JPS6248657A - 抗炎症活性および鎮痛活性を有する化合物および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、抗炎症活性および鎮痛活性を示す成る置換フ
ェニル酢酸アミドおよびこれらの化合物を含有する製薬
組成物に関する。

発明の背景 炎症、または「炎症応答」は、増大された血管透過性、
流体蓄積、および炎症領域への炎症細胞の変化母集団の
移行を包含する複雑な相互連結生理学的事象の結果であ
る。炎症の臨床的発現は、腫脹（水腫）、増大された局
所温度、紅斑、および疼痛を包含する。炎症応答は、成
る細菌、放射線、化学薬品に対する過敏性、関節炎様状
態などを包含する多数の原因となる因子のいずれかによ
って誘発されることがある。炎症応答は、一般に、体内
での主要防御機構であると（ｆＪしられるが、抑えられ
ないと過度になることがあシ、そして機能障害を生ずる
ことがある。

アスピリンおよびアスピリン誘導体を包含する非ステロ
イド抗炎症解熱性鎮痛薬、特にサリチレートを使用して
炎症および付随する疼痛を減少しようと努めることは、
一般に認められた医業である。非ステロイド薬は、例え
ば、滑液包炎、関節炎などに関連される疼痛および炎症
を軽減するのに常用される。

疼痛は、基本的に被検者の特質のため正確な定義をする
ことはできないが、一般に、その用語は、分化した神経
終末の刺激によって生ずる窮迫感または苦痛源を意味す
ると言われ得る。ヒトおよび他の動物における疼痛を減
少する各種の薬物が、開発されている。若干は、その源
における疼痛を排除することに向けられ、そして他のも
のは、脳による疼痛の同化を遮断することに向けられる
。

疼痛の知覚を遮断しよ５とする後者の群島薬物のり−、
即チモルヒネ、コディン、レポルファノール、およびモ
ルヒネ様鎮痛薬メペリジン、およびメタトンを包含する
オピオイド鎮痛薬；アスピリン、イブプロフェン、ツェ
ナセチン、アセトアミノフェン、フェニルブタシン、お
よびインドメタシンなどの解熱性鎮痛薬に更に分類され
得る。

これらの鎮痛薬の正確な薬理作用は、確実ではないが、
オピオイド鎮痛薬を解熱薬と容易に区別する成る効果が
ある。特に、解熱薬は、弱い鎮痛薬でありてそれらの効
果の多くは末稍神経系内であり、それ故挙動変化は、通
常中じない。一般に、これらの鎮痛薬は、筋肉、関節、
鍵および筋膜から生ずる身体疼痛のみを軽減し、そして
深い内臓疼痛に対しては有効ではない。しかしながら、
オピオイド鎮痛薬は、すべての種類の疼痛に対してかな
シ有効であシ、中枢神経系内においてブロードベースの
作用を有する。効力ある鎮痛薬のほかに、麻酔薬として
も既知のオピオイドは、しばし、　ば、気分および他の
挙動変化に対する効果を生ずる。多分、オピオイド鎮痛
薬の最も顕著な副作用は、それらの反復使用が耐性、並
びに精神的依存性および身体的依存性と関連づけられる
という事実である。

最近、カブサイシン、即チトウガラシ（ｃａｐ−ｓｉａ
ｌｕｍ　）属の成る種の天然物は、鎮痛を誘発すること
か発見されている。カブサイシン（ｔｙａｎａ−ｒ−メ
チル−Ｎ−バニリルーｔ−ノネナンアミド）および「合
成」カブサイシン（Ｎ−バニリルノナンアミド）は、米
国特許第４’ｌ　Ｊ　／　ｊ、り！を号ＥＡ、ｍ書に鎮
痛薬と開示されている。また、カブサイシンの鎮痛活性
は、化学文献および医学文献、例えばヤクシニ等５ｅｌ
ｅｎａｅ、　２０４．　ｐｐ４＃／−弘？３（／り７り
）；ジャクツ等、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｅｈｍｌｅｄｅ−ｂ
＠ｒｙ’ａ　Ａｒｃｈ、　　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、、　
Ｖｏｌ、　　ｊ／／、　　ｐｐｓｅｔ−コｒｒ＜ｉりｔ
ｏ）　　およびホルツアー等、Ｔ２ｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍ、、　　Ｍｏ１．ｊｌ、　　ｐｐｊ／／−ｊ／１４（
／７７Ｆ）　　に論じられている。米国特許第角コｓ　
ｒ、　ｒ　ｏ　ｚ号明細書は、動物において鎮痛を生ず
る際に使用される３−ヒドロキシアセトアニリドを開示
している。欧州特許、出願第ｏｏｒｙｙｉｏ号明細書は
、鎮痛活性および抗刺＃活性を有するヒドロキシフェニ
ルアセトアミドを記載している。

同様に、Ｎ−パニリルスルホアミドの鎮痛活性および抗
刺激活性は米国特許第１す／、　Ａ　６７号明細書に開
示され【おシｉヒドロキシフェニルア七トアミドの鎮痛
活性および抗刺漱活性は米国特許第’Ａ４’２’Ａ２０
ｊｒ号明細書に開示されておシ；Ｎ−（３−または≠−
ヒドロキシまたは３．≠−ジヒドロキシベンジル）カル
バメートの鎮痛活性および抗刺激活性は米国特許第１Ａ
Ｉ／−！Ｉジ！Ａ７３号明細書に開示されており　；　
Ｎ　”　（（置換フェニル）メチル）　−ａｉｍ−モノ
不飽和アルケンアミドの鎮痛活性および抗刺激活性は米
国特許第４４≠りＪ、ｒ≠ｒ号明細書に開示されており
；Ｎ−（ｊ−メトキシ−弘−ヒドロキシベンジルおよび
フェニル）尿素およびチオ尿素の鎮痛活性および抗刺激
活性は米国特許第％　！　ｊ　Ｏ，ｔ　０２号明細書に
開示されておシ；Ｎ−パニリル尿素の鎮痛活性および抗
刺激活性は欧州特許出願筒ｏｏｔｒｒり０号明細書に開
示されておｐ；Ｎ−［：（［換フェニル）メチルコアル
キンアミドの鎮痛活性および抗刺激活性はｌりｔ３年７
り／を日出願の米国特許出願第Ｊｒ／ｌＡ２０≠号明細
書に開示されておシミメチレン置換Ｎ−〔（置換フェニ
ル）メチルコアルカンアミドの鎮痛活性および抗刺漱活
性は／りｔ３年７り／弘日出願の米国特許出願筒！／久
２０Ｊｒ号明細書に開示されており；Ｎ−〔（置換フェ
ニル）メチル〕シネ飽和アミドの鎮痛活性および抗刺激
活性はｉｙざ３乍７月滓日出願の米国特許出願第３１１
４，２０７号明細書に開示されており：モノアルケンア
ミドの鎮痛活性および抗刺激活性は１９に弘乍／／月２
ｇ日出願の米国特許出願筒Ａ　７１．０コｊ号明細書に
開示されており；トリエンアミドの鎮痛活性および抗刺
激活性は／　５’ｆｆ１Ｉ−羊／コ月Ｊ日出願の米国特
許出願筒６１１４．４Ｌ２７号明ｍｔに開示されておυ
：置換フェニル酢酸エステルの鎮痛活性および抗刺激活
性はｌりｆｔＡ年／年月３月２０日出願国特許出願第ｔ
、ｒｔＡ弘λを号明細書に開示されており；Ｎ−（置換
アルキル）アルカンアミドおよびチオアミドの鎮痛活性
および抗刺激活性はｌり、ｒ弘牟／コ月２０日出願の米
国特許出願筒ＡｒｔＡｔＡ２り号明細書に開示されてお
シ；置換芳香族アラアルカンアミドの鎮痛活性および抗
刺激活性はｌりｔ４Ｌ年／２月辺日出願の米国特許出願
筒Ｎ」≠３０号明細書に開示されており：そしてカブサ
イジノイドとアリールアルカン酸との組み合わせの鎮痛
活性および抗刺激活性はｌりｒ弘年／コ角Ｊ日出願の米
国特許出願筒Ａ　ｒ　４４．　Ａ弘−号明細書に開示さ
れている。

