DE1770157A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-3-indolylessigsaeure-Derivaten und ihren Salzen und Molekuelverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-3-indolylessigsaeure-Derivaten und ihren Salzen und Molekuelverbindungen

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DE1770157A1 DE19681770157 DE1770157A DE1770157A1 DE 1770157 A1 DE1770157 A1 DE 1770157A1 DE 19681770157 DE19681770157 DE 19681770157 DE 1770157 A DE1770157 A DE 1770157A DE 1770157 A1 DE1770157 A1 DE 1770157A1
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Description

  • "Verfahren zur Herstellung ven 1-Acyl-3-indolyessigeäure-Derivaten und ihren Salzen und Molekülverbindungen" Die Erfindung betrffft ein neuee Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-3-indolylessigsäure-Derivaten und deren Salzen cuer Molekülverbindungen.
  • Es ist bekannt, 1-Acyl-3-indolylessigsäuron dadurch herzustellen, dase man zunächst don Indolring herstellt und anschliessend acyliert, inae man das Metallsalz des lnodls mit Hilfe von Nateriumhydrid, Natrium- oder Kaliumamid herstellt und anschliessend mit einem Carbonsäurehalogenid acyliert. Diesen Verfahren verläuft schematisch folgendermassen: Dieses Verfahren ist jedoch sehr umständlich und es liefort gew5hniich schlechte Ausbeuten. Wenn man nach dieson Verfahren eine 1-Acyl-3-indolycarbonsäure herstellen will, muß die Carbozylgruppe durch Veresterung geschützt werden. Bei Verwendung gewchnrlcher Ester, wie des Methyl- oder Äthylesters, wird Jedoch nach der Acylierung nicht nur die Estergruppe, sondern gleichzeitig auch der Acylrest in der l-Stellung abgespalten.
  • Aus diesem Grunde massen spezielle Ester hergestellt werden, z.B. der tert.-Butylester. Diese Veresterung verläuft jedoch sehr schwierig. Wie nachstehend gezeigt wird, mu# man zunächst z.B. mit Hilfe von Dicyclohexylcarbodiimid (DCCD) das Indolylcarbonsäureanhydrid herstellen und aus diesem durch Umsetzung mit tert.-Butanol (t-BuOH) den ontsprochenden Butylester bilden. Weiterhin muß die Hydrolyse nach der Acylierung unter sehr genauen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden und die Ausbeute in Jedor Stufe ist sehr schlecht. Die Umsetzungen verlaufen nach folgenden R@@ktionsgleichungen: 1-Acyl-3-indolylessigsäuren sind schwache Säuren :nit einem pKa-Wert von etwa 4 und sie sind in Wasser weing löslich, Z.B. löst sich 1-(p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy)-3-indolylessig-Säure in Wasser in einer Menge von 20 bis 30 µg/ml, und deshalb ist es schwierig, Injektionspräparate herzustellen. Bei enteraler Verabreichung ist die pharmakologische Wirkung unregelmässig auf Grund unterschiedlicher Absorptionegeschwindigkeit, die zu Nebenwirkungen führt, wie Magenbeschwerden. I allgemeinen wird daher diese Verbindung in Form von Kapseln verwendet. ein In der USA -Patentschrift 3 294 811 ist /Verfahren zur Herstellung des Natrium- und Kaliumsalzes einiger 1-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen beschrieben, bei dem man α-Trifluormethyl-α-[1-(5-chlorthiazol-2-carbonyl)-2-carbonyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-essigsäure in Methanol bei OOC löst, die Lösung mit einer Lösung von Natriummethylat in Methanol versetzt und das erhaltene Oemisch bei 10 bis 2O0C unter vermindertem Druck eindampft und anschilessend den Rückstand mit Äther versetzt und das Salz isoliert. Nach dem Verfahren der USA..Patentschrtft 3 271 416 wird das Natriumsalz hergestellt, indem nan im Stickstoffstron α-( (1-Benzyl-2-methyl-5-amino-3-indolyl)-propi onsäure rii t Natriummethylat zur Umsetzung bringt, das Reaktionsprcdukt eindazpft und den Rückstand mit Äther versetzt und das entsprechende Natriumsalz isoliert.
  • Diese Verfahren haben jedooh den Nachteil dass diese Verbindun gen infolge Hydrolyse dor 1-Acylgruppe und Oxydationsenpfindlichkeit zur Verfärbung neigen A-s diesem Grunde mus die Temperatur genau gesteuert und aie Realtion in Stickstoffatmosphare durcngeführt wurden, wodurch sich das Verfahren erheblich erschwert Keines dieser Verfahren ist für die techntscho Herstellung befriedigend Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-3-indolylessigsäure-Dorivaten, neuen Salzen und Molekülverbindungen dieser Verbindungen zu schaffen, dass sich einfacher und in technischem Ma#stab durchführen lässt, Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von l-Acy-3-indolylessigsaure-De*ivaten der allgemeinen Formel in der n den Wert 0 oder 1 hat R1 ein Wasserstoff- oder Halosenatom, ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis q C-Atomen oder ein Alkylthicrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R2 eineunsubstituierte oder einodurch ein Halogenatomi einen niederen Alkyl-. Alkoxy- oder alkylthiorest substituierte Phenyl-oder Naphthylgruppe oder ein unsubstituierter oder durch ein Halogenatom substituierter 5 oder 6*gliedriger heterocyclischer Rest ist, der ein Sauerstoff@, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, R3 und R4 jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen, R5 ein Wasserstoffatcm oder eisen niedrer Alkylrest und A eine unsubstituierte oder halogensubstituierte,gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenstoffkette mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, oder Salzen oder Molekülverbindungen dieser Verbindungen mit Metallen der I, bjs III. Gruppe des Periodensystems oder organischen Aminen, das dadurch gekelmzeichnot ist, dass man ein N1-Acylphenlhydrazon der allgeeinen Formel in der n, R1, R2 R3, R4, R5 und A die obige Bedeutung haben, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators auf 40 bis 200°C erhitzt, und sofern der Rest R5 der erhaltenen 1-Acyl-3-indolylessigsäureverbindung einen Alkylrest bedeutet, die erhaltene Verbindung zur freien Säure abbaut und diese in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit einem Metall, Metall salz oder Metallhydroxid der Io bis III. Gruppe des Perioden systems in das entsprechende Metallsalz oder durch Umsetzung mit einem organischen Amin in einem Lösungsmittel in das Ammonium. salz oder die Nolekülverbindung umwandelt, Die Erfindung betrifft ferner ein neues Verfahren sur Herstellung der 1-Acyl-3-indolylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I oder deren Salzen oder Molekülverbindungen mit einem Metall der I. biß III. Gruppe des Perioden systeme oder einem organischen Amin, das dadurch gekennzeichnet ist, base man ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel in der al. 4 und R5 die obige Bedeutung haben,mit einem Oarboneäurederivat der allgemeinen Formel IV R2 - [A]n - CO - X (IV) in der R2 A und n die obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder ein Esterreet bedeutet, zum N1-Acylphenylhydrazon der allgsmelnen Formel II kondensiert und diese Verbindung auf die vorstehend geschilderte Weise weiter umsetzt.
