben- zodioiksanu. Calosc mieszano w temiperatuirze po¬ kojowej, nastepnie oddestylowano aceton, a pozo¬ stalosc rozipuiszczono w 1 litrze wody.Roztwór zalkalizowiano, przesaczono i zadano 70 ml kwasu solnego. Wytracona osad odsaczono, przemyto i osuszono, otrzyimujac t128 g 7-dwuime- tylosulfamylo-5-fcairboksy-il,4-ibeinzodioksanu o tem¬ peraturze topnienia 220^221°C. Wydajnosc 89p/o. ^-dwumetylofsulfamylo^^chlorokairbbinylo-il^ -bemzodioksian.Do kolby okraglodennej, wyposazonej w chlodni¬ ce,* dodano 19d g chlorku tionylu i 153 g 7-idwume- tylosulf'amylo-5HkarbO!ksy-l,4^benzodioiksaniu. Mie¬ szanine ogrzewano, po czym oddestylowano nad¬ miar chlorku tionylu, otrzymujac 163 g, 7-dwu- iroetylosuifamylo-5-cMiordkarboinylo^l,4-benzodiok- sanu o temperaturze topnienia 160—li62°C. Wydaj¬ nosc 100%.N-/l-metylo-2-(pirolidylometylio/-7-dwiuimetylosul- famylo-5-kairboksyamido-1 ;4-ibenzodiok]san.Do kolby okraglodennej, wyposazonej w miesza¬ dlo i termometr, wprowadzono 61 g l-metylo-2-ia- minometylopLrolidyhy 4 560 ml (chloroformu, a na¬ stepnie, utrzymujac temperature 0—5°C, 163 g 7- ^dwumetylosulfamylo-5-idhloirokNarbanylo-ll,4-benzo- dioksanu. Calosc - mieszano w ciagu godziny, bez 5 chlodzenia, po czym dodano 1 liitr wody. Po od¬ destylowaniu chloroformu roztwór przesaczono i 30°/o roztworem wodorotlenku sodu wytracono kar¬ taoksyamid\ Krysztaly odsaczono, przemyto woda i osuszano. 10 Po rprzekrystalilzowaniu z absolutnego alkoholu otrzymano 1157 g N-/l-imetylio-2-pirolidylomgtylo/- -7-dwumetyios'ulfamylo-5-ikarboksyamido-l,4-ben- zodidksanu, o temiperatuirze topnienia 165—166°C.Wydajnosc 76,9°/o. 15 Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego by¬ lo zgodne z zalozona struktura. * P r z y k l a d VI.. Fpisforan N-/l-benzylo-2-piroli- r "¦ dylometyftó/-5-%arboksyaimido-i,4-ibenzódS'Olksiainu.Do kolby oikraglodenmej, wyposazonej w mie- 20 szadlo oiraz termometr, wjprowadzono 440 ml chlo¬ roformu i 110 g l-benzylo-2-aminometylopiroilidy- ny, a nastepnie, utrzymujac temperature 5—10°C, 110 g 5-fdhloroikarbony{lo-l,4-benzodiolksanu. Po przemieszaniu i dodaniu 3 litrów wody odpedzo- 25 no chloirofoirm. .Roztwór zadano amoniakiem, a wytracony osad ekstrahowano. chlorkiem nietylenu. Organiczny roztwór osuszono i odlpedzono rozpuszczalnik. O- trzymany zwiazek rozpuszczono w absolutnym e- tanolu i zadano 30 ml 85°/o ikwaisu fosforowego.Wytracony osad odsaczono, przemyto etanolem i osuszono, otrzymujac 153 g fosforanu N-/l-benzy- lo-2-pirolidylo.met5^o/-5-ika]^okisyamido-l,4-toenzo- didksanu o temperaturze (topnienia 165^C. Wydaj- 30 35 nosc GlD/o.Przyklad VII. N-/l-allilo-2-pdjrolidylometylo/- -7-sulfamyio-5-1kairbolksyaimiido-l,4-benzodioksan.Do kolby okraglodennej, wyfposazonej w chlod- ^ nice, wprowadzono 145 g estru metylowego 7- -isulfaimyllo-S-karboiksy-l^-nenzodioksanu, 48 g wo¬ dy i 89 g l-alMlQr2-amiinometyloHpirolidyny. Ca¬ losc ogrzewano na lazni wodnej az do rozpuszcze¬ nia próbki w rozcienczonym kwasie i dodano 1 litr 45 wodV' ' ' - ; Wytracony karboksyamid ¦ ponownie rozpuszcza¬ no przez przeprowadzenie w octan. Roztwór prze¬ saczono z weglem aktywnym i wytracono zasade 20°/o amoniakiem. Otrzymane krysztaly odsaczono, 50 przemyto wóda, osuszono i oczyszczono przez prze¬ prowadzenie w chlorowodorek (temperatura top- , nientia i228—230°C) i ponownie w zasade, dziala¬ niem i20*/o amondalku. Otrzymano 131 g N-/l-allilo- -2-ipiroHdylometylo/-7-sulfamylo-5-!kairboltosyair^ 55 -1,4-ibenzodioksanu o temperaturze.topnienia 143— —144°C. Wydajnosc 64,8%.Strukture potwierdzilo widmo magnetycznego rezonansu jadrowego.Przyklad VIII. N-/l-etylo-2-ipirolidyiometylo/- 60 -7-metyloisulfamylo-5-ikarbQkjsyamido-il ,4-lbelnzodio~ ksan.Ester metylowy. 7-metyiosulfamylo-5-kairibolksy- -l,4nbenzoid(ioksalnu. ; ^ Do kolby okraglodennej, wyposazonej w chlod- 65 nice, wprowadzono 750 nil metanolu, a nastep-111 071 13 nie, przy chlodzeniu, 273 g stezonego kwasu siar¬ kowego i 160 g .7-metylo!siulfaimylo-5-lkairboiksy-l,4- -benzoddokisanu. Mieszanine podgrzewano do wrze¬ nia -pod chlodnica zwrotna — oziebiano i wylano do wody z weglanem sodu. Wytracony osad odsa¬ czono, przemyto ifeosu'szono, otrzymujac 143 g. estru metylowego 7-metylosulfamylo-i5-karbok:sy-l,4-bein- zodioiksanu o temperaturze topnienia 159—160°C.Wydajnosc 85%.N-/l-etylo-i2^piirolidyloime'tylo/-7jmetylosul'famylo- -5-.karibdksyamido-1,4-benzodiiokisan.Do kolby dkraglodennej,, wyposazonej w mie¬ szadlo i chlodnice zwrotna, wprowadzono 137 g estru metylowego - 7-mietylosulfaim-ylo-5-toaiibo|klsy- -1,4-benzodioiksanu, 43 ml wody d 73 g l-etylo-2- -aminometylopiirolidyny. l&ielszanine ogrzewano' na lazni wodnej do uzyskania . pelnej rozpuszczalno¬ sci tpróbki w rozcieniczomyim kwaslie. Uzyskany przez oziebienie karboiksyaimid oczyszczono przez prze¬ prowadzenie w octan' i zadanie 100 ml kwasu ootowiego w ,950 ml wody. Po przesaczeniu irotz- tworu z weglem aktywnym, wytracono zasade 20% /amoniakiem.Otrzymane krysztaly odsaczono, przemyto wo¬ da, osuiszcino i oczyszczono przez krystalizacje z wrzacego alkohoilu izopropylowego. Otrzymano 121 g N-/l-etylo-2-pio:olddylametylo/-7-[metyloisulfia- mylo-S-kairboiksyaimido-l,4-benzodióksamu o tempe¬ raturze topnienia 139^140°C. Wydajnosc 66,2%.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego po¬ twierdzilo strulkture. Odpowiedirfi chlorowodoireik otrzymano dzialajac na karboksyamid kwasem sol¬ nym o ciezairze wlasciwym 1,18. Temperatura top¬ nienia chiloirowotiottku 186—188°C.Przykl a d IX. N-/l-etylo-2-|pirolidy11oimetylo/- -2,3-metylenodiO'ksybenizacmid.W ^sposób analogiczny do przedstawionego w przykladzie VIII, na 34,9 g 2,3-metylenodioksyfc)en- zoesanu etylu dzialano 24,2 g l-etylo-2-afminome- tylopirolidyny, otrzymujac, po oczyszczeniu, 28,3 g . N-/l-etylo-2-'rJirolidylometylo/-2,3-metylienod,loik3sy- benzamidu. Widmo maignetycznego rezonansu ja¬ drowego odpowiadalo zalozonej strukturze.Przyklad X. Lewoskretmy N-/l-etylo-2-piro- lidylometyIo/-7-etyld9ulto 4-ibenzodiolksan.W .kolbie okraglodeninej, wypoisazonej w mie¬ szadlo i termometr, w 430 ml dhlaroformu rozpu¬ szczono 65 g lewoiskretniej l-et'ylo-2-amdnoimetylo- pirolidyny. Otrzymany .roztwór oziebiano do tem¬ peratury 5°C i utrzymujac temperature N 5—10°C, dodano 148 g drobno sproszkowanego 7-ietyloisul- fonylo-S-ichloirolkarboinylo-il^-benzodioksanu. Po za¬ konczeniu dodawania tej isubstiancji calosc, miesza¬ no w ciagu godziny i zadano 1 litrem wody.Po oddestylowaniu dhloroLfarmu roztwór przesa¬ czono weglem aktywnym, a z przesaczu nadmia¬ rem 30% roztworu weglanu sodu wytracono za¬ sade. Krysztaly odsaczono, przemyto woda, osu¬ szono i iprzekrystalizowano z alkoholu Izopropylo¬ wego. Otrzymano 151,5 g lewaskretnejgo N-/l-ety- lo-2-ipiroilMy'lametylo/-7-etylosu,lfoinylo-5-ikaiiboksyr amido-l^-benzodiolksanu o temperaturze topnienia 111^112SC. Wydajnosc 69,8%. 14 [a] 20D =¦ —'54,2° (5% roztwór w dwumetyloforma- midzie)."P r z y k l a d XI. Prawoskretiny N-/l-etylo-2-piT rolidfiom etylo/- 7-etylosulfonylo- 5-karboiksyamido- 5 -1,4-b.enzodio-ksain.W sposób analogiczny do przedstawionego w przykladzie X na 64,5 g prawoslkretnej l-etylo-2- aminometylopirolidyny .dzialano 146 g 7-etylosul- fonylo-5-chlcrofcarbonylo-l,4-ibenzodiókisanu, otrzy¬ mujac, po oczyszczeniu, 133,5 g prawoskretnego N-/l-etyio-2-pirolidylpmetylo/-7-etylQSulfonylo-i5- -karibóksyamido-il,4-!benzodiolksanu o temperaturze topnienia 111^1120C. Wydajnosc 69,8%. [a] 20D ,= 55,5° (5% roztwór w dwumetylofoirmamliidzie).P r z:y k l a d XII. N-/l-etylo-2-pirolidyloimetylo/- -7-etylosulfonylo-i5-(karboksyamido-il,4-benzodiók- san. ; - ' W .sposób podobny do przedstawionego w po- 20 wyzszych przykladach, ma 58 g l-etylo-2-aimino- metylopirolidyny dzialano 131 g 7-etylosulfonylo- -5-!Chlorokaiibo!nylo-l,4-;benzodioksanu^ otrzymujac, po oczyszczeniu 103,5* g N-/l-etylo-2-piiroaidylo'me- tyio/-7-etylasulifoinylo-5-(kariboksyamido-l,4-benao- . 25 dio'ksanu o temperaturze topnienia 1CL3—119°C. Wy¬ dajnosc 60,2%. 100 g powyzszej zasady 'rozpuszczo¬ no w 220 ml acetonu, roztwór przesaczono przez wegiel a'ktywny d dodano roztwór 9,5 g kwasu solnego w acetonie. 30 Otrzymane krysztaly chlorowodorku odsadzono, przemyto acetonem i osuszono, otrzymujac 96 g chlorowodorku N-/l-etyio-2Hpiro!lidylo:metylo/-7-e- tyloisulfonylo-S-ka-rboIksyamlido-l^-benzodioksanu o temperaturze topnienia 148—I50°C. Wydajnosc 35 88,2%.Przyklad XIII. N-/l-imetylo-2-ipirolidyaomety- lo/-7-;sulfamylo-5-ka]^dksya;mido-l,4-benzodiok- san. ¦'•._, ' Do kolby okiraglodennej, wypoisazonej w chlod¬ nice zwrotna, wprowadzono 131 g estru metylo¬ wego 7-iSUltfamylo-5-,kairbolksy-1,4-benzodio.ksanu, 43 ml wody i 66 g l-metylo-2-aminometylapirolidy- ny. .¦-..• Mieszanine ogrzewano na lazni wodnej do uzy¬ skania pelnego rozpuszczenia próbki w rozcien¬ czonym kwasie. Otrzymany pa oziebieniu karfoo- ksyamid oczyszczono dzialajac roztworem 50 ml kwasu octowego w 1250 ml wody. Po przesacze¬ niu roztworu iprzez wegiel aktywny, dodaniem 20% amoniaku wytracono zasade.Otrzymane krysztaly odsaczono, przemyto woda, osuszono i oiczyszczoino przez krystalizacje z wrza¬ cego alkoholu metylowego. Otrzymano 119,5 g N-/1- 55 -metylo-S-ipirolidylometyloM-isulfamyló-l^-ibenzo- dioksanu o temperaturze topnienia 187—188^. Wy¬ dajnosc 70,1%.Przykl a-d XIV. N-/l-aaiilo-2-piiroliidylometylo/- -7-eitylo:sulfonylo-5-lkaifo^ 60 san.Do kolby oikraglodennej, wyposazonej w miesza¬ dlo i termometr, wprowadzono 58 g l-allilo-2-ami- noimetylopiirolidyny i 360 ml chloroformu, a na¬ stepnie, w temperaturze 5^10°C, 120 g 7-etyloisul- 65 fonylo-5^chlorcKkarbonylo-l,4Hbenzodioiksainu. Mie- 40 45 50111 15 szanine mieszano, dodano 1 litr wody, po czym oddestylowano chloroform.Otrzymany roztwór przesaczono przez wegiel ak¬ tywny, a z przesaczu dodaniem 40 ml 30%, wo¬ dorotlenku sodu wytracono zasade. Otrzymane kry¬ sztaly odsaczono,' przemyto woda i osuszono, o- trzymujac 152 g N-/l-allilo-2-piroaidylometylo/-7- -etylotsulfonylo-S-kailboIksyamido-l^-benzodiokisanu o temiperaturze topnienia 78—80^C. Wydajnosc 93,4%. ¦ "'¦ , " ¦ 146 g otrzymanej zasady rozpuszczono w 290 ml goracego, absolutnego alkoholu, a roztwór prze¬ saczono przez ^wegiel aktywny i zakwaszono do¬ dajac, do niego 13,5 g kwasu chlorowodorowego . w 100 ml absolutnego alkoholu.Po oziebieniu wytracone krysztaly odsaczono, przemyto absolutnym alkoholem i osuiszono, a na¬ stepnie oczyszczono przez przekrystcuLizowanie z absolutnego alkoholu, otrzymujac 119,5 g chloro¬ wodorku N-/l^allilo-2Hpirolidylo!metyio/-7-etylosul- _ fonylo-54tarboiksyamlido-l,44)enzodioksanu o tem¬ peraturze topnienia 138—140^C. Wydajnosc 75%.Przyklad XV. N-/l-etylo-2-pirolLdylometylo/- -6-ikairboiksyaimido-2H-3,4-dwuwodorQ-l,5-benzod1io- ksepina. ¦'¦;¦ ; Ester metylowy 6-karboksy-2H-3,4-dwuwodoro- -1,5-benzodioiksepiny.Do kolby oikraglodennej, wyposazanej w miesza¬ dlo i termometr, wprowadzono 111 g estru me¬ tylowego kwasu 2,3-dwuhydiroklsybanzoeisoweigo, 660 ml ketonu metyloetylowego, 167 g 1,3-dwu- bromopropanu i 10 £ jodku sodu. Mieszanine o- grzewano w temperaturze 40°C, po czym dodano 182 g weglanu potasu.' Mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i dodano 2 litry wody. Olei-. sta faze zdekantowaino, ekstrahowano eterem, a roztwór przemyto 10% roztworem weglanu sodu i osuszono. Po odpedzeniu eteru, w drodze desty¬ lacji prózniowej otrzymano 86,5 ig esitru metylo¬ wego 5-kairboksy-2H-3,4-dwuwodoro-l,5^benzodio- ksepiny (temperatura wrzenia 166—(176°C, przy 8,mim Hg). Wydajnosc 63%. 