NL7907735A - Werkwijze om gesubstitueerde pyrrooldicarbonzuur- dieesters te bereiden. - Google Patents
Werkwijze om gesubstitueerde pyrrooldicarbonzuur- dieesters te bereiden. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7907735A NL7907735A NL7907735A NL7907735A NL7907735A NL 7907735 A NL7907735 A NL 7907735A NL 7907735 A NL7907735 A NL 7907735A NL 7907735 A NL7907735 A NL 7907735A NL 7907735 A NL7907735 A NL 7907735A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- dicarboxylic acid
- process according
- ester
- acid ester
- acetone dicarboxylic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
* 1 * é ' VO sh95
Werkwijze om gesubstitueerde pyrrooldicarbonzuurdiësters te bereiden.
De uitvinding beeft betrekking op een verbeterde werkwijze om gesubstitueerde pyrrooldiësters te bereiden, welke waardevol zijn bij de bereiding van ontsteking remmende middelen.
De alkyl-aryl-gesubstitueerde pyrrool-2-acetaten 5 zijn waardevolle ontsteking remmende middelen. Verbindingen van dit type zijn onder andere beschreven in het Amerikaanse octrooi-schrift 3.752.826. Nuttige tussenprodukten voor de bereiding daarvan zijn de diësters van 3-carboxy-1,^-dialkylpyrrool-2-azijn-zuur. Dergelijke verbindingen kunnen worden gehydrolyseerd tot 10 de overeenkomstige pyrrooldicarbonzuren, welke daarna selectief aan de azijnzuurgroep kunnen worden veresterd en vervolgens ge-aroyleerd onder vorming van de gewenste farmaceutisch werkzame pyrroolverbindingen.
Gesubstitueerde pyrrooldiësters kunnen worden 15 bereid door een ringsluiting van acetondicarbonzuuresters, een alkylamine en een door halogeen gesubstitueerd keton, zoals chlooraceton. Deze reactie is onder andere beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.752.826, 3.865.8U0 en in Joutnal of Medicinal Chemistry, 1973, vol. 16, nr. 2, blz. 172 - 17^. Daar 20 wordt een werkwijze beschreven, waarbij acetondicarbonzuurdiëthyl-ester snel wordt gevoegd bij een ko%rs waterige oplossing van monomethylamine onder vorming van een wit neerslag, welk tussen-produkt daarna wordt omgezet met chlooraceton, zodat in een opbrengst van 70% 1dimethyl-3-ethoxycarbonylpyrrool-2-azijn-25 zuurethylester wordt verkregen. De daar beschreven reactie werd uitgevoerd op laboratoriumschaal met een betrekkelijk grote overmaat monoethylamine en chlooraceton in vergelijking met de hoeveelheid acetondicarbonzuuresters.
Wanneer men deze werkwijze wil gebruiken voor 30 technische produktie van gesubstitueerde pyrrooldiësters kunnen verschillende problemen optreden. Bij de technische bereiding is O 790 77 35 \ 1 f 2 het uiteraard nodig, de opbrengst aan de pyrrooldiësters zo groot mogelijk te maken, terwijl de hoeveelheden van de betrekkelijk dure bij de cyclisatie gebruikte reagentia, zo klein mogelijk te worden gehouden. Een grote overmaat van de reagentia 5 moet worden vermeden, wanneer men een economisch bruikbare werkwijze wil verkrijgen. Bij schaalvergroting van de ringsluiting tot pyrroolesters tot verwerking van commerciële hoeveelheden reagentia, vergroot de moeilijkheid een aanvaardbare opbrengst aan -et gewenste produkt te verkrijgen. Omdat op commerciële schaal 10 meer tijd nodig is om de reagentia toe te voegen en omdat dan meer tijd nodig is om de ontwikkelde reactiewarmte af te voeren, wordt de doorvoer van de gebruikte reactors naar verhouding kleiner en tegelijk neemt de opbrengst aan het produkt af.·
Een doel van de uitvinding is een verbeterde werk-15 wijze te verschaffen om gesubstitueerde pyrrooldiësters te bereiden door omzetten van acetondicarbonzuuresters, een primair amine en een gesubstitueerde carbonylverbinding, zoals chlooraceton.
Een ander doel van de uitvinding is een verbeterde werkwijze te verschaffen, waarbij het mogelijk wordt de pro-20 duktiesnelheid te vergroten onder verkrijgen van een aanvaardbare opbrengst aan de pyrrooldiëster en onder gebruik van een zeer bescheiden overmaat van de reagentia.
Een ander doel van de uitvinding is een verbeterde synthese te verschaffen, die economisch kan worden toegepast 25 voor de bereiding van commerciële hoeveelheden van de pyrrooldi-esters.
