Verfahren zur Herstellung einer salzartigen Verbindung eines Dialkylxanthins Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von therapeu- tiseh wirksamen Stoffen, welche salzartige Verbindungen aus Dialkylxanthinen und qua- ternären Ammoniumhydroxydcn darstellen.
Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung dieser salzartigen Verbindungen, nach welchem die entstandenen Endprodukte frei von anorganischen Salzen oder uner wünschten Materialien sind.
Die therapeutische Bedeutung der Salze von Dialkylxanthinalkaloiden, wie z. B. Theophyllin, Theobromin oder Paraxanthin oder ihren substituierten Derivaten, mit einer Brom-, Chlor- oder Nitrogruppe in der 8- Stellung und einem quaternären Ammonium hydroxyd, wie z. B. Cholin, ist bekanntlich gross.
Eines der Herstellungsverfahren dieser Verbindungen besteht darin, dass man eine wässrige Lösung eines sauren Salzes der qua- ternären Ammoniumverbindung, z. B. das Chlorid, mit einem Alkalimetallsalz des Dial- kylxantlrins in einem organischen Lösungs mittel, wie z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, reagieren lässt.
Das bei der Reak tion entstehende Alkalimetallehlorid scheidet sieh aus und wird abfiltriert, während das in der heissen Lösung verbleibende organische Salz durch Eindampfen, Kristallisieren usw. gewonnen werden kann. Das Chlorid der qua- ternären Ammoniumverbindung kann aber auch in einem organischen Lösungsmittel ge löst und das Salz darauf in das Hydroxyd übergeführt werden, indem man es mit einem Alkalimetällhydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, umsetzt.
Das quaternäre Hydroxyd ist nur in Lösung beständig. Das Alkalimetallsalz, das bei der Umsetzung des Salzes zum Hy droxyd gebildet wird, ist iuilös- li.ch und fällt aus der Lösung aus.
Es wird abfiltriert und das freie, in der Lösung vor handene quaternäre Ammoniumhydroxyd mit dem gewünschten Dialkylxanthin tunge- setzt. Letzteres kann zweclunässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und die Mischung zur Lösung der freien Base zugegeben werden.
Das sich bil dende Salz wird darauf aus dem Reaktions medium durch Eindampfen und Kristalli sieren gewonnen und wenn nötig, durch Um kristallisieren nochmals gereinigt.
Während die mit den bekannten Verfah ren erhaltenen Ausbeuten im allgemeinen be friedigend sind, hat man festgestellt, dass die Endprodukte gewöhnlich eine geringe Menge des als Nebenprodukt gebildeten anorgani schen Alkalisalzes enthalten. Diese Verunrei nigung kann nicht ohne weiteres zur Gewin nung des an anorganischen Salzen freien End produktes entfernt werden.
Für manche Zwecke ist gegen das Vorhandensein einer verhältnismässig kleinen Menge eines Na trium-, Kalium- oder andern Alkalisalzes nichts einzuwenden, in Fällen jedoch, wo die Ingestion von zusätzlichen oder Ka- liumionen therapeutisch -unerwünscht und kontra-indiziert ist, ist die Eliminierung die ser Alkalisalz-Vertuireinigungen umumgäng lich.
Es ist nun gefunden worden, dass die Iier- stellung von salzartigen Verbindungen aus einem Dialkylxanthin, das auch z. B. in 8-Stellung substituiert sein kann, und einem quaternären Ammoniumhydroxyd bequem durchgeführt werden kann, und dass man das gebildete organische Salz in alkalisalzfreier Form und in befriedigender hoher Ausbeute erhält, wenn erfindungsgemäss das Dialkyl- xanthin mit einem quaternären Ammonium salz umgesetzt wird,
welches sich unter Bil dung des entsprechenden freien quaternären Hydroxy ds und eines flüchtigen Zersetzungs produktes zersetzt.
Als quaternäre Ammoniumsalze dieser Art können z. B. Biearbonate oder Bisulfite ver wendet werden. Diese Salze zersetzen sieh leicht unter Bildung der freien Base. Als weitere Beispiele leicht zersetzbarer saurer Salze der quaternären Ammoniumhydroxyde seien auch noch die Thiosulfate und Carba- minate erwähnt. In einer sauren Lösung, die z.