6-karboksy-2H-3,4-dwuwodoro-^ na. * * Do kolby" olkraglodeinnej, wyposazonej w chlod¬ nice . zwrotna, wprowadzono 160 g estru metylo¬ wego 6-[karbokisy-2H-i3,4-dwuwodoro-1,5-bemzodio- - ksepiny i 388 ml roztworu weglanu sodu. Miesza¬ nine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na,'wylano do 1 litra wody i zadano 5 g pirosiar- czanu sodu. Roiztwóir przesaczono i zadano 77 ml stezonego kwasu solnego. Wytracony osad odsa¬ czono, przemyto woda i osuiszono, otrzymujac 120 g 6-karboksy-2H-3,4-drwuwoidoro-l,5-benzoid.ioiksepi- ny o temperaturze topnienia 65—67-°C. Wydajnosc eo,5%. 6-ehlorokarfconylo-2H-;3,4-dwuwadoiro-l ,5-fbemzo- ' dioksepina.Do kolby okraglodennej, wyposazonej w chlod¬ nice zwrotna, wprowadzono 246 g chlorku tiony- lu i 134 g 6-karbdksy-2H-3,4-dwuwodo'ro-l,5-iben- zodidksepiny. Mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie pod zmniej¬ szonym cisnieniem odpedzono nadmiar idhlorku tio- 071 16 nylu, otrzymujac 147 g 6-ichloirokarbonylo-2H-3,4- -dwuwodoro-l,5-benzodiolksepiny o- temperaturze topnienia 35—37°C. Wydajnosc 100%/ N-/l-ietylo-2-,piroilidyiometylo/-'6-karboksyaimido- 5 -2H-3,4-dwuwod or,o-1,5-benzodioksepina.Do kolby okraglodennej, wyposazonej w mie¬ szadlo i termoimetr, wprowadzono 92 g l-etylo-2- -aminomeitylopirolidyny i 458 ml chloroformu, a bastejpnie, utrzymujac temperature 5—10oC, 152 g 6-ch'lorokarbony/lo-2iH-3,4-dwuwodoiro-l,5-benzodio- ksepiny. Calosc mieszamo w ciagu godziny, poz¬ walajac temperaturze wzrosnac, nastepnie dodano 1450 ml wody i. oddestylowano chlorofonm.. Roz¬ twór przesaczono przez wegiel aktywny, a z prze¬ saczu 75 ml dodaniem 20"%* amoniaku wytracono zasade.Utwo-rzone krysztaly * odsaczono, przemyto woda } osuszono, otrzymujac 191, g jednowodzianu N-/1- . 20 •-etylo-!2-pirolidylomietyilo/-|6-kajrbokisyaimido-2H-3,4- ¦ -dwuwodoro-L5-beozodioiksepkiy o temperaturze topnienia 51—52°C. Wydajnosc 82,4%. 173,5 g powyzszego zwiazku rozpuszczono w 750 ml absolutnego alkoholu. Roztwór przesaczono 2g przez Wegiel aktywny, a do przesaczu dodano 62 g 85% kwasu fosforowego w 100 ml absolut¬ nego- alkpholu. Utworzone krysztaly odsaczono, przemyto absolutnym alkoholem i osuszono, a na- • stepaie przekirysitallzowano z alkoholu. Otrzymano 30 198 g fosforanu N-/l-etylo-2ipirolidyloimetylo/-6- i-ka:rbo!ksya;mido-2H-3,4-dwuwodoro-l,5-benzodiolk- sepiiny o temperaturze topnienia 189—-190°C. Wy¬ dajnosc 92%.Pr z yk l ad XVI. N-/l-:metylo-2-pirolidyloimety- 35 lo/-7-imetylosulfaimylo'-5-ikairbolksyamido-l,4-benzo- ddoksan.Do kolby okraglodennej, wyposazonej W chlod¬ nice zwrotna wprowadzono 169 g estru metylowego 7-metylosulfamy,lo-5-kairboiksy-l,4-benzodioksanu, 40 53 ml wody i 81 g l-metylo-2-aiminome'tylopiroli- dyny. Mieszanine ogrzewano w lazni wodnej do uzyskania pelnej rozpuszczalnosci próbki w roz¬ cienczonym kwasie.Otrzymane krysztaly rozpuszczono w roztworze 45 50 ml kwasu octowego w 1250 ml wody, roztwór ' przesaczono przez wegiiel aktywny, a z przesa¬ czu dodaniem 100 ml 20% amoniaku wytracono zasade. Krysztaly odsaczoho, przemyto woda i o- •-suszono, otrzymujac 182 g N-/l-imetylo-2-pirolidy- 90 lojmetylo/-5-karboksyamijdo-l,4-!benzo'dioksanu o temperaturze topnienia 189^190°C. Wydajnosc 83,6%.Przyklad XVII. Cihlóipowodorek N-/dwuetylo- aminoetyIo/-5-kairbolksyamido-l,4-lbenzodioksanu. 55 Do kolby oikiraglodeninej, wyposazonej w mie¬ szadlo i termometr, wprowadzono 21 g dwuetylo- ammoetyloiaminy i 85 ml alcetonu. Mieszanine o- ziebiono do temperatury 0°C i dodano 36 g 5-chlo- rokar|jbonylo-l,4-ibenodiolksanu. Powstale w tempe- 60 raturze—pokojowej kryisztaly odsaczono, przemyto acetonem, osuszono i oczyszczono przez krystali¬ zacje z alkoholu .izopropylowego., otrzymujac 36,5 g chlorowodorku N-/dwuetyloa,minoetylo/-5-lka:rbok- syam!ido-l,4-benzodiokisanu o temperaturze topnie- U nia 120°C. Wydajnosc 64%.111 071 17 18 P r z y k l a d XVIII. N-/l-etylo-2-pirolidylame- ty:lo/-7-etyloisulfonylo-5-karfooksyamido-l,4-'benzo- dioksan.Do koilby okraglodennej, wyposazonej w mie¬ szadlo, termometr i chlodnice zwrotna, wprowa¬ dzono 13 g 7-etylosulfonylo-5-karbo'ksy-l,4-benzo- dioksanu, 300 ml czterowodórofuranu i 13 g kar- bonylodwuimiidazolu. Calosc mieszano w tempera¬ turze pokojowej, po czym dodano 9,5 g l-etyIo-2- -aminometyiopirolidyny.Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuo¬ wano, a nastepnie ppd zminiejiszonym cisnieniem odpedzono rozpuszczalnik. Otrzymane krysztaly przemyto woda i osuszono, otrzymujac 14 g N-/1- -atyilo-12-pirolidylometylo/-7-ietyloisulfoinylo-5-kar- boksyaniido-l,4-:benzodio!kisainu o temperaturze top- nienia 118—'119°C. Wydajnosc 73,8%.Przyklad XIX. N-/l-metylo-2-ipiirolidyilome- tylo/-7HdwuimetyloBulfamylo-5-karboksyamido-l,4- -toenizoddotaan.Do koliby okraglodennej, wyposazonej w .mie¬ szadlo, termometr i chlodnijce zwrotna, wprowa¬ dzono roztwór 6 g l-me4ylo-2-aminametytiopiroli- dyny w pirydynie,'a nastepnie przy mieszaniu, u- trzymujac temperature 0—5°C, roztwór 3,5 g trój¬ chlorku fosforu w 20 ml pirydyny. Mieszanie kon¬ tynuowano w teimperaituirze 0—5°C, a nastepnie w temperaturze pokojowej. ~Z kolei dodano 14,5 g 7-dwumetyloisul£amyl.o-5-karbO'ksy-l,4-ibenzo nu i mieszanine ogrzewano przy mieszaniu.Po oziebieniu mieszaniny i odpedzeniu rozpusz¬ czalnika pozostalosc rozpuszczono w chloroformie, a chloroformowy roztwór przemyto wodnym roz¬ tworem weglanu sodu i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu.Po odprowadzeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano 12,5 g N-/l-metylo-2-piroliid3dom'etylo/- -7-idwumetylosulfiamylo-5-kar(boksyaimido-il,4-ben- zodioiksanu o temperaturze topnienia 165—(166°C.Wydajnosc 84,5%.P x z y k l a d XX. N-/l-icylklo:he;Wsylo-3-pirolidy- 1o/- 7-imetyl osulfamylo-5-kariboksyamido-1,4-lbenzo- dioksan.Do kolby okraglodennej, wyposazonej w mie¬ szadlo i termometr, wprowadzono 84 g 1-cyklo- heksylo-3-aiminopirolidyny, 430 ml chloroformu i 146 g 7-metyloisulfamyao-S-dhloirokar^boinyio-1,4- -benzodioksjanu. Calosc mieszano, po czym wyek¬ strahowano zasade dhlorkiem metylenu i odparo¬ wano rozpuszczalnik. Utworzone krysztaly rozpusz¬ czono we wrzacym absolutnym alkoholu, a otrzy¬ many roztwór przesaczono przez wegiel aktywny.Otrzymane po oziebieniu krysztaly rozpuszczono w wodnym roztworze kwasu octowego, roztwór przesaczono przez wegiel aktywny i dodaniem 20% amoniaku ponownie wytracono zasade. Otrzy¬ mano 129,5 g N-/icy(klioheksylo-3-ipiroflidylo/-7-me- ty1osulfamy1 o- 5-kartooksyamido-1,4-benzodioksanu o temperaturze topnienia 160—101°C. Wydajnosc 60 61,2%, Przyklad XXI. N-/l-etylo-i2-pirolidylomety- 1o/- 7-dwumeitylosulfamylo-5-karboksyamido11,4- - benzodioksan.Do kolby okraglodennej, wyposazonej w mie- «5 15 20 35 40 45 50 55 szadlo i termometr, wprowadzono 64 g l-etylo-2- -aminometyilopirolidyny i 530 ml chloroformu, a nastepnie, utrzymujac temperature 0—5°C, doda¬ no 153 g 7-dwumetyloisuilfaimylo-5-chlorokarbonylo- -1,4-benzodiioksanu. Calosc mieszano w ciagu go¬ dziny, pozwalajac temperaturze wzroisnac, po czym dodano 1 litr wody. Po oddestylowaniu chloro¬ formu roztwór przesaczono i dodaniem 30% roz¬ tworu wodorotlenku sodu wytracono karboksy- amid.Krysztaly odsaczono, przemyto woda i osuszo¬ no. Po przeikrystalizowaniu z absolutnego alkoholu otrzymano 144,5 g N-/l-etylo-'2-piirolidyloimetylo/- -7-dwumetylosiulfamylo-5^karboksyamido-l,4-ben- zodioksanu o temperaturze topnienia 146—1480C.Wydajnosc 72,8%.Przyklad XXII. Prawosikretmy N-/l-etylo-2- -pirolidylo;metylol/-7-imetyloisulfamylo-5-ikiarboiksy- amido-l,4-ibenzodiokJsan.Do kolby okragloderunej, wyposazonej w mie¬ szadlo i termometr, wprowadzono 82 g prawo- skretnej l-etylo-2-aminometylopirolidyny, 600 ml chloroformu i stopniowo, utrzymujac temperatu¬ re 5—10°C, 200 g 7-metylasulfamylo-5-chlorokar- bonylo-l,4-benzodioksanu. Po dodaniu 1 litra wody oddestylowano dhloroform, a pozostaly rozitwór przesaczono. Z przesaczu dodaniem 60 ml 20% amoniaku wytracono zasade.Krysztaly odsaczono, przemyto woda i osuszo¬ no, otrzymujac 162 g prawoslkretnego N-/l-etylo-2- -piro/lidylornetylo/-7-metylosulfamylo-5-karboksy- amid o-1,4-benzodiokisanu o temperat urze topnienia 136^137°C. Wydajnosc 66%.P r z y k l a d XXIII. Lewoskretny N-/l-etylo-2- pirolidyloimeitylo/-7-metylosulfamylo-5-ka!rboiksy- amido-l,4-lbenzodiolksan.W sposób podobny do przedstawionego w przyk¬ ladzie XXII, na 82 g lewoiskretnej l-ertylo-2-ami- nometylapiroilidyny dzialano * 195 g 7-metylosulfa- myio-5-ich'lorokarbonylo^l,4-benzodioksanu,. otrzy¬ mujac 151 g lewoiskretnego N-/l-etylo-i2-pirolidy- 1ometylo/- 7-metylosulfamy1 o- 5-lkarboksyamido-1,4- -benzodioksanu o temperaturze topnienia 136— 137°C. Wydajnosc 62%.Przyklad XXIV. Lewoskretny N-/l-aIlilo-2- piro|lidylo;metylo/-7-metylasulfaimylo-5-lkarbokjsy- amiido-l,4-'benzod'iok'san.Do kolby x okraglodennej, wyposazonej w mie¬ szadlo i termometr, wprowadzono 85 g lewoskret- nej l-allilo-!2-amino:meitylopirolidyny, 610 ml chlo¬ roformu i stqpniowo, utrzymujac temperature 5— 10°C, 178 g 7-metylosu[lfiamylo-5-chlorokaribonylo- -1,4-benzodioksanu. Calosc mieszano i dodano 1,2 litra wody, po czym oddestylowano chloroform.Pozostaly roztwór przesaczono, a z przesaczu do¬ daniem 70 ml 20% amoniaku wytracono zasade.Powstale krysztaly odsaczono i przemyto woda.Po przeikrystalizowaniu z octanu etylu otrzy¬ mano 117 g lewoskretnego N-/l-allilo-2-p'irolidylo- meitylo/-7-imetylosullfa!mylo-5-karboksyamido-l,4- -benzodiiolksanu o temperatuirze topnienia 101— 102°C. Wydajnosc 49%.