De uitvinding verschaft een werkwijze voor de bereiding van gesubstitueerde pyrroolesters met formule h van het formuleblad, waarin E een koolwaterstofgroep rs welke 1-20 30 koolstofatomen of meer kan bevatten, Rg en R^ ieder een alkyl-of alkarylgroep met 1 - 20 koolstofatomen of meer en R^ een waterstofatoom of een koolwaterstofgroep met 1 - 20 koolstofatomen of meer. Volgens de uitvinding worden deze gesubstitueerde pyrroolesters gevormd door een primair amine met de formule 2 van het
O
\ 7907735 l 3 * 1 formuleblad, te laten reageren met een acetondicarbonzuurester met formule 3 en met een gesubstitueerde carbonylverbinding met formule 1 in welke formules , B^, E^ en E^ de bovengenoemde betekenis hebben, terwijl X een af splitsbare groep is, b.v.
5 een halogeenatoom.
De eerste stap in een eerste aspect van de werkwijze volgens de uitvinding omvat de vorming van een reactie-medium, dat een dispersie bevat van een waterige oplossing van het primaire amine in een inert organisch oplosmiddel, dat met 10 water niet mengbaar is. Als tweede processtap worden de aceton-diearbonzuuresters en de gesubstitueerde carbonylverbinding verenigd met de dispersie, die als reactiemedium dient, bij voorkeur vrijwel tegelijk. Het verkregen mengsel van het reactiemedium en de reagentia worden gehouden op een temperatuur beneden ongeveer 15 k5°c gedurende voldoende tijd om de gewenste gesubstitueerde pyr-roolesters te vormen.
De ringsluiting verloopt, wanneer 1 mol van het primaire amine, 1 mol van de acetondicarbonzuurester en 1 mol van de gesubstitueerde carbonylverbinding, b.v. een gesubstitu-20 eerd aldehyde of keton, met elkaar worden omgezet tot de gewenste pyrroolesters. Het volgens de uitvinding gebruikte primaire amine, dat de algemene formule kan hebben E^HHg, waarin E^ een koolwater stof groep is met 1-20 koolstofatomen of meer. E^ kan een arylgroep zijn, zoals in aniline of E^ kan een alkarylgroep zijn, 25 b.v. in benzylamine.
3ij voorkeur is een alkylgroep en in het bijzonder een lage alkylgroep met 1-5 koolstofatomen. Voorbeelden van dergelijke primaire aminen zijn onder andere monomethylamine, monoëthylamine, monoisopropylamine, mono-n-propylamine, mono-30 isobutylamine, mono-n-butylamine, mono-tert-butylamine, mono-n- amylamine en dergelijke. Bij voorkeur gebruikt men monomethylamine.
Het is gunstig het primaire amine te gebruiken in de vorm van een waterige oplossing. Op deze manier verschaft i het amine tegelijk de gehele waterige fractie, die aanwezig is
Vr·. ; ! i i t 7907735 « i h in het tweefasige reactiemengsel of een deel daarvan. Oplossingen van aminen in water kunnen verschillende hoeveelheden amine bevatten tot aan de oplosbaarheidsgrens van het gebruikte amine. Wanneer monomethylamine wordt toegepast, kan dit doelmatig worden 5 gecombineerd met het organische oplosmiddel in de vorm van een waterige amineoplossing, welke 30 - UO gew.% monomethylamine bevat, zodat een uit twee fasen bestaande dispersie wordt verkregen. In plaats daarvan kan ook het amine in de vorm van wat er vrij gas of een watervrije vloeistof toevoegen aan een dispersie van een 10 waterige fase in het organische reactiemedium. In dat geval wordt de waterige oplossing van het amine in situ gevormd.
De aeetondicarbonzuuresters, welke volgens de uitvinding worden toegepast, heeft de algemene formule 3 van het formuleblad, waarin Rg en R^ ieder een alkyl- of alkarylgroep 15 met 1 - 20 koolstofatomen of meer voorstellen. Bij voorkeur zijn Rg en R^ ieder een lage alkylgroep met 1 - 5 koolstofatomen, of een benzylgroep. Rg en R^ kunnen gelijk of verschillend zijn, maar bij voorkeur zijn ze gelijk. Voorbeelden van geschikte ace-tondicarbonzuuresters zijn de dimethylester, de diethylester, de 20 - diïsopropylester, de di-n-propylester, de di-isobutylester, de di-n-pentylester, de dibenzylester, de methyl-ethyl-ester en dergelijke. De bij voorkeur gebruikte esters zijn de diëthylesters en de diïsopropylesters. De aeetondicarbonzuuresters kunnen b.v. worden bereid door citroenzuur of esters daarvan te laten reage-25 ren met een watervrij zuur, zoals chloorsulfonzuur of oleum, desgewenst gevolgd door veresteren van de aeetondicarbonzuurgroe-pen. Werkwijzen van dit type zijn onder andere beschreven in het Duitse octrooischrift 1.160.8^1 en in het Amerikaanse octrooi-schrift 2.887.508. Deze aeetondicarbonzuuresters kunnen bij de 30 werkwijze volgens de uitvinding worden gebruikt in een vrijwel zuivere vloeibare vorm. Het is echter gunstig, de ester aan het reactiemengsel toe te voegen in de vorm van een oplossing in hetzelfde organische oplosmiddel, b.v. dichloorethaan, dat dient als de organische fractie van de bovengenoemde dispersie.