成る置換フェニル酢酸アミドは、ヒトおよび下等動物に
おいて抗炎症活性および鎮痛活性を有することが今や発
見された。

これらの置換フェニル酢酸アミド化合物の若干は、アス
ピリンの鎮痛効力よりもはるかに大きく、かつオピオイ
ドの鎮痛効力に匹敵する鎮痛効力を有するが、耐性およ
び身体的依存性などの望ましくない麻酔副作用を示さな
い。また、これらの置換フェニル酢酸アミド化合物は、
カブサイシンよりも毒性が低い。

米国特許第偶４Ｌヂ３１．ｒ弘を号明細書は、鎮痛性化
合物を開示しており、それらの多くは本発明の化合物の
逆アミドである。しかしながら、驚異的なことに、本発
明の化合物は、前記米国特許に記載の化合物との近い構
造類似性にも拘らず、経口投与時に大幅に高められた鎮
痛効能を示す。追加的に、従来技術のカブサイジノイド
の場合には、ｊｃｉｓＪ（または２）立体異性体は、そ
れらのｌ゛ｔｒａｏｇＪ　（またはＥ）異性体よりも有
意に大きい鎮痛活性を有することが見出されている。驚
異的なことに、本発明の置換フェニル酢酸アミド化合物
のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体は、強い鎮痛活性を示
す大体等効力のものである。

「ａｉａ　Ｊ接頭辞は、２つの炭素原子間に二重結合が
あり、かつλつの炭素原子の各々に対する主要置換基が
二重結合軸の同一側にある幾何異性体を示す際に使用さ
れる。逆に、［ｔｒａｎｓ　Ｊ異性体は、二重結合中の
λつの炭素原子の各々との主要置換基が結合軸の反対側
陀ある空間配置を示す。

発明の概要 本発明は、ヒトおよび下等動物において炎症を軽減しか
つ鎮痛を生ずるのに有用な式 （式中、ＸはＯまたはＳであり、　Ｒ１はＨ，ＯＲまた
はＯＨ５であり　、Ｒ２は炭素数７〜Ｊを有する直鎖ア
ルケニルまたは分枝鎖または環式炭化水素であり、Ｒ３
はＯＨ，０８ＯＢ−１ＯＰＯ３−または炭素数ｌ〜約６
を有する短鎖エステルである） の化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩を提供する
。

また、本発明は、安全かつ有効な量のこれらの化合物お
よび製薬上許容可能な担体からなる製薬組゛成物を提供
する。また、本発明の化合物および組成物を投与するこ
とによって鎮痛を生じかつ炎症を減少する方法が提供さ
れる。

本発明の組成物および方法は、式 （式中、ＸはＯまたはＳ１好ましくはＯであシ、Ｒ１は
Ｈ，ＯＨまｔとはＯＨ５、好ましくはＨまたはＣＨ３で
あり、　Ｒ２は炭素数約７〜約瀝を有する直鎖アルケニ
ル、または分枝鎖または環式炭化水素、好ましくは炭素
数約７〜約Ｊ、最も好ましくは炭素数ｌ弘〜Ｊを有する
直鎖アルケニルまたは分枝鎖炭化水素であシ、Ｒ５はＯ
Ｈ，０８０５”、０ＰＯ３−または炭素数／−４を有す
る短鎚エステルであり、好ましくはＯＨである） の成る置換フェニル酢酸アミドまたはそれらの製薬上許
容可能な塩を配合するものである。

好ましい置換フェニル酢酸アミドは、　Ｒ２がりＥまた
はり２−テトラデセニルアミン、りＥ−または２２−へ
キサデセニルアミン、９’Ｅ−またはり２−オクタデセ
ニルアミン、６Ｅ−または＋２−オクタデセニルアミン
、／／Ｅ−または１ｌｚ−オクタデセニルアミン、１０
Ｅ−または１Ｏ２−ノナデセニルアミン、／３Ｅ−また
は１３Ｚ−トコセニルアミンおよびターメチレン−ｌ−
オクタデカニルアミンなどのモノ不飽和脂肪アミンに由
来するものを包含する。特に好ましい置換フェニル酢酸
アミドは、Ｎ−オレイル−（弘−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）アセトアミドである。好ましい製薬上許
容可能な置換フェニル酢謄アミド塩は、ナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびア
ンモニウム塩を包含する。

ここに記載の置換フェニル酢酸アミドは、次の一般合成
スキーム（ｓｃｈｅｍｅ　）によって容易に生成され得
る。

Ｒ３ アミドは、２．Ｉｔ−ビス（≠−メトキシ７エ二ル）−
／、Ｊ−ジチア−２，ＩＡ−ジフオスフエタンーコ、ｌ
Ａ−ジスルフィド（ローウニソノにりでの処理によって
対応のチオアミドに転化される。

好ましい置換フェニル酢酸アミドの合成で使用される脂
肪アミンは、市販されており、または技術上周知の技術
を使用して容易に合成される。

組成物 本発明の組成物は、 （、）　　安全かつ有効な量の本発明の置換フェニル酢
酸アミドまたはその混合物、および （ｂ）　　製薬上許容可能な担体 からなる。安全かつ有効な量の置換フェニル酢酸アミド
は、鎮痛を与え、それによって如何なる内科療法にも付
随するような合理的利益／リスク比で治療すべき疼痛を
軽減または予防する量である。

また、置換フェニル酢酸アミドは、他の既知の鎮痛薬お
よび解熱薬と併用され得る。このような組み合わせは、
安全かつ有効な量の他の薬剤、例えばコディン、チレノ
ール（Ｔｙｌｅｎｏｌ　）またはアスピリンと混合され
た安全かつ有効な量の置換フェニル酢酸アミドを包含で
きる。明らかに、投与される置換フェニル酢酸アミドま
たは混合物の量は、治療すべき特定の状態、治療すべき
状態の重篤度、治療期間、患者の身体状態、同時療法の
特質（もしあったら）、使用される特定の処方物および
担体、および使用される置換フェニル酢酸アミドまたは
混合物の溶解度および濃度などの因子に応じて変化する
であろう。

薬物の錠剤、カプセル剤、顆粒、バルク粉末およびミク
ロカプセル剤などの固体形を包含する各種の経口剤形が
使用され得る。これらの経口形は、置換フェニル酢酸ア
ミドの安全かつ有効な量、通常少なくとも約ｊ％、好ま
しくは約コ憾〜約ｓｏ４を含有する。好適な結合剤、潤
滑剤、界面活性剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、フレーバ
ー、防腐剤、流れ誘起剤、および＠熾剤を含有する錠剤
は、圧縮、腸溶皮、糖被覆またはフィルム被覆され得も
液体経口剤形は、好適な溶媒、防腐剤、乳化剤、沈殿防
止剤、希釈剤、甘味剤、溶瞭剤、着色剤および７レーパ
ーを含有する水性および非水性溶液、乳濁液、懸濁液、
非起泡性顆粒から再構成される浴液および（または）＠
濁液を包含する。経口投与用に好ましい担体は、ゼラチ
ン、グロビレングリコール、オレイン酸エチル、綿実油
およびゴマ油を包含する。置換フェニル酢酸アミドな含
有する経口剤形を処方する際に使用できる製薬上許容可
能な担体および賦形剤の特定例は、米国特許第３．９０
３．２．９７号明細書に記載されている。固体経口剤形
を調製する技術および組成物は、マーシャルの「固体経
口剤形Ｊ　、Ｍｏｄａｒｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｌｃ
ｓ　。

