JPS5946232B2 - ６−オキソ−７−置換−６Ｈ−インデノ−（５，４−ｂ）フラン−カルボン酸 - Google Patents

６−オキソ−７−置換−６Ｈ−インデノ−（５，４−ｂ）フラン−カルボン酸

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JPS5946232B2
JPS5946232B2 JP50039895A JP3989575A JPS5946232B2 JP S5946232 B2 JPS5946232 B2 JP S5946232B2 JP 50039895 A JP50039895 A JP 50039895A JP 3989575 A JP3989575 A JP 3989575A JP S5946232 B2 JPS5946232 B2 JP S5946232B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は利尿一塩分泄作用及び抗高血圧性の薬理学的活
性を有する数種のインデノフランの製法に関連している
。
薬理学の研究によると、本発明のインデノフラン類は、
効果的な利尿及び塩分排泄剤であり、水腫や高血圧症の
如き電解質及び体液保持に関する症状の治療に用いる事
が出来る。
従来の賦形薬中で治療投与量を投与する場合、本発明の
化合物は体内のナトリウム及びクロライドイオンの量を
効果的に減少させ、危険な過剰の体液を低くして適当な
量にし、水腫や高血圧症に関する症状を緩和する。上に
おける一般的な記述のインデノフラン類の製法を提供す
る事が本発明の目的である。
上記の目的を達成する本発明は、 の化合物を式： のカルボン酸ハライドとフリーデルークラフトの反応条
件下で反応せしめ式：の化合物を製する。
（６）工程（ロ）の生成物を第二級アミンの存在下パラ
ホルムアルデヒドと反応せしめて式：の化合物を製する
。
（ｃ）工程（６）の生成物について閉環反応を行なうこ
とを特徴とする式：を有する化合物の製法 （上式中、 Ｒ１は低級アルキル； Ａは酸素； Ｘは低級アルキル、又はハロ： Ｘ２は低級アルキル又はハロ： を表わす。
）よりなる。
Ｉの非毒性薬剤学的に適当な塩、エステルアミド誘導体
のうち、良好な塩はアルカリ金属一主としてナトリウム
、カリウムの塩である。
良好なエステルは炭素数１〜６個の低級アルカノールよ
り製したエステルである。良好なアミドは、モノ一及び
ジ一低級アルキルアミン、ピペリジン、モノフイリン、
の如きヘテロアミンである。本発明方法の中心となるの
は適当に６，７一置換したベンゾフラン一２−カルボン
酸である。（下のＩｂ）式Ｘ２及びＸ１は上述に明白な
ものである。このようなベンゾフラン化合物は既知物質
であり入手しやすい。
例えば米国特許３，６２７，７８５（１９７１年１２月
１４日）、及び３，６５１，０９４（１９７２年３月２
１日）を見よ。この化合物は既知の方法で容易に製する
事が出来る。例えば、式１ｂのベンゾフランは適当な２
，３−ジ置換フエノールを濃硫酸中りんご酸との反応で
対応するジ置換クマリンを得、これを臭素化し、次にエ
タノール中の水酸化カリウムと処理して容易に得ること
が出来る。本発明方法によれば、適当なベンゾフラン一
２−カルボン酸をフリーデルークラフト（Ｆｒｉｅｄｅ
ｌ−Ｃｌａｆｔｓ）反応条件下で次式のカルボン酸ハラ
イド（又は酸無水物）と反応せしめる。
（式中Ｒ１は前述に明白なもの、Ｚはクロロ、ブロモの
如きハロゲン）対応する５−アシル体を得る。
式中Ａは酸素、適当な触媒は塩化アルミニウへ塩化スズ
（）、濃硫酸等である。
反応溶媒及び温度は限定したものでない。それ故アシル
ハライド／ベンゾフラン反応物に対して不活性な多くの
溶媒を用いても良い。これに関しては適当な溶媒はヘプ
タン、シクロヘキサン等の脂肪族、環化脂肪族炭化水素
、ニトロベンゼンの如きニトロ炭化水薬、四塩化炭素メ
チレンクロライドの如きハロゲン化炭化水素、等を抱含
する。反応は０℃から用いた溶媒の環流畠度で行う。フ
リーデルークラフト（Ｆｒｉｅｄｅｌ−｛Ｒａｆｔｓ）
反応生成物は本発明の最終インデノフランにするのに閉
環アルキル化するために製する。
式の化合物をジメチルアミン塩酸塩の如き二級アミンの
存在下でパラホルムアルデヒドと反応せしめてマンニツ
ヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）中間体を得てから製する。Ｚ−メ
チレン体（ＩＸａ）はマンニツヒ（Ｍａｒｕｌｌｃｈ）
中間体を炭酸水薬ナトリウム、酢酸ナトリウム、又は無
水ジメチルホルム−アミドと反応せしめて得る。こうし
て製したＩＸａを閉環アルキル化により本発明のインデ
ノフランを得る。
閉環アルキルは、濃硫酸、ポリリん酸、三フツ化ホウ素
の如きレウイス（Ｌｅｗｉｓ）酸とＯ〜６℃で行う。次
の式はこの方法を表わしている。前述の如く本発明の形
態内に含まれるものは、この分野に精通する者にとつて
よく知られた従来の方法によつて製する本生成物のエス
テル及びアミド誘導体である。
例えばエステル誘導体は本発明のインデノフラン一２−
カルボン酸を低級アルカノールと反応せしめて製する事
が出来る。アミド誘導体はこの酸をチオニルクロライド
と反応せしめて対応する酸クロライドに変換し次にこれ
をアンモニア、対応するモノ低級アルキルアミン、ジ低
級アルキルアミン又はピペリジン、モノフイリンの如ぎ
ヘテロアミン等と反応せしめ対応するアミン化合物を製
する事により得る事が出来る。本生成物のエステル及び
アミド誘導体のこれらの及び他の同等の製法はこの分野
に精通した者にとつて明白な事であり、上述の誘導体が
非毒性で体系に対して生理学的に適当であり、上述の誘
導体が本発明の対応する遊離の酸と機能的に等価である
事は明白であろう。次の実施例は本発明のインデノフラ
ン生成物及びその製法を例示している。
しかしながらこの例は例示のためのみであつて、上に記
した本発明の記述に包汗する生成物は例に示した物の代
りに適当な出発物質を用いる事により同様の方法で全て
製する事が出来る事はこの分野で精通した者にとつて明
らかな事であろう。実施例２〜６，８ａ〜８ｃおよび１
５は参考のために示す。実施例 １ ４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[イソプロピル一１
，２，７，８−テトラヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４
−ｂ〕フラン−２−カルボン酸工程Ａ：７，８−ジメチ
ルクマリン濃硫酸（１００ミリリツトノ（ハ）中の２，
３−ジメチルフエノール（４５グラム）りんご酸（５０