Q
\ 7907735 f » 5
De gesubstitueerde carbonylverbinding met formule 1, waarin R^ een waterstofatoom is of een koolwaterstof-groep met 1-20 koolstofatomen of meer en X een afsplitsbare groep voorstelt, de groep R^ kan b.v. een aryl- of alkylgroep 5 zijn, een gesubstitueerde alkylgroep of een cycloalkylgroep met 1 - 10 of meer koolstofatomen. R^ is bij voorkeur een lage alkylgroep met 1 — k koolstofatomen en liefst een methylgroep. De afsplitsbare groep X kan b.v. zijn een tosylgroep of een halo-geenatoom, zoals een jodium-, chloor-, broom- of fluoratoom. Bij 10 voorkeur is X een chlooratoom of een broomatoom. Van de verbindingen met formule 1 gebruikt men liefst chlooraceton en broom-aceton.
Volgens een eerste aspect van de uitvinding wordt de ringsluiting uitgevoerd in een uit twee fasen bestaande dis-15 persie als reactiemedium, welke water bevat en een vloeibaar organisch oplosmiddel, dat met water niet mengbaar is. Dit met water niet mengbare organische oplosmiddel moet uiteraard inert zijn, d.w.z. het mag niet reageren met de reagentia onder de reactieomstandigheden. Bij voorkeur is dit met water niet meng-20 bare organische oplosmiddel zwaarder dan water, zodat afscheiden van de organische fase op commerciële schaal gemakkelijker zal verlopen. Geschikte oplosmiddelen zullen dikwijls een kookpunt hebben tussen 35 en 1T5°C, waardoor afdestilleren van het oplosmiddel wordt vergemakkelijkt.
25 Geschikte organische oplosmiddelen voor dit doel zijn onder andere de met water niet mengbare alifatische koolwaterstoffen, gehalogeneerde alifatische koolwaterstoffen en aromatische koolwaterstoffen en alle andere met water niet mengbare organische vloeistoffen, welke in hoofdzaak bestaan uit koolstof 30 naast een geringere gewichtshoeveelheid waterstof en eventueel zuurstof, stikstof, halogeen, en dergelijke. Voorbeelden van dergelijke organische oplosmiddelen zijn hexaan, chloroform, koolstof tetrachloride, diehloormethaan, 1,2-dichloorethaan, 1,1 -di-_ chloorethaan, triehlooretheen, benzeen, chloorbenzeen, 3-diehloor- \ 790 7 7 35 m ♦ 6 benzeen, tolueen, xyleen en diëthylether. Bij voorkeur gebruikte oplosmiddelen omvatten de gehalogeneerde alkanen, zoals de di-chloorethanen, dichloormethaan en chloroform.
Gewoonlijk kan de dispersie, berekend op basis 5 van de materialen zonder reagentia, 50 - 90 gew.% en bij voorkeur 65 - 75 gew.$ bevatten van het met water niet mengbare organische oplosmiddel en 10 - 50 gew.% en bij voorkeur 25 - 35 gew.% water. Men gebruikt een voldoende hoeveelheid van de dispersie om de reagentia op te lossen, zodra ze worden toegevoegd. Bij voor-10 keur ligt de gewichtsverhouding van het reactiemedium tot de totale hoeveelheid pyrroolvomende reagentia tussen ongeveer 5 : 1 en 1 : 1 en bij voorkeur tussen 1,6 : 1 en 1,3 : 1.
Wanneer de ringsluiting wordt uitgevoerd in de genoemde dispersie, kan men opbrengsten aan de gewenste pyrrool-15 esters verkrijgen, welke groter zijn dan die verkregen in een uit slechts één fase bestaand re act iemedium. Vermoed wordt, dat de ringsluiting optreedt in de organische fase van het react iemedium. De betrekkelijk geringe oplosbaarheid van het primaire amine in de organische fase in vergelijking met zijn oplosbaarheid in de 20 waterige fase, beperkt wellicht de beschikbaarheid van het amine in de organische fase. Blijkbaar zijn de reagentia en de tussen-produkten in de organische fase van dien aard,, dat in het uit twee fasen bestaande mengsel een vergrote opbrengst kan worden verkregen. De aanwezigheid van het organische oplosmiddel is even-25 eens nuttig om de bij de ringsluiting vrijkomende warmte te beheersen, zodat de reagentia sneller kunnen worden toegevoegd dan zonder het oplosmiddel in het reactiemengsel.