B. beim Hinzufügen des Dialkylxanthins, das sauer reagiert und den pH-Wert herab setzt, entsteht, wird das Salz rasch zersetzt, wobei Kohlendioxyd, Schwefeldioxyd oder ein anderes flüchtiges Zersetzungsprodukt ent weicht und die in der Lösung entstehende freie Base sofort mit dem vorhandenen Dial- kylxanthin reagiert. Die Reaktion dauert, bei einer Reaktionstemperatur zwischen 40 und l00 C gewöhnlich ein bis fünf Stunden.
Wird also beispielsweise das Salz zwischen Cholin und Theophy llin -unter Verwendung des Cholins in Form seines Bicarbonates her gestellt, so wird bei der Umsetzung Kohlen- dio-xy d -und die freie Cholinbase freigesetzt.
Das bei der Reaktion entstehende organische Salz ist vollständig frei von jeglichem a.norga, nisehen Salz, da das Nebenprodukt in Form von Gas entweieht. Durch Erhitzen wird das Gas noch besser aus der Lösung vertrieben. Sorgfältige Methoden zur Eliminierung der unerwünschten anorganisehen Salze sind dem zufolge durchaus überflüssig und können ganz unterbleiben. Dementsprechend bietet das vor liegende Verfahren die Möglichkeit, das Pro dukt nicht nur besser, sondern auch billiger herzustellen.
Als quaternäre Ammoniumhy droxyde, de ren leicht zersetzbare saure Salze im vorlie genden Verfahren verwendet werden können, kommen insbesondere solche folgender For mel in Betracht
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in der R', R" und R"' niedrige Alkylgruppen mit ein bis drei hohlenstoffatomen sind und R eine Alky lgruppe ist, welche auch durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Air lgruppe sub stituiert sein kann.
Beispiele solcher Verbin dungen sind Trimet.hyl-oxyätliyl-a.niiinonium- hydr oxyd, Trimethyl-beiizy 1-ammoniumhy dro- xyd, Trimethyl-hexyl--ammoniumhydroxyd, Trimethyl-octyl-ammonitinihydroxyd, Trime- thyl-decyl-ammoniiimhydroxy d, Trimethyl- dodecyl-ammoniumhy droxy d usw.
bis zu sechzehn hohlenstoffatomen in der Alkvl- gruppe. Trimethyl-oxyäthyl-ammoniumhy dro- xy d ist ein quaternäres Ammoniumhydroxy d, das besser unter dem Namen Cholin bekannt ist. Diese Verbindungen eignen sich sehr gut für das vorliegende Verfahren, weil sie Salze erzeugen, die sich leicht unter Bildung eines flüchtigen Nebenproduktes zersetzen.
Bei Verwendung des Thiosulfats bildet. sich nicht nur ein flüchtiges Zersetzungsprodukt, son dern auch ein unlösliches Produkt, nämlich elementarer Sehwefel. Dieses unlösliche Ne benprodukt kann leicht abfiltriert werden.
Obschon die Dialkylxanthine, -unter ande rem Theophyllin, Theobromin und Paraxan- thin, die in diesem Verfahren als besonders geeignet hervorgehoben werden, alle Dime- thylxantliine sind, können auch salzartige Verbindungen von andern Dialkylxanthinen, die andere niedrige Alki-lsubstitnenten auf weisen, wie die Diätliylxanthine und ge mischte Verbindungen, z.
B. Methyläthylxan- iliin, gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden. Aiich die Dial- kyIxanthine, die beispielsweise eine Chlor-, Brom- oder Nitrogruppe als Substituent in ?-Stellung aufweisen, können, wie oben er wähnt, ini erfindungsgemässen Verfahren ver wendet werden.
Bei der Bildung der beschrie benen salzartigen Verbindungen reagiert 1 Mol des sauren Salzes des quaternären Am- inoniumhydroxyds finit 1 Mol des verwende ten Dialkylxanthins, während bei der LTm- setzung 1 Mol Wasser freigesetzt wird.
Es wird angenommen, dass der Vorgang der be schriebenen Reaktion die intermediäre Zer- wtzung des Ammoniumsalzes im sauren Me dium in sieh schliesst, wobei diese Zersetzung durch das I4inzuiügen des sauren Dialkyl- xanthins eingeleitet wird. Anschliessend fin det. Salzbildung zwischen der entstandenen freien quaternären Ammoniumbase und dem Vorhandenen Diallz.y-lxantliin statt.
Weil die Acidität während der Reaktion abnimmt, ist es !in allgemeinen zweckmässig, die Reaktions- miselniiig zu erhitzen, vorzugsweise am Rück fluss, um damit die Zersetzung des verblei benden sauren Salzes zu fördern und eine vollständigere Unisetzung zu gewährleisten.