¦Przykl a d XXV. Prawoskretny N-/l-allillo-2-111 071 19 20 -pirolidyloimetyao/-7-me!tyloisulfaimylo-5-ikarbolk]sy- amido-l,4-ibenzodioksan.W sposób-podobny do przedstawionego w przyk¬ ladzie XXIV, na 84 g prawoisikretnej l-aillilo-2- -amiinometylopirolidyny dzialano 175 g 7-imeitylo- sulfamy 1o - 5-ichlordkarbony1o-1,4-ibenzodidksanu, o - trzymujac, po oczylszczendu, 125 g prawofskretnego N-/l-allilo-2ipirollidyaomety -5-ka.rboksyamido-l,4Hbejn!zodioikisaai(u o temperatu¬ rze topnienia 104—«105°C Przyklad XXVI. Plrawosfcretny N-/l-metylO" -2-pirolidylomettylo/-7-meitylosulfamylo-5-kQrbok- syamddo-1,4-ibenzodioksan.Do kolby okraglodennej, wyposazonej w mie¬ szadlo i termometr, wprowadzono 61 g prawo- sikretmej l-metylo-2-amiinometyloipirolIidyny, 465 ml chlorofoTrinu i porcjami, utrzymujac temperature 5—10°C, 155 g 7-metyloisulfamylo-i5-ichloroikairbony- lo-l,4-benzodiok,sarru. Po ipuzeimiesizaniu calosci i dodaniu 1850 ml wody oddestylowiano chlóiroform, a pozostaly roztwór przesaczono. Z przesaczu przez dodanie 65 ml 20% amoniaku wytracono zasade.Powstale krysztaly odsaczono, przemylto i osu¬ szono, otrzymujac 154 g prawaskretnego N-/l-me- tylo-2-ipirolidyao:metylo/-7-meftylosulfalmylo-5-lkar- bdksyamidp-l,4-ibenzodiioksanu o temperatuirtze top¬ nienia il87-il88°C. Wydajnosc 78,5%. s P r z y,k l a d XXVII. Lewoskretny N-/1 -metylo- -2npirolidylometyao/-7-me(tylosulfamyao-5-kaitKk- syamido-l,44)einizodirdksan. • .W sposóib poddbny do opisanego w przyfkladzie XXVI, na 71 g lewoskretnej lnmeltylo-2-aminoimeT tylopiroliidymy dzialano 180,5 g 7-metylosulfamylo- -5Hchlorok'anbonylo-l,4-beinzodidksainu, otrzymujac 175 g lewoskrejtnego N-Zl-meftylo^-pirolidylomejty- lo/-7-metyllosua^myao-54caT.bokisyamido-l,4-toeinzo- didksanu o temperaturze topnienia 187—il87,5°C.Wydajnosc 77%.Prizyklad XXVIII. N-/l-etylo-2-pirolidylome- tylo/-8-me(tylosulfamylo-6-lkiairboLksyamido^Ji-3,4- -dwuwodoro^l,54enizodioksepina. 87ichiorosuild:onylo-6-(kairbdksy-2H-3,4-dwuwodoró- -1,5-beinizodioksepiina.Do kolby otoaglodennej, wyposazonej w mie- .szadio, chlodnice zwrotna i termometr wprowa¬ dzono 1092 ml kwasu dhloroisulfonowego, a na¬ stepnie porcjami, utrzymujac temperature 5—10°C, 106 g 6-tkarbdksy-2lH-i3,4-dlwuiwodoro-l,5-fbenizodidk- sepiny. Calosc mieszano w temperaturze otoczenia i wylano do lodu. Krysztaly odsaczono,, przemyto woda i osuszono, otrzymujac 146 g 8-dJiiorosulfo- •nyao-6-karibotósy-2H-3,4-dWuwodaro-l,5-be:nzodidk- sepiny o temperaturze topnienia 114—115°C. Wy¬ dajnosc 91%. 8-metyaosulfamyio-6-kaii1bdkisy-2H-3,4-dwuwodo- iro-l,5-,benzodidklsepina.Dp kolby okraglodennej, wyposazonej w mie¬ szadlo, i termometr wprowadzono 233 g wodnego roztworu,, metyloaminy, a nastepnie porcjami, u- trzymujac tempera/ture 5—10°C, 146 g 8-idhloro- sulfonylo-e-karboikisy-zH-S^-dwuwodoro-ljS-iben- zodioksepiny. Calosc miefszano, po czym wytracony osad. irozpusiziczono w wocjzie. Roztwór przesaczo¬ no i zadano 150 ml stezonego kwasu solnego. Kiry- 10 sztaly odsaczono, przemyto i osuszono, otrzymujac 112 g 8-imetylasulfamylo-6-lk!arlbo;ksy-2H-3,4-diwuwo- doro-l,5-beinizodioksepiny o temperaturze topnienia 145^146°C. Wydajnosc 78%. 5V 8-imetylQsulfamylo-6-chilordkarbonylo-2H-3,4- -dwuwodoro-il,5-ibenzodioklsepinia.Do kolby okraglódeonej, wyposazonej w chlod¬ nice zwrotna, wprowadizono 220 g chlorku tionylu i 177 g S-metylosulfamyao-e^aiibokisy-zH-S^-dwu- wodoiro-,l,5-iberi2oidioksepiny..Mieszanie ogrzewano i pod zmniejszonym cis¬ nieniem oddestylowano nadmiar chlorku tionylu, otrzymujac 188 g 8-mety,losulfamylo-6-chlorOkar- 1(5 bonyilo-2H-3,,4^dwuwodoro-l,5-benzodioikseipiny " o terniperaturze topnienia 93—94°C. Wydajnosc 100%.¦N-/1 -eityilo-2-pirolidylometylo/-8-meltyloisulfamy- lo-6-kariboksyamido^2H-3,4^dwuwodoro-l,5Hbenz(o- dioksepiria. 20 Do kolby okraglodennej, wyposazanej w mie¬ szadlo i termometr, wprowadzono 79 g l-etylo-2- aminometyllopirolidyny, 750 ml ketonu metyloety- lowego i stopniowo, utrzymujac temperature 5— 10°C, 188 g 8-rneitylosulfiamylo-6-^haordkarfbonylo- 25 -2H-3,4-dwuwodoro-l,5-benzodio;k!seip,iny. Wytraco¬ ny cholorowodorek odsadzono, przemyto ketonem). metyloetylowym i osuszono.Po przekrystalizowandu z alkoholu metylowego, chlorowodoireik rozpuszcizono w 850 ml wody. Prze- 30 saczono roztwór i dodaniem 60 ml 20% amoniaiku wytracono zasade. Krysztaly odsaczono, przemyto woda, i osuszono, otrzymujac 180 g N-/l-etylo-2- -pirolidyilometyilo/-8-!metylosuilfa|mylo-6-kairbokisy- amido-2H-3,4-dlwuwodoro-il,5-(benzod|io'kseipiny o 35 temperaturze tqplnienia 144—145°iC. Wydajnosc 63,81%.Przyklad XXIX. Chlorowodorek N-/l-etylo- -2jpirolddylam^ylo/-2,3-metyilieModioksyb€rizamidu.^ Do kolby okraglodennej, wyposazonej w mie¬ szadlo i termometr, wprowadzono 134 g l-etylo-2- amiinometylopirolidyny, £50 ml idMorofarimu i stop¬ niowo, utrzymujac temperature 5^10°C, 183 g chlonku 2y3-imetylenodioksylbenizoilu. Po dodaniu 1 45 litra wody oddestylowano chloroform, a pozostaly roztwór przesaczono. Do przesajozu dodatio 120 ml 20%. amoniaku i ekstrahowano go eterem. Roztwór eterowy osuszono nad weglanem potasu i od¬ destylowano-eter. 50 Otrzymana zasiade rozpuszczono w 300 ml. ace¬ tonu i dodano do rozitwoiru 34 g .kwasu chloro¬ wodorowego w 330 ml acetonu. Wytracony 'chlo¬ rowodorek odsaczono, przemyto alpetonem i- osu¬ szono. Po pnzeikryisitalLzowianrli z alkoholu izopropy- 55 lowego otrzymano 154- g chlorowodorku N-/l-etylo- -2-;pirollidylom.etylo/-2,3-metylonodidksyben'ziaimiidu o temperaturze topnienia 127;5—128,5°C. Wydajnosc 49,7%..Przyklad XXX. 4-/1,4-ibenzodioksano-7-etylo- 60 sulfonyio-5-kaiibonyao/-il,4-di!aaa'bilcylklo[4.3.0)noinan. 41,5 g l^-diazalbiicyiklo^.S.Olnonianu i 300 ml chloroformu wprowadzono do kolby okragloden¬ nej o pojemnosci 1 litra. Mieszainine oziebiono do temperatury 5°C i malymi porcjami dodano 87 g 65 l-etyilosullfonylo-5-chloroterbonylo-l,4-ben'Zodi;dk-tlltfW 21 22 sanu. Calosc mieszano w mieszaninie pokojowej i dodamo 5 g wegla aktywnego.Po przesaczeniu i odpedzeniu chloroformu, olei¬ sta pozoistalosc rozpuszczono w 200 ml wody, a do roztworu dodano 30 ml 20% amoniaiku. Wytraco¬ ny osad odsaczono, osuszono i przekrylstallizowaino z acetonu, otrzymujac 40 g 4-/l,4^benzodioksano-7- -ety 1osulfonylo-5-karbonylo/nl,4-diazabicyflclo|p4.3.0] nonanu o temperaturze topnienia 147°C. Wydaj¬ nosc §5%.Przyklad XXXI. Chlorowodorek 5-i[/4-niety- lo-l-ipi!perazyinylo/karbonylo]-7-ni(tro-il,4-benizodiolk- sanu. 7 -nitiro- 5 -karbokisy-il,4-beinzodidksan.Do kolby okrafglodennej,, wyposazonej w mieszad¬ lo i termometr, wprowadzono 160 ml kwaisu oc¬ towego, 160 mil bezwodnika octowego i 100 g 5-karbok]sy-il,4-(betnzodioklsanu. Mieszanine ogrze¬ wano i dodano rozitwór 40 ml kwaisu azotowego w 40 ml kwasu octowego. Calosc mieszano w tem- peralturze 40^45°C i oziebiano. Wytracone krytszta- ly odsaczono, przemyto i osuszono, otrzymujac 34 g 7-iniltiro-5-toaTbo'ksy-l,4-(benzodiolksanu o tem^ peraturze toipnienia 246°C. Wydajnosc 27*/o.Chlorowodorek 5-{/4-meltylo-l-piperazynylo/kar- bonylo]- 7-nitro-1,4^benzodiiokisanu.Do kolby okraglodennej, wyposazonej w mie¬ szadlo i termometr, wprowadzono 22 ml wody, 22,5 g 7Hnitro-5^kaiiboksy-il,4Hbenzodioksanu, 65 ml acetonu i 10,5 g trójetyloa biono do temperatury 10^C i dodano 14 g chloro- mrówczanu izobutylu. Calosc mieszano, pozwala¬ jac temperaturze wzrosnac, po czym utworzony oleisty produkt oziebiono do temperatury 10°C, dodano 11 g N-tmetylopiperajzyny i przy miesza¬ niu pozwolono temperaturze mieszaniny wzrosnac.Utworzone krysztaly przemyto Woda, ofarzyimu- jac 20,5 g 5-[/4-mietylo-(lipi|per!azyn5^1o/k!ar(bonylo]- -7-initro-il,4-benzodiokBanu o temperaturze toipnie¬ nia 21i8°C:. Wydajnosc 66,7l°/o. 20,5 g ottrzymainej zasady zadano roztworenv7 ml kwaisu solnego (igesitosc l,iL8) w 100 ml wody. Po¬ wstale przy oziebieniu krylsztaly przemyto woda i osuszono, otrzymujac 20,5 g chlorowodorku 5- -:[/4Hmetylo-1-piperazynylo/karbonylo]-7-nitro-l,4- -benzodiokisanu o temperaturze topnienia 250°C.Wydajnosc 89,4*/o.Przyklad XXXII. .Chlorowodorek 5-[/4-me- tylo-1-piperazynylo/karbonylo]-7-[/l-adamaritylo/ /sulfamylo]-l,4-benzodioksianu. 7-/l-adamaintylo/iSulfamylo-54o^^ dioksan.Do kolby okiralglodennej, wylposazonej w mieszad¬ lo "i termometr, wprowadzono 187,5 g chlorowo¬ dorku adamianttyloaminy, 500 ml weglanu sodu i 1000 ml trójettyloaiminy. Z kolei w temperaturze ponizej 15°C dodano 280 g 7-chlorosul!fiaimylo-5«- -karboksy-l,4-benzodioksianu. Caloisc mieszano w temperaturze^ pokojowej i zadano 1,5 Mitra chlor¬ ku metylenu.Faze organiczna oddzielono i odpedzono roz-, putszczalnik. Pozostalosc zadano 1200 ml wody i 150 mil kwasu solnego, po czym osad rozpusz¬ czono w 1200 ml wody i 1(20 ml weglanu sodu.Roztwór przesaczono i zadano 150 ml kwaisu sol¬ nego. Krysztaly odsaczono, przemyto i osuszono, otrzymujac 200 g 7-/l-adaimantylo/sulfamy1lo-5- -ikarboksy-l,4-beinzodioksanu o tempera/turze top- 5 nienia 205°C. Wydajnosc 511*/©.Chlorowodorek 5-[/4-metyloHl-,piperazynylo/kar- bonylo]-7-i[/l-adamantylo/sulfamyloH,4-benzodiok- .sanu.Do kolby okragloderonej o pojemnosci 1 lifora, 10 • wylpolsazbnej w mieszadlo i termometr, ^wprowa- dzono 500 ml .dioksanu i 49 g '7-/l-adaimaintyIo/sul- famylo-S-karboIksy-l^-benzodioksianu. Calosc mie¬ szano, dodano 12,5 g trójetyloaminy, a nastepnie w malych porcjach 17 g ohloromrówazanu izobu- 15 tylu.Po mieszaniu w temjperalturze 20°C dodano do mieszaniny roztwór 14 g N-meftyloipAperazyny w 50 ml dioksanu. Calosc mieszano i oziebiono.^ Od- " saczono dhlorowodorek tirójejtyloaminy, przesaczza- tezono pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie rozpuszczono w 300 ml wody. Do roztworu dodano 15 ml kwasu soilneigo, a nastepnie zadamo 20 ml amoniaku. Otrzymany produkt rozpuszczono w 150 25 ml wrzacego etanolu, a roztwór przesaczono na goraco.Przesacz dqprowadzono kwasem solnym w ab¬ solutnym etanolu do pH 1. Otrzymane feryisizftaly odsaczono, przemyto etanolem i osuszono, otrzy- 30 mujac 37 g chlorowodorku 5T[/4-imetylonl-(pipera- zynylo/kainbonyIo]-7-[/l-adaimantylo/lsulfaimylo]-l,4- -benzodioksanu o temperaturze topnienia 260°C.Wydajnosc 58fyo.Przyklad XXXIII. Chlorowodorek N-Zipipery- 35 dynoetylo/-7-cMoro-5-ikairboksyamido-l,4-(benzo- dioksianu. 7^mmo-5-ika!rboiksy-l,4-lben;zodioksan.Do autoklawu wprowadzono 56 g 7-nitroJ5Hkar- boksy-l,44enzpdloksanu, 560 ml absolutnego eta- ^ nolu i nikiel Raneya, a nastepnie przy ogrzewaniu wodór pod cisnieniem 65 kg/cm2. Calosc miesza¬ no w temperaturze 60QC i zadano rozitjworem 50 ml wodorotlenku sodu w 450 ml wody. Rozttw6r przesaczono i zadano 50 ml kwasu .solnego. Osad ^ odsaczono, przemyto woda i osuszono,, otrzymujac 36,5 g 7-a)mino-5-karboksy-l,4-fbeozodiiokisanu o temperaturze topnienia 220°C. Wydajnosc 75*/«. 