Volgens een tweede aspect worden de drie voornaamste reagentia bij voorkeur zodanig bijeengebracht, dat de ace-30 tondicarbonzuurester en de gesubstitueerde carbonylverbinding vrijwel tegelijk worden gevoegd bij het amine bevattende reactie-medium.
Hierbij wordt onder "vrijwel tegelijk toevoegen" verstaan dat de reagentia zodanig worden bijeengebracht, dat de 790 77 35 * · τ molverhouding Tan de gesubstitueerde carbonyiverbinding tot de acetondicarbonzuurester in het reactiemedium ligt tussen ongeveer 1,6 : 1 en 1,h : 1 gedurende de periode, -waarin deze reagentia aan het mengsel worden toegevoegd. Onder gelijktijdig toe-5 voegen wordt uiteraard mede verstaan de situatie, waarin de acetondicarbonzuurester en de gesubstitueerde carbonyiverbinding continu worden toegevoerd aan het reactievat met een zodanige toevoersnelheid, dat de bovengenoemde molverhouding tussen deze twee reagentia tijdens het toevoegen wordt gehandhaafd. Vrijwel 10 gelijktijdig toevoegen omvat eveneens de situatie, waarbij de acetondicarbonzuurester en de gesubstitueerde carbonyiverbinding worden toegevoegd in paren van discrete porties, mits de molverhouding van de totale hoeveelheid van elk reagens niet valt buiten het gebied van 1,6: 1 tot 1: 1. Ten minste een gedeel-15 te en bij voorkeur al het primaire amine is in het reactiemedium aanwezig, voordat het vrijwel gelijktijdig toevoegen van de andere twee reagentia wordt begonnen.
Bij toevoegen van de acetondicarbonzuurester aan het reactiemedium, dat primair amine bevat, wordt gewoonlijk 20 als tussenprodukt een wit neerslag gevormd. Dit tussenprodukt is misschien een aminezout van de ester van het acetondicarbonzuur.
Verder omzetten van dit tussenprodukt met de gesubstitueerde carbonyiverbinding, zoals chlooraceton, leidt dan uiteindelijk tot de gewenste gesubstitueerde pyrrooldiëster. Omdat het tussen-25 produkt geleidelijk lijkt te ontleden, zal vrijwel gelijktijdig toevoegen van de acetondicarbonzuurester en de gesubstitueerde carbonyiverbinding de vorming van de pyrrooldiëster bevorderen, doordat nu het tussenprodukt kan reageren, voordat het ontleedt.
De maatregel van vrijwel gelijktijdig toevoegen volgens de uit-30 vinding heeft dus tot resultaat, dat de opbrengst groot kan blijven ook bij grote ladingen en verder een groter doorvoer van een gegeven reactor bij toepassing op grote schaal ondanks de optredende aanzienlijke warmteontwikkeling tijdens de ringsluiting.
Volgens een voorkeursuitvoering van de uitvinding J 79077 35 > * 8 worden zowel het uit twee fasen "bestaande reactiemedium en het vrijwel gelijktijdig toevoegen toegepast. Een dergelijke werkwijze is bijzonder gunstig. Om een goede opbrengst aan de gewenste gesubstitueerde pyrrooldiëster te verkrijgen kunnen het 5 primaire amine en de gesubstitueerde carbonylverbinding worden gebruikt in een overmaat, vergeleken bij de stoechiometrische hoeveelheid, berekend op de acetondicarbonzuurester. Gewoonlijk kan de molverhouding tussen primair amine en de acetondicarbonzuurester ten minste ongeveer 3,5 · 1 zijn en bij voorkeur ten 10 minste lj-,3 : 1. Gewoonlijk kan de molverhouding van de gesubstitueerde carbonylverbinding tot de acetondicarbonzuurester ten minste ongeveer 1,2:1 zijn en bij voorkeur ten minste ongeveer 1,5 : 1. Het is natuurlijk om economische redenen gewenst, de overmaat aan reagentia zo klein mogelijk te houden. Het gunstigst 15 ligt daarom de molverhouding van amine tot de acetondicarbonzuurester tussen 3,5 : 1 en 10 : 1 en de molverhouding van de gesubstitueerde carbonylverbinding tot de acetondicarbonzuurester tussen 1,2 : 1 en 5 ί 1. Verrassenderwijs is gevonden, dat door toepassen van een reactiemedium dat uit twee fasen bestaat en/of 20 door toepassen van vrijwel gelijktijdig toevoegen, een grotere capaciteit van de reactor kan worden verkregen terwijl met kleinere overmaat van de reagentia kan worden volstaan dan wanneer deze maatregelen niet worden toegepast.