Ｖｏｌ、７（ベーカーおよびローデス編）、３ｊターｔ
Ａ２７　（／！ｉ′７り）に記載されている。錠剤（圧
縮、処方および成形）、カプセル剤（硬質ゼラチンおよ
び軟質ゼラチン）およびビルを調製する技術および組成
物は、Ｒｅｍｌｎｇｔｏｎ”ｓ　Ｐｂａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ　（アーサー・オゾル編）、
１ｓｔ３−　ｉｔり３（ｌりｔｏ）に記載されている。

また、本発明の組成物は、生物被検者に局所的に投与で
き、即ち組成物を表皮または上皮組織上に直接塗るか広
げることによって投与できる。このような組成物は、ロ
ーシ璽ン、クリーム、溶液、ゲルおよび固体を包含する
。これらの局所組成物は、置換フェニル酢酸アミドの安
全かつ有効な量、通常少なくとも約０．６４）、好まし
くは約／壬〜約ｓｃ６を含有する。置換フェニル酢酸ア
ミドの局所投与に好適な担体は、好ましくは連続膜とし
て皮膚上の所定位置に残り、そして発汗または水中の浸
漬によって容易に洗い流されることに抵抗するものであ
る。一般に、担体は、性状が有機であるか水性乳濁液で
あるかのいずれかであり、そし℃その中に分散または浴
解された置換フェニル酢酸アミドを有することができる
。担体ば、製薬上許容可能なエモリエント、皮膚浸透増
大剤、着色剤、芳香剤、乳化剤、増粘剤、および溶媒を
包含できる。このような形の更に詳細な説明は、次の通
りである。

１、　ローン１ン ローシ璽ンは、有効景の置換フェニル酢酸アミド、エモ
リエント／優〜ｌｔ％、好ましくは３壬〜／３％、残部
としての水、Ｃ２またはＣ３アルコール、または水とア
ルコールとの混合物からなることができる。数種のエモ
リエントが既知である。このようなエモリエントの例は
、次の通りである。

１、炭化水素油およびロウ。例は、鉱油、ペトロラタム
、パラフィン、セレタク、オシケライト、ミクロクリス
タリンワックス、ポリエチレン、およびベルヒドロスク
アレンである。

２、　シリコーン油、例えばジメチルポリシロキサン、
メチルフェニルポリシロキサン、水溶性およびアルコー
ル可溶性シリコーン−クリコール共重合体。

３、トリグリセリド油脂、例えば植物源、動物源および
マリーン源に由来するもの。例は、ヒマシ油、サフラワ
ー油、綿実油、トウモロコシ油、ォリブ油、タラ肝油、
アーモンド油、アボカド油。

パーム油、ゴマ油、および大豆油を包含する。

偽　アセトグリセリドエステル、例えばアセチル化モノ
グリセリド。

ｊ、　エトキシ化グリセリド、例えばエトキシ化グリセ
リルモノステアレート。

乙、　炭素数ｉｏ　−、ｒを有する脂肪酸のアルキルエ
ステル。脂肪酸のメチルエステル、イソプロピルエステ
ルおよびブチルエステルが、ここで有用である。例は、
ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸イソヘキシル、パルミ
チン酸イソヘキシル、バルミチン酸イングロビル、オレ
イン酸デシル、オレイン酸イソデシル、ステアリン酸ヘ
キサデシル、ステアリン酸デシル、イソステアリン酸イ
ングロビル、アジビン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジ
イソヘキシル、アジピン酸ジヘキシルデシル、セバシン
酸ジイノプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、お
よび乳酸セチルを包含する。

７、　炭素数ｉｏ−，，ｕを有する脂肪酸のアルケニル
エステル。それらの例は、ミリスチル酸オレイル、ステ
アリン酸オレイル、およびオレイン酸オレイルを包含す
る。

ζ　炭素数り〜ｎを有する脂肪酸。好適な例は、ペラル
ゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、バルミチン酸、ス
テアリン酸、インステアリン酸、ヒドロキシステアリン
酸、オレイン酸、リノール浩、リシノール酸、アラキド
ン酸、べへ７酸およびエルカ酸を包含する。

Ｚ　炭素数ｔＯ−Ｗを有する脂肪アルコール。ラウリル
アルコール、ミリスチルアルコール、・セチノＬ＜フル
コール、ヘキサデシルアルコール、ステアリルアルコー
ル、インステアリルアルコール、ヒドロキシステアリル
アルコール、オレイルアルコール、リシルイルアルコー
ル、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、および
コーオクチルドデシルアルコールが、満足な脂肪アルコ
ールの例である。

ｌＯ，脂肪アルコールエーテル、炭素数１０−２０のエ
トキシ化脂肪アルコールは、ｌ〜ｓＯのエチレンオキシ
ド基または１〜５０のプロピレンオキシド基、またはそ
れらの混合物が結合されているラウリルアルコール、セ
チルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリ
ルアルコール、オレイルアルコールおよびコレステロー
ルアルコールヲ包含する。

／／　　エーテル−エステル、例えばエトキシ化脂肪ア
ルコールの１１１肪８エステル。

／２．　　ラノリンおよび誘導体。ラノリン、ラノリン
油、ラノリンロウ、ラノリンアルコール、ラノリ７脂肪
酸、イソプロビルラル−ト、エトキシ化ラノリン、エト
キシ化ラノリンアルコール、エトキシ化コレステロール
、プロポキシ化うノリ／アルコール、アセチル化ラノリ
ン、アセチル化ラノリンアルコール、リノール酸ラノリ
ンアルコール、リシノール酸ラノリンアルコール、リシ
ノール酸ラノリンアルコールのアセテート、エトキシ化
アルコール−エステルのアセテート、ラノリンの水素添
加分解物、エトキシ化水素添加ラノリン、エトキシ化ソ
ルビトールラノリン、および液体および半固体ラノリン
吸収ベースは、ラノリ／に由来するエモリエントの例示
である。

１３、　　多価アルコールおよびポリエーテル誘導体。

プロピレングリコール、シフロピレンクリコール、ポリ
プロピレングリコール（分子量２０００〜１Ｌｏｏ。

）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコー
ル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレングリコー
ル、グリセロール、エトキシ化グリセロール、プロポキ
シ化グリセロール、ソルビトール、エトキシ化ソルビト
ール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ポリエチレン
グリコール（分子量コＯＯ〜ｔｏｏｏ　）　、メトキシ
ポリエチレングリｊ　−ｋ　３６０、Ｊｒ！０．７３０
．．２０００．１！０００　、ポリ〔エチレンオキシド
〕単独重合体（分子量ｉｏｏ、ｏｏ。

〜４ｏｏｏ、ｏｏｏ　）　、ポリアルキレングリコール
およ０’Ｎ導体、ヘキシレングリコール（２−）ｔチル
−２，１ＩＬ−ベンタンジオール）、／、３−ブチレン
グリコール、／、　２．　ｌ、−ヘキサントリオール、
エトヘキサジオールＵＳＰ　（−一エチルー／、３−ヘ
キサンジオール）Ｃ１５〜Ｃ１ｌ！　　Ｖｉｃ−グリコ
ール、およびトリメチロールプロパンのポリオキシプロ
ピレン誘導体は、それらの例である。

ｌ先多ｆｎフルコールエステル。エチレンクリコールモ
ノ−およびジー脂肪酸エステル、ジエチレングリコール
モノ−およびジー脂肪酸エステル、ポリエチレングリコ
ール（分子量２００〜６ｏｏｏ　）モノ−およびジー脂
肪酸エステル、プロピレングリコールモノ−およびジー
脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール２０００モ
ノオレエート、ポリプロピレングリコール２０００モノ
ステアレート、エトキシ化プロピレングリコールモノス
テアレート、グリセリルモノ−およびジー脂肪酸エステ
ル、ポリグリセロールポリ脂肪酸エステル、エトキシ化
グリセリルモノステアレー）、／、３−ブチレングリコ
ールモノステアレート、　、／、　、？　−フーｙ−ｖ
ンクリコールジステアレート、ポリオキシエチレンポリ
オール脂肪酸エステル、ンルビタン脂肪酸エステル、お
よびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、
満足な多価アルコールエステルである。