In betu- auf die Trennung des Produk tes ist. es wichtig, so viel Wasser wie nur mög lich aus der Reaktionsmischung zu entfernen, was durch Destillation unter normalem Druck oder im Vakuum erreicht. werden kann. Eine weitere Aufarbeitungsmögliehkeit liegt in der Entfernung des vorhandenen Wassers durch azeotrope Destillation, wobei Isopropy lalko- hol oder ein Gemisch von Isopropylalkohol und Benzol als Abstreifmittel verwendet werden können.
Ain zweckmässigsten verwen det man ein Abstreifmittel, das sieh nicht mit Wasser vermischt und zwei Phasen bil det, so dass das azeotrope Kondensat leicht. abgetrennt, das Wasser dekantiert und das Abstreifmittel zum Vorgang zurückgeführt -erden kann.
Uni das erfindungsgemässe Verfahren zu erläutern, werden nachfolgende Beispiele ge bracht: <I>Beispiel 1</I> 18 Clewichtsteile Theophyllin werden zu <B>3 "7,8</B> Gewichtsteilen wässrigem Cholinbicarbo- nat (47%;) gegeben und die Mischung unter Rühren auf 80 bis 90 C erwärmt, bis die Bildung von Kohlendioxyd aufgehört und vollständige Auflösung stattgefunden hat.
Wasser wird in einem solchen Vakuum aus der Reaktionsmischung abdestilliert, dass die Destillationstemperatur 50 bis 55 C beträgt. Nachdem etwa 25 Gewichtsteile Wasser ab getrennt worden sind, werden etwa 80 Ge wichtsteile Isopropanol zugegeben -Lund die Mischung nochmals bei einem solchen Va kuum destilliert, da.ss die Mischung bei etwa 40 C siedet. Durch die Destillation wird. etwas Wasser mit dem Isopropylalkoholazeo- t.rop entfernt.
Während des Entfernens des Wasser-Isopropylalkohol-Azeotrops bildet sich ein kristalliner Niederschlag. Die Mischung wird nun langsam auf 5 C abgekühlt und der kristalline Niederschlag abfiltriert. Die Cho- lintheophy llinatkristalle werden hierauf mit Isopropylalkohol gewaschen und unter Va kuum bei etwa 70 C getrocknet. Durch wei tere Einengiulg des Volumens -Lind Abküh lung kann aus der Mutterlauge eine zweite Fraktion erhalten werden.
Die Ausbeute an Cholintheophyllinat, das vollständig frei von anorganischem Salz ist, beträgt 90,5% der Theorie.
<I>Beispiel, 2</I> 25,9 Gewichtsteile technisches 8-Brom- tlieophyllin werden langsam -unter Rühren zu 37 Gewichtsteilen einer 45 Gew %i Cho- lin-bicarbonat enthaltenden wässrigen Lösung gegeben. Während der Zugabe entwickelt sieh Kohlendioxyd.
Die Reaktionsmischung -wird nun etwa eine halbe Stunde auf 50 C erwärmt. Das vorhandene unlösliche Material wird abfiltriert und die klare Lösung mit etwa 80 Gewichtsteilen Isopropylalkohol ver dünnt. Durch Erwärmen der Mischung auf etwa 50 C destillieren etwa. 60 Gewichtsteile eines Wasser-Isopropi-lalkohol-Azeotrops bei einem Druck von 20 mm H- über.
Weitere 80 Gewichtsteile Isopropylalkohol werden zu gesetzt und weitere 60 Gewichtsteile Wasser- Isopropylalkohol - Azeotrop überdestilliert. 10 Gewichtsteile Benzol werden hinzugefügt und die Mischung bis zur Klarheit destilliert und dann langsam auf 0 C abgekühlt; das auskristallisierte Cholin-8-bromtheophyllinat wird abfiltriert, mit einer Mischung von Ben zol und Isopropylalkohol im Verhältnis :1 gewaschen und dann bei 10 C getrocknet. Durch Konzentration des Filtrats kann eine zweite Fraktion gewonnen werden.
Man er hält in einer Ausbeute von etwa 901/m der Theorie ein Produkt, das frei von jeglichem anorganischem Salz ist. <I>Beispiel 3</I> 85 C7eiviehtsteile Theophyllin werden zu etwa 92 CTewiehtsteilen Isopropylalkohol ge geben und die Suspension auf 60 C erwärmt. Unter Umrühren werden 178,5 Gewichtsteile einer wässizgen 18,51/oigen Cholinbicarbonat- lösung eingetragen und die erhaltene Mi schung während etwa 30 Minuten gerührt.
