JPH0819067B2 - 抗炎症活性および鎮痛活性を有する化合物および組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、抗炎症活性および鎮痛活性を示す或る置換
フェニル酢酸アミドおよびこれらの化合物を含有する製
薬組成物に関する。

発明の背景 炎症、または「炎症応答」は、増大された血管透過
性、流体蓄積、および炎症領域への炎症細胞の変化母集
団の移行を包含する複雑な相互連結生理学的事象の結果
である。炎症の臨床的発現は、腫脹（水腫）、増大され
た局所温度、紅斑、および疼痛を包含する。炎症応答
は、或る細菌、放射線、化学薬品に対する過敏性、関節
炎様状態などを包含する多数の原因となる因子のいずれ
かによって誘発されることがある。炎症応答は、一般
に、体内での主要防御機構であると信じられるが、抑え
られないと過度になることがあり、そして機能障害を生
ずることがある。

アスピリンおよびアスピリン誘導体を包含する非ステ
ロイド抗炎症解熱性鎮痛薬、特にサリチレートを使用し
て炎症および付随する疼痛を減少しようと努めること
は、一般に認められた医業である。非ステロイド薬は、
例えば、滑液包炎、関節炎などに関連される疼痛および
炎症を軽減するのに常用される。

疼痛は、基本的に被検者の特質のため正確な定義をす
ることはできないが、一般に、その用語は、分化した神
経終末の刺激によって生ず窮迫感または苦痛感を意味す
ると言われ得る。ヒトおよび他の動物における疼痛を減
少する各種の薬物が、開発されている。若干は、その源
における疼痛を排除することに向けられ、そして他のも
のは、脳による疼痛の同化を遮断することに向けられ
る。疼痛の知覚を遮断しようとする後者の群の薬物のう
ちには、一般に意識消失を生じずに疼痛を軽減する鎮痛
薬がある。鎮痛薬は、２つの主要カテゴリー、即ちモル
ヒネ、コデイン、レボルファノール、およびモルヒネ様
鎮痛薬メペリジン、およびメタドンを包含するオピオイ
ド鎮痛薬；アスピリン、イブプロフェン、フェナセチ
ン、アセトアミノフェン、フェニルブタゾン、およびイ
ンドメタシンなどの解熱性鎮痛薬に更に分類され得る。

これらの鎮痛薬の正確な薬理作用は、確実ではない
が、オピオイド鎮痛薬を解熱薬と容易に区別する或る効
果がある。特に、解熱薬は、弱い鎮痛薬であってそれら
の効果の多くは末梢神経系内であり、それ故挙動変化
は、通常生じない。一般に、これらの鎮痛薬は、筋肉、
関節、腱および筋膜から生ずる身体疼痛のみを軽減し、
そして深い内臓疼痛に対しては有効ではない。しかしな
がら、オピオイド鎮痛薬は、すべての種類の疼痛に対し
てかなり有効であり、中枢神経系内においてブロードベ
ースの作用を有する。効力ある鎮痛薬のほかに、麻酔薬
としても既知のオピオイドは、しばしば、気分および他
の挙動変化に対する効果を生ずる。多分、オピオイド鎮
痛薬の最も顕著な副作用は、それらの反復使用が耐性、
並びに精神的依存性および身体的依存性と関連づけられ
るという事実である。

最近、カプサイシン、即ちトウガラシ（Capsicium）
属の或る種の天然物は、鎮痛を誘発することが発見され
ている。カプサイシン（trans-8−メチル−Ｎ−バニリ
ル−６−ノネナンアミド）および「合成」カプサイシン
（Ｎ−バニリルノナンアミド）は、米国特許第4,313,95
8号明細書に鎮痛薬と開示されている。また、カプサイ
シンの鎮痛活性は、化学文献および医学文献、例えばヤ
クシュ等Science,206,pp481-483（1979）；ジャクソ
等、Naunyn-Schmiedebery's Arch.Pharmacol.,Vol.311,
pp285-288（1980）およびホルツアー等、Eur.J.Pharm.,
Vol.58,pp511-514（1979）に論じられている。米国特許
第4,238,505号明細書は、動物において鎮痛を生ずる際
に使用される３−ヒドロキシアセトアニリドを開示して
いる。欧州特許出願第0089710号明細書は、鎮痛活性お
よび抗刺激活性を有するヒドロキシフェニルアセトアミ
ドを記載している。同様に、Ｎ−バニリルスルホアミド
の鎮痛活性および抗刺激活性は米国特許第4,401,663号
明細書に開示されており；ヒドロキシフェニルアセトア
ミドの鎮痛活性および抗刺激活性は米国特許第4,424,20
5号明細書に開示されており;N-（３−または４−ヒドロ
キシまたは3,4−ジヒドロキシベンジル）カルバメート
の鎮痛活性および抗刺激活性は米国特許第4,443,473号
明細書に開示されており;N-〔（置換フェニル）メチ
ル〕‐cis−モノ不飽和アルケンアミドの鎮痛活性およ
び抗刺激活性は米国特許第4,493,848号明細書に開示さ
れており;N-（３−メトキシ−４−ヒドロキシベンジル
およびフェニル）尿素およびチオ尿素の鎮痛活性および
抗刺激活性は米国特許第4,460,602号明細書に開示され
ており;N−バニリル尿素の鎮痛活性および抗刺激活性は
欧州特許出願第0068590号明細書に開示されており;N-
〔（置換フェニル）メチル〕アルキンアミドの鎮痛活性
および抗刺激活性は1983年７月14日出願の米国特許出願
第514,204号明細書に開示されており；メチレン置換N-
〔（置換フェニル）メチル〕アルカンアミドの鎮痛活性
および抗刺激活性は1983年７月14日出願の米国特許出願
第514,205号明細書に開示されており;N-〔（置換フェニ
ル）メチル〕ジ不飽和アミドの鎮痛活性および抗刺激活
性は1983年７月14日出願の米国特許出願第514,207号明
細書に開示されており；モノアルケンアミドの鎮痛活性
および抗刺激活性は1984年11月28日出願の米国特許出願
第676,025号明細書に開示されており；トリエンアミド
の鎮痛活性および抗刺激活性は1984年12月20日出願の米
国特許出願第684,427号明細書に開示されており；置換
フェニル酢酸エステルの鎮痛活性および抗刺激活性は19
84年12月20日出願の米国特許出願第684,428号明細書に
開示されており;N-（置換アルキル）アルカンアミドお
よびチオアミドの鎮痛活性および抗刺激活性は1984年12
月20日出願の米国特許出願第684,429号明細書に開示さ
れており；置換芳香族アラアルカンアミドの鎮痛活性お
よび抗刺激活性は1984年12月20日出願の米国特許出願第
684,430号明細書に開示されており；そしてカプサイシ
ノイドとアリールアルカン酸との組み合わせの鎮痛活性
および抗刺激活性は1984年12月24日出願の米国特許出願
第684,642号明細書に開示されている。