7-!chloro-5-;ka,rboiQsy-1,4-benzodioksan.Do kolby okraglodennej, wyposazonej w ihie- ^ szadlo i termometr, wprowadzono 49 g 7^amino~5- -karboksy-l,4-benzo!dioks!a«nu, 200 ml wody i 50 ml kwasu solinego. Mieszanine oziebiono do 5°C i do¬ dano roztwór 17,5 g azotynu sodu w 38 rnl wody.Zawiesine wylano do roztworu 20 g chlorku mie- 55 dzfiawego w 75 ml kwasu, solnego. Osad odsa¬ czono, przemyto i rozpuszczano w roztworze 42 g wodoroweglanu sodu w 420 ml wody. Rozltiwór przesaczono i zadano 100 mil kwaisu solnego, o- trzymujac 50 g 7-chloro-5-ikarboksy-l,4-fbenzodiok- $o sanu o temperaturze topnienia 180°C. Wydajnosc &2,7tyV 7-chloro-5-idM orokailbonylo-il,4-benzodibksan.Do kolby okraglodennej, wyposazonej w mieszad¬ lo, termometr i chlodmice zwrotna, wprowadzono & 33,2 g .7-chloro-5-karbo 23 24 15 25 ml chlorku tionylu: Calosc ogrzewano do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, po czym pod zmniej¬ szonym cisnieniem oddestylowano nadmiar chlor¬ ku tionylu, otrzymujac 35 g 7-idhloiro-5-chloirokair- bonyIb-l,4-bemzodioksainu o temperaturze topnie- 5 nia 140°C. Wydajnosc 100°/o.Chlorowodoirek ,N-/piperydynoetylo/-7-chloro-5- -karbdksyaimido-l,4-benzodioksanu. t)o kolby okraglodennej o pojemnosci 500 ml, wyposazonej w mieszadlo i termometr, wprowa- , 10 dzono 150 ml ketonu metyloetyaowego i 22 g N- -/aminoetyllo/piperydyny. Mieszanine oziebiono i w temperaturze 15—20°C dodano do niej zawiesine 35 g y-ichloro-S-ichloroto^bOnylo-l^-benizodioksainu w 200 ml ketonu metyloetylowego.Po mieszaniu powstale 'krysztaly odsaczono i przemyto ketonem rnetyloetylowym, otrzymujac 35 g 'Chlorowodorku N-/piperydynoetylo/-7-chloro-5- -(karboksyamido-M-benzodioksanu o temperaturze topnienia 192°C. Wydajnosc 64,5ty©. 20 Przyklad XXXIV. N-/butylo/-7-[/l-iadaman- tylo/-jsuilfaimylo]-5-karibolkisyamido-l,4-ibenzodliokisan.Do 2-litrowej kolby okraglodennej, wyposazo¬ nej w mieszadlo i termometr, wprowadzono 500 ml dioksanu, 50 ml wody, 49 g 7-[/l-adaimantylo/ /suifaimylol-S-kairbolksy-l^-benzodiidksanu i 12,5 g trójetyloamiiny. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej i dodano 17 g chloromrówozanu izo- bultylu. Po dalszyni mieszaniu dodano 10 g bu- tyloatoiny, ponownie mieszano i odpedzono diok¬ san.Pozostalosc rozpuszczono na goraco w 200 ml wody. Otrzymane przez oziebienie krysztaly prze¬ myto woda, osuszono i rozpuszczono w 250 ml wrzacego acetonu. Goracy roztwór przesaczono, o- ziejbiono, wytracone krysztaly odsaczono, przemy¬ to i osuszono, otrzymujac 26 g N-/butylo/-7-I/l-ada- mantytlo/sulfamyilol-S-karboklsyamido-l^-benzo- dioksanu o temperaturze topnienia 147°C. Wydaj- .nosc 46,4%.Przyklad XXXV. Szczawian N-/l-etylo-2-pi- rolidylo-im'etylo/-8-metoksy-5-lkariboksya'mido-l,4- ' -benzodioksanu.S-imetoiksy-S-karlbo-ksy-l^-ibenzodioksan. 4g Do kolby okraglodennej, wyposazonej w mie¬ szadlo, termometr i doprowadzenie azotu, wpro¬ wadzono 171,5 g kwasu 2,3^wuhydiraksy-4-ime- toksybenzoesowego, 515 ml alkoholu, 280 ml wo¬ dorotlenku sodu i 175 g bromlku etylenu. Miesza¬ nine podgrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziebiono i wylano do 2,8 litra wody.Roztwór przesaczono i zadano 85 ml stezonego kwaisu solnego. Osad odsaczono, przemyfto i osu¬ szono. Po przekrystalizowainiu z dwuimetyloforma- 55 midu otrzymano 110 g 8-imetotosy-5-karfook!sy-l,4- -benzodtókisianu o temperaturze . topnienia 224— 226°C. Wydajnosc 57%. 8-metoiksy-5-chlorokarbonylo-1,4-bemzodioksan.Do kalby okraglodennej, wyposazonej w chlód- eo nice zwroitna, wprowadzono 391 g chlorku tiony¬ lu i 138 g 8-metotksy-5Hkarboiksy-l,4^benzodioiksa- n-u. Mieszanine ogrzewano w temperaturze 50— 55°iC i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylo¬ wano nadimiair chlorku* tionylu, otrzymujac 151 g 65 35 40 50 8^meitoksy-5HCihlorokarbonylo-l,4-benzbdioksanu.Wydajnosc lOOtyo.Szczawian N-/l-etylo-2-pirolidylametylo/-8-nie- toksy-5HkarboksyamMo^l,4-be!nzodioiksaniu.Do kolby okraglodennej, wyposazonej w mie¬ szadlo i termometr wprowadzono 87 g l-etylo-2- ^aminoimeityloplroilidyny i 775 ml ketonu metylo- etylowego, a nastepnie w porcjach,, utrzymujac temperature 5—10°C, 155 g 8-metaksy-5^chilorakar- bonylo-l,4-benzodioiksanu. Calosc mieszano, dodano 1500 ml wody i oddestylowano keton metyloetylo- wy.Pozostaly roztwór przesaczono i zadano wodo¬ rotlenkiem sodu. Olej zdekantowano i ekstraho¬ wano chlorkiem metylenu. Ekstrakt osuszono nad weglanem potasu i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano chlorek metylenu, otrzymujac 224,5 g N-/l-etylo-2-pirolidylametylo/-8-metokBy-5-kar- baksyamido-;1,4-ibenzodioksanfu. 197,5 g otrzymanej zasady rozpuszczono w 760 ml absolutnego alkoholu i dodano 67 g kwa&u szcza¬ wiowego w 195 mil* absolutnego ailikdholu. Otrzy¬ mane krysztaly odsaczono, przemyto absolutnym alkoholem i osuszono. Otrzymano 208,5 g szczawia¬ nu N-/l-etylo-2-pirolidylam'eitylo/-8Hmeto:ksy-5-kair- boksyamido-l,4-ibenzodioiksanu o temperaturze top¬ nienia 129^130°C. Wydajnosc 821%.Przyklad XXXVI. N-/l-etylo-2ipiroliidylome- tylo/-8-metoiksy-7-sulfamylo-5Hkarboksyaniido-l,4- -benzodioiksan. - _ 8^metoksy-7HohiloTOlsuMonylo-i54carflooiksy-il,4-ben- zodioksan.Do kolby okraglodennej, wyposazonej w mie¬ szadlo, termometr i dhlodnice zwrotna wprowa¬ dzono 1045 iml kwasu ChloTosulfonowego, a na¬ stepnie w porcjach, utrzymujac temperature 5— 10°C, 110 g 8-metdksy-5-kairbdksy-l,4-benzodiok- sanu. Calosc mieszano w temperaturze pokojowej i wylano do lodu. Osad odsaczono, przemyto i osuszono, otrzymujac 159 g 8^metoksy-7-ioMorosul- fonylo-5-karbpksy-1,4-ibenzodioksanu. Wydajnosc 98tyo. 18-metoksy- 7-sulfaimylo-S-karboiksy-l,4-foenzodioik- san.Do koliby okraglodennej, wyposazonej w mie¬ szadlo i termometr, wprowadzono 300 g 34% a- moniaku, a nastepnie w porcjach, utrzymujac tem¬ perature 0^5°C, 159 g 8-metoksy-7nohlorosulLfony- lo-5-karbolksy-l,4-ibenzodiokisanu. Calosc mieszano, & wytracony osad rozpuszczono w wodzie. Roz¬ twór przesaczono i zadano 280 ml stezonego kwa¬ su solnego. Wytracony osad odsaczono, przemyto i osuszono, otrzymujac 118 g 8-met-oiksy-7-sul[Ca- mylo-5-karr1bok!sy-il,4-ibenzodiolksalnu o temperaturze topnienia 247^248°C. Wydajnosc 82)%.Ester metylowy 8-metoiksy-7-sulfaimylo-5-karibok- sy-1,4-benzodioksanu.Do kolby oktraglodeninej, wyposazonej w cnlod- nice zwroltna, wprowadzono 396 g metanolu, a nastepnie przy chlodzeniu, 51 g kwaisu siarkowego i 114,5 g 8-metolksy-7-Buiifaimyio-5-ikarbo(ksy-il,4- benzodioksalnu. ]Vpesizaniine ogrzewano do wrzenia- pod chlodnica zwrotna, po czym wylano do 485 ml wody i 40 g weglanu sodu.25 111 071 26 Wytracany osad odsaczono, przemyto i osuszo¬ no, otrzyimugac 1110,5 g estoru metylowego 8-imetok- sy-7-isulfiamylo-5-kairlbabsy-l,4-iberizodioikisainu o temperaturze topnienia 202^203°lC. Wydajnosc 92%.N-/l-etylo-2-1p!irolidylometylo/-8-metoTcsy-7-lsul- famylo-5-karboksyamido-O.,4-,benzodidkisan.Do kolby oforaglodennej wprowadzono 150 gestru metylowego S-metdksy-T-sulfamyllo-SJkarlbotesy-il^- -benzadloksanu i 750 ml glikolu etylenowego. Po rozpuszczeniu dodano .127 g l-etylo-2-aminometylo- pirolidyny i ogrzewano mieszanine w tem|peratu-~ rze 50°C. Otrzymany roztwór ^rozpuszczono w 2 lit- radh wody i zakwaszano 120 ml kwasu octowe¬ go. Wytracony osad odsaczano, przemyto wada i osuszono.Powyzszy produkt rozpuszczano w 915 ml go¬ racej wody. Roztwór przesaczono, a z przesaczu amoniakiem wytracono zasiade, która odsaczono, przemyto woda i osuszono. Otrzymano 144 g N-/1- -etylo-2-pirol!idylometylo/-B-met6ksy-7-sulfeimylo- -5-karbdksyaimido-l,4-benzodioksanu o temperatu¬ rze topnienia 1.10—illl5°C. Wydajnosc 73lVo.Przyklad XXXVII. 4-/l,4-ibenzodidksano-5- -kaadbonylo/-l,4-idiazabiJcylkloi[4,3.Ó)nonain.Do kolby okraglodennej o pojemnosci 1 litra, wyposazanej w mieszadlo i termometr, wprowa¬ dzano 63 g l,4-diazabicyklo[4.3.0Jnonaou i 400 ml ahaoToformu, a nastepnie w porcjach, ultrzyimu- jac temperature, 10°C, 50 g 5- ^benzadiokisanu. Calosc mieszano w temperaturze pokojowej i dodano 1 litr wody. Kwasem octowym doprowadzono do pH 4, dodano wegla aktywnego i przesaczono, a z przesaczu wytracono produkt amoniakiem.Po ekstrakcji chlorkiem metylenu roztwór osu¬ szono i przesaczano. Pod zmniejszanym cisnieniem odpedzono rozpuszczalnik, a -otrzymany produkt o- czyszczono przez krystalizacje z etanolu. Otrzy¬ mano 50 g 4-/l,4-(benzodiokisano-5-karbonylo/-!l,4- -diazabicyklo[4.3.0]nonanu o temperaturze topnie¬ nia 128°C. Wydajnosc 69%, Przyklad XXXVIII. N-/benzylo/-7-dwuetylo- su[L£amylo-5-ka,]fook&yami^ ' 7-dwuetylosulifaJmyloJ5-karbokisy-;l,4-(benzodiok- san.Do kolby okraglodennej, wylpasazonej w mie¬ szadlo i termometr, wprowadizono 200 ml wody, 100 ml dwoietyloaminy i 200 ml tifójetyloaminy, a nastepnie porcjami, utrzymujac temperature 20— 30°C; 140 g 7-chloTOSulfonyaoH5^kai^boksy^l,4Hben- zodioksanu. Calosc mieszano w temperaturze po¬ kojowej, po ezym dodano 500 ml wody.Roztwór pnizesafczono i zadano 300 ml kiwasu sol¬ nego. Wytracony osad odsaczono, przemyto i osu¬ szono otrzymujac. 117 g 7-dwuetylosul£aimylo-5- -karboksy-l^-ibenzodioksanu o temperaturze top¬ nienia 149^C, Wydajnosc 74?/oi.N-/foenzylo/-7-dwuetylosulifa^ dorl,4-benzodiolksan.Do kolby okraglodennej, • wyposazonej w mie¬ szadlo i termometr, wprowadzono 37,8 g 7-dwuety- lasulfamylo-S-kar^boiksy-l^-benzadlioksanu, 12,5 g trójetyloaimiiny i 120 ml acetonu. Mieszanine ozie¬ biono do temperatury okolo 10—il5°C, po czyim do¬ dano 17,2 g chloromrówczainu iizobutylu. Nastepnie w temperaturze 15^20°C, przy mieszaniu, dodano 144 g benzyloamfiny. 5 Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto woda i oczyszczono przez krystalizacje z etanolu. Otrzy¬ mano 33 g N-/beiizyloM-dwuetylasulfamylo-5-kar- boksyamido-l,4-ibenzodioksanu o temperaturze top¬ nienia 125°C, Wydajnosc 68%. 10 Przyklad XXXIX. N-/l-fbenzylo-4-piiperydy- lo/-7-metylasulfamylo-5-ika^ dioksan.Do k;olby okraglodenniej, wyposazaniej w mie¬ szadlo i termometr, wprowadzono 70 ml wody, 15 68,5 g 7-metylasulfamylo-5-:kairboksy-il,4-fbenlzodiiok- sanu, 25,5 g trójetyloaminy i 200 ml acetonu, a nastepnie utrzymujac temperature 15—20°C, 34,5 g chloromrówczanu izobiutylu.Po dodaniu, w temperaturze 15—20°C, 52 g 1- 20 -benzylo-4-aiminop'ipeirydyny i mieszaniu calosci, wytracane 'krysztaly odsaczono, przemyto woda i osuszono. Otrzymany produkt oczyszczono przez dzialanie roztworem kwasu solnego i wytracenie wodorotlenkiem sodu. Wytracony osad odsaczono, 25 przemyto woda i osuszono, otrzymujac 76 g N-/1- -benzylo-4-pi|perydylo/-7^ ksyamido-l,4Hbenizodio:ksanu o temperaturze top¬ nienia 228°C. Wydajnosc 68%.Przyklad XL. N-/lnadamantyló/-5-kaortolksy- 80 amido-l,4-ibenzadioksan.Do kolby okrajglodennej, wyposazonej w mie¬ szadlo i termometr, wprowadzono 200 ml chloro¬ formu i 37,5 g adamantaimliny, a nastepnie porcja¬ mi, utrzymujac temperature 5—10^C, 50 g 5- 35 rokarbónylo-l,4-toeinzadioklsaihu. Calosc mieszano w temperaturze pokojowej, dodano 1500 ml wody i pod zmniejszonym cisnieniem odpedzono chloro¬ form. Wytracona amoniakiem zasade ekstrahowa¬ no chlorkiem metylenu. 40 Po odpedzeniu rozpuszczalnika, pozostalosc roz¬ puszczono w etanolowym rozporze chlorowodoru.Wytracane przy oziebieniu krysztaly odsadzono, przemyto i osuszono, otrzymujac 20 g N-/l-a&a- 4 mantyllo/-5-karboiksyiaimido-l,4-ibenzodii'Olksanu o temperaturze topnienia L37°C. Wydajnosc 25%.Przyklad XLI. Fosforan N-/lnbenzylo-2-pi- rplidyloimetylo/-7-dwuetylosuliamylo-5-karbolkisy- amidonl,4-ibenizodioltósanu. 