Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków antylipemicznych, pochod¬ nych kwasu p-[aryloalkilo- lub aryloalkenyloami- no]-benzoesowego, o ogólnym wzorze 1 w którym Rj oznacza atom w^odoru lub nizsza grupe alkilo¬ wa, R2 oznacza grupe arylowa lub podstawiona grupe arylowa, A oznacza grupe CnH2n, w której n oznacza wartosc liczbowa 1—16, przy czym w przy¬ padku, kiedy n=l lub 2, R2 nie moze oznaczac gru¬ py fenylowej, jednometoksyfenylowej lub dwumeto- ksyfenylowej, a w przypadku, kiedy n = 3 i Rx oznacza atom wodoru, R2 musi oznaczac podsta¬ wiona grupe arylowa lub grupe CnH2n_2, w której n oznacza wartosc liczbowa 3—16, ich farmaceu¬ tycznie dozwolonych kwasnych soli addycyjnych i w przypadku, kiedy Rx oznacza atom wodoru, soli tych pochodnych, jako kwasów karboksylo- wych, z metalem alkalicznym lub zasada orga¬ niczna.W ostatnich latach przeprowadzono szereg badan w celu otrzymania zwiazków uzytecznych w le¬ czeniu hiperlipemii, stanu zwiazanego z podwyz¬ szaniem poziomu lipidów w surowicy, to znaczy podwyzszeniem poziomu cholesterolu, fosfolipidów i trójglicerydów w surowicy. Stan ten wystepuje w licznych chorobach. Do najpowazniejszych z tych chorób nalezy miazdzyca tetnic.Srodki farmaceutyczne uzywane w celu Obnize¬ nia poziomu cholesterolu, fosfolipidów i trójglice¬ rydów w surowicy okreslane sa nazwa leków hi- polipemicznych lub antylipemicznych. W chwili obecnej dostepne sa trzy podstawowe srodki obni¬ zajace poziom lipidów, a mianowicie clofibrat, D-tyroksyna i kwas nikotynowy, jak podaja R. I.Levy i D. S. Fredrickson w Post — graduate Medicine, 47, 130—136 (1970).W opisie patentowym St. Zjednoczonych Amery¬ ki Nr 3 716*644 opisano i zastrzezono sposób obni¬ zenia poziomu lipidów w surowicy ssaków, pole¬ gajacy na podawaniu im pewnych m-alkoksyben- zoesowych i p-alkoksybenzoesowych kwasów, estrów i farmaceutycznie dozwolonych soli tych kwasów oraz srodków farmaceutycznych zawiera¬ jacych te zwiazki.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki Nr 3 868 416 opisano i zastrzezono niektóre kwasy 4-(jednoalkiloamino)-benzoesowe, estry i farmaceu¬ tycznie dozwolone sole tych kwasów oraz srodki farmaceutyczne zawierajace te zwiazki, jak rów¬ niez sposób obnizania przy ich uzyciu poziomu lipidów w surowicy. W opisie patentowym RFN Nr 716 668 opisano kwas p-[(3-fenylopropylo)ami- no]benzoesowy, jednakze poza przydatnoscia tego zwiazku do syntezy chemicznej nie podano zad- 25 nych innych mozliwosci jego zastosowania.Kwas p-benzyloaminobenzoesowy opisano w Chemical Abstracts 42 (5033 b), 43 (1345 i), 45 (2487 e), 48 (649 b), 48 (32846 c) i 49 (10886 g). p-Benzyloaminobenzoesan etylu opisano w Chemi- 30 cal Abstracts 38 (P 23462) i 51 (87 20 g) oraz 10 15 20 112 967112 967 w J. Org. Chem. 26, 1437 (1961). Kwas p-[(p-me- toksybenzylo)amino]benzoesowy opisano w J. Chem.Soc. 3 1088 (1970). p-(P-fenyloetyloamino)benzoesan etylu i kwas p-(p-fenyloetyloamino)benzoesowy opisatno w Chemical Abstracts 40 (5i593). Kwas p-[(3,4-dwumetoksyfenylo)etyloamino] benzoesowy opisano w Chemical Abstracts 54 (13154 g).Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych zwiazków antylipemicznych, pochodnych kwasu p-[aryloalkilo- lub aryloalkenyloamino]-benzoeso- wego, o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R2 ozna¬ cza grupe arylowa lub podstawiona grupe arylowa, A oznacza grupe C0H2n, w którym n oznacza war¬ tosc 1—16, pYzyrCzym w przypadku, kiedy n = 1 lub 2, R2 nie moze oznaczac grupy fenylowej, jed- nometoksyfenylowej i lub dwumetoksyfenylowej, a w przypadku, kiedy n = 3 i Rx oznacza atom wodoru, R2 musi; oznaczac podstawiona grupe ary¬ lowa lub rodnik CnH2n_2, w którym n oznacza wartosc liczbowa 3—16, ich farmaceutycznie do¬ zwolonych kwasnych soli addycyjnych i w przy¬ padku, kiedy Rx oznacza atom wodoru, soli tych pochodnych, jako kwasów karboksylowych z me¬ talem alkalicznym lub zasada organiczna.Do odpowiednich nizszych grup alkilowych na¬ leza grupy o 1—6 atomach wegla, takie jak mety¬ lowa, etylowa, izopropylowa, propylowa, III-rzed. amylowa i n-heksylowa. Do odpowiednich nizszych grup alkenylowych naleza grupy takie jak allilowa, 1-, 2-, lub 3-butenylowa i pentenylowa. Do odpo¬ wiednich grup CnH2n i CnH2n_2 naleza grupy tak o lancuchu prostym, jak i rozgalezionym.Do odpowiednich grup arylowych lub podsta¬ wionych arylowych naleza takie grupy, jak feny- lowa, podstawiona fenylowa, np. 4-chlorowcofeny- lowa, 2,4-dwuchlorowcofenylowa, 2,4,6-trójchlorow- cofenylowa, nizsza grupa 4-alkoksyfenylowa, niz¬ sza grupa 2,4-dwualkoksyfenylowa, nizsza grupa 2,4,6-trójalkoksyfenylowa, 4-benzyloksyfenylowa, nizsza grupa 4-alkilofenylowa, nizsza grupa 2,4- -dwualkilofenylowa, nizsza grupa 2,4,6-trójalkilo- fenylowa, 1-naftylowa, 2-naftylowa, 2-furoilowa, 2-tienylowa i dwufenylowa.W celu obnizenia poziomu lipidów w surowicy ssaków, podaje sie im doustnie skuteczna dawke pochodnej kwasu p^[aryIoalkilo- lub aryloalkeny- loaminojbenzoesowego o-wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie.Zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalaz¬ ku stanowic moze substancje czynna srodka far¬ maceutycznego w postaci dawki jednostkowej, uzy¬ tecznego przy obnizaniu poziomu lipidów w suro¬ wicy ssaków. Zawiera on pochodna kwasu p-[ary- loalkilo- lub aryloalkenyloamino]-benzoesowego (O ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie pod¬ stawniki maja wyzej podane znaczenie, w takiej ilosci w dawce jednostkowej, aby dawka dzienna wynosila okolo 35 mg — okolo 2,8 g, korzystnie okolo 140 mg — okolo '2,0 g, oraz nosnik farmaceu¬ tyczny, * ¦ Nowe pochodne kwasu p-[aryloalkilo- lub ary- loalkenyloamino]-benzoesowego, wytwarzane w sposób wedlug wynalazku, sa na ogól zwiazkami krystalicznymi, bezbarwnymi lub o barwie brazo- » wej. Niektóre z nich wystepuja w postaci oleju, bezbarwnego, lub o barwie brazowej. Zwiazki te sa rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak benzen, chloroform, dwuchlorometan, N,N-dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek i 10 nizsze alkanole. Sa one zasadami i mozna je prze¬ ksztalcic w nietoksyczne sole addycyjne, poddajac reakcji z kwasami takimi, jak kwas siarkowy, sol¬ ny, fosforowy, bursztynowy, cytrynowy itp. 15 Zwiazki, w których wzorze Rx oznacza atom wo¬ doru mozna poddac reakcji z wodorotlenkiem me¬ tali alkalicznych, takimi jak wodorotlenek sodowy lub wodorotlenek potasowy, lub zasadami orga¬ nicznymi, takimi jak wodorotlenek amoniowy, pi- rydyna, jedno-, dwu- lub trójniskoalkiloaminy, np. metyloamina, dwuetyloamina, trójmetyloamina, dwubutyloamina itp. w celu otrzymania odpowied¬ nich soli kwasów karboksylowych.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych 25 pochodnych kwasów p-[aryloalkilo- lub aryloalke- nyloaminoj-benzoesowego polega na tym, ze zwia¬ zek o wzorze R2A-Z w którym R2 i A maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca lub ugrupowanie O-metanosulfonianowe poddaje sie 30 reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym B oznacza grupe aminowa a Y oznacza grupe COORx gdzie Rj oznacza nizsza grupe alkilowa i ewen¬ tualnie grupe estrowa w otrzymanych zwiazkach poddaje sie hydrolizie i ewentualnie zwiazki gdzie 35 Rx = H przeksztalca sie w sole, albo zwiazek o wzorze R2A-Z w którym R2 i A maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca albo ugrupowanie O-metanosulfonianowe poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym B 40 oznacza grupe aminowa, a Y oznacza atom wodoru i wprowadza sie grupe karboksylowa w ostatnim stadium procesu albo zwiazek o wzorze R2A-Z w którym R2 i A maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca albo ugrupowanie 45 O-metanosulfonianowe poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym B oznacza grupe aminowa, a Y oznacza grupe podatna na przeksz¬ talcenie w grupe karboksylowa taka jak grupa ni¬ trylowa lub grupa karboksylowa w postaci soli, 50 ewentualnie w srodowisku rozpuszczalnika, w tem¬ peraturze 50—150°C.Do odpowiednich rozpuszczalników naleza szes- ciometylofosforamid, N-N-dwumetyloformamid, N^N-dwumetyloacetamid, nizsze alkanole, chloro¬ form, dwumetylosulfotlenek, benzen, ksylen, aceto- nitryl itp. Proces prowadzic mozna przy uzyciu równowaznika zasady takiej jak weglan lub wo¬ doroweglan metalu alkalicznego, a w przypadku zastosowania jako czynnika alkilujacego halogen¬ ku aryloalkilowego lub aryloalkenylowego^ przy uzyciu pylu miedziowego, lub jodku metalu &llcf£ licznego, zastosowanych w ilosci katalitycznej., Aminobenzoesany aryloalkilowe lub aryldalkeny- w lowe mozna takze wytwarzac w sposób pbtegaj^P5 *y na tym, ze sól sodowa kwasu