DE2448454A1 - Eckige klammer auf 1-oxo-2-aryloder -thienyl-2-subst.-5-indanyloxy(oder -thio) eckige klammer zu -alkancarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Eckige klammer auf 1-oxo-2-aryloder -thienyl-2-subst.-5-indanyloxy(oder -thio) eckige klammer zu -alkancarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben

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DE2448454A1 DE19742448454 DE2448454A DE2448454A1 DE 2448454 A1 DE2448454 A1 DE 2448454A1 DE 19742448454 DE19742448454 DE 19742448454 DE 2448454 A DE2448454 A DE 2448454A DE 2448454 A1 DE2448454 A1 DE 2448454A1
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Description

2A48454
Patentanwälte
Dr. Ing. V/aiter Abitz
Dr. Dieter F. M ο rf
Dr. Hans-Α. Brauns
S iviüriciitn 00, riosiE-.j.v.i^isir. 28
10 October 1974 15 582Y
MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.
^Ύ-Οχο-2-aryl- oder -thienyl^-subst.^-indanyloxy-
(oder -thioJ/^-alkancarbonsäuren und Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Verbindungen, die sich allgemein als /T-Oxo-2-aryl- oder -thienyl-2-subst. (und' -2-aryl-2,3-disubst.)-7- (und -6,7-disubst.)-5-indanyloxy-(oder -thioj^-alkancarbonsauren bezeichnen lassen, sowie die 5-Tetrazolylanalogen solcher Säuren und die nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salze, Ester und Amide dieser Verbindungen. Die Verbindungen werden kollektiv als ^T-Oxo-2-aryl- oder -thienyl-2-subst.-5-indanyloxy- (oder -thioj/-alkancarbonsäuren oder einfacher als 2-aryl- oder -thionylsubstituierte Indanone bezeichnet. Ferner bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung solcher 2-aryl- oder -thienylsubstituierter Indanone, auf pharmazeutische . Mittel, die therapeutisch wirksame Mengen solcher Verbindungen enthalten, und Behandlungsverfahren, bei denen derartige Verbindungen und Mittel dargereicht werden.
509817/1237
Pharmakologieehe Untersuchungen zeigen, das« die Produkte gemäss der Erfindung wertvolle diuretische und saluretische
Mittel sind, die zur Behandlung von Erkrankungen verwendet
werden können, die auf der Zurückhaltung von Elektrolyt und Flüssigkeit im.Körper beruhen. Die Produkte gemäss der Erfindung eignen sich auch zur Behandlung der Hypertonie. Ferner sind diese Verbindungen imstande, die Harnsäurekonzentration im Körper auf dem vor der Behandlung bestehenden Spiegel zu halten oder sogar eine Abnahme der Harnsäurekonzentration zu bewirken, wenn sie in therapeutischen Dosen in herkömmlichen Trägern dargereicht werden.
Viele der zur Zeit erhältlichen Diuretika und Saluretika haben die Tendenz, bei der Darreichung zur Hyperurikämie zu
führen, wodurch Harnsäure oder Natriumurat oder beide Verbindungen im Körper ausgefällt werden können, so dass es zu milder oder schwerer Gicht kommt. Die Verbindungen gemäss der
Erfindung stellen ein wirksames Mittel zur Verfügung, um Patienten, die einer diuretischen und saluretischen Behandlung bedürfen, ohne die Gefahr des Auftretens von Gicht zu behandeln. Wenn die Verbindungen gemäss der Erfindung in geeigneten Dosen angewandt werden, erhöhen sie sogar die Harnsäureausscheidung im Urin.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, 2-aryl- oder -thienylsubstituierte Indanone der obigen allgemeinen Klasse sowie Verfahren zur Herstellung derselben zur Verfügung zu
stellen.
Ferner ist die Aufgabe gestellt, pharmazeutische Mittel, die therapeutisch wirksame Mengen solcher 2-aryl- oder -thienylsubstituierter Indanone enthalten, und ein Behandlungsverfahren zur Verfügung zu stellen, bei dem diese Verbindungen und Mittel dargereicht werden.
Die 2-aryl- oder -thienylsubstituierten Indanone gemäss der Erfindung haben die allgemeine Formel:
509817/1237
15 582Y
2A48454
und
II
worin R
χ'
χ'
"bedeutet,
worin Tr Wasserstoff, Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor oder Jod, niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, tert.Butyl, n-Pentyl und dergleichen, Cycloalkyl, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, niederes Alkoxy, wie Methoxy, Nitro, Hydroxy, Amino, Cyan, Aminomethyl, Sulfamoyl, Methansulfonyl oder Chlorsulfonyl, Acylamino, wie Acetamido, Acylamino-■ethyl, wie Chloracetylaminomethyl, X' Wasserstoff, niederes Alkyl, wie Methyl, Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor oder Jod, oder Aminomethyl, X Wasserstoff oder niederes Alkyl, wie Methyl, A Sauerstoff oder Schwefel, R niederes Alkyl mit 1 "bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl und dergleichen, Cycloalkyl, z.B. Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen, Cycloalkyl-nied.-
5 0 9 8 17/1237
15 582Y tf
alkyl, wie Cyclopropylmethyl, Cyelopentylmethjl und dergleichen, niederes Alkenyl rait 3 "bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Allyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Pentenyl und dergleichen, Phenyl-nied.alkyl, worin die niedere Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wie Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl und dergleichen, Phenyl-nied.alkenyl, wie Cinnamyl und dergleichen, Aryl oder substituiertes Aryl, wie Phenyl, Halogenaryl, nied.Alkylaryl oder nied.Alkoxyaryl oder Thienyl und dergleichen, R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl, wie Phenyl bedeuten, R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, während X Wasserstoff, Methyl oder Halogen, wie Chlor,
2
Brom, Fluor und dergleichen, X Methyl, Trihalogenmethyl oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor und dergleichen, bedeuten oder
1 2
X und X zu einer zweiwertigen Kohlenwasserstoffkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können, wie Trimethylen, Tetramethylen, 1,3-Butadienylen und dergleichen, und Y einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit 1 bis etwa Kohlenstoffatomen zwischen der Oxy- (oder Thio-) und der Carboxylgruppe bedeutet, wie z.B. Methylen, Äthylen, Propyliden, Isopropyliden, Isobutyliden, Fluormethylen und dergleichen. Im Rahmen der Erfindung liegen auch die nicht-toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Amide, Anhydride und Ester dieser Verbindungen.
Die bevorzugten Verbindungen gemäss der Erfindung sind diejenigen der obigen allgemeinen Formeln I und II, worin A Sauerstoff, Y Methylen bedeutet und R, R0, R1, R2, X1, X2, X5, X7 und X die obigen Bedeutungen haben.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind 1-0xo-2-aryl-2-subst.-6,7-disubst.-5-indanyloxyessigsäuren sowie die nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salze derselben, die die allgemeinen Formeln
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15 582Y
HOCCH2O
und
HOCCH0O
Il *
/Γ\
Ia
aufweisen, worin E niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl, oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Cyclo-
4 5 propyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, bedeutet, X und X gleich oder verschieden sein können und Methyl oder Chlor bedeuten, während X Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor bedeutet.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen gemäss der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R
bedeutet,
1 2
wobei R niederes Alkyl, X und X Chlor oder Methyl, . X^ Wasserstoff, Nitro, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cycloalkyl, Halogen, Amino, Cyan, Sulfamoyl, MethanT sulfonyl, Chlorsulfonyl oder Aminomethyl, X Wasserstoff,
niederes Alkyl, Halogen oder Aminomethyl und X Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, sowie die nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salze derselben.
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Besonders bevorzugt werden Verbindungen diener allgemeinen
■5
Formel, wenn X Wasserstoff, Methyl, Chlor, Fluor, Hydroxy,
7 ft
Amino oder Aminomethyl, X' Wasserstoff und X Wasserstoff be deuten.
Zu den erfindungsgemäss bevorzugten Verbindungen gehören (1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, (-)-(1-0xo-2-methyl-2-pheny1-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure , (+)-(1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, das Natriumsalz von (1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, ^T-Oxo-2-(4-chlorphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxvyr-essigsäure, /T-0xo-2-(4-fluorphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxv7-essigsäure, /T-Oxo-2-(2-thienyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und ^/T-0xo-2-(4-aminophenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5 - indanyl oxy_7- e s si g s äur e.
Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäss der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R0 -(f"*Γ* oder« _ΛΖΡυΓ~ bedeutet,
1 2
wobei E niederes Alkyl, X und X Methyl oder Chlor, I/ Wasserstoff, Nitro, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cycloalkyl, Halogen, Amino, Cyan, SuIfamoyl, Methan, sulfonyl, Chlorsulfonyl oder Aminomethyl, X Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen und X Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, sowie die pliarroakologisch unbedenklichen Salze derselben.
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Besonders bevorzugt werden Verbindungen dieser allgemeinen Formel, wenn
•ζ η
bedeutet, X Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor und X1 und X8 Wasserstoff bedeuten. Eine besonders bevorzugte Verbindung der letztgenannten Strukturformel ist 5-(1-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6, T-dichlor-S-indanyloxymethyl )-tetrazol.
Die obige Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia weisen eine besonders gute diuretische und saluretische Aktivität auf. Solche Verbindungen halten auch die Harnsäurekonzentration im Körper auf der gleichen Höhe, die vor der Behandlung bestanden hat, oder sie verursachen sogar eine Abnahme in der Harnsäurekonzentration.
Zur Herstellung der 2-aryl- oder 2-thienylsubstituierten Indanone gemäss der Erfindung kann man sich verschiedener Methoden bedienen. Eine Methode besteht in der 2-Alkylierung einer ^Τ-Οχο-2-aryl- oder -^-thienyl^-indanyloxy- (oder -thioJ7-alkancarbonsäure oder eines Esters derselben der nachstehenden allgemeinen Formel III mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel RZ, worin Z Halogen bedeutet. Diese Umsetzung wird durchgeführt, indem man zunächst die /Τ-Οχο-2-aryl- oder ^-thienyl-S-indanyloxy- (oder -thioj^-alkancarbonsaure oder den Ester derselben mit einer geeigneten Base, z.B. einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid und dergleichen, oder einem Alkalialkoholat, z.B. Kalium-tert.butylat, Natriummethylat und dergleichen, oder einem Alkaliamid, wie Natriumamid, Lithiumamid und dergleichen, behandelt. Das so erhaltene' Carbanion wird dann mit dem Alkylierungsmittel RZ umgesetzt. Hierbei kann man mit beliebigen Lösungsmitteln arbeiten, die sich den Reaktionsteilnehmern gegenüber inert oder im wesentlichen inert verhalten. Geeignete Lösungsmittel sind z.B.
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1,2-Dimethoxyäthan, tert.Butanol, Benzol, Dinethyliormamid und dergleichen. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis 150° C durchgeführt werden. Im allgemeinen führt man die Reaktion bei Temperaturen im Bereich von etwa' 0 bis 50° C durch. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:
R OCY.
III
wenn R =
ηied.Alkyl, dann
Hydrolyse;
venn R3 a tert·Butyl, dann Pyrolyse
In den obigen allgemeinen Formeln haben A, R, Rc
x7,
R ,
X ,
X ,
X , Z und Y die obigen Bedeutungen, während R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet.
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BAD ORtGtNAU
15 582Y 4l
Die zweite Methode zur Herstellung der /T-Cxo~2-aryl-2-subst.-5-indanyloxy-(oder -thioj^alkancarbonsäuren gemäss der Erfindung besteht in der Umsetzung einer Halogenalkancarbonsaure oder eines Esters derselben der allgemeinen Formel
0
3 Il
ir OCYZ
mit einem geeigneten 2-Aryl- oder 2-Thienyl-2-subst.-5-hydroxy-(oder -mercapto)-1-indanon (IV):
IV
BASE
3 "
R-3OCYA
wenn R° =
nied.Alkyl, dann
Hydrolyse;
venn R3 = tert.Butyl» dann Pyrolyse
In der obigen Reaktionsgleichung haben alle Substituenten die obigen Bedeutungen.
Die obigen Indanonderivate (IY) sind ebenfalls neue Verbindungen im Rahmen der Erfindung.
ΚΠ9«17/12
2A48454
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Ein bevorzugtes neues Indanonderivat (IV) gemäss der Erfindung ist ein solches der obigen allgemeinen Formel, wobei
Ro -JF^C oder $~%C
bedeutet, während A Sauerstoff, R niederes Alkyl, R Wasser-
1 2 stoff, niederes Alkyl oder Aryl, X und X Chlor oder Methyl,
χ 7
X^ Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor, X1 Wasserstoff und
X Wasserstoff bedeuten.
Ein anderes bevorzugtes Indanonderivat der allgemeinen Formel IV gemäss der Erfindung ist 1-Oxo-2-phenyl-2-methyl-5~ hydroxy-6,7-dichlorindanon.
Im allgemeinen wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalicarbonate, -hydroxide oder -alkoholate durchgeführt, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriummethylat und dergleichen. Man kann jedes Lösungsmittel verwenden, welches sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert oder im wesentlichen inert verhält, und in dem die Reaktionsteilnehmer hinreichend löslich sind. Aceton, Äthanol und Dimethylformamid haben sich z.B. als besonders vorteilhafte lösungsmittel erwiesen. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 25° C bis zur Rückfluss temp er a tür des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt werden. Wenn man von einem Halogenalkancarbonsaureester ausgeht» kann man diesen nach bekannten Methoden zu der freien
■3
Säure hydrolysieren. Wenn R^ die tert.Butylgruppe ist, kann man die Säure durch säurekatalysierte Pyrolyse, z.B. durch Erhitzen des tert.Butylesters in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, gasförmigen Chlorwasserstoffs und dergleichen, gewinnen. Im allgemeinen erfolgt die Pyrolyse durch Erhitzen auf Temperaturen im Bereich von etwa 70 bis 140® O1 vorzugsweise von 80 bis 100° C. Die Pyrolyse kann ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines
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nicht-wässrigen Mediums durchgeführt werden, in dem die Reaktionsteilnehmer hinreichend löslich sind, wie z.B. in Gegenwart von Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen.
Zwei weitere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind durch das nachstehende Diagramm erläutert:
,2 .
NO2CH2CH2Cl
IVa
O
HOCCH2O
IVb
Hydrolyse
Decarboxylierung
CHO
Hydrolyse
,2 O
R-O2C
CH.
(R11O2C) 2CH
R-O2C
IVc
Bei dem ersten dieser beiden Verfahren wird eine 5-Hydroxy-(bder Mercapto)-verbindung (der nachstehenden allgemeinen Formel IVa) mit einem Halogennitroäthan zu einem 2-Nitroäthan-Zwischenprodukt (Formel IVb) umgesetzt, welches bei der Hydrolyse das Endprodukt (I) liefert. Die Herstellung des
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2Λ4845Λ
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Zwischenprodukts der allgemeinen Formel ITb ist in der britischen Patentschrift 1 325 528 beschrieben.
Bei dem anderen der beiden oben angegebenen Verfahren wird die 5-Hydroxy- (oder Mercapto)-verbindung (IVa) mit einem Malonsäureester (wobei R" niederes Alkyl, vorzugsweise Äthyl, bedeutet) zu einem Malonsäureester-Zwischenprodukt (IVc) umgesetzt, welches dann zu einem anderen Zwischenprodukt (Formel IVd) hydrolysiert wird, worauf das letztere durch Decarboxylierung in das Endprodukt I übergeführt wird.
Diejenigen 2-aryl- oder 2-thienylsubstituierten Indanone gemäss der Erfindung, bei denen die Alkylenkette Y 2 lineare Kohlenstoffatome zwischen der Carboxylgruppe und der Oxy-(oder Thio)-gruppe aufweist, werden aus den entsprechenden 5-Hydroxy- (oder Mercapto)-verbindungen (nachstehende Formel IV) durch Umsetzung mit Propiolacton oder einem entsprechend substituierten Propiolacton in Gegenwart einer Base, wie wässriger Natronlauge, vorzugsweise unter Erhitzen der Lösung auf Rückflusstemperatur mit anschliessendem Ansäuern des als Zwischenprodukt entstehenden Carboxylats hergestellt, wobei sich die gewünschte Säure bildet. Diese Umsetzung wird durch die folgende Gleichung erläutert:
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C(R3I2-C(R3I2
IV
-C=O
MOH
*N/
MOCC(R3) 2C (R3 )2A _ i'y
Ansäuerung
0
HOCC(R3)2C(R3
In der oMgen Gleichung haben alle Substituenten die obigen Bedeutungen, und M ist das von dem Alkalihydroxid oder dem Alkalicarbonat abgeleitete Kation, z.B. ein Natrium- oder Kaliumion.
Die 2-Aryl- oder 2-Thienyl-2-subste-5-hydroxy- (oder -mercapto )-1-indanone (IV), die ebenfalls diuretische, saluretische und die Harnsäureausscheidung erhöhende Aktivität aufweisen und ebenfalls neue Verbindungen sind, werden hergestellt, indem man das entsprechend substituierte 2-Aryl- oder 2-ThienyX-2-subst.-5-nied.alkoxy- oder -aralkoxy- (oder nied.alkyi- oder -aralkylthioj-i-indanon mit einem Itherspaltungsmittel, wie Aluminiumchlorid, Pyridin-hydrochlorid, Natrium in flüssigem Ammoniak und dergleichen, umsetzt» Wenn man Aluminium-
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Chlorid verwendet, kann man mit Heptan, Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid und dergleichen als Lösungsmittel arbeiten. Wenn man Pyridin-hydrochlorid verwendet, kann man ohne Lösungsmittel arbeiten. Diejenigen 2-arylsubstituierten Indanone gemäss der Erfindung, bei denen der Arylsubstituent X eine Hydroxygruppe ist, werden zweckmässig hergestellt, indem man die entsprechende Säure oder das entsprechende Tetrazol (allgemeine Formeln I und II), bei denen der Arylsubstituent X eine Methoxygruppe ist, mit Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der 5-Hydroxy- oder 5-Mercaptoverbindungen der allgemeinen Formel IV, bei denen der Arylsubstituent X ein niederer Alkoxyrest ist, besteht in der Hydrogenolyse der entsprechenden 5-Aralkoxy- (oder -thio)-verbindung. Die Hydrogenolysereaktion wird zweckmässig in einer Hydriervorrichtung in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Essigsäure und dergleichen, in Gegenwart eines Katalysators, wie 5-prozentigem Palladium auf Kohlenstoff oder Platin auf Kohlenstoff, bei Drücken von etwa 1,0 bis 40 at durchgeführt.