／Ｊ　　ロウエステル、例エバミツロウエステル、鯨ロ
ウエステル、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ス
テアリル。

／６．　　ミツロウ誘導体、例えばポリオキシエチレン
ソルビトールミツロウ。これらは、ミツロウと異なるエ
チレンオキシド含量のエトキシ化ソルビトールとの反応
生成物（エーテル−エステルの混合物）である。

／７　　カルナウバロウおよびカンデリラロウを包含す
る植物ロウ。

拭リン脂質、例えばレシチンおよびα導体。

１５ｐ、　　ステロール。コレステロール、コレステロ
ール脂肪酸エステルは、それらの例である。

２０、　　アミド、例えば脂肪酸アミド、エトキシ化脂
肪酸アミド、固体脂肪酸アルカノールアミド。

ローシ璽ンは、更に乳化剤／壬〜７０壬、好ましくはコ
優〜ｒ％を含有する。乳化剤は、非イオン性、陰イオン
性または陽イオン性であることができる。満足な非イオ
ン乳化剤の例は、炭素数１０〜Ｊを有する脂肪アルコー
ル、エチレンオキシドまたはプロビレ／オキシド２〜９
モルと縮合された炭ｇ数ｔｏ−ｘの脂肪アルコール、エ
チレンオキシド２〜：１０モルと縮合されたアルキル釧
内に炭素数６〜／２を有するアルキルフェノール、エチ
レンオキシドのモノ−およびジー脂肪酸エステル、エチ
レングリコールのモノ−およびジー脂肪酸エステル（脂
肪酸部分は炭素数１０−２０を有する）、ジエチレング
リコール、分子量ｘｏｏ　−ｔ、ｏｏｏのポリエチレン
グリコール、分子ｆｋ−ｚｏｏ〜３０００のプロピレン
クリコール、グリセロール、ソルビトール、ソルビタン
、ポリオキシエチレンソルビトール、ポリオキシエチレ
ンソルビタンおよび親水性ロウエステルを包含する。好
適な陰イオン乳化剤は、脂肪酸部分が炭素数１０−１を
有する脂肪酸セッケン、例えばナトリウムセッケン、カ
リウムセッケンおよびトリエタノールアミンセッケンを
包含する。他の好適な陰イオン乳化剤は、アルカリ金属
、アンモニウムまたは置換アンモニウムのアルキル硫酸
塩、アルキルアリールスルホン酸塩、およびアルキルエ
トキシエーテルスルホン酸塩（アルキル部分に炭素数７
０〜Ｊを有する）を包含する。アルキルエトキシエーテ
ルスルホネートは、／−！；０のエチレンオキシド単位
を含有する。満足な陽イオン乳化剤は、第四級アンモニ
ウム、モルホリニウムおよびピリジニウム化合物である
。前記バラグラフに記載のエモリエントの成るものも、
乳化性を有する。このようなエモリエントを含有するロ
ーシ菖ンが、処方される時には、追加の乳化剤が組成物
に配合できるが、必要ではない。

ローシ璽ンの残部は、水またはＣ２またはＣ３アルコー
ルまたは水とアルコールとの混合物である。

ローシ璽ンは、成分のすべてを一緒に単純に混合するこ
とによって処方される。好ましくは、置換フェニル酢酸
アミドは、混合物に溶解される。通常の任意成分が、配
合され得る。１つのこのような添加剤は、組成物の７４
〜１０壬の量の増粘剤である。好適な増粘剤の例は、架
橋カルボキシポリメチレン重合体、エチルセルロース、
ポリエチレングリコール、ドラガカントゴム、カラヤゴ
ム、キサンタンゴムおよびベントナイトを包含する。

−６クリーム また、本発明の組成物は、クリーム形で処方され得る。

クリームは、有効量の置換フェニル酢酸アミド、エモリ
エントｓｃ６〜！；０４、好ましくはＩＯ係〜Ｊ係、残
部としての水からなる。また、前記エモリエントが、ク
リーム組成物で使用され得る。

任意にクリーム形は、前記のような好適な乳化剤を含有
する。乳化剤は、配合される時には、組成物で３壬〜Ｓ
Ｏ係、好ましくはｓ４〜：ｌＯ優の量である。

３、溶液 また、本発明の組成物は、溶液形で処方され得る。溶液
形は、有効量の置換フェニル酢酸アミド、残部としての
好適な有機溶媒からなる。溶媒または溶媒系の一部分と
して有用な好適な有機物質は、次の通りである：プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール（分子量２０
０〜ｂｏｏ　）　、ポリプロピレングリコール（分子量
弘２ｓ　−２ｏｓｒ　）　、グリセリン、ソルビトール
エステル、／、２．Ａ−ヘキサントリオール、エタノー
ル、イソプロノ（ノール、酒石酸ジエチル、ブタンジオ
ール、およびそれらの混合物である。このような溶媒系
は、水も含有できる。

溶液形のこれらの組成物は、皮膚にそのままで適用でき
、さもなければエアゾールに処方されかつスプレーオン
（５ｐｒａｙ−ｏｎ　）　　として皮膚に適用できる。

エアゾール組成物は、更に好適な噴射剤２５係〜ｇｏチ
、好ましくは３０憾〜５０憾を含有する。

このような噴射剤の例は、塩素化、フッ素化およびクロ
ロフッ素化低分子量炭化水素である。酸化二窒素、二酸
化炭素、ブタン、およびブロノくンも、噴射剤ガス、と
じて使用される。これらの噴射剤は、容器の内容物を追
い出すのに十分な量で使用される。

代　　ゲ　　ル 本組成物は、好適な増粘剤を前記溶液組成物に単純に混
入することによってゲル形で処方され得る。好適な増粘
剤の例は、ローシ璽ンに関して前に記載されている。

ゲル化組成物は、有効量の置換フェニル酢酸アミド、前
記のような有機浴媒ｊ４〜７ｊ％、好ましくは１０壬〜
ＳＯ係、増粘剤久ｊ係−Ｊ係、好ましくは／係〜ｉｏｓ
、残部としての水からなる。

ｊ、固体 また、本発明の組成物は、固体形に処方され得ろ。この
ような形は、くちびるまたは体の他の部分へ適用しよう
とするスティック型組成物としての用途を有する。この
ような組成物は、有効量の置換フェニル酢酸アミドおよ
び前記エモリエント３０４〜りｒ係、好ましくはｂｏｔ
ｂ〜り０憾を含有する。

本組成物は、更に好適な増粘剤／嗟〜２０幅、好ましく
はｊ４〜／３４、および任意に乳化剤および水を含有で
きる。ローシ璽ンに関して前に記載された増粘剤は、こ
こで好適である。

局所組成物に通常見出される添加剤、例えば防腐剤、例
えばメチルパラベンおよびエチルパラベン、染料および
香料は、前記組成物のいずれかに配合され得る。

また、本発明の置換フェニル酢酸アミドは、例えば非経
口投与により全身的に使用される時にも有用である。鎮
痛活性または抗刺激活性を与えるのに安全であるととも
に有効である置換フェニル酢酸アミドの投与量は、治療
すべき特定の状態、状態の重篤度、治療期間、使用され
る特定の置換フェニル酢酸アミドおよびその使用濃度、
および主治医の特定の知識および専門知識内でありかつ
薬物化合物の使用に関連づけられる合理的な利益／リス
ク比と相応した同様の因子に応じて変化するであろう。

ここに与えられる全身投与量および投与量範囲は、置換
フェニル酢酸アミドな７０　Ｋｇのヒトに与えることに
基づき、そして異なる体重の患者の場合に等価の投与量
を与えるように調節され得る。