グラム）の撹拌混合物を油浴でゆつくり加温して１３０
℃にする。
二酸化炭素の発生が終るまでこの温度を保つ。反応混合
物を氷水（］リツトル）中に注ぎ入れ４５グラムの７，
８−ジメチルクマリンを与える。融点１２２−３℃。工
程Ｂ：６，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボン酸
クロロホルム（５０ミリリツトル）中の７，８−ジメチ
ルクマリン（３０グラム）の溶液に臭素（２８グラム）
のクロロホルム（２０ミリリツトル）、溶液を滴加する
。
これを２５℃で０．５時間撹拌する。減圧下溶媒を留去
し残渣の油状物を、エタノール（３００ミリリツトル）
中の水酸化カリウム（９０グラム）の氷冷スラリー中に
注ぎ人れる。反応混合物を４０℃で０．５時間撹拌し、
６０℃に加温し次に氷水（１．２リツトル）中ｌこ注ぎ
人れる。水溶液をエーテルで抽出し、塩酸で酸性にして
２８グラムの６，７−ジメチルベンゾフラン−２−カル
ボン酸を与える。融点２３５−７℃。工程Ｃ：２，３−
ジヒトロー６，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボ
ン酸６，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボン酸（
１１グラム）を１６５ミリリツトルの飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に溶かし水（６０ミリリツトル）で希釈し
て５℃に冷却する。
その後ナトリウムアマルガム（１パーセント、６１０グ
ラム）を加える。混合物を室温で１８時間撹拌する。水
層を分離し塩酸で酸性にすると、９グラムの２，３−ジ
ヒトロー６，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボン
酸を与える。融点１８２℃。工程Ｄ：２，３−ジヒトロ
ー５−イソバレリル一６，７−ジメチルーベンゾフラン
一２−カルボン酸ジクロロメタン（１００ミリリツトル
）中の２，３−ジヒトロー６，７−ジメチルベンゾフラ
ン−２−カルボン酸（９グラム）、イソバレリルクロラ
イド（７．５グラム）、の撹拌躊液に塩化アルミニウム
（２０グラム）を少しずつ１時間以上かけて５℃で加え
る。
反応混合物を２５℃で１８時間撹拌する。次に水（３０
０グラム）、塩酸（５０ミリリツトル）の混合物中に注
き人れると９．１グラムの２，３−ジヒトロー５−イソ
バレリル一６，７−ジメチルーベンゾフラン一２−カル
ボン酸を与える。メチルシクロヘキサンで再結晶後融点
１１７℃ｏ元素分析：Ｃｌ６Ｈ２ＯＯ４として 計算値：Ｃ６９，５５；Ｈ７．３Ｏ 実測値：Ｃ６９．３４；Ｈ７．３２ 工程Ｅ：２，３−ジヒトロー５−（２−メチレンイソバ
レリル）−６，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボ
ン酸２，３−ジヒトロー５−イソバレリル一６，７一ジ
メチルベンゾフラン一２−カルボン酸（８，５グラム）
、パラホルムアルデヒド（２０グラム）ジメチルアミン
塩酸塩（３．３グラム）、酢酸（１ミリリツトル）の混
合物を２５時間９５℃に加熱する。
これをジメチルホルムアミド（７５ミリリツトル）で処
理しさらに３．５時間加熱する。次に氷水（３００ミリ
リツトル）（塩酸５ミリリツトルを含んだもの）の中に
注ぎ入れる。生成物をエーテルで抽出し、水洗して硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し２，３−
ジヒトロー５−（２−メチレンイソバレリノ（ハ）−６
，７−ジメチルベンゾフラン−２゛一カルボン酸を与え
る。シクロヘキサンで再結晶後、融点９７℃元素分析：
Ｃｌ７Ｈ２ＯＯ４として： 計算値：Ｃ７Ｏ．８ｌ：Ｈ６．９９ 実測値：Ｃ７Ｏ．４７：Ｈ７．４９ 工程Ｆ：４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[イソプロ
ピル一１，２，７，８−テトラヒトロー６Ｈ−インデノ
一〔５，４−ｂ〕フラン一２−カルボン酸２，３−ジヒ
トロー５−（２−メチレンイソバレリル）−６，７−ジ
メチルベンゾフラン−２−カルボン酸（５．０）グラム
、濃硫酸（２５．０ミリリツトル）の混合物を５７℃で
６時間加熱する。
次に氷水（３００ミリリツトル）中に注ぎ入れる。分離
４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[イソプロピル一１
，２，７，８−テトラヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４
−ｂ〕−フラン−２−カルボン酸を済過し乾燥する。実
施例 ２ 実施例１、工程Ａにおける２，３−ジメチルフエノール
の代りに当量の２，３−ジクロロフエノール、３−エチ
ルフエノールをそれぞれ用い４，５−ジクロロ−６−オ
キソーJメ[イソプロピル一１，２，７，８−テトラヒト
ロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フラン−２−カルボ
ン酸及び５−エチル−６−オキソーJメ[イソプロピル一
１，２，７，８−テトラヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，
４−ｂ〕フラン−２−カルボン酸をそれぞれ得る。
実施レＵ３４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[イソプ
ロピルー７，８−ジヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４−
ｂ〕フラン−２−カルボン酸工程Ａ：５−イソバレリル
一６，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボン酸ジク
ロロメタン（１００ミリリツトル）中の６，７−ジメチ
ルベンゾフラン−２−カルボン酸（９グラム）、イソバ
レリルクロライド（７．５グラム）の撹拌溶液に、塩化
アルミニウム（２０グラム）を少しずつ１時間以上かけ
て５℃で加える。
反応混合物を２５℃で１８時間撹拌する。これを氷（３
００グラム）、塩酸（５０ミリリツトル）の混合物中に
注ぎ入れ５−イソバレリル一６，７−ジメチルベンゾフ
ラン−２−カルボン酸を与える。工程Ｂ：５−（２−メ
チレンイソバレリル）−６，７−ジメチルベンゾフラン
−２−カルボン酸５−イソバレリル一６，７−ジメチル
ベンゾフラン−２−カルボン酸（８．５グラム）、パラ
ホルムアルデヒド（２．０グラム）、ジメチルアミン塩
酸塩（３，３グラム）、酢酸（１ミリリツトル）の混合