  • Die Erfindung betrifft ferner nette Salze oder Molekülverbindungen von 1-Acyl-3-indolylessigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel V in der n [A], R1, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, mit einem Metall der 1. bis III. Gruppe des Periodensystems oder einer. organischen Amin.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Salze oder Molekülverbindungen der l-Acyl-3-indolyleenigsOure-Derivate der allgemeinen Formel V, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man etwa 1 Mol der l-Acyl-3-indolyleasigsUure der allgemeinen Formel V in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methanol, löst und die Lösung in Gegenwart einer geringen Menge Wasser mit etwa 0,5 Mol Natrium- oder Kaliumcarbonat oder etwa 1 Mol Natrium- oder Kaliumbicarbonat oder etwa 1 Mol eines organischen Amins, wie Äthanolamin, Triäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Äthylendiamin, Histidin, Arginin, lysin, Ornithin, Citrullin, Glucosamin, Aminopyrin, Chloxpheniramine, Ergotamln, Urotropin, Thiamin oder Pyridoxamin, behandelt.
  • Das N1-Acylphenylhydrazon der allgemeinen Formel II kann durch Umsetzung des Phenylhydrazons der allgemeinen Formel III mit dem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel IV hergestellt werden.
  • Hierbei wird die Verbindung der Formel IV zur Verbindung der Formel III in einem basisch reagierenden Lösungsmittel, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Benz Toluol, Xylol, Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und in Gegenwart einer Base, z.B0 eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Triäthylamin, bei Raumtemperatur oder unter KUhlung zugesetzt. Die Reaktion kann anschliessend durch Stehenlassen oder Erhitzen vervollständigt werden Nach be endet er Umse@zung wird as Lösungsmittel abdestilliert und das Reaktionsprodukt isoliert, oder es wird ein Lösungsmittel zugesetzt, durch das die gewünschte Verbindung ausefällt wird. Das N1-Acylphenylhydrazon ist genügend rein, so dass es in die nächste Stufe eingesetzt werden kann. Gegebenenfalls kann es durch Umkristalliaation oder Chromatographie gereinigt werden.
  • Zur Acylierung wird als Carbonsäureveribindung der Formel IV vorzugsweise ein Carbonsäurehalogenid, insbesondere das Chlorid verwendet.
  • Beispiele für N1-Acylphenylhydrazone der Formel II sind: Lävulinsäuremethylester-N1-chlorbenzoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, -N1-nicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon und -N1-isonicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, Lävulinsäthylester-N1-nicotinloyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon und -N1-isonicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydreazon, Lävulinsäure-N1-nicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, Lävulinsäure-tert.-butylester-N1-nicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, Lävulinsäurebenzylester-N1-nicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, Lävulinsäuremethylester-N1-nicotinoxyl-N1-(p-methylthiophenyl)-hydrazon, -N1-nicotinoyl-N1-(p-äthylthiophenyl)-hydrazon, -N1-nicotinoyl-N1-p-tolylhydrazon, -N1-nicotinoyl-N1-(p-äthylphenyl)-hydrazon, -N1-nicotinoyl-phenylhydrazon, -N1-nicotinoyl-N1-(p-chlorphenyl)-hydrazon, -N1-nicotinoyl-N1-(p-bromphenyl)-hydrazon, -N1-phenylacetyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, α-Methyllävulinsäuremethylester-N1-cinnamoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, Lävulinsäure-N1-cinnamoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, Lävulinsäuremethylester-N1-cinnamoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, Lävulinsäureäthylester-N1-cinnamoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, Lävulinsäure-tert.-butylester-N1-cinnamoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, Lävulinsäurebenzylester-N1-cinnamoyl-N1-( p-methoxyphenyl ) hydrazon, Lävulinsäurementhylester-N1-cinnamoyl-N1-(p-chlorphenyl)-hydrazon, -N1-(p-methoxycinnamoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, -N1-(α-methylcinnamcyl)-N1-(methoxyphenyl)-hydrazon, -N1-(p-nitrocinnamoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, -N1-cinnamoyl-phenylhydrazon, -N1-cinnamoyl-N1-(p-äthoxyphenyl)-hydrazon, -N1-cinnamoyl-N1-(p-methylthiophenyl)-hydrazcn, -N1-(p-bromcinnamoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, 1 1 N -(p-chlorphenylacetyl)N -(pethoxyphenyl)hydrazon, -N1-(4'-phenyl-3'-butenoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, -N1-[ß-(α-naphthyl)-acryloyl]-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, -N1-[ß-(α-pyridyl)-acryloyl]-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, -N1-[ß-(2'-chinolyl)-acryloyl]-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, -N1-[ß-(2'-furyl)-acryloyl]-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, -N1-[ß-(2'-thienyl)-acryloyl]-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, -N1-(3'-phenylcrotonoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, -N1-(2'-phenylbutyroyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, -N1-(p-methoxyphenylacetyl) Vl-(pSmethoxyphenyl) hydrazon, -N1-(3',4'-dimethoxyphenylacetyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, -N1-(tolylacetyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, -N1-(α-naphthylacetyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, -N1-(2'-furylacetyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, -N1 -(2'-thienylacetyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon und -N1-cinnamoyl-N1-0-tolyl-hydrazon.
  • Diese Verbindungen sind nicht oehr stabil, sc dass man sje vor augsweise nicht längere Zeit stehenlässt.