哺乳類、特にヒトの場合には、合計１回ｔ（ｓｉｎｇｌ
ｅ　ｄｏｓａｇｅ　）　０，１ｍ９〜１０ｆが許容可能
である。

合計ｌ＠量１００ｍ９〜ｊ１が好ましい。前記の量よシ
も多い投与量が有効であるが、毒性および副作用が、若
干の個人において問題を提示することがある。

置換フェニル酢酸アミドは、投与量（ｄｏｓｅ　）当た
り実用量の置換フェニル酢酸アミドで製薬上許容可能な
担体、例えばトウモロコシ油、クレモホール（Ｃｒｅｍ
ｏｐｂｏｒ　）　　Ｅ　Ｌまたは滅菌水または発熱物質
を含まない水および水混和性溶媒（例えば、エチルアル
コール）との組み合わせで非経口投与され得る。非経口
投与は、皮下注射、皮肉注射、筋肉注射、関節内注射、
または静脈注射によることができる。これらの投与法に
よる７回量は、通常、／日当たシ約０．／り〜約１０１
の範囲内である。

明らかに、多回量（ｍｕｌｔｌｐｌｓ　ｄｏｓａｇｅ　
）　は、治療の長さおよび治療すべき状態の重篤度など
の因子に依存して、この量を超えるであろう。

ここで使用される１゛製薬上許容可能な担体」なる用語
は、固体または液体充填剤、希釈剤、またはカプセル化
物質を意味する。置換フェニル酢酸アミド用の製薬担体
として役立つことができる物質のこのような例は、糖、
例えばラクトース、グルコースオヨヒスクロース；テン
プン、例エバコーンスターチおよびポテトスターチ；セ
ルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロー
ス、粉末状ｌ・ラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシ
ウム；植物油、例えば落花生油、綿実油、ゴマ油、オリ
ブ油、トウモロコシ油およびテオブロマ油；ポリオール
、例えばプロピレンクリコール、クリセリン、ソルビト
−ル、マンニトール、およびポリエチレングリコール：
糖；アルギン酸；発熱物質を含まない水：等侵食塩水；
ホスフェート緩衝液：ココアバター（平削の基剤）；乳
化剤、例えば登録商標トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）、並び
に製薬処方物で典型的に使用される他の無毒性相容性物
質を包含する。湿潤剤および潤滑剤、例えばラウリル硫
酸ナトリウム、並びに着色剤、および防腐剤も、存在で
きる。

置換フェニル酢酸アミドと一緒に使用される製薬担体は
、実用的大きさ対投与量関係を与えるのに十分な濃度で
使用される。好ましくは、製薬担体は、全組成物の少な
くとも約りｒ重量壬を構成・する。

本発明で有用な特定の経口処方物、局所処方物、および
全身処方物は、以下の米国特許、ｆ？０ち米国特許第１
Ａ＜４０　／、　Ａ　Ａ　Ｊ号明細書、米国特許第１−
１Ａ２０！ｒ号明細書、米国特許第６４Ｌ弘ｊ、　弘７
３号明細書、米国特許第１Ａ４Ｌり３Ｊ４り号明細書に
記載されている。

抗炎症活性および鎮痛を生ずる方法 また、本発明は、ヒトまたは下等動物にここに記載の置
換フェニル酢酸アミドの安全かつ有効な量、通常／日当
たり約０．　／　Ｆ、９　／　Ｋｐ　〜約Ｊ’　００　
ｒｎｑ／Ｋｇ、好ましくは１日当たり約１ｍ９／に９〜
約１０ｏｒｎｙ／Ｋｐ、を投与することによってヒトま
たは下等動物において抗炎症活性および鎮痛を生ずる方
法を包含する。この量は、／目量または治療コースにわ
たって繰り返される多回量で与えられ得る。前記量よシ
も多い投与量が炎症を減少しかつ鎮痛を生ずるのに有効
であるが、若干の個人の場合には副作用を防止するため
に注意が払われなげればならない、本発明の置換フェニ
ル酢酸アミドおよび組成物は、疾患および外傷と関連づ
げられるよシ深い構造、筋肉、鍵、包および関節におけ
る各種の障害において、そして非ステロイド抗炎症性解
熱性鎮痛性薬物、例えばアスピリン、およびオピオイド
、例えばモルヒネが従来疼痛および不快を軽減しかつ炎
症を減少するのに使用されている各種の他の状態におい
て、疼痛を治療しかつ予防し、鎮痛を与え、かつ炎症を
減少するのに使用され得る。

本発明の置換フェニル酢酸アミドおよび組成物は、局所
的に、経口的に、または全身的て投与され得る。

局所投与は、安全かつ有効な量の置換フェニル酢酸アミ
ド、または置換フェニル酢酸アミドな含有する組成物を
外皮および口腔、歯肉および鼻組織を包含する表皮また
は上皮組織上に直接塗るか広げることによって炎症を減
少しかつ局所または全身鎮痛を生ずるのに使用され得る
。局所投与されるべき製薬組成物の量は、治療すべき組
織の感度、稽類および位置、投与すべき組成物および担
体（もしあったら）、および投与すべき！特定の置換フ
ェニル酢酸アミド並びに治療すべき特定の障害および全
身（局所と区別される）効果が望まれる程度などの因子
に依存して約１ｍ９／♂〜！勢−で変化でき、そしてパ
ッチが患部上に着用されるならば多分より高い濃度であ
ることができる。全身鎮痛の程度も、置換フェニル酢酸
アミドの量、覆われるべき組織の領域、およびフェニル
酢酸アミドが皮膚組織を浸透する能力などの因子に依存
する。

経口投与は、好適な経口製薬担体中の本発明の置換フェ
ニル酢酸アミドの安全かつ有効な量からなる製薬組成物
の経口投薬によって炎症を減少しかつ鎮痛を生ずるのに
使用され得る。置換フェニル酢酸アミドは、胃腸管によ
って吸収される。製薬組成物は、薬物の固体側形、例え
ば錠剤、硬質ゼラチンカブ七ル剤、軟質ゼラチンカプセ
ル剤、バルク粉末、およびミクロカプセル剤からなるこ
とができる。或いは、製薬組成物は、液体側形、例えば
水性または非水性溶液、乳濁液、または懸濁液からなる
ことができる。

置換フェニル酢酸アミドの摂取量は、経口製薬組成物か
らの化合物の生物学的利用能に依存する。

製薬組成物の量は、投与量歯たシ必要とされる置換フェ
ニル酢酸アミドの量の関数であるその処方物内の置換フ
ェニル酢酸アミドの憾、その安定性、放出特性および他
の製薬パラメーターに依存する。

一般に、経口製薬組成物は、置換フェニル酢酸アミド約
ｊ％〜約ｓｏ４を含有すべきである。また全身投与は、
炎症を減少しかつ鎮痛を生ずるのに使用され得る。この
ような投与は、静脈投与、筋肉投与、または皮下投与で
あることができる。典型的には製薬組成物の投与量は、
１回量で製薬上許容可能な担体中の置換フェニル酢酸ア
ミドの溶液または懸濁液約Ｏ１ｊ〜約ｊｍｌで変化でき
る。また、これらの組成物は、多回量で全身投与でき、
または注入によって投与できる。

以下の非限定例は、本発明の化合物、組成物、および治
療法を例示する。

例■ Ｎ−オレイル−≠−ヒドロキシー３−メトキシフェニル
アセトアミドを以下の方法によって合成した。

明確には、無水酢酸（７２０ｍｌ）をホ七バニリン酸３
０．　Ｏｇ　（＃！　ｍＭ　）　　に添加し、混合物を
５時間還流させた。溶媒を蒸発し、油を残し、この油を
Ｈ２Ｏ／　ｔに注ぎ、−晩生攪拌させた。固体を捕集し
、真空中で乾燥してμｍアセトキシ−３−メトキシフェ
ニル酢酸！！、／　ｇを与えた。