或る置換フェニル酢酸アミドは、ヒトおよび下等動物
において抗炎症活性および鎮痛活性を有することが今や
発見された。

これらの置換フェニル酢酸アミド化合物の若干は、ア
スピリンの鎮痛効力よりもはるかに大きく、かつオピオ
イドの鎮痛効力に匹敵する鎮痛効力を有するが、耐性お
よび身体的依存性などの望ましくない麻酔副作用を示さ
ない。また、これらの置換フェニル酢酸アミド化合物
は、カプサイシンよりも毒性が低い。

米国特許第4,493,848号明細書は、鎮痛性化合物を開
示しており、それらの多くは本発明の化合物の逆アミド
である。しかしながら、驚異的なことに、本発明の化合
物は、前記米国特許に記載の化合物との近い構造類似性
にも拘らず、経口投与時に大幅に高められた鎮痛効能を
示す。追加的に、従来技術のカプサイシノイドの場合に
は、「cis」（またはｚ）立体異性体は、それらの「tra
ns」（またはＥ）異性体よりも有意に大きい鎮痛活性を
有することが見出されている。驚異的なことに、本発明
の置換フェニル酢酸アミド化合物のcisおよびtrans異性
体は、強い鎮痛活性を示す大体等効力のものである。

「cis」接頭辞は、２つの炭素原子間に二重結合があ
り、かつ２つの炭素原子の各々に対する主要置換基が二
重結合軸の同一側にある幾何異性体を示す際に使用され
る。逆に、「trsns」異性体は、二重結合中の２つの炭
素原子の各々上の主要置換基が結合軸の反対側にある空
間配置を示す。

発明の概要 本発明は、ヒトおよび下等動物において炎症を軽減し
かつ鎮痛を生ずるのに有用な式 （式中、ＸはＯまたはＳであり、R₁はＨ、OHまたはCH₃
であり、R₂は炭素数７〜24を有する直鎖アルケニルまた
は分枝鎖または環式炭化水素であり、R₃はOH、OSO₃ ^-、O
PO₃ ^--または炭素数１〜約６を有する短鎖エステルであ
る） の化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩を提供す
る。

また、本発明は、安全かつ有効な量のこれらの化合物
および製薬上許容可能な担体からなる製薬組成物を提供
する。また、本発明の化合物および組成物を投与するこ
とによって鎮痛を生じかつ炎症を減少する方法が提供さ
れる。

発明の具体的な説明 本発明の組成物および方法は、式 （式中、ＸはＯまたはＳ、好ましくはＯであり、R₁は
Ｈ、OHまたはCH₃、好ましくはＨまたはCH₃であり、R₂は
炭素数約７〜約24を有する直鎖アルケニル、または分枝
鎖または環式炭化水素、好ましくは炭素数約７〜約20、
最も好ましくは炭素数14〜20を有する直鎖アルケニルま
たは分枝鎖炭化水素であり、R₃はOH、OSO₃ ^-、OPO₃ ^--ま
たは炭化数１〜６を有する短鎖エステルであり、好まし
くはOHである） の或る置換フェニル酢酸アミドまたはそれらの製薬上許
容可能な塩を配合するものである。

好ましい置換フェニル酢酸アミドは、R₂が9Eまたは9Z
−テトラデセニルアミン、9E−または9Z−ヘキサデセニ
ルアミン、9E−または9Z−オクタデセニルアミン、6E−
または6Z−オクタデセニルアミン、11E−または11Z−オ
クタデセニルアミン、10E−または10Z−ノナデセニルア
ミン、13E−または13Z−ドコセニルアミンおよび９−メ
チレン−１−オクタデカニルアミンなどのモノ不飽和脂
肪アミンに由来するものを包含する。特に好ましい置換
フェニル酢酸アミドは、Ｎ−オレイル‐（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシフェニル）アセトアミドである。好ま
しい製薬上許容可能な置換フェニル酢酸アミド塩は、ナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩、およびアンモニウム塩を包含する。

ここに記載の置換フェニル酢酸アミドは、次の一般合
成スキーム（scheme）によって容易に生成され得る。

アミドは、2,4−ビス（４−メトキシフェニル）‐1,3
−ジチア−2,4−ジフォスフェタン−2,4−ジスルフィド
（ローウェソン試薬）での処理によって対応のチオアミ
ドに転化される。

好ましい置換フェニル酢酸アミドの合成で使用される
脂肪アミンは、市販されており、または技術上周知の技
術を使用して容易に合成される。

組成物 本発明の組成物は、 （ａ）安全かつ有効な量の本発明の置換フェニル酢酸ア
ミドまたはその混合物、および （ｂ）製薬上許容可能な担体 からなる。安全かつ有効な量の置換フェニル酢酸アミド
は、鎮痛を与え、それによって如何なる内科療法にも付
随するような合理的利益／リスク比で治療すべき疼痛を
軽減または予防する量である。また、置換フェニル酢酸
アミドは、他の既知の鎮痛薬および解熱薬と併用され得
る。このような組み合わせは、安全かつ有効な量の他の
薬剤、例えばコデイン、チレノール（Tylenol）または
アスピリンと混合された安全かつ有効な量の置換フェニ
ル酢酸アミドを包含できる。明らかに、投与される置換
フェニル酢酸アミドまたは混合物の量は、治療すべき特
定の状態、治療すべき状態の重篤度、治療期間、患者の
身体状態、同時療法の特質（もしあったら）、使用され
る特定の処方物および担体、および使用される置換フェ
ニル酢酸アミドまたは混合物の溶解度および濃度などの
因子に応じて変化するであろう。