50 Do kolby 'okraglódennej, wyposazonej w mieszad¬ lo i tomometr, wprowadizono 40 ml wody, 37,8 g 7-dwiimetylasul£amylo-5-kai^ sanu, 12,5 g trójetyloaminy i 120 ml ketonu me- .tyloetylowego,. a nastepnie w temperaturze 15— 55 20^C, 17y2-g dhlbromrówlczainu izobuityiu. vPo wy¬ mieszaniu calosci "dodano, w tej samej temperatu* rze, 25 g 1-'benzylo-2-aminometylopirolidyny. Mie¬ szanie w temperaturze pokojowej kontynuowano, po czym odpedzono rozpuszczalniki. Pozostalosc 60 rozpuszczono w 200 ml chlorku metylenu i 300 ml wody.Po mieszaniu rozpuszczalnik zdekalntowano i o- suszono nad siarczanem malgnezu. Roztwór prze¬ saczono i odpedzano rozpuszczalnik. Otrzymany w zwiazek rozpuszczono w etanolu, w temperatu--111 071 27 28 rze wrzenia i dodano 18 g 85°/o kwasu fosforo¬ wego. Powstale przy oziebieniu, krysztaly odsa¬ czono, przemyto lodowatym etanolem i osuszono, otrzymujac 56 g fosforanu N-/l-benzylo-2-piroli- dylómetylo/-7-dwumietyloisulfamylo-5-karboklsyami- do-l,4-ibenzodioksanu o temperaturze topnienia 180°C. Wydajnosc 79,6%.Przyklad XLII. Chlorowodorek N-/l-benzy- lo-4-pi,perydylo/-5-!kiarboksyamido- 1,4-beinzodioik- sanu: Do kolby okraglodennej, wyposazonej w mie¬ szadlo i termometr, dodano 200 ml chloroformu i 50 g l-benzylo-4-aminopiperydyny, a nastefpnie porcjami, w 'temperaturze 5—10°C, 50 g 5-|chloro- kaTfeonylo-4,4-benzodaolksanu. Calosc mieszano w temperaturze pokojowej, pod zmniejszonym cis¬ nieniem odpedzono rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuszczono w 300 ml wody.Po wytraceniu zasady amoniakiem -oddzielono wode, a otrzymany produikt zadano roztworem kwasu solnego, otrzymujac 75 g chlorowodorku N- -/l-benzyilo-4-piiperydylo/-5-karboksyaimido-il,4-ben - zodioksanu o temperaturze topnienia 205°C. Wy¬ dajnosc 77%.Przyklad XLIII. Chlorowodorek N-/l-etylo- . -2-pirolidylometylo/-8-etylosulfonylo-G-karbofcsy- am!ido-2H-3,4-dwuwodoro-1,5-benzodiolksepiiny. 8-ine^kaipto-6-karboiksy-2H-3,4-diwu'wodoro-l,5- -benzodioklsejpinia.Do kolby otkraglodennej, wyposazonej w mie¬ szadlo i teirmomeltr, wprowadzano roztwór 106 g 8-chlorasulfonylo-6-!karbaksy-2H-3,4-dwuwodoro- -1,5-benzodioksepiny w 273 ml kwasu octowego i 159,5 g cyny. W temperaturze 40—45°C, przy mie¬ szaniu, dodano 705 mil stezonego kwasu solnego i podniesiono temperature do 55—60°C.Nastepnie roztwór oziebiono, wytracony osad od¬ saczono, przemyto i osuszono, otrzymujalc 65 g 8- -markaipto-6-(kairbokisy-2iH-.3,4-dwuwodoro-l,5-ben- zodioikisepijny o temperaturze topnienia 99,5—)100°C.Wydajnosc 80%..•S-etylotio-6-lkarbokisy-2H-3,4^dwuwodoro-l,5-(ben- zodiofcsepiny.Do kolby okraglodennej, wyposazonej w chlod¬ nice zwrotna, wprowadzono 86 g S-imerlkapto^-kaT- bK3tey^2H^3,4^wuwodoro^l,5-toenzodiolosepd)ny, 76 ml weglanu i 58,5 g siarczanu etyilu. Mieszanine o- grzewano do wrzenia pod -chlodnica zwirotma, na¬ stepnie oziebiono i dodaino 150 ml wody. Powsta¬ ly roztwór przesaczono i zadano 60 md kwasu sol¬ nego.Wytracony osad odsaczono, przemyto i osuszono, otrzymujac -88 g 8^ety!Totio-6^airbofasy-2H-!3,4-dwu- wodoro-l^-beinzodiotesepiiny o temperaturze top¬ nienia 66—<67QC. Wydajnosc 91°/©. 8-etylosufonylo-6-fearbólksy-2H-3,4-dwu'wodoro- -l,5?benzodiokisepina. 8 g 8-!etylótio-6-,karbo'ksy-2H-3,4-dwuwodloro-l,5- -benzodioksepjiny w 528 ml kwasu octowego wpro¬ wadzano do kolby dkrajglodeninej, wyposazonej w Chlodnice zwrotna, a nastepnie w porcjach do¬ dano 210 ml nadtleniku wodoru. Roztwór ogrze¬ wano i pod zmniejszonym cisnieniem odpedzono 10 15 30 kwas octowy. Pozostalosc rozpuszczono w 180 ml wody i oziebiono, j Wytracony osad odsaczono, przemyto i osuiszo¬ no, otrzymujac 90 g 8-etyilosulfonylo-6-karbofcsy- -2H-3,4-dwuwodoriO-l,5-!benizodioksepiny o tempe¬ raturze topnienia 142—143^C. Wydajnosc 9110/©. 8-etylosufl)fonylo-6J!ClMorok)arbonylo-2[H-3,4-dwu- wodoro-1,5-benzodiolksepijna.Do koliby okraglodennej, wyposazonej w chlod¬ nice zwrotna, wprowadzono 75 g chlorku tionylu i 90 g 8-etylosulfonylo-6-Jkarbokisy-2H-3,4-dwuwo- doro-l,5-beinzodioksep!iny. Mieszantiine ogrzewano w temperaturze 45—50°C i pod zmniejszonym cis¬ nieniem odpedzono chlorek tionylu. Pozostalosc o- grzewano z eterem naftowym, odsaczono, przemyto i osuszono, otrzymujac 94 g 8-etylosulfónylo-6- -chlorokarbonylo-2H- 3,4-dwuwodoro-1,5-fbenzodiok- sepiny o temperaturze topnienia 408—110?C. Wy¬ dajnosc 9^/ff.Chlor owodorek N-/1-etyao-2-pirolidylometylo/-8- -etylo;sulfonylo-6-:ka^bóksyaimlido-2H-3,4-idwuwódo- r oV1,5-beinzodi'olksepiny.Do kolby olkraglodennej, wyposazonej w mie¬ szadlo i termometr, wprowadzono 39,5 g 1-etylo- -2-a:m'inoimety1lopirolidyny w 282 ml chloroformu, a nastepnie porcjami, utrzymujac temperature 5— i0°C, 94 g '8-etylosulfonylo-i6-ichlo,rokarbonylo-2H- -3,4-dwuwodoro-l,5-benzodiioksepiny. Mieszanine o- grzewano, a nastepnie wylano do wody. Wodna faze oziebiono, przesaczono i zadano 30 mi weg¬ lanu sodu. Wytracony osad ekstrahowano chlor¬ kiem metylenu, a faze organilczna osuszano nad wegflanem potasu. , Po odparowaniu rozpuszczalnilka pozostalosc roz¬ puszczono w alkoholu izopropylowym i zadano roztworem chlorowodoru w alkoholu izopropyló- wym. Osad odsaczono, przemyto alkoholem i osu¬ szono, otrzymujac 98 g/N-/l-etylo-2-pirolidylome- M tylo/-8-etylosuilifonylo-6-ikarbolksyamido-2;H-3,4- dwuwodoro-l,5-benzodioksepiny o . temperaturze. topnienia 141^142°C. Wydajnosc 73%.Przyklad XLIV. 5-[4-metylo-1-piperazynylo/ /karbony11o]-6,7-dwubromo-8-nitro-1,4-benzodiotean. 45 ej-dwubromo-S-lkairboksy-lji-benizodioksan.Do kolby okraglodennej, wyposazonej w mie¬ szadlo, wkraplacz i chlodnice zwrotna, wprowadzo¬ no 1440 ml kwasu octowego i 360 g 5-)karlboiksy-l,4- -benzodiólksainu. Mieszanine podgrzewano do tem- 50 peratuiry 55°C i porcjami dodano roztwór 700 g bromu w 360 ml kwasu octowego. Mieszanine pod¬ grzano do temperatury 120°C, po czym oziebiono do. temperatury 1i5°C.Wytracony osad odsaczono, przemyto kwasem 55 octowym i osuszono, otrzymujac 332 g 6,7-dwubro- mo-S-karbdksy-l^-ben^odidksanu o temperaturze topnienia 212°C. Widmo magnetycznego rezonan¬ su jadrowego, potwierdza zalozona struktulre 6,7-dwubiromo-8-nitro-5-'kairbotksy-(l,4-ibenzodiok- 60 sam.Do kolby okraglodennej wprowadzono 166 g 6,7- -dwUbroimo-^-karfoolksy-l^ i 500 ml kwasu octowego. Mieszanine podgrzano do tempe¬ ratury 37°C i dodano roztwór 60 ml kwasu azo^ 65 towego (d = 1,49) w 60 ml kwasu octowego oraz,111071 30 jako katalizator, kwas siarkowy. Mieszanine pod¬ grzewano do temperatury 50°C, po ozym przy mieszaniu wylano do zimnej wody.Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i o- suszono, otrzymujac 107 g. 6,7_-dwu[bromo-8-nitro- -5-karboksy-l,4-ibenzodioksanu o temperaturze top¬ nienia 237°C. Kwas ten oiczysizczono dzialajac roz¬ tworem 50 g wodoroweglanu sodu w 500 ml wody i wytracajac kwasem solnym. Po odsaczeniu, prze¬ myciu i wysuszaniu, otrzymano krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 238°C. Wydajnosc 6lP/o. Wid¬ mo magnetycznego rezonansu jadrowego potwier¬ dzilo zalozona -strukture. 6,7-dwuibromo-8-nitro-5-ichlorolkarfbonylo-l,4-ben- zodioik/san.Do kolby oikraglodennej^ wyposazonej w mie¬ szadlo i termometr, -wprowadzono 96 g 6,7-tdwu- bromo-5-kanboksy-8-initro-l,4-iberiizodioksanu i 200 ml chlorku tionylu. Mieszanine ogrzano do wrzenia pod chlodnica zwrotna i pod zmniejszonym cis¬ nieniem odpedzono nadmiar chlorku tionylu. Po¬ zostalosc rozpuszczono w 100 tM eteru izopropy¬ lowego, nastepnie odpedzano rozpuszczalnik i o- suiszono produkt na powietrzu, otrzymujac 91 g 6,7^dwubiix)imo^5HcMoroikaribonylo-8-hitro-l,4-toenzo- didksanu o. temperaturze topnienia 215°iC. Wydaj¬ nosc 9jli°/o. 5-[/4-imetylo-l-piperazynylo/kar^bonylo]-6,7-dwu- bromo-8-nitiro-l,4-ibenzoidiotosan.Do kolby okraglodennej, wyposazonej w mie¬ szadlo i termometr, wprowadzono 400 ml ketonu metyloetylowego i 11 g metylopli|perazyny. Mie¬ szanine oziebiono do temperatury 10°C i porcja¬ mi dodano 41 g 6,7-dwuibromo-i8-nitro-5-ichloro- karbonylo-l,4-benzodiokisanu, utrzymujac terrUpera- ture ponizej 2Ó°C. Po przemieszaniu calosci odsa¬ czono krysztaly, przemyto je ketonem metylo- etylowym i osuszono, a nastepnie rozpuszczono w wodzie i wytracono 50 ml 20l0/o Lamaniaku.Krysztaly odsaczono, przemyto woda i osuszono, otrzymujac 33 g 5-{/4-meltylo-l-p(ijperazynyao/ka'iibo- nylo]-6,7-dwubromio-6-niitr(o-l,4-ibenzodiokJsanu o temperaturze topnienia 164°C. Wydajnosc 60,6%.Widmo- magnetycznego rezonansu jadrowego po¬ twierdzilo zalozona strukture.Przyklad XLV. N-/l-etylo-2^pirolidylomety- lW-ej-dwuibromo-S-niitTo-S-lkarWkisyamfido-l^-ben- zodiokjsan.W podobny sposób, zastepujac metylo(pi|perazy- ne l-etylo-2-ammometylopiirolidyna, otrzymano 6,7- -dwubromlO-fi-nitro-d-ka^bolklsyaimido-l ,4nbenzo- dioksan o temperaturze topnienia 2L3°C. Wydaj¬ nosc 62P/o. Widmo maignetyciznego rezonansu jad¬ rowego potwierdzilo zalozona strukture.Przyklad XLVI. N^/l-etylo-2-pirol'idylomety- lo/-8-amino-5-kariboksyamMo-l,,4-!benjzodioik9an. 8-amino-5-,karibo:k(sy-il,4-fbenzodioiksan.Do autoklawu wprowadzono' 400 ml wody, 98,5 g 6,7-dwuibrorno-'8-nitro-5 ^ nu, 100 ml weglanu sodu i 10 g Pd/C, a nalstepnde wodór pod cisnieniem 40 kig/cm2, grzejac w tem- peratuirze' 50°C. Mieszanine przesaczono i zadano 95 ml kwasu solnego. Wytracony osad odsaczo¬ no, przemyto i osuszono, otrzymujac 42 g 8-amino- -5-karboksy-il,4-benzodiolksanu o temperaturze topnienia 1i86°C. Wydajnosc 83,7%. iN-/l-etylo-,2-;pirolidylometyao/-8-amino-5-karbok- syamido-.l,4-ibenzodioksain. ¦ ' 5 Sposobem opisanym w przykladzie II, 42 g 8- -amino-5-karboksy-l,4-.benzodiolkisanu ogrzewano z metanolem, a otrzymany zwiazek zadano 33 g 1- -etylo-2-aminoimetylopiiiolidyny, a nastepnie roz-. tworem 13 g chlorowodoru w albsolutinym. alkoho- 10 lu. Otrzymano 49 g dwucihlarowiodoiku N-/l-etylo- -2^pirolidylometylo/-8-aimino-5-karbolkisyam'ido-l,4- ^benzodioksanu o temperaturze topnienia 173°C.Wydajnosc 60%.Przyklad XLVII. 5-[/4-imetylo-l-pipe!razynylo/- 15 -karbonylo]-8-ichloro-l,4-:benzodioksan. / , 8-chloro-5-kaiiboksy-;l,4-benzodicksan.Do kolby okraglodepnej, wyposazonej w mie¬ szadlo i termometr, wprowadzono 29,3 g 8-amino- -5-karibdksynl,4-benaodioiksanu, 120 mil wody i 30 20 ml kwasu solnego. Mieszanine Ipodgrzano do tem¬ peratury 40qC, nastepnie oziebiono do temperatu¬ ry 5°C i porcjami dodano roztwór 10,5 g azotynu sddu w t20 ml wody, utrzymujac temperature 5— —10°C. Po wymieszaniu, mieszanine wylano do 25 roztworu 12 g ohlorku miedziawego w 45 ml kwa¬ su solnego i(d = U,18), utrzymujac temjperatufe ponizej 30°C.Wytracony osad odsaczono,. przemyto kwasem solnym i woda i crozpuszczcno w roztworze 25 g 30 wodoroweglanu sodu w 300 ml wody. Roz/twór przesaczono i zadano kwasem solnym. Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i osuszono, otrzy¬ mujac 20 g 8-icMoro-5Hkar^boksy-l,4-benzodiok(sanu o temperaturze topnienia 195°C. Wydajnosc 62^/t. 35 5-[/4-metyló-lipiperazynylo/kaii1bonylo]-8-chloro- -1,4-benzodioksan. . * ¦ Sposobem opisanym w (przykladzie XXXIII, 20 g S-chloro-S-karbokisy-l^-ibenzodioksanu zadano |dhlo- rkiem tionylu, a otrzymany 8-idhloro-5-iohilorokar- bonylo-l,4-ibenzodioksan o temperaturze topnienia 83°C zadano 10,5 g imetylopiperazyny.Otrzymano 14 \g 5-[/4-metylo-l-piperazynylo/kair- bonylo]-8-chloro-l,4-benzodioikisanu o item(peraturze topnienia 260°C, z rozkladem. Wydajnosc 50,51%.. Przyklad XLVIII. 'N-/l-etylo-2-ipiroaidylome- tylo/-8-iacetamino-5-Jkarboksyamidc-l,4-:ben!zodi'ok- san.S-acetamido-S-karboksiy-l^-benzodioiksan.Do kolby okraglodennej wprowadzono 43 g 8- -amino-5-karbo,ksy-l,4-benzodioksanu i 72 nil (kwa¬ su .octowego, a nastepnie porcjami 24,5 ml bez¬ wodnika octowego.Mieszanine podgrzano do temperatury 60—70°C 55 i oziebiano. Wytracony osad odsaczono, przemyto kwasem octowym i osuszono, otrzymujac 44 g 8-aicetami!no-5-:karboksy-l,4-benzodidk9anu o tem¬ peraturze topnienia 233°C. Wydajnosc 84*/©.N-/1-etylo-2-ip,irolidylometylo/-i5-acetiamlino-5-kar- 6q boksyaimido-l^-benzodioksan.Sposobem opisanym w przykladzie XXXI, 8-ace- tamirio-5-karboiksy-l,4-ibenzodiolksan zadano chioro- mrówiczancim izobutylu i l-etylo-2-aminometylopi- rolidyna, otrzymujac !N-/l-etylo-2Hpiirolidylametylo/- " 65 -S-acetamino-S-karboksyamido-il^-benzodioksan. 40 45111071 31 32 Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego po¬ twierdzilo zalozona strukture.Przyklad IL. N-/dwuimetyloaminoetylo/-7-ni- tro-8-acetamino-5-karboksyamido-l,4-benzodiolksan.Do kolby okraglodennej wprowadzono 42 g 8- -acetamino-5-karboksy-l,4-benzodioksanu, 75 ml kwasu octowego i 75 ml bezwodnika octowego, a nastepnie roztwór 17,5 ml kwasu azotowego (d = 1,49) w 17 -ml kwasu octowego, pozwalajac temperaturze wzrastac. ' .-.''.Po rozpuszczeniu i krystalizacji dodano - 50 ml kwasu octowego, mieszano w temperaturze 40— —45°C, po ,czym oziebiono do temperatury 20°C.Wytracony osad odsaczono, przemyto kwasem o- ctowym i woda i osuszono, otrzymujac 13,5 g mie¬ szaniny po 50% 7Hnitro-8-acetamino-5-karboksy-l,4- -ibenzodioksanu i 6-nitiro-8-acetammo-5-karboksy- -1,4-benzodioksanu. 7-nitro-8-acetaimino-5-karbo- ksy-l,4-benzodioksan oddzielono i 'zadano, sposo¬ bem opisanym w przykladzie XXXI, cMorónurów- czanem izobutylu i dwuetyloammóetyloamina.Otrzymano N-/dwuetyloam'inioetylo/-7-inrtro-8-aice- tamino-5-karboiksyamido-l*4-benzodiolks«n. Widmo - magnetycznego ^rezonansu jadrowego potwierdzilo zalozona strukture.Przyklad L. N-/l-allilo-2-pirolidylometylo/-7, 8-azimido-5nkarboksyamido-l,4^benzodioksan. 7,8-azimido-5-karbóksy-l,4-benzodioksan.Dó autoklawu wprowadzono 13 g mieszaniny po 50 ksanu f C-nitroTS-acetaniino-S-lkarboiksy-l^-benzo- ^dioksanu, 90 ml wody, 4,5 ml wodorotlenku sodu i nieco niklu Raneya, po czym do autoklawu wpro¬ wadzono wodór pod cisnieniem 50 kg/cm?.' Po za¬ konczeniu absorpcji wodorir nikiel odsaczono, a roztwór zadano 12 ml kwasu solnego i roztworem 3,5 g azotynu sodu w 10 ml wody, w temperatu¬ rze 2Q—25°C.Wytracony osad odsaczono, przemyto i zadano wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Mieszani¬ ne zakwaszono, wytracony osad odsaczono, prze¬ myto i osuszono, otrzymujac 3 g 7,8-azimido-5-kar- bdksy-l,4-benzodioksanu o temperaturze, topnienia 260°C, z rozkladem. Wydajnosc 59*/©.K-/l-allilo-2-pirolidylometyJlo/-7,8-azimiido-5-kar' bdksyialmido-l,4-benzodioksan. . 7,8-azimido-5-4cairboksy-l,4-ibenzodioksan zadano N-hydroksyftalimidem, lacznie z dwucykloheksylo- karbodwuimidem. Otrzymany ester ftalimidowy za¬ dano l-allilo-2-aminomieltylqpiróIidynf otrzymujac N-/l-allilo-2-pirolidylo:mety(lo/-7,8-azimlido-5-karbo- ksyamido-1,4-benzodiokisan. (Widmo / magnetycznego rezonansu jadrowego potwierdzilo zalozona struk¬ ture.Przyklad LI. N-/2-pirymidylo/-6-ichloro-5-kar- boksyaimido-1,4-benzodioiksan. 6-nitro-5-karboksy-l,4-ibenzodiolksarL Do 6-litrowej kolby okraglodennej, wyposazonej w mieszadlo i termometr, wprowadzono 11600 ml kwasu octowego, 1600 ml bezwodnika octowego i ,1000 g 5-!karboik]sy-l,4-benizodiioksanai. Mieszanine podgrzewano do temiperatury 40°C i dodano roz-N fwór 400 .ml kwasu azotowego w 400 ml kiwasu octowego. Po dodaniu calosc mieszano w tempe¬ raturze 40—45°C w ciagu 2 godzin i oziebiono do temperatury 5°C. Wytracony osad odsaczono, prze¬ myto 600 ml 'kwasu octowego i woda i osuszono w temperaturze 40°C. s Otrzymano 700 g 7-nitro-5-karboksy-il,4-benzo-' dioksanu iO temperaturze 246°C, którego strukture potwierdzilo widmo magnetycznego rezonansu ja¬ drowego. Lugi macierzyste rozcienczono 25 litrami h wody, a wytracony osad odsaczono, przemyto wo¬ da i osuszono, otrzymujac 6-nitro-5-karboksy-l,4- -benzodioksan o temperaturze topnienia 188°C.Chlorowodorek 6-aim%iio-5-karbc4csyamido-i,4-ben- zodioksan. * • ' ' 15 Do autoklawu wprowadzono 195 g 6-riitro-5^kar- bdksy-l,4Hbenzodioksanu, 1950 ml etanolu i nieco niklu Raneya. Mieszanina uwodorniono pod cisV nieniem wodoru 35 kg/cm2, w temperaturze 60°C, w ciagu godziny, nastepnie, oziebiono, odsaczono 20 nikiel, a przesacz zakwaszono 150 ml etanolowe- go roztworu chlorowodoru solnego (23 g/100 ml).Wytracony osad odsafczono i osuszono, otrzymujac 115 g chlorowodorku /6-amino-5-karboksy-l,4-iben- zodioksamf o temperaturze topnienia 160°C. Wy- 23 dajnosc 57,5%; » 6-ichloro-5-karboiksy-1,4-benzodioiksan.Do 500" ml kolby okraglodennej, wyposazonej w mieszadlo, termometr i skraplacz, wprowadzono 58 g chlorowodorku <6-amino-5-lkarbokisy-l,4-benzo- 30. dioksanu i 116 ml wody.-Dodano 28 ml kwasu •solnego (d = 1,18) i oziebiono mieszanine do tem¬ peratury 0—<5°C. Utrzymujac te temperature do¬ dano roztwór 17,5 g azotynu sodu w 38 ml wody.Calosc mieszano przez godzine i dodano 20 g 35 chlorku miedziaweigo i 75 ml kwasu solnego. Mie¬ szanine pozostawiono na noc i przesaczono.Otrzymany produkt staly przemyto woda, osu¬ szono w temperaturze 60°C i oczyszczono dziala¬ jac weglem aktywnym w roztworze zasadowym 40. (200 ml wody d 25 ml roztworu wodorotlenku so¬ du 36°Be) i nastepnie' dodano 25 ml kwasu sol¬ nego. Otrzymano 40 g 6-chloro-5-karboksy-l,4-ben- zodiioksanu o temperaturze topnienia 1(S20C. Wy¬ dajnosc 74°/o. 45 6-chloro-5Hohlorokairbonylio-l,4-toenzodi6ksan.Do 250 ml Jkolby okraglodennej, wyposazonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna i termometr, wipro- wadzono 56 ml chlorku tionylu i 28 g 6-dhloro- -S-karboksy-l^-benzodioksanu. Mieszanine ogrze- 50 wano w ciagu 30 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna i pod zmniejszonym cisnieniem oddesty¬ lowano nadmiar chlorku tionylu, otrzymujac 28,5 g e-chloro-S-iohloroikarbonylo-l^-benzodioksanu " o temperaturze topnienia 50°€. Wydajnosc 93*/o. 55 N-/2-piryimidylo/-6-!chloro-5-karbo^ksyaimido-,l,4- -benzodioksan.Do 500 ml kolby okraglodennej, wyposazanej w mieszadlo i termometr, wprowadzono 280 ml ke¬ tonu metyloetyIowego i 13 g 2-amiiioplrymidyny. 60 Mieszanine .oziebiono do temperatury 10°C i do¬ dano 28 g zmielonego 6-lOhloro-5-c'hlorolkaribonylo- -1,4-benzodidksanu. Calosc mieszano przez 2 go¬ dziny, doprowadzajac temperature do 20°C. Otrzy¬ many produkt odsaczono, przemyto 30 ml ketonu 65 n^etyloetylowego i rozpuszczono w 250 ml wrzacej111 071 33 34 wody. Roztwór zadano 10 nil roztworu wodoro¬ tlenku sodu 36°Be.Po odsaczeniu otrzymano 12 g produktu, który przekrystalizowano z 150 ml etanolu. Otrzymano 9,5 g N-/2-pirymidylo/-6-chjloro-5-fkiarboliksyamido- -,benzenodioikisanu-l,4- o temperaturze topnienia 223°C z rozkladem. Strukture |potwierdzila analiza NiMR.' .Przyklad LII. Chlorowodorek 5-[/4-metylo-l- Hpiperiazynylo^karboinylo]-6-niitro!benzenodicteanu- -1,4. "¦¦' 360 ml ketonu' metyloetylowego i 16 g N-mety- lopijperazyny wprowadzono do 500 ml kolby okra¬ glodennej, zaopatrzonej w mieszadlo i termometr.Mieszanine ochlodzono do temperatury 10°C, a na¬ stepnie dodano porcjalmi 136,5 g 5-clhlorokarbonylo- -6-nitrobenzenpdiojksanu-l,4. Mieszanine mieszano w temperaturze otoczenia przez okres 1 godziny.Osad odsaczono', przemyto 150 ml ketonu mety¬ loetylowego, oisuszono i nastepnie rozpuszczono w 210 ml zimnej wody. Roztwór zakwaszono do pH 1 przez dodanie kwasu solnego, zadano* weglem aktywnym i odsaczono. Zasade wytracono- przez dodanie 15 ml lugu sodowego. Osad przemyto wo¬ da i! osuszono. Otrzymano 24 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 221°C.•Nastepnie zasade zadano 1(68 ml etanolu, zawie¬ rajacego 8 ml wody i 8 ml kwaisu solnego (d = 1,18j. Krysztaly odsaczono, przemyto i osuszono, otrzymujac 19,5 g chlorowodorku 5-[/4-metylo-i- piperazynylo/lkairbonylol-e-nltiro-il^-benzo^ksanu o temperaturze topnienia 205°C, z rozkladem. Wid¬ mo magnetycznego rezonansu jadrowego potwier¬ dzilo zalozona strukture.Pr zyklad LIII. N-dwuetylo-7-cyklonefksylo.sul- fiamylo-5-kariboiksyamido-1,4-!benzodioksan. 7-icykloheksylosuilfamylo-5-ka]fooksy-l,4-benzodi- otosan.Do kolby- dkraglodennej o pojemnosci 1 litra wprowadzono 250 ml wody i 300 mj icykloheksylo- amiiny, a nastepnie porcjami 139 g wilgotnego 7- -:chlorosulfonylo-5-kairbokisy-!l,4-benzodioksianu, u- trzymujac temperature 120—30°C.Calosc mielszano w iciagu 3 godzin w tempera¬ turze pokojowej, po czym zadano roztwór 30. g wegla .aktywnego 3S; Po przesaczeniu dodano 300 ml kwasu solnego l(d = 1,18). Wytracony produkt przekrystalizowano, przemyto woda i osuszono, o- trzymujac 92 g 7-cykloheksylosul£am^lo-5-karbo- ksy-l,4-benzodioksainu o temperaturze toipnienia 150°C. .N-dwuetylo-T-icykloheksylosulfamylo-^-karboksy- amido-1,4-benzodiolksan.Do 250 ml koltoy okr.aglodennej, wyposazonej w mieszadlo i termometr, wprowadzono 34,1" g 7- -cykidhdksylos'Uilfamylo-5-karbo!ksy-l,4-benzodiok- sanu, 35 ml wody i 10,5 g trójetyloiaminy, a na¬ stepnie 100 ml acetonu. Mieszanine oziebiono do temperatury 10°C, dodano. 14 g /chloroimrowczanu izobutylu i w biagu 30 minut mieszano w tem¬ peraturze pokojowej. Z kolei w temperaturze 15— 20°C dodano 8 g dwuetyloaminy, calosc- mieszano w ciagu 3 godzin i pod zmniejszonym cisnieniem odjpedzono rozpuszczalnik. 10 15 20 25 35 40 45 50 55 60 Pozostalosc przemyto woda, osulszono^ rozpusz¬ czono w 180 ml absolutnego etanolu i zadano 3 g wegla aktywnego. Po jprzesaczeniu i krystalizacji oitrzymiano 23 . g N-dwuetylo-7™cyklohelksylosulfa- mylo-ó-ikarfbaksyamido-l^^beinzodiokisainu o tem¬ peraturze topnienia 201°C. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego potwierdzilo zalozona struk¬ ture. . - Przyklad LrlV. Chlorowodorek N-/4-metylo- -1-t)iperazynylo/-7-nitro-5-karbolksyamido-1,4-iben- dioksanu. 