p-aminobenzoe- i owego lub kwasu p-acetaminobenzoesowego pod¬ daje sie reakcji "z halogenkiem aryloalkilowym lub aryloalkenylowym, w obecnosci równowaznika wo¬ dorotlenku sodowego, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak szesciometylofosfora- inid, N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloace- tamid lub ksylen, w temperaturze 50—150°C.W przypadku stosowania chlorków aryloalkilowych lub aryloalkenylowych, reakcje alkilowania p-ami- nobenzoesanów nizszego alkilu prowadzic mozna w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego Jak szesciometylofosforamid, N-N-dwumetylofor- mamid lub N,N-dwumetyloacetamid, przy uzyciu równowaznika suchego jodku sodowego lub jodku potasowego w celu pobudzenia reakcji.Kwasy p-aryloalkiloaminobenzoesowe i p-arylo- alkenyloaminobenzoesowe wytwarza sie w ten sposób, ze odpowiednie benzoesany poddaje sie hydrolizie, przy uzyciu wodorotlenku metalu alka¬ licznego, takiego jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, w srodowisku nizszego alkanolu, wody lub wodnego roztworu nizszego alkanolu, w tem¬ peraturze 25—100°C. Kwasy te mozna takze wy¬ twarzac w sposób polegajacy na tym, ze benzoe¬ sany nizszego alkilu poddaje sie hydrolizie przy uzyciu kwasów mineralnych, takich jak kwas sol¬ ny, bromowodorowy i siarkowy, w srodowisku wody lub wodnych roztworów nizszych alkanoli.Estry kwasów p-aryloalkiloaminobenzoesowych i p-aryloalkenyloaminobenzoesowych wytwarza sie w ten sposób, ze odpowiedni kwas przeksztalca sie w chlorek kwasowy przy uzyciu odczynników ta¬ kich jak chlorek tionylu lub chlorek oksalilu, a nastepnie otrzymany, jako zwiazek posredni, chlorek kwasowy poddaje sie reakcji z nizszymi alkanolami, dwuniskoalkiloaminoetanolem, nisko- alkoksyetanolem itp.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja aktywnosc hipolipemiczna u ssaków, w szczególnosci u zwierzat cieplokrwistych. Aktyw¬ nosc hipolipemiczna oznaczono przy pomocy do¬ swiadczen na zwierzetach wykonanych w naste¬ pujacy sposóh. Zwiazki podawano doustnie w die¬ cie grupom zlozonym z 4—6 szczurów samców szczepu CFE pochodzacych z Carworth. Farms. 6—8 szczurom grupy kontrolnej podawano diete nie zawierajaca badanych zwiazków. Szczury tes¬ towe hodowano na diecie zawierajacej okreslona zawartosc procentowa (wag), badanego zwiazku.Po uplywie 6 dni hodowli okreslano poziom ste¬ roli w surowicy albo metoda polegajaca na zmyd- laniu i ekstrakcji wedlug P. Trinder^a, Analyst, 77, 321 (1952) oraz oznaczajac kolorymetrycznie wed¬ lug Zlatkis'a i wsp., J. Lab. Clin. Med., 44, 486 (1953), albo ogólna metoda ekstrakcyjna H. H. Leff- ler'a, Amer. J. Clin. Path., 31, 310 (1&59), z modyfi¬ kacja pozwalajaca na uzycie automatycznego ana¬ lizatora mechanicznego. Poziom trójglicerydów w surowicy oznaczano zautomatyzowana metoda Kessler'a i 1-ederer'a, opisana w „Automasion in Analytical Chemistry", Skaggs, L. T. (Ed), Mediad, Inc., New York, 1965, str. 341. 967 6 W badaniach tych przyjeto, ze dany zwiazek wtedy wykazuje aktywnosc hipolipemiczna, kiedy powoduje obnizenie poziomu steroli w surowicy o 15% lub wiecej w stosunku do grupy kontrolnej, 5 Tablica Zwiazek 1 * Kwas p-(fenyloety- loamino)-benzoeso- wy Kwas p-[p- ksy)benzylo]amino benzoesowy Kwas p-{(4-dwufe- nylilometylo)-ami- no]-benzoesowy p-[(4-dwufenylilo- metylo)amino]-ben- zoesan etylu Kwas p-[(ll-feny- loundecylo)amino]- -benzoesowy Kwas p-benzylo- aminobenzoesowy Kwas p-[6-(fenylo- heksylo)amino]- -benzoesowy p-[(p-metoksyben- zylo)amino]-benzo- esan etylu Kwas p-[(p-trójde- cyloksybenzylo)- -amino]benzoesowy Kwas pj(cynamylo- amino)-benzoesowy Kwas p[(3-fenylo- propylo)amino]- -benzoesowy Trans -p-fócynamy- lo)amino]-benzoesan etylu p-[(3-fenylopropy- lo)amino]-benzoesan etylu . p-,[(10-fenylodecylo)- -aminoj-benzoesan etylu p-[(5-fenylopenty- lo)amino]benzoesan etylu Kwas p[4-(2-tieny- lobutylo)amino]- -benzoesowy Kwas p-[(p-fluoro- fenyloetylo)amino]- -benzoesowy % za¬ wartosci zwiazku w diecie 2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,05 0,1 0,1 0,05 0,1 0,1 0,1 0,05 0,1 0,05 0,1 0,1 0,1 0,05 0,1 0,05 0,1 0,1 Obnizenie pozio¬ mu w surowicy w Steroli 3 12 18 10 6 16 22 13 16, 15!) 16 16 * 10 15 29 19 26 15 21 11 15 10 15 23 11 .*/# trójgli¬ cerydów 4 ¦51 63 61 52 26 31 35 60, 52 *) 54 52 49 52 51 37 49 40 43 23 42 38 34 10 467 cd. tablicy Zwiazek ...1 4-[6-(fenyloheksy- lo)amino]-benzoesan etylu 4-[2-(2-tienylo)etylo- amino]-benzoesan etylu Kwas p-{[p-<(hepty- loksy)benzylo]ami- no} -benzoesowy p"{ {3-[p-(benzylo- ksy)fenylo]propy- lo}amino}-benzo¬ esan etylu °/o za¬ wartosci zwiazku w diecie 2 0,1 0,05 0,1 0,1 0,05 0,05 Obnizenie pozio¬ mu w surowicy w % steroli 3 19 17 15 17 17 4 14 trójgli- cerydów 4 57 55 31 • z8 30 45 54 l) wyniki otrzymane po 4 tygodniach.Oraz/lub powoduje obnizenie poziomu trójglicery- dów o 25°/o lub wiecej w stosunku do grupy kon¬ trolnej.W tablicy uwidoczniono charakterystyczne zwiaz¬ ki wytwarzane w sposób wedlug wynalazku oraz zamieszczono dane dotyczace stopnia obnizania przez te zwiazki poziomu steroli i trójglicerydów w surowicy po 7-dniowym okresie podawania.Tabletki, pastylki, pigulki, kapsulki itp. moga zawierac takze inne skladniki, np. spoiwa, takie jak guma tragakantowa, guma arabska, skrobia kukurydziana lub zelatyna, zarobki, takie jak jed- nowodorofosforan wapniowy, substancje ulatwia¬ jace rozpad tabletki, takie jak skrobia kukury¬ dziana, skrobia ziemniaczana, kwas alginowy itp., smary, takie jak stearynian magnezowy, srodki slodzace, takie jak sacharoza, laktoza lub sacha¬ ryna, oraz aromaty. W przypadku kapsulek moga one zawierac oprócz skladników wyzej wymienio¬ nych ciekly nosnik, taki jak olej jadalny.Rozmaite inne substancje mozna uzyc dó powle¬ kania tabletek lub do modyfikowania winny spo- pób formy leku. Np. tabletki, pigulki lub kapsulki mozna powlekac szelakiem, cukrem lub jednym i drugim. Syropy lub eliksiry moga zawierac zwiaz¬ ki czynne, sacharoze jako srodek slodzacy, p-hy- droksybenzoesan metylu lub propylu jako srodki konserwujace praz barwniki i aromaty/ takie wis¬ niowy lub pomaranczowy. Wszystkie substancje ptosdwane do wytwarzania srodków farmaceutycz¬ nych powinny miec czystosc farmaceutyczna i w, uzytych ilosciach nie moga wywierac dzialania toksycznego. Poza tym ze skladników czynnych mozna wytwarzac preparaty o przedluzonym dzia¬ laniu.Podane przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku.Przyklad I, Otrzymywanie kwasu p-(fenylo- ctyloamino)-benzoe&owego. 5,967 * Mieszanine 16,5 g p-aminobenzoesanu etylu, 10,3 g (2-bromoetylo) benzenu i 50 ml szesciometylofosfo- ramidu ogrzewano na lazni olejowej w tempera¬ turze 115—120°C w ciagu 17 godzin. Otrzymana 3 mieszanine wlano do wody z lodem i poddano ekstrakcji eterem. Otrzymany ekstrakt eterowy przemyto woda, osuszono siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem do kon¬ systencji oleju. Otrzymana oleista pozostalosc io zmieszano z 200 ml mieszaniny 9:1 etanolu i wody oraz 20 g wodorotlenku potasowego, po czym otrzymana mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3i/a godziny. Po oziebieniu mie¬ szanine te zakwaszono stezonym kwasem solnym, 15 rozcienczono 150 ml wody, oziebiono, rozcienczono woda i poddano ekstrakcji chloroformem. Otrzy¬ mane ekstrakty chloroformowe przemyto woda, osuszono siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem do konsystencji gumy. 20 Do otrzymanej pozostalosci dodano etanol, po czym mieszanine oziebiono i przesaczono, otrzymujac krysztaly o barwie zóitej. Otrzymane lugi macie¬ rzyste oziebiono do temperatury — 20°G, otrzymu¬ jac drugi rzut krysztalów. Krysztaly pierwszego 25 i drugiego rzutu polaczono i poddano rekrystaliza¬ cji z mieszaniny heksanu i etanolu, otrzymujac krysztaly o barwie zóltej i o temperaturze topnie¬ nia 123—125°C. Po rekrystalizacji z etanolu otrzy¬ mano krysztaly o barwie jednozóltej i o tempera- 30 turze topnienia 124—126°C.Przyklad II. Otrzymywanie alkoholu p-(de- cyloksy)-benzylowego.Do 100 ml 1,0 molowego roztworu boranu w czte- rowodorofuranie, oziebianego na lazni z woda 35 z lodem, w atmosferze azotu, wkroplono w ciagu 45 minut roztwór 27,8 g kwasu p-decyloksyben- zoesowego w 300 ml czterowodorofuranu. Otrzy¬ mana mieszanine mieszano w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 6 godzin, po czym wylano na lód, 43 rozcienczono woda i dodano 10 ml stezonego kwa¬ su solnego. Otrzymana mieszanine przesaczono i wydzielony osad przemyto woda, otrzymujac krysztaly o barwie bialej. Po rekrystalizacji z eta¬ nolu otrzymano plytki o barwie bialej, o tempera- 45 turze topnienia 57,5—59°C.Przyklad III. Otrzymywanie