薬物の錠剤、カプセル剤、顆粒、バルク粉末およびミ
クロカプセル剤などの固体形を包含する各種の経口剤形
が使用され得る。これらの経口形は、置換フェニル酢酸
アミドの安全かつ有効な量、通常少なくとも約５％、好
ましくは約25％〜約50％を含有する。好適な結合剤、潤
滑剤、界面活性剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、フレーバ
ー、防腐剤、流れ誘起剤、および溶融剤を含有する錠剤
は、圧縮、腸溶皮、糖被覆またはフィルム被覆され得
る。液体経口剤形は、好適な溶媒、防腐剤、乳化剤、沈
殿防止剤、希釈剤、甘味剤、溶融剤、着色剤およびフレ
ーバーを含有する水性および非水性溶液、乳濁液、懸濁
液、非起泡性顆粒から再構成される溶液および（また
は）懸濁液を包含する。経口投与用に好ましい担体は、
ゼラチン、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、
綿実油およびゴマ油を包含する。置換フェニル酢酸アミ
ドを含有する経口剤形を処方する際に使用できる製薬上
許容可能な担体および賦形剤の特定例は、米国特許第3,
903,297号明細書に記載されている。固体経口剤形を調
製する技術および組成物は、マーシャルの「固体経口剤
形」、Modern Pharmaceutics，Vol.7（ベーカーおよび
ローデス編）、359-427（1979）に記載されている。錠
剤（圧縮、処方および成形）、カプセル剤（硬質ゼラチ
ンおよび軟質ゼラチン）およびピルを調製する技術およ
び組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences
（アーサー・オゾル編）、1553-1593（1980）に記載さ
れている。

また、本発明の組成物は、生物被検者に局所的に投与
でき、即ち組成物を表皮または上皮組織上に直接塗るか
広げることによって投与できる。このような組成物は、
ローション、クリーム、溶液、ゲルおよび固体を包含す
る。これらの局所組成物は、置換フェニル酢酸アミドの
安全かつ有効な量、通常少なくとも約0.5％、好ましく
は約１％〜約５％を含有する。置換フェニル酢酸アミド
の局所投与に好適な担体は、好ましくは連続膜として皮
膚上の所定位置に残り、そして発汗または水中の浸漬に
よって容易に洗い流されることに抵抗するものである。
一般に、担体は、性状が有機であるか水性乳濁液である
かのいずれかであり、そしてその中に分散または溶解さ
れた置換フェニル酢酸アミドを有することができる。担
体は、製薬上許容可能なエモリエント、皮膚浸透増大
剤、着色剤、芳香剤、乳化剤、増粘剤、および溶媒を包
含できる。このような形の更に詳細な説明は、次の通り
である。

1.ローション ローションは、有効量の置換フェニル酢酸アミド、エ
モリエント１％〜25％、好ましくは３％〜15％、残部と
しての水、C₂またはC₃アルコール、または水とアルコー
ルとの混合物からなることができる。数種のエモリエン
トが既知である。このようなエモリエントの例は、次の
通りである。

1.炭化水素油およびロウ。例は、鉱油、ペトロラタム、
パラフィン、セレシン、オゾケライト、ミクロクリスタ
リンワックス、ポリエチレン、およびペルヒドロスクア
レンである。

2.シリコーン油、例えばジメチルポリシロキサン、メチ
ルフェニルポリシロキサン、水溶性およびアルコール可
溶性シリコーン−グリコール共重合体。

3.トリグリセリド油脂、例えば植物源、動物源およびマ
リーン源に由来するもの。例は、ヒマシ油、サフラワー
油、綿実油、トウモロコシ油、オリブ油、タラ肝油、ア
ーモンド油、アボカド油、パーム油、ゴマ油、および大
豆油を包含する。

4.アセトグリセリドエステル、例えばアセチル化モノグ
リセリド。

5.エトキシ化グリセリド、例えばエトキシ化グリセリル
モノステアレート。

6.炭素数10〜20を有する脂肪酸のアルキルエステル。脂
肪酸のメチルエステル、イソプロピルエステルおよびブ
チルエステルが、ここで有用である。例は、ラウリン酸
ヘキシル、ラウリン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソ
ヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸デシ
ル、オレイン酸イソデシル、ステアリン酸ヘキサデシ
ル、ステアリン酸デシル、イソステアリン酸イソプロピ
ル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソヘキ
シル、アジピン酸ジヘキシルデシル、セバシン酸ジイソ
プロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸
セチルを包含する。

7.炭素数10〜20を有する脂肪酸のアルケニルエステル。
それらの例は、ミリスチル酸オレイル、ステアリン酸オ
レイル、およびオレイン酸オレイルを包含する。

8.炭素数９〜22を有する脂肪酸。好適な例は、ペラルゴ
ン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステ
アリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン
酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキド
ン酸、ベヘン酸およびエルカ酸を包含する。

9.炭素数10〜22を有する脂肪アルコール。ラウリルアル
コール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ヘ
キサデシルアルコール、ステアリルアルコール、イソス
テアリルアルコール、ヒドロキシステアリルアルコー
ル、オレイルアルコール、リシノレイルアルコール、ベ
ヘニルアルコール、エルシルアルコール、および２−オ
クチルドデシルアルコールが、満足な脂肪アルコールの
例である。

10.脂肪アルコールエーテル、炭素数10〜20のエトキシ
化脂肪アルコールは、１〜50のエチレンオキシド基また
は１〜50のプロピレンオキシド基、またはそれらの混合
物が結合されているラウリルアルコール、セチルアルコ
ール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコー
ル、オレイルアルコールおよびコレステロールアルコー
ルを包含する。

11.エーテル−エステル、例えばエトキシ化脂肪アルコ
ールの脂肪酸エステル。

12.ラノリンおよび誘導体。ラノリン、ラノリン油、ラ
ノリンロウ、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸、イ
ソプロピルラノレート、エトキシ化ラノリン、エトキシ
化ラノリンアルコール、エトキシ化コレステロール、プ
ロポキシ化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリン、
アセチル化ラノリンアルコール、リノール酸ラノリンア
ルコール、リシノール酸ラノリンアルコール、リシノー
ル酸ラノリンアルコールのアセテート、エトキシ化アル
コール−エステルのアセテート、ラノリンの水素添加分
解物、エトキシ化水素添加ラノリン、エトキシ化ソルビ
トールラノリン、および液体および半固体ラノリン吸収
ベースは、ラノリンに由来するエモリエントの例示であ
る。

13.多価アルコールおよびポリエーテル誘導体。プロピ
レングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピ
レングリコール（分子量2000〜4000）、ポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシプロ
ピレンポリオキシエチレングリコール、グリセロール、
エトキシ化グリセロール、プロポキシ化グリセロール、
ソルビトール、エトキシ化ソルビトール、ヒドロキシプ
ロピルソルビトール、ポリエチレングリコール（分子量
200〜6000）、メトキシポリエチレングリコール350、55
0、750、2000、5000、ポリ〔エチレンオキシド〕単独重
合体（分子量100,000〜5,000,000）、ポリアルキレング
リコールおよび誘導体、ヘキシレングリコール（２−メ
チル−2,4−ペンタンジオール）、1,3−ブチレングリコ
ール、1,2,6−ヘキサントリオール、エトヘキサジオー
ルUSP（２−エチル−1,3−ヘキサンジオール）C₁₅〜C₁₈
vic−グリコール、およびトリメチロールプロパンのポ
リオキシプロピレン誘導体は、それらの例である。