Het volgens de uitvinding gebruikte reactiemedium 25 wordt gewoonlijk tijdens de gehele reactie geroerd en gekoeld.
Het uit twee fasen bestaande reactiemedium wordt als een dispersie gehandhaafd bij de gewenste reactietemperatuur gedurende de gehele reactie door het te roeren en te koelen. Het roeren dient voldoende intensief te zijn om een gelijkmatige dispersie te ver-30 krijgen, welke de waterige en de organische vloeibare fasen bevat en eventueel tijdens de reactie gevormde vaste tussenprodukten.
Het reactiemedium kan ook gedurende het' grootste gedeelte van de reactie zodanig worden gekoeld, dat de temperatuur beneden ongeveer U5°C blijft en bij voorkeur beneden ongeveer kO°C, b.v. op o 790 77 35 φ * f - 9 20 - itO°C. Reactietemperaturen "boven ongeveer k5°C hebben de neiging de opbrengdt aan de gewenste pyrrooldiësters te verminderen en/of de vorming van ongewenst grote hoeveelheden nevenprodukten te bevorderen. Zowel roeren als temperatuurbeheersing 5 kunnen worden gehandhaafd tot de ringsluitingsreactie voldoende ver is verlopen. Gewoonlijk zal een reaetieduur van 1 - 8 uur nadat alles is toegevoegd bevredigend zijn.
Hadat de reactie is voltooid kunnen verschillende procedures worden toegepast om de gewenste pyrroolester te 10 winnen, te zuiveren en/of verder te behandelen, nadat de pyrroolester is gevormd maar voor het roeren wordt gestopt, kan men b.v. het reactiemengsel aanzuren met geconcentreerd EC1 om de overmaat organisch amine en/of nevenprodukten uit de organische fase te binden. Daarna kan het roeren worden gestopt en voor-15 zover een uit twee fasen bestaand reactiemedium is toegepast kan men dit laten bezinken onder vorming van een waterlaag, welke water de overmaat van verschillende reagentia en bijpro-dukten en een geringe hoeveelheid van de gewenste gesubstitueerde pyrrooldiëster bevat en 2) een organische laag, welke 20 het met water niet mengbare organische oplosmiddel en het grootste gedeelte van de pyrrooldiëster bevat. De waterlaag en de or-galisehe laag kunnen op gebruikelijke wijze worden gescheiden en desgewenst kan men de waterlaag extraheren met een extra hoeveelheid organisch oplosmiddel om de geringe hoeveelheid in de 25 waterlaag aanwezige pyrroolesters te winnen. Na deze extractie kan het verkregen extract worden verenigd met de aanvankelijk afgescheiden organische fase.
Wanneer men een praktisch zuivere pyrrooldiëster wil winnen, kan men het organische oplosmiddel uit de organische 30 fase op gebruikelijke wijze afdestilleren. Ook kan men de pyrrooldiëster hydrolyseren onder vorming van het pyrrooldicarbonzuur zonder de diëster zelf te isoleren. Deze hydrolyse kan worden uitgevoerd door ÏTaOH te voegen bij de organische fase onder vorming van het pyrrooldinatriumzout in een waterig svsteem, gevolgd
Q
\ 7907735 \ Μ 10 door hydrolyse onder vorming van het pyrrooldicarbonzuur door toevoegen van een sterk zuur.
De uitvinding wordt toegelicht door de volgende voorheelden.