  • Die. N1-Acylphenylhydrazone der allgemeinen Formel II werden in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators zu den entsprechenden 1-Acyl-3-indolylessigsäure- derivaten der allgemeinen Formel I cyclisiert. lie Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einea sauren Katalysators durchgeführt, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure Zinkch1rd, Kupfer(II)-chlor@@ Borfluorid oder Polyphosphorsäure, zur eines Ionenaustausche@@ oder eines Schwermetallpulvers. ict jn allen älacn ist ein Katalysator notwendige Die Reaktionstemperat@@ liegt im Bereich von 40 bis 200°C, vorzugsweise zwischen 60 und 102°C. Für die @@@ setzung können übliche organische Lbsungsmittel verwender. werden, wie Athanol oder Essigsaure. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt isoliert, tndeni man das Lösungsmittel adbdestilliert. oder das Reaktionsprodukt durch Zusatz von Wasser oder Petroläther ausfallt.
  • Wenn das erhaltene 1-Acyl-3-indolylessigsäure-Derivat der Pormel 1 ein Ester ist, so l@#t sich dieser unter milde alkalischen oder mildsauren Bedingungen zu der entsprechenden fereien Saure hydroly sieren, obwohl es wegen der Instabilität der l-Acylgruppe Schwierigkeiten bereitet, die Säure in guter Ausbeute zu isolieren. Wenn R5 in Formel I die tert.-Butylgruppe ist, so kann diese durch Behandeln mit einer Arylsulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, unter Bildung der freien Säure entfernt werden.
  • Das erfindungsgemässe neue Verfahren ist technisch einfach durchführbar und liefert in guter Ausbeute die 1-Acyl-3-indolylessigsäure derivate der allgemeinen Formel I. Z,B. können Derivate mit folgenden Substituenten hergestellt werden: R2 : Methoxy, Ätho>:y, Propoxyt Methyl, Äthyl, Propyl, Chlor, Brom, Mcthylthio, Äthylthio, Wasserstoff, H2 t Phenyl, p-Chlrrphenyl, p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Methylthi ophenyl p-Bromphenyl, m-Chlorphenyl, p-Athylphenyl, p-Äthoxyphenyl, 4-Pyridyl, 5-Chlor-2-thienyl, 3-Pyridyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 9 und R4 : Wasserstoff, Methyl, Äthyl, R5 s Methyl, Äthyl, tert.-Butyl, Wasserstoff, K, MCC, Ca, Al und A, r -CH=CH, -CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, Beispiele zur erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind: 1-Phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyessigsäuremethylester, 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxyindol-3-indolylessigsäuremethylester, 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester, 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester, 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-tert,-butylester, 1-(p-Methoxycinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester, 1-(p-Methoxycinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureäthylester, 1-(p-Methoxycinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuretert.-butylester, 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäuremethylester, 1-(α-Methylcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester.
  • Methyl-1-(p-Nitrocinnemoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester, 1-Cinnamoyl-2-methyl-3-indolyessigsäuremethylester, 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-äthoxy-3-indolylessigsäurementhylester, 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-äthoxy-3-indolylessigsäurementhylester, 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methylthio-3-indolyl-, 1-(ß-Benzylcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-, 1-(p-Bromcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-, 1-(p-Chlorcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-, 1-(4'-Phenyl-3'-butenoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-, 1-[ß-(α-Naphthyl)-acryloyl]-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-, 1-[ß-(α-Pyridyl)-acryloyl]-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-, 1-[ß-(2'-Chinolyl)-acryloyl]-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-, 1-[ß-(2'-Furyl)-acryloyl]-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-, 1-[ß-(2'-Thienyl)-acryloyl]-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-, 1-(3'-Phenylcrotonoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-, 1-(2'-Phenylbutyroyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-, 1-(p-Methoxyphenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-, 1-(3',4'-Dimethoxyphenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-, 1-(p-Tolylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-, 1-(α-Naphthylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-, 1-(2'-Furylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-, 1-(2'-Thienylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- und 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methyl-3-indolylessigsäuremethylester, 1-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureäthylester, 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- und 1-Benzoyl-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäuremethylester, 1-p-Methylbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyessigsäure, 1-p-Methoxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, α-[1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionsäure, 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-, 1-Benzoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolyl-, 1-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- und 1-Isonicotinoyl-2-nethyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, 1-2'-Furoyl-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure, 1-ß-Naphtoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester, 1-p-Chlorbenzoyl-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure, l-p-Brombeneayl-2-methyl--methoxy-3-ind saigsäure, 1-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäurebenzylester, α-(1-p-Methylthiobenzoly-2-methyl-5-methoxyl-3-indolyl)-propionsäure und 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-fluor-3-indolylessigsäure-tert. butylester.
  • Zur Herstellung der Salze der 1-Acyl-3-indolylessigsäure-Derivate wird die freie Säure init einem Metall, einem.-Metallsalz oder Hydroxid eines Metalles der Io bis III. Gruppe des Periodensystems oder mit einem organischen Amin in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. bei der Herstellung der Salze köniien übliche organische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Aceton verwendet werden.
  • Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einem Wert von etwa 7,0 durchgeführt, weil die Acylgruppe bei pH-Werten unterhalb 1 und oberhalb 9 leicht hydrolytiach abgespalten wird.
  • Man kann die Salzbildung auch durchführen, indem man etwa 1 Mol der Indolylessigsäure in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton oder Methanol, löst und die Lösung in Gegenwart einer geringen Menge Wasser mit etwa 0,5 Mol eines Alkalicarbonats eder etwa 1 Ieo1 eines Alkalibicarbonats, oder etwa 1 Mol eines organischen Amins der vorgenannten Art behandelt.
  • Das Wasser wird in einer Menge von 1 bis 20 Vol.-%, bezogen auf das organische Lösungsmittel, verwendet. Dae Salz wird aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Verfahren, z.B. durch Abdestillicren des Lösungsmittels isoliert.
  • Die unmittelbare Behandlung der freien Carbonsäure mit einem Carbonat, Bicarbonat oder organischem Amin in einem organischen Lösungsmittel ergibt nicht nur höhere Ausbeuten gegenüber den bekannten Verfahren, sondern erfordert auch nicht die genauen Temperaturbedingungen und das Arbeiten in Stickstoffatmosphäre.
  • Daß Verfahren eignet sich dauer besonders gut für die technische Herstellung.
  • Man kann auch Erdallcalimetallsalze oder Aluminiumsalze der l-Rcyl-3-indolylessigsäure durch Umsetzung löslicher Erdalkalimetallsalze oder löslicher Aluminiumsalze mit einer wässrigen Lösung von löslichen Salzen der 1-Acyl-3-indolylessigsäuren herstellen.