弘−アセトキシー３−メトキシフェニル酢酸、３２．７
１　（／弘４ｍＭ）、ＴＨＦ　、２００ｒｔｌおよび５
ＯＣ１２グ０ゴの溶液を弘時間還流させた。溶媒を蒸発
して、更なる精製なしに使用されるμｍアセトキシ−３
−メトキシフェニルアセチルクロリドの粗油（６０／ｉ
）を与えた。

オレイルアミ７１ｔＪ、０９　（＃／ｍＭ）とＥｔ５　
Ｎ／ＩＩ、Ｉｒ　ｇ　（／４ｔ＆　ｍＭ　）　　と石油
エーテルｒ００ｍｌ　との混合物を粗油（４（７ｇ）と
ＣＨ２Ｃ１２！　００　ｍｌとの溶液に０℃で滴下した
。添加完了後、混合物を室温で一晩中攪拌させた。反応
混合物を水性ＩＯ’１６Ｈｃ１ｒｏｏｍｌに注いだ。生
じた乳濁液を追加のＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２によって
排除した。層を分離し、Ｈ２Ｏ層をＣＨ２Ｃｌ２　ｊ　
Ｘ　２００１！Ｌｌ　　で洗浄した。合流有機層をＨ２
Ｏ２！Ｏｍ！、飽和ＮａＣ１！００ｒｒｔｌ　　で洗浄
し、Ｍｇ５ｏ＋、上で乾燥した。蒸発は、油としてＮ−
オンイル−≠−アセトキシー３−メトキシフェニルアセ
トアミドタＯｇ　　を与えた。

Ｈ２０Ｊ’２１ｍ中のＮａ　ＯＨ／ｊ、−！　ｇ　（３
００ｒｎＭ　）　ノ溶液をＭｅＯＨ！００ｍ１中のＮ−
オレイル−グーアセトキシ−３−メトキシフェニルアセ
トアミドの粗油の攪拌溶液に滴ドした。３時間後、薄ｊ
−クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、未反応出発物
質の存在を示した。Ｈ２Ｏ／（Ｄｔｌ中の追加のＮａＯ
Ｈ３，３３（ｒコ、ｊｍＭ）を攪拌溶液に滴下した。ｏ
、５時間後、ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消費を示
した。

溶液を０℃において濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、溶媒を
蒸発した。残渣にＣＨＣｌ５よｏｏｍｌ　　およびＨ２
０ｊ　００　ｒｒｔｌを添加し、混合物を！分間攪拌し
た。

層を分離し、水層をＣＨＣｌ５２Ｘ、２００ｍ１で抽出
した。合法有機層を飽和ＮａＨＣＯ３１００ｒｔｔｌ、
　Ｈ２０１００ｍｌ、飽和ＮｌＩＣ１２Ｘ１００ｙｎｌ
で洗浄し１Ｍｇ５Ｏｕ上で乾燥した。溶媒蒸発は、褐色
の油７／ｇを与え、このものを溶離剤としてＣＨＣｌ３
、後にｊ％ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用してＳｔ　０２
　／、　ｊ　Ｋｇ上でクラマドグラフにかけた。所望の
スポットを含む両分を捕拠してＮ−オレイル−≠−ヒド
ロキシー３−メトキシフェニルアセトアミド２２．μｙ
を与えた。この物質を、溶離剤として石油エーテル／Ｃ
ＨＣｊ５混合物を使用する５１０２４’００ｇ上でのク
ロマトグラフィーによって更に２回精製し、最も純粋な
画分のみを捕集して、固化しないであろう広い融点のロ
ウとしてＮ−オレイル−≠−ヒドロキシー３−メトキシ
フェニルアセトアミド／／ｉｇを与えた。

ロウおよび母液を合流し、Ｅｔ２０ＪＯゴおよびペンタ
ン／１から再結晶しく室温で捕集し）て白色の自由流動
性ロウ状粉末としてＮ−オレイル−≠−ヒドロキシー３
−メトキシフェニルアセトアミド！、りｙを与えた。

例■ オレイルアミンの代わりにエライジルアミンを使用した
以外は、Ｎ−エライジルーヌーヒドロキシー３−メトキ
シフッニルアセトアミドを例／に記載のよ５に合成した
。

例■ Ｎ−２−オクチル−２−（≠−ヒドロキシー３−メトキ
シフェニル）プロビオンアミドヲ以下の方法によって合
成した。

勺 ジ ・？？ このプロセスは、分離可能なラセミジアステレオマー置
換フェニル酢酸アミドを生成した。

明確には、乾燥Ｔ　ＨＦ　（３Ｊ−Ｏｒｔｔｌ）中の２
−（弘−ヘ／ｌ／　シＡ／オキシー３−メトキシフェニ
ル）酢酸（／！、Ｏｇ、７７、／ｍＭ）の溶液をアルゴ
ンＦで一７１ｒ”Ｃに冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘ
キサン中≠２ゴ１．２．ＪＭ）で−滴ずつ処理した。次
いで、黄色の懸濁液を一１０℃に加温させ、６０分間攪
拌した。次いで、ＴＨＦ中のヨウ化メチル（３８タブ、
ｔコｊｍＭ）の溶液（全溶液／ｊ７ｎＪりを注射器で３
０分にわたって滴下して今や均一の透明液を生じた。２
時間後、ＴＨＦを回転蒸発し、残渣を酢酸エチル（ｊｏ
ｏｍｌ）に溶解し、１０％リン酸（３×７００　ｍｌ　
）で抽出し、プライ７　（／　Ｘ　１００ｍ１）で抽出
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。回転蒸発は、黄色
の油を与え、この油は放置時に固化した。

固体をｎ−ペンタンでこすり、ｒ過して黄色の粉末とし
てλ−（ｌ−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）
プロピオン酸（／μ、Ｏｇ、ｒｙ％）　を与えた。

０℃の酢酸エチル（／７０ＴＬｌ）中の２−（グーベン
ジルオキシ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸（！
、Ｏｇ、／７ｊｍＭ）および≠−メチルモリホリン（，
２，０ｒｎｌ、／７．ｊｒｎＭ）　　の溶液をクロロギ
酸イソブチル（２，２６ｍ１、／７．ｔｍＭ）で処理し
た。

得られた白色のスラリーを２０分間攪拌した。酢酸エチ
ル中のラセミコーオクチルアミン（、ｚ、７ｙ。

、２　ｔ　ｒｎＭ　）の溶液（全溶液１０ｄ）を士→僚
÷全蕾４ｑ参４テ士懸濁液に添加し、次いで３時間攪拌
した。混合物を７Ｍ塩酸（３ｘｓｏｒｙｔｌ　）で押出
し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（Ｊ　ｘ！；Ｏｍ！　）
で抽出し、プライン（／×５０罰）で抽出し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。酢酸エチルを回転蒸発して白色
ノ固体どしてＮ、２−オクチルーコ−（μｍベンジルオ
キシ−３−メトキシフェニル）プロピオンアミドを与え
、この固体をエーテル／塩化メチレンから結晶化してｔ
ｌ、、Ｊ’ｊ／ｌを与えた。ジアステレオマーのこのラ
セミ混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分
離した。

メタノール（７６ｍ１）中のＮ−２−オクチルーコー（
グーベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）プロピオ
ンアミドの溶液をＪ′％Ｐｄ／Ｃで処理し、次いで室温
、ｊＯｐｃｌｇで弘時間水素添加した。溶液をセリット
を通してｒ過して触媒を除去し、１発して残渣を与え、
この残渣をクロロホルム／ｎ−ペンタンから結晶化して
所望のアミドな与えた。

例■ 以下の成分を一緒にすることによって、経口投与用組成
物を調製する。

ぴ−オレイル−≠−ヒドロキシー３− メトキシフェニルアセトアミド　　　ン７０　ＫＰゴマ
油　　　　　　　　　　　　　　　ｔ、ｒｏｔメトキシ
フェニルアセトアミドを超音波処理によりてゴマ油に溶
解し、技術上既知の方法を使用して軟質ゼラチンカプセ
ルに詰め込む。得られたカプセル剤の２つ（各りは組成
物、２２よ■を含有する）を治療の必要なｔｏＫＰのヒ
トに投与して鎮痛を生じかつ炎症を減少する。