5 Voorbeeld I
In een rondbodemkolf van 1 1, die is voorzien van een mechanische roerder en thermometer brengt men bijeen 144 ml van een 40 gew.^'s waterige oplossing van monomethylamine en 140 ml dichloorethaan. Terwijl dit mengsel wordt geroerd onder 10 vorming van een gelijkmatige dispersie en afgekoeld tot een temperatuur tussen 25 en 35°C worden 77,6 g (0,384 mol) aceton-dicarbonzuurdiëthylester en 48 ml (0,576 mol) chlooraceton vrijwel gelijktijdig toegevoegd in de vorm van paren porties. In de kolf wordt een aanvankelijke geringe molaire overmaat van de ace-15 tondicarbonzuurester gebracht ten opzichte van het chlooraceton door de eerste portie acetondicarbonzuurester toe te voegen on-middellijk voor de eerste portie chlooraceton. De acetondicarbonzuurester en het chlooraceton worden portiegewijs toegevoegd in de loop van 95 minuten volgens het onderstaande schema: 20
Tijd Hoeveelheid aceton- Hoeveelheid chloor- _dicarhonzuurester_aceton_ ca 1 min 10 ml 5 ml 5 min 16 ml 10 ml 20 24 15 25 35 32 20 50 40 25 65 50 30 75 58 35 85 68 41 30 95 76 48
Nadat alles is toegevoegd wordt het mengsel bij kamertemperatuur 1 uur geroerd, afgekoeld in een ijsbad en aangezuurd met ongeveer Ö0 ml geconcentreerd HC1 beneden 25°C. Ha
O
% 7907735 11 het aanzuren wordt het mengsel nog 20 minuten geroerd en daarna wordt met pH papier onderzocht of het nog zuur is voordat het wordt overgebracht in een scheitrechter. Ha scheiding verkrijgt men 207 ml (2^+5,1 g) organische laag en 23k ml (21+9,5 g) wate-5 rige laag. Extractie van deze waterlaag met 25 ml dichloorethaan levert minder dan 1,3 g van de gewenste diëster. De organische laag wordt gewassen met 60 ml leidingwater en na scheiden der lagen is 203 ml (139,2 g) organische oplossing en 62 ml (61 g) wasoplossing verkregen.
10 Ha het wassen wordt de organische oplossing (203 ml, 239,2 g) overgebracht in een kolf van 500 ml om het dichloorethaan bij atmosferische druk af te destilleren (damptem-peratuur ?6 - 83°C, vloeistoftemperatuur 92 - 130°C) en daarna wordt de rest van het dichloorethaan in vacuum afgedampt. Het 15 verkregen dichloorethaan (125 ml, 151,3 g, 89,3%) kan zonder verdere zuivering opnieuw worden gebruikt bij een volgende lading.
Ha de destillatie voegt men 60 ml isopropanol (kookpunt 32,h°C) bij 60 - 75°C toe aan het residu en daarna 170 ml leidingwater bij 60 - 75°C. Hadat alles is toegevoegd wordt 20 het roeren een uur voortgezet bij waterbadtemperatuur en daarna wordt het mengsel gefiltreerd. De filterkoek wordt grondig gewassen met leidingwater om gekleurde materialen te verwijderen en op de trechter goed droog gezogen, waarbij 86,!+ g natte 3-carbethoxy-1,^-dimethylpyrrool-2-azijnzuur-ethylester wordt ver-25 kregen.
Drogen van de natte filterkoek bij kamertemperatuur levert 65,8 g droog dïësterprodukt (67,7%).
Wanneer men in de werkwijze volgens dit voorbeeld I het dichloorethaan als oplosmiddel vervangt door een equiva-30 lente hoeveelheid diehloormethaan of chloroform verkrijgt men een vrijwel gelijke opbrengst aan hetzelfde produkt.
Voorbeeld II
De procedure van voorbeeld I wordt herhaald op laboratoriumschaal met een volume van 1 1. In een rondbodemkolf ..
790 77 35 X.
·. % 12 van 2 1, die is voorzien van een mechanische roerder en thermometer brengt men bijeen U32 ml van een Uo gew. %'s waterige oplossing van monomethylamine en h20 ml dichloormethaan. Dit mengsel wordt geroerd tot een gelijkmatige dispersie en door koelen 5 gehouden op 25 - 35°C. Vrijwel gelijktijdig worden hieraan toegevoegd 232,8 g acetondicarbonzuurdiëthylester (1,15 mol) en iMl· ml chlooraceton (159,6 g, 1,73 mol) zodanig, dat steeds een geringe overmaat chlooraceton aanwezig is in vergelijking met de acetondicarbonzuurester.
10 Nadat alles is toegevoegd wordt het mengsel nog een uur geroerd bij 25 - 35°C, daarna afgekoeld in een ijsbad en aangezuurd met ongeveer 180 ml geconcentreerd HC1 bij 125°C. Na het aanzuren wordt het mengsel nog ongeveer 30 minuten geroerd en daarna controleert men met pH-papier of het nog zuur is. Vervol-15 gens wordt het overgebracht in een scheitrechter. Bij scheiding verkrijgt men ongeveer 620 ml organische laag en ongeveer 700 ml waterlaag. De waterlaag wordt geëxtraheerd met 60 ml diehloor-ethaan. De beide dichloorethaanoplossingen -worden verenigd (totaal- volume ongeveer 685 ml) en éên keer gewassen met 180 ml lei-20 dingwater. Het produkt is 3-carbethoxy-1,U-dimethyl-pyrrool-2-azijnzuurethylester opgelost in. dichloorethaan. Bij analyse van een portie blijkt dat de opbrengst 63% is.