Die erhaltene Lösung wird unter 10 C ab gekühlt und bei einem Vakuum, welches das Kochen bei einer Kesseltemperatur von weni ger als 65 C erlaubt, destilliert. Etwa 150 Ge wichtsteile Wasser-Isopropylalkohol-Azeotrop werden als Obendestillat entfernt. Darauf werden 100 Gewichtsteile Isopropylalkohol hinzugefügt und weitere ''t5 Gewichtsteile des Wasser-Isopropylalkohol-Azeotrops überdestil liert. Die azeotrope Destillation wird mehrere Male wiederholt, um möglichst viel Wasser zu entfernen.
Die zurückbleibende Isopropyl- alkohollösung wird auf .5 C abgekühlt und die Kristallisation des vorhandenen Cholintheo- phyllinats beendet. Das Produkt -wird abfil- triert, zentrifugiert., mit Isopropylal1cohol gewaschen und dann bei einer Temperatur von vorzugsweise unterhalb 80 C getrocknet. Die Ausbeute an Cholintheophyllinat beträgt 911/0 der Theorie.
Beispiel <I>1</I> 102 Gewichtsteile 8-Nitro-tlieophyllin wer den zu etwa 9\? CTewichtsteilen Isopropylalko- hol gegeben, und die Suspension auf 60 C erwärmt. Unter Umrühren werden 178,5 Ge- wiclitsteile wässriger 18,51higer Cholinbicar- bonatlöstutg eingetragen und die entstandene Mischung während etwa 34 Minuten gerührt. 30 Teile Benzol werden hinzugefügt und das Wasser mit.
Hilfe eines Dekantierverfahrens, bei dem das Obendestillat ein ternäres, aus Wasser-Isopropanol-Benzol bestehendes Ge misch ist, azeotrop abdestilliert. Das Destillat wird kondensiert und man lässt es sich ab trennen oder in zwei Phasen aufteilen und entzieht die wässrige Schicht kontinuierlich, während die Benzolschicltt wieder in das De stillationsgefäss zurückgeführt wird.
Wenn das Wasser vollständig entfernt worden ist, wird die Mischung auf 5 C abgekühlt und die Kristallisation des vorhandenen Cholin-8- nitrotheophy llinats beendet.. Das Produkt wird filtriert, zentrifugiert, mit Isopropyl.- a lkohol gewaschen und dann bei einer Tem peratur von vorzugsweise unterhalb 80 C getrocknet. Die Ausbeute an Cholin-8-nitro- theophyllinat beträgt 911/a der Theorie.
Method for producing a salt-like compound of a dialkylxanthine The present invention relates to a method for producing therapeutically active substances which are salt-like compounds from dialkylxanthines and quaternary ammonium hydroxides.
The purpose of the present invention is to provide an improved process for the preparation of these salt-like compounds, according to which the resulting end products are free of inorganic salts or undesirable materials.
The therapeutic importance of the salts of dialkylxanthine alkaloids, such as. B. theophylline, theobromine or paraxanthine or their substituted derivatives, with a bromine, chlorine or nitro group in the 8-position and a quaternary ammonium hydroxide, such as. B. Choline is known to be large.
One of the manufacturing processes for these compounds is that an aqueous solution of an acid salt of the quaternary ammonium compound, e.g. B. the chloride, with an alkali metal salt of the dial kylxantlrins in an organic solvent medium, such as. B. methanol, ethanol or isopropanol can react.
The alkali metal chloride formed in the reaction separates out and is filtered off, while the organic salt remaining in the hot solution can be obtained by evaporation, crystallization, etc. The chloride of the quaternary ammonium compound can also be dissolved in an organic solvent and the salt can then be converted into the hydroxide by treating it with an alkali metal hydroxide, e.g. B. sodium or potassium hydroxide.
The quaternary hydroxide is stable only in solution. The alkali metal salt that is formed during the conversion of the salt into the hydroxide is iuilösli.ch and precipitates out of the solution.
It is filtered off and the free quaternary ammonium hydroxide present in the solution is treated with the desired dialkylxanthine. The latter can be dissolved or suspended in a suitable solvent and the mixture added to the solution of the free base.
The salt that forms is then obtained from the reaction medium by evaporation and crystallization and, if necessary, purified again by recrystallization.
While the yields obtained with the known processes are generally satisfactory, it has been found that the end products usually contain a small amount of the inorganic alkali metal salt formed as a by-product. This impurity cannot be easily removed to obtain the inorganic salt-free end product.
For some purposes there is nothing wrong with the presence of a relatively small amount of a sodium, potassium or other alkali salt, but in cases where the ingestion of additional or potassium ions is therapeutically undesirable and contraindicated, the elimination is the These alkali salt cleaning agents are easily accessible.
It has now been found that the production of salt-like compounds from a dialkylxanthine, which is also used, for. B. can be substituted in the 8-position, and a quaternary ammonium hydroxide can be conveniently carried out, and that the organic salt formed is obtained in alkali-salt-free form and in a satisfactorily high yield if the dialkyl xanthine is reacted with a quaternary ammonium salt according to the invention,
which decomposes to form the corresponding free quaternary hydroxide and a volatile decomposition product.
As quaternary ammonium salts of this type, for. B. carbonates or bisulfites are used. These salts readily decompose to form the free base. As further examples of easily decomposable acidic salts of the quaternary ammonium hydroxides, the thiosulfates and carbamates may also be mentioned. In an acidic solution, e.g.
B. when adding the dialkylxanthin, which reacts acidic and lowers the pH value, arises, the salt is rapidly decomposed, with carbon dioxide, sulfur dioxide or another volatile decomposition product ent and the resulting free base in the solution immediately with the existing dial - kylxanthin reacts. The reaction usually takes one to five hours at a reaction temperature between 40 and 100 ° C.
If, for example, the salt between choline and theophylline is produced using the choline in the form of its bicarbonate, carbon dioxide and the free choline base are released during the reaction.
The organic salt formed during the reaction is completely free of any a.norga, nisehen salt, since the by-product escapes in the form of gas. The gas is driven out of the solution even better by heating. Careful methods for eliminating the undesired inorganic salts are therefore entirely superfluous and can be omitted entirely. Accordingly, the present method offers the possibility of making the product not only better, but also cheaper.
As quaternary ammonium hydroxides, whose readily decomposable acidic salts can be used in the present process, those of the following formula are particularly suitable
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in which R ', R "and R"' are lower alkyl groups with one to three carbon atoms and R is an alky group which can also be substituted by a hydroxy, alkoxy or air group.
Examples of such compounds are trimethyl-oxyätliyl-a.niiinonium- hydroxide, trimethyl-beiizy 1-ammoniumhydroxyd, trimethylhexyl-ammonium hydroxide, trimethyl-octyl-ammonitinihydroxyd, trimethyl-decyl-ammoniumhydroxy d, Trimethyldodecylammoniumhydroxy d etc.
up to sixteen carbon atoms in the alkyl group. Trimethyl-oxyäthyl-ammoniumhydroxy d is a quaternary ammonium hydroxy d, which is better known under the name choline. These compounds are very useful in the present process because they produce salts that readily decompose to form a volatile by-product.
When using the thiosulfate forms. not only a volatile decomposition product, but also an insoluble product, namely elemental sulfur. This insoluble by-product can easily be filtered off.
Although the dialkylxanthines, including theophylline, theobromine and paraxanthines, which are emphasized as particularly suitable in this process, are all dimethylxanthines, salt-like compounds of other dialkylxanthines which have other lower alkali substituents, such as the Dietliylxanthine and mixed compounds, e.g.
B. Methyläthylxan iliin, be prepared according to the process of the present invention. The dialkylxanthines which have, for example, a chlorine, bromine or nitro group as a substituent in the α-position can, as mentioned above, be used in the process according to the invention.
In the formation of the salt-like compounds described, 1 mole of the acid salt of the quaternary ammonium hydroxide reacts finitely 1 mole of the dialkylxanthine used, while 1 mole of water is released during the solution.
It is assumed that the process of the reaction described includes the intermediate decomposition of the ammonium salt in the acidic medium, this decomposition being initiated by the addition of the acidic dialkylxanthine. Then find. Salt formation between the resulting free quaternary ammonium base and the existing dialz.y-lxantliin takes place.
Because the acidity decreases during the reaction, it is generally advisable to heat the reaction medium a little, preferably at reflux, in order to promote the decomposition of the remaining acidic salt and to ensure more complete decomposition.
In betu- on the separation of the product is. it is important to remove as much water as possible from the reaction mixture, which is achieved by distillation under normal pressure or in vacuo. can be. Another work-up option is the removal of the water present by azeotropic distillation, with isopropyl alcohol or a mixture of isopropyl alcohol and benzene can be used as a stripping agent.
The most expedient use is a stripping agent that does not mix with water and forms two phases, so that the azeotropic condensate is easy. separated, the water decanted and the stripping agent returned to the process.
The following examples are used to explain the process according to the invention: <I> Example 1 </I> 18 parts by weight of theophylline are added to 3 parts by weight of 7.8 parts by weight of aqueous choline bicarbonate (47%) and the mixture is heated to 80 to 90 ° C. with stirring until the formation of carbon dioxide has ceased and complete dissolution has taken place.
Water is distilled off from the reaction mixture in such a vacuum that the distillation temperature is 50 to 55.degree. After about 25 parts by weight of water have been separated off, about 80 parts by weight of isopropanol are added and the mixture is again distilled under such a vacuum that the mixture boils at about 40 C. The distillation becomes. some water removed with the isopropyl alcohol azeotrope.
During the removal of the water-isopropyl alcohol azeotrope, a crystalline precipitate forms. The mixture is then slowly cooled to 5 ° C. and the crystalline precipitate is filtered off. The choline theophyllinate crystals are then washed with isopropyl alcohol and dried under vacuum at about 70 ° C. A second fraction can be obtained from the mother liquor by further reducing the volume - Lind cooling.
The yield of choline theophyllinate, which is completely free from inorganic salt, is 90.5% of theory.
<I> Example, 2 </I> 25.9 parts by weight of technical 8-bromotieophylline are slowly added, with stirring, to 37 parts by weight of an aqueous solution containing 45% by weight of choline bicarbonate. Carbon dioxide is evolved during the addition.
The reaction mixture is now heated to 50 ° C. for about half an hour. The insoluble material present is filtered off and the clear solution is diluted ver with about 80 parts by weight of isopropyl alcohol. By heating the mixture to about 50 C distill about. 60 parts by weight of a water-isopropyl alcohol azeotrope at a pressure of 20 mm H- over.
A further 80 parts by weight of isopropyl alcohol are added and a further 60 parts by weight of water-isopropyl alcohol azeotrope are distilled over. 10 parts by weight of benzene are added and the mixture is distilled to clarity and then slowly cooled to 0 C; the crystallized choline-8-bromotheophyllinate is filtered off, washed with a mixture of benzene and isopropyl alcohol in the ratio: 1 and then dried at 10.degree. A second fraction can be obtained by concentrating the filtrate.
In a yield of about 901 / m of theory, you get a product that is free of any inorganic salt. <I> Example 3 </I> 85 parts by weight of theophylline are added to about 92 parts by weight of isopropyl alcohol and the suspension is heated to 60 ° C. 178.5 parts by weight of an aqueous 18.5 l / o choline bicarbonate solution are added with stirring and the mixture obtained is stirred for about 30 minutes.
The resulting solution is cooled to below 10 C and distilled in a vacuum that allows boiling at a kettle temperature of less than 65 C. About 150 parts by weight of water-isopropyl alcohol azeotrope are removed as the top distillate. 100 parts by weight of isopropyl alcohol are then added and further '' t5 parts by weight of the water-isopropyl alcohol azeotrope are distilled over. The azeotropic distillation is repeated several times in order to remove as much water as possible.
The remaining isopropyl alcohol solution is cooled to .5 C and the crystallization of the choline theophyllinate present is ended. The product is filtered off, centrifuged, washed with isopropyl alcohol and then dried at a temperature of preferably below 80.degree. The yield of choline theophyllinate is 911/0 of theory.
Example <I> 1 </I> 102 parts by weight of 8-nitro-tlieophyllin become about 9 \? Ct parts by weight of isopropyl alcohol are added and the suspension is heated to 60.degree. 178.5 parts by weight of aqueous 18.51% choline bicarbonate solution are added with stirring and the resulting mixture is stirred for about 34 minutes. 30 parts of benzene are added and the water with.
Using a decanting process, in which the top distillate is a ternary mixture consisting of water-isopropanol-benzene, azeotropically distilled off. The distillate is condensed and it can be separated or divided into two phases and the aqueous layer is continuously withdrawn while the benzene layer is returned to the distillation vessel.
When the water has been completely removed, the mixture is cooled to 5 C and the crystallization of the choline-8-nitrotheophyllinate present is terminated. The product is filtered, centrifuged, washed with isopropyl alcohol and then at a temperature of preferably dried below 80 ° C. The yield of choline-8-nitro-theophyllinate is 911 / a of theory.