Ｎ−オレイル−≠−ヒドロキシー３−メトキシフェニル
アセトアミドがＮ−（ターメチレン−７−オクタデカニ
ル）−ｌ−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトア
ミドで代替される時に、炎症の実質上同様の減少および
増大された鎮痛効果が得られた鎮痛効果が得られる。

例Ｖ 以Ｆの成分を一緒にすることによって、経口投与用組成
物をｙ、ｉ！Ｍする。

Ｎ−オレイル−≠−ヒドロキシー３ −メトキシフェニルアセトアミド　　２ｊＯｆ／プロピ
レングリコール　　　　　　　／ｒ００ｖｔｌエチルア
ルコール　　　　　　　　　／７！プ蒸留水　　　　　
　７ｊｒｔｔ１ 人工チェリーフレーバー　　　　　　　　１０ｒｄ・Ｆ
Ｄ　＆　ＣＲｅｄ　　＃’Ａ０　　　　　　　　　　０
．２ｇ前記成分を一緒にしてシロップを調製し、滅菌条
件Ｆで２オンス（約／７０．／ｇ）のビンに詰める。

この処方物茶さじ一杯を７０々の成人に投与して、炎症
を減少しかつ鎮痛を生ずる。

Ｎ−オンイル−≠−ヒドロキシー３−メトキシフェニル
アセトアミドがＮ−シクロオクチル−弘−ヒドロキシ−
３−メトキシフェニルアセトアミドで代替される時に、
炎症の実質旧同様の減少（しかし、より弱い鎮痛効果）
が得られる。

例■ 以下の成分を一緒にすることによって、局朗投与用組成
物を調製する。

Ｎ−オレイル−弘−ヒドロキシー３ −メトキシフェヒドアセトアミド　　　　ｔＡ！７−プ
ロピレングリコール　　　　　　　　ｉｏｏｍｔエチル
アルコール　　　　　　　　　　１ｏｏｒｎｔフエニル
アセトアミドをわずかの加温下に浴融し、他成分と一緒
にする。得られた液体９弘ｍｌを６θに２のヒトの前腕
の♂Ｏｄ部分に適用することは、炎症を減少しかつ鎮痛
を生ずる。

Ｎ−、ｔレイル−弘−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ルアセトアミドがＮ−ステアリル−≠−ヒドロキシー３
−メトキシフェニルアセトアミドで代替される時に、炎
症の実質上同様の減少（しかし、より弱い鎮痛効果）が
得られる。

炎症を減少しかつ鎮痛を与える際の有効性例■ カラジーナン・ラット・足・水腫試験（Ｃｓｒｒａｇｓ
ｅｎａｎ　Ｒａｔ　Ｐａｗ　Ｅｄｅｍａ　Ｔｅ５ｔ　）
　　（油ビヒクル）を使用して、置換フェニル酢酸アミ
ド化合物を抗炎症活性について試験した。

雄のスプレーゲート−レイ（Ｓｐｒａｇｕａ　Ｄａｗｌ
ｅｙ　）ラット（チャールズ・リバー・ラボラトリーズ
）を計量し、食物を一晩中断食した。動物を各々体重洗
従って６匹の動物の≠〜乙群に分け（平均約／４Ｌｊ７
）、それ故各群は大体同一の平均重殺（１０１以内）を
有していた。

翌朝、水３ｍｌを胃管を経て各動物に経口投与して足の
腫脹を容易にした。動物に試験化合物を投薬し、次いで
動物を個々のカゴに入れた。薬物をオレイン酸エチル：
ベンジルアルコールタｌｒ：コに浴解し、胃管な経て１
ｍｌの容量で与えた。

定容′＠（時間０）を変換器およびデジタル化装置付き
の水銀置換装置で両方の後足について測定した。試験化
合物を投薬してから１時間後に、動物をプラスチックレ
ストレイナー（ｒｅｓｔｒａｉｎｓｒ　）に入れ、Ｑ、
り憾食塩水中の／　％　（Ｗ／Ｗ　）カラジーナン浴液
ｓｏｉを左後足の層表面に注射した。カラジーナンを注
射してからψ時間後に、足の容量を再度測定する。

結果を式 ％式％ 〔式中、Ｃはカラジーナン誘発腫脹前後の定容量の平均
差であり、そしてＴａ−、ｎは治療された動物（ａ、、
ｎ）における足腫脹の差である〕Ｋ従ってコントロール
群に比較しての試験群の平均定容量の抑制率として表現
する。統計的差を変動のワンウェイ分析によって求める
。

すべての値は有意ｐＯ，０！ 例■ −・ズ油炎症マウス耳試験（局所治療）を使用して、置
換フェニル酢酸アミド化合物を抗炎症活性について試験
した。

成熟した雄のコックス（Ｃｏｘ　）　Ｉ　ＣＲマウスｊ
〜３５１をエタノール中の試験化合物のｌ憾浴液Ｊｌで
左耳について約３：００ＰＭに治療した。それらを食物
および水が随意に入手できる個々のステンレス鋼製カゴ
に入れた。翌朝約ｒ：００ＡＭにマウスの同一の耳に再
び投薬した。第二投薬から１時間後に、アセトン中の２
４−ズ油Ｍｌをコントロールおよび試験群の左耳に適用
した。

−・ズ油処理から弘時間抜に、マウスを頚部脱臼によっ
て犠牲にし、両耳を除いた。ｊｍｘのパンチバイオプシ
ーを各耳から取り、カーノ（Ｃａｂｎ　）電気秤で０，
１ｍ９に最も近く計量した。

結果を式 ％式％ 〔式中、Ｃはコントロール群の左耳重量と右耳重量との
間の平均差であり、そしてＴａ、、ｎは治療群の動物（
ａ、、ｎ）の左耳重量と右耳重量との間の差である〕 に従ってコントロール群と比較しての腫脹応答の抑制率
と表現した。

耳重量差の変動のワンウェイ分析を使用して、群間の有
意の統計的試験を行った。

メトキシフェニルアセトアミド　　　　　　　　タざ、
り＋／−／／、９Ｎ−オクチルー弘−ヒドロキシ−３−
メトキシフェニルアセトアミド　　　　　　　　　　ｒ
ヂ、／＋／−ｉｔ、ｙＮ−オクチルー弘−ヒドロキシ−
３−メトキシフェニルーコーメチルアセトアミド　　　
ｒｒ、り＋／−２４Ｌ、ＩＮ−オレイルー弘−ヒドロキ
シ−３−メトキシフェニルアセトアミド　　　　　　　
　　１３．ｊｔ＋／−／／、２Ｎ−ノニル−弘−ヒドロ
キシ−３−メトキシフェニルアセトアミド　　　　　　
　　　　　　ｒθ−７＋／−２ＪＯＮ−ヘフチルー弘−
ヒドロキシー３−メトキシフェニルアセトアミド　　　
　　　　　　　Ａり、弘＋／−ＪＪ、りＮ−デシル−μ
ｍヒドロキシ−３−メトキ　　　　　　゛ジフェニルア
セトアミド　　　　　　　　　　　ｊｒ、／十／−２９
．ＩＡすべての値は有意ｐ　０９Ｏｆ ゲッシ動物熱板試験 「ゲッシ動物熱板′試験Ｊ（ＲＨＰ）を使用して、得ら
れる熱鎮痛度を測定した。ＲＨＰシステム＆気疼痛の知
覚の閾値を高める薬剤を検知しかつ評価するように設計
された。古典的には、この方法は、主としてモルヒネな
どのオピオイド（麻酔）鎮痛薬を評価するのに利用され
【いる。毒性量で投与されなげれば、アスピリン、アセ
トアミノフェンなどの解熱性鎮痛薬は、ＲＩＰシステム
において活性をほとんどまたは何も示さない。