Voorbeeld III
De bereiding van 3-carbethoxy-1,4-dimethylpyrrool-25 2-azijnzuurethylester wordt uitgevoerd op semi-technische schaal om de uitvoerbaarheid op technische schaal aan te tonen. In een reactor, voorzien van een roerder en een koelsysteem brengt men U82 kg dichloorethaan. Daarna voegt men toe 359 kg van een bo gew.%'s oplossing van monomethylamine in water. Onder roeren 30 brengt men 27 kg ruw acetondicarbonzuurdiëthylester in de reactor onmiddellijk gevolgd door 18,5 kg chlooraceton. De temperatuur van het reactiemengsel werd beneden 35°C gehouden. Daarna worden nog achtereenvolgens 7 identieke porties acetondicarbonzuurdi-ethylester en chlooraceton toegevoegd en de reactie wordt nog \ 790 77 35 13 een uur voortgezet.
Het reaetiemengsel -wordt overgetracht naar een ander soortgelijk reactievat en daar afgekoeld tot 20°C. Dan wordt 196 kg 37$1s zoutzuur toegevoegd onder roeren en de tem-5 peratuur wordt beneden 25°C gehouden. De roerder wordt dan gestopt en men laat het mengsel een half uur bezinken, waarbij een bovenste waterige fase en een organische benedenfase worden gevormd. De organische fase wordt overgebracht naar een ander reactievat en de achterblijvende waterige fase wordt geëxtraheerd met 10 nog 69 kg dichloorethaan. Opnieuw wordt de organische laag gescheiden van de waterige fase en de organische laag wordt gevoegd bij de organische fase van de eerste scheiding.
Aan de verenigde organische fasen wordt 165 1 water toegevoegd en het mengsel wordt een half uur geroerd en daar-15 na laat men het een half uur bezinken. De organische onderlaag wordt afgescheiden en overgebracht naar een volgend reactievat. De 20 verkregen organische fase heeft pH = 7· Aan de hand van een monster wordt vastgesteld dat de opbrengst aan pyrroolester ongeveer is, berekend op de acetondiearbonzuurdiëthylester.
20 Yoorbeeld TV
Een diïsopropylpyrrooldiëster wordt als volgt bereid: Een driehalsrondbodemkolf van 500 ml wordt voorzien van een koelinrichting en een mechanische roerder. In de kolf brengt men ïkk ml h0%'s waterige oplossing van monomethylamine en 140 25 ml dichloorethaan. Het mengsel wordt krachtig geroerd. Vervolgens brengt men 95»9 g (0,38 mol) acetondiearbonzuurdilsopropyl-ester (92% zuiver) in een druppeltrechter en U8 ml (0,6 mol) chlooraeeton in een tweede druppeltrechter. Terwijl het reactie-mengsel wordt geroerd en op 25 - 35°C wordt gehouden, worden de 30 acetondiearbonzuurester en het chlooraeeton gelijktijdig aan de kolf toegevoegd in de loop van 25 minuten, waarbij tevens tijdens het toevoegen een kleine overmaat chlooraeeton wordt gehandhaafd.
Daarna wordt het reaetiemengsel 1 uur geroerd ' 79077 35 11+ bij 30 - 35°C en vervolgens afgekoeld tot ongeveer 10° en aangezuurd met 85 ml geconcentreerd zoutzuur. Dit mengsel wordt nog 30 minuten geroerd en daarna overgebracht naar een scheitrechter. Men laat het mengsel bezinken, scheidt de waterige fase af en ex-5 traheert die met een extra portie van 25 ml dichloorethaan, welke daarna wordt afgescheiden en gevoegd bij de oorspronkelijke organische .laag. De verenigde organische fracties worden gewassen met 60 ml water. Uit de organische fractie wordt het dichloorethaan afgedestilleerd en het achterblijvende produkt wordt 10 gewogen. Dit produkt bestaat uit 3-carbisopropoxy-1,4-dimethyl-pyrrool-2-azijnzuurisopropylester en de opbrengst aan ruw produkt is ongeveer 85 mol#, berekend op de acetondicarbonzuurdiïsopro-pylester.