14.多価アルコールエステル。エチレングリコールモノ
−およびジ−脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモ
ノ−およびジ−脂肪酸エステル、ポリエチレングリコー
ル（分子量200〜6000）モノ−およびジ−脂肪酸エステ
ル、プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エス
テル、ポリプロピレングリコール2000モノオレエート、
ポリプロピレングリコール2000モノステアレート、エト
キシ化プロピレングリコールモノステアレート、グリセ
リルモノ−およびジ−脂肪酸エステル、ポリグリセロー
ルポリ脂肪酸エステル、エトキシ化グリセリルモノステ
アレート、1,3−ブチレングリコールモノステアレー
ト、1,3−ブチレングリコールジステアレート、ポリオ
キシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂
肪酸エステル、およびポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステルは、満足な多価アルコールエステルであ
る。

15.ロウエステル、例えばミツロウエステル、鯨ロウエ
ステル、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステア
リル。

16.ミツロウ誘導体、例えばポリオキシエチレンソルビ
トールミツロウ。これらは、ミツロウと異なるエチレン
オキシド含量のエトキシ化ソルビトールとの反応生成物
（エーテル−エステルの混合物）である。

17.カルナウバロウおよびカンデリラロウを包含する植
物ロウ。

18.リン脂質、例えばレシチンおよび誘導体。

19.ステロール。コレステロール、コレステロール脂肪
酸エステルは、それらの例である。

20.アミド、例えば脂肪酸アミド、エトキシ化脂肪酸ア
ミド、固体脂肪酸アルカノールアミド。

ローションは、更に乳化剤１％〜10％、好ましくは２
％〜５％を含有する。乳化剤は、非イオン性、陰イオン
性または陽イオン性であることができる。満足な非イオ
ン乳化剤の例は、炭素数10〜20を有する脂肪アルコー
ル、エチレンオキシドまたはプロピレンオキシド２〜20
モルと縮合された炭素数10〜20の脂肪アルコール、エチ
レンオキシド２〜20モルと縮合されたアルキル鎖内に炭
素数６〜12を有するアルキルフェノール、エチレンオキ
シドのモノ−およびジ−脂肪酸エステル、エチレングリ
コールのモノ−およびジ−脂肪酸エステル（脂肪酸部分
は炭素数10〜20を有する）、ジエチレングリコール、分
子量200〜6000のポリエチレングリコール、分子量200〜
3000のプロピレングリコール、グリセロール、ソルビト
ール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビトール、
ポリオキシエチレンソルビタンおよび親水性ロウエステ
ルを包含する。好適な陰イオン乳化剤は、脂肪酸部分が
炭素数10〜20を有する脂肪酸セッケン、例えばナトリウ
ムセッケン、カリウムセッケンおよびトリエタノールア
ミンセッケンを包含する。他の好適な陰イオン乳化剤
は、アルカリ金属、アンモニウムまたは置換アンモニウ
ムのアルキル硫酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩、
およびアルキルエトキシエーテルスルホン酸塩（アルキ
ル部分に炭素数10〜20を有する）を包含する。アルキル
エトキシエーテルスルホネートは、１〜50のエチレンオ
キシド単位を含有する。満足な陽イオン乳化剤は、第四
級アンモニウム、モルホリニウムおよびピリジニウム化
合物である。前記パラグラフに記載のエモリエントの或
るものも、乳化性を有する。このようなエモリエントを
含有するローションが、処方される時には、追加の乳化
剤が組成物に配合できるが、必要ではない。

ローションの残部は、水またはC₂またはC₃アルコール
または水とアルコールとの混合物である。ローション
は、成分のすべてを一緒に単純に混合することによって
処方される。好ましくは、置換フェニル酢酸アミドは、
混合物に溶解される。通常の任意成分が、配合され得
る。１つのこのような添加剤は、組成物の１％〜10％の
量の増粘剤である。好適な増粘剤の例は、架橋カルボキ
シポリメチレン重合体、エチルセルロース、ポリエチレ
ングリコール、ドラガカントゴム、カラヤゴム、キサン
タンゴムおよびベントナイトを包含する。

2.クリーム また、本発明の組成物は、クリーム形で処方され得
る。クリームは、有効量の置換フェニル酢酸アミド、エ
モリエント５％〜50％、好ましくは10％〜25％、残部と
しての水からなる。また、前記エモリエントが、クリー
ム組成物で使用され得る。任意にクリーム形は、前記の
ような好適な乳化剤を含有する。乳化剤は、配合される
時には、組成物で３％〜50％、好ましくは５％〜20％の
量である。

3.溶液 また、本発明の組成物は、溶液形で処方され得る。溶
液形は、有効量の置換フェニル酢酸アミド、残部として
の好適な有機溶媒からなる。溶媒または溶媒系の一部分
として有用な好適な有機物質は、次の通りである：プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール（分子量20
0〜600）、ポリプロピレングリコール（分子量425〜202
5）、グリセリン、ソルビトールエステル、1,2,6−ヘキ
サントリオール、エタノール、イソプロパノール、酒石
酸ジエチル、ブタンジオール、およびそれらの混合物で
ある。このような溶媒系は、水も含有できる。

溶液形のこれらの組成物は、皮膚にそのままで適用で
き、さもなければエアゾールに処方されかつスプレーオ
ン（spray-on）として皮膚に適用できる。エアゾール組
成物は、更に好適な噴射剤25％〜80％、好ましくは30％
〜50％を含有する。このような噴射剤の例は、塩素化、
フッ素化およびクロロフッ素化低分子量炭化水素であ
る。酸化二窒素、二酸化炭素、ブタン、およびプロパン
も、噴射剤ガスとして使用される。これらの噴射剤は、
容器の内容物を追い出すのに十分な量で使用される。

4.ゲル 本組成物は、好適な増粘剤を前記溶液組成物に単純に
混入することによってゲル形で処方され得る。好適な増
粘剤の例は、ローションに関して前に記載されている。

ゲル化組成物は、有効量の置換フェニル酢酸アミド、
前記のような有機溶媒５％〜75％、好ましくは10％〜50
％、増粘剤0.5％〜20％、好ましくは１％〜10％、残部
としての水からなる。

5.固体 また、本発明の組成物は、固体形に処方され得る。こ
のような形は、くちびるまたは体の他の部分へ適用しよ
うとするスティック型組成物としての用途を有する。こ
のような組成物は、有効量の置換フェニル酢酸アミドお
よび前記エモリエント50％〜98％、好ましくは60％〜90
％を含有する。本組成物は、更に好適な増粘剤１％〜20
％、好ましくは５％〜15％、および任意に乳化剤および
水を含有できる。ローションに関して前に記載された増
粘剤は、ここで好適である。

局所組成物に通常見出される添加剤、例えば防腐剤、
例えばメチルパラベンおよびエチルパラベン、染料およ
び香料は、前記組成物のいずれかに配合され得る。

また、本発明の置換フェニル酢酸アミドは、例えば非
経口投与により全身的に使用される時にも有用である。
鎮痛活性または抗刺激活性を与えるのに安全であるとと
もに有効である置換フェニル酢酸アミドの投与量は、治
療すべき特定の状態、状態の重篤度、治療期間、使用さ
れる特定の置換フェニル酢酸アミドおよびその使用濃
度、および主治医の特定の知識および専門知識内であり
かつ薬物化合物の使用に関連づけられる合理的な利益／
リスク比と相応した同様の因子に応じて変化するであろ
う。ここに与えられる全身投与量および投与量範囲は、
置換フェニル酢酸アミドを70Kgのヒトに与えることに基
づき、そして異なる体重の患者の場合に等価の投与量を
与えるように調節され得る。

哺乳類、特にヒトの場合には、合計１回量（single d
osage）0.5mg〜10gが許容可能である。合計１回量100mg
〜5gが好ましい。前記の量よりも多い投与量が有効であ
るが、毒性および副作用が、若干の個人において問題を
提示することがある。

置換フェニル酢酸アミドは、投与量（dose）当たり実
用量の置換フェニル酢酸アミドで製薬上許容可能な担
体、例えばトウモロコシ油、クレモホール（Cremopho
r）ELまたは滅菌水または発熱物質を含まない水および
水混和性溶媒（例えば、エチルアルコール）との組み合
わせで非経口投与され得る。非経口投与は、皮下注射、
皮内注射、筋肉注射、関節内注射、または静脈注射によ
ることができる。これらの投与法による１回量は、通
常、１日当たり約0.1mg〜約10gの範囲内である。明らか
に、多回量（multiple dosage）は、治療の長さおよび
治療すべき状態の重篤度などの因子に依存して、この量
を超えるであろう。

ここで使用される「製薬上許容可能な担体」なる用語
は、固体または液体充填剤、希釈剤、またはカプセル化
物質を意味する。置換フェニル酢酸アミド用の製薬担体
として役立つことができる物質のこのような例は、糖、
例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デン
プン、例えばコーンスターチおよびポテトスターチ；セ
ルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロー
ス、粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ス
テアリン酸、ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウ
ム；植物油、例えば落花生油、綿実油、ゴマ油、オリブ
油、トウモロコシ油およびテオブロマ油；ポリオール、
例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトー
ル、マンニトール、およびポリエチレングリコール；
糖；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；
ホスフェート緩衝液；ココアバター（坐剤の基剤）；乳
化剤、例えば登録商標トゥイーン（Tween）、並びに製
薬処方物で典型的に使用される他の無毒性相容性物質を
包含する。湿潤剤および潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナ
トリウム、並びに着色剤、および防腐剤も、存在でき
る。

置換フェニル酢酸アミドと一緒に使用される製薬担体
は、実用的大きさ対投与量関係を与えるのに十分な濃度
で使用される。好ましくは、製薬担体は、全組成物の少
なくとも約98重量％を構成する。

本発明で有用な特定の経口処方物、局所処方物、およ
び全身処方物は、以下の米国特許、即ち米国特許第4,40
1,663号明細書、米国特許第4,424,205号明細書、米国特
許第4,443,473号明細書、米国特許第4,493,848号明細書
に記載されている。

抗炎症活性および鎮痛を生ずる方法 また、本発明は、ヒトまたは下等動物にここに記載の
置換フェニル酢酸アミドの安全かつ有効な量、通常１日
当たり約0.1mg/Kg〜約500mg/Kg、好ましくは１日当たり
約1mg/Kg〜約100mg/Kg、を投与することによってヒトま
たは下等動物において抗炎症活性および鎮痛を生ずる方
法を包含する。この量は、１回量または治療コースにわ
たって繰り返される多回量で与えられ得る。前記量より
も多い投与量が炎症を減少しかつ鎮痛を生ずるのに有効
であるが、若干の個人の場合には副作用を防止するため
に注意が払われなければならない。本発明の置換フェニ
ル酢酸アミドおよび組成物は、疾患および外傷と関連づ
けられるより深い構造、筋肉、腱、包および関節におけ
る各種の障害において、そして非ステロイド抗炎症性解
熱性鎮痛性薬物、例えばアスピリン、およびオピオイ
ド、例えばモルヒネが従来疼痛および不快を軽減しかつ
炎症を減少するのに使用されている各種の他の状態にお
いて、疼痛を治療しかつ予防し、鎮痛を与え、かつ炎症
を減少するのに使用され得る。

本発明の置換フェニル酢酸アミドおよび組成物は、局
所的に、経口的に、または全身的に投与され得る。

局所投与は、安全かつ有効な量の置換フェニル酢酸ア
ミド、または置換フェニル酢酸アミドを含有する組成物
を外皮および口腔、歯肉および鼻組織を包含する表皮ま
たは上皮組織上に直接塗るか広げることによって炎症を
減少しかつ局所または全身鎮痛を生ずるのに使用され得
る。局所投与されるべき製薬組成物の量は、治療すべき
組織の感度、種類および位置、投与すべき組成物および
担体（もしあったら）、および投与すべき特定の置換フ
ェニル酢酸アミド並びに治療すべき特定の障害および全
身（局所と区別される）効果が望まれる程度などの因子
に依存して約1mg/cm²〜5mg/cm²で変化でき、そしてパッ
チが患部上に着用されるならば多分より高い濃度である
ことができる。全身鎮痛の程度も、置換フェニル酢酸ア
ミドの量、覆われるべき組織の領域、およびフェニル酢
酸アミドが皮膚組織を浸透する能力などの因子に依存す
る。