7-niitro-5-chlorokarbonylo-l,4-benzodioksan.Do kolby okraglodennej o pojemnosci 250 ml, wyposazonej w mieszadlo, termometr i chlodnice zwrotna, wprowadzono 112 ml chlorku tionylu i * 56 g 7-nitro-5-kai1boksy-jl,4-beinzodio!ksanu. Po wy¬ mieszaniu dodano, w trakcie grzania 1% ml dwu- metyloformamidu i w ciagu godziny utrzymywa¬ no mieszanine w .stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Pod zmniejszonym cisnieniem oddestylo¬ wano nadmiar dhlorku tionylu, otrzymujac 6.1 g 7-nitro-6-chloro)kainbQnylo-l,4-ibenzodioksainu o tem¬ peraturze topnienia 108°C. Wydajnosc prawie 100%.N-/4-metylo-1 -pi|perazynylo/-7-initro-5-kariboksy- amido-.l,4-;benzodioksan. . 33 g l-aimino-4-metyilo|pi|perazyny rozpuszczono w 630 ml ketonu metyloetylowego. Mieszanine ozie- , biono do temperatury li0°C i porcjami dodano 61 g 7-nitiro-5-!ch|loróka,rbonylo-l,4-fbenzodiioksainu. Ca¬ losc (mieszano w ciagu 2 godzin, otrzymany pro¬ dukt odisaczono, przemyto 150 ml ketonu metylo¬ etylowego i oczyszczono przez przeprowadzenie w zasade (temperatura topnienia 212°C) i krytstali- 7acje dzialaniem etanolowego roztworu chlorowo¬ doru. ' «"¦''¦.Otrzymano 45 g N-/4-imetylo-lipiperazynylo/-7- -nitro-5-karbok6yamido-l,4-ibenzodioksahii o tem¬ peraturze topnienia 210oC, w postaci jednowodzlia- nu. Widmo magnetycznego rezpnansu jadrowego ' i widmo t w podczerwieni potwierdzily zalozona' strukture.P r z y k l a d LV, Chlorowodorek N-/l-allilo-2- -pirolidylomietylo/-6,7-azimido-5-karboiksyamido- -1,4-foenzodioksanu. _' 6,7-dwunitiro-5-ikarboksy-l,4-benzodioksan. - Do 500 nil kolby olkragioidennej, wyposazonej w mieszadlo mechaniczne i termometr, wprowadzp- no 165 ml kwasu azotowego (d = 1,49) i w tempe-v raturze —il0°C dodano 90 g 5-Jkaribolkisy-il,4-ibenzo- dioksanu. Mieszanine, utrzymywano' w iciajgu 2 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, po czyim dodano . I1 litrwody. / Wytracony osad odsaczono, przemyto woda, o- suszpno w temperaturze 50°C i oczyszczono przez krystalizacje z kwaisu octowego. Otrzymano 87 g 6,7-dwunitro-5-karboksy-l,4-ibenzodio'kisanu o tem¬ peraturze topnienia211°C. ' , ; GJ-dwuamino-S-karboksy-l^-benzodioiksah, Do autoklawu o pojemnosci. 1 litra wprowadzono 135 g e^-dwuinitiro-S-kariboksy-l^-lbenzodidkisanu i 50 ml roztworu' wodorotlenku sodu i uwodorniano pod cisnieniem 80. atmoisfer w obecnosci niklu Raneya. Mieszanine ogrzewano w temperaturze 100°C w ciagu 2-godzin, oziebiono, odsaczono, prze-111 071 35 36 myto nikiel na isacizku 200 ml wody i przesacze polaczono. Próbke zakwaszono kwasem solnym, u- zyskujac dwuchlorowodoreik 6,7-dwuamiino-5-toar- bokBy-l,4-benzodioikisanu, który odsaczono, prze¬ myto i osuszono. Temperatura 153°C. 6,7-aziimido-5-kar!boik;sy-l,4-ben:zodioksan.' Wyzej otrzymany przesacz wprowadzono do kol¬ by olkraglodennej o pojemnosci 2 litry, wyposa¬ zonej w mieszadlo mechaniczne i termometr. W temperaturze 20—25°C /wkraplamo roztwór 35 g azotynu sodu w 70 ml wody. Wykrystalizowany (produkt odsaczono, przemyto woda i osuszono w temperaturze 50°C, otrzymujac 96 g 6,7-azimido- -5-(karbolksy-1,4-ben zo didksamu. Wydajnosc &7°/o.Widimo magnetycznego rezonansu jadrowego po¬ twierdzilo .zalozona strukture. i6,7^azimido-5-N--ftaliimidolkia!rbanylo-l,4-beinzo- diokjsan. 74 g 6,7-aziimido-5-kairboLksy-1,4-ibenzodioiksamu, 1 litr diwuimetyloformamidu, 57 g N-hydroksyftali- midu i 74,5 g, dwueylkloheksylokairbodwuimidu o- ¦grzewano w ciagu 30 minut w temperaturze 90°C.Po oziebieniu do temperatury 20°C kryfsztaly od¬ saczono, przemyto 150 ml dwumetylofoirmamidu, przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zadano 400 ml metanolu. Produkt .odsaczono i- oisutezono, otrzymujac 86 g 6j7-azimi- do-5-N-ftaljjmidokarbonylo-1,4-benzodio:k!sanu o temperaturze topnienia 250°C. Wydajnosc 65,6%.Chlorowodorek N-/l-allilo-2-pirolidyjlometylo/- -6,7-aziimiido-1,4-benzodioksainu.Do kolby okraglodemnej, wyposazonej ,w mie¬ szadlo mechaniczne i termometr, wprowadzono 92 g e^-azimido-S-iN-ftalimidokarbonylo-il^-benzo- dioksanu i 500 ml dwumetyloformamidu. Z kolei przy mieszainiu dodano 45 g l-allilo-2-aminomety- lópirolidyny i kontynuowano mieszanie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po odpairoiwa- niu rozpuszczalnika pozostalosc zadano 500 ml go¬ racego acetonu. Po przesaczeniu, dó przesaczu do¬ dano 50 ml etanolowego roztworu kwasu solnego.Produfkt odsaczono, 'przemyto i przeikrystalizowa- no, otrzymujac 50 g chlorowodorku N-/l-allilo-2- -pirollidylome'tylo/-6,7-aziimido-5-karbolksyamido- -1,4-ibenizodioksanu o temperaturze topnienia 255°C.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego i widmo w podczerwieni potwierdzily zalozona struk¬ ture. - P r z y ik l ad LVI. 5-[/4-imetylo-l-piperazynylo/ /kairbonylo]-6,7-dwundtro-.l,4-beiniZodioksain. ej-dwuinitro-S-N-ftalimidakarbonylo-l^-benzo- diokisan.Do 1^1itrowej koIby okraglodennej, wyposazone1j w mieszadlo mechaniczne i terimoimetr wprowa¬ dzono 54 g ej-dwunitro-S-fcarbdksy-l^-ibenzodiofc- sanu i 400 ml dwumetylo-foirmamidu. Z (kolei przy mieszaniu dodano "34,2 g N-hydroksyftalimidu i 44,4 g dwucyklohe'ksyloikarbodwuimidu." Mieszani¬ ne ogrzewano w (ciagu 30 minut w temperaturze 90°C i oziebiono do temperatury 10°C. 5 Po przesaczeniu roztwór'odparowano pod zmniej¬ szonym • cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizo- wano z metanolu. Otrzymano 67,5 g 6,7-dwumitiro- -S-N-ftalimidokarbonylo-l^-benzodioksanu o tem¬ peraturze topnienia 22S°C. Wydajnosc 81,3%. 10 5-)[/4-metylo-lnpiperazynollo/ikartaonylo]-6,7-dwu- nitro-l/l-benzodiolkisan. 67 g 6,7-dwu1nitro-5-N-ftalimidoika.rbonylo-l,4- -benzodioksanu rozpuszczono w 400 ml dwumety- loformamidu, dodano 20 g N-metylqpiperazyny i 16 calosc mieszano w ciagu 2 godzin. Po odparowa¬ niu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem do pozostalosci dodano 1 litr wody. .Staly pro¬ dukt odsaczono i przelkryistaliLzowaino z dwumety- loformamidu, otrzymujac 40 g 5-[4-metylo-l-pira- 20 zynylo/karboinylo]-'6,7-dwunitro-1,4-banzodioksanu o temperaturze topnienia 254°C. Widmo magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego potwierdzilo . zalozona stru-kture.Przyklad LVII. N-/l-piperydynopropylo/-6,7- 25 - dwu aicetamino- 5-kairboksyami d o-1,4-foenzodi oks-an.W sposób opisany w przykladzie LIII, 6,7-dwu- acetamino-5-karboJksy-il,4-ibeinizodialkisan (otrzymany przez acetylowainie 6,7-dwuam'ino-5-ikarboksy-l,4- -benzodioiksanu) kondensowano z 1-piperydynopro- 30 pyloamina w obecnosci /clhloromrówczanu izobuty- lu, otrzymujac N-/l^piperydynopropyló/-6,7-dwu- acetamimo-5 -;karboiksyamid o-1,4-ibemziodioiksan o temperaturze topnienia powyzej 260^, z rozkla¬ dem. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego 35 potwierdzilo zalozona .strukture.Przyklad LVIII. 5-[/4-metylo-l-piperazyinyio/ /karbonylo]-7-amiino-l,4rbenzodioksan.W sposób opisany w przykladzie II, na 7-amino- - -5-ikarbo'ksy^1,4-benzodiolksan dzialano metanolem, 40 a oitrizymany ester poddano reakcji z N^metylo- piperazyna, otrzymujac 5-[/4-imetylo-l-piperazyny- lo/karbonylo]-7-aimino-l,4-benzodicy.kisan o tempera¬ turze topnienia 170°C.Przyklad LIX. Chlorowodorek N-/l-etylo-2- 45 -piroliidynametylo/-5-karboksya'mido-l,4-benzodioik- sanu.W sposób opisany w przykladzie .XVII, dziala¬ jac na S-chlorokarbonylo-l^-benzodioksan 1-etylo- -2-aminoetylopirolidyna otrzymano chlorowodorek 50 N-/l-etylo-2-pirolidylome:tyilo/-5-ikarbóksyamido- -l,4-benzodiolk,sanu o temperaturze topnienia 149— li50°C.Zwiazjki, których synteze, zilustrowano w przek¬ ladach, zestawiono w tablicy 4..111071 37 38 Tablica 4 Przyk¬ lad mr 1 | I II- III IV V VI VII VIII IX X (L) XI (D) XII (R) XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII (D) XXIII (L) XXIV (L) XXV (D) X 2 | —H H H H ¦H H H H H H H H H H H H H H H H H Y 3 1 S02NHCH3 S02NH2 S02C2H5 S02NH2 S02N(CH3)2 H S02NH2 SO2NHCH3 H S02C2H5 S02NH2 S02C2H5 H S02NHCH3 H SO2C2H5 S02N(CH3)2 SO2NHCH3 S02N(CH3)2 S02NHCH3 SO2NHCH3 Z 4 1 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H A 5 —(CH2)2— —(CH2)2— ^(CH2)2— ^(CH2)2— —(CH2)2— -(CH2)2 —(CH2)2 —(CH2)2 —(CH2)— —(CH2)2— —(CH2)2- —(CH2)2- —(CH2)3- —(CH2)2- _(CH2)2— ^(CH2)2— —(CH2)2— —(CH2)2- ^(CH2)2- ^(CH2)2— —(CH2)2— NR' 6 1 NH NH NH R B iNRi R2 7 | —CH2 .—CH2 —CH2 8 | 9 1 wzór 4 wzór 4 wzór 4 wzór 5 NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH 1 —CH2 —CH2 -CH2 —CH2 —CH2 —CH2 —CH2 —CH2 ^CH2 —CH2 —CH2— —CH2— —CH2— wzór 4 wzór 4 ' wzór 4 wzór 4 wzór 4 wzór 4 wzór 4 wzór 4 wzór 4 wzór 4 —N—C2H5 wzór 4 wzór 7 wzór 8 wzór 7 1 * wzór 7 wzór 7 —CH2—CH=CH2 —C2H5 CH3 wzór 6 —CH3 —CH2G6H5 —CH2—CH=CH2 —C2H5 -C2H5 -C2H5 CH3 —CH2—CH=CH2 -C2H5 CH3 -C2H5 C2H5 -CH3 cykloheksyl —C2H5 -C2H5 —CH2—CH=CH239 111071 40 Cd. tabl. 4 1 XXVI (D) XXVII (L) XXVIII XXIX XXX „ XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII IL 2 H H H H H H H H OCH3 OCH3 H H H H ¦H H H N02 N02 NH2 Cl NHCOCHg NHCOCHg 3 SO2NHCH3 SO2NHCH3 H SO2C2H5 N02 wzór 10 Cl wzór 10 H S02NH2 H S02N(C2H5)2 SO2NHCH3 H S02N H SO2C2H5 Br Br H H H NQ2 4 H H H H H H H H H H H H ' H II H II H Br Br H H .H H 5 —(CH2)2— -.(CH2)s— —CH2— —(CH2)2— —(CH2)2— —(CH2)2— —(CH2)2— —(CH2)2— —(CH2)2— —(CH2)2— —(CH2)2— -(CH2)'r- —(CH2)2— —(CH2)2— —(CH2)2— —(CH2)2— -|(CH2)3 ^(CH2)2— -(CH2)2- ^(CH2)2— —(CH2)2— —(CH2)2— ^(CH2)2— 6 NH NH NH 7 8 wzór 7 wzór 7 wzór 7 9 -CH3 ^C2H5 —C2H5 wzór 9 wzór 5 \vzór 5 NH -CH2- —CH2— CH3 CH3 wzór 11 N—(CH2)3CH3 H NH NH wzór 7 wzór 7 - C2H5 C2H5 wzór 9 -N-CH2- -C6H5 NH wzór 13 NH NH NH ¦ NH NH H wzór 12 —CH2,C6H5 H wzór 7 wzór 12 "wzór 7 wzór 5 ^CH2 —CH2 iwzóir 4 wzóir 4 wzór 5 NH NH '.wzór 7 —CH2— ^CH2 N—C2H5 —CHaCdHg -CH2-C6H5 C2H5 CH3 C2H5 —C2H5 -CH3 —C2H5 —C2H5111071 41 42 Cd. tabl. 4 1 L LI LII LIII LIV LV LVI LVII LVIII LIX ¦ 1 2 3 wzór 14 B H H H H H H H ¦¦ H H H wzór 16 N02 4 ' H Cl !Ni02 H H wzór 14 » N02 NHOOCH3 NH2 H ' N02 w u 0 u H H 5 -(CH2)2— ^(CH2)2— ^(CH2)2— ^(CH2)2— —(CH2)2— ^(CH2)2- —f(CH2)2— ^(CH2)2— -(CH2)2— -(€H2)2— 6 NH wzór 15 7 —CH2— 8 wzór 4 9 —CH2—CH^CIi2 1 H wzór 5 N-^C2iH5 NH NH ^CHs .