物を９５℃で２５時間加熱し、ジメチルホルムアミド（
７５ミリリツトル）で処理してさらに３．５時間加熱す
る。これを塩酸（５ミリリツトル）を含む氷水（３００
ミリリツトル）中に注ぎ入れる。生成物をエーテルで抽
出し水洗して硫酸マグネソウムで乾燥する。溶媒を減圧
下留去すると５−（２−メチレンイソバレリル）−６，
７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボン酸を与える。
工程Ｃ：４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[イソプロ
ピルー７，８−ジヒトロー６Ｈ−インデノ一〔５，４−
ｂ〕フラン−２−カルボン酸５−（２−メチレンイソバ
レリル）−６，７−ジメチルベンゾフラン−２−カルボ
ン酸（５グラム）、濃硫酸、（２５ミリリツト′（ハ）
の混合物を５７℃で６時間加熱する。
これを氷水（３００ミリリツトル）中に注ぎ入れる。分
離する４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[イソプロピ
ルー７，８−ジヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕
フラン−２−カルボン酸を済過して乾燥する。実施例
４４，５７−トリメチル−６−オキソーJメ[イソプロピ
ル一１，２，７，８−テトラヒトロー６Ｈ−インデノ〔
５，４−ｂ〕フラン−２−カルホン酸ジメチルホルムア
ミド（５０ミリリツトル）中の４，５−ジメチル−６−
オキソーJメ[イソプロピル一１，２，７，８−テトラヒ
トロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フラン−２−カル
ボン酸（０．０１モル）の溶液を水素化ナトリウム（鉱
油中５０パーセント拡散液、０．２５モル）と１５℃で
反応せしめる。
溶液を５０℃に加己し、２５℃に冷却してヨウ化メチル
（０．０２５モル）と反応せしめる。次に５０℃に加温
する。この後水（５０ミリリツトル）、１０Ｎ水酸化ナ
トリウム（２ミリリツトル）を加える。０．５時間９５
℃に加熱し、次に冷却した１．０Ｎ塩酸中に注ぎ入れる
と４，５，７−トリメチル−６−オキソーJメ[イソプロ
ピル一１，２，７，８−テトラヒトロー６Ｈ−インデノ
〔５，４−ｂ〕フラン−２−カルボン酸を与える。
実施例 ５ ４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[イソプロピル一６
Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フラン一２−カルボン酸工
程Ａ：４，５−ジメチル−６−オキソー７，８−ジヒド
ローJメ[プロモーJメ[イソプロピル一６Ｈ−インデノ〔
５，４−ｂ〕フラン−２−カルボン酸酢酸（６０ミリリ
ツトル）中の４，５−ジメチル−６−オキソー７，８−
ジヒドローJメ[イソプロピル一６Ｈ−インデノ〔５，４
−ｂ〕フラン一２−カルボン酸（０．０１モル）の溶液
を４８パーセント臭化水素酸（１滴）と反応せしめ次に
酢酸（１０ミリリツトル）中の臭素（０．０１モノ（ハ
）と１０分間で反応せしめる。
この溶液をナトリウムビサルフアイト（１グラム）を含
む氷水（３００ミリリツトル）中に注ぎ入れると４，５
−ジメチル−６−オキソー７，８−ジヒドローJメ[プロ
モーJメ[イソプロピル一６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕
フラン−２−カルボン酸を与える。工程Ｂ：４，５−ジ
メチル−６−オキソーJメ[イソプロピル一６−インデノ
〔５，４−ｂ〕フラン−２−カルボン酸 ジメチルスルホキサイド（５０ミリリツトル）中の４，
５−ジメチル−６−オキソー７，８−ジヒドローJメ[プ
ロモーJメ[イソプロピル一６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ
〕フラン−２−カルボン酸（０．０１モル）の溶液を１
，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕−５−ノネン（０
．０２モル）と反応せしめる。
不活性ガス（窒素ガス）中２５℃、１時間撹拌する。１
．０Ｎ塩酸中に注ぎ入れると、４，５−ジメチル−６−
オキソーJメ[イソプロピル一６Ｈ−インデノ〔５，４−
ｂ〕フラン−２−カルボン酸を与える。
実施例 ６ ４，５−ジメチル−６−オキソー７，８−ジヒドローJ
メ[イソプロピリデン一６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕
フラン−２−カルボン酸ジメチルホルムアミド（１００
ミリリツトル）中の４，５−ジメチル−６−オキソー７
，８−ジヒドローJメ[プロモーJメ[イソプロピル一６Ｈ
ーインデノ〔５，４−ｂ〕フラン−２−カルボン酸（０
．０１モル）、リチウムブロマイド（０．０２モル）の
溶液を不活性ガス（窒素ガス）中で２時間９５℃に加熱
する。
これを氷水（３００ミリリツトル）中に注ぎ入れると４
，５−ジメチル−６ーオキソー７，８−ジヒドローJメ
[イソプロピリデン一６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フ
ラン−２−カルボン酸を与える。実施例 ７ ４１，５１−ジクロローダーオキソ一１７，２１，７７
，８７−テトラヒトロスピロ（シクロペンタン−１，１
−６７Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フラン）一２１−カ
ルボン酸工程Ａ：２，３−ジクロロ−４−（６−プロモ
ヘキサノイル）アニソール２，３−ジクロロアニソール
（８９グラム、０．５０モル）、６−ブロモヘキサノイ
ルクロライド（１２０グラム、０．５９モル）、のメチ
レンクロライド（５００ミリリツトル）中の撹拌混合物
を５℃に冷却する。
これに塩化アルミニウム（７４グラム、０．５６モル）
を３０分間で少しずつ加えて反応せしめる。反応混合物
を１８時間２５℃に保ち次に氷水中（１リツトル）（塩
酸で酸性にしたもの）に注ぎ入れる。有機相を分離し、
水、２パーセント水酸化ナトリウム、１．０Ｍ塩酸でそ
れぞれ洗浄する。メチレンクロライドを減圧下留去する
。出来た油状物をエーテルに溶かし、硫酸マグネシウム
で乾燥する。これを２００ミリリツトルにまで留去し、
ヘキサン（６００ミリリツトノレ）で処理すると２，３
−ジクロロ−４−（６−プロモヘキサノイル）−アニソ
ールを与える。融点５２−５３℃。元素分析：Ｃｌ３Ｈ
ｌ５Ｂｒｃｔ２Ｏ２として計算値：Ｃ４４．ｌＯ：Ｈ４