２匹の雄ＣＦ−／マウスまたはｔ匹の雄スプレーグ・ド
ーレイ・ラットの群を使用して各組成物を評価した。試
験法は、特定のゲッシ動物を５３　”Ｃに加熱された表
面上に置き、その挙動を観察することからなっていた。

ゲクシ動物がその後足の一方を迅速にばたばた動かすか
後足をなめた時点を注目し、そして加熱表面との最初の
接触からの全経過時間を測定した（「応答時間」）。特
定のゲッシ動物の場合の応答時間が６０秒に達したなら
ば、ゲッシ動物を熱板から移して有機損傷を防止し、そ
して応答時間を６０秒と記録した。従って、特定の組成
物の場合の最大の測定可能な応答時間は、６０秒であっ
た。

例■ 以下の成分を有する経口投与用鎮痛薬組成物を調製した
。

ゴ油　　　　　　　　　　　　　　　ｓｏ　ｍｌ置換フ
ェニル酢酸アミド　　　　　　３００■置換フエニル酢
酸アミドな加熱および超音波処理によってゴマ油に溶解
した。ｓ　ｍｌ　／体重に９を使用して、得られた投薬
溶液を２匹のスプレーグ・ドーレイ・ラットに投与した
。次いで、前記ＲＨＰ試験を使用して鎮痛活性を測定し
、モルヒネの鎮痛活性と比較した。

ビヒクル（食塩水）　　　　　　　　　弘、？モルヒネ
（ｘ＞ｍ９／　Ｋｇ　）　　　　　　　　　！；り、ｔ
ビヒクル（ゴマ油）７．７ 置換フェニル酢酸アミド（ｌ！０ψｐ）　　　　　６３
．６手続　ネｉｌｉ　　ｉＥ　　忠４　（方式）昭和６
１年９月７２日 特訂庁＆官　黒　［１明　糾　殿 １、事（′１の表ホ 昭和６１年　特許願　第１３２９２３号２、発明の名称 抗炎症活性および鎮〕１６活性を４ｉ　ｉｉる化合物Ｊ
３よび組成物 ３１１１ｉ正をづる名 事ｆ（どの関係　　特許出願人 ザ、プＤクター、エンド、ギトンブル、カンパニー ４、代即人 １１ｒｌ　　和　６１年　８　月　６１１（発送口　１
旧和６１イ１−°８　月２６日）６、補ｉ［のズ・１象

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ＿１はＨ、ＯＨまた
   はＣＨ＿３であり、Ｒ＿２は炭素数７〜約２４を有する
   直鎖アルケニル、分枝鎖または環式炭化水素であり、Ｒ
   ＿３はＯＨ、ＯＳＯ＿３＾−、ＯＰＯ＿３＾−＾−また
   は炭素数約１〜約６を有する短鎖エステルである） の置換フェニル酢酸アミド化合物、およびそれらの製薬
   上許容可能な塩。 ２、Ｒ＿１がＨまたはＣＨ＿３であり、Ｒ＿２が炭素数
   約７〜約２０を有する直鎖アルケニルまたは分枝鎖炭化
   水素であり、そしてＲ＿３がＯＨまたは炭素数１〜約６
   を有する短鎖エステルである、特許請求の範囲第１項に
   記載の置換フェニル酢酸アミド化合物およびそれらの製
   薬上許容可能な塩。 ３、Ｒ＿２が炭素数約１４〜約２０を有し、そしてＲ＿
   ３がＯＨである、特許請求の範囲第２項に記載の置換フ
   ェニル酢酸アミド化合物。 ４、Ｎ−オレイル−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
   ニルアセトアミド、Ｎ−〔２−オクチル〕−２−（４−
   ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオンアミド
   、Ｎ−（２−ノナデセ−９−エニル）−２−（４−ヒド
   ロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオンアミド、Ｎ
   −エライジル−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル
   アセトアミド、Ｎ−（９−メチレン−１−オクタデカニ
   ル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトア
   ミド、およびそれらの製薬上許容可能な塩からなる群か
   ら選択される、特許請求の範囲第３項に記載の置換フェ
   ニル酢酸アミド化合物。 ５、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ＿１はＨ、ＯＨまた
   はＣＨ＿３であり、Ｒ＿２は炭素数約７〜約２４を有す
   る直鎖アルケニル、分枝鎖または環式炭化水素であり、
   Ｒ＿３はＯＨ、ＯＳＯ＿３＾−、ＯＰＯ＿３＾−＾−ま
   たは炭素数約１〜約６を有する短鎖エステルである） の置換フェニル酢酸アミド化合物またはその製薬上許容
   可能な塩の安全かつ有効な量、および（ｂ）製薬上許容
   可能な担体からなることを特徴とするヒトまたは動物に
   おいて炎症を減少しかつ鎖痛を生ずる製薬組成物。 ６、置換フェニル酢酸アミドが、全組成物の約１％〜約
   ９５％を構成する、特許請求の範囲第５項に記載の製薬
   組成物。 ７、Ｒ＿１がＨまたはＣＨ＿３であり、かつＲ＿２が炭
   素数約７〜約２０を有する直鎖アルケニルまたは分枝鎖
   炭化水素であり、そしてＲ＿３がＯＨまたは炭素数１〜
   約６を有する短鎖エステルである、特許請求の範囲第６
   項に記載の製薬組成物。 ８、Ｒ＿２が炭素数約１４〜約２０を有し、そしてＲ＿
   ３がＯＨである、特許請求の範囲第７項に記載の製薬組
   成物。 ９、前記置換フェニル酢酸アミドが、Ｎ−オレイル−４
   −ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ
   −２−オクチル−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
   フェニル）プロピオンアミド、Ｎ−（２−ノナデセ−９
   −エニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
   ニル）プロピオンアミド、Ｎ−エライジル−４−ヒドロ
   キシ−３−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（９−
   メチレン−１−オクタデカニル）−４−ヒドロキシ−３
   −メトキシフェニルアセトアミド、およびそれらの製薬
   上許容可能な塩からなる群から選択される、特許請求の
   範囲第８項に記載の製薬組成物。 １０、ヒトまたは動物に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ＿１はＨ、ＯＨまた
   はＣＨ＿３であり、Ｒ＿２は炭素数約７〜約２４を有す
   る直鎖アルケニル、分枝鎖、または環式炭化水素であり
   、Ｒ＿３はＯＨ、ＯＳＯ＿３＾−、ＯＰＯ＿３＾−＾−
   または炭素数１〜約６を有する短鎖エステルである） を有する化合物またはその製薬上許容可能な塩の安全か
   つ有効な量を投与することを特徴とするヒトまたは動物
   において炎症を減少しかつ鎮痛を生ずる方法。 １１、置換フェニル酢酸アミドが、組成物の約１％〜約
   ９５％を構成する、特許請求の範囲第１０項に記載の方
   法。 １２、Ｒ＿１がＨまたはＣＨ＿３であり、Ｒ＿２が炭素
   数約７〜約２０を有する直鎖アルケニルまたは分枝鎖炭
   化水素であり、そしてＲ＿３がＯＨまたは炭素数１〜約
   ６を有する短鎖エステルである、特許請求の範囲第１１
   項に記載の方法。 １３、Ｒ＿２が炭素数約１４〜約２０を有し、そしてＲ
   ＿３がＯＨである、特許請求の範囲第１２項に記載の方
   法。 １４、前記フェニル酢酸アミドが、Ｎ−オレイル−４−
   ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−
   〔２−オレイル〕−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
   シフェニル）プロピオンアミドおよび４−（２−ノナデ
   セ−９−エニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
   シフェニル）プロピオンアミド、Ｎ−エライジル−４−
   ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−
   （９−メチレン−１−オクタデカニル）−４−ヒドロキ
   シ−３−メトキシフェニルアセトアミド、およびそれら
   の製薬上許容可能な塩からなる群から選択される特許請
   求の範囲第３項に記載の方法。