^C2:H5 wzór 17 —CH2 wzór 4 wzór 5 NH ^(CH2)3— —CH2-^CH=CH2 CH3 wzór 11 wzór & NH . —CH2— wzór 4 CH3 -C2H5 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych, 2,3-alkileno-bis/okisy/benzamidów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym A oznacza grupe alkilenowa o 40 1—3 atomach wegla, X oznacza a-tomi wodoru lub chlorowca, girupe ailkolksylowa o 1;—3 atomach wegla, (grupe aminowa lub grupe aicetoaminowa, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe ami¬ nowa, acetoaminowa, nitrowa, sulfamoilowa, aliki- 45 lo- lub dwualkiilosulfamoilowa o 1—5 atomach wegla, cykloalkilosuilfamoilowa, adaimantylosulfa- mcilowa lub alkiloisulfomyilowa o t^-5 atomach wegla, Z oznacza atom wodoru, R oznacza. atom wodoru lub gruipe o wzorze — B — NRiR2, w któ- 50 rym B oznacza grupe ailkilenowa o 1—3 atomach wegla, Ri oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub Wiazanie z B dla utworzenia grupy pirolidynylowej lub piparydynylowej, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alemylowa 55 o 2—4* atomach wegla; cykloalkilowa, benzylowa, pirymidynylowa lub adamantyiowa lub wiazanie z Rj dla utworzenia grupy pdperydynylowej lub piiperazynyloiweg, zas R' oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wejgia, adamantylowa, 60 pirymidynylowa lub wiazanie z R-i dla utworze¬ nia grupy pijperazyinyilowej lub wiazanie z Ri i R2 dla utworzenia grupy dwuazabicyklomonylowej, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami, czwartorzedo- 65 wych soli amoniowych, w postaci mieszanin race- micznych oraz lewo- lub prawoskretnych izome¬ rów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym. 2, w którym A, X, Y i Z maja wyzej po¬ dane znaczenie, a D oznacza atom chlorowca, gru¬ pe hydroksylowa,'alkoksylowa lub ftalicmidoiksylo- wa poddaje sie reakcji z amina o wzorze HNRR', w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie, lub reakcji poddaje sie reaktywne pochodne tych zwiazków. v 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A, X, Y i Z maja znaczenie podane w zastrz. 1, w po¬ staci wolnego kwasu karboksylowego, dziala sie amina w obecnosci chlorówcomirówezanu alkilu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1$ znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A, X, Y i Z maja znaczenie podane w zastrz. 1, w po¬ staci wolnego kwasu karboksylowego, dziala sie amina w obecnosci pochodnej imidazolu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A, X, Y i Z*maja znaczenie podane w zastrz. 1, w po¬ staci wolnego kwasu karboksylowego, dziala sie amina w obecnosci halogenku fosforu. - 5. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 2,3-alkileno-bis/o:ksy/benzamidów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym A oznacza grupe alkilenowa o. 1—3 atomach wegla, X oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach111 43 wegla, grupe aminowa, nitrowa lub acetaminowa lub wiazanie z Y dla utworzenia grupy azimido, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe a- minowa, acetaminowa, nitrowa, sulfamoilowa, al- kilo- lub dwualkilosulfamoilowa o 1—5 atomach wegla, cykloalkilosulfamoilowa, adamantylosulfa- moilowa lub alkilosulfoinylowa o 1—5 atomach wegla lub wiazanie z X lub Z dla 'utworzenia grupy azimido, Z oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, grupe nitrowa, aminowa lub acetaminowa lub wiazanie z Y dla utworzenia grupy azimido, R oznacza' atom wodoru, grupe alkilowa lub gru¬ pe o wzorze — B —NRiR2, w którym B oznacza wiazanie pojedyncze lub grupe alkilenowa o 1—3 atomach wegla, Ri oznacza igrupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub wiazanie z B dla utworzenia grupy pirolidynylowej lub piperydynylowej, R2 o- znacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, giru¬ pe alikenylowa o 2—4 atomach wegila, c^kloalkilo- wa, benzylowa, pirymidynylowa lub adamantylowa lub wiazanie z Rj dla utworzenia grupy piperydy¬ nylowej lub piperazyny!owej, zas R' oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzylowa, adamanJtylowa, pirymidynylowa lub wiazanie z Rj dla utworzenia grupy piperaizy- nylowej lub wiazanie z RA i R2 dla utworzenia gru¬ py dwuazabicyiklonylowej, z tym, ze Z moze ozna¬ czac atom wodoru t^lko w przypadku, gdy X ozna- oza grupe nitrowa lub wiazanie z Y dla uworzenia 071 44 - grupy azimido, lub, gdy R oznacza grupe alkilo¬ wa lub grupe o wzorze — B — NRiR2, w któ¬ rym B oznacza wiazanie pojedyncze, lub, gdy R'. oznacza grupe benzylowa, ewentualnie w postaci * farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, czwartorzedowych soli amoniowych, w postaci mieszanin race-micznych oraz lewo- lub prawoskretnych izomerów, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 2, w którym A, X, Y i Z 10 maja wyzej podane znaczenie, a D oznacza atom chlorowca, grupe hydroksylowa, alkoksylowa lub ftalimidoksylowa poddaje sie reakcji z amina o wzorze HNRR', w którym R i R' maja wyzej po¬ dane znaczenie lub reakcji poddaje sie reaktyw- 15 ne pochodne tych zwiazków. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze ogólnym, 2, w którym A, X, Y i Z maja znaczenie podane w zastrz. 5, w postaci wolnego kwasu karboksylowego, dziala sie 20 amina w obecnosci chiorowoomrówczanu alkilu. 7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A, X, Y i Z maja znaczenie podane w zastrz. 5, w postaci wolnego kwasu karboksylowego, dziala sie 25 amina w obecnosci pochodnej imidazolu. 8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A, X, Y i . Z maja znaczenie podane w zastrz. 5, w postaci wolnego kwasu karboksylowego, dziala sie 30 amina w obecnosci halogenku fosforu.111 071 X COD Y-Vu X h'zór 2 ;a Z YxJ^CXX)^.=CH-CO-NH-C,H X- T xO OxA/ ^xS03H 2Jl5 X u i Wzór 4 rSzór 5 M ~S= Hzóró ¦CH,-C 2 y -NC/N S02NH^g Wz Tl N Wzór S -O -O- -N~f\]) Wz PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1977200066A 1976-08-04 1977-08-04 Proces for the preparation of novel substituted 2,3-alkylene-bis-/oxy/benzamides PL111071B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7623835A FR2360305A1 (fr) 1976-08-04 1976-08-04 Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy)benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL200066A1 PL200066A1 (pl) 1978-09-11
PL111071B1 true PL111071B1 (en) 1980-08-30

Family

ID=9176558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1977200066A PL111071B1 (en) 1976-08-04 1977-08-04 Proces for the preparation of novel substituted 2,3-alkylene-bis-/oxy/benzamides

Country Status (37)

Country Link
JP (1) JPS57167914A (pl)
AR (1) AR219709A1 (pl)
AT (1) AT358034B (pl)
AU (1) AU516033B2 (pl)
BE (1) BE857350A (pl)
BG (1) BG36496A3 (pl)
CA (1) CA1114371A (pl)
CH (1) CH629198A5 (pl)
CS (1) CS216246B2 (pl)
DD (1) DD133237A5 (pl)
DE (1) DE2760414C2 (pl)
DK (1) DK152366C (pl)
EG (1) EG12716A (pl)
ES (1) ES461175A1 (pl)
FI (1) FI63938C (pl)
GR (1) GR61351B (pl)
HK (2) HK40382A (pl)
HU (1) HU179064B (pl)
IE (2) IE45646B1 (pl)
IL (2) IL52644A0 (pl)
IN (1) IN145473B (pl)
LU (1) LU77897A1 (pl)
MC (1) MC1154A1 (pl)
MW (1) MW2077A1 (pl)
NL (1) NL172063C (pl)
NO (1) NO152133C (pl)
NZ (1) NZ184816A (pl)
OA (1) OA05728A (pl)
PH (3) PH22114A (pl)
PL (1) PL111071B1 (pl)
PT (1) PT66865B (pl)
RO (1) RO72963A (pl)
SE (2) SE440776B (pl)
SU (1) SU716523A3 (pl)
YU (1) YU40005B (pl)
ZA (1) ZA774701B (pl)
ZM (1) ZM6077A1 (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9027098D0 (en) * 1990-12-13 1991-02-06 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US10083697B2 (en) 2015-05-27 2018-09-25 Google Llc Local persisting of data for selectively offline capable voice action in a voice-enabled electronic device
JP6452575B2 (ja) * 2015-08-19 2019-01-16 株式会社トクヤマ ミルタザピンの製造方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1473829A (fr) * 1964-06-09 1967-03-24 Ile De France Nu-(tertiaire-aminoalkyl)-méthylène dioxybenzamides et leur préparation

Also Published As

Publication number Publication date
FI63938C (fi) 1983-09-12
HU179064B (en) 1982-08-28
NO152133B (no) 1985-04-29
SE453390B (sv) 1988-02-01
GR61351B (en) 1978-10-26
NL7708616A (nl) 1978-02-07
NZ184816A (en) 1980-11-14
IN145473B (pl) 1978-10-21
YU40005B (en) 1985-06-30
IE45646L (en) 1978-02-04
MW2077A1 (en) 1978-12-13
PT66865A (fr) 1977-08-01
RO72963A (ro) 1981-11-24
LU77897A1 (pl) 1978-02-09
EG12716A (en) 1979-09-30
BE857350A (fr) 1978-02-01
ZM6077A1 (en) 1979-05-21
PH22114A (en) 1988-06-01
ATA569677A (de) 1980-01-15
CH629198A5 (fr) 1982-04-15
SU716523A3 (ru) 1980-02-15
CS216246B2 (en) 1982-10-29
DK346977A (da) 1978-02-05
AR219709A1 (es) 1980-09-15
AT358034B (de) 1980-08-11
SE7708849L (sv) 1978-02-05
AU2750777A (en) 1979-02-08
IL66138A0 (en) 1982-09-30
FI772362A7 (pl) 1978-02-05
YU188277A (en) 1983-01-21
NL172063B (nl) 1983-02-01
IE802409L (en) 1978-02-04
SE440776B (sv) 1985-08-19
SE8206546L (sv) 1982-11-17
DD133237A5 (de) 1978-12-20
OA05728A (fr) 1981-05-31
DK152366B (da) 1988-02-22
JPS6259090B2 (pl) 1987-12-09
HK40482A (en) 1982-09-24
FI63938B (fi) 1983-05-31
NL172063C (nl) 1983-07-01
PH17710A (en) 1984-11-19
NO152133C (no) 1985-08-07
PT66865B (fr) 1978-12-29
NO772739L (no) 1978-02-07
ZA774701B (en) 1979-01-31
PL200066A1 (pl) 1978-09-11
SE8206546D0 (sv) 1982-11-17
IE45647B1 (en) 1982-10-20
HK40382A (en) 1982-09-24
AU516033B2 (en) 1981-05-14
ES461175A1 (es) 1978-12-01
JPS57167914A (en) 1982-10-16
CA1114371A (en) 1981-12-15
DK152366C (da) 1988-07-25
BG36496A3 (bg) 1984-11-15
IE45646B1 (en) 1982-10-20
MC1154A1 (fr) 1978-04-17
IL52644A0 (en) 1977-10-31
PH18629A (en) 1985-08-23
DE2760414C2 (pl) 1990-05-17
SE437027B (sv) 1985-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3769286A (en) Trialkoxy quinazolines
US4248885A (en) Substituted 2,3-alkylene bis(oxy) benzamides and derivatives to treat psychofunctional disorders
EP0079545A1 (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
EP0086422A2 (en) Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines
PL145630B1 (en) Method of obtaining novel aminomethylpyrrolidinones
JPS61200991A (ja) スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤
US4013665A (en) Antiviral, substituted 1,3-dimethyl-1h-pyrazolo(3,4b)quinolines
US3227715A (en) Benzisothiazolones
US3170926A (en) N-phenylpiperazine compounds
IE65099B1 (en) New benzo[1,8]naphthyridine derivatives their preparation and compositions containing them
CA1256105A (en) Substituted 1,8-naphthyridinones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3734911A (en) Dialkyl-xanthine derivatives
US3726875A (en) 1,3(2h,4h)-dioxoisoquinoline-4-carboxylate esters and process therefor
US4596806A (en) 7-piperidino-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]-quinazolin-2-one having platelet aggregation inhibitory activity
US3522247A (en) 2-amino-6,7-disubstituted-4h-1,3-benzothiazine-4-ones as bronchodilators
PL111071B1 (en) Proces for the preparation of novel substituted 2,3-alkylene-bis-/oxy/benzamides
US5158953A (en) 2-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-ones (thiones), the preparation and use thereof
JPH0643404B2 (ja) ベンズイミダゾール―２―スルホンアミド、イミダゾピリジン―２―スルホンアミド誘導体およびその製法
PL100079B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pirydobenzodwuazepinonow
US4260610A (en) Disubstituted piperazines
PL141846B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrolo/1,2-c/thiazoles
SU1729293A3 (ru) Способ получени производных 5-галоидтиеноизотиазол-3(2Н)-он-1,1-диоксидов
US3842087A (en) 1,8-naphthyridine compounds
US5071849A (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives
GB1571447A (en) Substituted 2,3-alkyleneduoxybenzamides

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060707