  • Beispiele für Metallsalze der I.-Gruppe des Periodensyatems einu ?iatriumbicarbonat Kaliumbiearbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbydroxid und Kaliumhydroxid. Wenn die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, kann man metallisches Natrium der Kalium verwenden. Vorzugsweise verwendet man sie jedoch in Form eineß Natrium- oder Kaliumalkoholats.
  • Beispiele für Metallsalze der II. Gruppe des Periodensystems sind Magnesiumhydroxid, C calciumhydroxid, . Magnesiummethylat, Calciummethylat, Magnesiumchlorid und Calciumchlorid. Vorzugsweise verwendet man Magnesiumchlorid oder Calciumohlorid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat.
  • Beispiele für Metallsalze der III. Gruppe des Periodensystems sind Aluminiumhydroxid, Aluminiumsulfat und Aluminiumchlorid.
  • Vorzugsweise wird Aluminiumsulfat und Aluminiumchlorid in Gegenwart einer Base verwendet, wie eines Alkalimetallhydroxids. carbonats oder -bicarbonats, Beispiele für organische Amine sind niedere Alkylamine, wie n-Butylamin cder Äthylendiamin, niedere Alkanolamine, wie Äthanolamin. Dialkylaminoalkanole, wie Dimethylaminoäthanel, Morpholin, Cholin, Glucosamin, Methylcyclchexylamin, Triäthylamin, Anilin, 2,3-Xylidin und Piperidin.
  • Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Salze und MolekUlverbindungen sind: Natrium-1-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyacetat, Kalium-1-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Matrium-1-Hicotincyl-3-indolylacetat, das Natrium-, Kalium-, @alcium-, Aluminium-, n-Butylammonium-, A@hun@kammon@um-, N,N-Dimethylä@hanolammonium-, Morpholinium-, Chol@nium@, @luccsaminium-, Methylcylammonium-, An@@in@um-, Tr@äthylammonium-, 2,3-Xylidinium- und Piperidiniumsalz von 1-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Natrium-1-Nicotinoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolylacetat Natrium-1-Nicotionyl-2,5-dimethyl-3-indolylacetat, Calcium-1-Nicotinoyl-2,4-dimethyl-3-indolylacetat, BJatrium-l-Nicotinoyl-2, 6-dimethyl-3-indolylacetat, kalium α-[1-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionat, das Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciui-, n-Butylammonium-, Äthanolåmmonium-, N,N-Dimethyläthanolammonium-, Glucosaminium-, Methylcyclohexylammonium-, Morpholinium-, Cholinium-, Triäthylammonium-, Anilinium-, 2,3-Xylidinium- und Piperidifliuisals der l-Cinnamoyl-2-me thyl-5-me thoxy-3-indolylessigsäure, Kalium-1-Cinnamoyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Natrium-1-Cinnamoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolylacetat, Kalium-1-Cinnamoyl-2-methyl-3-indolylacetat, Natrium-1-Cinnamoyl-2-methyl-5-äthoxy-ß-indolylacetat, Natrium-α-(1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionat, Natrium-α-(1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-butyrat, Natrium-1-(p-Methylicinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Nat rium-l-( cy -Me thyl cinnamoyl )-2-methyl-5-methoxyl-3-indolylacetat, Natrium-1-(α-Methyl-p-chlorcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Kalium-1-(ß-Phenylcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Kalium-1-(ß-Benzylcinnamoly)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Kalium-l-( α,ß-Dibromcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Kalium-l-Cinnamoyl-2-methy}-5-methylthio-5-indolylßcetst, Kalium-1-(p-Chlorcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Kalium-1-(p-Bromcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Kalium-1-(p-Methoxycinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetwat, Kalium-1-(p-Nitrocinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Katrium-1-(p-Methylthiocinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Natrium-1-(3'-Phenylcrotonoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl acetat, Calcium-1-( i r4 -Naphthylacetyl )-2-methyl-7-methoxy-3-indolylacetat, Natrium-1-(2'-Furylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Natrium-1-(2-Thienylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Natrium-1-Phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Natrium-1-(p-Chlcrphenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Calcium-1-(p-Methoxyphenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Calcium-1-(p-Tolylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat, Calcium-1-(3', ,4' '-Dimethoxyphenylacetyl )-2-methyl-5-mthoxy-3-indolylacetat und Calcium-1-(2'-Phenylbutyroyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat.
  • Die nach dem Verfahren dex' Erfinding erhältlichen Salze der 1-Acyl-3-indolylessigsäure-Derivate schliessen neue Verbindungen ein, Diese Verbindungen zeigen im Tierversuch eine starke antiphlogistische. A)ctivität. Diese Salze können daher als wirk-Same Antiphloigistika mit minimalen Nebeneffekten und sehr niedriger Toxizität verwendet werden.
  • Die Natrium- oder Kaliumsalze der nach dem Verfabren der Erfindung erhältlichen IndolylessigsCure-Derivate sind sehr gut löslich in Wasser so dass man injizierbare Präparate zusammen mit solchen Verbindungen, wie Mannit, Glucose Natriumchlorid, Glycin, Natriumglutamat, Aminopyrin, Coffein oder Natriumsalicylat herstellen kann. Bei oraler Verabreichun als Kapseln ist die Abs orptionsges,uhwindigkelf sehr hoch und der maximale Blutspiegel kann bereits innerhalb etwa 90 Minuten erreicht werden. Die Verbindungen können auch zusammen mit üblichen Excipientien zu Tabletten verpreßt werden.
  • Die erfindungsgemäss hergestellten löslichen Salze der Indolylessigsäure-Derivate sind sehr lipolidlöslich, ihr Vertsilungscoefficient zwischen Chloroform und Wasser bei PH 7 beträgt 25, so dass sie auch sehr gut in Form von Salben und Suppositorien verwendet werden können.
  • Die errindungsgemäss hergestellte Molekülverbindung der Indolylessigsäure-Derivate mit Arginin verfärben sich im UV-Licht praktisch nicht, wie es bei anderen Indolylcarbonsäurederivaten der Fall ist. Diese Verbindungen finden daher weite Anwendung für pharmazeutische Zwecke.
  • Bei Verabreichung s. B der Aluminium- oder Calciumsalze der Indolylessigsäure-Derivate, die weniger löslich sind als die Natrium- oder Kaliumsalze, können solche Nebenwirkungen, wie Magenbeschwerden, verringert werden. Molekülverbindungen der Indolylessigsäure-Derivate mit Verbindungen, die antipyretische. und analgetische Wirkung aufweisen, und Harnsäure bindenden Verbindungen, wie Aminopyrin oder Urotropin, haben eine verstärkte pharmakologische Aktivität mit geringen Nebenwirkun&en, 50 daß sie besonders wertvolle Arzneimittel darstellen.
  • In den Figuren 1 bis 6 end die IR-Absorptionsepektren in Nujol des Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Strontium-und Aluminiumsalzes von 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyleasigsäure wiedergegeben, und. in den Figuren 7 bis 9 sind die IR-Absorptionsspektren der Molekülverbindungen von Arginin, Aminopyrin bzw. Urotropin mit 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure wiedergegeben.
  • Figur 10 zeigt das IR-AbsorptionsspeXtrum in Nujol der SolekUlverbindung zu bindung von Aminopyrin mit 1-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure0 Figur 11 zeigt das IR-Absorptionsspektrum in Nuaol der Molekülverbindung von Aminopyrin mit l-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure. In den Figuren 12, 14 und 16 ist das IR-Absorptionsspektrum in Mujol des Natrium-, Calcium- bzw. Aluminiumsalzes der 1-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure und in den Figuren 13, 15 und 17 des Natrium-, Calcium-, bzw. Aluminiumsalz der 1-Clinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure wiedergegeben.
  • Die Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Beispiel 1 Eine Lösung von 13,2 g Lävulinsäurthylester-p-methoxyphenylhydrazon und 4,0 8 Pyridin in 200 ml Äther wird tropfenweise innerhalb 15 Minuten bei 0 bis 5°C unter Rühren und in Stickstoffatmosphäre mit 7,1 g Benzoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere zwei Stunden bei dieser Temperatur gerührt, anschliessend erhitzt und eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird auskristallisiertes Pyridinhydrochlorid abfiltriert und das filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert. Die Äthylacetatlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es. hinterbleibt da Lävulinsäureäthylester-N1-benzoyl-p-methoxyphenylhydrazon ala gelbes Öl.
  • IR-Absorptionsspektrum γmaxParaffin 1730 und 1650 cm-1 N ber.: 7,60 %; gef.: 7,38 %.
  • Beispiel 2 Eine Ltssung von 11,2 g Lävulinsäuremethylester-p-methoxyphenylhydrazon in 60 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Pyridin wird tropfenweiee bei 1500 mit einer Lösung von 7 g Nicotinoylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 25 0C gertihrt, danach filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 15,7 g Lvulinsäuremethylester-N1-nicotinoyl-p-methoxyphenylhydrazon als Öl erhalten0 IR-Absorptionsspektrum Paraffin 1725, 1645 und 1600 -l cm Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden auch Lävulinsäuremethylester-N1-nicotinoyl-p-äthoxyphoxyphenylhydrazon und Lävulinsäuremethylester-N1-isonicotinoyl-p-methoxyphenylhydrazon erhalten.
  • Beispiel 3 Ein Gemisch aus 11,2 g Lävulinsäuremethylester-p-methoxyphenylhydrazon, 4,3 g Pyridin und 60 ml Tetrahydrofuran wird bei 10tC mit einer Lösung von 9 g Cinnamoylchlorid in 10 ml Tetrahyorofuran versetzt. Dae Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 10°C gerührt, danach filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird Lävulinsäuremethylester-N1-cinnamoylp-methoxyphenylhydrazon als Öl erhalten.
  • IR-Abscrptionsspektrum γ maxParaffin 1735, 1655 und 1620 cm-1.
  • Auf die vorstehend beschriebene Weise werden auch Lävulinsäuremethylestrer-N1-cinnamoyl-p-äthoxyphenylhydrazon und Lävulinsäureäthylester-N1-cinnamoyl-p-methoxyphenylhydrazon erhalten, beispiel 4 ine Lösung vn 14,6 g Lävulinsäure-tert. -butylester-p-methoxyphenylhydrazon und 4,0 g Pyridin in 200 mi Di xan wird unter Kühlen und in Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 8,8 g p-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Haumtemperatur werden 5 g konzentrierter Salzsäure zugesetzt und dann wird das REaktionsgemisch 2 Stunden aur 75 bis 80°C erhitzt.
  • Nach dem Abxuhlen wird das Lösungsmittel ab destilliert.
  • Der Rückstand wird mit 50 ml kaitem Wasser versetzt. Die kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkriatallisiert. BB werden weisse Kristalle von 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-tert.-butylester vom Fp 103 bis 1040C erhalten.
  • Bin Gemisch von 1,8 g des erhaltenen Estere und 0,2 g pulverisier@en Tonscherben wird etwa 2 Stundon unter Rühren und in Gticketoffatmosphäre asuf 200 bis 215°C erhitzt, Nach dem Abkühlen wird das Produkt in Benzol aufgenommen und mit wässriger Natriumbicarbonatlöaung extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit Salseäure schwaer angesäuert. ifierbei fällt die freie Säure aus.
  • Das Rohprodulit wird aus wässrigem Aceton umkristallisiert.
  • Fp. 152 @is 155°C.
  • Beispiel 5 Eire Lösung von 12,5 g Lävulinsäuremethylester-p-methoxyphenylb/drazon in 200 ml Dioxan wird unterhalb 5°C tropfenweise mit 8,8 g p-Chlorbenzoyl versetzt. Danach wird das Gemisch 2 Stunden auf 80 bis 85°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Dioxan unter vermindertem Druck abdentilliert. Der ölige Rückstand wird ütier Nacht im Kühlschrank stehengelasen. Danach ist er kristallisicrt.
  • Das Rohprodukt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus wäsrigem Methanol wird 1-p-Chiorbsnzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester vorn Fp. 89 -90°C erhalten.
  • Beispiel 6 Gemäss Beispiel 4 wird 1-Benzoyl-2,5-dimethyl-3-indolylessig-@äuremethylester vom lep. 165 bis 167°C hergestellt.
  • Beispiel 7 Gemäss Beispiel 5 wird 1-p-Methylbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure von Fp. 155 bis 15600 hergestellt Beispiel 8 Gemäss Beispiel 4 wird 1-p-Methoxybsnzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Fp. 160 bis 161°C hergestellt.
  • Beispiel 9 Gemäss Beispiel 4 wird α-(1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionsäure vom SpO 87 bis 88°C hergestellt.
  • Beispiel 10 Gemäss Beispiel 4 wird 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom SpO 160 bis 161°C hergestellt.
  • In einer Lösung von 2,2 g Natriumbicarbonat in 70 ml Wasser werden 10 g 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure suspendiert und die Suspension wird E 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das C-emisch auf 50 bis 60°C erwärmt, bis nahezu sämtliche Kristalle gelöst sind. Das Gemisch wird mit Aktivkohle geklärt, und noch warm filtriert, Dae Filtrat wird abkühlen selassenc Bs werden hellgelbe Kristalle des Natriumsalzes von 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure erhalten. Diese Kristalle werden in Chloroform unter Erwärmen gelöst und mit einer geringen Menge Wasser versetzt.
  • Die Lösung wird im Kühlschrank stehengelassen. Hierbei kristsllisiert das Natriumsalz in weisen Nadeln oom Fp. 235°C (Zersetzung) aus.
  • In ähnlicher Weise wird das entsprechende Aluminiumsalz durch Umsetzung des Natriumsalzes mit Aluminiumchlorid bzw. Aluminiumsulfat in Wasser hergestellt.
  • BEispiel 11 Eine Lösung von 10 g 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in 50 ml Aceton wird mit einer Lösung von 2,4 g Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser versetzt und unter RUhren er wärmt, bis die Kohlendioxydentwicklung aufhört. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und Äther wnkristallisiert. Es werden 10,1 g des hellgelben Natriumsalzes erhalten.
  • Beispiel 12 Gemäss Beispiel 11 werden 10 B hellgelbe 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure mit 2,8 g Kaliumbicarbonat in Aceton zur Umsetzung gebracht. Es werden 10,8 g des entsprechenden Kaliumsalzes vom Fp. i28 bis 131°C erhalten.
  • Beispiel 13 10 g Eine Lösung von/1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl essigsäure in 50 ml Aceton wird 4,9 g Arginin und 5 ml Waeser versetzt0 Danach wird das Aceton abdestilliert. Ea hinterbleibt ein öliger Rückstand, der getrocknet wird0 Es werden 15 g gelbes Arginis-1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat erhalten. Die Ausbeute ist quantitativ.
  • Beispiel 14 Gemäss Beispiel 4 wird 1-Benzoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure vom Fpo 170 bis 171°C hergestellt.
  • Beispiel 15 Gemäss Beispiel 4 wird 1-Benzoyl-2-methyl-3-indolylessigsäure vom Fp. 167 bis 168 G hergestellt.
  • Beispiel 16 Gemäss Beispiel 14 wird 1-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Fpo a94 bis 195°C hergestellt.
  • Eine Suspension von 6,5 1-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in 50 ml Wasser wird bei einem pH-Wert von 7,0 bis 7,3 mit 1,6 g Natriumbicarbonat versetzt. das Reaktionsgemisch wird 1 1/2 Stunden gerührt, danach langsam erwärmt, bis nahezu sämtliche Kristalle gelöst sind. Die @@ G@@rd filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der RUckstand wird in Chloroform unter Erwärmen gelöst und mit einer geringen Menge Wasser versetzt. Nach dem Abkühlen werden die gelben Kristalle des entsprechenden Natriumsalzes abfiltriert und mit Äther gewaschen.
  • Beispiel 17 Eine Lösung von 6,5 g 1-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in 170 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 1,8 g Dimethylaminoathanol versetzt. Nach 50 minütigem Erwärmen wird das Lösungsmittel abgedampft. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther werden 8,6 g gelbe Kristalle des Diäthylaminoäthanolealzes vom Fp, 108 bis 1100C erhalten.
  • IR-Absorptionsspektrum γmaxParaffin 3200, 1670 und 1590 cm-1.
  • Beispiel 18 Gemäss Beispiel 4 wird 1-2'-Furoyl-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure vom Fp. 160 bis 1630C hergestellt.
  • Beispiel 19 Gemäss Beispiel 4 wird 1-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Fp. 163 bis 165°C hergestellt.
  • Beispiel 20 Gemäss Beispiel 4 wird 1-ß-Naphthoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester vom Fp. Fp.-124 bis 126° C hergestellt.
  • Beispiel 21 Gemäss Beispiel 4 wird 1-p-Chlorbenzoyl-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure vomFp. 207 bis 2090 C hergestellt.
  • Beispiel 22 Gemäss Beispiel 4 wird 1-p-Brombenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Fp; 162 bis 164° C hergestellt.
  • Beispiel 23 Gemäss Beispiel 4 wird 1-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäurebenzylester vom Fp. 85 bis 87° C hergestellt.
  • Beispiel 24 Gemäss Beispiel 4 wird α-(1-p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionsäure vom Ep. 172 bis 174°. C hergestellt.
  • Beispiel 251 Gemäss Beispiel 4 wird 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-fluor-3-indolylessigsäurebutylester vom Fp. 103 bis 1040 C hergestellt.
  • Beispiel 26 Eine Lösung von 7,4 g Lävulinsäureäthylester-N1-benzoyl-pmethoxyphenylhydrazon in 50 ml Ä Ethanol wird mit 2 g konzentrierter Salzsäure versetzt und 1 1/2 Stunden unter Rückfluss ernitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Äther versetzt. Unlösliche Stoffe werden abfiltriert, Die Ätherlösung wird fast zur Trockene eingedampft ;, die-gebilde tezt kristalle werden abfiltriert und mit wenig Äther gewaschen.
  • Nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol wird der 1-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureäthylester in weissen Nadeln vom Fp. 64 bis 65°C erhalten, Auf die vorstehend beschriebene Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: 1-Benzoyl-3,4-dimethyl-3-indolylessigsäure, bp, 165 bis 167°C; 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure Fp. 159 bis 160°C; 1-p-Methoxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Pp. 160 bis 16100; 1-p-Methylbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Fp. 155 bis 15600; 1-Benzoyl-2-methyl-3-indolylessigsäure, rp. 167 bis 168°C; 1-Benzoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure Fp. 170 bis 171°C α-(1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionsäure.
  • Pp. 87 bis 88°C; 1-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäurebenzylester, Fp. 85 bis 87°C; 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäurebenzylester, Fp. 89 bis 90°C; 1-p-Chlorbengoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-tert.-butylester, Fp. 67 bis 69°C; α[1-p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionsäure-tert.-butylester, ölige Substanz; 1-p-Chlorbenzoyl-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure, Fpo 207 bis 2090C und 1-p-Brombenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Fp. 162 bis 164°C.