経口投与は、好適な経口製薬担体中の本発明の置換フ
ェニル酢酸アミドの安全かつ有効な量からなる製薬組成
物の経口投薬によって炎症を減少しかつ鎮痛を生ずるの
に使用され得る。置換フェニル酢酸アミドは、胃腸管に
よって吸収される。製薬組成物は、薬物の固体剤形、例
えば錠剤、硬質ゼラチンカプセル剤、軟質ゼラチンカプ
セル剤、バルク粉末、およびミクロカプセル剤からなる
ことができる。或いは、製薬組成物は、液体剤形、例え
ば水性または非水性溶液、乳濁液、または懸濁液からな
ることができる。

置換フェニル酢酸アミドの摂取量は、経口製薬組成物
からの化合物の生物学的利用能に依存する。製薬組成物
の量は、投与量当たり必要とされる置換フェニル酢酸ア
ミドの量の関数であるその処方物内の置換フェニル酢酸
アミドの％、その安定性、放出特性および他の製薬パラ
メーターに依存する。

一般に、経口製薬組成物は、置換フェニル酢酸アミド
約５％〜約50％を含有すべきである。また、全身投与
は、炎症を減少しかつ鎮痛を生ずるのに使用され得る。
このような投与は、静脈投与、筋肉投与、または皮下投
与であることができる。典型的には製薬組成物の投与量
は、１回量で製薬上許容可能な担体中の置換フェニル酢
酸アミドの溶液または懸濁液約0.5〜約5mlで変化でき
る。また、これらの組成物は、多回量で全身投与でき、
または注入によって投与できる。

以下の非限定例は、本発明の化合物、組成物、および
治療法を例示する。

例Ｉ Ｎ−オレイル−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ルアセトアミドを以下の方法によって合成した。

明確には、無水酢酸（120ml）をホモバニリン酸30.0g
（165mM）に添加し、混合物を６時間還流させた。溶媒
を蒸発し、油を残し、この油をH₂O１に注ぎ、一晩中
攪拌させた。固体を捕集し、真空中で乾燥して４−アセ
トキシ−３−メトキシフェニル酢酸33.1gを与えた。

４−アセトキシ−３−メトキシフェニル酢酸32.7g（1
46mM）、THF200mlおよびSOCl₂40mlの溶液を４時間還流
させた。溶媒を蒸発して、更なる精製なしに使用される
４−アセトキシ−３−メトキシフェニルアセチルクロリ
ドの粗油（60g）を与えた。

オレイルアミン43.0g（161mM）とEt₃N 14.8g（146m
M）と石油エーテル500mlとの混合物を粗油（60g）とCH₂
Cl₂ 500mlとの溶液に０℃で滴下した。添加完了後、混
合物を室温で一晩中攪拌させた。反応混合物を水性10％
HCl 500mlに注いだ。生じた乳濁液を追加のH₂OおよびCH
₂Cl₂によって排除した。層を分離し、H₂O層をCH₂Cl₂ 5
×200mlで洗浄した。合流有機層をH₂O 250ml、飽和NaCl
500mlで洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。蒸発は、油とし
てＮ−オレイル−４−アセトキシ−３−メトキシフェニ
ルアセトアミド90gを与えた。

H₂O 82ml中のNaOH/3.2g（300mM）の溶液をMeOH 500ml
中のＮ−オレイル−４−アセトキシ−３−メトキシフェ
ニルアセトアミドの粗油の攪拌溶液に滴下した。３時間
後、薄層クロマトグラフィー（TLC）分析は、未反応出
発物質の存在を示した。H₂O 10ml中の追加のNaOH 3.3g
（82.5mM）を攪拌溶液に滴下した。0.5時間後、TLC分析
は、出発物質の完全な消費を示した。溶液を０℃におい
て濃塩酸でpH2に酸性化し、溶媒を蒸発した。残渣にCHC
l₃ 500mlおよびH₂O 500mlを添加し、混合物を５分間攪
拌した。層を分離し、水層をCHCl₃ 2×200mlで抽出し
た。合法有機層を飽和NaHCO₃ 100ml、H₂O 100ml、飽和N
aCl 2×100mlで洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。溶媒蒸発
は、褐色の油71gを与え、このものを溶離剤としてCHC
l₃、後に５％EtOH/CHCl₃を使用してSiO₂ 1.5Kg上でクラ
マトグラフにかけた。所望のスポットを含む画分を捕集
してＮ−オレイル−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニルアセトアミド22.4gを与えた。この物質を、溶離剤
として石油エーテル／CHCl₃混合物を使用するSiO₂ 400g
上でのクロマトグラフィーによって更に２回精製し、最
も純粋な画分のみを捕集して、固化しないであろう広い
融点のロウとしてＮ−オレイル−４−ヒドロキシ−３−
メトキシフェニルアセトアミド11.5gを与えた。ロウお
よび母液を合流し、Et₂O 60mlおよびペンタン１から
再結晶し（室温で捕集し）て白色の自由流動性ロウ状粉
末としてＮ−オレイル−４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フェニルアセトアミド5.9gを与えた。

例II オレイルアミンの代わりにエライジルアミンを使用し
た以外は、Ｎ−エライジル−４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニルアセトアミドを例１に記載のように合成し
た。

例III Ｎ−２−オクチル−2-（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シフェニル）プロピオンアミドを以下の方法によって合
成した。

このプロセスは、分離可能なラセミジアステレオマー
置換フェニル酢酸アミドを生成した。

明確には、乾燥THF（350ml）中の2-（４−ベルジルオ
キシ−３−メトキシフェニル）酢酸（15.0g、55.1mM）
の溶液をアルゴン下で−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中42ml、2.6M）で一滴ずつ処理した。次
いで、黄色の懸濁液を−10℃に加温させ、60分間攪拌し
た。次いで、THF中のヨウ化メチル（3.9ml、62.6mM）の
溶液（全溶液15ml）を注射器で30分にわたって滴下して
今や均一の透明液を生じた。２時間後、THFを回転蒸発
し、残渣を酢酸エチル（500ml）に溶解し、10％リン酸
（３×100ml）で抽出し、ブライン（１×100ml）で抽出
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。回転蒸発は、黄色
の油を与え、この油は放置時に固化した。固体をｎ−ペ
ンタンでこすり、過して黄色の粉末として2-（４−ベ
ンジルオキシ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸
（14.0g、89％）を与えた。