．２７実測値：Ｃ４４．３３；Ｈ４．６６ 工程Ｂ：２−（４−クロロブチル）−５−メトキシ−６
，７−ジクロロ−１−インダノン２，３−ジクロロ−４
−（６−ブロモヘキサノイル）アニソール（１０グラム
）、ジメチルアミ７塩酸塩（４グラム）、パラホルムア
ルデヒド（２グラム）、酢酸（０．５ミリリツトル）の
撹拌混合物を水浴上２時間加熱し、ジメチルホルムアミ
ド（３０ミリリツトル）で処理してさらに２一時間加熱
する。
反応混合物を水に注ぎ人れエーテルで抽出する。これを
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。エーテルを留去
すると９グラムの粧２，３−ジクロロ−４−（６−クロ
ロ−２−メチレンヘキサノイル）アニソールを与える。
これを濃硫酸（５０ミリリツトル）で処理すると閉環ア
ルキル化される。硫酸溶液を水（３００ミリリツトル）
中に注ぎ人れると５．８グラムの２−（４−クロロブチ
ル）−５−メトキシ−６，７−ジークロロ一１−インダ
ノンを与える。シクロヘキサンで再結晶後融点９２℃。
元素分析：Ｃｌ４Ｈｌ５ｃｔ３Ｏ２として計算値：Ｃ５
２．２８；Ｈ４．７Ｏ；Ｃｔ３３，Ｏ７ 実測値：Ｃ５２，２５；Ｈ４．５Ｏ；Ｃｔ３３．Ｏ３ 工程Ｃ：５７−メトキシ−６′，１−ジクロロスピロ一
（シクロペンタン−１，２′−インダノン）１，２−ジ
メトキシエタン（２５０ミリリツトル）中の水素化ナト
リウム（３７０ミリグラム、０．０１５５モル）の撹拌
懸濁液を不活性ガス中で還流する。
１，２−ジメトキシエタン（５０ミリリツトル）中の２
−（４−クロロブチル）−５−メトキシ−６，７−ジク
ロロ−１−インダノン（４．５グラム、０．０１４モル
）の溶液を２０分以上かけて加え、３時間還流する。
溶媒を留去して５０ミリリツトル量にまでし、これを水
（３００ミリリツトル）中に注ぎ入れると２６グラムの
５７−メトキシ−Ｇ，ｌ−ジクロロスピロ一（シクロペ
ンタン一１，２″−インダノン）を与える。エタノール
一水で再結晶後融点１７０℃。元素分析 Ｃｌ４Ｈｌ４
ｃｔ２Ｏ２として計算値：Ｃ５８．９７；Ｈ４．９５ 実濶値：Ｃ５８．９４：Ｈ５．ＯＯ 工程Ｄ：５７−ヒドロキシ−６／，１−ジクロロスピロ
一（シクロペンタン−１，２１−インダノン）５／−メ
トキシ−６／，γ−ジクロロスピロ一（シクロペンタン
−１，２！−インダノン）（２．６グラム、０．００９
１モｌ（ハ）及びピリジン塩酸塩（２６グラム）の撹拌
混合物をｌ時間１８５℃に加熱する。
次に水（２００ミリリツトル）中に注ぎ入れる。５１−
ヒドロキシ−６′，１−ジクロロスピロ一（シクロペン
タン−１，２゛−インダノン）が分離（２３グラム）す
る。
ニトロメタンで再結晶後融点２３６℃。元素分析 Ｃｌ
３Ｈｌ２ｃｔ２Ｏ２として計算値：Ｃ５７．５５：Ｈ４
．４６ 実抑値；５７．７７；Ｈ４．５４ 工程Ｅ：５′−アリロキシ一６１，７−ジクロロスピロ
一（シクロペンタン−１，２７−インダノ功ジメチルホ
ルムアミド（５０ミリリツトル）中のダーヒドロキシ一
Ｇ，７−ジクロロスピロ一（シクロペンタン−１，Ｚ−
インゾノン）（８１３グラム、０．０３モル）炭酸カリ
ウム（４．５５グラム）、アリルブロマイド（２８５ミ
リリツトル）の撹拌混合物を不活性気体中１時間５５℃
に加熱する。
次に水（３００ミリリツトル）中に注ぎ人れると、５／
−アリロキシ一６７，７″−ジクロロスピロ一（シクロ
ペンタン−１，２′−インダノン）（９．０グラム）を
与える。シクロヘキサンで再結晶阪融点１１０〜１１２
℃ｏ元素分析：Ｃ，６Ｈｌ６ｃｔ２Ｏ２として計算値：
Ｃ６ｌ．７５Ｈ５．ｌ８ 実測値：Ｃ６ｌ．４５Ｈ５．ｌ８ 工程Ｆ：４″−アリル−５／−ヒドロキシ−６′，７ー
ジクロロスピロ一（シクロペンタン−１，２１−インダ
ノン５′−アリロキシ一６／，１−ジクロロスピロ一（
シクロペンタン−１，２１−インダノン）（３．０グラ
ム、０．００９６モル）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（
３０ミリリツトル）の混合物を１門時間還流する。
次に塩酸（５０ミリリツトル）を含む水（３００ミリリ
ツトル）中に注ぎ人れる。生成物をエーテル（１００ミ
リリツトル）で抽出し、１Ｎ塩酸、水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。エーテルを留去すると、４″−
アリル−５″一ヒドロキシ−６７，７″−ジクロロスピ
ロー（シクロぺンタン−１，２／−インダノン）を与え
る。（１．７グラム）。ブチルクロライドーヘキサンで
再結晶後、融点１０３℃ｏ元素分析：ｃ，６Ｈ１６ｃｔ
２０２として計算値：Ｃ６１．７５ Ｈ５．１８ 実測値：Ｃ６１．９１ Ｈ５．３４ 工程Ｇ：４７，５１−ジクロロ−２′−ヒドロキシメチ
ル−Ｖ，２１，１，８／−テトラヒドロスピロ（シクロ
ペンタン１，７１−６Ｈ′−インデノ〔５，４−ｂ］フ
ラン−６７−オン）メチレンクロライド（１２５ミリリ
ツトル）中のイーアリル−５７−ヒドロキシ−６１，１
−ジクロロスピロー（シクロペンタン−１，２７−イン
ダノ冫）（９．３グラム０．０３モル）、ｍ−クロロ過
安息香酸（６．５グラム）の溶液を１８時間還流し、冷
却して希、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水でそれぞ
れ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
メチレンクロライドを留去すると、４″，５１−ジクロ
ロ−２Ｌヒドロキシメチル−Ｖ，２１，１，８′テトラ
ヒドロスピロ−Ｃシクロペンタン−１，７７一６Ｈ−イ
ンデノ〔５，４ｂ〕フランーσ−オン）を与える。エー
テルで再結晶後、融点１２３−５℃。元素分析：ｃ１６
Ｈ１６ｃｔ２０３として計算値：ｃ５８．７３ Ｈ４．
９３ ｃｔ２１．６７ 実測値：ｃ５８．４４ Ｈ４．８３ Ｃｔ２１，７２ 工程Ｈ：４′，５′−ジクロロ−６ｌ−オキソ−１′，
２：１，８仁テトラヒドロスピロー（シクロペンタン−
１，１−６″Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕−フラン）−
２″一カルボン酸アセトン（２５ミリリツトル）中の４
′，５７−ジクロロ−２／−ヒドロキシメチル１″，２
′，１，ｇーテトラヒドロスピロ（シクロペンタン−１
，１ー６／Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フラン−６′−
オン）（０．５８グラム、１７７モル）の攬拌溶液を三
酸化クロム（０．３５グラム）、水（２．５ミリリツト