Die 2-Arylierung oder die 2-Thienylierung zur Herstellung der 5-nied.Alkoxy- oder der 5-Aralkoxy- (oder nied.Alkylthio- oder -Aralkylthio)-verbindungen V, die ebenfalls diuretische, saluretische und die Harnsäureausscheidung erhöhende Aktivität aufweisen, erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden 2-substituierten Verbindung VI mit einem geeigneten Reaktionsteilnehmer , wie einem Diphenyljodoniumsalz (wenn R0 Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet) oder Thienyl der allgemeinen Formel
worin E0, X und Z die obigen Bedeutungen haben.
Diese Umsetzung wird dur-ofeg&führt, indem man zunächst die 2-substituierte Verbindung VI mit einer geeigneten Base, z.B. eine» Alkalihydrid, wie Natriumhydrid und dergleichen, einem
-H-
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Alkalialkoholat, wie Natriummethylat, Kalium-tert.dutylat und dergleichen;, oder einem Alkaliamid, wie Natriumamid, Lithiumamid und dergleichen, behandelt. Das so erhaltene Carbanion wird dann mit dem Arylierungsmittel umgesetzt. Hierbei kann man mit jedem Lösungsmittel arbeiten, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert oder im wesentlichen inert verhält; geeignete Lösungsmittel sind z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, tert.Butanol, Benzol, Dimethylformamid und dergleichen. Die Umsetzung kann, bei Temperaturen im Bereich von etwa 25 bis 150° C durchgeführt werden. Die folgende Gleichung erläutert · dieses Verfahren:
IZ
VI
In der obigen Gleichung haben alle Substituenten die obigen Bedeutungen, während R4 niederes Alkyl oder Aralkyl bedeutet. Die tert.nied.Alkoxy- oder 5-Aralkoxy- (oder nied.Alkylthio- oder Aralkylthio)-reaktionsteilnehmer (VI), die bei diesem besonderen Verfahren verwendet werden, können nach bekannten Verätherungsmethoden aus den entsprechenden 5-Hydroxy- (oder -Mercapto)-indanonen hergestellt werden, bei denen es sich um bekannte Verbindungen handelt, die in den USA-Patentschriften 3 668 241 und 3 704 314 beschrieben sind.
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Eine zweite Methode zur Herstellung der Äther der obigen allgemeinen Formel V "besteht in der 2-Alkylierung der entsprechenden 2-Aryl- oder 2-Thienylverbindung VII mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel RZ, worin R und Z die obigen Bedeutungen haben. Diese Umsetzung wird durchgeführt, indem man zunächst die 2-Aryl- oder 2-Thienylverbindung (VII) mit einer geeigneten Base, z.B. einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid und dergleichen, einem Alkalialkoholat, wie Natriummethylat, Natrium-tert.butylat und dergleichen, oder einem Alkaliamid, wie Katriumamid, Lithiumamid und dergleichen, behandelt. Das so erhaltene Carbanion wird dann mit dem Alkylierungsmittel RZ umgesetzt. Hierbei kann man jedes Lösungsmittel verwenden, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert oder im wesentlichen inert ist. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, tert.Butanol, Benzol, Dimethylformamid und dergleichen. Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis 150° C durchgeführt werden. Sie wird durch die folgende Gleichung erläutert: ,2
+ RZ
BASE
VII
worin alle Substituenten die obigen Bedeutungen haben..
Eine Methode zur Herstellung der als Zwischenprodukte für die Herstellung der 2-arylsubstituierten Indanone gemäss der Erfindung verwendbaren Indanone (VIa) besteht in der Cycloalkylierung eines 4-nied.alkoxy- (oder nied.alkylthio)-substituierten ^2-Alkylidenalkanoyl- (oder 2-AlkylidenaralkanoylJ7-^en~
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zols (VIII) durch Umsetzung mit einer Lewis-Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid und dergleichen. Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa O bis 60° C durchgeführt werden. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:
Cyclialkylierun
CHR
VIII
VIa
In der obigen Gleichung bedeutet R die substituierte Phenylgruppe der allgemeinen Formel I oder den oben definierten Rest R, und.alle übrigen Substituenten haben die oben angegebenen Bedeutungen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 4-nied.alkoxy- (und nied.alkylthio)-substituierten ^2-Alkylidenalkanoyl)- (oder 2-AlkylidenaralkanoylJ7-benzole (VIII) können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Eine Methode, die auf die Herstellung der kernsubstituierten niederen Alkoxy- (und niederen Alkylthio)-4-(2-methylenalkanoyl)- (und 2-laethylen^ ~ aralkanoyl)-benzole (VIIa) beschränkt ist, besteht in der Umsetzung eines kernsubstituierten niederen Alkoxy- (oder niederen Alkylthio)-4-alkanoylbenzols (oder -4-aralkanoylbenzols) (IX) mit Dimethylamin-hydrochlorid und Paraformaldehyd und ansehliessende Umsetzung des Mannich1 sehen Zwischenprodukts (IXa) mit wässrigem Natriumbicarbonat oder wasserfreiem Dimethylformamid mit oder ohne Wärmezufuhr, um die gewünschte Verbindung (Villa)" zu erhalten. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:
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Λ?
:-CHR5
HN(CH3J2-HCl R*O-T A j 2
N»HC1
Paraformaldehyd' / -\
ΐχ CH0 CH.
IXa
'3 3
/"1 Tt v'
Vila
In der obigen Gleichung haben alle Substituenten die obigen Bedeutungen.
Eine zweite Methode zur Herstellung der 4-nied.alkoxy- (und nied.alkylthio)-substituierten (2-Alkylidenalkanoyl)-benzole, bei denen R eine Methylgruppe ist, besteht in der Umsetzung des 4-nied.alkoxy- (oder nied.alkylthio)-substituierten 2-Brom-2-methylpropionylbenzols (X) mit einem Bromwasserstoffabspaltungsmittel, wie Lithiumbromid, Lithiumchlorid und dergleichen. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Dimethylformamid und dergleichen. Die Umsetzung wird zweckmässig bei, Temperaturen im Bereich von etwa 50 bis 120° C durchgeführt und wird durch die folgende Gleichung erläutert:
v2 ' X2
X OBr X
η I
VIIIb
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CH
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worin alle Substituenten die obigen BedeutTzngsn haben.
Eine dritte Methode zur Herstellung der 4-nied.Alkoxy- (und nied.Alkylthio)-/?-alkylidenalkanoyl- (oder 2-alkylidenaralkanoylJJ-^e112016 (VIIc) besteht in der Umsetzung eines 4-nied.alkoxy- (oder nied.alkylthio)-substituierten Alkanoyl- oder Aralkanoylbenzols (IXb) mit einem die Methylengruppe einführenden Mittel, wie einem Bis-dimethylaminomethan, in Gegenwart eines Alkancarbonsaureanhydrids, wie Essigsäureanhydrid. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa 25 bis 50° C durchgeführt. Man kann dafür jedes Lösungsmittel verwenden, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert oder im wesentlichen inert verhält; im allgemeinen dient jedoch das die Methylengruppe -einführende Mittel, wie Bis-dimethylaminoraethan, selbst als Lösungsmittel. Die Reaktion wird durch die folgende Gleichung erläutert:
X2 - R4A- χ2
χ1 'S-
»Ά J
O
11 5
. CCH2-R3
CH.
IXb
worin alle Substituenten die obigen Bedeutungen haben.
Die 4-nied.alkoxy- (und -nied.alkylthio)-substituierten Alkanoyl- und Aralkanoylbenzole (IXb) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Umsetzung eines Alkanoylhaloge nids bzw. Aralkanoylhalogenids mit einem im Kern durch eine niedere Alkoxy- (oder niedere Alkylthio)-gruppe substituierten Benzol (XI) in Gegenwart eines Priedel-Crafts-Katalysators, wie Aluminiumchlorid und dergleichen, hergestellt werden. Reaktionslösungsmittel und Temperatur der Reaktion sind nicht besonders ausschlaggebend; man kann jedes Lösungsmittel mit guten Ergebnissen verwenden, welches sich gegenüber dem
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Acylhalogenid und dem im Kern durch eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe substituierten Benzol inert verhält. Methylenchlorid und Schwefelkohlenstoff haben sich als besonders geeignete Lösungsmittel erwiesen. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:
O
+ R5CH2CZ
Friedel-Crafts
XI
IXb
Diejenigen Verbindungen gemäss der Erfindung, bei denen R und R zu einem Cyclopropylring zusammengeschlossen sind (XIII), werden durch Umsetzung einer (1-0xo-2-inden-5-yloxy)-alkancarbonsäure (XII) mit einer Alkalibase, wie Natriumhydrid, und anschliessende Umsetzung mit einem Methylierungsmittel, z.B. Trimethylsulfoxoniumjodid und dergleichen, hergestellt. Die als Ausgangsstoffe verwendeten (i-0xo-2-inden-5-yloxy)-alkancarbonsäuren sind in der USA-Patentschrift 3 668 241 beschrieben. Dieses Verfahren wird durch die folgende Gleichung erläutert:
HOCYA—J /ι
XIII
worin alle Substituenten die obigen Bedeutungen haben.
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Die kernsubstituierten niederen Alkoxy-Ausgangsstoffe für diejenigen Verbindungen gemäss der Erfindung, bei denen R und R zu einem Cyclohexylring zusammengeschlossen sind, werden nach dem Verfahren der USA-Patentanmeldung Serial No. 399 vom 21« September 1973 hergestellt:
-2 ο
Il
CZ
Halogenierung '
Halogenwasserstoffabspaltung
Cyclialkylierung
worin alle Substituenten die obigen Bedeutungen haben.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R0 einen Arylrest bedeutet und die Substituenten X Cyan, Chlorsulfonyl, Sulfamoyl, Nitro, Amino oder Aminomethyl sind, werden im allgemeinen aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I oder einem bei ihrer Herstellung entstehenden Zwischenprodukt, wie einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, bei der R einen unsubstituierten Aryl- oder Thienylrest bedeutet, oder aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IV oder I hergestellt, wenn R0 einen substituierten Arylrest be-
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deutet und die Substituenten sich nach bekannten Methoden in den gewünschten Substituenten überführen lassen. Wenn z.B. R0 einen unsubstituierten Arylrest bedeutet, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Chlorsulfonsäure zu einer
•5 Verbindung umgesetzt werden, bei der X der Chlorsulfonylrest ist, und die letztere Verbindung kann mit Ammoniak zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, bei der X den Sulfamoylrest bedeutet. Andere Umwandlungen sind in den Beispielen, z.B. in den Beispielen 21, 22 und 31» erläutert.
Im Rahmen der Erfindung liegen ferner die Ester- und Amidderivate der Produkte gemäss der Erfindung, die nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. So können z.B. die Esterderivate durch Umsetzung der ^/Τ-Οχο-2-aryl- oder -2-thienyl-2-subst.-5-indanyloxy-(oder -thiojjy'-alkancarbonsäure gemäss der Erfindung mit einem Alkohol, z.B. einem niederen Alkanol, hergestellt werden. Die Amidderivate können hergestellt werden, indem man eine /Τ-Οχο-2-aryl- oder -2-thienyl-2~subst.-5~ indanyloxy- (oder -thio_)7-alkancarbonsäure durch Umsetzung mit Thienylchlorid in das entsprechende Säurechlorid überführt und das letztere mit Ammoniak, einem geeigneten niederen Monoalkylamin,.niederen Dialkylamin oder Heteroamin, wie Piperidin, Morpholin und dergleichen, zu dem gewünschten Amid umsetzt. Diese und andere gleichwertige Methoden zur Herstellung der Ester- und Amidderivate der Produkte gemäss der Erfindung sind dem Fachmann geläufig, und sofern diese Derivate sowohl nicht-toxisch als auch pharmakologisch unbedenklich sind, sind sie funktioneile Äquivalente der entsprechenden ^T-OxQ-2-aryl- oder -2-thienyl-2-subst.~5-indanyloxy- (oder -thio^-alkancarbonsäuren.
Ausser den Salzen, Estern und Amiden, die die funktioneilen Äquivalente der Carbonsäureprodukte sind, sind auch diejenigen Verbindungen funktioneile Äquivalente der Carbonsäuren, bei denen die Carboxylgruppe durch einen 5-Tetrazolylrest ersetzt ist. Diese Tetrazolanalogen werden nach der folgenden Reaktionsgleichung hergestellt:
- 22 K098 17/ 1-2 3 7
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IV
,2 O
HOCCH2A
ZCH2CN/Base
Hydrolyse
XIV
NaN3/NH4Cl
Allgemeine Formel I, wofcei Y eine Methylengruppe "bedeutet und alle Substituenten die obigen Bedeutungen haben.
Das 5-Hydroxy- (oder -Thio)-1-indanon (IV) wird mit einem Halogenacetonitril, wie Chloracetonitril, Bromacetonitril oder Jodacetonitril, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel,-wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethoxyäthän und dergleichen, bei Temperaturen im Bereich von 25 bis 100° C zu dem entsprechenden Kitril (XIV) umgesetzt, welches durch Reaktion mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid bei Temperaturen von 25 bis 100° C in das 5-/T-Oxo-2~-aryl- oder ^-thienyl-^-subst.-S-indanyloxy- (oder -thio)-methy3j7-tetrazol übergeführt wird.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I (des Endprodukts), bei denen Y die Methylengruppe bedeutet, besteht in der Hydrolyse der Nitrilverbindung der obigen allgemeinen Formel XIV. Dies ist eine typische Hydrolysereaktion eines Kitrils, die dem Fachmann an sich bekannt ist.
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Viele der hier beschriebenen Verbindungen geiuäss der Erfindung enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Stellung Hr. 2 des Indanylringes. Wenn dies der Pail ist, können die optischen Antipoden nach den nachstehend beschriebenen Methoden voneinander getrennt werden. Die Erfindung umfasst daher nicht nur die racemischen /Τ-Οχο-2-aryl- oder -2-thienyl-2-subst.-5-indanyloxy-(oder -thioJT-^kancarbonsäuren, sondern auch ihre optisch aktiven Antipoden.
Die Trennung der optischen Isomeren der racemischen Säuren kann erfolgen, indem man ein Salz des racemischen Gemisches mit einer optischen aktiven Base, wie (+)- oder (-)-Amphetamin, (-)-Cinehonidin, Dehydroabietylamin, (+)- oder (-)-a-Methylbenzylamin, ( + )- oder (-)-oc-(1-Naphthyl)-äthylamin, Brucin oder Strychnin und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol-2, Benzol, Acetonitril, Nitromethan, Aceton und dergleichen, herstellt. Dabei bilden sich in der Lösung zwei diastereomere Salze, von denen gewöhnlich das eine in dem Lösungsmittel löslicher ist als das andere. Durch mehrmaliges Umkristallisieren des kristallinen Salzes erhält man im allgemeinen ein reines Diastereomeres. Die optisch reine 2-Aryl- oder 2-Thienylindansäure erhäl-fc man dann durch Ansäuern des Salzes mit einer Mineralsäure, Extrahieren mit Äther, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des optisch reinen Antipoden.
Der andere, optisch reine Antipode kann im allgemeinen gewonnen werden, indem man eine andere Base zur Herstellung des diastereomeren Salzes verwendet. Es ist von Vorteil, die teilweise optisch zerlegte Säure aus den Piltraten von der Reinigung des einen diastereomeren Salzes zu isolieren und diesen Stoff weiter unter Verwendung einer anderen optisch aktiven Base zu reinigen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die 2-Aryl- und 2-Thienylindanprodukte gemäss der Erfindung und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Beispiele dienen jedoch nur zur Erläu-
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terung der Erfindung; alle unter die allgemeine i'ormel I fallenden Produkte können in analoger Weise hergestellt werden, indem man die in den Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe durch die entsprechenden Ausgangsstoffe ersetzt.
Beispiel 1
Herstellung von (1-0xo-2-methyl-2-phenyl~6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Stufe A: 2t3-Diohlor-5-phenylacetylanisol
Ein Gemisch aus 62 g (0,35 Mol) 2,3-Dichloranisol, 54 g (0,35 Mol) Phenylacetylchlprid und 250 ml Schwefelkohlenstoff wird unter Kühlen und Rühren bei 0 bis 5° C anteilweise mit 47 g (0,35 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 17 Stunden bei 25° C sich selbst überlassen, dann wird der Schwefelkohlenstoff abgetrieben und der Rückstand mit Eiswasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Man erhält 68,8 g 2,3-Dichlor-5-phenylacetylanisol, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 2 Teilen Benzol und 1 Teil Cyclohexan bei 126-129° C schmilzt.