O-metanosulfo- nianu alkoholu p-i(decyloksy) benzylowego.Mieszanine 15,9 g alkoholu p-(decyloksy) benzy¬ lowego, otrzymanego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie II i 9,1 ml trójetyloaminy w 300 ml dwuchlorometanu, oziebiono do temperatury — 15°C na lazni z lodem i sola. Do otrzymanego roztworu wkroplono w ciagu 10 minut roztwór 5,1 ml chlor¬ ku metanosulfonylu w 5 ml dwuchlorometanu.Otrzymana mieszanine mieszano w temperaturze —15°C w ciagu 30 minut i w temperaturze ^8?C w ciagu 10 minut, po czym przemyto 100 ml lodo¬ watej wody, 100 ml oziebionego 10*/o kwasu sol¬ nego, 100 ml oziebionego nasyconego roztworu wo¬ doroweglanu sodowego i 100 ml oziebionego nasyco¬ nego roztworu chlorku sodowego. Warstwe organicz¬ na osuszono siarczanem magnezowym*, po czym usu¬ nieto rozpuszczalnik pó Otrzymana pozostalosc rozpu&CCz&no w dwuchloro- W metanie i poddano ekstrakcji nasyconym roztwo-112967 9 10 rem wodoroweglanu sodowego. Warstwe organicz¬ na osuszono siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac pozo¬ stalosc w postaci oleju o barwie jasnozóltej.Przyklad. IV. Otrzymywanie kwasu p-{[p- -(decyloksy)benzylo]amino}benzoesowego.Mieszanine 16,5 g p-aminobenzoesanu etylu, 15,6 g O-metanosulfonianu alkoholu p-(decyloksy)- -benzylowego otrzymanego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie III i. 50 ml szesciometylo- formamidu ogrzewano w temperaturze 120°C w ciagu 22 godzin. Otrzymany roztwór oziebiono, roz¬ cienczono 10 ml wody oraz 50 ml etanolu, po czym znów oziebiono. Otrzymany zwiazek odsaczono i przemyto 50 ml etanolu i woda. Z przesaczu otrzymano drugi rzut produktu. Gumowate pro¬ dukty pierwszego i drugiego rzutu ogrzewano z etanolem, po czym zdekantowano 200 ml eks¬ traktu sponad niewielkiej ilosci oleistej, nieroz¬ puszczalnej pozostalosci. Otrzymany ekstrakt eta- nolowy oziebiono, przesaczono i wydzielony osad przemyto jeden raz etanolem, otrzymujac krysz¬ taly o barwie brazowej. Po rekrystalizacji z eta¬ nolu otrzymano krysztaly bialawe.Otrzymany produkt zmieszano z 50 ml etanolu, 10 ml wody i 6 g wodorotlenku potasowego, po czym mieszanine te ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, a nastepnie rozcien¬ czono 10 ml wody, zakwaszono stezonym kwasem solnym, rozcienczono woda i oziebiono. Otrzymany osad odsaczono, przemyto woda, wysuszono i prze¬ myto 50 ml benzenu, otrzymujac krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 130—135°C oraz 158—160°C.Po rekrystalizacji z etanolu i z acetonu otrzymano krysztaly o barwie bialej, o temperaturze topnie¬ nia 131—134°C oraz 159—161°C.Przyklad V. Otrzymywanie p-[(4-dwufenylo- metylo)amino]benzoesanu etylu i kwasu p-[(4-dwu- fenylometylo)amino]benzoesowego.Mieszanine 16,5 g p-aminobenzoesanu etylu, 20,1 g 4-chlorometylodwufenylu oraz 50 ml szescio- metylofosforamidu ogrzewano w temperaturze 120°C w ciagu 22 godzin. Otrzymana mieszanine oziebiono, rozcienczono 18 ml wody, ponownie oziebiono i przesaczono. Wydzielony osad przemy¬ to woda i etanolem, otrzymujac krysztaly o bar¬ wie brazowej. Po rekrystalizacji z mieszaniny 300 ml etanolu i 75 ml benzenu otrzymano krysz¬ taly o barwie brazowej, o temperaturze topnienia 165—168°C. Po rekrystalizacji z acetonu otrzymano krysztaly o barwie brazowej, o temperaturze top¬ nienia 164—167°'a Mieszanine 5 g estru etylowego otrzymanego w sposób jak wyzej opisano, 5 g wodorotlenku potasowego i 100 ml mieszaniny 9:1 etanolu i wody ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Otrzymana mieszanine zakwaszono ste¬ zonym kwasem solnym, rozcienczono 25 ml wody, oziebiono i przesaczono, otrzymujac krysztaly o barwie jasnozóltej, o temperaturze topnienia 231—235°C. Po rekrystalizacji z mieszaniny eta¬ nolu i benzenu otrzymano krysztaly o barwie zól¬ tej, o temperaturze topnienia 234—237°C.Przyklad VI. Otrzymywanie ll-fenylounde- kanolu-1, Do 200 ml 1,0 molowego roztworu boranu w czte- rowodorofuranie, oziebianego na lazni z lodem, w atmosferze azotu, wkroplono w ciagu 35 minut roztwór 52,5 g kwasu fenyloundecylowego w 150 ml 5 czterowodoroforanu. Otrzymany roztwór pozosta¬ wiono w temperaturze pokojowej w ciagu 5i/8 go¬ dziny, po czym wylano na lód. Do otrzymanej mieszaniny dodano 8 ml stezonego kwasu solnego, po czym mieszanina rozcienczono woda do objeto- io sci 2,2 litra. Otrzymana mieszanine poddano eks¬ trakcji okolo 500 ml eteru i otrzymany ekstrakt osuszono siarczanem magnezowym. Po zatezeniu ekstraktu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano pozostalosc w postaci bezbarwnego oleju. w Przyklad VII. Otrzymywanie O-metanosulfo¬ nianu 11-fenyloundekanolu-l.Do mieszaniny 750 ml dwuchlorometanu, 37,2 g 11-fenyloundekanolu-l, otrzymanego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie VI i 32 ml trójetylo- 20 aminy, oziebianej na lazni z lodem i sola do tem¬ peratury —10°C, wkroplono w ciagu 15 minut 13,2 ml chlorku metanosulfonylu. Otrzymana mie¬ szanine oziebiono w temperaturze —10°C——15°C w ciagu 30 minut, po czym przemyto 300 ml zimnej 25 wody, 300 ml oziebionego 10°/o kwasu solnego, 300 ml oziebionego 5°/o weglanu sodowego i 200 ml oziebionego, nasyconego roztworu chlorku sodowe¬ go. Warstwe organiczna osuszono siarczanem mag¬ nezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, 30 otrzymujac pozostalosc w postaci oleju o barwie jasnozóltej.Przyklad VIII. Otrzymanie kwasu p-0(ll-fe- nyloundecylo)amino]benzoesowego.Mieszanine 16,5 g p-aminobenzoesanu etylu, 16,3 g O-metanosulfonianu 11-fenyloundekanolu-l, otrzy¬ manego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie VII i 50 ml szesciometylofosforamidu, ogrzewano na lazni olejowej w temperaturze 120°C w ciagu 20 godzin. Otrzymana mieszanine wylano na lód 40 z woda, po czym poddano ekstrakcji chloroformem.Otrzymane ekstrakty przemyto woda, 0,1 normal¬ nym roztworem wodorotlenku sodowego, nasyco¬ nym roztworem chlorku sodowego i woda. Po osu¬ szeniu siarczanem magnezowym przesaczono przez 45 warstwe zelu krzemionkowego, który nastepnie przemyto chloroformem. Otrzymany przesacz za¬ tezono pod zmniejszonym cisnieniem do konsys¬ tencji oleju, który nastepnie zmieszano z 200 ml mieszaniny 9:1 etanolu i wody i 15 g wodóro- 50 tlenku potasowego. Otrzymana mieszanine ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3y2 godziny, po czym zakwaszono stezonym kwasem solnym, rozcienczono 50 ml wody i oziebiono. Po rozcien¬ czeniu 100 ml etanolu i 25 ml wody oraz przesa- M czeniu otrzymano gumowaty produkt, który prze¬ myto woda, a nastepnie rozpuszczono w miesza¬ ninie 40 : 5 : 2 heksanu, eteru, octanu etylu i kwasu octowego. Otrzymany roztwór przesaczono przez warstwe zelu krzemionkowego, G, który przemyto 60 tym samym rozpuszczalnikiem, otrzymujac dwie frakcje roztworu. Frakcje pierwsza zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac pozostalosc w postaci oleju, który poddano krystalizacji z hek¬ sanu, otrzymujac krysztaly o barwie jasnozóltej* w o temperaturze topnienia 50—52°C. Po rekrystali- 35¦% 11 zacji z mieszaniny 1:1 eteru z heksanem otrzy¬ mano krysztaly o barwie bialej, o temperaturze topnienia 53—55°C.I-.:,P rz y k l a d IX. Otrzymywanie p-benzyloamino- benzoesanuetylu. . . • - Mieszanine 16,5 g p-aminobenzoesanu etylu, 8,55 g bromku benzylu i 45 ml szesciometylofosfo- ramidu ogrzewano na lazni olejowej w tempera¬ turze. 110°C w ciagu 20 godzin. Otrzymana mie¬ szanine rozcienczono woda, oziebiono, przesaczono i wydzielony osad przemyto woda, otrzymujac krysztaly o barwie brazowej, o temperaturze top¬ nienia 90—93°C. Próbke produktu przekrystalizo- wano z etanolu, otrzymujac krysztaly o barwie brazowej, o temperaturze topnienia 96—97°C.Przyklad X. Otrzymywanie kwasu p-benzy- loaminobenzoesowego.Mieszanine 6,0 g p-benzyloaminobenzoesanu ety¬ lu, otrzymanego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie IX, 100 ml mieszaniny 9:1 etanolu i wody i 6,0 g wodorotlenku potasowego ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3i/a godziny.Otrzymana mieszanin; zakwaszono stezonym kwa¬ sem solnym, rozcienczono woda, oziebiono i prze¬ saczono. Wydzielony osad przemyto woda otrzy¬ mujac krysztaly o barwie jasnokremowej, o tem¬ peraturze topnienia 165—168°C. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano krysztaly o barwie brazowej, o temperaturze topnienia 167—169°C.Przyklad XI. Otrzymywanie p-[p- ksy)-benzyloamino]-benzoesanu etylu.Mieszanine 16,5 g p-aminobenzoesanu etylu, 11,64 g chlorku p-benzyloksybenzylu i 50 ml szes- ciometylofosforamidu ogrzewano na lazni olejowej w temperaturze 110°C w ciagu 20 godzin. Otrzy¬ mana mieszanine oziebiono, rozcienczono 25 ml wody i oziebiono. Otrzymana mase rozcienczono dodatkowo woda, aby umozliwic saczenie. Wydzie¬ lony produkt przemyto woda i poddano rekrysta¬ lizacji z etanolu, otrzymujac bialawe krysztaly o temperaturze topnienia 144—146°C. Próbke pro¬ duktu przekrystalizowano z etanolu, otrzymujac bialawe krysztaly o temperaturze topnienia 146— 147°C.Przyklad XII. Otrzymywanie kwasu p-[p- -(benzyloksy)benzyloamino]^benzoesowego.Mieszanine 10 g p-[p-(benzyloksy)benzyloamino]- -benzoesanu etylu, otrzymanego w sposób jak wy¬ zej opisano w przykladzie XI, 10 g wodorotlenku potasowego i 200 ml mieszaniny 9:1 etanolu i wody, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4i/2 godziny. Jeszcze goraca mieszanine zakwaszo¬ no stezonym kwasem solnym, a nastepnie rozcien¬ czono woda i przesaczono, otrzymujac krysztaly o barwie brazowej. Po rekrystalizacji z kwasu octowego lodowatego otrzymano bialawe, krysztaly o temperaturze topnienia 206-r208°C.Przyklad XIII. Otrzymywanie kwasu p-[6- -(fenyloheksylo)amino]-benzoesowego.Roztwór 8,13 g p-[6^(fenyloheksylo)amino]-ben- zoesanu etylu i 2,81 g wodorotlenku potasowego w 90 ml 95°/# etanolu ogrzewano pod chlodnica r zwrotna w ciagu 5 godzin. Do otrzymanej goracej , mieszaniny reakcyjnej dodano 5 ml stezonego kwasu solnego, po czym mieszanine oziebiono do !967 12 temperatury pokojowej, .dodano do niej 100 ml wody i calosc zamrozono. Wydzielony produkt od¬ saczono, przemyto woda, osuszono i nastepnie pod¬ dano krystalizacji z bezwodnego etanolu, otrzymu- 5 jac igly o barwie brazowej, o temperaturze top¬ nienia 126—129°C.Przyklad XIV. Otrzymywanie p-[(p-metoksy- benzylo)amino]-benzoesanu etylu.Mieszanine 33 g p-aminobenzoesanu etylu, 100 ml 10 szesciometylofosforamidu i 15,7 g p-i(chlorometylo)- -anizolu ogrzewano w temperaturze 100—110aC w ciagu 22 godzin. Otrzymany roztwór oziebiono, rozcienczono 60 ml wody, ponownie oziebiono, prze¬ saczono i wydzielony osad odsaczono i przemyto 15 etanolem oraz woda, otrzymujac krysztaly o bar¬ wie zóltej. Po krystalizacji z etanolu otrzymano krysztaly o barwie jasnozóltej, o temperaturze top¬ nienia il28-^130°C.Przyklad XV. Otrzymywanie kwasu p-[(p- -metoksybenzylo)amino]-benzoesowego.Mieszanine 15 g p-[(p-metoksybenzylo)amino]- -benzoesanu etylu, otrzymanego w sposób jak wy¬ zej opisano w przykladzie XIV, 15 g wodorotlenku 25 potasowego i 200 ml mieszaniny 9 :1 etanolu i wo¬ dy, ogrzewano pod chlodnica zwrotna * w ciagu 3 godzin. Jeszcze goraca mieszanine zakwaszono stezonym kwasem solnym, rozcienczono woda, ozie¬ biono i przesaczono. Wydzielony osad przemyto 30 woda, otrzymujac krysztaly w barwie brazowej, o temperaturze topnienia 208—210°C. Po rekrysta¬ lizacji z etanolu otrzymano krysztaly bialawe, o temperaturze topnienia 209—210°C.Przyklad XVI. Otrzymywanie p-{benzylo- 35 ksy)-fenyloetanolu.Do 120 ml 1,0 molowego roztworu boranu w czterowodorofuranie, oziebianego na lazni z lodem, wkroplono w ciagu 25 minut roztwór 14,5 g kwa¬ su (p-benzyloksyfenylo)-octowego w 100 ml suche- 40 go czterowodorofuranu. Otrzymana mieszanine po¬ zostawiono w ciagu 17 godzin w temperaturze po¬ kojowej, po czym wylano na lód. Po stopieniu sie lodu odsaczono krysztaly o barwie bialej, o tem¬ peraturze topnienia 72—75°C. 45 Przyklad XVII. Otrzymywanie O-metanosul- fonianu p- Do mieszaniny 250 ml dwuchlorometanu, 11,42 g p-(benzyloksy)-fenyloetanolu, otrzymanego w spo¬ sób jak wyzej opisano w przykladzie XVI i 10,7 ml 50 trójetyloaminy, oziebionej do temperatury — 10°C, wkroplono w ciagu 10 minut roztwór 6,23 g, 4,21 ml, chlorku metanosulfonylu w 10 ml dwu¬ chlorometanu. Otrzymana mieszanine pozostawiono w ciagu 45 minut, po czym przemyto 100 ml lodo- 65 watej wody, 100 ml 10fVo kwasu solnego, 100 ml oziebionego, nasyconego roztworu wodoroweglanu * sodowego, 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, a nastepnie osuszono siarczanem mag¬ nezowym. Po, usunieciu rozpuszczalnika pod 60 zmniejszonym cisnieniem otrzymano pozostalosc . w postaci oleju, który krystalizuje dajac krysz- . taly o barwie bialej, o temperaturze topnienia 62—: 65°C.Przyklad XVIII. Otrzymywanie p-[(p-benzy- w loksyfenyloetylo)amino]-benzoesanu etylu.112 967: 13 14 Mieszanine 16,5 g p-aminobenzoesanu etylu, 15,3 g O-metanosulfonianu p-(benzyloksy)-fenylo- etanolu, otrzymanego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie XVII i 50 ml szesciometylofosfora- midu, ogrzewano na lazni olejowej w temperaturze 5 110°C w ciagu 20 godzin. Otrzymany roztwór ozie¬ biono, rozcienczono 30 ml wody, 10 ml etanolu, ponownie oziebiono i przesaczono. Wydzielony pro¬ dukt przemyto wodnym roztworem etanolu i woda.Po dwukrotnej rekrystalizacji z etanolu otrzymano io krysztaly o barwie brazowej, o temperaturze top¬ nienia 94—Jf7°C, a po dalszej rekrystalizacji z eta¬ nolu krysztaly o barwie brazowej, o temperaturze topnienia 95—97°C Przyklad XIX. Otrzymywanie kwasu p-[(p- i& -benzyloksyfenyloetylo)amino]-benzoesowego.Mieszanine 6,0 g p-[(p-benzyloksyfenyloetylo)- -amino]-benzoesanu etylu, otrzymanego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie XVIII, 6,0 g wo¬ dorotlenku potasowego i 100 ml mieszaniny 9:1 20 etanolu i wody, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3i/a godziny. Jeszcze goraca mieszanine zakwaszono stezonym kwasem solnym, rozcien¬ czono woda i przesaczono. Wydzielony osad prze¬ myto woda, otrzymujac krysztaly o barwie bra- 25 zowej, o temperaturze topnienia 180—185°C. Po rekrystalizacji z kwasu octowego lodowatego otrzymano krysztaly o barwie brazowej, o tempe¬ raturze topnienia 187—189°C.Przyklad XX. Otrzymywanie alkoholu tride- 3C cyloksybenzylowego.Do 200 ml 1,0 molowego roztworu boranu w czterowodorofuranie, oziebianego na lazni z lodem, wkroplono w ciagu 30 minut roztwór 32 g kwasu p-tridecyloksybenzoesowego w 450 ml czterowodo- 35 rofuranu. Otrzymana mieszanine pozostawiono w ciagu 22 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylano na lód. Po stopieniu sie lodu wy¬ dzielony osad odsaczono i przemyto woda, otrzy¬ mujac krysztaly o barwie bialej, o temperaturze 40 topnienia 72—75°C. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano krysztaly o barwie bialej, o tempera¬ turze topnienia 74—75°C.Przyklad XXI. Otrzymywanie O-metanosul¬ fonianu alkoholu p-(tridecyloksy)-benzylowego.Do mieszaniny 19,1 g alkoholu p-(tridecyloksy)- -benzylowego, otrzymanego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie XX, 9,1 ml, 6,51 g, trójetylo- aminy i 300 ml dwuchlorometanu, oziebionej do temperatury — 10°C, wkroplono w ciagu 10 minut M roztwór 7,5 g, 5,1 ml, chlorku metanosulfonylu w 5 ml dwuchlorometanu. Otrzymana mieszanine mieszano w temperaturze — 10°C—— 15°C w cia¬ gu 1 godziny, po czym przemyto 100 ml lodowatej wody, 100 ml oziebionego 10% kwasu solnego, w 100 ml oziebionego nasyconego roztworu "wodoro¬ weglanu sodowego, 100 ml oziebionego nasyconego roztworu chlorku sodowego i 100 ml oziebionego nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego.Warstwe organiczna osuszono siarczanem magne- *° zowym i zatezono do konsystencji wosku.Przyklad XXII. Otrzymywanie p-[(p-tridecy- loksybenzylo)amino]-benzoesanu etylu.Mieszanine 16,3 g p-aminobenzoesanu etylu, 19,1 g O-metanosulfonianu alkoholu p-(tridecylo- 65 45 ksy)-benzylowego, otrzymanego w sposób jak wy¬ zej opisano w przykladzie XXI i 50 ml szescio- roetylofosforamidu, ogrzewano w temperaturze 110°C w ciagu 20 godzin. Otrzymany roztwór ozie¬ biono, rozcienczono 100 ml mieszaniny 1:1 etanolu i wody, ponownie oziebiono i przesaczono. Wydzie¬ lony produkt w postaci stalej przemyto mieszanina 1:1 etanolu i wody, woda i etanolem. Produkt ten poddano rekrystalizacji z mieszaniny 7:3 etanolu i benzenu, otrzymujac krysztaly o barwie bialej, o temperaturze topnienia 95—105°C. Po re¬ krystalizacji z mieszaniny 9:1 etanolu i benzenu otrzymano krysztaly o barwie bialej, o tempera¬ turze topnienia 100—105°C.Przyklad XXIII. Otrzymywanie kwasu p-[(p- -tridecyloksybenzylo)amino]-benzoesowego.Mieszanine 7,0 g p-Rp-tridecyloksybenzylo)ami- no]-benzoesanu etylu, otrzymanego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie XXIII, 7,0 g wodoro¬ tlenku potasowego i 150 ml mieszaniny 9:1 eta¬ nolu i wody, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 31/2 godziny. Jeszcze goracy roztwór za¬ kwaszono, rozcienczono woda i przesaczono. Wy¬ dzielony osad przemyto woda, otrzymujac krysz¬ taly o barwie bialej, o temperaturze topnienia 110—113°C i 145—150°C. Produkt ten ogrzewano z 200 ml kwasu octowego lodowatego, a nastepnie otrzymany roztwór oziebiono i przesaczono, otrzy¬ mujac krysztaly o temperaturze topnienia 110— 112°C i 155—160°C. Otrzymany przesacz rozcien¬ czono woda, otrzymujac krysztaly o barwie bialej, o temperaturze topnienia 108—112°C i 150—155°C.Badanie przy pomocy chromatografii cienkowar¬ stwowej wykazalo, ze produkt ten jest czysty.Krysztaly pierwszego rzutu zawieszono w 75 nil acetonu, zawiesine te przesaczono, otrzymany prze¬ sacz oziebiono i przesaczono. Otrzymany przesacz rozcienczono woda, otrzymujac krysztaly o barwie bialej. Badanie przy pomocy chromatografii cien¬ kowarstwowej wykazalo, ze produkt ten jest czy¬ sty. Oba rzuty czystych produktów polaczono i wy¬ suszono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac krysztaly o barwie bialej, o temperaturze topnie¬ nia 110—112°C i 155—160°C.Przyklad XXIV. Otrzymywanie p-[(cynamy- lo)aminó]-benzoesanu etylu.Mieszanine 33 g p-aminobenzoesanu etylu, 15,3 g (3-chloropropyleno)-benzenu i 80 ml szesciometylb- fosforamidu ogrzewano na lazni olejowej w .tempe¬ raturze 110°C w ciagu 21 godzin. Otrzymany roz¬ twór oziebiono, rozcienczono 25 ml wody, ponow-r nie oziebiono i przesaczono. Wydzielony osad prze¬ myto woda, otrzymujac krysztaly o bairwie brazo¬ wej, o temperaturze topnienia 123—131°C. Po re¬ krystalizacji z mieszaniny 9:1 etanolu i benzenu otrzymano krysztaly o barwie jasnozóltej, o tem¬ peraturze topnienia 135—137°C, a po dalszej kry¬ stalizacji z benzenu krysztaly o barwie bialej, o temperaturze topnienia 135—137°C.Przyklad XXV. Otrzymywanie kwasu p-(cy- namyloamino)-benzoesowego.Mieszanine 10 g p-(cynamyloamino)^benzoesanu etylu, otrzymanego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie XXIV, 10 g wodorotlenku potaso¬ wego i 200 ml mieszaniny 9:1 etanolu i wody.112967 15 it ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 go¬ dzin. Otrzymany roztwór jeszcze goracy zakwa¬ szono stezonym kwasem solnym, rozcienczono woda, oziebiono i przesaczono, otrzymujac krysz¬ taly bialawe. Po rekrystalizacji z etanolu otrzy¬ mano krysztaly o barwie jasnozóltej, o temperatu¬ rze topnienia 200—202°C.Przyklad XXVI. Otrzymywanie p-[(3-fenylo- propylo)arain©]-benzoesanu etylu.Mieszanine 33 g p-aminobenzoesanu etylu, 19,9 g (3-vbrpmopropylo)-benzenu i 80 ml szesciometylo- fosforamidu ogrzewano w temperaturze 110°C w ciagu 20 godzin. Otrzymana mieszanine oziebiono, rozcienczono 25 ml wody, ponownie oziebiono, roz¬ cienczono 50 ml etanolu i przesaczono. Wydzielony osad przemyto oziebiona mieszanina 1 :1 etanolu i wody, otrzymujac krysztaly o barwie brazowej, o temperaturze topnienia 80—83°C. Po dwóch kry¬ stalizacjach z etanolu otrzymano krysztaly o bar¬ wie brazowej, o temperaturze topnienia 87—89°C.Przyklad XXVII. Otrzymywanie kwasu p- -[(3-fenylopropylo)amino]-benzoesowego.Mieszanine 10 g p-[(-3-icnylopropylo)arnino]-ben- zoesanu etylu, otrzymanego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie XXVI, 10 g wodorotlenku potasowego i 200 ml mieszaniny 9: 1 etanolu i wody, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 4 godzin. Otrzymana mieszanine jeszcze goraca zakwaszono stezonym kwasem solnym, rozcien¬ czono woda, oziebiono i przesaczono, otrzymujac krysztaly bialawe. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano krysztaly bialawe, o temperaturze top¬ nienia 162—163°C.P r z y k l ad XXVIII. Otrzymywanie p-[(10-feny- lodecylo)amino]-benzoesanu etylu.Mieszanine 13,2 g p-aminobenzoesanu etylu, 10,1 g chlorku 10-fenylodecylu, 6,0 g jodku sodowego i "50 ml szesciometylofosforamidu, ogrzewano przy mieszaniu na lazni olejowej w temperaturze 110°C w ciagu 22 godzin. Otrzymana mieszanine oziebio¬ no, rozcienczono 25 ml wody, 25 ml etanolu, po¬ nownie oziebiono i przesaczono. Wydzielony osad przemyto woda i 2 razy po 50 ml etanolu, otrzy¬ mujac krysztaly o barwie brazowej, o tempera¬ turze topnienia 70—73°C. Po rekrystalizacji z eta¬ nolu otrzymano krysztaly o barwie brazowej, o temperaturze topnienia 74—76°C.Przyklad XXIX. Otrzymywanie kwasu p-[(10- -fenylodecylo)amino]-benzoesowego.Mieszanine 7,0 g p-[(10-fenylodecylo)amino]-ben- zoesanu etylu, otrzymanego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie XXVIII, 7 g wodorotlenku potasowego i 100 ml mieszaniny 9 :1 etanolu i wo¬ dy, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3i/f godziny. Otrzymana jeszcze goraca mieszanine zakwaszono stezonym kwasem solnym, rozcienczo¬ no woda, oziebiono i przesaczono, otrzymujac krysztaly o barwie bialej, o temperaturze topnie¬ nia 80—b"f°C. Po rekrystalizacji z etanolu otrzy¬ mano krysztaly o barwie bialej, o temperaturze topnienia 96—98°C.Przyklad XXX. Otrzymywanie p-[(5-fenylo- pentylo)amino]benzoesanu etylu.Mieszanine 18J2 g p-aminobenzoesanu etylu, 10,2 g jodku sodowego, 10,0 g chlorku 5-fenylopentylu i 60 ml szesciometyloformamidu ogrzewano przy mieszaniu na lazni olejowej w temperaturze 110°C w ciagu 20 godzin. Otrzymana mieszanine oziebio¬ no, rozcienczono 25 ml wody i 25 ml etanolu, po* • nownie oziebiono i przesaczono. Wydzielony osad przemyto 50 ml mieszaniny 1:1 etanolu i wody, woda i oziebionym etanolem, otrzymujac krysztaly o barwie jasnozóltej, o temperaturze topnienia 63—64°C. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 10 bialawe krysztaly, o temperaturze topnienia 73— 75°C.Przyklad XXXI. Otrzymywanie kwasu p-[(5- -fenylopentylo)amino]-benzoesowego.Mieszanine 7 g p-[(5-fenylopentylo) amino]-ben- 15 zoesanu etylu, otrzymanego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie XXX, 7 g wodorotlenku potasowego i 100 ml mieszaniny 9 :1 etanolu i wo¬ dy, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Otrzymana jeszcze goraca mieszanine *0 zakwaszono stezonym kwasem solnym, rozcienczo¬ no woda, oziebiono i przesaczono. Wydzielony osad przemyto woda, otrzymujac krysztaly o barwie bialej, o temperaturze topnienia 141—143°C. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano krysztaly 25 o barwie bialej, o temperaturze topnienia 142— 144°C.Przyklad XXXII. Otrzymywanie p-[(8-feny- looktylo)amino]-benzoesanu etylu.Mieszanine 14,9 g p-aminobenzoesanu etylu, 50 ml szesciometylofosforamidu, 10,1 g chlorku 8-fenylo- oktylu i 6,75 g jodku sodowego ogrzewano przy mieszaniu na lazni olejowej w temperaturze 110°C w ciagu 24 godzin. Otrzymana mieszanine oziebio¬ no, rozcienczono 50 ml wody i 25 ml etanolu, po¬ nownie oziebiono i przesaczono. WTydzielony osad przemyto mieszanina 1 : 1 etanolu i wody, oraz woda, otrzymujac krysztaly o temperaturze top¬ nienia 61—68°C. Po rekrystalizacji z etanolu otrzy¬ mano krysztaly o barwie bialej, o temperaturze 40 topnienia 75—76° Przyklad XXXIII. Otrzymywanie kwasu p-[(8-fenylooktylo)aminoJ-benzoesowego.Mieszanine 7 g p-[(8-fenylooktylo)amino]-benzo- a esanu etylu, otrzymanego w sposób jak wyzej opi¬ sano w przykladzie XXXII, 7 g wodorotlenku po¬ tasowego i 100 ml mieszaniny 9 : 1 etanolu i wody, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3i/a go¬ dziny. Otrzymana jeszcze goraca mieszanine za- M kwaszono stezonym kwasem solnym, rozcienczono woda, oziebiono i przesaczono. Wydzielony osad przemyto woda, otrzymujac bialawe krysztaly o temperaturze topnienia 113—115°C. Po rekrysta¬ lizacji z etanolu otrzymano krysztaly o barwie w bialej, o temperaturze topnienia 113—115ÓC.Przyklad XXXIV. Otrzymywanie p-[(7-feny- loheptylo)amino^benzoesanu etylu.Mieszanine 8,25 g p-aminobenzoesanu etylu, 5,06 g chlorku 7-fenyloheptylu, 3,6 g jodku sodowego 80 i 25 ml szesciometylofosforamidu i ogrzewano na lazni olejowej w temperaturze 110°C w ciagu 20 godzin. Otrzymana mieszanine oziebiono, roz¬ cienczono 30 ml mieszaniny 1 :1 etanolu i wody oraz woda, otrzymujac krysztaly o temperaturze w topnienia 65—67°C, Po rekrystalizacji z etanolu 30 3517 otrzymano krysztaly o barwie bialej, o tempera¬ turze topnienia 66,5—68°C.Przyklad XXXV. Otrzymywanie kwasu p- -[(7-fenyloheptylo)amino]-benzoesowego.Mieszanine 5 g p-[(7-fenyloheptylo)amino]benzo- esanu etylu, otrzymanego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie XXXIV, 5 g wodorotlenku potasowego i 50 ml mieszaniny 9:1 etanolu i wody, .ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3y* go¬ dziny. Otrzymana jeszcze goraca mieszanine za¬ kwaszono stezonym kwasem solnym, rozcienczono woda, oziebiono i przesaczono. Otrzymany osad przemyto woda, otrzymujac bialawe krysztaly o temperaturze topnienia 123—126°C. Po rekrysta¬ lizacji z etanolu otrzymano krysztaly o barwie brazowej, o temperaturze topnienia 123,5—125°C.Przyklad XXXVI. Otrzymywanie kwasu p- -[(9-fenylononylo)amino]benzoesowego.Mieszanine 13,9 g p-aminobenzoesanu etylu, 10 g chlorku 9-fenyIononylu, 6,3 g jodku sodowego i 50 ml szesciometylofosforamidu, ogrzewano w temperaturze 110°C w ciagu 20 godzin. Otrzymana mieszanine oziebiono, rozcienczono 25 ml miesza¬ niny 1 : 1 etanolu i wody oraz woda, otrzymujac bialawe krysztaly o temperaturze topnienia 62— 65°C. Otrzymany produkt zmieszano z 1,7 g wodo¬ rotlenku potasowego i 25 ml mieszaniny 9 :1 eta¬ nolu i wody i otrzymana mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3i/2 godziny. Jesz¬ cze goraca mieszanine zakwaszono stezonym kwa¬ sem solnym, rozcienczono woda i przesaczono.Wydzielony osad przemyto woda, otrzymujac bia¬ lawe krysztaly o temperaturze topnienia 105— 107°C.Przyklad XXXVII. Otrzymywanie 4-(2-tieny- lo)-butanolu.Do 240 ml 1,0 molowego roztworu boranu w czte- rowodorofuranie, oziebianego na lazni z lodem, wkroplono roztwór 20,4 g kwasu 4-(2-tienylo)-ma- slowego w 50 ml czterowódorofuranu. Po dodaniu roztworu, otrzymana mieszanine pozostawiono w temperaturze pokojowej w ciagu 17 godzin, po czym wylano na lód. Po odstaniu mieszanine te poddano ekstrakcji eterem. Otrzymany ekstrakt eterowy przemyto woda, osuszono siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac pozostalosc w postaci oleju o barwie jasnozóltej.Przyklad XXXVIII. Otrzymywanie p-[4-(2- -tienylobutylo)amino]benzoesanu etylu.Do roztworu 15,6 g 4-(2-tienylo)butanolu i 20,9 ml, 15,2 g, trójetyloaminy w 500 ml dwuchlorometanu, oziebionego do temperatury —8°C, wkroplono w ciagu 10 minut 8,45 ml, 12,5 g,: chlorku metano- sufonylu. Otrzymana mieszanine mieszano w tem¬ peraturze —8°C w ciagu 25 minut, przemyto 400 ml lodowatej wody, .200 ml oziebionego 10% kwasu solnego, 200 ml oziebionego nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego i 200 ml oziebionego roz¬ tworu chlorku sodowego. Warstwe organiczna osu¬ szono siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem do konsystencji oleju.Olej ten zmieszano z 33 g p-aminobenzoesanu ety¬ lu i 80 ml szesciometylofosforamidu, po czym 10 15 18 otrzymana mieszanine ogrzewano na lazni olejo¬ wej w temperaturze 105—110°C w ciagu 19 godzin.Otrzymany roztwór oziebiono, rozcienczono 35 ml wody, ponownie oziebiono, po czym dodano do niego 20 ml etanolu. Otrzymana mieszanine prze¬ saczono. Wydzielony osad przemyto mieszanina 1:1 etanolu i wody oraz woda i wilgotny produkt pod¬ dano krystalizacji ze 150 ml etanolu, otrzymujac krysztaly o barwie brazowej, o temperaturze top¬ nienia 63—65°C. Po rekrystalizacji z etanolu otrzy¬ mano krysztaly o barwie brazowej, o temperatu¬ rze topnienia 65—67°C.Przyklad XXXIX. Otrzymywanie ktoasu p-[4- -<2-tienylobutylo)amino]-benzoesowego.Mieszanine 7,5 g p-[4-(2-tienylobutylo)amino]- -benzoesanu etylu,. otrzymanego w sposób jak wy¬ zej opisano w przykladzie XXXVIII, 7,5 g wodoro¬ tlenku potasowego i 150 ml mieszaniny 9 :1 etano¬ lu i wody, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Jeszcze goraca mieszanine przemy¬ to stezonym kwasem solnym, rozcienczono woda, oziebiono i przesaczono. Wydzielony osad przemyto woda, otrzymujac krysztaly o barwie brazowej, 0 temperaturze topnienia 137—140°C. Po rekrysta¬ lizacji z etanolu otrzymano krysztaly o barwie brazowej, o temperaturze topnienia 139—141°C.Przyklad XL. Otrzymywanie kwasu p-[(p- -fluorofenyloetylo)amino]-benzoesowego.Mieszanine 15,8 g l-(2-ehloroetylo)-4-fluoroben- zenu, 33 g p-aminobenzoesanu etylu, 16,6 g jodku potasowego i 100 ml szesciometylofosforamidu ogrzewano w temperaturze 95°C w ciagu 15 godzin.Otrzymana mieszanine wlano do wody i poddano ekstrakcji eterem. Ekstrakt eterowy przemyto wo¬ da, osuszono siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem do konsystencji ole¬ ju. Do oleju tego dodano 200 ml mieszaniny 9:1 etanolu i wody i 21 g wodorotlenku potasowego.Otrzymana mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3i/2 godziny, po czym zakwaszono stezonym kwasem solnym, rozcienczono woda, ozie¬ biono i przesaczono, otrzymujac krysztaly o bar¬ wie szarej. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano krysztaly o barwie jasnoszarej, o temperaturze topnienia 161—163°C.Przyklad XLI. Otrzymywanie p-[3- toksyfenylo)-propylo]aminobenzoesanu etylu.Mieszanine 14,5 g p-aminobenzoesanu etylu, 10 g l-bromo-3-(o-metoksyfenylo)propanu i 50 ml szes¬ ciometylofosforamidu ogrzewano w temperaturze 130°C w ciagu 15 godzin, po czym oziebiono i roz¬ cienczono 20 ml wody. Otrzymana mieszanine ozie¬ biono, rozcienczono 50 ml oziebionej mieszaniny 1 :1 etanolu i wody, a nastepnie przesaczono. Wy¬ dzielony osad przemyto 3 razy po 50 ml oziebionej mieszaniny 1:1 etanolu i wody oraz woda, otrzymu¬ jac krysztaly o temperaturze topnienia 106—109°C.Po rekrystalizacji ze 100 ml etanolu otrzymano krysztaly o barwie zóltej, o temperaturze topnienia 111—113%.Przyklad XLII. Otrzymywanie kwasu p-[3- - Mieszanine 7,0 i p*p-(o-metoksyfenylo)propylo]- -aminobenzoesanu etylu, otrzymanego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie XLI, 7,0 g wo- 25 30 35 40 45 50 55 00 6519 112 967 20 10 20 25 aorotlenku potasowego i 100 ml mieszaniny 9 :1 etanolu i wody, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3i/2 godziny, po czym jeszcze goraca, za¬ kwaszono stezonym kwasem solnym, rozcienczono woda i oziebiono. Otrzymana mieszanine przesa¬ czono, a wydzielony osad przemyto woda, otrzy¬ mujac bialawe krysztaly o temperaturze topnienia 155—157°C. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano bialawe krysztaly o temperaturze topnienia 156— 158°C.Przyklad XLIII. Otrzymywanie O-metano- sulfonianu 3-[p-(benzyloksy)fenylo]propanolu.Do roztworu 1(1,0 g 3-{p-i(benzyloksy)fenylo]-pro- panolu i 10,4 ml trójetyloaminy w 175 ml dwuchlo- rometynu, oziebionego do temperatury — 10°C, wkroplono w ciagu 10 minut roztwór 3,89 ml chlor¬ ku metanosulfonylu w 10 ml dwuchlorometanu.Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze —10°C w ciagu 30 minut, po czym przemyto 150 ml zimnej wody, 75 ml oziebionego 10°/o kwasu sol¬ nego, 75 ml oziebionego nasyconego roztworu wo¬ doroweglanu sodowego i 75 ml oziebionego nasy¬ conego roztworu chlcrku rodowego, a nastepnie osuszono siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunieto pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac bialawe krysztaly o temperaturze topnienia 65— 69°C.Przyklad XLIV. Otrzymywanie p-{ {3-[p-(ben- zyloksy)fenylo]propylo}amino}benzoesanu etylu.Mieszanine 12,8 g O-metanosulfonianu 3-[p-(ben- zyloksy)fenylo]propanolu, otrzymanego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie XLIII, 50 ml szesciometylofosforamidu i 16,5 g p-aminobenzoesa- nu etylu, ogrzewano w temperaturze 100—105°C w ciagu 171/2 godziny. Otrzymana mieszanine ozie¬ biono, rozcienczono 15 ml wody, .30 ml etanolu i ponownie oziebiono. Do mieszaniny dodano 100 ml mieszaniny 1 :1 etanolu i wody, aby umozliwic sa¬ czenie i wydzielony osad odsaczono, a nastepnie przemyto mieszanina 1 : 1 etanolu i wody, oraz woda, otrzymujac krysztaly o barwie brazowej, o temperaturze topnienia 98—107°C. Po rekrysta- liacji z etanolu otrzymano krysztaly o barwie jas- nobrazowej, o temperaturze topnienia 114—116°C.Przyklad XLV.Otrzymywanie kwasu p-{{3- 45 -[p-(benzyloksy)fenylo]propylo} amino}benzoesowe¬ go.Mieszanine 8,0 g p-{{3-[p-(benzyloksy)ifenylo}pro- pylo}amino}benzoesanu etylu, otrzymanego w spo¬ sób jak wyzej opisano w przykladzie XLIV, 8 g 80 wodorotlenku potasowego i 100 ml mieszaniny 9 : 1 etanolu i wody, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3i/j godziny. Jeszcze goraca mieszanine zakwaszono stezonym kwasem solnym, rozcienczo¬ no woda, oziebiono i przesaczono. Wydzielony osad m przemyto woda, otrzymujac krysztaly o barwie brazowej, o temperaturze topnienia 170—172°C. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano bialawe krysz¬ taly o temperaturze topnienia 171—172°C.Przyklad XLVI. Otrzymywanie 6-fenylohek- fl0 sanolu.Do 100 ml 1,0 molowego roztworu boranu w czte- rowodorofuranie, oziebianego na lazni z lodem, dodano w ciagu 30 minut 19,2 g kwasu 6-fenylo- kapronowego. Otrzyrhany roztwór mieszano w cia- « 39 40 gu U/2 godziny, po czym dodano do niego jeszcze 100 ml 1,0 molowego roztworu boranu w cztero- wodorofuranie. Po 16-godzinnym mieszaniu w tem¬ peraturze pokojowej otrzymana mieszanine reak¬ cyjna wylano na 500 g lodu, po czym poddano ja ekstrakcji eterem. Otrzymane ekstrakty przemyto woda, osuszono siarczanem magnezowym i zate- zono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 6-fenyloheksanol w postaci cieczy o barwie jasno- zóltej.Przyklad XLVII. Otrzymywanie O-metano¬ sulfonianu 6-fenyloheksanolu.Do roztworu 19,4 g 6-fenyloheksanolu, otrzyma¬ nego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie XLVI i 15,1 g trójetyloaminy w 500 ml dwuchloro- etanu, oziebionego do temperatury —4°C, wkrop¬ lono w ciagu 5 minut 12,6 g chlorku metanosul¬ fonylu. Otrzymana mieszanine mieszano w tem¬ peraturze — 10°C w ciagu 30 minut, po czym otrzy¬ many roztwór przemyto kolejno 200 ml zimnej wody, 200 ml oziebionego 10€/o" kwasu solnego, 200 ml oziebionego nasyconego roztworu wodoro¬ weglanu sodowego i 200 ml oziebionego nasycone¬ go roztworu chlorku sodowego. Warstwe organicz¬ na osuszono siarczanem magnezowym i rozpusz¬ czalnik usunieto pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac O-metanosulfonian 6-fenyloheksanolu w postaci oleju. iPrzyklad XLVIII. Otrzymywanie 4-[6-(feny- loheksylo)amino]benzoesanu etylu.Roztwór 34,9 g p-aminobenzoesanu etylu, 26,9 g O-metanosulfonianu 6-fenyloheksanolu, otrzymane¬ go w sposób jak wyzej opisano w przykladzie XLVII i 200 ml szesciometylofosforamidu, ogrze¬ wano na lazni olejowej w temperaturze 110°C w ciagu 20 godzin. Otrzymana mieszanine oziebiono, rozcienczono 100 ml wody i przesaczono. Wydzie¬ lony osad przemyto 60 ml mieszaniny 1 : 1 etanolu i wody, otrzymujac surowy 4-((6-fenyloheksyloami- no)benzoesan etylu. Po oczyszczeniu otrzymano produkt krystaliczny o temperaturze topnienia 69,5—72,5°C.Przyklad XLIX. Otrzymywanie O-metano¬ sulfonianu 2-(2-tienylo)etanolu.Mieszanine 12,8 g 2-<2-tienylo)etanolu, 450 ml dwuchlorometanu i 20,2 g trójetyloaminy oziebiono do temperatury — 10°C, po czym wkroplono do niej w ciagu 30 minut 12,8 g oziebionego chlorku me¬ tanosulfonylu. Otrzymana meszanine mieszano w ciagu 1 godziny, po czym przemyto 300 ml zimnej wody, 300 ml oziebionego 10*/o kwasu solnego, 300 ml oziebionego nasyconego roztworu wodoro¬ weglanu sodowego i 300 ml oziebionego nasyconego roztworu chlorku sodowego. Warstwe organiczna osuszono siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zadany zwia¬ zek w postaci oleju.Przyklad L. Otrzymywanie 4-[2-(2-tienylo)- -etyloamino]benzoesanu etylu.Mieszanine 33,0 g p-aminobenzoesanu etylu, 21,8 g O-metanosulfónianu 2-(2-tienylo) etanolu, otrzyma¬ nego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie XLIX i 100 ml szesciometylofosforamidu, ogrzewa¬ no na lazni olejowej w temperaturze 125°C w cia¬ gu 16 godzin. Otrzymana mieszanine oziebiono,rozcienczono 15 ml etanolu i 150 ml' wody, po czym poddano ekstrakcji eterem. Otrzymany eks¬ trakt eterowy przemyto woda, osuszono siarcza¬ nem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac surowy produkt w postaci oleju. Próbke tego oleju poddano chromatografii na zelu krzemionkowym i frakcje zawierajace za¬ dany zwiazek polaczono. Po rekrystalizacji z he¬ ksanu otrzymano 4-[2-(2-tienylo)etyloamino]benzo- esan etylu w postaci krysztalów o barwie zólto- brazowej, o temperaturze topnienia 93—95CC.Przyklad LI. Otrzymywanie kwasu 4-[2-(2- -tienylo)-etyloamino]benzoesowego.Mieszanine 29,7 g surowego 4-[2-(2-tienylo)etylo- amino]benzoesanu etylu, 29 g wodorotlenku pota¬ sowego i 200 ml 95% etanolu ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna wyciagu 3 godzin. Otrzymany roztwór rozcienczono 100 ml wody i doprowadzono do war¬ tosci pH 6 przy pomocy stezonego kwasu solnego.Otrzymana mieszanine oziebiono, przesaczono i wydzielony osad przemyto mieszanina 1 : 1 eta¬ nolu i wody. Otrzymany surowy produkt ogrzano z 200 ml etanolu, przesaczono i przesacz zatezono.*Po oczyszczeniu otrzymano zadany zwiazek o tem¬ peraturze topnienia 163—165°C.Przyklad LII. Otrzymywanie alkoholu p-hep- tyloksybenzylowego.Do 125 ml 1,0 molowego roztworu boranu w czterowodorofuranie, oziebianego w lazni z lodem, dodano w ciagu 45 minut 19,3 g kwasu p-heptylo- ksybenzoesowego w 160 ml czterowodorofuranu.Otrzymana mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 5,5 godzin, po czym wlano do wody z lodem i dodano 30 ml stezonego kwasu solnego. Otrzymana mieszanine przesaczono i wy¬ dzielony produkt przemyto woda, otrzymujac za¬ dany zwiazek o konsystencji wosku i barwie bialej.Przyklad LIII. Otrzymywanie O-metanosul- fonianu alkoholu p-heptyloksybenzylowego. ^ Mieszanine 17,7 g alkoholu p-heptyloksybenzylo¬ wego, otrzymanego w sposób jak wyzej opi¬ sano w przykladzie LII, 16,7 ml trójetyloaminy i 380 ml suchego dwuchlorometanu oziebiano do temperatury — 9°C, po czym wkroplono do niej w ciagu 5 minut 6,81 ml chlorku metanosulfonylu.Otrzymana mieszanine mieszano w temperaturze —9°C w ciagu 30 minut i otrzymany roztwór przemyto kolejno 250 ml zimnej wody, 200 ml zim¬ nej wody, 200 ml oziebionego 10% kwasu solnego, 250 ml oziebionego nasyconego roztworu wodoro¬ weglanu sodowego 1 200 ml oziebionego roztworu chlorku sodowego. Warstwe organiczna osuszono siarczanem magnezowym, po czym usunieto roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac zadany zwiazek w postaci oleju o barwie zóltej.Przyklad LIV. Otrzymywanie p-{[p-(heptylo- ksy)benzylo]amino}benzoesanu etylu.Mieszanine 13,5 g O-metanosulfonianu alkoholu p-(heptyloksy)benzylowego, otrzymanego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie LIII, 14,9 g p-aminobenzoesanu etylu i 50 ml szesciometylo- fosforamidu, ogrzewano w temperaturze 120°C w ciagu 24 godzin. Otrzymana mieszanine oziebiono, rozcienczono 40 ml mieszaniny 1:1 etanolu i wody 2967: i oziebiono ponownie. Po przesaczeniu otrzymano surowy produkt, który poddano rekrystalizacji z 95% etanolu oraz z etanolu, otrzymujac kryszta¬ ly o barwie bialej i o temperaturze topnienia • 111—113°C.Przyklad LV. Otrzymywanie kwasu p-{[p- -(heptyloksy)benzylo]amino}benzoesowego.Mieszanine 5 g p-{[p-(heptyloksy)benzylo]amino}- -benzoesanu etylu, otrzymanego w sposób jak wy- 10 zej opisano w przykladzie LIV, 1,51 g wodorotlen¬ ku potasowego i 50 ml 95% etanolu, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Do otrzyma¬ nej mieszaniny dodano stezony kwas solny, po czym rozcienczono ja 150 ml wody. Po oziebieniu 15 i przesaczeniu otrzymano krysztaly, które poddano rekrystalizacji z etanolu, otrzymujac krysztaly o barwie bialej i o temperaturze topnienia 148— 152,5°C.Przyklad LVI. Otrzymywanie alkoholu p-de- 20 cylobenzyjowego.Do 69,5 ml 1,0 molowego roztworu boranu w czterowodorofuranie, oziebianego na lazni z.lodem, wkroplono w ciagu 40 minut roztwór 17,2 g kwasu p-decylobenzoesówego w 150 ml suchego cztero- 25 wodorofuranu. Otrzymana mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3i/a godziny, po czym oziebiono i dodano do niej 5 ml stezonego kwasu solnego. Otrzymana mieszanine wylano na lód, a nastepnie przesaczono. Otrzymany osad prze- 30 myto }voda, otrzymujac krysztaly o barwie bialej.Przyklad LVII. Otrzymywanie O-metanosul¬ fonianu alkoholu p-decylobenzoesowego.Roztwór 17,0 g alkoholu p-decylobenzylowego, otrzymanego w sposób jak wyzej opisano w przy- 35 kladzie LVI i 14,3 ml trójetyloaminy w 330 ml su¬ chego dwuchlorometanu, oziebiono, do temperatury —5— —9°C, po czym wkroplono do niej przy mie¬ szaniu, w ciagu 7 minut, 5,85 ml chlorku metano¬ sulfonylu. Otrzymana mieszanine mieszano w tem- 40 peraturze —10°C w ciagu 30 minut, po czym prze¬ myto kolejno 250 ml zimnej wody, 200 ml oziebio¬ nego 10% kwasu solnego, 200 ml oziebionego na¬ syconego roztworu wodoroweglanu sodowego i 200 ml oziebionego nasyconego roztworu chlorku 45 sodowego. Otrzymany ekstrakt osuszono siarcza¬ nem magnezowym, po czym rozpuszczalnik usunie¬ to pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac po¬ zostalosc w postaci oleju o barwie jasnozóltej, któ¬ ra zestalila sie po odstawieniu. w Przyklad LVIII. Otrzymywanie p-{Kp-decy- lo)-benzylo]amino}benzoesanu etylu. Mieszanine 20,7, g O-metanosulfonianu alkoholu p-decylobenzylowego, otrzymanego w sposób jak wyzej opisano w przykladzie LVII i 20,5 g p-ami- 55 nobenzoesanu etylu w 05 ml szesciometylofosfora- midu ogrzewano w temperaturze 115—124°C na lazni olejowej w ciagu 24 godzin. Otrzymana mie¬ szanina oziebiono i rozcienczono 60 ml mieszaniny 1:1 etanolu i wody, po czym ponownie oziebiono oq i przesaczono, otrzymujac krysztaly o barwie kre¬ mowej i o temperaturze topnienia 87—90°C.Przyklad LIX. Otrzymywanie kwasu p-{[(p- -4eeylo)benzylo]amino}benzoesowego.Mieszanine 10 g p{[(p*decylo)benzylo]amino}ben- ® zoesanu etylu otrzymanego w sposób jak wyzej112967 a 24 opisano w przykladzie LVIII i 2,B4 g wodorotlenku potasowego w 90 ml 95% etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Do otrzyma¬ nej mieszaniny dodano stezony kwas solny, po czym rozcienczono ja 100 ml wody. Po przesacze¬ niu, otrzymano krysztaly, które przemyto woda, otrzymujac surowy produkt. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano krysztaly o barwie bialej i o temperaturze topnienia 135—136°C.Przyklad LX. Otrzymywanie 4-[2-(a-naftylo)- -etyloamino]benzoesanu etylu.Roztwór 4^7 g bromku 2-(a-naftylo)etylu i 6,6 g p-aminobenzoesanu etylu w 50 ml szesciometylo- fosforamidu przy mieszaniu ogrzewano w tempe¬ raturze 110°C w ciagu 16 godzin. Otrzymana mie¬ szanine oziebiono, rozcienczono 50 ml wody i prze¬ saczono, otrzymujac surowy produkt, który pod¬ dano rekrystalizacji z etanolu. Po rekrystalizacji otrzymano krysztaly 4-[2-(a-naftylo)etyloamino]ben- zoesanu etylu o barwie bialej i o temperaturze topnienia 104—106°C.Przyklad LXI. Otrzymywanie O-metanosul¬ fonianu 3-(p-chlorcfenylo)propanolu.Do 180 ml 1,0 molowego roztworu boranu w czte- rowodorofuranie, oziebianego na lazni z lodem, wkroplóno roztwór 27,6 g kwasu 3-(p-chlorofenylo)- -propibnowego w 50 ml suchego-czterowodorofura¬ nu. Nastepnie otrzymana mieszanine mieszano w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wlano do 1 litra wody z lodem i poddano eks¬ trakcji eterem. Otrzymany ekstrakt eterowy zate- zono, otrzymujac 27 g produktu, który rozpusz¬ czono w 600 ml dwuchlorometanu. Do otrzymanego roztworu dodano 30,3 g trójetyloaminy. Otrzymany roztwór oziebiono do temperatury —3°C, po czym w ciagu 1 godziny wkroplona do niego 19,0 g chlorku metanosulfonylu. Otrzymany roztwór mie¬ szano w ciagu 30 minut, po czym przemyto kolej¬ no 400 ml oziebionego 10% kwasu solnego, 400 ml oziebionego nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego i 400 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Warstwe organiczna osuszono siarcza¬ nem magnezowym, otrzymujac 35 g O-metylosul- fonianu 3-(p-chlorofenylo)propanolu.Przyklad LXII, Otrzymywanie 4-[3-(p-chlo- rofenylo)propyloamino]benzoesanu etylu.Roztwór 49,5 g 4-aminobenzoesanu etylu, i 34,9 g O-metanosulfonianu 3-{p-chlorofenylo)propanolu w 100 ml szesciometylofbsfbramidu ogrzewano w tem¬ peraturze 125-~130°C w ciagu- 16 godzin. Otrzyma¬ ny roztwór rozcienczono 50 ml czterowodorofuranu i 150 ml wody; Pb oziebieniu i. przesaczeniu otrzy¬ mano krysztaly, które przemyto woda i poddano rekrystalizacji z etanolu, otrzymujac 28;3 g' krysz¬ talów o barwie jasnozóltej. Po rekrystalizacji otrzymano krysztaly o temperaturze topnienia 122—124°G.Przy k l a d LXIII. Otrzymywanie kwasu 4-[3- - - Mieszanine 16,3 g 4-[3-(p-chlorofenylo)propylo- amino]benzoesanu etylu, 16,3 g wodorotlenku po¬ tasowego i 200 ml 95% etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Otrzymana mieszanine rozcienczono 1"00 ml wody i doprowa¬ dzono do wartosci pH 6 przy pomocy stezonego kwasu solnego. Po oziebieniu i przesaczeniu otrzy¬ mano 15 g krysztalów o barwie bialej. Po rekrysta¬ lizacji z etanolu otrzymano 8,6 g krysztalów o bar¬ wie bialej i o temperaturze topnienia 191—192°C. 5 Przyklad LXIV. Otrzymywanie 4-[3-(4-chlo- rofenylo)propylo]aminiobenzoesanu sodowego (Sche¬ mat przedstawiono na rysunku).Roztwór 40,3 g, 0,139 mola, kwasu 4-[3-(4-chloro- fenylo)propylo]aminobenzoesowego, 6,23 g, 0;156 io mola, wodorotlenku sodowego i 400 ml bezwodnego etanolu ogrzano do wrzenia. Nastepnie dodano 12 ml wody w celu rozpuszczenia zawieszonych substancji stalych. Otrzymany roztwór oziebiono do temperatury pokojowej, po czym przesaczono 15 i zaszczepiono. Wydzielony osad odsaczono, otrzy¬ mujac po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem 21,6 g krysztalów pierwszego rzutu. Dalsze trzy rzuty produktu otrzymano przy pomocy stopniowe¬ go zageszczania lugów macierzystych do polowy 20 pierwotnej objetosci, oziebianie pozostalosci, sacze¬ nie i zaszczepianie. Lacznie otrzymano 38,1 g, 0,122 mola, soli sodowej, co odpowiada wydajnosci 88%* Próbke analityczna przekrystalizowano jeszcze dwukrotnie z bezwodnego etanolu. Tak. otrzymany produkt nie wykazywal .wyraznej temperatury top¬ nienia, ale odbarwial sie w szerokim zakresie tem¬ peratury i ulegal gwaltownemu rozkladowi, z wy¬ dzielaniem gazu, w temperaturze 360°C. Próbka produktu wysuszona nad P2Og pod zmniejszonym cisnieniem nie zawierala wody i szybko absorbo¬ wala wilgoc z atmosfery.Analiza elementarna dla ClflH15N02ClNa: Wyliczono: C = 61,65, H = 4,85, N = 4,48, O = 10,26, Cl = 11,37, Na = 7.Znaleziono: C = 61,57, H = 5,05, N = 4,35, Cl = 11,41 Analiza dla C16U15N02ClNa • 1V2H20: Wyliczono: C = 56,73, H = 5y35, N = 4,13, O - 16,53 Cl = 10,46, Na = 6,1.Znaleziono: C = 56,79, H = 4,83, N = 4,02, Cl = 10,59 Przyklad LXV. Otrzymywanie kwasu 4-[3r(p- -chlorofenylo)propyloamino]benzoesowegp.Eoztwór 0,2 mola 4-aminobenzonitrylu i 0,1 mola O-metanosulfonianu 3-(p-chloroienylo)propanolu w 50 ml szesciometyfosforamidu ogrzewano w tempe- 45 raturze 125°C w ciagu 16 godzin. Otrzymany pro¬ dukt wyodrebniono i poddano hydrolizie przy uzy¬ ciu roztworu wodorotlenku potasowego w 95% eta¬ nolu. Otrzymana mieszanine rozcienczono wada i zakwaszono stezonym kwasem solnym, a^ nastep- 50 nie oziebiono i przesaczono. Wydzielony osad prze¬ myto woda, otrzymujac kwas 4-[3-(p-chlorofenylo)- -propyloamino]benzoesowy w postaci drobnych krysztalów. Po rekrystalizacji, otrzymano krysztaly o barwie bialej i o temperaturze topnienia 192— 55 193°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su p-taryloalkilo* lub aryloalkenyloamino]benzoeso- 60 wego o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza grupe arylowa lub podstawiona grupe arylowa, A oznacza grupe o wzorze CnH2n, w której n oznacza wartosc liczbowa 1—16, przy czyni4 w przypadku, W kiedy n = 1 lub 2, R„ nie moze oznaczac grupy 25 30 35 40112 967 25 26 fenylowej, jednometoksyfenylowej lub dwumeto- ksyfenylowej, a w przypadku, kiedy n = 3 i R1 oznacza atom wodoru, R2 musi oznaczac podsta¬ wiona grupe arylcwa lub grupe o wzorze CnH2n_2, w którym n oznacza wartosc liczbowa 3—18, oraz ich farmaceutycznie dozwolonych soli i w7 przy¬ padku, kiedy Rx oznacza atom wodoru, soli tych pochodnych, jako kwasów karboksylowych, z me¬ talem alkalicznym lub zasada organiczna, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze R2A-Z, w którym R2 i A maja wyzej podane znaczenie, Z oznacza atom chlorowca lub ugrupowanie O-metanosulfo- nianowTe poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 2, w którym B oznacza grupe aminowa, a Y oznacza grupe COORp gdzie Rx oznacza nizsza grupe alkilowa i ewentualnie grupe estrowa w otrzymanych zwiazkach poddaje sie hydrolizie i ewentualnie zwiazki gdzie Rx = H przeksztalca sie w sole. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu p-[aryloalkilo- lub aryloalkenyloaminojben- zoesowego o wzorze ogólnym 1, w którym Rx ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza grupe arylowa lub podstawiona grupe ary¬ lowa, A oznacza grupe o wzorze CnH2n, w którym n oznacza wartosc liczbowa 1—16, przy czym w przypadku, kiedy n = 1 lub 2, R2 nie moze ozna¬ czac grupy fenylowej, jednometoksyfenylowej lub dwumetoksyfenylowej, a w przypadku kiedy n = 3 i Rx oznacza atom wodoru, R2 musi oznaczac pod¬ stawiona grupe arylowa lub grupe o wzorze CnH2n_2, w którym n oznacza wartosc liczbowa 3—16^ oraz ich farmaceutycznie dozwolonych soli i w przypadku, kiedy Rx oznacza atom wodoru, 15 20 25 30 soli tych pochodnych, jako kwasów karboksylo¬ wych, z metalem alkalicznym lub zasada organicz¬ na, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze R2A-Z, w którym R2 i A maja wyzej podane znaczenie, Z oznacza atom chlorowca lub ugrupowanie O-me- tanosulfonianowe, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym B oznacza grupe aminowa a Y oznacza atom wodoru i wprowadza sie grupe karboksylowa w ostatnim stadium procesu. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su -p-[aryloalkilo- lub aryloalkenyloamino]-benzo- esowego o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza gru¬ pe arylowa lub podstawiona grupe arylowa, A oznacza grupe o wzorze CnH2n, w którym n ozna¬ cza wartosc liczbowa 1—16 przy czym w przypad¬ ku kiedy n = 1 lub 2, R2 nie moze oznaczac grupy fenylowej, jednometoksyfenylowej lub dwumeto¬ ksyfenylowej, a w przypadku kiedy n = 3 i Rx oznacza atom wodoru, R2 musi oznaczac podsta¬ wiona grupe arylowa lub grupe o wzorze CnH2n_2, w którym n oznacza wartosc liczbowa 3—16, oraiz ich farmaceutycznie dozwolonych soli i w przy¬ padku gdy Rx oznacza atom wodoru, soli tych po¬ chodnych jako kwasów karboksylowych z metalem alkalicznym lub zasada organiczna, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze R2A-Z, w którym R2 i A ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlo¬ rowca lub ugrupowanie O-metanosulfonianowe poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym B oznacza grupe aminowa, a Y ozna¬ cza grupe podatna na przeksztalcenie w grupe kar¬ boksylowa taka jak grupa nitrylowa lub grupa karboksylowa w postaci soli. fyOOC- ^ NH-A-Rc Wzór 1 CQ2H NaOH/A + OH/H2Ó CQ2Na Schemat PL PL PL PL PL