ノ（ハ）、硫酸（０．３１ミリリツトル）を含む酸化剤
溶液と反応せしめる。
２５℃で１８時間攬拌し、次にアセトンをデカントして
取り減圧濃縮する。
残渣をエーテルに溶かし希塩酸で洗浄し炭酸水素ナトリ
ウムで抽出する。これを酸性にし、エーテルで抽出する
。水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。エーテルを留
去すると４７，５″−ジクロロー６／−オキソ−Ｙ，２
１，７″，８ｌ−テトラヒドロスピロー（シクロペンタ
ン−１，１−６″Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ］フラン）
−２１−カルボン酸を与える。トルエンで再結晶後、融
点１９５℃元素分析：ｃ１６Ｈ１４ｃｔ２０４として計
算値：Ｃ５６．３２ Ｈ４．１４ 実測値：Ｃ５６．２５ Ｈ４．２８ 実施例 ８ ４，５−ジメチル−６−オキソ−７−プロピル−７，８
−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ〔５，４一ｂ〕フラン−２
−カルポン酸工程Ａ：４，５−ジメチル−６−バレリル
ベンゾフラン−２−カルボン酸メチレンクロライド（３
００ミリリツトル）中の４，５−ジメチルベンゾフラン
−２−カルボン酸（１８グラム）、バレリルクロライド
（１５グラム）、の攬拌懸濁液を５℃に冷却する。
これに塩化アルミニウム（４０グラム）を少しずつ３０
分間で加えて反応せしめる。この間に懸濁反応物は可溶
化する。反応混合物を２日間２５℃で攬拌し塩酸（５０
ミリリツトル）を含む氷水（５００ミリリツトル）中に
注ぎ入れる。二相溶液より生成物が分離し、これを炉過
し、エタノ一ルー水で再結晶し４，５−ジメチル−６−
バレリルーべンゾフラン−２−カルボン酸を与える。融
点１８８ー９℃元素分析：Ｃ１６Ｈ１８０４として 計算値：Ｃ７０．０５ Ｈ６．６１ 実測値：Ｃ６９．９４ Ｈ６．７９ 工程Ｂ：４，５−ジメチル−６−（２−メチレンバレリ
ル）べンゾフラン−２−カルボン酸９−ジォキサン（１
００ミリリツトル）中の４，５−ジメチル−６−バレリ
ルーべンゾフラン−２−カルボン酸（１５グラム）、パ
ラホルムアルデヒド、ジメチルアミン塩酸塩Ｃ７グラム
）の混合物を８時間還流し冷却する。
分離する４，５−ジメチル−６−〔（２−ジメチルアミ
ノメチル）バレリル〕べンゾフラン−２−カルボン酸塩
酸塩をＦ過し乾燥Ｌて酢酸ナトリウム（２０グラム）を
含む酢酸（２００ミリリツトル）に溶かす。反応混合物
を２時間還流し、次に塩酸（２５ミリリツトルを含む水
（２５０ミリリツトル）に注ぎ人れると４，５−ジメチ
ル−６−（２−メチレンバレリル）ベンゾフラン一２−
カルボン酸を与える。ブチルクロライドで再結晶後融点
１７２℃。元素分析：Ｃｌ７Ｈ，８Ｏ４として計算値：
Ｃ７ｌ．３ｌＨ６，３４ 実測値：Ｃ７ｌ．ｌＯＨ６．５４ 工程Ｃ：４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[プロピル
ー７，８−ジヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フ
ラン−２−カルボン酸濃硫酸（８０ミリリツトル）中の
４，５−ジメチル−６−（２−メチレンバレリル）ベン
ゾフラン一２−カルボン酸（６グラム）の溶液を１８時
間２５℃で撹拌する。
次に氷水（５００ミリリツトル）中に注ぎ入れると４，
５−ジメチル−６−オキソーJメ[プロピルー７，８−ジ
ヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フラン−２−カ
ルボン酸を与える。酢酸で再結晶後融点２８７℃元素分
析：Ｃｌ７Ｈｌ８Ｏ４として 計算値：Ｃ７ｌ．３ｌＨ６．３４ 実測値：Ｃ７ｌ。
５８Ｈ６．４２ 実施例 ８ａ ナトリウム〔４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[プロ
ピルー７，８−ジヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ
〕フラン−２−カルボキシレート４，５−ザメチル一６
−オキソーJメ[プロピルー７，８−ジヒトロー６Ｈ−イ
ンデノ〔５，４一ｂ〕フラン−２−カルボン酸の飽和エ
タノール溶液に水酸化ナトリウムの飽和エタノール溶液
に滴加する。
出来た塩沈澱物をろ過して取り乾燥してナトリウム〔４
，５−ジメチル−６−オキソーJ■■〔５，４−ｂ〕フ
ラン−２−カルボキシレートを得る。
実施例 ８ｂ Ｎ−エチル〔４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[プロ
ピルー７，８−ジヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ
〕フラン−２−カルボキサミドベンゼン（１０ミリリツ
トル）中の４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[プロピ
ルー７，８−ジヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ］
フラン一２−カルボン酸（０．６グラム）及びチオニル
クロライド（０．３ミリリツトル）の溶液を１時間還流
する。
溶媒を減圧濃縮し、残渣をベンゼン（２０ミリリツトル
）、エチルアミン（０．５ミリリツトル）で処理する。
１時間後反応混合物を水の中に注ぎ人れエーテルで抽出
する。
これを希塩酸及び炭酸水素ナトリウム水でそれぞれ洗浄
する。工ーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃
縮するとＮ−エチル−〔４，５−ジメチル−６−オキソ
ーJメ[プロピルー７，８−ジヒトロー６Ｈ−インデノ〔
５，４−ｂ〕フラン−２−カノレボキサミド〕を与える
。実施例 ８ｃ エチル〔４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[プロピル
ー７，８，−ジヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕
フラン−２−カルボキシレートエタノール（５０ミリリ
ツトル）中の４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[プロ
ピルー７，８−ジヒトロー６Ｈ−インデノ一〔５，４−
ｂ］フラン−２−カルボン酸の溶液に三フツ素エーテル
溶液を加える。
反応混合物を０．５時間還流し水で処理して冷却する。
エチル〔４，５−ジメチル−６ーオキソーJメ[プロピル