Analyse · . '
Berechnet für
C15H12Cl2O2: C = 61,04 f\ H = 4,10 i\ gefunden: C = 61 ,.46.96; H = 4,11 $>,
Stufe B: 2,3-Pichlor-4-(2-phenylacryloyl)-anisol
Unter Stickstoff werden 100 ml Essigsäureanhydrid zu einer Suspension von 29,5 g (0,01 Mol) 2,3-Dichlor-4-phenylacetylanlsol in 100 ml Bis-(dimethylamine)-methän zugetropft, wobei man das Reaktionsgemisch durch Kühlen auf Temperaturen unter 60° C hält. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 25° C gerührt und in 1500 ml Eiswasser gegossen. Hierbei fallen 7,4 g 2,3-Dichlor-4-(2-phenylacryloyl)-anisol aus; F. 87-89° G.
Analyse ·
Berechnet für
C16H12Cl2O2: C =. 62,.56 #; H = 3,94 i>\
gefunden: C = 62,67 #; H = 4,04 ^.
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Stufe C; 2-'Phenyl-5-methoxy~6?7~dichlor-»1-· indanon
7,4 g (0,024 Mol) 2,3~Mchlor-4-(2-phenylacryloyl)-anisol werden anteilweise unter Rühren au 150 ml kalter konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt» Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden im Eisbad gerührt und dann zu Eiswasser zugetropft. Hierbei fallen 3,91 g 2-Phenyl-5-metho2!:y-6,7--dichlor-1-indanon aus, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 1 Teil Benzol und 2 Teilen Cyelohexan bei 193-195° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für
C16H12Cl2O2: C =62,56 £; H = 3,94 #; gefunden:· C = 62,84 #; H= 4,00 $.
Stufe P; 2-Phenyl-5-hydroxy-6,7-»dichlor-1 -indanon
Ein Gemisch aus 3,91 g (0,0127 Mol) 2-Phenyl-5-niethoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 40 g Pyridin-hydrochlorid wird 1 Stunde unter Rühren auf 190° C erhitzt und dann in 600 ml Wasser gegossen. Es fallen 2,48 g 2-Phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon aus, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 2 Teilen Äthanol und 1 Teil Yfasser bei 250-252° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für
C15H10Cl2O2: C = 61,46 #; H = 3,44 #;
gefunden: C = 60,94 #; H = 3,66 $.
Stufe E: (1-0xo~2-'phenyl-6,7-dichlor-5~indanyloxy)-essig3äure
5,86 g (0,023 Mol) 2-Phenyl-5-hydroxy-6,7-diehlor-1-indanon, 4,28 g (0,023 Mol) Jodessigsäure, 3,04 g (0,022 Mol) Kaliumcarbonat und 250 ml Aceton werden 48 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25° C gekühlt und im Vakuum zu einem festen Produkt eingeengt, welches in Wasser gelöst und mit 6n Salzsäure angesäuert wird. Es fallen 6,8 g eines Gemisches aus (i-0xo-2~phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und 2-Phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-
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indanon aus." Das Phenol wird durch Umkristallisieren aus Nitromethan entfernt. Durch Eindampfen des Filtrats zur Trockne im Vakuum und Verrühren mit Toluol erhält man 470 mg (1-0xo-2-phenyl-6,7-dichlor-5~indanyloxy)-essigsäurej P. 181-185° C.
Analys e
Berechnet für
C17H12Cl2O4: C =,58,14 1o\ H = 3,45 ir Cl = 20,19 £;
gefunden: C = 58,17 #; H.= 3,54 #; Cl = 19,94 #.
Stufe P: (i-Oxo-2-phenyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Eine Lösung von 0,351 g (0,001 Mol) (1-0xo-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure in 7 ml Dimethylformamid wird im Eisbad gekühlt, dann mit 0,084 g einer 57-prozentigen Öldispersion von Natriumhydrid (0,002 Mol) versetzt und 2 Stunden gerührt. Nach Zusatz von 1 ml Methyljodid wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 25° C gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit verdünnter wässriger Salzsäure angesäuert. Man erhält (1-0xo-2-phenyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure; P. 168-169° C.
Beispiel 2
Wenn man in Stufe A des Beispiels 1 das 2,3-Dichloranisol durch eine äquivalente Menge 2-Chlor-3-methylanisol, 2,3-Dimethylanisol, 3-Methylanisol oder 2-Methyl-3-chloranisol ersetzt, erhält man nach Durchführung der Stufen B bis P (1-0xo-2-phenyl-2,7-dimethyl-6-chlor-5-indanyloxy)-essigsäure, (1-0xo-2-phenyl-2,6,7-trimethyl-5-indanyloxy)-essigsäure, (i-0xo-2-phenyl-2,7-dimethyl-5-indanyloxy)-essigsäure "bzw. (1-0xo-2-phenyl-2,6-dimethyl-7-chlor-5-indanyloxy)-essigsäure.
Beispiel 3
Wenn man im Beispiel 1 das in Stufe A verwendete Phenylacetylchlorid durch eine äquivalente Menge p-Methylphenylacetylchlorid, m-Methylphenylacetylchlorid, o-Chlorphenyl-
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acetylchlorid, p-Fluorphenylaeetylehlorid ersetzt, erhält man nach Durchführung der Stufen B "bis P
/f-Qxo^-methyl^- (4-inethylphenyl )-6, 7-äichlor-5-indanyloxy7-
essigsäure,
/T~0xo-2-methyl-2-(3-methylphenyl)-6,7~dxehlor-5-indanyloxy7-
essigsäure,
/T-0xo-2-(2-chlorphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxyyr-
.essigsaure,
^1-0x0-2-(4-fluorphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxv7-
essigsäure. ^
Beispiel 4
Wenn man im Beispiel 1 das in Stufe F als 2-Alkylierungsmittel verwendete Methyljodid durch eine äquivalente Menge Äthyljodid, Allylbromid, Benzylbromid oder Cinnamylbromid ersetzt, erhält man
(1-0xo-2-äthyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, (1-Oxo-2-allyl-2-phenyl-6,7-dichlor~5-indanyloxy)-essigsäure, (1-Oxo-2~"benzyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsaure
bzw.
(1-0xo-2-cinnamyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure.
Beispiel 5
(1-Oxo~2-»methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A: 2',3'-Dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon
Ein Gemisch aus 100 g (0,565 Mol) 2,3-Dichloranisol (I) und 66 g (0,62 Mol) Isobutyrylchlorid (II) in 400 ml Methylenchlorid wird unter Rühren auf 5° C gekühlt und im Verlaufe einer Stunde mit 83 g (0,62 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 25 C annehmen und giesst nach 24 Stunden in 400 ml Eiswasser und 30 ml Salzsäure. Die organische Phase wird mit 5-prozentiger Natronlauge und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält
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68 g 2' ,3'-Dichlor-4·1 -methoxyisobutyrophenon (III), welches bei 0,5 nun Hg bei 120-130° C destilliert.
Analyse
Berechnet für C11H12Cl2O2: C = 53,46 #; H = 4,89 i>\
gefunden: C = 54,25 #; H= 5,07#.
Stufe B: 2-Brom-2f,3'-dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon
Eine Lösung von 45 g (0,183 Mol) 2·,3'-Dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon in 1.50 ml Essigsäure wird" unter Rühren 1/2 Stunde mit 30 g (0,187 Mol) Brom behandelt. Das .Reaktionsgemisch wird 10 Minuten gerührt, dann in 600 ml Eiswasser gegossen, die 2 g Natriumbisulfit enthalten. Es scheiden sich 48 g 2-Brom-2',3'-dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon (IV) ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 72-73° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C11H11BrCl2O2:- C =40,52 #; H= 3,40 #;
gefunden: C = 40,68 #; H = 3,38 #.
Stufe C: 2-Methylen-2',3'-dichlor-4'-methoxypropiophenon
Eine Lösung von 32 g (0,1 Mol) 2-Brom-2' ,3'-dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon und 17,4 g (0,2 Mol) wasserfreiem Lithiumbromid in 200 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden in einer inerten Atmosphäre bei 95° C gerührt und dann in 500 ml Eiswasser gegossen. Das sich abscheidende 2-Methylen-2',3'-dichlor-4'-Biethoxypropiophenon (V) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 59° C.
Analyse -
Berechnet für C11H10Cl2O3: C = 53,90 #; H=4,1f#;
gefunden: C ="53,72 £; H= 4,11 #.
Stufe D: 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
Eine Lösung von 40 g (0,163 Mol) 2-Methylen-2·,3'-dichlor-41 methoxypropiophenon in 75 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 24 Stunden bei 25° C stehengelassen und dann langsam un-
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ter starkem Rühren in 500 ml Eiswasser gegossen. Es scheiden sich 40 g 2-Methyl™5~methoxy-6,7~dichlor-1-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Methylcyclohexan bei 129° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C11H10Cl2O2J C = 53,90 j6; H = 4,11 #;
gefunden: C = 53,84- #; H = 4,00 $>.
Stufe E: 2-Methyl-2-phenyl-5-methoxy-6»7-dichlor-1-indanon
Eine Lösung von 8,42 g (0,075 Mol) Kalium-tert.butylat in 300 ml tert.Butanol wird zu einer am Rückflusskühler siedenden Lösung von 12,26 g (0,05 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon zugesetzt, worauf man noch 2 Stunden auf Rückfluss temperatur erhitzt, dann eine Suspension von 19»0 g (0,06 Mol) Diphenyljodoniumchlorid in 1 1 tert.Butanol zusetzt und das Erhitzen am Rückflusskühler noch 2 Stunden fortsetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25° C gekühlt, mit 300 ml Wasser versetzt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 4,97 g 2-Methyl-2-phenyl-5~methoxy-6j7-dichlor-1-indanon, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 1 Teil Benzol und 2 Teilen Cyclohexan bei 161-163° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C17H14Cl2O2: C = 63,57 #; H = 4,39 #;
" gefunden: C = 63,24 $; H = 4,68 56.
Stufe P: 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch aus 4,94 g (0,015 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 50 g Pyridin-hydrochlorid wird unter Rühren 1 Stunde auf 175° C erhitzt und dann in 500 ml Wasser gegossen. Es scheiden sich 2,05 g 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 2 Teilen Äthanol und 1 Teil Wasser bei 194-196° C schmilzt.
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Analyse
Berechnet für C16H12Cl2O2: C = 62,56 ί>% H = 3,94 1*%
gefunden: C = 62,60 $>\ H = 4,11 $.
Stufe G: (1-Oxo-2-methyl-2~phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Ein Gemisch aus 2,05 g (0,0067 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 1,85 g (0,0134 Mol) Kaliumcarbonat und 2,23 g (0,0134 Mol) Bromessigsäureathylester in 30 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rühren auf 55-60° C erwärmt, dann mit einer Lösung von 0,97 g (0,0147 Mol) Kaliumhydroxid in der geringstmöglichen Menge Wasser in 30 ml Methanol versetzt, und 2 1/2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen, mit 6n Salzsäure angesäuert und der Niederschlag nach dem Yerrühren mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,31 g (1-0xo-2-methyl-2~phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Raumteilen Essigsäure und Wasser bei 168-169° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C18H14Cl2O4: C = 59,20 #; H = 3S86 #5"
gefunden: C = 58,94 #; H = 4,20 #.
Beispiel 6
Wenn man im Beispiel 5, Stufe A, das 2,3-Dichloranisol durch eine äquivalente Menge 2-Chlor-3-methylanisol, 2,3-Dimethylanisol oder 2-Methyl-3-chloranisol ersetzt, erhält man die erfindungsgemässen Verbindungen
(1-0x0-2,7-dimethyl-2-phenyl-6-chlor-5-indanyloxy)-essigsäure, (1-0x0-2,6,7-trimethyl-2-phenyl-5-indanyloxy)-essigsäure bzw. (1-0x0-2,6-dimethyl-2-phenyl-7-chlor-5-indanyloxy)-essigsäure.
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Beispiel 7
Herstellung von ^T-Oxo-2-(4-chlorphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy_7-essigsäure-hemihydrat
Stufe A: 2-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -indanon ^
Eine Lösung von 2,81 g (0,025 Mol) Kalium-tert.butylat in 150 ml tert.Butanol wird zu einer am Rückflusskühler siedenden Lösung von 4,90 g (O,.02 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon in einem Gemisch aus 100 ml tert.Butanol und 200 ml Benzol zugesetzt, worauf man noch 3 Stunden am Rückflusskühler erhitzt, dann 11,55 g (0,03 Mol) 4,4'-Dichlordiphenyljodoniumchlorid zusetzt und das Erhitzen am Rückflusskühler noch 2 Stunden fortsetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25 C gekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 4,30 g 2-(4-Chlorphenyl)-2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 5 Teilen Cyclohexan und 1 Teil Benzol bei 176-178° C schmilzt.
Stufe B: 2-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1 -indanon
Ein Gemisch aus 4,15 g (0,012 Mol) 2-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 40 g Pyridinhydrochlorid wird 1 Stunde unter Rühren auf 180° C erhitzt und dann in 500 ml Wasser gegossen. Es fallen 3,11 g 2-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon aus, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Äthanol und Wasser bei 211-213° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C16H11Cl3O2: C = 56,25 #; H = 3,25 #;
gefunden* C = 55,53 $>\ H = 3,23 #.
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Stufe G; /T-0xo-2-(4-chlorphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanylox^-essigsäure-hemihydrat
Ein Gemisch aus 2,95 g (0,00863 Mol) 2-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 2,26 g (0,0163 Mol) Kaliumcarbonat und 2,72 g (0,0163 Mol) Bromessigsäureäthylester in 50 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 2 Stunden auf 55-60° C erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 2,5 ml (0,025 Mol) 10n Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf 80° 0 erhitzt. Wenn man das Reaktionsgemisch langsam zu einem Gemisch aus 500 ml Wasser und 10 ml 12n Salzsäure zusetzt, fallen 1,37 g ^T-0xo-2-(4-chlorphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy7'-essigsäure-hemihydrat aus, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigsäure und Wasser bei 141-142° C schmilzt,
Analyse
Berechnet für
C18H13Cl3O4.1/2 H2O: C = 52,90 /o; H = 3,45 1°\ Cl = 26,03 #;
gefunden: C = 52,47 1»\ H = 3,45 1°\ Cl = 26,11 $>.
Beispiel 8
Herstellung von ^1-0x0-2-(4-methoxyphenyl)-2~methy1-6,7-dichlor-5-indanyloxv7-essigsäure
Stufe A: 2-Methyl-5-hydroxy-6 f 7-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch aus 30,0 g (0,123 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 270 g Pyridin-hydrochlorid wird unter Rühren 1 Stunde auf 180° C erhitzt und dann in 1500 ml Wasser, gegossen. Es fallen 27,6 g 2-Methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon aus (P. 224-230° C), welches ohne weitere Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe verwendet wird.
Stufe B: 2-Methyl-5-benzyloxy-6,7-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch aus 27,6 g'(0,12-MoI) 2-Methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 24,9 g (0,18 Mol) Kaliumcarbonat und 21,4 ml (0,18 Mol) Benzylbromid in 100 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 2 Stunden auf 55-60° C erwärmt und dann in 1 1 Wasser
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gegossen. Es fallen 35,5 g 2-Methyl-5-benzyloxy-6,7-diehlor-1-indanon aus, welches nach dem Umkristallisieren aus 3 Teilen Benzol und 2 Teilen Hexan bei 153-155° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C17H14Cl2O2; C = 63,57 $>\ H = 4,39 #;
gefunden: C =64,28 #; H = 4,61 $.
Stufe C; 2-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-benzyloxy-6,7- *" dichlor-1-indanon
Eine Lösung von 8,42 g (0,075 Mol) Kalium-tert.butylat in 450 ml tert.Butanol wird zu einer am Rückflusskühler siedenden Lösung von 16,1 g (0,05 Mol) 2-Methyl-5-benzyloxy-6,7-dichlor-1-indanon in einem Gemisch aus 150 ml tert.Butanol und 600 ml Benzol zugesetzt, worauf man 2,5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt, dann 37,66 g (0,10 Mol) 4,4'-Dimethoxydiphenyljodoniumchlorid zusetzt und noch 3 Stunden auf Rüekflusjstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25 C gekühlt,n&t 500 ml Wasser versetzt und im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt, welches nach dem Extrahieren mit Äther, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Abtreiben des Äthers und Chromatographieren des Rückstandes an Kieselsäuregel mit Chloroform 3,44 g 2-(4-Methoxyphenyl)-2-raethyl-5-benzyloxy-6,7-dichlor-1-indanon ergibt (F. 115-119° C), welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Stufe J: 2-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon -
3,44 g (0,008 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-benzyloxy-6,7-dichlor-1-indanon werden in 300 ml absolutem Äthanol 4 Stunden in einer Vorrichtung nach Parr bei 25° C in Gegenwart von 500 mg 5-prozentigem Palladium auf Kohlenstoff katalytisch hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält 2,6 g 2-(4^Methoxyphenyl)~ 2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon (F.- 149-156° C), welches ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet wird.
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Stufe E: ^T-Oxo~2-(4-inetlioxyplienyl)-2-Enet]iyl»6,7-diehlor-5-indanyloxy_7-essigsäure
Ein Gemisch aus 2,6 g (0,0077 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-S-hydroxy-o^-dichlor-i-indanon, 2,14 g (0,0154 Mol) Kaliumcarbonat und 2,58 g (0,0154 Mol) Broxnessigsäureäthylester in 60 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 2,5 Stunden auf 55-60° C erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 60 ml Wasser und 3 ml (0,03 Mol) 10n Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf 100° C erhitzt. Oas Reaktionsgemisch: wird längsam zu einem Gemisch aus 600 ml zerstossenem Eis und Wasser und 20 ml 12n Salzsäure zugesetzt, wobei 1,69 g </T-0xo-2-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanylox27-essigsäure ausfallen, die nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 173-175° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C^H16Cl2O5J C = 57,74 #; H = 4,08 $>\
gefunden: G = 57,35 #; H = 4,31 $>.
Beispiel 9
Herstellung von ^T-0xo-2-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanylox27-essigsäure
Ein Gemisch aus 1,80 g (0,0046 Mol) ^T-0xo-2-(4-me-thoxyphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy>7-essigsäure, hergestellt nach Stufe E des Beispiels 8, 50 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure und 50 ml Essigsäure wird 1 Stunde unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann in 800 ml eines Gemisches aus zerstossenem Eis und Wasser gegossen. Es fallen 900 mg ^T-0xo-2-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy7-essigsäure aus, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigsäure und Wasser sowie aus Nitromethan bei 220-222° C schmilzt.
Analyse ~
Berechnet für
C18HUC12O5.1/3CH3NO2: C = 54,84 $>\ H = 3,77 #; N = 1,16 #; gefunden: C = 54,38;$; H = 3,93 #; N = 0,94 #.
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15 582Y 3Λ> ' :
Beispiel 10
(1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-diclalor-5-indanyloxy)-essigsäureäthylester
Eine lösung von 1,0 g der nach Beispiel 5 erhaltenen (1-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7--dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure in 10 ml Äthanol wird mit 1,0 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann mit Wasser versetzt und gekühlt. So erhält man (1-0xo-2-methyl~2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureäthylester.
Beispiel 11
N-lthyl-(i-oxo~2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxyacetamid
Eine Lösung von 1,0 g der nach Beispiel 5 erhaltenen (1-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und 0,5 ml Thionylchlorid in 20 ml Benzol wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml Benzol und 1 ml Äthylamin versetzt, !fach 2 Stunden bei 25° C wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zuerst mit verdünnter Salzsäure und dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. So erhält man das gewünschte N-Äthyl-(1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetamid.
Beispiel 12
Herstellung von /T-0xo-2-(4-fluorphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy7-essigsäure
Stufe A; 2-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
Eine Lösung von 3,38 g (0,03 Mol) Kalium-tert.butylat in 150 ml tert.Butanol wird zu einer am Rückflusskühler sieden-
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15 582Y 3>
den Lösung von 4,90 g (0,02 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon in einem Gemisch aus 50 ml tert.Butanol und 200 ml Benzol zugesetzt, worauf man noch, weitere 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann 10,58 g (0,03 Mol) 4,4t-Difluordiphenyljodoniumchlorid zusetzt und das Erhitzen am Rückflusskühler noch 2 1/2 Stunden fortsetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25° C gekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,24 g 2-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6i7-diehlor-1-indanon, welches nach dem Behandeln mit einem Gemisch, aus Äther und Hexan bei 163-170° C schmilzt und ohne weitere Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt wird.
Stufe B: 2-( 4-i'luorphenyl )-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch aus 1,2 g (0,00354 Mol) 2»(4-i1luorphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 12 g Pyridin-hydrochlorid wird unter Rühren 1 Stunde auf 180° C erhitzt und dann in 500 ml Wasser gegossen. Das so erhaltene 2~(4-Fluorphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon (F. 193-200° C) wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe C: /T-Oxo-2-(4-fluorphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyl oxyj7- e s si gs äur e
Ein Gemisch aus 1,04 g (0,0032 Mol) 2-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 0,885 g (0,0064 Mol) Kaliumcarbonat und 1,07 g (0,0064 Mol) Bromessigsäureäthylester in 30 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rühren auf 55-60° C erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 30 ml Wasser und 1 ml (0,01 Mol) 1On Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf 80° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam in ein Gemisch aus 500 ml Wasser und 10 ml 12n Salzsäure gegossen', worauf 450 mg ^T"-Oxo-2-(;4-fluorphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxv7r-essigsäure ausfallen, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 1 Teil Äthylacetat, und 3 Teilen Hexan bei 150-156° C schmilzt.
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5 09 817/1237
15 582Y für 3,42 i°% ei = 18,50 :
Analyse °4; G = 56,42 96; . H = 3,65 i\ Cl = 18,57 !
Berechnet C = 56,30 £; H =
C18H13Cl2I1 i e 1 13 1-6.7-41OhIo1V5-
gefunden: g von (i-Oxo-2,2-dipheny ,7-di chlor-1-indanon
B e i s ρ 2,2-Diphenyl-5-methoxy-6
Herstellun
Stufe A:
Eine Lösung von 7,0 g (0,0624 Mol) Kalium-tert.butylat in 500 ml tert.Butanol wird bei 70° C innerhalb einer Stunde zu einem Gemisch aus 9,59 g (0,0312 Mol) 2-Phenyl~5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, 39,6 g (0,125 Mol) Diphenyljodoniumchlorid, 1500 ml tert.Butanol und 500 ml Benzol zugesetzt, worauf man 2 Stunden bei 70° C rührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf I/4 seines Volumens eingeengt, nicht umgesetztes Jodoniumsalz abfiltriert und die hinterbleibende Flüssigkeit zur Trockne eingedampft. So erhält man 5,71 g 2,2-Diphenyl-5-methoxy-6,7-diehlQr-1-indanon, welches nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 172-174° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C22H16Cl2O2J C = 68,94 #; H = 4,21 #;
gefunden: C = 68,99 #} H = 4,34 $.
Stufe B: 2,2-Diphenyl-5-hydroxy-617-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch aus 5,5 g (0,014 Mol) 2,2-Diphenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 55 g Pyridin-hydroChlorid wird unter Rühren 1/2 Stunde auf 175° C erhitzt und dann in 500 ml Wasser gegossen. Man erhält 4,94 g 2,2-Diphenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon; P. 207-213° C.
Analyse
Berechnet für C21H14Cl2O2: C = 68,31 $>\ H = 3,82 #;
gefunden: C = 67,86 #; H= 3,88 #.
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15 582Y
Stufe C: (1-0xo-2,2-diphenyl-6,7-dichlor-5~indanyloxy)-essigsäure _«,_«__«_____„__-_______ __—_
Ein Gemisch aus 4,9 g (0,0133 Mol) 2,2~Diphenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 3,68 g (0,0266 Mol) Kaliumcarbonat und 4,45 g (0,0266 Mol) Bromessigsäureäthylester in 150 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 3»5 Stunden auf 55-60 C erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 150 ml Wasser und 7,5 ml (0,075 Mol) 1On Natronlauge versetzt und 1,5 Stunden auf 90° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zu einem Gemisch aus 1 1 Wasser und 30 ml 12n Salzsäure zugesetzt, wobei 3,60 g (1-0x0-2,2-diphenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ausfallen, die nach dem Umkristallisieren zunächst aus Essigsäure und dann aus Nitromethan bei 251-252° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für
C23H16Cl2O4: C = 64,65 #5 H = 3,77 ί>\ Cl = 16,59 $\
gefunden: C = 64,69 ?S; H= 3,94 i*\ Cl = 16,73 #.
Beispiel 14
Herstellung von (i
indanyloxyj-essigsäure
Stufe A: 2',3!-Dichlor-4'-methoxypropiophenon
Ein Gemisch aus 177,0 g (1,0 Mol) 2,3-Dichloranisol und 101,8 g (1,1 Mol) Propionylchlorid in 600 ml Methylenehlorid wird unter Rühren auf 5° C gekühlt und im Verlaufe von 1 1/2 Stunden mit 146,7 g (1,1 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 25° C annehmen und giesst es nach 16 Stunden in ein Gemisch aus 2 1 Eiswasser und 200 ml konzentrierter Salzsäure. Die organische Phase wird mit 10-prozentiger Natronlauge und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 124,5 g 2',3f-Dichlor-4r-methoxypropiophenon; Ausbeute 53 $>\ P. 51-54° C.
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15 582Y (|Q :
Stufe E; 2t3-DiQhIOr^-(2-benzylidenmethyl)-anisol
Zu einer Lösung von 124,5 g (0,53 Mol) 2f,3f-Dichlor-4'-niethoxypropiophenon und 54,4 ml (0,53 Mol) Benzaldehyd in 1 1 Äthanol werden 117,0 ml (0,59 Mol) 20-prozentige Natronlauge zugetropft. Wenn man 3/4 der Menge der Base zugesetzt hat, beginnt das Produkt auszufallen. Nach 2 Stunden bei 25° C wird das feste Produkt abgesaugt. Man erhält 163,2 g 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidenmethyl)-anisol, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 137,5-139° C schmilzt; Ausbeute 95 *.
Analyse
Berechnet für C17H14Cl2O2: C = 63,57 #; H = 4,39 #;
gefunden: C = 63,69 #; H = 4,49 #.
Stufe C: 2-Methyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
100 g (0,32 Mol) 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidenmethyl)-anisol und 400 ml Trifluoressigsäure werden 67 Stunden unter schwachem Rückfluss erhitzt. Die Trifluoressigsäure wird abgetrieben und der ölige Rückstand mit Äther verrührt. Man erhält 80,0 g 2-Methyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, welches nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 155-157° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C17H14Cl2O2: C = 63,57 #; H = 4,39 #;
gefunden: C = 63,17 $>\ H = 4,59 #.
Stufe D: 2,3-Diphenyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
2.4 g (0,045 Mol) Natriummethylat werden anteilweise bei 70° C unter Stickstoff unter Rühren zu einem Gemisch aus 6,44 g (0,02 Mol) 2-Methyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, 31,6 g (0,1 Mol) Diphenyl^odoniumchlorid, 200 ml trockenem Dimethylformamid und 200 ml Benzol zugesetzt, worauf man noch 2 Stunden auf 70° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in
1.5 1 Wasser gegossen, die Benzolschicht abgetrennt, über was-
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15 582Y Vty
serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach dem Verrühren mit Hexan erhält man 2,48 g 2,3-Diphenyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (F. 197-207° C), welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Stufe E: 2,5-Diphenyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch aus 2,48 g (0,0065 Mol) 2,3-Diphenyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-diehlor-1-indanon und 25 g Pyridin-hydrochlorid wird 1 Stunde unter Rühren auf 175° C erhitzt und dann in 500 ml Wasser gegossen. Es scheiden sich 2,24 g 2,3-Diphenyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ab (P. 238-244° C), welches ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
Stufe F: (T^py
indanyloxy)-essigsäure
Ein Gemisch aus 2,24 g (0,00585 Mol) 2,3-Diphenyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 1,62 g (0,0117 Mol) Kaliumcarbonat und 1,96 g (0,0117 Mol) Bromessigsäureäthylester in 100 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rühren auf 55-60° C erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 5 ml (0,05 Mol) 1On Natronlauge versetzt und 1,5 Stunden auf 90° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zu einem Gemisch aus 1 1 Wasser und 10 ml 12n Salzsäure zugesetzt, wobei 1,14 g (1-0xo-2,3-diphenyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ausfallen, die nach dem Umkristallisieren aus· Nitromethan bei 203-205° C schmilzt.
Analyse -
Berechnet für C24H18Cl2O4: C = 65,32 #j H = 4,11 $>\
gefunden: C = 6-5,30 $>% H = 4,19 £.
- 41 -
509817/1237
15 582Y
Beispiel 15
Herstellung von (1-Oxo-2-äthyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxyl-essigsäure
Stufe A; 2-ÄHhyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
1»24 g (0,023 Mol) Natriummethylat werden anteilweise unter Rühren zu einem Gemisch aus 4,61 g (0,015 Mol) 2-Phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, 15,5 ml (0,15 Mol) Jodäthan, 60 ml Benzol und 60 ml Dimethylformamid unter Stickstoff im Eiswaeserbad zugesetzt. Man lässt das Reaktions.gerais.eh innerhalb einer Stunde Raumtemperatur annehmen, giesst es dann in 1 1 Wasser, trennt die Benzolschicht ab, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 3,23 g 2-Äthyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Hexan bei 139-141° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C18H16Cl2O2J C = 64,49 #; H= 4,81 #;
gefunden: C = 64,73 $>\ H = 4,99 ί>.
Stufe B: 2-Äthyl-2-phenyl-5~hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
Ein Geroisch au3 3,01 g (0,009 Mol) 2-Äthyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 35 g Pyridin-hydrochlorid wird unter Rühren 1/2 Stunde auf 175° C erhitzt und dann in 350 ml V/asser gegossen. Es scheiden sich 2,64 g 2-Äthyl-2-phenyl-5-hydroxy-
6,7-dichlor-1-indanon abj P '. 177-179° C
Analyse
Berechnet für C17H14Cl2O2: C = 63,57 ?δ; H = 4,39 $;
gefunden: C = 63,73 ?έ; H = 4,81 #. -
Stufe C: (1-Oxo-2-äthyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-
essigsäure
Ein Gemisch aus 2,6 g (0,008 Mol) 2-Äthyl-2-phenyl-5-hydroxy 6,7-dichlor-1-indanon, 2,24 g (0,016 Mol) Kaliumcarbonat und 2,71 g (0,016 Mol) Bromessigsäureäthylester in 40 ml Dine -tfhylformamid wird 2,5 Stunden unter Rühren auf 55-60° C er
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2Λ48454
15 582Y <^ ■"**■.-
wärmt, dann mit einem Gemisch aus 40 ml Wasser und 3 ml (0,03 Mol) 1On Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf 100° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zu einem Gemisch aus 600 ml Wasser und 10 ml 12n Salzsäure zugesetzt, worauf man nach dem Extrahieren mit Äther, Trocknen und Einengen im Vakuum 2,16 g eines harzartigen Rückstandes erhält. Das Erodukt ist (i-0xo-2-äthyl-2-pheliyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure; P. 187-189° C.
Analyse
Berechnet für C19H16Cl2O4: . C = 60,18 #; H = 4,25 #;
. gefunden: C = 59,76 $; H = 4,24 #.
Beispiel 16
Herstellung von (i-0xo-2-cyclopentyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5- ' indanyloxyT-es s igs äure
Stufe A: 2-Cyclopentyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -indanon ,
1,63 g (0,03 Mol) Natriummethylat werden anteilweise unter Rühren und unter Stickstoff bei 25° C zu einem Gemisch aus 4,61 g (0,015 Mol) 2-Phenyl-5-methoxy-6,7-diehlor-1-indanon,
16 ml (0,15 Mol) Cyclopentylbromid, 60 ml Benzol und 60 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 25° C gerührt, dann in 1 1 Wasser gegossen, die Benzolschicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der rotbraune ölige Rückstand wird mit Chloroform an Kieselsäuregel chromatographiert. Man erhält 1,42 g 2-Cyclopentyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon; P. 105-108° C.
Analyse
Berechnet für C21H20Cl2O2: C = 67,21 #; H = 5,37 #;
gefunden: C = 66,88 %; H = 5,53 #.
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15 582Y
Stufe B: 2-Cyclopentyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1 -indanon
Ein Gemisch aus 1,40 g (0,0037 Mol) 2-Cyclopentyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -indanon und Hg Pyridin-hydrochlorid wird unter Rühren 1/2 Stunde auf 175° C erhitzt und dann in 400 ml Wasser gegossen. Es scheidet sich 1,1 g 2-Cyclopentyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 5 Teilen Butylchlorid und 1 Teil Chloroform hei 161-170° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C20H18Cl2O2: C = 66,49 1°\ H = 5,02 $;
gefunden: C = 65,52 #; H = 5,03 Ί».
Stufe C: pyy
indanyloxy)-es s i gs äure
Ein Gemisch aus 1,10 g (0,003 Mol) 2-Cyclopentyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 0,85 g (0,006 Mol) Kaliumcarbonat und 1,02 g (0,006 Mol) Bromessigsäureäthylester in 20 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rühren auf 55-60° C erhitzt, dann mit einem Gemisch aus 20 ml Wasser und 1,2 ml (0,012 Mol) 1On Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf 100 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam in ein Gemisch aus 300 ml Wasser und 5 ml 12n Salzsäure gegossen, wobei 680 mg (i-0xo-2-cyclopentyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ausfallen, die nach dem Umkristallisieren aus Ritromethan bei 184-186° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C22H20Cl2O.: C = 63,02 #; H = 4,81 #j
gefunden: C = 62,59 #i H = 4,86 #.
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15 582Y T
Beispiel 17
Herstellung von /T-Oxo^-methyl^-(4-nitrophenyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxv7-essigsäure
Stufe A; 2-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -indanon ____________
40 ml Amylnitrat werden in Zeitabständen von 2 Stunden in Anteilen zu je 10 ml unter Rühren "bei 50-60° C zu 9,36 g (0,03 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon in 150 g Polyphosphorsäure zugesetzt. Die gesamte Erhitzungszeit beträgt 8 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Gemisch aus zerstossenem Eis und Wasser versetzt, wobei 4,82 g 2-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon ausfallen, welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 179-180° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für
C17H13Cl2NO4: C = 55,76 #;. H = 3,58 £; N = 3,82 £; gefunden: C - 55,83 i°\ H= 3,66 #; N= 3,85 #.
Stufe B: 2-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
Ein Geraisch aus 4,82 g (0,013 Mol)' 2-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 50 g Pyridin-hydrochlorid wird unter Rühren 1/2 Stunde auf 175° C erhitzt und dann in 1 1 eines Gemisches aus zerstossenem Eis und Wasser gegossen. Es scheiden sich 4,42 g 2-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 268-270° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für -
C16H11Cl2NO4: C = 54,57 $; H = 3,15 #j N = 3,98 #; gefunden: C = 54,18 #; H = 3,27 #; · N = 4,66 #. ·
£09817/1237
2.U8454
15 582T %
Stufe C: /T-Oxo^-methyl^-(4-nitrophenyl)-6,7-diehlqr-5-indanyloxy/-essigsäure
Ein Gemisch aus 4,4 g (0,0126 Mol) 2-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 3,49 g (0,0252 Mol) Kaliumcarbonat und 4,21 g (0,0252 Mol) Bromessigsäureachylester in 150 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rühren auf 55-60 C erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 150 ml Wasser und 7,5 ml (0,075 Mol) 1On Natronlauge versetzt und 1,5 Stunden auf 100° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zu einem Gemisch aus 1 1 Wasser und 15 ml 12n Salzsäur'e zugesetzt, wobei 2,44 g /T-0xo-2-methyl-2-(4-nitrophenyl)-6,7-diehlor-5-indanyloxyJ7-essigsäure ausfallen, die nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 202-205° C schmilzt.
Analyee
Berechnet für
C18H13Cl2NO6: C = 52,70 #; H = 3,19 ^; N= 3,41 #;
gefunden: C = 52,72 $>\ H = 3,16 0; N= 3,30 #.
Beispiel 18
Herstellung von /T-0xo-2-(4-aminophenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxyy7-essigsäure
6,11 g (0,015 Mol)./T-0xo-2-methyl-2-(4-nitrophenyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxy7-essigsäure werden in 250 ml absolutem Äthanol und 2 ml 36n Schwefelsäure in einer Vorrichtung nach Parr in Gegenwart von 500 mg 5-prozentigem Palladium auf Kohlenstoff katalytisch hydriert. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch filtriert und dann im Vakuum auf 50 ml eingeengt. Bei Zusatz von 200 ml Wasser fällt der Äthylester aus und wird durch Erhitzen am Rückflusskühler in 200 ml Äthanol, 4,5 al (0,045 Mol) 1On Natronlauge und 100 ml Wasser im Verlaufe von 1,5 Stunden verseift. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, auf 1/3 seines Volumens eingeengt, filtriert und dann mit 6n Salzsäure neutralisiert. Es fallen 1,09 g /T-Oxo-2-(4-aminophenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy7-essigsäure aus; P. 235-236° C (zers.).
509817/123?
15 582Y
Analyse
Berechnet für
C18H15Cl2IiO4: C = 56,86 <fo\ H = 3,98 #; Ii = 3,68 $δ;
gefunden: C = 56,46 #; H = 4,04 #; Η = 3,62 #.
Beispiel 19
Herstellung von 5-( i-Oxo^-methyl^-phenyl-ö,7-dichlor-5-indanyloxyroethyl)-tetrazol
Stufe A: (1 -Oxo^-methyl^-phenyl-S, 7-diehlor-5-indanyloxy)-acetonitril
4,61 g (0,015 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 1,13 g (0,015 Mol) ChIoracetonitril, 2,08' g (0,015 Mol) Kaliumcarbonat, 0,25 g (0,0015 Mol) Kaliumiodid und , 75 ml Aceton werden 23 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25° C gekühlt und im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt, der beim Verrühren mit Wasser 5,12 g (i-Oxo^-methyl^-phenyl-e^-dichlor-S- indanyloxy ^acetonitril liefert, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 5 Teilen Cyclohexan und 1 !Peil Benzol bei 163-165° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für
C18H13Cl2NO2: C = 62,45 1>\ H = 3,78 #; N = 4,05 #; gefunden: C= 63,06 #; H = 4,03 1°\- H = 4,03 #.
Stufe B: 5- (1 -Oxo-^-methyl^-phenyl-o, 7-dichlor-5-indanyloxyroethyl)-tetrazol
4,87 g (0,014 Mol) (i
indanyloxy)-acetonitril, 1,09 g (0,0168 Mol) Katriumazid, 0,90 g (0,0168 Mol) Ammoniumchlorid und 30 ml Dimethylformamid werden 2 1/2 Stunden auf 80° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen und die Lösung filtriert und mit 6n Salzsäure angesäuert. Es fallen 2,60 g 5-(i-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol aus, welches nach dem.Umkristallisieren aus Äthanol bei 227-229° C schmilzt.
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Analyse
Berechnet für
C18H14Cl2N4O2: C = 55,54 #; H = 3,63 £; N = 14,39 #; gefunden: C = 55,29 #,· H= 3,90 ?S; N= 14,40 5^.
Beispiel 20
Herstellung von ^T-Oxo-2-(4-l3roinphenyl)-2-inethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy^-essigsäure
Stufe A: 2,3-Dichlor-4-(4-broinphenyl)-acetylanisol
Ein Gemisch aus 73,5 g (0,414 Mol) 2,3-Dichloranisol, 105 g (0,456 Mol) 4-BromphenylacetylChlorid und 300 ml Schwefelkohlenstoff wird unter Rühren und unter Kühlen auf 0 bis 5° C anteilweise mit 60,9 g (0,456 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 17 Stunden bei 25° C stehengelassen, dann mit Stickstoff gespült und der feste Rückstand mit zerstossenem Eis und 80 ml 12n Salzsäure versetzt. Man erhält 147,7 g 2,3-Dichlor-4-(4-bromphenyl)-acetylanisol, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Hexan bei 163-164,5° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C15H11BrCl2O2: C = 48,16 #; H = 2,96 £;
gefunden: C = 48,38 #; H = 3,10 fi.
Stufe B: 21,3*-Dichlor-4'-methoxy-2-(4-bromphenyl)-acrylophenon
Zu einer Suspension von 142,5 g (0,38 Mol) 2,3-Dichlor-4-(4-bromphenyl)-acetylanisol in 325 ml Bis-dimethylaminomethan werden unter Stickstoff 325 ml Essigsäureanhydrid zugetropft, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 40° C hält. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 25° C gerührt und dann in 4 1 eines Geroisches aus zerstossenem Eis und Wasser gegossen. Es fallen 143 g 2',3'-Dichlor-4'-methoxy-2-(4-bromphenyl)-acrylophenon aus, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 1 Teil Benzol und 5 Teilen Hexan bei 110-116° C schmilzt.
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15 582 Y
Analyse
Berechnet für C16H11BrCl2O2: C = 49,78 fc H = 2,87 fc
gefunden: C = 49,73 #; H = 2,88 #.
Stufe C: 2-(4-Bromphenyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
Eine Lösung von 143 g (0,37 Mol) 2·,3'-Dichlor-4'-methoxy-2-(4-bromphenyl)-acrylophenon in 2 1 Dichlormethan wird im Verlaufe von 4 Stunden im Eisbad in ein kaltes Gemisch aus 1 1 36n Schwefelsäure und 1 1 Dichlormethan gesprüht. Nach weiterem 1/2-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch langsam zu zerstossenem Eis zugesetzt, die Dichlormethanschicht abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum eingedampft. Man erhält 134,8 g 2-(4-Bromphenyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, welches nach dem Verrühren mit Wasser und dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Hexan bei 202-203° C schmilzt.
Analyse ' ■ m
Berechnet für C16H11BrCl2O2: C = 49,78 #; H = 2,87 fc
gefunden: C = 50,46 #; H = 3,07 #.
Stufe D; 2-(4-Bromphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
28,4 g (0,522 Mol) Natriummethylat werden unter Rühren und unter Stickstoff im Eiswasserbad zu einem Gemisch aus 134,6 g (0,348 Mol) 2-(4-Bromphenyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, 217 ml (3,48 Mol) Jodmethan, 1700 ml trockenem Benzol und 1700 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch innerhalb 2 Stunden Raumtemperatur annehmen und giesst es dann in 8 1 Wasser. Hierbei fallen 92,2 g 2-(4-Bromphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon . aus (F. 200-203° C), welches in dem Benzol unlöslich ist. ·"
Analyse
Berechnet für C17H15BrCl2O2: C = 51,03 #; H = 3,28 #;
gefunden: C = 50,71 #; H = 3,24 #.
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Stufe E; 2-(4-Bromphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6j7-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch aus 5,0 g (0,0125 Mol) 2-(4-Bromphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -indanon und 50 g Pyridin-liydrochlorid wird unter Rühren 1 Stunde auf 185° C erhitzt und dann in 500 ml eines Gemisches aus zerstossenem Eis und Wasser gegossen. Es scheiden sich 4,68 g 2-(4-Bromphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 221-223° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C16H11BrCl2O2: C = 49,78 #; H = 2,87 1°\
gefunden: C = 49,18 $>\ H = 2,87 #.
Stufe F: /T-0xo-2-(4-bromphenyl)-2-methyl-6,7~dichlor-5-indanyloxyJT'-essigsäure
Ein Gemisch aus 4,48 g (0,0116 Mol) 2-(4-Bromphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 3,88 g (0,0232 Mol) Kaliumcarbonat und 3,21 g (0,0232 Mol) Bromessigsäureäthylester in 100 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 3 Stunden auf 55-60° C erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 5 ml (0,05 Mol) 1On Natronlauge versetzt und 2 Stunden auf 100° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zu 1500 ml eines Gemisches aus zerstossenem Eis und Wasser, das 50 ml 12n Salzsäure enthält, zugesetzt. Hierbei fallen 3,24 g /T-0xo-2-(4-bromphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxyyressigsäure aus, die nach dem Umkristallisieren zuerst aus Nitromethan und dann aus einem Gemisch aus 3 Teilen Essigsäure und 2 Teilen Wasser bei 171-172° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für G18H13BrCl2O4: C = 48,68 $>\ H = 2,95 #;
gefunden: C = 48,64 #; H = 2,93 i°.
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Beispiel 21
Herstellung von /T-Oxo-2-(4-cyanphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy/-essigsäure .
Stufe A: 2-(4-Cyanphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -indanon _______________________«.____
8,00 g (0,02 Mol) 2-(4-Bromphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, 3,94 g (0,04 Mol) Kupfer(I)-cyanid und 100 ml Dimethylformamid werden 8 Stunden auf Rückfluss temp era tür erhitzt, und das Gemisch wird zu einer warmen lösung von 3 g Natriumcyanid in 400 ml Wasser zugesetzt. Man extrahiert mit Benzol, trocknet die Benzollösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zu einem öligen Rückstand ein. Durch Chromatographieren mit Chloroform an Kieselsäuregel erhält man 1,13 g 2-(4-Cyanphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 2 Teilen Benzol und 1 Teil Hexan bei 161-163° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für
C18H13Cl2NO2: C = 62,45 #; H = 3,78 #; N = 4,05 £; gefunden: C = 61,37 $>\ H = 3,68 £; N = 3,73 S*.
Stufe B: 2-(4-Cyanphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch aus 2,08 g (0,006 Mol) 2-(4-Öyanphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 20 g Pyridin-hydrochlorid wird unter Rühren 2 Stunden auf 185° C erhitzt und dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Es scheiden sich 1,89 g 2-(4-Cyanphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ab (F. 189-196° C), welches ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
Stufe-C: /T-0xo-2-(4-cyanphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy^-essigsäure
Ein Gemisch aus 1,8 g (0,0054 Mol) 2-(4-Cyanphenyl)-2-methyl-
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5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 1,5 g (0,0109 Mol) Kaliumcarbonat und 1,8 g (0,0109 Mol) Bromessigsäureäthylester in 60 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 3 Stunden auf 55-6O0C erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 60 ml Wasser und 3 ml ~ (0,03 Mol) 10n Natronlauge versetzt und 1,5 Stunden auf 1000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zu einem Gemisch aus 300 ml Eiswasser und 5 ml 12n Salzsäure zugesetzt, wobei 160 mg /T-Oxo-2-(4-cyanphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy7-essigsäure ausfallen, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigsäure und Wasser bei 184-185° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für
C19H13Cl2NO4.H2O: C = 55,90 ti H = 3,70 ti N = 3,43 ti
gefunden: C = 55,77 ti H = 3,53 ti N= 4,00 j>.
Beispiel 22
Herstellung von ^T-0xo-2-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxy/-essigsäure
Stufe A: ^T_0xo-2-( 4-chlorsulfonylphenyl )-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy7'-essigsäure
0,50 g (0,0014 Mol) (i
indanyloxy)-essigsäure werden anteilweise unter Rühren im Eiswasserbad zu 5 ml Chlorsulfonsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0° C gerührt, worauf man es innerhalb von 2 Stunden Raumtemperatur annehmen lässt und es dann langsam zu zerstossenem Eis zusetzt. Es fallen 0,51 g /T-Oxo-2-(4-ehloreulf onylphenyl )-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanylox£7-essigsäure aus, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 3 Teilen Essigsäure und 2 Teilen Wasser bei 209-210° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für
C18H15Cl5O4S: C = 46,62 ti H = 2,83 ti Cl = 22,94 ti gefunden: C = 46,67 ti H = 2,79 ti Cl = 22,59 t*
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Stufe B; ^T-Oxo-2-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxv/r-essigsäure
2,0g (0,0043 Mol) ^-0x0-2-(4-chlorsulfonylphenyl)-2-methylo^-dichlor-S-indanyloxv/'-essigsäure werden anteilweise unter Rühren zu flüssigem Ammoniak zugesetzt. Das-Ammoniak lässt man innerhalb von 3 Stunden verdunsten. Der Rückstand wird in 400 ml Wasser gelöst, filtriert und mit 12n Salzsäure angesäuert. Es fallen 780 mg /T-0xo-2-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxv/-essigsäure aus, die nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure bei 258-260° 0 schmilzt.
Analyse
Berechnet für
C18H15Cl2HO6S. 1/4 CH3CO2Hi C = 48,38 #; H = 3,51 ^; B" = 3,05 $>\
gefunden: C = 48,15 #; H = 3,52 £;.N = 2,86$.
Beispiel 23
Verfahren zur Herstellung von (i-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure (vgl. britische Patentschrift 1 328 527)
Ein Gemisch aus 3 g 1-(1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-diolilor-5-, indanyloxy)-2-nitroäthan und 100 ml 6n Salzsäure wird 16 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann gekühlt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Durch Ansäuern des Bicarbonatextrakts erhält man 2,0 g (1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy) -essigsäure; P. 168-169° C ·
Beispiel 24
Verfahren zur Herstellung von (1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7·!- dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Zu einer Suspension von 0,24 g (0,01 Mol) Natriumhydrid'in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird im Verlaufe von 15 Minuten eine lösung von 3,07 g (0,01 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon in 1Q ml 1,2-Dimethoxyäthan zugesetzt. Sobald die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, setzt man
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2,39 g (0,01 Mol) 2-Brommalonsäurediäthylester zu und hält das Gemisch 1 Stunde auf Rückfluss. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand, der aus 2-(i-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanylcxy)-malonsäurediäthylester besteht, wird in 50 ml Äthanol gelöst, worauf man 50 ml Wasser und 2,5 g Natriumbicarbonat zusetzt und das Gemisch 4 Stunden auf Rückflussteroperatur erhitzt, kühlt, ansäuert, mit Äther extrahiert, den Extrakt mit Wasser wäscht und über Magnesiumsulfat trocknet.
Der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft, und man erhält rohe 2-(1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-malonsäure, die auf 150° C erhitzt wird, bis sich kein Kohlendioxid mehr entwickelt. So erhält man (1-0xo~2-methyl-2-phenyl-6,7-diehlor-5-indanyloxy)-essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 168-169° C schmilzt.
Beispiel 25
Verfahren zur Herstellung von (i-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-diehlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Ein Gemisch aus 3,0 g des nach Beispiel 19, Stufe A, hergestellten (1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitrils, 20 ml Essigsäure, 5 ml Wasser und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann in 100 ml Eiswasser gegossen. Man erhält 2,5 g (i-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure bei 168-169° C schmilzt.
Beispiel 26
(1,2-Dichlor-5cc ,5,6,7,8,8cc-hexahydro-8<x-phenyl-9-oxof luoren-3-yloxy)-essigsäure
Stufe A: Cyclohexyl-^,3-dichlor-4-methoxyphenyl)-keton
Ein Gemisch aus 88,5 g (0,5 Mol) 2,3-Diehloranisol und 81 g (0,55 Mol) Cyclohexancarbonylchlorid in 400 ml Methylenchlorid
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BAD ORIGINAL
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wird auf 5° C gekühlt und im Verlaufe von 1/2 Stunde mjt 74 g (0,55 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 25° C annehmen und giesst es nach
16 Stunden in 1 1 Eiswasser und 200 ml Salzsäure. Die organische Phase wird mit 10-prozentiger Natronlauge und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 42,3 g Cyclohexyl- (2,^-dichlor^-methoxyphenyl) -keton; F. 97-98° C.
Analyse
Berechnet für C14H16Cl2O2: C = 58,55 #J H = 5,62 #}
gefunden: C = 58,92 $>\ H = 5,64 #.
Stufe B: 1-Bromcyclohexyl-(2,3-dichlor-4-methoxyphenyl)-keton
Eine Lösung von 22,4 g (0,14 Mol) Brom in 50 ml Essigsäure wird unter Rühren im Verlaufe von 1 1/2 Stunden bei 25° C zu einer Lösung von 40 g (0,14 Mol) Cyclohexyl-(2,3-dichlor-4-methoxyphenyl)-keton und 0,5 ml 30-prozentiger Bromwasserstoff säure in 400 ml Essigsäure zugetropft. Das Gemisch wird in 1,5 1 Wasser gegossen, die 10 g Natriumbisulfit enthalten. Der Niederschlag wird aus Cyclohexan umkristallisiert. So erhält man 4-7,3 g 1 -Bromcyclohexyl-(2,3-dichlor-4-methoxyphenyD-keton; P. 94-95° C
Analyse
Berechnet für C14H15BrCl2O2: C = 45,93 #; H = 4,13 $>\ ·
. gefunden: C = 45,77 1°\ H= 4,11 $.
Stufe C: 1-Cyclohexenyl-(2t3-d3>ghlor-4-methoxyphenyl)-keton
47,3 g (0,13 Mol) 1-Bromcyclohexyl-(2,3-dichlor-4-methoxyphenyl)-keton, 16,5 g (0,39 Mol) Lithiumchlorid und 200 ml Dimethylformamid werden 2 Stunden auf 90° C erhitzt und dann in 11 Wasser gegossen. Man erhält 36,5 g 1-Cyclohexenyl-(2,3-dichlor-4-methoxyphenyl)-keton, welches nach 16 Stunden langem Trocknen im Vakuum bei 60° C bei 126-129° C schmilzt;
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Analyse
Berechnet für C14H14Cl2O2: C = 58,96 #,· H = 4,95 #;
gefunden: C = 58,87 %; H = 5,10 #.
Stufe D; 1a,1,2,3,4,4a-Hexahydro-6-methoxy-7,8-diehlorjfluoren-9-on
Ein Gemisch aus 34 g (0,12 Mol) 1-Cyclohexenyl-(2,3-dichlor-4-methoxyphenyl)-keton und 340 g Polyphosphorsäure wird in einem Reaktionskolben 17 Stunden auf 90° C erhitzt. Man setzt 1 kg zerstossenes Eis zu, um das Produkt auszufällen, welches dann aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Cyclohexan umkristallisiert wird. So erhält man 18,4 g 1a, 1,2,3,4,-4a-Hexahydro-6-methoxy-7,8-dichlorfluoren-9-on; F. 169-171° C,
Analyse
Berechnet für C14H14Cl2O2: C = 58,96 #; H = 4,95 i°\ ■ gefunden: C = 59,35 #; H = 5,43 %.
Stufe E: 1a-Phenyl-1<x,1 ^^^^a-hexahydro-o-methoxy-?^- dichlorfluoren-9-cm -
Eine Lösung von 1,69 g (0,015 Mol) Kalium-tert.butylat in 40 ml tert.Butanol wird unter Stickstoff zu einer am Rückflusskühler siedenden Lösung von 2,85 g (0,01 Mol) 1a, 1 ^^^^a-Hexahydro-e-methoxy^je-diehlorfluoren-g-on in 50 ml trockenem Benzol und 10 ml tert.Butanol zugesetzt, worauf man noch 0,5 Stunden auf Rtickflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25° C gekühlt, mit 4,75 g (0,015 Mol) Diphenyljodoniumchlorid versetzt und das Erhitzen auf Rückflusstemperatur noch 2 Stunden fortgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 25° C gekühlt, mit 50 ml Wasser versetzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 3,0 g 1a-Phenyl-1a,1,2,3,4,4a-hexahydro-6-methoxy-7,8-dichlorfluoren-9-on (P. 136-142° C), welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
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Stufe P: 1 α-Phenyl-1 α,1,2,3,4, 4a.-hexahyilrc~6-hydrGxy-7,8-dichlorfluoren-9-cm
Ein Gemisch aus 3,0 g (0,0083 Mol) 1a-Phenyl-1a,1,2,3,4,4ahexahydro-6-methoxy-7,8-dich.lorfluoren-9--on und 30 g Pyridinhydrochlorid wird 2 Stunden unter Rühren auf 180° C erhitzt und dann in 800 ml Wasser gegossen. Es scheiden sich 1,71 g ioc-Phenyl-1α,1,2,3,4,4a-hexahydro-6-hydroxy-7,8-diehlorfluoren-9-on ab, welches nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol bei 213-215° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C1QH16Cl2O2: C = 65,72 #; H= 4,64 #;
gefunden: C = 66,27 #; H = 4,78 $>.
Stufe G; (1,2-Dichlor-5a,5,6,7,8,8a-hexahydro-8a-phenyl-9-oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure
Ein Gemisch aus 1,7 g (0,0049 Mol) 1a-Phenyl-1a,1,2,3,4,4ahexahydro-6-hydroxy-7,8-dichlorfluoren-9-on, 1,36 g (0,0098 Mol) Kaliumcarbonat und 1,64 g (0,0098 Mol) Bromessigsäureäthylester in 50 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 3 Stunden auf 55-60° C erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 2,5 ml (0,025 Mol) 10n Natronlauge versetzt und 1,5 Stunden auf 80° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zu einem Gemisch aus 500 ml Wasser und 10 ml 12n Salzsäure zugesetzt, wobei 1,51 g (1,2-Dichlor-5a,5,6,7,8,8ot-hexahydro-8a-phenyl-9-oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure ausfallen, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigsäure und Wasser bei 194-196° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C21H18Cl2O.: C = 62,24 #J H= 4,48 #;
gefunden: C = 62,27 #; H = 4,56 #.
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Beispiel 27
Herstellung von (i
indanyloxyj-essigsäure
Stufe A; (1-Oxo-2-nethyl-2-phenyl-6,7-diohlor-5~ indanyloxy)-essigsäure-tert.butylester·
Ein Gemisch aus 9,2 g (0,03 Mol) 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-diqhlor-1-indanon, 8,29 g (0,06 Mol) Kaliumcarbonat und 6»44 g (0,033 Mol) Bromessigsäure-tert.butylester in 30 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 25° C gerührt. Das Reaktiqnsgemisch wird in 150 ml kaltes Wasser gegossen und der sich abscheidende (1-0xo~2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure-tert.butylester abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Stufe B; (1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7~dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure _
Eine Lösung von 1,0 g (0,00237 Mol) (1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure-tert.butylester in 25 ml Benzol wird mit 2 Tropfen Methansulfonsäure versetzt und 1/2 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Cyclohexan versetzt und gekühlt. So erhält man (i-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, d^.e abfiltriert und getrocknet wird.
Beispiel 28
Herstellung von _T-0xo-2-methyl-2-(2-thienyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxy/-es8ig3äure
Stufe At 2,2* -Dithienyl .jodoniumchlorid
Zu 70 ml Essigsäureanhydrid werden bei -20° C unter Rühren 27 ml rauchende Salpetersäure zugetropft, worauf man 25 g (0,1 Mol) Jod und 47 fei (0,61 Mol) Trifluoressigsäure zusetzt, Man lässt das Gemisch Raumtemperatur annehmen, wobei das Jod im Verlaufe von 3 Stunden in Lösung geht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, wobei die Kolbentemperatur 500C niemals überschreitet. Der Rückstand wird in 150 ml Essigsäu-
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reanhydrid gelöst, die Lösung auf -10° C gekühlt und ein Gemisch aus 63 ml (0,08 Mol) Thiophen, 350 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Trifluoressigsäure im Verlaufe einer Stunde zugetröpft. Nach 17 Stunden langem Kühlen auf 5° G wird das Geeisch im"*Vakuum destilliert, wobei die Temperatur des Korbeninhalts 50° C nicht überschreitet. Nach Zusatz von 500 ml Wasser zu dem Rückstand wird die Lösung filtriert, und es werden 21,36 g (0,4 Mol) Ammoniumchiorid in 100 ml Wasser zugesetzt, um das Produkt auszufällen. Man erhält 26,6 g 2,2'-Dithienyljodoniumchlorid, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 235-236° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C8H6ClJS2: C = 29,24 $>\ H = 1,84 fa
gefunden: C = 28,90 #; H = 1,92 $>.
Stufe B; 2-Methyl-2-(2-thienyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
Eine Lösung von 5,06 g (0,045 Mol) Kalium-tert.butylat in 100 ml tert.Butanol wird zu einer Lösung von 7,35 g (0,03 Mol) des nach Beispiel 5, Stufen A bis D, hergestellten 2-Methyl~5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanons in einem Gemisch aus 150 ml tert.Butanol und '150 ml Benzol zugesetzt, worauf man das Gemisch 3 Stunden unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt, es dann etwas kühlt und 16,5 g (0,05 Mol) festes Dithienyljodoniumchlorid in einem Schuss zusetzt. Dann erhitzt man noch 2 Stunden auf Rückfluss temperatur. Das Reaktionsgemisch wird auf 25° C gekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 3,85 g 2-Methyl-2-(2-thienyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -indanon, welches nach dem Verrühren mit Äther und Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 1 Teil Benzol und 4 Teilen Hexan bei 145-146,5° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C15H12Cl2O2S: C = 55,06 #; H = 3,70 #j
gefunden: C = 55,24 #; H = 3,77 £.
- 59 -
5098 17/1237
15 582Y
2U8454 60
Stufe C; 2-Methyl-2- (2-thienyl )-5-hydroxy-^6,7-aicnlor-1-indanon
Ein Gemisch aus 3,65 g (0,0112 Mol) 2-Methyl-2-(2-thienyl)-5-methojcy-6t7-dichlor-1-indanon und 36 g Pyridin-hydrochlorid wird unter Rühren 1/2 Stunde auf 175° C erhitzt und dann in 500 ml eines Gemisches aus zerstossenem Eis und Wasser gegossen. Es scheiden sich 3,37 g 2-Methyl-2-(2-thienyl)-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon aus, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 2 Teilen Äthanol und 1 Teil Wasser bei 224-226° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für O14H10Cl2O2S: C = 53,69 ^; H = 3,22 #;
gefunden: C = 53,27 $>\ H= 3,36 #.
Stufe D? /T-Oxo-2-methyl-2-(2-thienyl)-6,7-dichlor-5-indanylox^Z-essigsäure
Ein Gemisch aus 3,13 g (0,01 Mol) 2-Methyl-2-(2-thienyl)-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 2,77 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat und 3,34 g (0,02 Mol) Bromessigsäureäthylester in 40 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 2 Stunden auf 55-60° G erwärmt, dann mit einem Gemisch aus 40 ml Wasser und 4 ml (0,04 Mol) 1On Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf 100° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zu einem Gemisch aus 700 ml zerstossenem Eis und Wasser und 10 ml 12n Salzsäure zugesetzt, wobei 1,78 g <(£T-0xo-2-methyl-2-(2-thienyl)-6,7-diehlor-5-indanyloxv7-essigsäure ausfallen, die nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 161-162° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für
C16H12Cl2O4S: C= 51,78 #; H = 3,24 #; Cl= 19,10 #;
gefunden: C = 51,66 #j H = 3,34 $>\ Cl = 19,21 #.
Beispiel 29
Wenn man in der Stufe A des Beispiels 5 das 2,3-Dichloranisol durch eine äquivalente Menge 2-Chlor-3-methylanisol, 2,3-Di-
- 60 509817/1237
2Λ48454
15 582Y fat
methylanisol, 3-Methylanisol oder 2-Methyl-3-chlcranisol ersetzt und die Stufen B bis D des Beispiels 5 sowie die. Stufen A "bis Ό des Beispiels 28 durchführt, erhält man /T-Oxo-2-(2-thienyl)-2,7-dimethyl-6-chlor-5-indanyloX27-essigsäure,
/T-Oxo-2-(2-thienyl)-2,6,7-trimethyl-5-indanyloxv7r-essigsäure, /T-Oxo-2-(2-thienyr)-2,7-dimethyl-5-indanyloxv7-essigsäure
bzw.
/T-0xö-2-(2-thienyl)-2,6-dimethyl-7-chlor-5~indanyloxy_7-essigsaure.
Beispiel 30
Wenn man in der Stufe A des Beispiels 28 das Thiophen durch eine äquivalente Menge 2-Methylthiophen, 2-Bromthiophen, 2-Chlorthiophen oder 2,5-Dimethylthiophen ersetzt, erhält man bei Durchführung der Stufen B bis D
/T-0xo-2-raethyl-2-(5-methyl-2-thienyl)-6,7-dichlor-5-indanyl-
ox^T-essigsäure,
/T-0xo-2-methyl-2-(5-brom-2-thienyl)-6,7-dichlor-5-indanyl-
oxv/-essigsäure,
/T-Oxo-2-methyl-2-(5-chlor-2-thienyl)-6,7-dichlor-5-indanyl-
oxvT'-essigsäure bzw.
/T-0xo-2-methyl-2-(2,5-dimethyl-3-thienyl)-6,7-dichlor-5-indanylpxyy-essigsäure.
Bei s pie 1 -, 31
Herstellung von /T-Oxo-2-(4-aminomethylphenyl)-2-njethyl-6f7-dichlor-5-indanyloxv7"-essigsäure
Stufe A; -£i-0x0-2-/7-(2-chloracetamidomethyl)-pheny3^-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy} -essigsaure
3,37 g (.0,0274 Mol) gut gepulvertes N-Hydroxymethyl-2-chloracetamid werden unter Rühren bei 40-50° C im Verlaufe von 1/2 Stunde anteilweisV zu 10,0 g (0,0274 Mol) (l-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure in 100 ml 36n Schwefelsäure und 100 ml Essigsäure zugesetzt.
- 61 ■ 509817/1237
15 582Y &Z
Weitere 1,68 g (0,014 Mol) N-Hydroxymeth/l-2-chloracets:mid setzt man im Verlaufe von 4 Stunden zu, bis kein Ausgangsmateriar mehr hinterbleibt. Nach 16-stündigem Rühren bei 25° C wird das Reaktionsgemisch zu 2 1 eines Gemisches aus zerstossenem Eis und Wasser augesetzt, wobei 11,9 g -£l-0xo-2-/T-(2-chloracetamidomethyl)-phenyl7-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxyj-essigsaure ausfallen (F. 138-141° C), die ohne weitere Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe verwendet wird.
Stufe B: /T-Oxo-2-(4-aminomethylphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-S-indanylox^-essigsäureäthylester-hydrochlorid
2,0 g (0,004 Mol) ^1-0xo-2-^?-(2-chioracetamidomethyl)-
phenyl7-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy}-essigsäure, 20 ml absolutes Äthanol und 7 ml 12n Salzsäure werden gemischt und 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Beim Kühlen auf 5° C scheiden sich 1,14 g /T-0xo~2-(4-aminomethylphenyl)-2-methyl-e^-dichlor-S-indanyloxj^-essigsäureäthylester-hydrochlorid aus, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 211-213° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für
C = 54,98 $>\ H = 4,83 #,· N = 3,05 #; gefunden: C = 54,39 #; H = 4,72 $>\ N= 2,76 4>.
Stufe C: Natriumsalz von ^T-0xo-2-(4-aminomethylphenyl)-2-nethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxv7-essigsäure
1,57 g (0,0034 Mol) /T-0xo-2-(4-aminomethylphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloχy7--essigsäureäthylester-hydrochlorid, 1,15 g (0,0136 Mol) Natriumbicarbonat, 50 ml absolutes Äthanol und 50 ml Wasser werden gemischt und 1,5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf man die entstandene Lösung filtriert und mit 10,26 ml (0,01026 Mol) 1n Salzsäure neutralisiert. Es fallen 900 mg Natriumsalz von /T-0xo-2-(4-aminonethylphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxv7-essigsäure aus, die getrocknet werden; F. 270-271° C.
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•2*48454
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Analyse ' '
Berechnet für
C19H17Cl2UO4Na: C = 54,83 ti H = 3,87 ti S = 3,37 ti gefunden: C = 55,07 #; H = 4,27 ti N = 3,20 £.
Beispiel, 32
Zerlegung von (1-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure in ihre optischen Isomeren
Stufe A: (+)-Isomeres
Ein Gemisch aus 26 g (0,071 Mol) racemischer (i-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und 8,6 g (0,071 Mol) L-(-)-cc-Methylbenzylamin wird in 250 ml heissem Acetonitril gelöst und 18 Stunden bei 25° C stehengelassen.
Das entstehende Salz (13,2 g) wird nach dem Dekantieren des Acetonitrile dreimal aus dem geringstmöglichen Volumen Propanol-2 umkristallisiert, wobei man 1,9 g Salz des reinen (+)-Enantiomeren erhält, welches durch Behandeln mit verdünnter Salzsäure und Äther in die Säure übergeführt wird. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther unter vermindertem Druck abdes.tilliert. Das (-f)-Isomere schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Toluol bei 163° C.
= +88° (C, 2, Aceton)
Stufe B: (-)-IsoroereB
Wenn man bei dem in Stufe A beschriebenen Verfahren als Reaktionsteilnehmer 15,5 g (0,042 Mol) teilweise optisch zerlegte (i-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure (erhalten aus der Acetonitril-Mutterlauge der Stufe A) und 5,15 g (0,042 Mol) D-(+)-oc-Methylbenzylamin in 150 ml Acetonitril verwendet und das so erhaltene Salz dreimal aus dem geringstmöglichen Volumen Propanol-2 umkristallisiert, erhält man 2,2 g Salz des reinen (-)-Enantiomeren.
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15 582Y
Das (-)-Isomere schmilzt nach dem ümkriotallisieren aus Toluol
ßJ2\ = -88° (C, 2, Aceton)
bei 164° C.
Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung sind diuretische und saluretische Mittel. Ferner haben diese Verbindungen die Fähigkeit, den Harnsäurespiegel im Blut auf der vor der Behandlung bestehenden Höhe zu halten und sogar eine Abnahme der Harnsäurekonzentration herbeizuführen.
Die oben beschriebenen Verbindungen gemäss der Erfindung können in den verschiedensten therapeutischen Dosen in herkömmlichen Trägern, z.B. oral in Form von Tabletten oder durch intravenöse Injektion, dargereicht werden. Die tägliche Dosis der Produkte kann ebenfalls innerhalb weiter Grenzen variieren, B.B. in Form von eingekerbten Tabletten, die 2,5, 1» 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250 und 500 mg Wirkstoff enthalten, um die Dosis je nach den Symptomen, die der zu behandelnde Patient aufweist, einstellen zu können. Diese Dosen liegen weit unter der toxischen oder tödlichen Dosis der Produkte.
Eine geeignete Einheitsdosisform der Produkte gemäss der Erfindung kann dargereicht werden, indem man 50 mg einer /Τ-Οχο-2-aryl- oder ^-thienyl^-subst.-S-indanyloxy- (oder -th,ioj[7"-alkancarbonsäure (I) gemäss der Erfindung oder ein geeignetes Salz-, Ester-, Amidderivat oder 5-Tetrazolylanaloges derselben mit 149 mg Lactose und 1 mg Magnesiumstearat mischt und das Gemisch in eine Gelatinekapsel Nr. 1 einbringt. Andere Dosisformen erhält man, indem man mehr Wirkstoff und entsprechend weniger Lactose anwendet und das Gemisch in eine Gelatinekapsel Nr. 1 einfüllt. Im Bedarfsfalle können Tabletten, Pillen oder andere gewünschte Einheitsdosisformen hergestellt werden, in die die Verbindungen gemäss der Erfindung auf herkömmliche Weise eingelagert werden, und gewünschtenfalls kann man die Verbindungen auch nach bekannten Methoden zu Elixieren oder injizierbaren Lösungen verarbeiten. Wirk-
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2.Ä48454
15 582Y £*>
same Dosen der Verbindungen liegen im allgemeiner. Im Bereich von etwa 0,025 "bis 20 mg je kg Körpergewicht. Vorzugsweise beträgt der Bereich etwa 0,06 bis 7 mg je kg Körpergewicht.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden zur Behandlung von Ödem, Hyperurikämie oder Hypertonie etwa 1 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel
HOCCH2O
oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes derselben dar gereicht,
worin R0 -Z=^V X Qder Γ\ X bedeutet,
Qder
wobei R niederes Alkyl', X und X Methyl oder Chlor, X Wasserstoff, Nitro, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cycloalkyl, Halogen, Amino, Cyan, Sulfamoyl, Methansulfonyl, ChIOr1-sulfonyl oder Aminomethyl, Acylamino oder Acylaminomethyl,
7
X Wasserstoff, niederes Alky
oder niederes Alkyl bedeuten.
*7 f\
X Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen und X Wasserstoff
Insbesondere kann zur Behandlung der genannten Krankheiten eine Verbindung der angegebenen allgemeinen Formel (oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben) angewandt werden, in der X Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor, X' Wasserstoff und X8 Wasserstoff bedeuten.
Sehr geeignete Verfahren zur Behandlung der genannten Krankheiten werden unter Verwendung von 1 bis 50 mg (i-Oxo-2«- methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure oder des Natriumsalζes derselben durchgeführt.
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15 582Y €G>
Es liegt auch, im Rahmen der Erfindung, zwei oder α ehr ere dar Verbindungen gemäss der Erfindung in einer Einheitsdosisform zu kombinieren, oder eine oder mehrere der Verbindungen gemäss der Erfindung mit anderen bekannten Diuretika und Saluretika oder mit anderen therapeutischen Mitteln und/oder Nährmitteln in Einheitsdosisform zu kombinieren. Die Verbindungen gemäss der Erfindung können z.B. mit antihypertonisch wirkenden Verbindungen, insbesondere mit einem Mittel, wie laevo-3-(3f4-Dihydroxyphenyl).-2-methylalamin oder Reserpin, kombiniert werden. Auch eine Kombination oder ein Gemisch aus verschiedenen Indanonen der allgemeinen Formel I miteinander kann vorteilhaft sein, besonders wenn die eine Verbindung eine höhere diuretische Aktivität und die andere eine höhere, die Harnsäureausscheidung fördernde Aktivität aufweist.
Das folgende Beispiel erläutert eine repräsentative Dosisform.
Beispiel 33
Herstellung von trocken gefüllten Kapseln, die 10 mg V/irkstoff je Kapsel enthalten '
Je Kapsel
(1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure 10 mg
Lactose 189 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Kapsel (Grosse Nr. 1) 200 mg
Die (i-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure wird zu einem Pulver mit Teilchengrössen unter 0,25 mm vermählen, worauf man die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch mit Maschenweiten von 0,25 mm auf das Pulver aufsiebt und die Bestandteile 10 Minuten mischt und dann in eine trockene Gelatinekapsel Nr. 1 einfüllt.
Ähnliche trocken gefüllte Kapseln können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff des obigen Beispiels durch eine molar
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15 582Y
äquivalente Menge irgendeiner anderen dux- neuen Verbindungen gemäss der Erfindung ersetzt.
Beispiel 34
Parenteral zu applizierende Lösung von Natrium-(1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-diehlor-5.-indanyloxy)-acetat
1 g (1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanylO3cy)-essigsäure wird mit einer Lösung von 0,25 g Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser versetzt und das Gemisch unter Rühren und Erhitzen in Lösung gebracht. Die Lösung wird mit Wasser auf 50 ml verdünnt und durch 1-stündige Autoklavbehandlung bei 120° C sterilisiert.
Beispiel 35
Trocken gefüllte Kapseln, die 10 mg Wirkstoff und 0,125 mg Reserpin je Kapsel enthalten
Je Kapsel
(1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy;-essigsäure 10 mg Reserpin · 0,125 mg Lactose 188,875 mg Magnesiumstearat . 1 mg
Kapsel (Grosse Nr. 1) 200 mg
Die (1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und das Reserpin werden vermischt und zu einem Pulver mit Teilchengrössen unter 0,25 mm vermählen, worauf man die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch mit Maschenweiten von 0,25 mm auf das Pulver aufsiebt und die Bestandteile 10 Minuten mischt und in eine trockene Gelatinekapsel Mr. 1 einfüllt.
Ähnliche, trocken gefüllte Kapseln können hergestellt werden, indem man das Indanyloxyessigsäurederivat des obigen Beispiels durch eine andere Verbindung gemäss der Erfindung ersetzt.
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15 582Y W
Beispiel 36
Trocken gefüllte Kapseln, die 10 mg Wirkstoff und 250 mg laevo-3-T3»4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin enthalten
Je Kapsel
(1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure 10 mg
laevo-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-
methylalanin 265 mg
Lactose 124 mg Magnesiums tearat 1_
Kapsel (Grosse Nr. 0) 400 mg
Die (1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und das laevo-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin werden gemischt und zu einem Pulver mit Teilchengrössen unter 0,25 mm zerkleinert, worauf man die Lactose und das-Magnesiumstearat durch ein Siebtuch mit Maschenweiten von 0,25 mm auf das Pulver aufsiebt, die Bestandteile 10 Minuten mischt und sie in eine trockene Gelatinekapsel Nr. 0 einfüllt.
Aus der obigen Beschreibung ergibt sich, dass die 1-0xo-2,2-disubst.-5-indanyloxyalkancarborisäuren (I) gemäss der Erfindung eine wertvolle Klasse von Verbindungen darstellen, die bisher noch nicht hergestellt worden sind.
Beispiel 37
Trocken gefüllte Kapseln, die 50 mg Wirkstoff je Kapsel enthalten
Je Kapsel
(1-Oxo-2-methyl-2-(2-thienyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Lactose
Magnesiumstearat
Kapsel (Grosse Nr. 1) 200 mg
Die (i-Oxo-2-methyl-2-(2-thienyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxy)■ essigsaure wird zu einem Pulver mit Teilchengrössen unter
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50 mg
149 mg
1 mg
15 582Y 03
0,25 mm vermählen, worauf man die Lactose und das stearat durch ein Siebtuch mit Maschenweiten von 0,25 mm auf das Pulver aufsiebt, die Bestandteile 10 Minuten mischt und sie in eine trockene Gelatinekapsel Nr. 1 einfüllt.
Ähnliche trocken gefüllte Kapseln können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff des obigen Beispiels durch eine molar äquivalente Menge irgendeiner anderen der neuen Verbindungen gemäss der Erfindung ersetzt. · "
Beispiel 38 · ^
Parenteral zu applizierende Lösung von Natrium-(1-oxocine thyl-2-(2-thienyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetat
1 g (1-0xo-2-methyl-2-thienyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy^essigsäure wird mit einer Lösung von 0,25 g Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser versetzt und das Gemisch unter Rühren und Erhitzen in Lösung gebracht. Die Lösung wird mit Wasser auf 50 ml verdünnt und durch 1rstündige Autoklavbehandlung bei 120° C sterilisiert.
Beispiel 39
Trocken gefüllte Kapseln, die 25 mg Wirkstoff und 0,125 mg Reserpin je Kapsel enthalten
Je Kapsel
(1-0xo-2-methyl-2-(2-thienyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure . 25 mg
Reserpin 0,125 mg
Lactose 173,875 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Kapsel (Grosse Nr. 1) 200
Die (1-0xo-2-methyl-2-(2-thienyl )-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und das Reserpin werden vermischt und zu einem Pulver mit Teilchengiossen unter O,'25 mm vermählen. Dann werden die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch mit -Maschenöffnungen von 0,25 mm auf das Pulver aufgesiebt und die \
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15 582Y %0
Bestandteile' 10 Minuten gemischt und in eine trockene Gelatins kapsel Hr. 1 eingefüllt.
Ähnliche trocken gefüllte Kapseln erhält man,-wenn man das Indanyloxyessigsaurederivat dieses Beispiels durch irgendeine der anderen Verbindungen gemäss der Erfindung ersetzt.
Beispiel 40
Trocken gefüllte Kapseln, die 10 mg Wirkstoff und 250 mg laevo-3-T3»4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin enthalten
(i-Oxo-2-methyl-2-(2-thienyl)-6,7-aiehior-5-indanyloxy)-essigsäure
laevo-3-(3»4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin
Lactose
Magnesiumstearat
Kapsel (Grosse Nr- 0) 400 mg
Die (1-Oxo-^-methyl-^-(2-thienyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und das laevo-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)~2-methylalanin werden vermischt und zu einem Pulver mit Teilchengrössen unter 0,25 mm vermählen. Dann werden die lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch mit Maschenöffnungen von 0,25 mm auf das Pulver aufgesiebt und die Bestandteile 10 Minuten gemischt und dann in eine trockene Gelatinekapsel Nr. O eingefüllt.
Je Kapsel mg
10 mg
250 mg
139 mg
1
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Claims (1)

  1. Paten ta nsprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    ,2
    worin E
    ° J
    bedeutet, wobei
    A Sauerstoff .oder Schwefel,
    R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Phenyl-nied.alkyl, Thienyl, Phenyl-nied.alkenyl, Phenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-nied.alkyl,
    R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten oder
    R und R zu einem Cycloalkylenrest zusammengeschlossen sein können,
    Y Alkylen oder Halogenalkylen mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoff atomen,
    JL' Wasserstoff, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cycloalkyl, Halogen, Amino, Cyan, Sulfamoyl oder Methansulfonyl,
    7
    X Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen,
    X Wasserstoff oder niederes Alkyl,
    1
    X Wasserstoff, Halogen oder Methyl,
    2
    X Halogen, Methyl oder Trihalogenmethyl bedeuten oder
    - 71 -
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    1 2
    X und X zu einem zweiwertigen Kohlenwa&sertjtoffrest
    • mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der A, R0, R, R1, X1, X2, X5, X7 und X8 die obigen Bedeutungen haben, mit einem'Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel
    ZY-C-OR^ ,
    in der Y die obige Bedeutung hat, Z Halogen und R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, in Gegenwart einer Ba-
    3
    se umsetzt, und, wenn R niederes Alkyl bedeutet, den so erhaltenen Ester verseift.
    2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin R
    bedeutet, wobei
    R niederes Alkyl,
    X und X Chlor oder Methyl,
    X Wasserstoff, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy,
    - 72 -
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    582Y
    Cycloalkyl, Halogen, Amino, Cyan, Sulfamoyl oder Methansulfonyl,
    Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen und . Xö Wasserstoff oder niederes Alkyl ^ i»^:·
    bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel _.
    .2 Λ .
    in der R0, R, X1, X2, X5, X7 und X8 die obigen Bedeutungen haben;, mit einem Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel
    ZCH2-C-OR
    in der Z Halogen und
    Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, in Gegenwart einer Base umsetzt und, wenn R niederes Alkyl bedeutet, den entstandenen Ester verseift.
    3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    O
    HOCCH2O
    ,2 O
    worin R
    bedeutet, wobei
    R niederes Alkyl,
    X1 und X2 Chlor oder Methyl,
    X Wasserstoff, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy,
    - 73 -
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    582Y Vl" ■ .
    Cycloalkyl, Halogen, Amino, Cyan, Sulfamoyl oder Methansulfonyl,
    X' Wasserstoff» niederes Alkyl oder Halogen und
    X Wasserstoff oder niederes Alkyl
    bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    ,2 O
    in der R0, R. X1, X2, X5, X7 und X8 die obigen Bedeutungen haben, mit einem Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel
    ZCH2-C-OR3 ,
    in der Z Halogen und R tert.Butyl bedeuten, in Gegenwart einer Base umsetzt und den tert.Butylester zu dem gewünschten Produkt pyrolysiert.
    4-» Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, bei der X^ Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor,
    X7 und X8 Wasserstoff,
    R niederes Alkyl und
    X1 und X2 Methyl oder Chlor
    bedeuten.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man aus der Verbindung, bei der
    r5
    : X1 und X2 Chlor,
    - 74 -509817/1237
    15 582Y ^
    •ζ ' - ■
    R^ Äthyl und Z Brom
    bedeuten, mit Kaliumcarbonat (1-Oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure herstellt.
    6. Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, dass man aus der Verbindung, bei der
    X^ Wasserstoff,
    X1 und X2 Chlor,
    R Methyl^ . .
    R^. tert.Butyl und Z Brom
    bedeuten, mit Kaliumcarbonat (1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure herstellt.
    7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    ,2
    Rc
    HO-CC(R^)2
    worin R
    oder
    X1
    X8
    bedeutet, wobei
    A Sauerstoff oder Schwefel,
    R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Phenyl-nied.alkyl, Thienyl, Phenyl-nied.alkenyl, Phenyl, Cycloalkyl oder
    Cycloalky1-nied.alkyl,
    R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten oder
    - 75 -
    509817/1237
    582Y
    E und S zu einer Cycloalkylengruppe zusammengeschlossen sein können,
    Γ Alkylen oder Halogenalkylen mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen,
    X3 Wasserstoff, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cycloalkyl, Halogen, Amino, Cyan, Sulfamoyl oder Methansulfonyl,
    X' Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen,
    ο ■ -
    X Wasserstoff oder niederes Alkyl, X Wasserstoff, Halogen oder Methyl,
    2
    X Halogen, Methyl oder Trihalogenmethyl bedeuten oder
    1 2
    X und X zu einer zweiwertigen Kohlenwasserstoffkette
    mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können, während
    E Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    x2
    in der A, E0, E, E1, X1, X2, X5, X7 und R8 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    C(E3J2-C(E3J2
    Il
    0 C=O »
    in der E·' die obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base umsetzt und den entstehenden Ester ansäuert.
    8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    - 76 -509817/12 37
    582Y
    woria. E0
    oder
    "bedeutet, wobei
    A Sauerstoff oder Schwefel,
    R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Phenyl-nied.alkyl, Phenyl-nied.alkenyl, Phenyl, Thienyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-nied.alkyl,
    R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten oder R und R zu einem Cycloalkylenrest zusammengeschlossen
    sein können,
    ■5
    Jr Wasserstoff, Nitro,, niederes Alkyl, niederes Alkoxy,
    Cycloalkyl, Halogen, Amino, Cyan, Sulfamoyl oder Methansulfonyl,
    7
    X Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen,
    X Wasserstoff oder niederes Alkyl, X Wasserstoff, Halogen oder Methyl,
    ρ
    X Halogen, Methyl oder Trihalogenmethyl bedeuten oder
    12
    X und X zu einer zweiwertigen Kohlenwasserstoffkette mit 3 oder 4- Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der A, R°, R, R1, X1, X2, X3, X7 und X8 die obigen Be-
    - 77 -
    509817/1237
    582Y
    deutungen taten, mit einem Halogenacetonitril in Gegenwart einer Base umsetzt und das als Zwischenprodukt entstehende Nitril mit Fatriumazid und Ammoniumchlorid reagieren lässt.
    9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von 5-(1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon mit Chloracetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat umsetzt und das als Zwischenprodukt entstehende Nitril mit Natriumazid lind Ammoniumchlorid reagieren lässt.
    10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel .---._,
    R3OCCH2A
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    ,2
    mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel RZ umsetzt, wobei
    R niederes Alkyl oder Wasserstoff,
    Z Halogen,
    A Sauerstoff oder Schwefel,
    R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Phenyl-nied.alkyl,
    - 78 509817/1237
    2A48454
    582Y
    Phenyl-nied.alkenyl, Phenyl, Thienyl, Cycloalkyl oder Cyeloalkyl-nied.alkyl,
    R Wasserstoff,'niederes Alkyl oder Aryl bedeuten oder R und R zu einem Cycloalkylenrest zusammengeschlossen
    sein können,
    Z Wasserstoff, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cycloalkyl, Halogen, Amino, Cyan, Sulfamoyl oder Methansulfonyl,
    X Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen,
    X Wasserstoff oder niederes Alkyl, X Wasserstoff, Halogen oder Methyl,
    ρ
    X Halogen, Methyl oder Trihalogenmethyl bedeuten oder
    1 2
    X und X zu einer zweiwertigen Kohlenwasserstoffkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können.
    11. Verfahren zur Herstellung von Terbindungen der allgemeinen Formel
    oder
    in der
    A Sauerstoff oder Schwefel,
    R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Phenyl-nied.alkyl,
    Phenyl-nied.alkenyl, Phenyl, Thienyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-nied.alkyl,
    5 0 9 817/1237
    582Y
    ,1
    R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten oder R tmd R zu einem Cycloalkylenrest zusammengeschlossen sein können,
    Y Alkylen oder Halogenalkylen mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen,
    X Wasserstoff, Halogen oder Methyl,
    ρ
    X Halogen, Methyl oder Trihalogenmethyl bedeuten oder
    1 2
    X und X zu einer zweiwertigen Kohlenwasserstoffkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können, '
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    \ X2
    oder
    OCH.
    12 1
    worin A, X, X , X , R und R die obigen Bedeutungen haben, mit einem Ätherspaltungsreagens behandelt.
    12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel . · · ' ' '
    - 80 -
    509817/1237
    582Y
    N'
    Ii
    worin
    A Sauerstoff oder Schwefel,
    R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Phenyl-nied.alkyl, Phenyl-nied.alkenyl, Phenyl, Thienyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-nied.alkyl,
    R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten oder R und R zu einem Cycloalkylenrest zusammengeschlossen
    sein können,
    Y Alkylen oder Halogenalkylen mit 1 bis etwa 4 Kohlen- " stoffatomen,
    X Wasserstoff, Halogen oder Methyl,
    X Halogen, Methyl oder Trihalogenmethyl bedeuten oder
    1 2
    X und X zu einer zweiwertigen Kohlenwasserstoffkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    oder
    - 81 -
    509817/1237
    582Y
    •■Γ
    N-
    NO,
    reduziert.
    13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    O2NH2
    SO2NH2
    worin
    A Sauerstoff, oder Schwefel,
    R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-nied.alkyl,
    R Wasserstoff, nied. Alkyl oder Aryl bedeuten oder R und R zu einem Cycloalkylenrest zusammengeschlossen
    sein können,
    X Wasserstoff, Halogen oder Methyl,
    ρ
    X Halogen, Methyl oder Trihalogenmethyl bedeuten oder
    1 ρ ■
    X und X zu einer zweiwertigen Kohlenwasserstoffkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allge-
    - 82 .-
    509817/1237
    2Α4Θ454
    582Y
    meinen Formel
    N N.
    worin X , X , A, Ύ, R und R die obigen Bedeutungen haben, mit Chlorsulfonsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    oder
    H N N
    Il >—0^
    ν ir
    112
    umsetzt, worin A., R, R ,X , X und Y die obigen Bedeutungen haben, und die letztere Verbindung mit Ammoniak reagieren lässt.
    14. Verfahren zur Herstellung von. Verbindungen der allgemeinen Formel
    - 83 -
    509817/1237
    2.U8454
    582Y
    O HOCCH2O
    ,2 0
    worin R
    oder
    bedeutet, wobei
    R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Phenyl-nied.alkyl, Phenyl-nied.alkenyl, Phenyl, Thienyl, Cycloalkyl oder
    Cycloalkyl-nied.alkyl,
    R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten oder R und R zu einem Cycloalkylenrest zusammengeschlossen
    sein können,
    X5 Wasserstoff, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy,
    Cycloalkyl, Halogen, Amino, Cyan, Sulfamoyl oder
    Methansulfonyl,
    7
    X Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen,
    X Wasserstoff oder niederes Alkyl, X Wasserstoff, Halogen oder Methyl,
    ρ
    X Halogen, Methyl oder Trihalogenmethyl bedeuten oder
    1 2
    X und X zu einer zweiwertigen Kohlenwasserstoffkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    ,2
    Λ *2 f\ Λ
    in der X , X , R , R und R die obigen Bedeutungen haben, mit 1-Halogen-2-nitroäthafi zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    -84 —
    509817/1237\
    2Ä48454
    582Y
    1 ■ P λ 1
    umsetzt, in der X , X , R , R und R die obigen Bedeutungen haben, und die letztere Verbindung hydrolysiert.
    15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der aligemeinen Formel
    rl l U τ,Ο
    O
    HOCCH2O
    worin R
    oder
    bedeutet, wobei
    R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Phenyl-nied.alkyl, Phenyl-nied.alkenyl, Phenyl, Thienyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-nied.alkyl,
    R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten oder R und R zu einem Cycloalkylenrest zusammengeschlossen
    sein können,
    X Wasserstoff, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cycloalkyl, Halogen, Amino, Cyan, Sulfamoyl oder Methansulfonyl,
    7
    X Wasserstoff, niederes Alkyl.oder Halogen,
    X Wasserstoff oder niederes Alkyl, X Wasserstoff, Halogen oder Methyl,
    2
    X Halogen» Methyl oder Trihalogenmethyl bedeuten oder
    X und X zu einer zweiwertigen Kohlenwasserstoffkette. mit 3.oder 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können,
    5 09817/1237
    2U8454
    582X
    dadurch, gekennzeichnet, dass man eine ¥orr?.ndur)£ der allgemeinen Formel
    .2
    HO
    in der I , χ2, R0, R und R die obigen Bedeutungen haben, mit einen Malonsäureester der allgemeinen Formel -
    ,CH2 .
    in der Rw niederes Alkyl bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    ,2
    CHO
    umsetzt, in der X1 f X2, R0, R, R1 und R" die obigen Bedeutungen haben, die letztere Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (HO2C) 2CHO
    1 O λ 1
    hydrolysiert, in der X , X , R , R und R die obigen Bedeutungen haben, und die letztgenannte Verbindung decarboxyliert.
    - 86 -
    509817/1237
    2Λ48454
    582Y $1
    16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    ,2
    ?° R
    worin R
    HOCCH2A
    oder
    "bedeutet, wobei
    A Sauerstoff oder Schwefel,
    R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Phenyl-nied.alkyl, Phenyl-nied.alkenyl, Phenyl, Thienyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-nied.alkyl,
    R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten oder R und R zu einem Cycloalkylenrest zusammengeschlossen
    sein können,
    X Wasserstoff, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cycloalkyl, Halogen, Amino, Cyan, Sulfamoyl oder Methansulfonyl,
    7
    X Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen,
    X Wasserstoff oder niederes Alkyl, X Wasserstoff, Halogen oder Methyl,
    ρ
    X Halogen, Methyl oder Trihalogenmethyl bedeuten oder
    ι ρ
    X und X zu einer zweiwertigen Kohlenwasserstoffkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können, -
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    ,7
    - 87 -
    509817/1237
    2A48454
    582Y
    Λ 11 9
    in der A, R , R, R , X und X die obigen Bedeutungen haben, mit einem Halogenacetonitril in Gegenwart einer Base umsetzt und das als Zwischenprodukt entstandene Nitril hydrolysiert,
    17. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    oder
    worin R
    oder (L
    bedeutet, wobei
    A Sauerstoff oder Schwefel,
    R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Phenyl-nied.alkyl, Thienyl, Phenyl-nied.alkenyl, Phenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-nied.alkyl,
    R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten oder
    R und R zu einem Cycloalkylenrest zusammengeschlossen sein können,
    Y Alkylen oder Halogenalkylen mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen,
    X5 Wasserstoff, Nitro, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cycloalkyl, Halogen, Amino, Cyan, Sulfamoyl, Methansulfonyl, Chloreulfonyl, Aminomethyl, Acylamino oder Acylaminomethyl,
    - 88 -
    509817/1237
    2Λ48Α-54
    15 582Y
    X Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen,
    8 *
    X Wasserstoff oder niederes Alkyl, X Wasserstoff, Halogen oder Methyl,
    X Halogen, Methyl oder Trihalogenmethyl bedeuten oder
    1 2
    X. und X zu einem zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können,
    sowie die nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salze, Amide, Anhydride und Ester derselben.
    18. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine formel
    ,2
    worin R0
    bedeutet,
    wobei
    R niederes Alkyl,
    X1 und X2 Chlor oder Methyl,
    3
    X Wasserstoff, Nitro, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cycloalkyl, Halogen, Amino, Cyan, Sulfamoyl,
    Methansulfonyl, Chlorsulfonyl oder Aminomethyl, 7
    X Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder Aminomethyl,
    und
    X Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,
    sowie die nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salze derselben.
    19. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass
    Ir Wasserstoff, Methyl, Chlor, Fluor, Hydroxy, Amino oder Aminomethyl,
    - 89 -
    509817/1237
    582Y
    X' Wasserstoff und
    X Wasserstoff "bedeuten.
    20. Verbindung nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, dass
    Ί? Wasserstoff, X1 Chlor, X2 Chlor und R Methyl
    bedeuten und die Verbindung (1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-diohlor-5-indanyloxy)-essigsäure ist.
    21. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass ,3
    Wasserstoff,
    X1 Chlor, X2 Chlor und R Methyl bedeuten und die Verbindung das (-)-Enantiomere (_)_(1_0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ist.
    22. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass
    X Wasserstoff,
    XI Chlor,
    X2 Chlor und R Methyl bedeuten und die Verbindung das (+)-Enantiomere · (+)-(1-Oxo-2-me thyl-2-phenyl~6,7-di chlor-5-indanyloxy) essigsaure ist.
    - 90 -'
    509817/1237
    582Y SM
    23. Natriumsalz der Verbindung nach Anspruch 20>
    24. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass R0
    Xv Chlor in der p-Stellung,
    R Methyl,
    X Chlor und
    X2 Chlor
    . bedeuten und die Verbindung /T-0xo-2-(4-ehlorphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxyy-essigsäure ist.
    25. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass
    .3 '
    Ί/ Fluor in der p~Stellung,
    R Methyl,
    X1 Chlor,
    X2 Chlor
    bedeuten und die Verbindung ^T-Oxo-2-(4-fluprphenyl)-2-methyl-6,7-d'ichlor-5-indanyloxy7r-essigsäure ist.
    26. Verbindung nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, dass .7
    X7 und X8 Wasserstoff,
    R Methyl,
    X Chlor und
    X2 Chlor
    bedeuten und die Verbindung /T-Oxo-2~(2-thienyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanylox27-essigsäure ist.
    - 91 -
    509817/1237
    2M845V
    15 582Y
    27. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass J?
    Rv
    bedeutet, wobei R eine Aminogruppe ist,
    R Methyl,
    X1 und X2 Chlor
    bedeuten und die Verbindung /T-0xo-2-(4-aiDinophenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy_7-essigsäure ist.
    28. Verbindung der allgemeinen Formel
    ,2 O
    worin R0
    bedeutet,
    wobei
    R niederes Alkyl,
    X1 und X2 Methyl oder Chlor,
    1/ Wasserstoff, Nitro, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cycloalkyl, Halogen, Amino, Cyan, Sulfamoyl,
    Methansulfonyl, Chlorsulfonyl oder Aminimethyl, 7
    X Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen und
    X Wasserstoff oder niederes Alkyl
    bedeuten, und die pharmakologisch unbedenklichen Salze derselben.
    29. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass
    R die Bedeutung.
    oder —{Γ^ζ hat,
    VSc8
    - 92 -
    509817/1237
    2*48454
    15 582Y
    wobei
    Ί? Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor und X7 und X8 Wasserstoff
    "bedeuten.
    30. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass
    Wasserstoff,
    X1 Chlor,
    2
    X Chlor und
    R Methyl . "
    bedeuten und die Verbindung 5-(1-0xo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol ist. -
    31. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von ödem und Hypertonie, das ausserdem den Harnsäurespiegel auf der vor der Behandlung bestehenden Höhe hält oder eine Verminderung im Harnsäurespiegel herbeiführt, dadurch gekennzeichnet,, dass es eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel
    ,2·
    R^
    oder
    Il
    N_N
    1 »
    in der
    oder
    bedeutet,
    A. Sauerstoff oder Schwefel,
    R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Phenyl-nied.alkyl, Thienyl, Phenyl-nied.alkenyl, Phenyl, Cycloalkyl oder
    Cycloalkyl-nied.alkyl, -
    - 93 -
    509817/1237
    15 582Y ,1
    R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten oder und R zu einem Cycloalkylenrest. zusammengeschlossen sein können,
    Alkylen oder Halogenalkylen mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen,
    Wasserstoff, Nitro, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cycloalkyl, Halogen, Amino, Cyan, Sulfamoyl, Methansulfonyl, Chlorsulfonyl, Aminomethyl, Acylamino
    oder Acylaminomethyl, 7
    X Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen, 8
    X-
    X X
    .1
    Wasserstoff oder niederes Alkyl, Wasserstoff, Halogen oder Methyl,
    Halogen, Methyl oder Trihalogenmethyl bedeuten oder
    und X zu einem zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können,
    oder ein nicht-toxisches, pharmakologisch unbedenkliches Salz, Amid, Anhydrid oder Esterderivat einer solchen Verbindung und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
    Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von ödem und Hypertonie, das ausserdem den Harnsäurespiegel auf der vor der Behandlung bestehenden Höhe hält oder eine Verminderung im Harnsäurespiegel herbeiführt, dadurch gekennzeichnet, dass es etwa"! bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R
    "bedeutet,
    - 94 -
    509817/1237
    2A48454
    582Y
    5?
    wobei
    R niederes Alkyl,
    X1 und X2 Chlor oder Methyl,
    X5 Wasserstoff,.Nitro, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cycloalkyl, Halogen, Amino, Cyan, Sulfamoyl, Methansulfonyl, Chlorsulfonyl, Aminomethyl, Acylamino oder Acylaminomethyl,
    X' Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen und
    X Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, , oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
    33. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass '
    X* Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Flur, 7
    XI Wasserstoff und
    X Wasserstoff bedeuten.
    34. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass
    R Methyl,
    X1 und X Chlor und
    X* Wasserstoff
    bedeuten und der Wirkstoff (1-0xo-2-methyl-2-pheny1-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ist.
    35. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von ödem und Hypertonie, das ausserdem den Harnsäurespiegel auf der vor. der Behandlung bestehenden Höhe hält oder eine Verminderung im Harnsäurespiegel herbeiführt, dadurch gekennzeichnet, dass es eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel
    - 95 -
    509817/1 237
    582T
    oder
    worin R°
    oder
    bedeutet,
    wobei
    A Sauerstoff oder Schwefel,
    R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Phenyl-nied.alkyl, Thienyl, Phenyl-nied.alkenyl, Phenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-nied.alkyl,
    R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten oder
    R und R zu einem Cycloalkylenrest zusammengeschlossen sein können,
    Y Alkylen oder Halogenalkylen mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen,
    X Wasserstoff, Nitro, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cycloalkyl, Halogen, Amino, Cyan, Sulfamoyl,
    Methansulfonyl, Chlorsulfonyl oder Aminomethyl, γ
    X Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogenj
    X Wasserstoff oder niederes Alkyl, X Wasserstoff, Halogen oder Methyl,
    2
    X Halogen, Methyl oder Trihalogenmethyl bedeuten oder
    1 2
    X und X zu einem zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können,
    - 96 -
    509817/1237
    2M8454
    582Y
    oder eines nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salzes, Amides, Anhydrides oder Esterderivates einer solchen Verbindung und ein wirksames antihypertonisches Mittel zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
    36. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass das antihypertonische Mittel Reserpin ist.
    37. Pharmazeutisches Mittel nach An'spruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass das antihypertonische Mittel laevo-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin ist.
    38. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Ödem und Hypertonie, das ausserdem den Harnsäurespiegel auf der vor der Behandlung bestehenden Höhe hält oder eine Verminderung im Harnsäurespiegel herbeiführt, dadurch* gekennzeichnet, dass es eine therapeutisch wirksame Menge zweier oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel
    oder
    worin R is _//
    - 97 -
    bedeutet,
    60981 7/ 1 237.
    2448Λ5Α
    582T
    wobei
    A Sauerstoff oder Schwefel,
    R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Phenyl-nied.alkyl, Thienyl, Phenyl-nied.alkenyl, Phenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-nied.alkyl,
    bedeuten oder
    R * Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl
    ι ' .
    R und* R zu einem Cycloalkylenrest zusammengeschlossen
    sein können,
    Ϋ Alkylen oder Halogenalkylen mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen,
    3
    X Wasserstoff, Nitro, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cycloalkyl, Halogen, .Amino, Cyan, Sulfamoyl, Methansulfonyl, Chlorsulfonyl oder Aminomethyl,
    7
    X Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen,
    X Wasserstoff oder niederes Alkyl,
    X Wasserstoff, Halogen oder Methyl,
    ρ
    X Halogen, Methyl oder Trihalogenmethyl bedeuten oder
    1 2
    X und X zu einem zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 oder 4- Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können,
    und/oder nicht-toxische, pharmakologisch unbedenkliche Salze, Amide, Anhydride oder Esterderivate solcher Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthält, mit der Maßgabe, dass keine zwei Verbindungen genau die gleichen sein dürfen.
    39. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    worin R0
    bedeutet,
    . - 98 -
    509817/1237
    2*48454
    582Y
    wobei
    A Sauerstoff oder Schwefel,
    R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Phenyl-nied.alkyl, Thienyl, Phenyl-nied.alkenyl, Phenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-nied.alkyl,
    R1 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten oder R und R zu einem Cycloalkylenrest zusammengeschlossen
    sein können,
    X^ Wasserstoff, Nitro, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes
    Alkoxy, Cycloalkyl, Halogen, Amino, Cyan, Sulfamoyl, Methansulfonyl oder Chlorsulfonyl,
    X Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen,
    8 '
    X Wasserstoff oder niederes Alkyl,
    X Wasserstoff, Halogen oder Methyl,
    ρ
    X Halogen, Methyl oder Trihalogenmethyl bedeuten oder
    1 2
    X und X zu einer zweiwertigen Kohlenwasserstoffkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen
    sein können.
    40. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    ,2
    worin R0 -^f *" oder jCVX bedeutet,
    wobei
    R niederes Alkyl,
    R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl,
    X1 und X2 Chlor oder Methyl,
    X5 Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor,
    X' Wasserstoff und
    X Wasserstoff bedeuten.
    - 99 -
    5098 17/1237
    2Λ4845Α
    582Y ΛΟ0
    41. Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass X1 und X2 Chlor,
    J.J Wasserstoff, R Methyl und R1 Wasserstoff
    bedeuten und die Verbindung 1-0xo-2-phenyl~2-methyl-5 Hydroxy-6,7-dichlorindanon ist.
    50 9817/1237
    - 100 -
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