０℃の酢酸エチル（170ml）中の2-（４−ベンジルオ
キシ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸（5.0g、1
7.5mM）および４−メチルモリホリン（2.0ml、17.5mM）
の溶液をクロロギ酸イソブチル（2.26ml、17.5mM）で処
理した。得られた白色のスラリーを20分間攪拌した。酢
酸エチル中のラセミ２−オクチルアミン（2.7g、21mM）
の溶液（全溶液10ml）を懸濁液に添加し、次いで３時間
攪拌した。混合物を1M塩酸（３×50ml）で抽出し、飽和
重炭酸ナトリウム溶液（３×50ml）で抽出し、ブライン
（１×50ml）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。酢酸エチルを回転蒸発して白色の固体としてN-2−
オクチル−2-（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェ
ニル）プロピオンアミドを与え、この固体をエーテル／
塩化メチレンから結晶化して4.55gを与えた。ジアステ
レオマーのこのラセミ混合物をシリカゲルクロマトグラ
フィーによって分離した。

メタノール（75ml）中のN-2−オクチル−2-（４−ベ
ンジルオキシ−３−メトキシフェニル）プロピオンアミ
ドの溶液を５％Pd/Cで処理し、次いで室温、50pcigで４
時間水素添加した。溶液をセリットを通して過して触
媒を除去し、蒸発して残渣を与え、この残渣をクロロホ
ルム/n−ペンタンから結晶化して所望のアミドを与え
た。

例IV 以下の成分を一緒にすることによって、経口投与用組
成物を調製する。

４−オレイル−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル
アセトアミド 1.10Kg ゴマ油 6.50l メトキシフェニルアセトアミドを超音波処理によって
ゴマ油に溶解し、技術上既知の方法を使用して軟質ゼラ
チンカプセルに詰め込む。得られたカプセル剤の２つ
（各々は組成物225mgを含有する）を治療の必要な60Kg
のヒトに投与して鎮痛を生じかつ炎症を減少する。

Ｎ−オレイル−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ルアセトアミドがN-（９−メチレン−１−オクタデカニ
ル）‐４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトア
ミドで代替される時に、炎症の実質上同様の減少および
増大された鎮痛効果が得られた鎮痛効果が得られる。

例Ｖ 以下の成分を一緒にすることによって、経口投与用組
成物を調製する。

Ｎ−オレイル−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル
アセトアミド 250g プロピレングリコール 1800ml エチルアルコール 175ml 蒸留水 75ml 人工チェリーフレーバー 10ml FD ＆ C Red ＃40 0.2g 前記成分を一緒にしてシロップを調製し、滅菌条件下
で６オンス（約170.1g）のビンに詰める。この処方物茶
さじ一杯を70Kgの成人に投与して、炎症を減少しかつ鎮
痛を生ずる。

Ｎ−オレイル−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ルアセトアミドがＮ−シクロオクチル−４−ヒドロキシ
−３−メトキシフェニルアセトアミドで代替される時
に、炎症の実質上同様の減少（しかし、より弱い鎮痛効
果）が得られる。

例VI 以下の成分を一緒にすることによって、局所投与用組
成物を調製する。

Ｎ−オレイル−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル
アセトアミド 4g プロピレングリコール 100ml エチルアルコール 100ml フェニルアセトアミドをわずかの加温下に溶融し、他
成分と一緒にする。得られた液体0.4mlを60Kgのヒトの
前腕の80cm²部分に適用することは、炎症を減少しかつ
鎮痛を生ずる。

Ｎ−オレイル−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ルアセトアミドがＮ−ステアリル−４−ヒドロキシ−３
−メトキシフェニルアセトアミドで代替される時に、炎
症の実質上同様の減少（しかし、より弱い鎮痛効果）が
得られる。

炎症を減少しかつ鎮痛を与える際の有効性 例VII カラジーナン・ラット・足・水腫試験（Carrageenan
Rat Paw Edema Test）（油ビヒクル）を使用して、置換
フェニル酢酸アミド化合物を抗炎症活性について試験し
た。

雄のスプレーグ・ドーレイ（Sprague Dawley）ラット
（チャールズ・リバー・ラボラトリーズ）を計量し、食
物を一晩中断食した。動物を各々体重に従って６匹の動
物の４〜６群に分け（平均約145g）、それ故各群は大体
同一の平均重量（10g以内）を有していた。

翌朝、水5mlを胃管を経て各動物に経口投与して足の
腫脹を容易にした。動物に試験化合物を投薬し、次いで
動物を個々のカゴに入れた。薬物をオレイン酸エチル：
ベンジルアルコール98:2に溶解し、胃管を経て1mlの容
量で与えた。

足容量（時間０）を変換器およびデジタル化装置付き
の水銀置換装置で両方の後足について測定した。試験化
合物を投薬してから１時間後に、動物をプラスチックレ
ストレイナー（restrainer）に入れ、0.9％食塩水中の
１％（w/w）カラジーナン溶液50lを左後足の腹表面に注
射した。カラジーナンを注射してから４時間後に、足の
容量を再度測定する。

結果を式 （Ｃ−Ta・・ｎ）/C×100＝抑制率 〔式中、Ｃはカラジーナン誘発腫脹前後の足容量の平均
差であり、そしてTa・・ｎは治療された動物（ａ・・
ｎ）における足腫脹の差である〕 に従ってコントロール群に比較しての試験群の平均足容
量の抑制率として表現する。統計的差を変動のワンウェ
イ分析によって求める。

例VIII ハズ油炎症マウス耳試験（局所治療）を使用して、置
換フェニル酢酸アミド化合物を抗炎症活性について試験
した。

成熟した雄のコックス（Cox）ICRマウス25〜35gをエ
タノール中の試験化合物の１％溶液25lで左耳について
約3:00PMに治療した。それらを食物および水が随意に入
手できる個々のステンレス鋼製カゴに入れた。翌朝約8:
00AMにマウスの同一の耳に再び投薬した。第二投薬から
１時間後に、アセトン中の２％ハズ油25lをコントロー
ルおよび試験群の左耳に適用した。

ハズ油処理から４時間後に、マウスを頸部脱臼によっ
て犠牲にし、両耳を除いた。5mmのパンチバイオプシー
を各耳から取り、カーン（Cahn）電気秤で0.1mgに最も
近く計量した。

結果を式 （Ｃ−Ta・・ｎ）/C×100＝抑制率 〔式中、Ｃはコントロール群の左耳重量と右耳重量との
間の平均差であり、そしてTa・・ｎは治療群の動物（ａ
・・ｎ）の左耳重量と右耳重量との間の差である〕 に従ってコントロール群と比較しての腫脹応答の抑制率
と表現した。

耳重量差の変動のワンウェイ分析を使用して、群間の
有意の統計的試験を行った。 化合物 抑制率 Ｎ−９−デセニル−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニルアセトアミド 98.9＋／−11.9 Ｎ−オクチル−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル
アセトアミド 89.1＋／−15.7 Ｎ−オクチル−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル
−２−メチルアセトアミド 88.9＋／−24.1 Ｎ−オレイル−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル
アセトアミド 83.5＋／−11.9 Ｎ−ノニル−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルア
セトアミド 80.7＋／−23.0 Ｎ−ヘプチル−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル
アセトアミド 69.4＋／−33.9 Ｎ−デシル−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルア
セトアミド 58.1＋／−29.4 N-（２−ノナニル）‐４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニルアセトアミド 55.6＋／−26.5 Ｎ−ドデシル−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル
アセトアミド 55.3＋／−20.7 N-（２−オクタニル）‐４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フェニルアセトアミド 48.1＋／−15.8 すべての値は有意p0.05 ゲッシ動物熱板試験 「ゲッシ動物熱板試験」（RHP）を使用して、得られ
る熱鎮痛度を測定した。RHPシステムは、疼痛の知覚の
閾値を高める薬剤を検知しかつ評価するように設計され
た。古典的には、この方法は、主としてモルヒネなどの
オピオイド（麻酔）鎮痛薬を評価するのに利用されてい
る。毒性量で投与されなければ、アスピリン、アセトア
ミノフェンなどの解熱性鎮痛薬は、RHPシステムにおい
て活性をほとんどまたは何も示さない。

８匹の雄CF-1マウスまたは８匹の雄スプレーグ・ドー
レイ・ラットの群を使用して各組成物を評価した。試験
法は、特定のゲッシ動物を55℃に加熱された表面上に置
き、その挙動を観察することからなっていた。ゲッシ動
物がその後足の一方を迅速にぱたぱた動かすか後足をな
めた時点を注目し、そして加熱表面との最初の接触から
の全経過時間を測定した（「応答時間」）。特定のゲッ
シ動物の場合の応答時間が60秒に達したならば、ゲッシ
動物を熱板から移して有機損傷を防止し、そして応答時
間を60秒と記録した。従って、特定の組成物の場合の最
大の測定可能な応答時間は、60秒であった。

例IX 以下の成分を有する経口投与用鎮痛組成物を調製し
た。

ゴマ油 50ml 置換フェニル酢酸アミド 300mg 置換フェニル酢酸アミドを加熱および超音波処理によ
ってゴマ油に溶解した。5ml/体重Kgを使用して、得られ
た投薬溶液を８匹のスプレーグ・ドーレイ・ラットに投
与した。次いで、前記RHP試験を使用して鎮痛活性を測
定し、モルヒネの鎮痛活性と比較した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トマス、リー、カップス アメリカ合衆国オハイオ州、オックスフォ ード、デイビッド、ドライブ、733 (72)発明者 ジョセフ、ハーマン、ガードナー アメリカ合衆国オハイオ州、シンシナチ、 マディソン、ロード、2138、アパートメン ト、エル (56)参考文献 特開 昭60−208913（ＪＰ，Ａ)

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 （式中、ＸはＯまたはＳであり、R₁はＨ、OHまたはCH₃
   であり、R₂は炭素数14〜20を有するモノ不飽和直鎖アル
   ケニルである）の置換フェニル酢酸アミド化合物、およ
   びそれらの製薬上許容可能な塩。
2. 【請求項２】R₁がＨまたはCH₃である、特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。
3. 【請求項３】R₁がＨである、特許請求の範囲第２項に記
   載の化合物。
4. 【請求項４】ＸがＯである、特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。
5. 【請求項５】ＸがＯである、特許請求の範囲第３項に記
   載の化合物。
6. 【請求項６】R₂が、9E−テトラデセニル、9Z−テトラデ
   セニル、9E−ヘキサデセニル、9Z−ヘキサデセニル、9E
   −オクタデセニル、9Z−オクタデセニル、6E−オクタデ
   セニル、6Z−オクタデセニル、11E−オクタデセニル、1
   1Z−オクタデセニル、10E−ノナデセニル、10Z−ノナデ
   セニル、13E−ドコセニルおよび13Z−ドコセニルからな
   る群より選ばれる、特許請求の範囲第１〜５項のいずれ
   か一項に記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｎ−オレイル−４−ヒドロキシ−３−メト
   キシフェニルアセトアミドおよびその製薬上許容可能な
   塩からなる群より選ばれる、特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。
8. 【請求項８】 （ａ）式 （式中、ＸはＯまたはＳであり、R₁はＨ、OHまたはCH₃
   であり、R₂は炭素数14〜20を有するモノ不飽和直鎖アル
   ケニルである）の置換フェニル酢酸アミド化合物または
   その製薬上許容可能な塩の安全かつ有効な量、および （ｂ）製薬上許容可能な担体からなることを特徴とする
   ヒトまたは動物において炎症を減少し、かつ鎮痛をもた
   らす製薬組成物。
9. 【請求項９】置換フェニル酢酸アミド化合物が、全組成
   物の１％〜95％を構成する、特許請求の範囲第８項に記
   載の組成物。
10. 【請求項１０】R₁がＨまたはCH₃である、特許請求の範
    囲第９項に記載の組成物。
11. 【請求項１１】R₁がＨである、特許請求の範囲第10項に
    記載の組成物。
12. 【請求項１２】ＸがＯである、特許請求の範囲第９項に
    記載の組成物。
13. 【請求項１３】ＸがＯである、特許請求の範囲第11項に
    記載の組成物。
14. 【請求項１４】R₂が、9E−テトラデセニル、9Z−テトラ
    デセニル、9E−ヘキサデセニル、9Z−ヘキサデセニル、
    9E−オクタデセニル、9Z−オクタデセニル、6E−オクタ
    デセニル、6Z−オクタデセニル、11E−オクタデセニ
    ル、11Z−オクタデセニル、10E−ノナデセニル、10Z−
    ノナデセニル、13E−ドコセニルおよび13Z−ドコセニル
    からなる群より選ばれる、特許請求の範囲第９、11およ
    び13項のいずれか一項に記載の組成物。
15. 【請求項１５】置換フェニル酢酸アミドが、Ｎ−オレイ
    ル−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミ
    ドおよびその製薬上許容可能な塩からなる群より選ばれ
    る、特許請求の範囲第９項に記載の組成物。