ー７，８−ジヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フ
ラン−２−カルボキシレートを済過し乾燥して得る。実
施例 ９ ４，５−ジクロローJメ[エチル一６−オキソ８フエニル
一１，２，７，８−テトラヒトロー６Ｈ−インデノ〔５
，４−ｂ〕フラン−２−カルボン酸工程Ａ：２′，３１
−ジクロロ−４″−メトキシブチロフエノンメタノール
（４００ミリリツトル）中の２７，３１−ジクロロ−４
／−ヒドロキシーブチロフエノン（５７グラム、０．０
２４８モル）の溶液を加熱還流する。
水酸化ナトリウム（４０グラム）の水（１００ミリリツ
トル）溶液及びジメチル硫酸を、反応混合物が常にアル
カリを保つように１／２時間以上かけて少しずつ加える
。冷却すると、２″，３″−ジクロロ−４１−メトキシ
ブチロフエノンが分離する。ヘキサンで再結晶後融点４
２−４４℃。元素分析 ＣｌｌＨｌ２ｃｔ２Ｏ２として
、計算値：Ｃ５３．４６Ｈ４．８９実測値：Ｃ５３．７
ｌＨ４，７３ 工程Ｂ：２，３−ジクロロ−４−（２−ベンジリデンブ
チリル）−アニソールエタノ一ル（３５０ミリリツトル
）中のべンズアルデヒド（１９，４グラム、０．１８３
モル）及び２１，３７−ジクロロ−１−メトキシブチロ
フエノン（４２２グラム、０．１８３モル）の攬拌混合
物を２０パーセント水酸化ナトリウム（３５．９ミリリ
ツトル）と処理する。
２２時間攬拌すると、この間に２，３−ジクロロ−４−
（２−べンジリデンブチリル）アニソールが分離する。
融点１２７−１３０℃元素分析：ｃ１８Ｈ１６ｃｔ２０
２として計算値：Ｃ６４．４９ Ｈ４．８１ 実測値：Ｃ６４．３９ Ｈ４．７９ 工程Ｃ：２−エチル−３−フエニル−５−メ、トキシ−
６，７−ジクロロ−１−インダノン２，３−ジクロロ−
４−（２−べンジリデンブチリル）アニソール（５５．
６グラム、０．１６６モル）、ポリリん酸（５５０グラ
ム）の攬拌混合物を６時間９５−１００℃で加熱する。
次に８０−８５℃で１６時間加熱する。次に水（２リツ
トノレ）に注ぎ人れると２−エチル−３−フエニル−５
ーメトキシ−６，７−ジクロロ−１−インダノンを与え
る。酢酸一水で再結晶後融点１１４−６℃。元素分析：
ｃ１８Ｈ，６ｃｔ２０２として計算値：Ｃ６４．４９
Ｈ４，４８ 実測値：Ｃ６４．４８ Ｈ４．８７ 工程Ｄ：２−エチル−３−フエニル−５−ヒドロキシ−
６，７−ジクロロ−１−インダノン２−エチル−３−フ
エニル−５−メトキシ−６，７−ジクロロ−１−インダ
ノン（１３，９グラム、０．０４１５モル）、塩化アル
ミニウム（１３．６グラム、０．１０４モル）のヘプタ
ン（１２０ミリリツトル）攬拌混合物を５時間還流し次
に冷却する。
ヘプタンをデカントし残渣を塩酸含有の氷水（１００ミ
リリツトル）と処理する。分離するゴム状物質をエーテ
ルで抽出する。これを水洗し硫酸マグネシウムで乾燥す
る。エーテルを減圧濃縮し、１１．３グラムの２−エチ
ル−３−フエニル−５−ヒドロキシ−６，７−ジクロロ
−１−インダノンを与える。メタノ一ルで再結晶した後
融点２２０−２℃。元素分析：ｃ１７Ｈ１４ｃｔ２０２
として計算値：Ｃ６３．５７ Ｈ４．３９ 実測値：Ｃ６３．８０ Ｈ４．４６ 工程Ｅ：５−アリロキシ−６，７−ジクロロ−２−エチ
ル−３−フエニル−１−インダノン５−アリロキシ−６
，７−ジクロロ−２−エチル−３−フエニル−１−イン
ダノンは次の物質を用いて実施例７、工程Ｅで述べた方
法と同じ方法で製する。
上の方法で１０．４グラム（６７パーセント）の５−ア
リロキシ−６，７−ジクロロ−２−エチルー３−フエニ
ル−１−インダノンを与える。
エタノ一ルで再結晶後融点１１５℃。元素分析：ｃ２０
Ｈ１８ｃｔ２０２として計算値：Ｃ６６．４９ Ｈ５．
０２ ζ 実測値：Ｃ６６．７８ Ｈ５．１３ 工程Ｆ：４−アリル−５−ヒドロキシ６，７−ジクロロ
−２−エチル−３−フエニル−１−インダノン実施例７
、工程Ｆで述べた方法に従い、次の物質を用いて４−ア
リル−５−ヒドロキシ−６，７一ジクロロ−２−エチル
−３−フエニル−１−インダノンを製する。
上の方法により４．０グラム（３７パーセント）の４−
アリル−５−ヒドロキシ−６，７−ジクロロ−２−エチ
ル−３−フエニル−１−インダノンを与える。
ブチロクロライドーヘキサンで再結晶後，融点１２９℃
。元素分析：ｃ２０Ｈ１８ｃｔ２０２として計算値：Ｃ
６６．４９ Ｈ５．０２ 実測値：Ｃ６５．９２Ｈ５．３ｌ 工程Ｇ：４，５−ジクロロ−１，２，７，８−テトラヒ
トロー２−ヒドロキシーメチルーJメ[エチル一６−オキ
ソ一８−フエニル一６Ｈーインデノ〔５，４−ｂ〕フラ
ン次の物質を用い、実施例７、工程Ｇで述べた方法に従
い、４，５−ジクロロ−１，２，７，８−テトラヒトロ
ー２−ヒドロキシメチルーJメ[エチル一６−オキソ一８
−フエニル一６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フランを製
する。
上の方法で２．０グラム（５０パーセント）の４，５−
ジクロロ−１，２，７，８−テトラヒトローＺ−ヒドロ
キシメチルーJメ[エチ′レ一６−オキソ一８−フエニル
一６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フランを与える。
ブチルクロライドで再結晶後、融点１６９−７０℃。元
素分析：Ｃ２ＯＨｌ８ｃｔ２Ｏ３として計算値：Ｃ６３
．６７Ｈ４．８ｌ 実測値：Ｃ６３．６６Ｈ４．９Ｏ 工程Ｈ：４，５−ジクロローJメ[エチル一６−オキソ一
８−フエニル一１，２，７，８−テトラヒトロー６Ｈ−
インデノ〔５，４−ｂ〕フラン−２−カルボン酸次の物
質を用いて実施例７、工程Ｈの方法に従い４，５−ジク
ロローJメ[エチル一６−オキソ一８−フエニル一１，２
，７，８−テトラヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ
〕フラン−２−カルボン酸を得る。
上の方法で４，５−ジクロローJメ[エチル一６−オキソ
一８−フエニル一１，２，７，８−テトラヒトロー６Ｈ
−インデノ〔５，４−ｂ〕フラン−２−カルボン酸を与
える。
トルエンで再結晶懺融点２２２℃元素分析：Ｃ２ＯＨｌ
６ｃｔ２Ｏ４として計算値：Ｃ６ｌ．４ＯＨ４．ｌ２ 実測値：Ｃ６ｌ．２４Ｈ４．Ｏ６ 実施例 １０ ４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[プロピル一６Ｈ−
インデノ〔５，４−ｂ〕フラン−２−カルボン酸工程Ａ
：４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[プロモーJメ[プ
ロピルー７，８−ジヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４−
ｂ］フラン−２−カルボン酸テトラヒドロフラン（７５
ミリリツトル）中の４，５−ジメチル−６−オキソーJ
メ[プロピルー７，８−ジヒトロー６Ｈ−インデノ〔５
，４−ｂ〕フラン−２−カルボン酸（２８６グラム、０
．０１モル）の撹拌溶液をピロリドン−２−ヒドロトリ
ブロマイド（４．９６グラム、０．０１モル）のテトー
− １ラヒドロフラン溶液と百
時間反応せしめる。
反応混合物に水を加えて４，５−ジメチル−６−オキソ
ーJメ[プロモーJメ[プロピルー７，８−ジヒトロー６Ｈ
−インデノ〔５，４−ｂ〕フラン−２−カルボン酸を与
える。トルエンで再結晶後融点２３３℃。元素分析：Ｃ
ｌ７Ｈｌ７ＢｒＯ４として 計算値：Ｃ５５．９ＯＨ４．６９ 実測値：Ｃ５６．７５Ｈ４，９ｌ 工程Ｂ：４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[プロピル
一６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フラン−２−カルボン
酸ジメチルスルホキサイド（８ミリリツトル）中の４，
５−ジメチル−６−オキソーJメ[プロモーJメ[プロピル
ー７，８−ジヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ］フ
ラン−２−カルボン酸（１，２グラム、０．００３３モ
ル）及び１．５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕−５−
ノネン（０．８ミリリツトル）の溶液を２５℃で１時間
撹拌し、次に水（３０ミリリツトル）、塩酸（５ミリリ
ツトル入エタノール（２０ミリリツトル）で処理し、４
，５−ジメチル−６−オキソーJメ[プロピル一６Ｈ−イ
ンデノ〔５，４−ｂ〕フラン−２−カルボン酸を赤色固
体として得る。
ニトロメタンで再結晶後融点２４２℃。元素分析：Ｃｌ
７Ｈｌ６Ｏ４として 計算値：Ｃ７ｌ．８２Ｈ５．６７ 実測値：Ｃ７ｌ．３ｌＨ５．７２ 実施例 １１ ４，５−ザメチル一６−オキソーJメ[プロピリデンー７
，８−ジヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フラン
−２−カルボン酸ジメチルホルムアミド（１０ミリリツ
トル）中の４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[プロモ
ーJメ[プロピルー７，８−ジヒトロー６Ｈ−インデノ〔
５，４−ｂ〕フラン−２−カルボン酸（０．８グラム、
０．００２２モル）、無水臭化リチウム（０．４９グラ
ム、０．００５６モル）の撹拌溶液を不活性ガス中１時
間９５℃に加熱する。
次に水（１００ミリリツトノ（ハ）中に注ぎ入れ、４，
５−ジメチル−６−オキソーJメ[プロピリデンー７，８
−ジヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フラン−２
−カルボン酸を与える。エタノールで再結晶後、融点３
０１℃ｏ元素分析：Ｃｌ７Ｈｌ６Ｏ４として 計算値：Ｃ７ｌ．８２Ｈ５．６７ 実測値：Ｃ７ｌ．５３Ｈ５．６６ 実施例 １２ ４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[プロピル一１，２
，７，８−テトラヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ
］フラン−２−カルボン酸工程Ａ：４，５−ジメチル−
６−ヒドロキシーJ■■ー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ
］フラン−２−カルボン酸炭酸水素ナトリウム水溶液（
４０ミリリツトノレ）中の４，５−ジメチル−６〜オキ
ソーJメ[プロピルー７，８−ジヒトロー６Ｈ−インデノ
〔５，４一ｂ］フラン−２−カルボン酸（２０グラム、
０．００７モル）の溶液を１パーセント、ナトリウムア
マルガム（１２０グラム）と処理し、２５℃で１８時間
撹拌する。
水銀を除き水層を塩酸で酸性化し、２０ゲラムの（９９
パーセント）の４，５−ジメチル−６−ヒドロキシーJ
メ[プロピル一１，２，７，８−テトラヒトロー６Ｈ−
インデノ〔５，４−ｂ〕フラン−２−カルボン酸を与え
る。ニトロメタンで再結晶後、融点１６１℃。元素分析
：Ｃｌ７Ｈ２２Ｏ４として 計算値：Ｃ７Ｏ．３２Ｈ７．６４ 実測値：Ｃ７Ｏ．５２Ｈ７．４４ 工程Ｂ：４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[プロピル
一１，２，７，８−テトラヒトロー６Ｈ−インデノ〔５
，４−ｂ〕フラン−２−カルボン酸アセトン（２５０ミ
リリツトル）中の４，５−ジメチル−６−ヒドロキシー
Jメ[プロピル一１，２，７，８−テトラヒトロー６Ｈ−
インデノ〔５，４−ｂ〕フラン−２−カルボン酸（５．
０グラム、０．０１７モル）の撹拌溶液を三酸化クロム
（２５グラム）、濃硫酸（２２ミリリツトル）、水（１
８ミリリツトル）、より製した酸化試薬と１０分間反応
せしめる。
アセトン溶液を沈澱したクロミウム塩からデカントして
取り水（７００ミリリツトル）中に注ぎあけると４，５
−ジメチル−６−オキソーJメ[プロピル一１，２，７，
８−テトラヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フラ
ン−２−カルボン酸を与える。ブチロクロライドで再結
晶後、融点１６１℃。元素分析：Ｃｌ７Ｈ２ＯＯ４とし
て 計算値：Ｃ７Ｏ．８ｌＨ６．９９ 実測値：Ｃ７Ｏ．３３Ｈ６．９９ 実施例 １３ ４，５−ジメトル一６−オキソーJメ[プロピル一１，２
−ジヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フラン−２
−カルボン酸工程Ａ：４，５−ジメチル−６−オキソー
Jメ[プロモーJメ[プロピル一１，２，７，８−テトラヒ
トロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フラン−２−カル
ボン酸酢酸（１５ミリリツトル）中の４，５−ジメチル
−６−オキソーJメ[プロピル一１，２，７，８一テトラ
ヒドロ一６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フラン−２−カ
ルボン酸（１４グラム、０４００４８６モル）の撹拌懸
濁液を臭素（０．８グラへ０．００５モル）の酢酸（５
ミリリツトル）溶液と３分間で反応せしめる。
反応混合物をナトリウムビサルフアイト（１グラム）を
含む水（１００ミリリツトル）中に注ぎ人れエーテルで
抽出する。これを水洗し硫酸マグネシウムで乾燥しエー
テルを減圧濃縮して油状物を与える。これをシクロヘキ
サンで粉砕し、４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[プ
ロモーJメ[プロピル一１，２，７，８−テトラヒトロー
６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フラン−２−カルボン酸
（１．４グラム、７８パーセント）を白色固体として与
える。融点７８℃。これをさらに精製せずに次の工程に
用いる。工程Ｂ：４，５−ジメチル−６−オキソーJメ
[プロピル一１，２−ジヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，
４−ｂ〕フラン−２−カルボン酸ジメチルスルホキサイ
ド（５ミリリツトル）中の４，５−ジメチル−６−オキ
ソーJメ[プロモーJメ[プロピル一１，２，７，８−テト
ラヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フラン−２−
カルボン酸（０．７０グラム、０．００１９モル）１，
５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕−５−オン（０．５
ミリリツトｌ（ハ）の溶液を不活性気体中２５℃で１渣
時間撹拌する。
これを塩酸で酸性にした水（１５ミリリツトル）で処理
し、エーテルで抽出し水洗して硫酸マグネシウムで乾燥
する。エーテルを減圧濃縮し、粗生成物をニトロメタン
（１０ミリリツトル）で結晶化し、４，５−ジメチル−
６−オキソーJメ[プロピル一１，２−ジヒトロー６Ｈ−
インデノ〔５，４−ｂ〕フラン−２−カルボン酸を赤色
固体として与える。融点２１２℃。元素分析：Ｃｌ７Ｈ
ｌ８Ｏ４として計算値：Ｃ７ｌ．３ｌＨ６．３４ 実測値：Ｃ７ｌ．Ｏ８Ｈ６．３４ 実施例 １４ ４，５−ジメチル−６−オキソーJメ[プロピリデン一１
，２，７，８−テトラヒトロー６Ｈインデノ〔５，４−
ｂ〕フラン−２−カルボン酸ジメチルホルムアミド（１
０ミリリツトル）中の４，５−ジメチル−６−オキソー
Jメ[プロモーJメ[プロピル一１，２，７，８−テトラヒ
トロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フラン−２−カル
ボン酸（０．７グラム、０．００１９モル）、臭化リチ
ウム（０．５グラム、０．００５７モル）の撹拌溶液を
不活性ガス中１時間９５℃に加熱する。
次に水（５０ミリリツトル）中に注ぎ入れ、４，５−ジ
メチル−６−オキソーJメ[プロピリデン一１，２，７，
８−テトラヒトロー６Ｈ−インデノ〔５，４−ｂ〕フラ
ン−２−カルボン酸をクリーム色固体として与える。エ
タノールで再結晶後融点２２９℃。元素分析：Ｃｌ７Ｈ
ｌ９Ｏ４として 計算値：Ｃ７ｌ．３ｌＨ６．３４ 実測値：Ｃ７ｌ．２８Ｈ６．４５ 本発明の化合物は広範囲の治療投与量で例えば．錠剤で
の経口投与又は静脈内注射等従来の賦形薬に加えて投与
出来る。
又、生成物の１日の投与量は広範囲に変える事が出来る
。例えば治療を行う個体に対する投与量の症状による調
節のために活性成分を５，１０，２５，１００，１５０
，２５０，５００ミリグラム含有の錠剤の形における如
く、である。本発明の生成物の適当な単位投与形では、
５０ミリグラムの本発明のインデノフラン又はその適当
な塩、エステル又はアミド誘導体を１４９ミリグラムの
乳糖、１ミリグラムのステアリン酸マグネシウムと混合
し、その混合物２００ミリグラムをＡ１ゼラチンカプセ
ルに充てんして投与する事が出来る。
同様に活性成分をもつと多くし、乳糖を少くして黒１ゼ
ラチンカプセルに充てんし、他の投与量にする事が出来
る。もし成分を２００ミリグラム以上混合する必要のあ
る場合にはもつと大きいカプセルを用いるとよい。本発
明の化合物を取り込ませるのに従来の方法を用いて打錠
錠剋丸剤、又は他の適当な単位投与形にする事が出来る
。もし必要であれば、薬剤師の知る方法で、エリキシル
剤又は注射液として製する事力咄来る。本発明の２種以
上の化合物を合併し単位投与形にするか、又は本発明の
１種以上の化合物を他の既知の利尿剤、塩分排泄虱又は
他の良好な治療及び／又は栄養剤を合併して単位投与形
にする事も本発明の形態内にある。次の例は代表的な投
与形の製造の例示を含んでいる。
実施例 １５ １カプセル中５０ミリグラムの活性成分を含有する乾燥
充てんカプセルカプセル（サイズ應１） ２００ミ
リグラム上の例の活性成分の代りにそのナトリウムジエ
タノールアミン、トリエタノールアミン塩を用いて同様
の乾燥充てんカプセルを製する。
本発明のインデノフラン類においては今まで合成されな
かつた種々の化合物から成つている事は前述から明らか
であろう。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｚはハロゲン） のカルボン酸ハライドとフリーデル−クラフト反応条件
    下で反応せしめ式：▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を製する。 （ｂ）工程（ａ）の生成物を第二級アミンの存在下パラ
    ホルムアルデヒドと反応せしめて式：▲数式、化学式、
    表等があります▼ の化合物を製する。 （ｃ）工程（ｂ）の生成物について閉環反応を行なうこ
    とを特徴とする式：▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物の製法 （上記中、 Ｒ＾１に低級アルキル； Ａは酸素： Ｘ＾１は低級アルキル、又はハロ； Ｘ＾２は低級アルキル又はハロ； を表わす。 ）。
JP50039895A 1974-04-03 1975-04-03 ６−オキソ−７−置換−６Ｈ−インデノ−（５，４−ｂ）フラン−カルボン酸 Expired JPS5946232B2 (ja)

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BR112015014178A2 (pt) 2012-12-17 2017-07-11 Parion Sciences Inc compostos de 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-fenilbutil)carbamimidoil) pirazina-2- carboxamida
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