  • Beispiel 27 Ein Gemisch von 17,C g Lävulinsäuremethylester-N1-cinnamoyl-pmethoyphenylhydrazon, 2 g Chlorwasserstoff und 41 g Essigsäure wird 2 Stunden unter Rühren auf 65 bis 900e erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der ölige Rückstand in Benzol aufgenommen, gewaschen und getrocknet, Anschliessend wird die Lösung an Kieselgel chromatographiert und mit Chloroform eluiert Die Chloroformlösung wird eingedampft.
  • Es werden gelbe Nadeln des 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester erhalten, der nach Umkristallisation aus, Methanol bei 87 bis 87,50C schmilzt.
  • IR-Absorptionsspektrum γmaxParaffin 1740, 1665 und 1625 cm-1, Beispiel 28 Gemäss Beispiel 28 wird 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Fp. 164 bis 165°C hergestellt Eine Suspension von 7,0 g 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in 120 ml Wasser wird ist einer Lösung von 1,6 g Natriumbicarbonat in 30 m@@@@st bai @@@cm p-Wert von 7,0 bis 7,5 versetzt. Das Reaktionsgees @@@@@@@ @ifere 30 @@ ten bei der gleichen Temperatur gerührt, danach werden unlösliche Stoffe abriltriert, und däs Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Wasser werden gelbe Kristalle des entsprechenden Natriumsalzes vom Fp. 2670 C (Zersetzung) erhalten.
  • IR-Absorptionsspektrum γmaxParaffin 1670, 1620, 1590 und 1560 cm-1.
  • Beispiel 29 Eine Suspension von 14, 7 g 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in 70 ml wasserfreiem Methanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 0,42 g Kalium-tert.-butylat in 95 ml tert.-Butanol bei einem pH-Wert von 7 bis 8 versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschljeßend gemäss Beispiel 28 aurgearbeitet.
  • Es werden 13,5 g gelbe Kristalle des entsprechenden Kaliumsalzes vom Fp. 2600 C (Zersetzung) erhalten.
  • IR-Absorptionsspektrum γmaxParaffin 1670, 1610 und 1570 cm-1.
  • Beispiel 30 Gemäss Beispiel 29 werden 7,0 g l-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure mit 1,8 g N,N-Dimcthyl aminoäthanol zur Umsetzung gebracht. Es erden 7,8 g gelbe Kristalle des entsprechen-@@, N,N-Diäthylaminoäthanolsalzes vom Fp. 103 bis 1040 C erhalten.
  • R-Abscrptionsspektrum γmaxParaffin 3525, 3330, 1670 und 1615 cm I Beispiel 31 Gemäss Beispiel 26 wird 1-Cinnamohyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureäthylester vom Fpo 162 biu 163°C hergestellt.
  • Beispiel 3.
  • Gemäss Beispiel 26 wird 1-Diphenylacethyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureäthylester vom Fp. 121 bis 122°C hergestellt.
  • Beispiel 33 Gemäss Beispiel 26 wird 1-Cinnamoyl-2,5-dimethyl-3-indoly@ essigsäureäthylester vom Fp. 198 bis 200°C herges@@@@ Beispiel 34 Eine Lösung von 10 1-p-Chlorbenzoly-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in 50 ml Aceton wird mit einer Lösung oon 2,4 g Natriumbioarbonat in 5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren erwärmt, bis die kohlendioxydentwicklung aufhört.
  • Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Es werden 10,1 g hellgelbe Kristalle des entsprechenden Natriumsalzes erhalten.
  • Gemäss Beispiel 34 werden gelbe Kristalle des Natriumsalzes von 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vorn Fp. 247 bis 252 oC (Zersetzung) und hellgelbe Kristalle des Natriuinsalzes von 1-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Fp. 72 bis 750C erhalten.
  • Beispiel 35 Eine Lösung von 10 g (0,028 Mol) 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-methoxy-3-indolylessigsäure in 50 ml Aceton wird mit 2,8 g (0,028 Mol) Kaliumbicarbonat und 5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird gemäß Beispiel 35 aufsearbettet. Es werden 1u,8 g hellgelbe Kristalle des entsprechenden Kaliumsalses wo Fp. 128 bis 131°C in 97 zeiger Ausbeute erhalten.
  • Beispiel 36 Eine Lösung von 10 g des Natriumsalzes von 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyessigsaure in 100 ml Wasser wird mit. einer wässrigen Lösung von Magnesiumchlorid versetzt, bis sich keine Kristalle mehr abscheiden. Die weissen Kristalle des entsprechenden Magnesiumsalzes werden abfiltriert, mit Wasser und Äthaäiol gewaechen und getrocknet.
  • Auf ähnliche Weise werden das Calciumsalz (hellgelbe Kristalle) und das Strontiumsalz (gelbe Kristalle) von 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, das Calciumsalz von 1-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure gelbe Kristalle, Fp. 185 bis 190°C Zersetzung) und das Calciumsalz von 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyessigsäure (gel be Kristalle) erhalten.
  • Beispiel 37 10 g Natriumsalz von 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in 20 ml Wasser werten mit einer wässrigen Lösung von Aluminiumchlorid versetzt, bis eich keine Kristalle iaehr ab schoiden. Die erheltenen gelben Kristalle des entsprechenden Aluminiumsalzes werden abriltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Aur ähnliche Weise wird das Aluminiums als der 1-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure (gelbe Kristalle) und das Aluminiums als der l-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure (gelbe Kristalle) hergestellt Beispiel 38 Ein Gemisch von 10 (0,028 Mol) 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, 6,5 g (0,028 Mol) Aminopyrin und 75 ml Aceton wird erhitzt, bis die Umsetzung vollständig ist.
  • Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedamprt und der Rückstand getrocknet. Es werden gelbe Kristalle der entsprechenden Molekülverbindung mit Aminopyrin erhalten.
  • Aut die gleiche Weise werden die Molekülverbindungen von 1-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure (gelte Kristalle und 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyessigsäure (gelbe Kristalle) erhalten.
  • Beispiel 39 Ein Gemisch von 10 g (0,028 Mol) l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, 3,9 g (0,028 Mol) Urotropin und 75 ml Methanol wird erwärmt, bis die Reaktion vollständig ist. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand getrocknet. Es werden gelbe Kristalle der entsprechenden Molekülverbindung Urotropin erhalten.
  • Beispiel 40 Zur Herstellung von Tabletten werden folgende Bestandteile verwendet: Natriumsalz von 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure 10,0 g Magnesiummetakieselsäure-aluminat 104,4 4 g Calciumsalz der Carboxymethylcellulose 6,3 g Talkum 3,8 g Magnesiumstearat 0,6 g 125,1 g Ein Gemisch aus 71,6 g Magne siumall.uniniuma ilikat und 10,0 g des Natriumsalzes der Indolylossigsäure wird durch ein Sieb e, eslebt. Dann werden 32,8 g Magnesiummetakieselsäurealuminat und der test der Bestandteile zugegeben. Das Gemisch wird unmittelbar zu Tabletten verpresst.
  • Herstellung eines Präparates, das nach Zusatz von Wasser injiziert werden kann.
  • Jeweils 50 mg des Natrium- und Kaliurnsalzes von l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure werden mit 450 mg eines Excipiens, wie Nannit, Glukose, Natriumchlorid, Glycin, Natriumglutaminat oder Natrtumsalicylat homogen vermischt. Das Gemisch wird in üblicher Weise sterilisiert.
  • Die Stabilität der bei 50°C gelagerten Ampullen wird unter sucht. Es werden folgende Ergebnisse erhalten.
  • Tabelle
    Gehalt an Na- und K-Salz von 1-(p-Chlor-
    benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-
    essigsäure nach Tagen
    0 15 30 60
    Tage Tage Tage Tage
    Natriumsalz
    + 100 % 97 % 95 % 93 %
    Mannit
    Kaliumsalz
    + 100% 100 % 98 % 98 %
    Mannit

Claims (6)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-3-indolyessigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I in der n den Wert 0 oder 1 hat, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder ein Alkylthiorest mit 1 bis 3 C-Atomen, R2 eine unaubstituierte oder durch ein Halogenatom, einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorsst substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe oder ein unsubstituierter oder halogensubstituierter 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, die Reste R3 und R4 jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mii 1 bis 3 C-Atomen, R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und A eine unsubstituierte oder halogensubstituierte gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenstoffkette mit bis zu 4 O-Atomen bedeutet, oder deren Salzen odor Molkeülverbindungen mit einem Metall der I. bis III. Gruppe des Periodensysteme oder einem organischen Amin, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man ein N1-Acylphenylhydrazon der allgemeinen Formel II in der n, R1, R2, R3, R4, R5 and [A] die obige Bedeutung haben, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators auf 4O bis 20Q°C erhitzt, gegebenenfalls, der Rest R5 des erhaltenen 1-Acyl-3-indolylessigsäure-Derivates der allgemeinen Formel 1 ein Alkylrest ist, dies Verbindung. zur freien Säure abbaut und gegebenenfalls das erhaltene 1-Acyl-3-indclylessigsäure-Derivat der allgemeinen Formel 1, in der R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Umsetzung mit einem Metall, Metallsalz oder Hydroxid der I. bis III. Gruppe des Periodensystems cder mit einem organischen Amin in einem Lösungsmittel in das entsprechende Salz bzw die Molekülverbindung umwandelt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 1-Aoyl-3-indolylessigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel 1 in der n den Wert 0 oder 1 hat, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 C"Atomen oder ein Alkylthiorest mit 1 bis 3 C-Atomen.
    R2 eine unsubstituierte oder durch ein Halogenatom, einen niederei Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe oder ein unsubstituierter oder halogensubstituierter 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest ist, der ein Saueretoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylreat mit 1 bis 3 C-Atomen, R5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und A eine unsubstituierte oder halogensubstituierte1 gesättigte oder zunge. sättigte aliphatische Kohlenstoffkette mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, oder deren Salzen oder Molekülverbindungen mit Metallen der I. bis III. Gruppe des Periodensystems oder orgmishhen Aminen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel III in der R1, i R4 und R5 die obige Bedeutung haben, mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel IV R2 - [A]n - CO - X (IV) in der R2, [A] und n die obige Bedeutung haben und X ein Ha@ogenatom oder ein Esterrest ist acyliert, das erhaltene N1- -Acylphenylhydrazon der allgemeinen Formel II in der R1, R2, R3, R4, R5, [A] und n die obige Bedeutung haben, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators auf 40 bis 200°C erhitzt, und gegebenenfalls das erhalten l-Acyl-3-indolylessigsäurederivat der allgemeien Formel 1, in der einen Alkylrest bedeutet, zur freien Säure verseift, und gegsbenenfalls die freie Säure mit einem Metall, einem Metallsalz oder Metallhydroxid eines Metalles der I. bis III. Gruppe des Periodensystems oder mit einem organischen Amin in einem Lösungsmittel in das Salz bzw. die Molekülverbindung überführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und'2, d a d ur c h g e k e n n z e i ¢ h n e t, dass men 1 Mol der freien l-Acyl-3-indolylessigsäure gelöst in einem organischen Lösungsmittel1 vorzugsweise Aceton oder Methanol1 in Gegenwart einer geringen Menge Wasser mit 0,5 Mol Natrium oder Kaliumcarbonat oder 1 Mol Natrium- oder Kaliumbicarbonat oder 1 Mol eines organischen Amins, vorzugsweise itthanolamín, Triäthanolamin, Diäthylaminoäthanols Äthylendiamin, Histidin, Arginin, Lysin Ornithin, Citrullin, Glucosamin, Aminopyrin, Chlorphenylamin, Ergotamin, Urotropin9 Thiamin oder Pyridoxamin, zur Umsetzung bringt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Erdalkali- oder Aluminiumsalzen der l-Acyl-3-indolylessigsäuren nach Anspruch 1 bis 3, d a d u r c h g e k e n n Z e i o h n e t, dass man ein lösliches Metallsalz der 1-Acyl-3-indolylessigsäure mit einem Erdalkali- oder Aluminiumsalz zur Umsetzung bringt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von in Wasser löslichen featen Präparaten für die Injsktion, die Salse bzw. Molekülverbindungen der 1-Acyl-3-indolylessigsäuren nach Anspruch 3 enthalten, d a d u r c h g e k : n n Z e i c h n e t, dass man die löslicilen Salze mit Mannit, Glukose, Natriumchlorid, Glycin, Natriumglutamat9 Aminopyrin, Coffein oder Natriumsalicylat versetzt.
  6. 6. Salze bzw. Molekülverbindungen von 1-Acyl-3-indolylessigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I' in der R1, R2 R3, R4, [A] und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Metallkation der 1. bis III, Gruppe des Periodensystems oder mit einem organischen Amin.
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