! 7907735 ff
i.V
1«
Claims (2)
1. If
2 R1 0 790 7 7 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95271178A | 1978-10-19 | 1978-10-19 | |
| US95268278A | 1978-10-19 | 1978-10-19 | |
| US95268278 | 1978-10-19 | ||
| US95271178 | 1978-10-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7907735A true NL7907735A (nl) | 1980-04-22 |
Family
ID=27130329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7907735A NL7907735A (nl) | 1978-10-19 | 1979-10-19 | Werkwijze om gesubstitueerde pyrrooldicarbonzuur- dieesters te bereiden. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1105039A (nl) |
| DE (1) | DE2942140A1 (nl) |
| FI (1) | FI793221A (nl) |
| FR (1) | FR2439185A1 (nl) |
| GB (1) | GB2034304A (nl) |
| NL (1) | NL7907735A (nl) |
| SE (1) | SE7908596L (nl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4565879A (en) * | 1980-04-04 | 1986-01-21 | Ethyl Corporation | Process for producing substituted pyrroles |
| US4388468A (en) * | 1980-04-04 | 1983-06-14 | Ethyl Corporation | Process for producing substituted pyrroles |
| US4455433A (en) * | 1981-11-02 | 1984-06-19 | Ethyl Corporation | Process for producing substituted pyrroles |
| US4383117A (en) | 1981-11-02 | 1983-05-10 | Ethyl Corporation | Process for producing substituted pyrroles |
| IT1151731B (it) * | 1982-04-21 | 1986-12-24 | Montedison Spa | Processo per la preparazione dell'acido 3-carbossi-1,4-dimetilpirrol-2-acetico |
| US4874872A (en) * | 1987-01-14 | 1989-10-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| US4937368A (en) * | 1987-01-14 | 1990-06-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| US4835288A (en) * | 1987-01-14 | 1989-05-30 | Syntex Inc. | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3752826A (en) * | 1970-01-26 | 1973-08-14 | Mcneilab Inc | Aroyl substituted pyrroles |
-
1979
- 1979-09-27 CA CA336,509A patent/CA1105039A/en not_active Expired
- 1979-10-17 FI FI793221A patent/FI793221A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-10-17 SE SE7908596A patent/SE7908596L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-10-17 FR FR7925757A patent/FR2439185A1/fr active Pending
- 1979-10-18 GB GB7936183A patent/GB2034304A/en not_active Withdrawn
- 1979-10-18 DE DE19792942140 patent/DE2942140A1/de not_active Withdrawn
- 1979-10-19 NL NL7907735A patent/NL7907735A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7908596L (sv) | 1980-04-20 |
| GB2034304A (en) | 1980-06-04 |
| FR2439185A1 (fr) | 1980-05-16 |
| DE2942140A1 (de) | 1980-04-30 |
| FI793221A (fi) | 1980-04-20 |
| CA1105039A (en) | 1981-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL7907735A (nl) | Werkwijze om gesubstitueerde pyrrooldicarbonzuur- dieesters te bereiden. | |
| JPH0656773A (ja) | Ｎ−フェニルマレイミドの製造方法 | |
| EP0140482B1 (en) | fluorination process for the production of nuclear fluorinated phthaloyl- and terephthaloyl fluorides | |
| CZ291267B6 (cs) | Způsob přípravy 2-(2,4-dihydroxyfenyl)-4,6-bis(2,4-dimethylfenyl)-s-triazinu | |
| KR940005954B1 (ko) | 폴리아릴알칸 올리고머 조성물 및 그의 제조방법 | |
| EP0168293B1 (fr) | Procédé de préparation d'anhydride trifluoracétique | |
| US3833652A (en) | Preparation of tetrachloroterephthaloyl chloride from chlorination of terephthaloyl chloride or terephthalic acid in a solution of chlorosulfonic acid | |
| US6303812B1 (en) | Isolation of products from selective dehalogenation of haloaromatics | |
| EP0822184B1 (fr) | Procédé de préparation de lactames N-substitués | |
| JP4511093B2 (ja) | 脂環式モノオレフィンカルボン酸の製造方法 | |
| JP4218277B2 (ja) | アミド化合物の製造方法 | |
| KR100484265B1 (ko) | 2-(2,4-디히드록시페닐)-4,6-비스(2,4-디메틸페닐)-s-트리아진의제조방법 | |
| JP3337326B2 (ja) | ビス（ヒドロキシアリール）ペンタン酸類の製造方法 | |
| DK175137B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af cycliske terpenoider | |
| EP3697755B1 (en) | Novel synthesis method for the preparation of dibenzoate compounds, such as 4-[benzoyl(methyl)amino]pentane-2-yl dibenzoate | |
| JPH0321538B2 (nl) | ||
| US3555074A (en) | Process for producing an insecticide | |
| CH659817A5 (fr) | Derives de l'acide 2-thiophene acetique et leur preparation. | |
| KR840000704B1 (ko) | 트리사이클아졸의 제조방법 | |
| GB2051040A (en) | Processes for Preparing and Recovering N-Alkylethylenediamines | |
| JPS5885843A (ja) | サクシニルコハク酸ジエステル類の製造法 | |
| JP3055263B2 (ja) | ６−ｔ−ブチル−２，４− ジクロロ−３− エチルフェノールの製造方法 | |
| JPH0573734B2 (nl) | ||
| US3231611A (en) | Purification of salicylanilide | |
| US5416226A (en) | Process for the manufacture of trimers of aliphatic aldehyde with chlorinated 2-position |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |