NL7907735A - PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED PYRROLDICARBONIC ACID DIESTERS. - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED PYRROLDICARBONIC ACID DIESTERS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7907735A NL7907735A NL7907735A NL7907735A NL7907735A NL 7907735 A NL7907735 A NL 7907735A NL 7907735 A NL7907735 A NL 7907735A NL 7907735 A NL7907735 A NL 7907735A NL 7907735 A NL7907735 A NL 7907735A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- dicarboxylic acid
- process according
- ester
- acid ester
- acetone dicarboxylic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
* 1 * é ' VO sh95* 1 * é 'VO sh95
Werkwijze om gesubstitueerde pyrrooldicarbonzuurdiësters te bereiden.Process for preparing substituted pyrrole dicarboxylic acid diesters.
De uitvinding beeft betrekking op een verbeterde werkwijze om gesubstitueerde pyrrooldiësters te bereiden, welke waardevol zijn bij de bereiding van ontsteking remmende middelen.The invention relates to an improved method of preparing substituted pyrrole diesters which are valuable in the preparation of anti-inflammatory agents.
De alkyl-aryl-gesubstitueerde pyrrool-2-acetaten 5 zijn waardevolle ontsteking remmende middelen. Verbindingen van dit type zijn onder andere beschreven in het Amerikaanse octrooi-schrift 3.752.826. Nuttige tussenprodukten voor de bereiding daarvan zijn de diësters van 3-carboxy-1,^-dialkylpyrrool-2-azijn-zuur. Dergelijke verbindingen kunnen worden gehydrolyseerd tot 10 de overeenkomstige pyrrooldicarbonzuren, welke daarna selectief aan de azijnzuurgroep kunnen worden veresterd en vervolgens ge-aroyleerd onder vorming van de gewenste farmaceutisch werkzame pyrroolverbindingen.The alkyl aryl-substituted pyrrole-2-acetates are valuable anti-inflammatory agents. Compounds of this type are described, inter alia, in U.S. Pat. No. 3,752,826. Useful intermediates for their preparation are the diesters of 3-carboxy-1,1-dialkylpyrrole-2-acetic acid. Such compounds can be hydrolyzed to the corresponding pyrrole dicarboxylic acids, which can then be selectively esterified to the acetic acid group and then aroylated to form the desired pharmaceutically active pyrrole compounds.
Gesubstitueerde pyrrooldiësters kunnen worden 15 bereid door een ringsluiting van acetondicarbonzuuresters, een alkylamine en een door halogeen gesubstitueerd keton, zoals chlooraceton. Deze reactie is onder andere beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.752.826, 3.865.8U0 en in Joutnal of Medicinal Chemistry, 1973, vol. 16, nr. 2, blz. 172 - 17^. Daar 20 wordt een werkwijze beschreven, waarbij acetondicarbonzuurdiëthyl-ester snel wordt gevoegd bij een ko%rs waterige oplossing van monomethylamine onder vorming van een wit neerslag, welk tussen-produkt daarna wordt omgezet met chlooraceton, zodat in een opbrengst van 70% 1dimethyl-3-ethoxycarbonylpyrrool-2-azijn-25 zuurethylester wordt verkregen. De daar beschreven reactie werd uitgevoerd op laboratoriumschaal met een betrekkelijk grote overmaat monoethylamine en chlooraceton in vergelijking met de hoeveelheid acetondicarbonzuuresters.Substituted pyrrole diesters can be prepared by cyclizing acetone dicarboxylic acid esters, an alkylamine and a halogen-substituted ketone, such as chloroacetone. This reaction is described, inter alia, in U.S. Patents 3,752,826, 3,865,8U0 and in Joutnal of Medicinal Chemistry, 1973, vol. 16, No. 2, pp. 172-17. There, a process is described in which acetone dicarboxylic acid diethyl ester is rapidly added to a copper aqueous solution of monomethylamine to form a white precipitate, which intermediate is then reacted with chloroacetone to yield 70% dimethyl-3. ethoxycarbonylpyrrole-2-vinegar-acid ethyl ester is obtained. The reaction described there was performed on a laboratory scale with a relatively large excess of monoethylamine and chloroacetone compared to the amount of acetone dicarboxylic acid esters.
Wanneer men deze werkwijze wil gebruiken voor 30 technische produktie van gesubstitueerde pyrrooldiësters kunnen verschillende problemen optreden. Bij de technische bereiding is O 790 77 35 \ 1 f 2 het uiteraard nodig, de opbrengst aan de pyrrooldiësters zo groot mogelijk te maken, terwijl de hoeveelheden van de betrekkelijk dure bij de cyclisatie gebruikte reagentia, zo klein mogelijk te worden gehouden. Een grote overmaat van de reagentia 5 moet worden vermeden, wanneer men een economisch bruikbare werkwijze wil verkrijgen. Bij schaalvergroting van de ringsluiting tot pyrroolesters tot verwerking van commerciële hoeveelheden reagentia, vergroot de moeilijkheid een aanvaardbare opbrengst aan -et gewenste produkt te verkrijgen. Omdat op commerciële schaal 10 meer tijd nodig is om de reagentia toe te voegen en omdat dan meer tijd nodig is om de ontwikkelde reactiewarmte af te voeren, wordt de doorvoer van de gebruikte reactors naar verhouding kleiner en tegelijk neemt de opbrengst aan het produkt af.·If one wishes to use this method for technical production of substituted pyrrole diesters, various problems may arise. In the technical preparation it is of course necessary to maximize the yield of the pyrrole diesters, while keeping the amounts of the relatively expensive reagents used in the cyclization as small as possible. A large excess of the reagents 5 must be avoided if an economically useful process is to be obtained. Scaling the cyclization to pyrrole esters to process commercial amounts of reagents increases the difficulty of obtaining an acceptable yield of the desired product. Since more time is needed to add the reactants on a commercial scale, and because more time is then required to dissipate the heat of reaction generated, the throughput of the reactors used decreases proportionately and at the same time the yield of the product decreases. ·
Een doel van de uitvinding is een verbeterde werk-15 wijze te verschaffen om gesubstitueerde pyrrooldiësters te bereiden door omzetten van acetondicarbonzuuresters, een primair amine en een gesubstitueerde carbonylverbinding, zoals chlooraceton.An object of the invention is to provide an improved method of preparing substituted pyrrole diesters by reacting acetone dicarboxylic acid esters, a primary amine and a substituted carbonyl compound, such as chloroacetone.
Een ander doel van de uitvinding is een verbeterde werkwijze te verschaffen, waarbij het mogelijk wordt de pro-20 duktiesnelheid te vergroten onder verkrijgen van een aanvaardbare opbrengst aan de pyrrooldiëster en onder gebruik van een zeer bescheiden overmaat van de reagentia.Another object of the invention is to provide an improved method, whereby it is possible to increase the production rate while obtaining an acceptable yield of the pyrrole diester and using a very modest excess of the reagents.
Een ander doel van de uitvinding is een verbeterde synthese te verschaffen, die economisch kan worden toegepast 25 voor de bereiding van commerciële hoeveelheden van de pyrrooldi-esters.Another object of the invention is to provide an improved synthesis which can be used economically for the preparation of commercial amounts of the pyrrole diesters.
De uitvinding verschaft een werkwijze voor de bereiding van gesubstitueerde pyrroolesters met formule h van het formuleblad, waarin E een koolwaterstofgroep rs welke 1-20 30 koolstofatomen of meer kan bevatten, Rg en R^ ieder een alkyl-of alkarylgroep met 1 - 20 koolstofatomen of meer en R^ een waterstofatoom of een koolwaterstofgroep met 1 - 20 koolstofatomen of meer. Volgens de uitvinding worden deze gesubstitueerde pyrroolesters gevormd door een primair amine met de formule 2 van hetThe invention provides a process for the preparation of substituted pyrrole esters of the formula h of the formula sheet, wherein E may contain a hydrocarbon group rs containing from 1 to 20 carbon atoms or more, R 9 and R 8 each an alkyl or alkaryl group having 1 to 20 carbon atoms or more and R ^ a hydrogen atom or a hydrocarbon group with 1 to 20 carbon atoms or more. According to the invention, these substituted pyrrole esters are formed by a primary amine of the formula II of the
OO
\ 7907735 l 3 * 1 formuleblad, te laten reageren met een acetondicarbonzuurester met formule 3 en met een gesubstitueerde carbonylverbinding met formule 1 in welke formules , B^, E^ en E^ de bovengenoemde betekenis hebben, terwijl X een af splitsbare groep is, b.v.7907735 l 3 * 1 formula sheet, to react with an acetone dicarboxylic acid ester of formula 3 and with a substituted carbonyl compound of formula 1 in which formulas, B, E, and E, have the above meanings, while X is a cleavable group, e.g.
5 een halogeenatoom.5 a halogen atom.
De eerste stap in een eerste aspect van de werkwijze volgens de uitvinding omvat de vorming van een reactie-medium, dat een dispersie bevat van een waterige oplossing van het primaire amine in een inert organisch oplosmiddel, dat met 10 water niet mengbaar is. Als tweede processtap worden de aceton-diearbonzuuresters en de gesubstitueerde carbonylverbinding verenigd met de dispersie, die als reactiemedium dient, bij voorkeur vrijwel tegelijk. Het verkregen mengsel van het reactiemedium en de reagentia worden gehouden op een temperatuur beneden ongeveer 15 k5°c gedurende voldoende tijd om de gewenste gesubstitueerde pyr-roolesters te vormen.The first step in a first aspect of the process of the invention comprises the formation of a reaction medium containing a dispersion of an aqueous solution of the primary amine in an inert organic solvent, which is immiscible with water. As a second process step, the acetone-dicarboxylic acid esters and the substituted carbonyl compound are combined with the dispersion, which serves as the reaction medium, preferably almost simultaneously. The resulting mixture of the reaction medium and the reagents are kept at a temperature below about 15 ° C for sufficient time to form the desired substituted pyrrole esters.
De ringsluiting verloopt, wanneer 1 mol van het primaire amine, 1 mol van de acetondicarbonzuurester en 1 mol van de gesubstitueerde carbonylverbinding, b.v. een gesubstitu-20 eerd aldehyde of keton, met elkaar worden omgezet tot de gewenste pyrroolesters. Het volgens de uitvinding gebruikte primaire amine, dat de algemene formule kan hebben E^HHg, waarin E^ een koolwater stof groep is met 1-20 koolstofatomen of meer. E^ kan een arylgroep zijn, zoals in aniline of E^ kan een alkarylgroep zijn, 25 b.v. in benzylamine.The cyclization proceeds when 1 mole of the primary amine, 1 mole of the acetone dicarboxylic acid ester and 1 mole of the substituted carbonyl compound, e.g. a substituted aldehyde or ketone, are converted together to the desired pyrrole esters. The primary amine used according to the invention, which may have the general formula E ^ HHg, wherein E ^ is a hydrocarbon group of 1-20 carbon atoms or more. E ^ can be an aryl group, such as in aniline or E ^ can be an alkaryl group, e.g. in benzylamine.
3ij voorkeur is een alkylgroep en in het bijzonder een lage alkylgroep met 1-5 koolstofatomen. Voorbeelden van dergelijke primaire aminen zijn onder andere monomethylamine, monoëthylamine, monoisopropylamine, mono-n-propylamine, mono-30 isobutylamine, mono-n-butylamine, mono-tert-butylamine, mono-n- amylamine en dergelijke. Bij voorkeur gebruikt men monomethylamine.Preferred is an alkyl group and in particular a lower alkyl group with 1 to 5 carbon atoms. Examples of such primary amines include monomethylamine, monoethylamine, monoisopropylamine, mono-n-propylamine, mono-30-isobutylamine, mono-n-butylamine, mono-tert-butylamine, mono-n-amylamine and the like. Monomethylamine is preferably used.
Het is gunstig het primaire amine te gebruiken in de vorm van een waterige oplossing. Op deze manier verschaft i het amine tegelijk de gehele waterige fractie, die aanwezig isIt is advantageous to use the primary amine in the form of an aqueous solution. In this way, the amine simultaneously provides the entire aqueous fraction that is present
Vr·. ; ! i i t 7907735 « i h in het tweefasige reactiemengsel of een deel daarvan. Oplossingen van aminen in water kunnen verschillende hoeveelheden amine bevatten tot aan de oplosbaarheidsgrens van het gebruikte amine. Wanneer monomethylamine wordt toegepast, kan dit doelmatig worden 5 gecombineerd met het organische oplosmiddel in de vorm van een waterige amineoplossing, welke 30 - UO gew.% monomethylamine bevat, zodat een uit twee fasen bestaande dispersie wordt verkregen. In plaats daarvan kan ook het amine in de vorm van wat er vrij gas of een watervrije vloeistof toevoegen aan een dispersie van een 10 waterige fase in het organische reactiemedium. In dat geval wordt de waterige oplossing van het amine in situ gevormd.Vr ·. ; ! 7907735 in the biphasic reaction mixture or part thereof. Solutions of amines in water can contain different amounts of amine up to the solubility limit of the amine used. When monomethylamine is used, it can advantageously be combined with the organic solvent in the form of an aqueous amine solution containing 30 to 10 wt.% Monomethylamine to obtain a two-phase dispersion. Alternatively, the amine in the form of some free gas or an anhydrous liquid can also add to a dispersion of an aqueous phase in the organic reaction medium. In that case, the aqueous solution of the amine is formed in situ.
De aeetondicarbonzuuresters, welke volgens de uitvinding worden toegepast, heeft de algemene formule 3 van het formuleblad, waarin Rg en R^ ieder een alkyl- of alkarylgroep 15 met 1 - 20 koolstofatomen of meer voorstellen. Bij voorkeur zijn Rg en R^ ieder een lage alkylgroep met 1 - 5 koolstofatomen, of een benzylgroep. Rg en R^ kunnen gelijk of verschillend zijn, maar bij voorkeur zijn ze gelijk. Voorbeelden van geschikte ace-tondicarbonzuuresters zijn de dimethylester, de diethylester, de 20 - diïsopropylester, de di-n-propylester, de di-isobutylester, de di-n-pentylester, de dibenzylester, de methyl-ethyl-ester en dergelijke. De bij voorkeur gebruikte esters zijn de diëthylesters en de diïsopropylesters. De aeetondicarbonzuuresters kunnen b.v. worden bereid door citroenzuur of esters daarvan te laten reage-25 ren met een watervrij zuur, zoals chloorsulfonzuur of oleum, desgewenst gevolgd door veresteren van de aeetondicarbonzuurgroe-pen. Werkwijzen van dit type zijn onder andere beschreven in het Duitse octrooischrift 1.160.8^1 en in het Amerikaanse octrooi-schrift 2.887.508. Deze aeetondicarbonzuuresters kunnen bij de 30 werkwijze volgens de uitvinding worden gebruikt in een vrijwel zuivere vloeibare vorm. Het is echter gunstig, de ester aan het reactiemengsel toe te voegen in de vorm van een oplossing in hetzelfde organische oplosmiddel, b.v. dichloorethaan, dat dient als de organische fractie van de bovengenoemde dispersie.The acetone dicarboxylic acid esters used according to the invention have the general formula 3 of the formula sheet, wherein R 9 and R 8 each represent an alkyl or alkaryl group of 1 to 20 carbon atoms or more. Preferably R 9 and R 8 are each a lower alkyl group of 1 to 5 carbon atoms, or a benzyl group. Rg and Rg may be the same or different, but preferably they are the same. Examples of suitable acetone dicarboxylic acid esters are the dimethyl ester, the diethyl ester, the 20-diisopropyl ester, the di-n-propyl ester, the di-isobutyl ester, the di-n-pentyl ester, the dibenzyl ester, the methyl ethyl ester and the like. The preferred esters are the diethyl esters and the diisopropyl esters. The acetone dicarboxylic acid esters can e.g. be prepared by reacting citric acid or its esters with an anhydrous acid, such as chlorosulfonic acid or oleum, optionally followed by esterification of the acetone dicarboxylic acid groups. Methods of this type are described, inter alia, in German Pat. No. 1,160,8-1 and in U.S. Pat. No. 2,887,508. These acetone dicarboxylic acid esters can be used in the process according to the invention in an almost pure liquid form. It is advantageous, however, to add the ester to the reaction mixture in the form of a solution in the same organic solvent, e.g. dichloroethane, which serves as the organic fraction of the above dispersion.
\ 7907735 f » 5\ 7907735 f »5
De gesubstitueerde carbonylverbinding met formule 1, waarin R^ een waterstofatoom is of een koolwaterstof-groep met 1-20 koolstofatomen of meer en X een afsplitsbare groep voorstelt, de groep R^ kan b.v. een aryl- of alkylgroep 5 zijn, een gesubstitueerde alkylgroep of een cycloalkylgroep met 1 - 10 of meer koolstofatomen. R^ is bij voorkeur een lage alkylgroep met 1 — k koolstofatomen en liefst een methylgroep. De afsplitsbare groep X kan b.v. zijn een tosylgroep of een halo-geenatoom, zoals een jodium-, chloor-, broom- of fluoratoom. Bij 10 voorkeur is X een chlooratoom of een broomatoom. Van de verbindingen met formule 1 gebruikt men liefst chlooraceton en broom-aceton.The substituted carbonyl compound of formula 1, wherein R ^ is a hydrogen atom or a hydrocarbon group of 1-20 carbon atoms or more and X represents a cleavable group, the group R ^ may e.g. an aryl or alkyl group 5, a substituted alkyl group or a cycloalkyl group having 1 to 10 or more carbon atoms. R 1 is preferably a lower alkyl group with 1 - k carbon atoms and most preferably a methyl group. The cleavable group X can e.g. are a tosyl group or a halogen atom, such as an iodine, chlorine, bromine or fluorine atom. Preferably X is a chlorine atom or a bromine atom. Chloroacetone and bromoacetone are most preferably used among the compounds of the formula I.
Volgens een eerste aspect van de uitvinding wordt de ringsluiting uitgevoerd in een uit twee fasen bestaande dis-15 persie als reactiemedium, welke water bevat en een vloeibaar organisch oplosmiddel, dat met water niet mengbaar is. Dit met water niet mengbare organische oplosmiddel moet uiteraard inert zijn, d.w.z. het mag niet reageren met de reagentia onder de reactieomstandigheden. Bij voorkeur is dit met water niet meng-20 bare organische oplosmiddel zwaarder dan water, zodat afscheiden van de organische fase op commerciële schaal gemakkelijker zal verlopen. Geschikte oplosmiddelen zullen dikwijls een kookpunt hebben tussen 35 en 1T5°C, waardoor afdestilleren van het oplosmiddel wordt vergemakkelijkt.According to a first aspect of the invention, the cyclization is carried out in a two-phase dispersion as the reaction medium containing water and a liquid organic solvent immiscible with water. This water-immiscible organic solvent must of course be inert, i.e. it must not react with the reagents under the reaction conditions. Preferably, this water-immiscible organic solvent is heavier than water, so that separation of the organic phase on a commercial scale will be easier. Suitable solvents will often have a boiling point between 35 and 15 ° C, thereby facilitating distillation of the solvent.
25 Geschikte organische oplosmiddelen voor dit doel zijn onder andere de met water niet mengbare alifatische koolwaterstoffen, gehalogeneerde alifatische koolwaterstoffen en aromatische koolwaterstoffen en alle andere met water niet mengbare organische vloeistoffen, welke in hoofdzaak bestaan uit koolstof 30 naast een geringere gewichtshoeveelheid waterstof en eventueel zuurstof, stikstof, halogeen, en dergelijke. Voorbeelden van dergelijke organische oplosmiddelen zijn hexaan, chloroform, koolstof tetrachloride, diehloormethaan, 1,2-dichloorethaan, 1,1 -di-_ chloorethaan, triehlooretheen, benzeen, chloorbenzeen, 3-diehloor- \ 790 7 7 35 m ♦ 6 benzeen, tolueen, xyleen en diëthylether. Bij voorkeur gebruikte oplosmiddelen omvatten de gehalogeneerde alkanen, zoals de di-chloorethanen, dichloormethaan en chloroform.Suitable organic solvents for this purpose include the water-immiscible aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons and aromatic hydrocarbons and all other water-immiscible organic liquids, which mainly consist of carbon in addition to a smaller amount by weight of hydrogen and optionally oxygen, nitrogen, halogen, and the like. Examples of such organic solvents are hexane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1-di-chloroethane, trichloroethene, benzene, chlorobenzene, 3-dichloro-benzene, toluene, xylene and diethyl ether. Preferred solvents include the halogenated alkanes, such as the dichloroethanes, dichloromethane and chloroform.
Gewoonlijk kan de dispersie, berekend op basis 5 van de materialen zonder reagentia, 50 - 90 gew.% en bij voorkeur 65 - 75 gew.$ bevatten van het met water niet mengbare organische oplosmiddel en 10 - 50 gew.% en bij voorkeur 25 - 35 gew.% water. Men gebruikt een voldoende hoeveelheid van de dispersie om de reagentia op te lossen, zodra ze worden toegevoegd. Bij voor-10 keur ligt de gewichtsverhouding van het reactiemedium tot de totale hoeveelheid pyrroolvomende reagentia tussen ongeveer 5 : 1 en 1 : 1 en bij voorkeur tussen 1,6 : 1 en 1,3 : 1.Usually, the dispersion, calculated on the basis of the materials without reagents, may contain 50-90 wt.% And preferably 65-75 wt.% Of the water-immiscible organic solvent and 10-50 wt.% And preferably 25 - 35% by weight of water. A sufficient amount of the dispersion is used to dissolve the reagents as soon as they are added. Preferably, the weight ratio of the reaction medium to the total amount of pyrrole-forming reactants is between about 5: 1 and 1: 1, and preferably between 1.6: 1 and 1.3: 1.
Wanneer de ringsluiting wordt uitgevoerd in de genoemde dispersie, kan men opbrengsten aan de gewenste pyrrool-15 esters verkrijgen, welke groter zijn dan die verkregen in een uit slechts één fase bestaand re act iemedium. Vermoed wordt, dat de ringsluiting optreedt in de organische fase van het react iemedium. De betrekkelijk geringe oplosbaarheid van het primaire amine in de organische fase in vergelijking met zijn oplosbaarheid in de 20 waterige fase, beperkt wellicht de beschikbaarheid van het amine in de organische fase. Blijkbaar zijn de reagentia en de tussen-produkten in de organische fase van dien aard,, dat in het uit twee fasen bestaande mengsel een vergrote opbrengst kan worden verkregen. De aanwezigheid van het organische oplosmiddel is even-25 eens nuttig om de bij de ringsluiting vrijkomende warmte te beheersen, zodat de reagentia sneller kunnen worden toegevoegd dan zonder het oplosmiddel in het reactiemengsel.When the cyclization is performed in said dispersion, yields of the desired pyrrole-esters which are greater than those obtained in a single phase reaction medium can be obtained. The cyclization is believed to occur in the organic phase of the reaction medium. The relatively low solubility of the primary amine in the organic phase compared to its solubility in the aqueous phase may limit the availability of the amine in the organic phase. Apparently, the reagents and intermediates in the organic phase are such that an increased yield can be obtained in the two-phase mixture. The presence of the organic solvent is also useful to control the heat released in the cyclization so that the reagents can be added faster than without the solvent in the reaction mixture.
Volgens een tweede aspect worden de drie voornaamste reagentia bij voorkeur zodanig bijeengebracht, dat de ace-30 tondicarbonzuurester en de gesubstitueerde carbonylverbinding vrijwel tegelijk worden gevoegd bij het amine bevattende reactie-medium.In a second aspect, the three main reagents are preferably brought together such that the acetone dicarboxylic acid ester and the substituted carbonyl compound are added to the amine-containing reaction medium almost simultaneously.
Hierbij wordt onder "vrijwel tegelijk toevoegen" verstaan dat de reagentia zodanig worden bijeengebracht, dat de 790 77 35 * · τ molverhouding Tan de gesubstitueerde carbonyiverbinding tot de acetondicarbonzuurester in het reactiemedium ligt tussen ongeveer 1,6 : 1 en 1,h : 1 gedurende de periode, -waarin deze reagentia aan het mengsel worden toegevoegd. Onder gelijktijdig toe-5 voegen wordt uiteraard mede verstaan de situatie, waarin de acetondicarbonzuurester en de gesubstitueerde carbonyiverbinding continu worden toegevoerd aan het reactievat met een zodanige toevoersnelheid, dat de bovengenoemde molverhouding tussen deze twee reagentia tijdens het toevoegen wordt gehandhaafd. Vrijwel 10 gelijktijdig toevoegen omvat eveneens de situatie, waarbij de acetondicarbonzuurester en de gesubstitueerde carbonyiverbinding worden toegevoegd in paren van discrete porties, mits de molverhouding van de totale hoeveelheid van elk reagens niet valt buiten het gebied van 1,6: 1 tot 1: 1. Ten minste een gedeel-15 te en bij voorkeur al het primaire amine is in het reactiemedium aanwezig, voordat het vrijwel gelijktijdig toevoegen van de andere twee reagentia wordt begonnen.Hereby, "almost simultaneously adding" means that the reagents are brought together such that the 790 77 35 * τ mol ratio Tan the substituted carbonyl compound to the acetone dicarboxylic acid ester in the reaction medium is between about 1.6: 1 and 1, h: 1 for the period during which these reagents are added to the mixture. By simultaneous addition, of course, is also meant the situation in which the acetone dicarboxylic acid ester and the substituted carbonyl compound are continuously fed to the reaction vessel at such a feed rate that the above molar ratio between these two reagents is maintained during the addition. Almost 10 simultaneous addition also includes the situation where the acetone dicarboxylic acid ester and the substituted carbonyl compound are added in pairs of discrete portions, provided that the molar ratio of the total amount of each reagent is not within the range of 1.6: 1 to 1: 1. At least a portion and preferably all of the primary amine is present in the reaction medium before the addition of the other two reagents is started almost simultaneously.
Bij toevoegen van de acetondicarbonzuurester aan het reactiemedium, dat primair amine bevat, wordt gewoonlijk 20 als tussenprodukt een wit neerslag gevormd. Dit tussenprodukt is misschien een aminezout van de ester van het acetondicarbonzuur.When the acetone dicarboxylic acid ester is added to the reaction medium, which contains primary amine, a white precipitate is usually formed as an intermediate. This intermediate may be an amine salt of the ester of the acetone dicarboxylic acid.
Verder omzetten van dit tussenprodukt met de gesubstitueerde carbonyiverbinding, zoals chlooraceton, leidt dan uiteindelijk tot de gewenste gesubstitueerde pyrrooldiëster. Omdat het tussen-25 produkt geleidelijk lijkt te ontleden, zal vrijwel gelijktijdig toevoegen van de acetondicarbonzuurester en de gesubstitueerde carbonyiverbinding de vorming van de pyrrooldiëster bevorderen, doordat nu het tussenprodukt kan reageren, voordat het ontleedt.Further conversion of this intermediate with the substituted carbonyl compound, such as chloroacetone, eventually leads to the desired substituted pyrrole diester. Since the intermediate appears to decompose gradually, addition of the acetone dicarboxylic acid ester and the substituted carbony compound almost simultaneously will promote pyrrole diester formation by allowing the intermediate to react before decomposing.
De maatregel van vrijwel gelijktijdig toevoegen volgens de uit-30 vinding heeft dus tot resultaat, dat de opbrengst groot kan blijven ook bij grote ladingen en verder een groter doorvoer van een gegeven reactor bij toepassing op grote schaal ondanks de optredende aanzienlijke warmteontwikkeling tijdens de ringsluiting.Thus, the measure of almost simultaneous addition according to the invention results in that the yield can remain high even with large loads and further a higher throughput of a given reactor when used on a large scale despite the significant heat development occurring during the ring closure.
Volgens een voorkeursuitvoering van de uitvinding J 79077 35 > * 8 worden zowel het uit twee fasen "bestaande reactiemedium en het vrijwel gelijktijdig toevoegen toegepast. Een dergelijke werkwijze is bijzonder gunstig. Om een goede opbrengst aan de gewenste gesubstitueerde pyrrooldiëster te verkrijgen kunnen het 5 primaire amine en de gesubstitueerde carbonylverbinding worden gebruikt in een overmaat, vergeleken bij de stoechiometrische hoeveelheid, berekend op de acetondicarbonzuurester. Gewoonlijk kan de molverhouding tussen primair amine en de acetondicarbonzuurester ten minste ongeveer 3,5 · 1 zijn en bij voorkeur ten 10 minste lj-,3 : 1. Gewoonlijk kan de molverhouding van de gesubstitueerde carbonylverbinding tot de acetondicarbonzuurester ten minste ongeveer 1,2:1 zijn en bij voorkeur ten minste ongeveer 1,5 : 1. Het is natuurlijk om economische redenen gewenst, de overmaat aan reagentia zo klein mogelijk te houden. Het gunstigst 15 ligt daarom de molverhouding van amine tot de acetondicarbonzuurester tussen 3,5 : 1 en 10 : 1 en de molverhouding van de gesubstitueerde carbonylverbinding tot de acetondicarbonzuurester tussen 1,2 : 1 en 5 ί 1. Verrassenderwijs is gevonden, dat door toepassen van een reactiemedium dat uit twee fasen bestaat en/of 20 door toepassen van vrijwel gelijktijdig toevoegen, een grotere capaciteit van de reactor kan worden verkregen terwijl met kleinere overmaat van de reagentia kan worden volstaan dan wanneer deze maatregelen niet worden toegepast.According to a preferred embodiment of the invention, both the two-phase reaction medium and the almost simultaneous addition are used. Such a method is particularly advantageous. In order to obtain a good yield of the desired substituted pyrrole diester, the primary amine and the substituted carbonyl compound are used in an excess, compared to the stoichiometric amount, calculated on the acetone dicarboxylic acid ester. Usually the molar ratio between primary amine and the acetone dicarboxylic acid ester may be at least about 3.5 µl, and preferably at least 10 µg, 3: 1. Usually, the molar ratio of the substituted carbonyl compound to the acetone dicarboxylic acid ester may be at least about 1.2: 1 and preferably at least about 1.5: 1. Of course, for economic reasons it is desirable that the excess of reagents be so small Therefore, the most favorable is the molar ratio of amine to the acetone dicarboxylic acid ester between 3.5: 1 and 10: 1 and the molar ratio of the substituted carbonyl compound to the acetone dicarboxylic acid ester between 1.2: 1 and 5 1. It has surprisingly been found that by using a two-phase reaction medium and / or By using almost simultaneous addition, a larger reactor capacity can be obtained, while a smaller excess of the reagents will suffice than if these measures were not used.
Het volgens de uitvinding gebruikte reactiemedium 25 wordt gewoonlijk tijdens de gehele reactie geroerd en gekoeld.The reaction medium 25 used according to the invention is usually stirred and cooled throughout the reaction.
Het uit twee fasen bestaande reactiemedium wordt als een dispersie gehandhaafd bij de gewenste reactietemperatuur gedurende de gehele reactie door het te roeren en te koelen. Het roeren dient voldoende intensief te zijn om een gelijkmatige dispersie te ver-30 krijgen, welke de waterige en de organische vloeibare fasen bevat en eventueel tijdens de reactie gevormde vaste tussenprodukten.The two-phase reaction medium is maintained as a dispersion at the desired reaction temperature throughout the reaction by stirring and cooling. The stirring should be sufficiently intensive to obtain a uniform dispersion containing the aqueous and organic liquid phases and any solid intermediates formed during the reaction.
Het reactiemedium kan ook gedurende het' grootste gedeelte van de reactie zodanig worden gekoeld, dat de temperatuur beneden ongeveer U5°C blijft en bij voorkeur beneden ongeveer kO°C, b.v. op o 790 77 35 φ * f - 9 20 - itO°C. Reactietemperaturen "boven ongeveer k5°C hebben de neiging de opbrengdt aan de gewenste pyrrooldiësters te verminderen en/of de vorming van ongewenst grote hoeveelheden nevenprodukten te bevorderen. Zowel roeren als temperatuurbeheersing 5 kunnen worden gehandhaafd tot de ringsluitingsreactie voldoende ver is verlopen. Gewoonlijk zal een reaetieduur van 1 - 8 uur nadat alles is toegevoegd bevredigend zijn.The reaction medium can also be cooled during most of the reaction such that the temperature remains below about U5 ° C and preferably below about kO ° C, e.g. at o 790 77 35 φ * f - 9 20 - itO ° C. Reaction temperatures "above about k5 ° C tend to reduce yields of the desired pyrrole diesters and / or promote the formation of undesirably large amounts of by-products. Both stirring and temperature control can be maintained until the cyclization reaction is sufficiently advanced. reaction times of 1 - 8 hours after everything is added are satisfactory.
Hadat de reactie is voltooid kunnen verschillende procedures worden toegepast om de gewenste pyrroolester te 10 winnen, te zuiveren en/of verder te behandelen, nadat de pyrroolester is gevormd maar voor het roeren wordt gestopt, kan men b.v. het reactiemengsel aanzuren met geconcentreerd EC1 om de overmaat organisch amine en/of nevenprodukten uit de organische fase te binden. Daarna kan het roeren worden gestopt en voor-15 zover een uit twee fasen bestaand reactiemedium is toegepast kan men dit laten bezinken onder vorming van een waterlaag, welke water de overmaat van verschillende reagentia en bijpro-dukten en een geringe hoeveelheid van de gewenste gesubstitueerde pyrrooldiëster bevat en 2) een organische laag, welke 20 het met water niet mengbare organische oplosmiddel en het grootste gedeelte van de pyrrooldiëster bevat. De waterlaag en de or-galisehe laag kunnen op gebruikelijke wijze worden gescheiden en desgewenst kan men de waterlaag extraheren met een extra hoeveelheid organisch oplosmiddel om de geringe hoeveelheid in de 25 waterlaag aanwezige pyrroolesters te winnen. Na deze extractie kan het verkregen extract worden verenigd met de aanvankelijk afgescheiden organische fase.After the reaction is complete, various procedures can be used to recover, purify and / or further treat the desired pyrrole ester, after the pyrrole ester has been formed but is stopped before stirring, e.g. acidify the reaction mixture with concentrated EC1 to bind excess organic amine and / or organic phase by-products. Stirring can then be stopped and, insofar as a two-phase reaction medium has been used, it can be allowed to settle to form an aqueous layer, which water contains the excess of various reagents and by-products and a small amount of the desired substituted pyrrole diester and 2) an organic layer containing the water-immiscible organic solvent and most of the pyrrole diester. The water layer and the oral layer can be separated in the usual manner and, if desired, the water layer can be extracted with an additional amount of organic solvent to recover the small amount of pyrrole esters present in the water layer. After this extraction, the obtained extract can be combined with the initially separated organic phase.
Wanneer men een praktisch zuivere pyrrooldiëster wil winnen, kan men het organische oplosmiddel uit de organische 30 fase op gebruikelijke wijze afdestilleren. Ook kan men de pyrrooldiëster hydrolyseren onder vorming van het pyrrooldicarbonzuur zonder de diëster zelf te isoleren. Deze hydrolyse kan worden uitgevoerd door ÏTaOH te voegen bij de organische fase onder vorming van het pyrrooldinatriumzout in een waterig svsteem, gevolgdIf one wishes to recover a practically pure pyrrole diester, the organic solvent from the organic phase can be distilled off in the usual manner. It is also possible to hydrolyze the pyrrole diester to form the pyrrole dicarboxylic acid without isolating the diester itself. This hydrolysis can be performed by adding aTaOH to the organic phase to form the pyrrole disodium salt in an aqueous system, followed
\ 7907735 \ Μ 10 door hydrolyse onder vorming van het pyrrooldicarbonzuur door toevoegen van een sterk zuur.7907735 by hydrolysis to form the pyrrole dicarboxylic acid by addition of a strong acid.
De uitvinding wordt toegelicht door de volgende voorheelden.The invention is illustrated by the following examples.
5 Voorbeeld IExample I
In een rondbodemkolf van 1 1, die is voorzien van een mechanische roerder en thermometer brengt men bijeen 144 ml van een 40 gew.^'s waterige oplossing van monomethylamine en 140 ml dichloorethaan. Terwijl dit mengsel wordt geroerd onder 10 vorming van een gelijkmatige dispersie en afgekoeld tot een temperatuur tussen 25 en 35°C worden 77,6 g (0,384 mol) aceton-dicarbonzuurdiëthylester en 48 ml (0,576 mol) chlooraceton vrijwel gelijktijdig toegevoegd in de vorm van paren porties. In de kolf wordt een aanvankelijke geringe molaire overmaat van de ace-15 tondicarbonzuurester gebracht ten opzichte van het chlooraceton door de eerste portie acetondicarbonzuurester toe te voegen on-middellijk voor de eerste portie chlooraceton. De acetondicarbonzuurester en het chlooraceton worden portiegewijs toegevoegd in de loop van 95 minuten volgens het onderstaande schema: 20144 ml of a 40% by weight aqueous solution of monomethylamine and 140 ml of dichloroethane are collected in a 1 liter round bottom flask equipped with a mechanical stirrer and thermometer. While this mixture is stirred to form an even dispersion and cooled to a temperature between 25 and 35 ° C, 77.6 g (0.384 mol) of acetone-dicarboxylic acid diethyl ester and 48 ml (0.576 mol) of chloroacetone are added almost simultaneously in the form of pairs of servings. Into the flask, an initial slight molar excess of the acetone-dicarboxylic acid ester is introduced relative to the chloroacetone by adding the first portion of acetone-dicarboxylic acid ester immediately before the first portion of chloroacetone. The acetone dicarboxylic acid ester and the chloroacetone are added portionwise over 95 minutes according to the schedule below: 20
Tijd Hoeveelheid aceton- Hoeveelheid chloor- _dicarhonzuurester_aceton_ ca 1 min 10 ml 5 ml 5 min 16 ml 10 ml 20 24 15 25 35 32 20 50 40 25 65 50 30 75 58 35 85 68 41 30 95 76 48Time Amount of acetone- Amount of chlorine- dicarhonic acid ester_acetone_ ca 1 min 10 ml 5 ml 5 min 16 ml 10 ml 20 24 15 25 35 32 20 50 40 25 65 50 30 75 58 35 85 68 41 30 95 76 48
Nadat alles is toegevoegd wordt het mengsel bij kamertemperatuur 1 uur geroerd, afgekoeld in een ijsbad en aangezuurd met ongeveer Ö0 ml geconcentreerd HC1 beneden 25°C. HaAfter everything is added, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour, cooled in an ice bath and acidified with about 0 ml of concentrated HCl below 25 ° C. Ha
OO
% 7907735 11 het aanzuren wordt het mengsel nog 20 minuten geroerd en daarna wordt met pH papier onderzocht of het nog zuur is voordat het wordt overgebracht in een scheitrechter. Ha scheiding verkrijgt men 207 ml (2^+5,1 g) organische laag en 23k ml (21+9,5 g) wate-5 rige laag. Extractie van deze waterlaag met 25 ml dichloorethaan levert minder dan 1,3 g van de gewenste diëster. De organische laag wordt gewassen met 60 ml leidingwater en na scheiden der lagen is 203 ml (139,2 g) organische oplossing en 62 ml (61 g) wasoplossing verkregen.After the acidification, the mixture is stirred for an additional 20 minutes and then it is examined with pH paper whether it is still acidic before it is transferred to a separating funnel. After separation, 207 ml (21 + 5.1 g) of the organic layer and 23 ml (21 + 9.5 g) of the aqueous layer are obtained. Extraction of this water layer with 25 ml of dichloroethane yields less than 1.3 g of the desired diester. The organic layer is washed with 60 ml of tap water and after separating the layers, 203 ml (139.2 g) of organic solution and 62 ml (61 g) of washing solution are obtained.
10 Ha het wassen wordt de organische oplossing (203 ml, 239,2 g) overgebracht in een kolf van 500 ml om het dichloorethaan bij atmosferische druk af te destilleren (damptem-peratuur ?6 - 83°C, vloeistoftemperatuur 92 - 130°C) en daarna wordt de rest van het dichloorethaan in vacuum afgedampt. Het 15 verkregen dichloorethaan (125 ml, 151,3 g, 89,3%) kan zonder verdere zuivering opnieuw worden gebruikt bij een volgende lading.After washing, the organic solution (203 ml, 239.2 g) is transferred to a 500 ml flask to distill the dichloroethane at atmospheric pressure (vapor temperature? 6 - 83 ° C, liquid temperature 92 - 130 ° C ) and then the rest of the dichloroethane is evaporated in vacuo. The dichloroethane obtained (125 ml, 151.3 g, 89.3%) can be reused on a subsequent batch without further purification.
Ha de destillatie voegt men 60 ml isopropanol (kookpunt 32,h°C) bij 60 - 75°C toe aan het residu en daarna 170 ml leidingwater bij 60 - 75°C. Hadat alles is toegevoegd wordt 20 het roeren een uur voortgezet bij waterbadtemperatuur en daarna wordt het mengsel gefiltreerd. De filterkoek wordt grondig gewassen met leidingwater om gekleurde materialen te verwijderen en op de trechter goed droog gezogen, waarbij 86,!+ g natte 3-carbethoxy-1,^-dimethylpyrrool-2-azijnzuur-ethylester wordt ver-25 kregen.After distillation, 60 ml of isopropanol (boiling point 32, h ° C) at 60-75 ° C is added to the residue and then 170 ml of tap water at 60-75 ° C. After all is added, stirring is continued for one hour at water bath temperature and then the mixture is filtered. The filter cake is washed thoroughly with tap water to remove colored materials and sucked dry on the funnel to obtain 86 + g wet 3-carbethoxy-1,1-dimethylpyrrol-2-acetic acid ethyl ester.
Drogen van de natte filterkoek bij kamertemperatuur levert 65,8 g droog dïësterprodukt (67,7%).Drying the wet filter cake at room temperature yields 65.8 g of dry diester product (67.7%).
Wanneer men in de werkwijze volgens dit voorbeeld I het dichloorethaan als oplosmiddel vervangt door een equiva-30 lente hoeveelheid diehloormethaan of chloroform verkrijgt men een vrijwel gelijke opbrengst aan hetzelfde produkt.When in the process of this Example I the dichloroethane as a solvent is replaced by an equivalent amount of dichloromethane or chloroform, an almost equal yield of the same product is obtained.
Voorbeeld IIExample II
De procedure van voorbeeld I wordt herhaald op laboratoriumschaal met een volume van 1 1. In een rondbodemkolf ..The procedure of Example I is repeated on a laboratory scale with a volume of 1 1. In a round bottom flask.
790 77 35 X.790 77 35 X.
·. % 12 van 2 1, die is voorzien van een mechanische roerder en thermometer brengt men bijeen U32 ml van een Uo gew. %'s waterige oplossing van monomethylamine en h20 ml dichloormethaan. Dit mengsel wordt geroerd tot een gelijkmatige dispersie en door koelen 5 gehouden op 25 - 35°C. Vrijwel gelijktijdig worden hieraan toegevoegd 232,8 g acetondicarbonzuurdiëthylester (1,15 mol) en iMl· ml chlooraceton (159,6 g, 1,73 mol) zodanig, dat steeds een geringe overmaat chlooraceton aanwezig is in vergelijking met de acetondicarbonzuurester.·. % 12 of 2 1, which is equipped with a mechanical stirrer and thermometer, U32 ml of a Uo wt. % aqueous solution of monomethylamine and h20 ml of dichloromethane. This mixture is stirred to a uniform dispersion and kept at 25 - 35 ° C by cooling. Almost simultaneously, 232.8 g of acetone dicarboxylic acid diethyl ester (1.15 mol) and 1 ml of chloroacetone (159.6 g, 1.73 mol) are added thereto, such that a small excess of chloroacetone is always present in comparison with the acetone dicarboxylic acid ester.
10 Nadat alles is toegevoegd wordt het mengsel nog een uur geroerd bij 25 - 35°C, daarna afgekoeld in een ijsbad en aangezuurd met ongeveer 180 ml geconcentreerd HC1 bij 125°C. Na het aanzuren wordt het mengsel nog ongeveer 30 minuten geroerd en daarna controleert men met pH-papier of het nog zuur is. Vervol-15 gens wordt het overgebracht in een scheitrechter. Bij scheiding verkrijgt men ongeveer 620 ml organische laag en ongeveer 700 ml waterlaag. De waterlaag wordt geëxtraheerd met 60 ml diehloor-ethaan. De beide dichloorethaanoplossingen -worden verenigd (totaal- volume ongeveer 685 ml) en éên keer gewassen met 180 ml lei-20 dingwater. Het produkt is 3-carbethoxy-1,U-dimethyl-pyrrool-2-azijnzuurethylester opgelost in. dichloorethaan. Bij analyse van een portie blijkt dat de opbrengst 63% is.After all is added, the mixture is stirred for an additional hour at 25-35 ° C, then cooled in an ice bath and acidified with about 180 ml of concentrated HCl at 125 ° C. After acidification, the mixture is stirred for about 30 minutes and then it is checked with pH paper whether it is still acidic. It is then transferred to a separatory funnel. Separation yields about 620 ml of organic layer and about 700 ml of water layer. The water layer is extracted with 60 ml of dichloroethane. Both dichloroethane solutions are combined (total volume about 685 ml) and washed once with 180 ml of tap water. The product is 3-carbethoxy-1, U-dimethyl-pyrrole-2-acetic acid ethyl ester dissolved in. dichloroethane. Analysis of a portion shows that the yield is 63%.
Voorbeeld IIIExample III
De bereiding van 3-carbethoxy-1,4-dimethylpyrrool-25 2-azijnzuurethylester wordt uitgevoerd op semi-technische schaal om de uitvoerbaarheid op technische schaal aan te tonen. In een reactor, voorzien van een roerder en een koelsysteem brengt men U82 kg dichloorethaan. Daarna voegt men toe 359 kg van een bo gew.%'s oplossing van monomethylamine in water. Onder roeren 30 brengt men 27 kg ruw acetondicarbonzuurdiëthylester in de reactor onmiddellijk gevolgd door 18,5 kg chlooraceton. De temperatuur van het reactiemengsel werd beneden 35°C gehouden. Daarna worden nog achtereenvolgens 7 identieke porties acetondicarbonzuurdi-ethylester en chlooraceton toegevoegd en de reactie wordt nog \ 790 77 35 13 een uur voortgezet.The preparation of 3-carbethoxy-1,4-dimethylpyrrol-25 2-acetic acid ethyl ester is carried out on a semi-technical scale to demonstrate technical scale feasibility. U82 kg of dichloroethane are introduced into a reactor equipped with a stirrer and a cooling system. Then 359 kg of a wt.% Solution of monomethylamine in water are added. While stirring, 27 kg of crude acetone dicarboxylic acid diethyl ester are charged to the reactor immediately followed by 18.5 kg of chloroacetone. The temperature of the reaction mixture was kept below 35 ° C. Then 7 more identical portions of acetone dicarboxylic acid diethyl ester and chloroacetone are successively added and the reaction is continued for an hour.
Het reaetiemengsel -wordt overgetracht naar een ander soortgelijk reactievat en daar afgekoeld tot 20°C. Dan wordt 196 kg 37$1s zoutzuur toegevoegd onder roeren en de tem-5 peratuur wordt beneden 25°C gehouden. De roerder wordt dan gestopt en men laat het mengsel een half uur bezinken, waarbij een bovenste waterige fase en een organische benedenfase worden gevormd. De organische fase wordt overgebracht naar een ander reactievat en de achterblijvende waterige fase wordt geëxtraheerd met 10 nog 69 kg dichloorethaan. Opnieuw wordt de organische laag gescheiden van de waterige fase en de organische laag wordt gevoegd bij de organische fase van de eerste scheiding.The reaction mixture is transferred to another similar reaction vessel and cooled there to 20 ° C. Then 196 kg of 37% hydrochloric acid are added with stirring and the temperature is kept below 25 ° C. The stirrer is then stopped and the mixture is allowed to settle for half an hour to form an upper aqueous phase and an organic lower phase. The organic phase is transferred to another reaction vessel and the residual aqueous phase is extracted with another 69 kg of dichloroethane. Again, the organic layer is separated from the aqueous phase and the organic layer is added to the organic phase of the first separation.
Aan de verenigde organische fasen wordt 165 1 water toegevoegd en het mengsel wordt een half uur geroerd en daar-15 na laat men het een half uur bezinken. De organische onderlaag wordt afgescheiden en overgebracht naar een volgend reactievat. De 20 verkregen organische fase heeft pH = 7· Aan de hand van een monster wordt vastgesteld dat de opbrengst aan pyrroolester ongeveer is, berekend op de acetondiearbonzuurdiëthylester.165 L of water is added to the combined organic phases and the mixture is stirred for half an hour and then left to settle for half an hour. The organic underlayer is separated and transferred to a next reaction vessel. The organic phase obtained has pH = 7. It is determined from a sample that the yield of pyrrole ester is approximately, calculated on the acetone-dicarboxylic acid diethyl ester.
20 Yoorbeeld TV20 TV screen
Een diïsopropylpyrrooldiëster wordt als volgt bereid: Een driehalsrondbodemkolf van 500 ml wordt voorzien van een koelinrichting en een mechanische roerder. In de kolf brengt men ïkk ml h0%'s waterige oplossing van monomethylamine en 140 25 ml dichloorethaan. Het mengsel wordt krachtig geroerd. Vervolgens brengt men 95»9 g (0,38 mol) acetondiearbonzuurdilsopropyl-ester (92% zuiver) in een druppeltrechter en U8 ml (0,6 mol) chlooraeeton in een tweede druppeltrechter. Terwijl het reactie-mengsel wordt geroerd en op 25 - 35°C wordt gehouden, worden de 30 acetondiearbonzuurester en het chlooraeeton gelijktijdig aan de kolf toegevoegd in de loop van 25 minuten, waarbij tevens tijdens het toevoegen een kleine overmaat chlooraeeton wordt gehandhaafd.A diisopropyl pyrrole diester is prepared as follows: A 500 ml three neck round bottom flask is equipped with a cooling device and a mechanical stirrer. Into the flask, 1 ml of 10% aqueous solution of monomethylamine and 140 ml of dichloroethane are added. The mixture is stirred vigorously. Then 95 9 g (0.38 mole) of acetone dicarboxylic acid diisopropyl ester (92% pure) is placed in a dropping funnel and U8 ml (0.6 mole) of chloroetone in a second dropping funnel. While the reaction mixture is stirred and held at 25-35 ° C, the acetone dicarboxylic acid ester and the chloroetone are added to the flask simultaneously over the course of 25 minutes, also maintaining a small excess of chloroetone during the addition.
Daarna wordt het reaetiemengsel 1 uur geroerd ' 79077 35 11+ bij 30 - 35°C en vervolgens afgekoeld tot ongeveer 10° en aangezuurd met 85 ml geconcentreerd zoutzuur. Dit mengsel wordt nog 30 minuten geroerd en daarna overgebracht naar een scheitrechter. Men laat het mengsel bezinken, scheidt de waterige fase af en ex-5 traheert die met een extra portie van 25 ml dichloorethaan, welke daarna wordt afgescheiden en gevoegd bij de oorspronkelijke organische .laag. De verenigde organische fracties worden gewassen met 60 ml water. Uit de organische fractie wordt het dichloorethaan afgedestilleerd en het achterblijvende produkt wordt 10 gewogen. Dit produkt bestaat uit 3-carbisopropoxy-1,4-dimethyl-pyrrool-2-azijnzuurisopropylester en de opbrengst aan ruw produkt is ongeveer 85 mol#, berekend op de acetondicarbonzuurdiïsopro-pylester.The reaction mixture is then stirred for 1 hour at 79077-35 + at 30-35 ° C and then cooled to about 10 ° and acidified with 85 ml of concentrated hydrochloric acid. This mixture is stirred for an additional 30 minutes and then transferred to a separatory funnel. The mixture is allowed to settle, the aqueous phase is separated and extracted with an additional 25 ml of dichloroethane, which is then separated and added to the original organic layer. The combined organic fractions are washed with 60 ml of water. The dichloroethane is distilled from the organic fraction and the residual product is weighed. This product consists of 3-carbisopropoxy-1,4-dimethyl-pyrrole-2-acetic acid isopropyl ester and the crude product yield is about 85 mol #, based on the acetone dicarboxylic diisopropyl ester.
! 7907735 ff! 7907735 ff
i.Vi.V
1«1 «
Claims (2)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95268278A | 1978-10-19 | 1978-10-19 | |
| US95271178A | 1978-10-19 | 1978-10-19 | |
| US95268278 | 1978-10-19 | ||
| US95271178 | 1978-10-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7907735A true NL7907735A (en) | 1980-04-22 |
Family
ID=27130329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7907735A NL7907735A (en) | 1978-10-19 | 1979-10-19 | PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED PYRROLDICARBONIC ACID DIESTERS. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1105039A (en) |
| DE (1) | DE2942140A1 (en) |
| FI (1) | FI793221A (en) |
| FR (1) | FR2439185A1 (en) |
| GB (1) | GB2034304A (en) |
| NL (1) | NL7907735A (en) |
| SE (1) | SE7908596L (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4388468A (en) * | 1980-04-04 | 1983-06-14 | Ethyl Corporation | Process for producing substituted pyrroles |
| US4565879A (en) * | 1980-04-04 | 1986-01-21 | Ethyl Corporation | Process for producing substituted pyrroles |
| US4383117A (en) | 1981-11-02 | 1983-05-10 | Ethyl Corporation | Process for producing substituted pyrroles |
| US4455433A (en) * | 1981-11-02 | 1984-06-19 | Ethyl Corporation | Process for producing substituted pyrroles |
| IT1151731B (en) * | 1982-04-21 | 1986-12-24 | Montedison Spa | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-CARBOXY-1,4-DIMETHYLPIRROL-2-ACETIC ACID |
| US4937368A (en) * | 1987-01-14 | 1990-06-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| US4835288A (en) * | 1987-01-14 | 1989-05-30 | Syntex Inc. | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| US4874872A (en) * | 1987-01-14 | 1989-10-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3752826A (en) * | 1970-01-26 | 1973-08-14 | Mcneilab Inc | Aroyl substituted pyrroles |
-
1979
- 1979-09-27 CA CA336,509A patent/CA1105039A/en not_active Expired
- 1979-10-17 FI FI793221A patent/FI793221A/en not_active Application Discontinuation
- 1979-10-17 SE SE7908596A patent/SE7908596L/en not_active Application Discontinuation
- 1979-10-17 FR FR7925757A patent/FR2439185A1/en active Pending
- 1979-10-18 DE DE19792942140 patent/DE2942140A1/en not_active Withdrawn
- 1979-10-18 GB GB7936183A patent/GB2034304A/en not_active Withdrawn
- 1979-10-19 NL NL7907735A patent/NL7907735A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7908596L (en) | 1980-04-20 |
| DE2942140A1 (en) | 1980-04-30 |
| FI793221A (en) | 1980-04-20 |
| CA1105039A (en) | 1981-07-14 |
| FR2439185A1 (en) | 1980-05-16 |
| GB2034304A (en) | 1980-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL7907735A (en) | PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED PYRROLDICARBONIC ACID DIESTERS. | |
| JPH0656773A (en) | Production of n-phenylmaleimide | |
| EP0140482B1 (en) | fluorination process for the production of nuclear fluorinated phthaloyl- and terephthaloyl fluorides | |
| CZ291267B6 (en) | Process for the preparation of 2-(2,4-dihydroxyphenyl)-4,6-bis(2,4-dimehylphenyl)-s-triazine | |
| KR940005954B1 (en) | Compotitions of polyarylalkane oligomers, process for theirs preparations | |
| EP0168293B1 (en) | Process for preparing trifluoroacetic anhydride | |
| US3833652A (en) | Preparation of tetrachloroterephthaloyl chloride from chlorination of terephthaloyl chloride or terephthalic acid in a solution of chlorosulfonic acid | |
| US6303812B1 (en) | Isolation of products from selective dehalogenation of haloaromatics | |
| EP0822184B1 (en) | Process for the preparation of N-substituted lactams | |
| JP4511093B2 (en) | Method for producing alicyclic monoolefin carboxylic acid | |
| JP4218277B2 (en) | Method for producing amide compound | |
| JP3337326B2 (en) | Process for producing bis (hydroxyaryl) pentanoic acids | |
| DK175137B1 (en) | Process for the preparation of cyclic terpenoids | |
| EP3697755B1 (en) | Novel synthesis method for the preparation of dibenzoate compounds, such as 4-[benzoyl(methyl)amino]pentane-2-yl dibenzoate | |
| JPH0321538B2 (en) | ||
| US3555074A (en) | Process for producing an insecticide | |
| KR100484265B1 (en) | Method for preparing 2- (2,4-dihydroxyphenyl) -4,6-bis (2,4-dimethylphenyl) -s-triazine | |
| CH659817A5 (en) | Acid derivatives 2-thiophene acetic and preparation. | |
| KR840000704B1 (en) | Process for preparing tricyclazole | |
| GB2051040A (en) | Processes for Preparing and Recovering N-Alkylethylenediamines | |
| JPS5885843A (en) | Preparation of succinylsuccinic diester | |
| JP3055263B2 (en) | Method for producing 6-t-butyl-2,4-dichloro-3-ethylphenol | |
| JPH0573734B2 (en) | ||
| US3231611A (en) | Purification of salicylanilide | |
| US5416226A (en) | Process for the manufacture of trimers of aliphatic aldehyde with chlorinated 2-position |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |