DE2365379A1 - 2,2-disubstituierte 5-hydroxy-(oder mercapto)-1-indanone und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

2,2-disubstituierte 5-hydroxy-(oder mercapto)-1-indanone und verfahren zu deren herstellung

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Description

  • 2,2-disubstituierte 5-Hydroxy-(oder Mercapto)-1-indanone und Verfahren zu deren Herstellung Die Erfindung betrifft 5-Xydroxy-(oder Mercapto)-1-indanone, die Zwischenprodukte für eine neue Klasse von chemischen Verbindungen, die allgemein als 2>2-disubstituierte l-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkancarbonsäuren bezeichnet werden können, sind. Pharmakologische Untersuchungen zeigen, dass die neue Verbindungsklasse wirksame Diuretica und Saluretica sind, die zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden'Können, bei denen Elektrolyt und Flüssigkeit im Körper zurückgehalten wird.
  • Die neue Verbindungsklasse eignet sich auch zur Behandlung der Hypertonie. Ferner haben die Verbindungen die FShigkeit, die Harnsäurekonzentration im Körper auf dem Spiegel zu halten, den sie vor der Behandlung hatte, oder die Harnsäurekonzentration sogar zu vermindern. Alle Verbindungen gemäss der Erfindung weisen die angegebene Verwertbarkeit auf; jedoch können die Aktivitäten durch Strukturänderungen beein flusst werden.
  • Die Verbindungen der neuen Klasse vermindern, wenn sie in therapeutischen Dosen in geeigneten Trägern dargereicht werden, in wirksamer Weise die Konzentration von Natrium-und Chlorionen im Körper5 verringern gefährliche Uberschüsse des Flüssigkeitsspiegels im Körper auf eine annehmbare Höhe und lindern im allgemeinen Zustände, die bei dem auftreten.
  • Ferner bewältigen diese Verbindungen eine Hauptschwierigkeit, die bei vielen der gegenwärtig zur Verfügung stehenden Diuretica und Saluretica auftritt Viele der gegenwärtig erhältlichen Diuretica und Saluretica haben nämlich die Tendenz, nach der Darreichung eine Hyperurikämie zu verursachen, die zur Bildung von Niederschlägen von Harnsäure, Natriumurat oder beiden Verbindungen im Körper und damit zu leichten oder schweren Fällen von Gicht führen kann. Die Verbindungen der neuen Klasse stellen wirksame Mittel zur Behandlung von Menschen und Tieren dar, die eine diuretische und saluretische Behandlung erfordern, ohne die Gefahr der Verursachung von Gicht.
  • 2,2-disubstituierte 1-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkancarbonsäuren (I) haben die allgemeine Formel In dieser Formel bedeuten A Sauerstoff oder Schwefel, R niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und dergleichen, Cycloalkyl, z.B. Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kernkohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen; R1 bedeutet niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, #ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und dergleichen, niederes Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Allyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Pentenyl und dergleichen, niederes Halogenalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie 2-Chlorallyl, 2-Chlor-2-butenyl, 2-Chlor-2-pentenyl und dergleichen, niederes Alkinyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Propargyl, 1-, 2- oder 3-Butinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Pentinyl und dergleichen, Phenyl-niedtalkyl, wobei die niedere Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wie Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl und dergleichen, Phenyl-nied.-alkenyl, wie Cinnamyl und dergleichen, niederes Hydroxyalkyl, z.B. Hydroxymethyl und dergleichen, Hydroxycycloalkyln z.B. Hydroxycyclopentyl oder Hydroxycyclohexyl, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl und dergleichen, niederes Alkoxy-nied.alkyl, niederes Oxoalkyl und dergleichen, oder R und R1 können mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kernkohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein, der unsubstituiert oder durch niederes Alkyl oder Hydroxyl substituiert sein kann, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcyclopropyl, Hydroxycyclopentyl und dergleichen; R2 bedeutet Wasserstoff, Halogen, z.B. Chlor, Brom und dergleichen, niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl, wie Phenyl oder substituiertes Aryl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen ist; Rn bedeutet Wasserstoff oder Methyl; X1 bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor und dergleichen, und x2 bedeutet Methyl oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor oder dergleichen, oder X1 und X2 können zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Trimethylen, Tetramethylen, 1,3-Butadienylen und dergleichen, zusammengeschlossen sein, während Y einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der zwischen der Oxy- (oder Thio)-gruppe und der Carboxylgruppe 1 bis 3 lineare Kohlenstoffatome aufweist, z.B. Methylen, ethyliden, Propyliden, Isopropyliden, Äthylen, Trimethylen, Fluormethylen und dergleichen.
  • Die 2,2-disubstituierten 1-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkancarbonsäuren und ester (I), bei denen Y 1 bis 3 lineare Kohlenstoffatome enthält, können nach einer Verätherungsmethode hergestellt werden, die darin besteht, dass man eine Halogenessigsäure oder einen Ester derselben der allgemeinen Formel in der R5 Wasserstoff oder niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl und dergleichen, und Z Halogen, wie Brom, Chlor, Jod und dergleichen, bedeutet, mit einem geeigneten ?,2-disubstituierten 5-Hydroxy- (oder -Mercapto)-1-indanon (II) gemäss der folgenden Gleichung umsetzt: In dem obigen Reaktionsschema haben X¹, X², R, R5 und Z die obigen Bedeutungen ; R¹, ist niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Halogenalkenyl, niederes Alkinyl, Phenylnied.alkyl, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, niederes Alkoxy-nied. alky 1, niederes Oxoalkyl oder Phenylnied.alkenyl, wobei die Substituenten ebenso definiert sind wie oben für R1 11 oder R und R können mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalk-ylrest mit lt bis 7 Kernkohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein; Y ist ein Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit 1 bis 3 linearen Kohlenstoffatomen, wie oben definiert" R2 ist Wasserstoff oder niederes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl, und Rn ist Wasserstoff oder Methyl.
  • Im allgemeinen wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalicarbonats, -hydroxids oder -alkoholats, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarb onat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, NatriumEthylat und dergleichen, durchgeführt.
  • Dabei kann man mit jedem Lösungsmittel arbeiten, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern indifferent oder praktisch indifferent verhält, und in dem die Reaktionsteilnehmer löslich genug sind. Aceton, Äthanol und Dimethylformamid haben sich z.B. als besonders vorteilhafte Lösungsmittel erwiesen. Die Umsetzung kann im Temperaturbereich von etwa 25 0C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Umsetzung mit der Halogenessigsäure oder dem Ester derselben ist im allgemeinen in etwa 10 bis 60 Minuten beendet. Wenn man mit einem Halogenessigsäureester arbeitet, so kann man den entstehenden Ester nach bekannten Methoden zur freien Säure hydrolysieren.
  • Ein anderes neues Verfahren besteht in der Pyrolyse eines 2,2-disubstituierten (1-Oxo-indanyloxy)-essigsäure-tert . -butylesters der allgemeinen Formel in der R niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-3utyl, Isobutyl, tert. Butyl, n-Pentyl und dergleichen, Cycloalkyl, z.3. Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kernkohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl, Cuclohexyl und dergleichen, R¹ niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-rropyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, n-Pentyl und dergleichen, niederes Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie allyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Pentenyl und dergleichen, niederes Halogenalkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie 2-Chlorallyl, 2-Chlor-2-butenyl, 2-Chlor-2-pentenyl und dergleichen, niederes Alkinyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Propargyl, 1-, 2- oder 3-utinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Pentinyl und dergleichen, Phenyl-nied. alkyl, wobei die niedere Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wie Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl und dergleichen, Phenylnied.alkenyl, wie Cinnamyl und dergleichen, Hydroxycycloalkyl, z.P. Hydroxycyclopentyl oder Hydroxycyclohexyl und dergleichen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B.
  • Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl und dergleichen, niederes Alkoxy-nied.alkyl oder niederes Oxoalkyl bedeutet, oder R und R¹ mit dem Kohlenstofiatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kernkohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können, der unsubstituiert oder durch Hydroxyl oder niederes Alkyl substituiert sein kann, z.B.
  • Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methyicyclopropyl, Hydroxycyclopentyl ul1d dergleichen, R2Wasserstoff, Halogen, z.B. Chlor, Brom und dergleichen, oder niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Aryl, wie Phenyl, oder substituiertes Aryl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen sein kann, Rn Wasserstoff oder Methyl, xl Wasserstoff, Methyl oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor und dergleichen, und x2 Methyl oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor und dergleichen bedeuten, oder X¹ und X2 zu einer Hydrocarbylenkette mit 9 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Trimethylen, Tetramethylen, 1, 3-Batadienylen und dergleichen, zusammengeschlossen sein können. Dieser Ester wird in Gegenwart einer starken Säure, z.B. in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, gasförmigem Chlorxfasserstoff und dergleichen, erhitzt. Im allgemeinen erfolgt die Pyrolyse durch Erhitzen auf Temperaturen von etwa 70 bis 140° C, vorzugsweise von etwa 80 bis 1000 C. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines geeigneten nicht-wässrigen Mediums durchgeführt werden, in dem die Reaktionsteilnehmer löslich genug sind, z.B. in Gegenwart von Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen.
  • Diejenigen 2, 2-disubstituierten 1-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio)-ælkancarbonsäuren (I), deren Alkylenkette zwischen der Carboxylgruppe und der Oxy- bzw. Thiogruppe zwei lineare Kohlenstoffatome enthält, werden aus den entsprechenden, 2,2-disubstituierten 5-Hydroxy- (oder -Mercapto)-1-indanonen (II) hergestellt, indem die letzteren mit Propiolacton oder mit einem geeignet substituierten PropiolaGton in Gegenwart einer Base, wie wässriger Natronlauge, vorzugsweise unter Erhitzen der Lösung auf Rückflusstemperatur, umgesetzt werden, worauf man das als ZvJischenprodukt entstandene Carboxylat ansäuert und so die gewünschte Säure erhält. Diese Reaktionsfolge wird durch das folgende Schema erläutert: In dem obigen Reaktionsschema haben A, R, R¹', R²', Rn, R5, i1 und X@ die obigen Bedeutungen, und M bedeutet das von einem Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat abgeleitete Kation, z.B.
  • ein Ratrium- oder Kaliumion.
  • Die 2,2-disubstituierten 5-Hydroxy- (oder -Mercapto)-1-indanone (II), die ebenfalls diuretische und die Harnsäureausscheidung begünstigende Wirkung aufweisen, werden hergestellt, indem man das entsprechend substituierte, 2,2-disub stituierte 5-nied.Alkoxy- (oder -nied.
  • mit einem Ätherspaltungsmittel, wie Aluminiumchlorid, Pyridinhydrochlorid, Natrium in flüssigem Ammoniak und dergleichen, behandelt. Wenn'man mit Aluminiumchlorid arbeitet, kann man als Lösungsmittel Heptan, Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid und dergleichen verwenden, und wenn man mit Pyridin-hydrochlorid arbeitet, braucht man überhaupt kein Lösungsmittel.
  • Diese Umsetzung wird durch die folgende Gleichung erläutert: 2 In der obigen Gleichung haben A, R, R11, Alkylthio)-1-indanon R²', RRn, X1 und 1 die obigen Bedeutungen, und R6 bedeutet einen niederen Alkylrest.
  • Die 2,2-disubstituierten 5-nied.Alkoxy- (oder -nied.Alkylthio)-1-indanone (III), welche eine die Harnsäureausscheidung begunstigende Wirkung aufweisen, werden hergestellt, indem man ein 2-substituiertes 5-nied.Alkoxy- (oder -nied.Alkylthio)-l-indanon (IV) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R?IZ umsetzt, worin R¹' und Z die obigen Bedeutungen haben. Diese Umsetzung wird durchgeführt, indem-man zunächst das 2-substituierte 5-nied.Alkoxy-1 -indanen (IV) mit einer geeigneten Base, z.B. einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid und dergleichen, oder einem Alkalialkoholat, s.B. Kalium-tert.butylat und dergleichen, umsetzt. Man kann auch andere Basen verwenden, wie Natriumamid, Lithiumamid und dergleichen. Die basifizierte Verbindung wird dann mit dem Alkylierungsmittel R¹'Z umgesetzt. Hierfür kann man jedes Lösungsmittel verwenden, welches sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert oder praktisch inert verhält. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, tert.Butanol, Benzol, Dimethylformamid und dergleichen, Die Umsetzung kann bei etwa 25 bis 1500 C durchgeführt werden. Im allgemeinen wird sie bei Temperaturen im Bereich von etwa 75 bis 900 C durchgeführt. Sie wird durch die folgende Gleichung erläutert: In der obigen Gleichung haben A, R, R¹', R2', R6, X¹, X und Z die obigen Bedeutungen.
  • Die bei dem obigen Verfahren verwendeten, 2-substituierten 5-nied .Alkoxy- (und -nied .Alkylthio)-1 -indanone (1V) können nach mehreren Verfahren hergestellt werden. Ein Verfahren besteht darin, dass man das 2-substituierte 5-Hydroxy-1-indanon mit einem Alkylierungsmittel, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, behandelt. Man kann auch andere Alkylierungsmittel verwenden, wie BEethyljodid, Äthyljodid und dergleichen, wobei man Dimethylformamid als bevorzugtes Lösungsmittel und Kaliumcarbonat als Base verwendet. Die bei diesem Verfahren verwendeten 2-substituierten 5-Hydroxy- (und 5-Mercapto)-1-indanone sind aus der USA-Patentschrift 3 668 241 bekannt.
  • Eine zweite Methode zur Herstellung der 2-substituierten 5-nied.Alkoxy (und -nied. Aklylthio)-1-indanone (IV) ist die Cyclialkylierung eines im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder eine niedere Alkylthiogruppe) substituierten (2-Alkylidenalkanoyl)-benzols (V) durch Behandeln mit einer als Elektronenakzeptor wirkenden Säure, z.B. einer Lewis-Säure, konzentrierter Schwefelsäure, Polypnosphorsäure, Bortrifluorid und dergleichen. Die Umsetzung kann bei etwa 0 bis 60O a durchgeführt werden und wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt. Sie wird durch die folgende Gleichung erläutert: In der obigen Gleichung haben A, R, R2,, R6, X1 und X2 die obigen Bedeutungen.
  • Die 2-Spiro-5-nied. alkoxy- (und -nied. alkylthio)-1-indanone (IVa) werden hergestellt, indem man ein 2-(#-Halogenalkyl)-5-nied.alkoxy- (oder -nied.alkylthio)-1-indanon (IVb) mit einer Base, z.B. einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid und dergleichen, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, bei der Rückflusstemperatur des betreffenden Lösungsmittels behandelt. Diese Umsetzung wird durch die folgende Gleichung erläutert: In der obigen Gleichung haben A, R6 X¹, X2 und Z die obigen Bedeutungen, und y bedeutet eine ganze Zahl von 3 bis 6.
  • Die in der obigen Gleichung verwendeten, im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder eine niedere Alkylthiogruppe) substituierten (2-Alkylidenalkanoyl)-benzole (V) können nach drei verschiedenen Methoden hergestellt werden. Eine Methode, die auf die Herstellung von im Kern in 4-Stellung durch eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkylthiogruppe substituierten (2-Methylcnalkanoyl)-bonzolon(Va) beschränkt ist, besteht darin, dass man ein durch eine niedere Alkoxy- oder eine niedere Alkylthiogruppe kernsubstituiertes 4-Alkanoylbenzol (VI) mit Dimethylamin-hydrochlorid und Paraformaldehyd umsetzt und das so erhaltene Nannich'sche Zwischenprodukt (VIa) mit wässriger Natriumbicarbonatlösung oder wasserfreiem Dimethylformamid mit oder ohne Erhitzen behandelt. So erhält man die gewünschte Verbindung Va. Diese Reaktion wird durch die folgende Gleichung erläutert: In der obigen Reaktionsfolge haben A, R, R6, I1 und x2 die -obigen Bedeutungen.
  • Binde zweite Ilethode zur Herstellung der durch eine niedere Alkoxy- oder eine niedere Alkylthiogruppe kernsubstituierten 2-(Alkylidenalkanoyl)-benzole (Vb), die auf die Herstellung derjenigen Verbindungen beschränkt ist, bei denen R die Methylgruppe bedeutet, besteht darin, dass man ein durch eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe kernsubstituiertes 2-Brom-2-methylpropionylbenzol (VII) mit einem Bromwasserstoffabspaltungsmittel, wie Lithiumbromid, lithiumchlorid und dergleichen, behandelt. Geeignete mösungsmittel für diese Reaktion sind Dimethylformamid und dergleichen. Diese Umsetzung wird vorteilhaft bei etwa 50 bis 120O C im Verlaufe von 1 bis etwa 6 Stunden durchgeführt. Sie wird durch die folgende Gleichung crläutert : In der obigen Gleichung haben A, R6. X1 und X2 die obigen Bedeutungen.
  • Eine dritte Methode zur Herstellung der Verbindungen der i?ormel V, die auf die Herstellung der homologen 4-(2-Alkylidenalkanoyl)-benzole (Vc), z.B. der 4-(2-Äthyliden)- und 4-(2-Propyliden)-Homologen, beschränkt ist, besteht darin, dass man ein durch eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe kernsubstituiertes Benzol (IX) mit einem geeigneten verzweigtkettigen Alkanoylhalogenid, wie 2-Methylbutyrylchlorid, 2-Athylbutyrylchlorid und dergleichen, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators zu dem entsprechenden 4-nied.alkoxy- (oder -nied.alkylthio)-kernsubstituierten Alkanoylbenzol (VIIIa) umsetzt, welches halogeniert wird, worauf man Halogenwasserstoff abspaltet und das 4-(2-Alkylidenalkanoyl )-benzol (Vc) erhält. Diese Umsetzung wird durch die folgenden Gleichungen erläutert: In den obigen Gleichungen haben A, R, R2 , R6, xl, X2 und Z die obigen Bedeutungen.
  • Eine vierte Methode zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V, die auf die Herstellung derjenigen Verbindungen beschränkt ist, bei denen R² in der allgemeinen Formel I den Phenylrest bedeutet, besteht darin, dass man ein nied. alkoxy- (oder -alkylthio)-kernsubstituiertes 4-Alkanoylbenzol (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Dimethylsulfoxid und dergleichen, in Gegenwart-einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, unter Erhitzen oder ohne zu erhitzen mit Benzaldehyd zu der Verbindung Vd umsetzt.
  • Diese Umsetzung wird durch die folgende Gleichung erläutert: In der obigen Gleichung haben A, R, R6, X1 und X2 die obigen Bedeutungen.
  • Die in der Stellung Nr. 4 durch eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe substituierten Alkanoylbenzole (VIII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Umsetzung eines Alkanoylhalogenides mit einem durch eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe kernsubstituierten Benzol (IX) in Gegenwart eines Priedel-Crafts-Katalysators, wie Aluminiumchlorid und dergleichen, hergestellt werden. Lösungsmitteil und Temperatur für diese Reaktion sind nicht besonders ausschlaggebend; man kann jedes Lösungsmittel mit guten Ergebnissen verwenden, das sich gegenüber dem Acylhalogenid und den durch die niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe kernsubstituierten Benzolen indifferent verhält. Methylen chlorid ist ein besonders geeignetes Lösungsmittel. Diese Umsetzung verläuft folgendermassen: Hierin haben A, X, R61 X¹, X2 und Z die obigen Bedeutungen. Die bei der obigen Reaktion verwendeten, durch eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe kernsubstituierten (2-Brom-2-meshylpropionyl)-benzole werden durch Bromieren der entsprechenden, durch eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe kernsubstituierten (2-Methylpropionyl)-benzole unter bekannten Broinierungsbedingungen hergestellt, wie es die folgende Gleichung erläutert: in der A, R6, X1 und x2 die obigen Bedeutungen haben.
  • Das bei der obigen Reaktion verwendete, durch eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe kernsubstituierte (2-Nethylpropionyl)-benzol (X) wird in ähnlicher Weise, wie oben beschrieben, unter Verwendung eines Isobutyrylhalogenides anstelle des oben beschriebenen Alkanoylhalogenides hergestellt, wie es die folgende Gleichung erläutert: in der A, R6, X1, X2 und Z die obigen Bedeutungen haben.
  • Diejenigen Indanyloxyalkancarbonsäuren bei denen R und einem Cyclopropyl- oder einem niederen Alkylcyclopropylrest zusammengeschlossen sind, können hergestellt werden, indem man die entsprechend substituierten 2-Alkylidenindanyloxyalkancarbonsäuren mit einer Alkalibase, wie Natriumhydrid und dergleichen, umsetzt und das Produkt mit einem Methylierungsmittel, wie Trimethylsulfoxoniumjodid und dergleichen, behandelt. Die Herstellung der 1-Oxo-2-alkylidenindanyloxyalkancarbonsäuren ist in der britischen Patentschrift 1 254 908 beschrieben und wird durch die folgende Reaktionsgleichung erläutert: in der A, R2W, X1, X2 und Y die obigen Bedeutungen haben und -7 Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeutet.
  • Diejenigen 2,2-disubstituierten 1-Oxo-5-indanyloxyalkancarbonsäuren, bei denen R1 ein niederer Hydroxyalkylrest ist, werden hergestellt, indem man eine 2-substituierte 1-Oxo-5-indanyloxyalkancarbonsäure (XIV) in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid und dergleichen, mit Pormaldehyd behandelt und die gewünschte Säure dann durch Ansäuern erzeugt. Dies wird durch die folgende Gleichung erläutert: in der A, X, R2', Xl, X2 und Y die obigen Bedeutungen haben Die 2-subs tituierten 1-Oxo-5-indanyloxyalkancarbonsäuren sind in der britischen Patentschrift 1 254 908 beschrieben.
  • Eine andere riethode besteht darin eine 2-substituierte 1-Oxo-5-indanyloxyælkancarbonsäure mit Natriumalkoholat und Methylvinylketon in einer inerten Atmosphäre umzusetzen und den Oxoalkylsubstituenten dann mit einem Reduktionsmittel, wie Kaliumborhydrid, zu einer Hydroxyalkylgruppe zu reduzieren.
  • Die 2,2-disubstituierten 1-Oxo-5-indanyloxyalkancarbonsäuren, bei denen R1 eine Hydroycycloalkylgruppe bedeutet, werden nach biologischen Methoden hergestellt. So kann man z.B. zu einem typischen Kulturmedium eine geringe Menge eines Mikroorganismus zusetzen, der die Fermentation auslöst, und nach etwa 48 Stunden langer Permentation dieses Mediums kann man zu dem Fermentationsmedium die Verbindung der allgemeinen Formel 1 zusetzen. Nach einer zur Umwandlung ausreichenden; Zeitspanne, im allgemeinen etwa 48 Stunden, kann man die 1 -Oxo-2- (hydroxycycloalkyl )-indanyloxyalkancarbonsäure extrahieren, indem man das Medium ansäuert und das hydroxylierte Produkt zusammen mit etwas Ausgangsmaterial in einem organischen Lösungsmittel, im allgemeinen einem Lösungsmittel, welches ein zweiphasiges System erzeugt, isoliert. Die 1-0xo-2-(hydroxycycloalkyl) )-indanyloxyalkancarbonsäure kann dann von dem Ausgangsmaterial durch Dünnschichtchromatographie getrennt werden Als Kulturmedium kann man irgendeines der in der Mikrobiologie bekannten typischen Kulturmedien verwenden, welches die gewünschte Umwandlung bewirkt; als Mikroorganismus soll aber kein Bacterium, sondern ein Pungus verwendet werden.
  • Diejenigen 2,2-disubstitutierten 1-Oxo-5-indanyloxyalkancarbon säuren, bei denen R1 eine alkoxyAlkylgruppe bedeutet (If) können hergestellt werden, indem man eine entsprechend substituierte Hydroxyalkylindanyloxyalkancarbonsäure (Ie) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie Isobutylen und dergleichen, umsetzt und den dabei entstehenden Ester hydrolysiert, wie es die folgende Gleichung erläutert: in der R, R²', X1, X2, A und Y die obigen Bedeutungen haben.
  • Die 2, 2-disubstituierten 1 Oxo-3-halogen-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkancarbonsäuren (Ig) können hergestellt werden, indem man eine 2,2-disubstituierte 1-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkancarbonsäure (XV) mit einem Halogenierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid (NBS) und dergleichen, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen, in Gegenwart eines Peroxids, wie Benzoylperoxid oder dergleichen, umsetzt. Dieses Verfahren wird unter Verwendung von N-Bromsuccinimid als Halogenierungsmittel durch die nachstehende Gleichung erläutert; man kann jedoch auch andere, gleichwertige Halogenierungsmittel verwenden: In der obigen Gleichung haben A, R, R1L, R5, X1, X2 und Y die obigen Bedeutungen und "Halogen" bedeutet Brom, Chlor und dergleichen.
  • Wie bereits erwähnt, fallen die nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salze der Säuren der Verbindung I in den Rahmen der Erfindung und werden nach b3cailen Methylen hergestellt. So erhält man aus der Säure durch Umsetzung mit Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten, mit Aminen oder quartären Ammoniumhydroxiden die entsprechenden Alkali-, Erdalkali-, Amin- bzw. quartären Ammoniumsalze.
  • Diese Salze eignen sich besonders in Form von parenteral applizierbaren Lösungen, weil sie in pharmazeutischen Trägern, wie Wasser oder Alkohol, stark löslich sind0 Auch die Anhydride der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I fallen in den Rahmen der Erfindung.
  • Ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegen die Ester und Amide der Produkte gemäss der Erfindung, die nach bekannten MethOden hergestellt werden können. So erhält man z.B. den Ester durch Umsetzung einer 2, 2-disubstituierten 1-Oxo-5-indanyloxy-(oder -thio)-alkancarbonsäure mit einem Alkohol, z.B. einem niederen Alkanol. Die Amide können durch Umwandeln der 2,2-,disubstituierten 1-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio )-alkancarbonsäuren in die entsprechenden Säurechloride mit Hilfe von Thionylchlorid und anschliessende Behandlung der Säurechloride mit Ammoniak, einem niederen Monoalkylamin, einem niederen Dialkylamin oder einem Heteroamin, wie Piperidin, Morpholin und dergleichen, hergestellt werden. In den Rahmen der Erfindung fallen auch die N-Amidinoderivate der Amide, besonders die N-Amidino-indanyloxyacetamidderivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Diese und andere gleichwertige Methoden zur Herstellung der Ester und Amide der erfindungsgemässen Produkte sind dem Fachmann geläufig, und insoweit diese Derivate nicht-toxisch und physiologisch unbedenklich für das Körper system sind, sind sie funktionelle Äquivalente der entsprechenden 2,2-disubstituierten 1 -Oxo-5-indanyloxy- (oder -thic)-alkancarbonsäuren.
  • Ausser den den Carbonsäureprodukten äquivalenten Salzen, Estern, Anhydriden und Amiden sind auch diejenigen Verbindungen, bei denen die Carboxylgruppe durch einen 5-Tetrazolylrest ersetzt ist, funktionelle Äquivalente der Carbonsäuen.
  • Diese Tetrazolanalogen werden folgendermassen hergestellt: Hierin haben A, R, R1 , R2?, Rn, X1, X² und Z die obigen Bedeutungen.
  • Das 2,2-disubstituierte 5-Hydroxy-1-indanon (II) wird mit einem Halogenacetonitril, wie Chloracetonitril, Bromacetonitril oder Jodacetonitril, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethoxyäthan und dergleichen, bei Temperaturen im Bereich von 25 bis 1000 C zu dem entsprechenden Nitril (XIV) umgesetzt, welches seinerseits durch Umsetzung mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid bei Temperaturen von 25 bis 1000 C in das 5-(1-Oxo-2,2-disubstituierte 5-Indanyloxymethyl)-tetrazol (Ig) übergeht.
  • Viele der erfindungsgemässen Verbindungen (I) enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Stellung Nr. 2 des Indanylringes, d.h. in der a-Stellung zur Carbonylgruppe. In diesem Falle lassen sich die optischen Antipoden nach den nachstehend beschriebenen Methoden trennen. Die-Erfindung um fasst daher nicht nur die racemischen 2,2-disubstituierten 1 -Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio )-alkancarbonsäuren, sondern auch ihre optisch aktiven Antipoden.
  • Die Trennung der optischen Isomeren der racemischen Säuren (I) kann durchgeführt werden, indem man ein Salz des racemischen Gemisches mit einer optisch aktiven Base, wie (+)- oder (-)-Amphetimin, (-)-Cinchonidin, Dehydroabietylamin, (+)- oder (-)-α-Methylbenzylamin, (+)- oder (-)-a-(1-Naphthyl)-äthylamin, Brucin oder Strychnin und dergleichen, in einem geeigneten Bosungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol-2, Benzol, Acetonitril, Nitromethan, Aceton und dergleichen, bildet.
  • Auf diese Weise bilden sich in der Lösung zwei diastereomere Salze, von denen das eine gewöhnlich löslicher in dem Läsungemittel ist als das -andere. Durch mehrmaliges Umkristallisieren des kristallinen Salzes erhält man im allgemeinen ein reines Diast-ereomeres. Die optisch reine 2,2-disubstituierte i-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkancarbonsäure erhält man durch. Ansäuern des Salzes mit einer Mineralsäure, Extrahieren mit Äther,Äbdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des optisch reinen Antipoden.
  • Den anderen optisch reinen Antipoden kann man im allgemeinen erhalten, indem man eine andere Base zur Bildung des diastereomeren Salzes verwendet. Es ist von Vorteil, die teilweise zerlegte Säure aus den Filtraten von der Reinigung des einen diastereomeren Salzes zu verwenden und die Substanz weiter durch Verwendung einer anderen optisch aktiven Base zu reinigen.
  • In den nachstehenden Beiæpielen werden die 2,2-disubstituier-' ten 1-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkancarbonsäuren (I) gemäss der Erfindung sowie Verfahren zu ihrer Heratallung er-autert.
  • B e i s p i e l 1 [1'-Oxo-2-methyl-6', 7'-dichlorspiro-(cyclopropan-1,2'-indan)-5'-yloxy]-essigsäure Eine Lösung von 5,8 g (0,0193 Mol) (1-Oxo-2-äthyliden-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure in 50 ml Dimethylformamid wird mit 0;84 g Natriumhydrid (57-prozentige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Das Gemisch wird im Eisbad gekühlt und nimmt bald eine dioke Konsitenz an. Nach Zusatz von 200 ml Dimethylformamid wird das Gemisch 1,5 Stumden bei 20-25° C geruhrt. In einem gesonderten Kolben wird Natriumhydrid (57 %, 1,5 g) zu 50 ml Dimethylformamid zugesetzt, worauf man unter Rühren und Kühlen 8,2 g Trimethylsulfoxoniumjodid zusetzt.
  • Die beiden Gemische werden vereinigt, 2 1/2 Stunden bei 20 bis 250 a gerührt, in 1,5 1 Eiswasser gegossen und mit Hexan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert,und zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6 g eines klebrigen ge7-ben festen Körpers, aus dem durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Äthanol und Wasser, aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigsäure und Wasser und nochmals aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Äthanol und Wasser 1,1 g [1'-Oxo-2-methyl-6',7'-dichlorspiro-(cyclopropan-1,2'-indan)-5'-yloxy]-essigsäure gewonnen werden; P. 90-185° a. Das Gemisch ist ein Produkt aus vier Isomeren.
  • Analyse Berechnet für C14H12Cl2O4 : C = 53,36 % ; H = 3,84 %; gefunden: a = 53,44 %; II = 3,82 %o.
  • Beis piel 2 (1-Oxo-2-äthyl-2-hydroxymethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Eine Lösung von'3,03 g (0,01 Mol) (1-Oxo-2-äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und 0,5 g (0,0125 Mol) Natriumhydroxid in 90 ml Wasser wird mit 1 ml (0,012 Mol) wässrigem Formaldehyd versetzt. Die Lösung wird 4 1/2 Tage bei 20-25° C gerührt und dann mit Salzsäure angesäuert. Der bräunliche Niederschlag wird aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser umkristallisiert, und man erhält 1,2 g (1-Oxo-2-äthyl-2 hydroxymethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ; F. 155-157°C.
  • Analyse Berechnet für C14H1401205: C = 50,47 %; ,H = 4,24 ; gefunden: C- = 5G-,62 %; H = 4,38 %.
  • Beispiel 5 (1-Oxo-2-hydroxymethyl-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Eine Lösung von 3,17 g (0,01 Mol) (1-Oxo-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und 0,5 g (0,0125 Mol) Natriumhydroxid in 90 ml Wasser wird mit 1 ml (0,012 Mol) wässrigem Formaldehyd versetzt. Die Lösung wird 4 1/2 Tage bei 20-25° C gerührt und dann mit Salzsäure angesäuert. So erhält man 2,5 g (1-Oxo-2-hydroxymethyl-2-ioopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser bei 200-202° C schmilzt.
  • analyse Berechnet für C15H16Cl2O5 : C = 51,89 % ; H = 4,65 % ; gefunden: C = 51,46 54; H = 4,64 %.
  • Beispiel 4 (1-Oxo-2-äthyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A: 2-Äthyl-5-methoxy-6,7-dichlor-?-indanon Ein Gemisch aus 18,3 g (0,075 Mol) 2-Äthyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon, 23 g Kaliumcarbonat und 15 ml Methyljodid in 100 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 2 Stunden auf 55° C erwärmt und in 300 ml Wasser gegossen. Es scheiden sich 18 g 2-Äthyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 146-147° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C12H12Cl2O2 : C = 55,62 ; H = 4,67 %; gefunden: C = 55,54 ; H = 4,55 %.
  • Stufe B : 2-Äthyl-2-mothyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon 2,1 g einer 57 %-igen Öldispersion (0,05 Mol) von Natriumhydrid werden mit Petroläther gewaschen und unter Stickstoff mit 500 ml 1,2-Dimethoxyäthen und 13 g (0,05 Mo) 2-Äthyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon in einen Kolben überführt. Das Reaktionsgemisch wird in einer inerten Atmosphäre 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann auf 250 C gekühlt, mit 7 ml Methyljodid versetzt, 10 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt und in 1,5 1 Eiswasser gegossen. Es scheiden sich 12,0 g 2-Äthyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon ab, welches nach dem Umkristallisaieren aus Methylcyclohexan bei 121° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C13H14Cl2O2 : C = 57,16 %; H = 5,17 %; gefunden: C = 57,49 %; H r 5,18 .
  • Stufe C : 2-Äthyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon Ein' Gemisch aus 5,4 g (0,02 Mol) 2-ithyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 6,6 g (0,05 Mol) aluminiumchlorid in 180 ml Heptan wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann gekühlt. Das Heptan wird dekantiert und das Produkt durch Abkratzen in eine Lösung von 10 ml konzentrieri -ter Salzsäure in 100 ml Eiswasser überführt, mit 200 ml Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und das Produkt aus 500 mol Butylchlorid umkristallisiert. Man erhält 3,7 g 2-Äthyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanen ; F.215-2170 C.
  • Analyse Borechnot für C12H12Cl2O2 : C = 55,62 % ; H = 4,67 % ; gefunden: C = 55,79 ; H = 4,60 %.
  • Stufe D : (1-Oxo-2-äthyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-injdanyloxy)-essisgoäure Ein Gemisch aus 3,6 g (0,014 Mol) 2-Äthyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 4,2 g Kaliumcarbonat, 5,0 g Bromessigsäureäthylester und 40 ml dimethylformamid wird unter Rühren in einer inerten Atmosphäre 1 Stunde auf 550 a erwärmt und dann mit 40 ml Wasser und 6 ml 10n Natronlauge versetzt und 1 1/2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in verdünnte wässrige Salzsäure gegossen, mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumaulfat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man ein Rohprodukt erhält, das nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 16a0 0 schmilzt.
  • Analyse Beredchnet für C14H14Cl2o4 : C = 53,02 % ; H = 4,45 % ; gefunden: C 52,94 ; H = 4,45 %.
  • B e i s p i e 1 5 (1-Oxo-2,2-dimethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A : 2', 3'-Dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon Ein Gemisch aus 100 g (0,565 Mol) 2,3-Dichloranisol und 66 g (0,62 Mol) Isobutyrylchlorid in 400 ml Methylenchlorid wird unter Rühren auf 5° C gekühlt und im Verlaufe einer Stunde mit 83 g (0,62 Mol) aluminiumchlorid vorseitzt. Men lässt das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 250 e annehmen und giesst es nach 24 Stunden in 400 ml Eiswasser, welches 30 ml Salzsäure enthält. Die, organische Phase wird mit 5-prozentiger Natronlauge und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 68 g 2', 3'-dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon. welches bei 0,5 mm Hg bei 120-130° C überdestilliert.
  • Analyse Berechnet für C11H12Cl2O2 : C = 53,46 % ; H = 4,89 % ; gefunden: e = 54,25 ; H = 5,07 %.
  • Stufe B : 2-Brom-2',3'-dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon Eine Lösung von 45 g (0,183 Mol) 2',3'-Dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon in 150 ml Essigsäure wird unter Rühren im Verlaufe von 1/2 Stunde mit 30 g (0,187 Mol) Brom versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 10 Minuten gerührt und dann in eine Lösung von 2 g Natriumbisulfit in 600 ml Eiswasser gegossen.
  • Man erhält 48 g 2-Brom-2',3'-dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon, das nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 72-750 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C11H1aBrC1202: C = 40,52 %; H = 3,40 %; gefunden: C = 40,68 %; H = 3,38 %.
  • Stufe C : 2-Nethylen-2',3'-dichlor-4'-methoxypropiophenon Eine Lösung von 32 g (0,1 Mol) 2-Brom-2',3'-dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon und 17,4 g (0,2 Mol) wasserfreiem Lithiumbromid in 200 ml Dimethylformamid wird bei 950 C in einer inerten Atmosphäre 3 Stunden gerührt und in 500 ml Eiswasser gegossen. Das sich abscheidende 2-Methylen-2',3'-dichlor-4'-methoxypropiophenon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 590 C.
  • Analyse Berechnet für C11H10Cl2O3 : C = 53,90 %; H = 4,11 % ; gefunden: C = 53,72 ; H = 4,11 %.
  • Stufe D : 2-Wethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indonon Eine Lösung von 40 g (0,163 Mol) 2-Methylen-2',3'-dichlor-4'-methoxypropiophenon in 75 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 24 Stunden' bei 250 c stehengelassen-und dann langsam unter starkem Rühren in 500 ml Eiswasser gegossen. Es scheiden sich 40 g 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Methylcyclohexan bei 1290C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C11H10Cl2O2 : C = 53,90 % ; H = 4,11 % ; gefunden: C = 53,84 % ; H = 4,00 r.
  • Stufe E : 2,2-Dimethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon Eine Suspension von 12,2 g (0,05 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 1,43 g (0,06 Mol) Natriumhydrid in 500 ml wasserfreiem t,2-Dimethoxyäthan wird unter RÜhren 1 Stunde in einer inerten Atmosphäre auf 80-85° C erhitzt, dann auf 30°C gekühlt und mit B ml Methyljodid versetzt. Des Reaktionsgemisch wird 15 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wird in 500 ml Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des ethers wird das Produkt aus Methyloyclohexan umkristallisiert. Man erhält 8,2 g 2,2-Diemthyl-5-mothoxy-6,7-dichlor-1-indaNon; P. 1420 C.
  • Analvs e Berechnet für C12H12C1202: G = 55,62 %; H = 4,67 ; gefunden: C = 55,80 ; H = 4,69 .
  • Stufe E : 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon Eine Suspension von 12,2 g (0,047 Mol) 2,2-Dimethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 15,5 g (0,116 Mol) Aluminiumchlorid in 500 ml Heptan wird 1 Stunde unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann gekühlt. Das Heptan wird von dem Reaktionsgemisch abdekantiert und der feste Rückstand auf ein Gemisch aus 500 g Eis und 50 ml konzentrierter Salzsäure gegegossen. Es scheiden sich 7,6 g Produkt ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 2730 C schmilzt.
  • Analyse Berschnet für C11H10Cl2O2 : C = 53,90 % ; H = 4,11 % ; gefunden: a = 53,30 %; H = 4,12 %.
  • Stufe G : (1-Oxo-2,2-dimethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Ein Gemisch aus 6,1 g (0,025 Mol) 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-6i7-dichlor-l-indanon, 7,0 g Kaliumcarbonat und 8,3 g Bromessigsäuroäthylestor in 65 ml Dimethylformamid wird unter Rühren -1 Stunde in einer inerten'Atmosphäre auf 55° C erwärmt und, dann mit 70 ml Wasser und 10 ml 10n Natronlauge versetzt und 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in g00 ml Wasser gegossen, die 15 ml Salzsäure enthalten. Die sich abschsideno (1-Oxo-2,2-dimethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 1820 C.
  • Analyse Berechnet für C13H12Cl2O4 : C = 51s51 %; H = 3,99 ; gefunden: C = 51,27 %; H = 3,97 .
  • B e i s p i e l 6 (1-Oxo-2-äthyl-2-n-propyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-ossigsäure Stufe A : 2-Äthyl-2-n-propyl-5-methoxy-6,7-Sichlor-1-indanon 2-Äthyl-2-n-propyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon wird nach dem in Stufe E des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren aus den folgenden Stoffen hergestellt: 13 g (0,05 Mol) 2-Äthyl-5-methoxy-6s7-dichlor-1-indanon, 1,3 g (0,055 Mol) Natriumhydrid 500 ml 1,2-Dimethoxyäthan und 6 ml n-Propyljodid. Bei diesem Yerfahren erhält man 6,0 g 2-Äthyl-2-n-propyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 92Q C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C15H18Cl2O2: C = 59,81 % ; H = 6,02 % ; gefunden: C = 59,70 %; H = 5,90 fo.
  • Stufe B : 2-Äthyl-2-n-propyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon 2-Äthyl-2-n-pr opyl-5 -hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon wird gemäss Stufe F des Beispiels 5 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 11 g (0,037 Mol) 2-Äthyl-2-n-propyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, 12,5 g (0,094 Mol) Aluminiumchlorid und 400 ml Heptan. Das Verfahren liefert 9,0 g 2-Äthyl-2-n-propyl-5-hydroxyl-6,7-dichlor-1-indanon, welches nach dem Umkristallisieren aus Methylcyclohexan bei 153 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C14H16Cl2O2 : C = 58,55 % ; H = 5,62 % ; gefunden: C = 58,54 ; H = 5,42 %.
  • Stufe C : (1-Oxo-2-äthyl-2-n-propyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure (1-Oxo-2-äthyl-2-n-propyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure wird nach Stufe G des Beispiels 5 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 8,5 g (0,03 Mol) 2-Äthyl-2-n-propyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 9 g Kaliumcarbonat, 10,6 g Bromessigsäureäthylester und 85 ml Dimethylformamid. So erhält man 5,2 g (1-Oxo-2-äthyl-2-n-propyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy) essigsäure ; F. 126° C.
  • Analyse Berechnet für C16H18Cl2O4 : C = 55,67 %; H = 5,26 y; gefunden: C = 55,52 %; H = 5,31 %.
  • B e i s.p i e 1 7 (1-Oxo-2-allyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A : 2-Allyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon 2-Allyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon wird gemäss Stufe E des Beispiels 5 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 14,7 g (0,06 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, 1,7 g (0,072 Mol) Natriumhydrid, 500 ml 1,2-Dimethoxyäthan und 8 ml Allylbromid. D Verfahren liefert 11 , 0 g 2-Allyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, welches nach dem.Umkristallisieren aus Methylcyclohexan bei 580 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C14H14Cl2O2 : C = 58,97 % ; H = 4,95 % ; gefunden: g = 59,33 ; H = 5,13 %.
  • Stufe B : 2-Allyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon Ein Gemisch aus 4,0 g (0,014 Mol) 2-Allyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 40 g Pyridin-hydrochlorid wird t Stunde auf 1850 G erhitze und dann in Wasser gegossen. Es scheiden sich 3,5 g 2-Allyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 1800 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C13H12Cl2O2 : C = 57,55 % ; H = 4,46 % ; gefunden: G = 57,27 %; H = 4,50 %.
  • Stufe C : (1-Oxo-2-allyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure essigsäure Ein Gemisch aus 3,4 g (0,0126 Mol) 2-Allyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 4,2 g Kaliumcarbonat und 4,8 g Bromessigsäureäthylester in 40 ml Dimethylformamid wird unter Rühren in einer inerten Atmosphäre auf 550 C erwärmt, dann mit 40 ml Wasser und 2 ml 10n Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, worauf man das Gemisch in 300 ml Wasser giesst, ansäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Es hinterbleibt ein bräunliches Öl, das durch Chromatographie an KieselsäuregeS gereinigt wird. Man erhält 2,0 g (1-Oxo-2-allyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy als bräunliches Öl.
  • Analyse Berechnet für C15H14Cl2O4 : C = 54,75 % ; H = 4,29 %; gefunden: C = 54,73 %; H = 4,65 .
  • Beispiel 8 (1-Oxo-2-,2-diäthyl-6, )-essigsäure Stufe A : 2,2-Diäthyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1indanon Eine Suspension von 7,8 g (0,030 Mol) 2-Äthyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 750 mg (0,031 Mol) Natriumhydrid in 200 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird 1 1/2 Stunden unter Rühren in einer inerten Atmosphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann auf 300 C gekühlt, mit 5 ml Äthyljodid versetzt, wieder 1 1/2 Stunden auf Rückflusste,mperatur erhitzt und dann in 700 ml Eiswasser gegossen. Es scheiden sich 7,5 g 2,2-Diäthyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Methylcyclohexan bei 118°C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C14H16Cl2O2 : C = 58,55 % ; H = 5,62 % ; gefunden: a = 58,98 0; H = 5,57 .
  • Stufe B : 2,2-Diäthyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon Eine Suspension von 4,0 g (O,014 Mol) 2,2-Diäthyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 4,7 g (0,035 Mol) Aluminiumchlorid in 150 ml Heptan wird 1 Stunde unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann gekühlt. Das Heptan wird von dem Reaktionsgemisch abdekantiert und der feste Rückstand mit einer Lösung von 20 ml konzentrierter Salzsäure in 200 ml Wasser versetzt. Es scheiden- sich 3,7 g 2,2-Diäthyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 184 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C13H14Cl2O2 : C = 57,16 % ; H = 5,17 % ; gefunden: C = 57,08 ; H = 4,95 0/o.
  • Stuife C : (1-Oxo-2,2-diäthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Ein Gemisch aus 3,6 g (0,013 Nol) 2,2-Diäthyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 4,2 g Kaliumcarbonat und 5 g Bromessigsäureäthylester in 40 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde unter Rühren in einer inerten Atmosphäre auf 55o C erwärmt, dann mit 40 ml Wasser und 6 ml 10n Natronlauge versetzt und 1,5 Stunden auS dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Eiswasser gegossen, angesäuert, dann mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der Rückstand aus Butylchlorid umkristallisiert. Man erhält 1,3 g (1-Oxo-2,2-diäthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ; F. 111°C.
  • Analvse Berechnct für C15H16Cl2O4 : C = 54,40 %; H = 4,87 % ; gefunden: C = 54,46 %; H = 4,99 %.
  • B e i s p i e l 9 (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A : 2',3'-Dichlor-4'-methoxyisovalerophenon Ein Gemisch aus 265 g (1,50 Mol) 2,3-Dichloranisol und 200 g (1,64 Mol) Isovalerylchlorid in 1,2 1 Methylenchlorid wird unter Rühren auf. 50 C gekühlt und im Verlaufe von 2 Stunden mit 220 g (1,64 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch sich auf 250 C anwärmen und giesst es nach 24 Stunden in eine Lösung von 600 ml Salzsäure in 3 1 Eiswasser. Die organische Phase wird mit 10-prozentiger Natronlauge und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 295 g 2',3t-Dichlor-4'-methoxyisovalerophenon ; F. 49-54° C.
  • Analyse Berechnet für C12H14Cl2O2 : C = 55,19 %; H = 5,40 ; gefunden: C = 55,38 %o; H 7 5,51 .
  • Stufe B : 2-Methylen-2',3'-dichlor-4'-methoxyisovaleropnanon Ein Gemisch aus 261,6 g (1,0 Mol) 2',3'-Dichlor-4'-methoxyisovalerophenon, 75,0 g -(2,5 Mol) Paraformaldehyd, 327 g (4,0 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 26 ml Essigsäure wird 18 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt, mit 500 ml Dimethylformamid versetzt,-weitere 3 Stunden erhitzt und dann in 1,7 1 Eiswasser gegossen. Das sich abscheidende Rohprodukt wird in 600 ml Benzol gelöst und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Benzols erhält man 237 g 2-methylen-2',3'-dichlor-4'-methoxyisovalerophenon (F. 46-510 (§), welches ohne weitere Reinigung in Stufe a eingesetzt wird.
  • Stufe C: 2-Isopropyl-5-methoxy-6, 7-dichlor-1 -indanon Eine lösung von 237 g des Produkts der Stufe B in 400 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 2 Stunden bei 250 C gerührt und dann langsam zu einer reichlichen Menge Eiswasser zugesetzt. Das sich abscheidende Produkt wird mit frischem Wasser verrührt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, filtriert und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan erhält man 134 g 2-Isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon ; F. 118-119° C.
  • Analyse Berechnet für C13H14C1202: ( =57,16 % ; H = 5,17 ; gefunden: C = 57,23 ; H = 5,33 ra.
  • Stufe D: 2-Methyl-2-isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon Eine Suspension von 7,3 g (0,025 Mol) 2-Isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 810 mg (0,028 Mol) Natriumhydrid in 250 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan-wird 1 Stunde unter Rühren in einer inerten Atmosphäre auf 80-85° C erhitzt, dann auf 30° C gekühlt und mit 6 ml Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 80° C erhitzt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und den Rückstand in Eiswasser giesst. Es scheiden sich 7,0 g 2-Methyl- 2-isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon ab lces nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser bei 1430 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C14H16Cl2O2 : C = 58,55 % ; H = 5,62 %; gefunden: C = 58,82 %; H = 5,60 %.
  • Stufe E: 2-INIethyl-2-isopropyl-5-hydroxwy-6,7-dichlor-1-indanon Eine Suspension von 7,0 g (0,0244 Mol) 2-Methyl-2-isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 9,0 g (O,068 Mol) Aluminiumchlorid in 400 ml Heptan wird unter Rühren 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann gekühlt. Das Heptan wird von dem Reaktionsgemisch abdekantiert und der feste Rückstand in eine Lösung von 20 ml konzentrierter Salzsäure in' 300 ml Wasser gegossen. Das Rohprodukt wird mit 300 ml Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, bis auf ein Volumen von 100 ml destilliert und mit 100 ml Hexan versetzt. Es scheiden sich 6,5 g 2-Methyl-2-isopropyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ab; F. 215O C.
  • Analyse Berechnet für C13H14Cl2o2 : C = 57,16 % ; H = 5,17 % ; gefunden: C = 56,90 %; H = 5,15 %, Stufe F : (1-Oxo-2-methyl-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy )-essigsäure Ein Gemisch aus 6,2 g (0,023 Mol) 2-Methyl-2-isopropyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 7,3 g Kaliumcarbonat und 8,5 g Bromessigsäyureäthylester in 70 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde unter Rühren in einer inerten Atmosphäre auf 550 C erwärmt, dann mit 60 ml Wasser und 10 ml iOn Natronlauge versetzt und 1,5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das-Reaktionsgemisch wird in wasser gegossen, angesäuert, mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Nagnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man 5,1 -g (1-Oxo-2-methyl-2-isopropyl-6, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 156-157° C schmilzt.
  • Analyse Brechnet für C15H16Cl2O4 : C = 54,40 % ; H = 4,87 % ; gefunden: C = 53,99 % ; H = 4,77 .
  • B e i 5 p i e 1 10 (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dioblor-5-indanyloxy) essigsäure Stufe A : 2',3'-Dichlor-4'-methoxy-2-cyclopentylacetophenon 57,8 g (0,327 Mol) 2,3-Dichloranisol werden in 300 ml Dichlormethan gelöst, und die Lösung wird mit 52,7 g (0,367 Mol) Cyclopentylacetylchlorid versetzt. Die Lösung wird auf 45° C gekühlt und allmählich im Verlaufe einer Stunde bei +5° C mit 48,0 g (0,36 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei +50 C und dann 16 Stunden bei 20-25° C gerührt und hierauf in eine Lösung von 150 ml 12n Salzsäure in 1 1 Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung, 10-prozentiger Natronlauge und wieder mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein brauner fester Stoff, der aus Hexan umkristallisiert wird. So erhält man 53,2 g 2',51-Dichlor-4'-methoxy-2-cyclopentylacetophenon ; F. 60-61,5° C.
  • Analyse Berechnet für 0 15H1601202: C = 58,55 % ; H = 5,62 % ; gefunden: C = 58,72 %; H = 5,71 .
  • Stufe B : 4'-(2-Cyclopentyl-2-methylenacetyl)-2',3'-dichloranisol 51,6 g (0,18 Mol) 2',3'-Dichlor-4'-methoxy-2-cyclopentylacetophenon werden in 460 ml Dioxan gelöst, worauf man 21,6 g (0,72 rol) Paraformaldehyd und 9,65 g konzentrierte Schwefelsäure zusetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden auf 80-85° C erhitzt. Das Dioxan wird unter vermindertem Druck abgedampft, und zu dem als Rückstandhinterbleibenden Harz setzt man Wasser zu und extrahiert sodann mit Äther. I)er Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedapft, und beim Verrühren des Rückstandes mit 5 ml Hexan erhält man einen festen Stoff, den man aus Ligroin umkristallisiert. Man erhält 33,3 g 4'-(2-Cyclopentyl-2-methylenacetyl)-2',3'-dichloranisol ; P. 59-65° C. Durch Umkristallisieren aus Butylchlorid gewinnt man eine analysenreine Probe (1'. 66-67,5O C Analyse Berechnet für 016H16C1202: C = 60,21 ; H = 5,37 %; gefunden: C = 60,19 ; H = 5,42 00.
  • Stufe C ; 2-Cyclopentyl-5-methoxy-6,7-diohlor-1-indanon 33,3 g 4'-(2-cyclopentyl-2-methylenacetyl)-2',3'-dichloranisol werden in 150 ml 98-prozentiger Schwefelsäure gelöst, und die Lösung wird 1,5 Stunden bei 200 a gerührt. Dann wird die Lösung unter Rühren zu Eiswasser zugetropft. Die wässrige Phase wird von den harzigen Produkt dekantiert, worauf man frisches Wasser zusetzt Nach 20 Stunden erstarrt das Harz und wird aus einen Gemisch aus 3 Teilen Hexan und 1 Teil Benzol umkristallisiert. So erhält man 2-Cyclopentyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon ; F. 116-117° C.
  • Analyse Berechnet für C16H16Cl2O2 : C = 60,21 % ; H = 5,37 % ; gefunden: C = 60,29 % ; H = 5,35 %.
  • Stufe D : 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon 7,5 g (0,025 Mol) 2-Cyolopentyl-5-methyoxy-6,7-dichlor-1-indanon werden unter Stickstoff in 200 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan gelost. Die Lösung wird mit Natriumhydrid (57 % in Mineralöl; 1,16 g, 0,0275 Mol) versetzt und das Gemisch bei 80°C gerührt, bis die Wasscrstoffentwicklung aufhört (2 Stunden). Dann wird die Lösung gekühlt, mit 7,5 ml Methyljodid versetzt und das Gemisch wieder auf Rückflusstemperatur erhitzt und sodann gekühlt. Der grösste Teil des 1,2-Dimethoxyäthans wird abgedampft, und nach den£ Zusatz von Wasser zu dem Rückstand erstarrt dieser bald und wird aus Methylcyclohexan und dann aus einem Gemisch aus 4 Teilen Äthanol und 1 Teil Wasser umkristallisiert. So erhält man 3,4 g 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon ; F. 109-111,5° C.
  • Analyse Berechnet für C17H18C1202: C = 61,35 % ; H = 5,79 % ; gefunden: a = 61,71 %; H = 5,84 .
  • Stufe E : 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon 3,4 g (0,0109 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon werden zu 180 ml trockenem Heptan zugesetzt, worauf man 4-,36 g (0,0327 Mol) Aluminiumchlorid zusetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt und das Heptan dann von dem harzartigen Rückstand abdekantiert. Der Rückstand wiFd zu einer Lösung von 15 ml 12n Salzsäure in 200 ml Eiswasser zugesetzt. Der sich abscheidende feste Stoff wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 2,77 g 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ; F. 190-194° C.
  • Analyse Berechnet für C16H16C1202: C = 60,21 ; H = 5,37 ; gefunden: C = 60,43 ; H = 5,41 .
  • Stufe F : (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäyure 2,77 g (0,00926 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon werden zu 40 ml Dimethylformamid zugesetzt.
  • Dann setzt man 3,21 g (0,0232 Mol) Kaliumcarbonat und 3,34 g (0,0232 Mol) Bromessigsäureäthylester zu. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei 55-60° C gerührt, dann mit 40 ml 10-prozentiger Natronlauge versetzt und noch 1 1/2 Stunden bei 80-85° C gerührt. Dann setzt man das Gemisch zu 500 ml 2-prozentiger Salzsäure zu. Der feste Niederschlag wird in Äther aufgenommen. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein narzartiger fester Stoff hinterbteibt, der aus Essigsäure umkristallisiert wird. Man erhält 950 mg (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diohlor-5-indanyloxy)-essigsäure ; F. 113-114° C. Die (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-eseigsäure hat auch eine allotrope Form, die bei 139,5-141° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C17H18C1204: C = 57,16 % ; H = 5,08 % ; gefunden: a = 57,29 ; H = 5,34 %.
  • B e i s p i-e l 11 Verfahren zur Herstellung von (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxyl-ossigsäure Stufe A : 2-cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -indanon Eine Lösung von 7,35 g (0,03 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon in 100 ml tert.Butylalkohol wird in einer inerten Atmosphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt und mit .4,48 g (0,04 Mol) Kalium-tert.butylat versetzt. Nach 1 1/2-stündigem Erhitzen am Rückflusskühler setzt man 9,9 g (0,06 Mol) Uyclopentylbromid zu und erhitzt noch eine weitere Stunde auf Rüchflusstemperatur. Das Reaktionsgemisch wird in 1 1 Wasser gegossen, und man erhält 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon; P. 109-111° C.
  • Stufe B : 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-diohler-1 -indanon 3,4 g (0,0109 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon werden zu 180 ml trockenem Heptan zugesetzt, worauf ma-n 4,36 g (0,0327 Mol) Aluminiumchlorid zusetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt und das Heptan dann von dem harzartigen Rückstand abdekantiert. Der Rückstand wird zu 200 ml Eiswasser, die 15- ml 12n- Salzsäure enthalten, zugesetzt. Der feste Niederschlag wird aus Benzol umkristallisiert, So erhält man 2,77 g 2--Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ; F. 190-194° C.
  • Analyse Berechnet für C16H16C1202: C = 60,21 ; H = 5,37; gefunden: C = 60,43 ; H = 5,41 fo.
  • Stufe C : (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure-tert. butylester Ein Gemisch aus 2,98 g (0,01 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 2,15 g (0,011 Mol) Bromessigsäure-tert.butylester, 276 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat und 15 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde bei 250 C gerührt und dann in 50 ml Wasser gegossen. Der sich abscheidende (1-Oxo-2-cyclopentyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure-tert. butylester wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Stufe D : (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-motyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy- essigsäure Eine Lösung von 4,13 g 0.01 Mol) (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diohlor-5-indanyloxy)-essigsäure-tert. butylester und 0,3 g p-Toluoluslfonsäure in 50 ml Benzol wird 10 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf 25° C gekühlt.
  • So erhält man (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-cessigsäure, dic nach dem Umkristallisioren aus Essigsäure bei 113-114° C schmilzt.
  • B e i 5 p i e 1 12 (1-Oxo-2-benzyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäyure Stufe A : 2-Benzyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon 1,68 g (0,015 Mol) Kalium-tert. butylat in 40 ml trockenem tert.Butylalkohol werden zu einer am Rückflusakühler siedenden Lösung von 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon in 50 ml Benzol zugesetzt. Nach 30 Minuten langem Erhitzen auf Rückflusstemperatur tropft-man eine Lösung von 1,72 g (0,01 Mol) Benzylbromid in 10 ml Benzol zu. Nach weiterem 50 Minuten langen Erhitzen auf Rückflusstemperatur wird das Gemisch gekühlt, mit 10 ml Wasser versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und in Äther aufgenommen.
  • Die Atherlösung wird mit Wasser und inj''- gesättigter kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der sirupartige Rückstand von 2-Benzyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (3 g) wird unmittelbar ohne Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.
  • Stufe B : 2-Benzyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon 6 g 2-Benzyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon werden mit 60 g Pyridin-hydrochlorid gemischt, und das Gemisch wird 3 Stunden auf 1800 a erhitzt. Die dunkle Plüssigkeit wird in 1 l Wasser gegossen und das dunkle pulverförmige Produkt gesammelt und aus Essigsäure umkristallisiert. So erhält man 2 g 2-Benzyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ; ?, 219-221° C. Das Produkt wird durch sein kernmagnetisches Resonanzspektrum identifiziert.
  • NI4R: (DMSO-D6) - 211,5 (is- -OH) 3 7,2 (58 - aromatisch) 2 6,9 (1& - aromatisch) 9 1,1 (35 - -CH3) Stufe C : (1-Oxo-2-benzyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure 2 g (0.0062 Mol) 2-Renzyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon werden in 20 ml Dimethylformarnid gelöst, und die Lösung wird mit 1 g (0,007 Mol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei 600 C gerührt, dann mit 1,17 g (0,007 Mol) Bromessigsäureäthylcstor versetzt und noch 2 Stunden bei 600 C gerührt. Dann setzt man eine Lösung von 0,56 g (0,01 Mol) Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol zu. Das Gemisch wird 1/2 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann in 500 ml Wasser gegossen. Die Lösung wird filtriert und mit Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende Öl wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit t Wasser gewaschen, über magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand erstarrt beim Verrühren mit Butylchlorid und wird aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigsäure nntl Wasser umkristallisiert. So erhält man 1,1 g (1-Oxo-2-benzyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ; S. 167-1680 C.
  • Analvse Berechnet für C9H16Cl204: C = 60,18 %; H = 4,25 %; gefunden: C = 60,13 ; H = 4,33 .
  • B e i s p i e 1 13 [1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxy]-essigsäure Stufe A : 2,3-Dichlor-4-(6-bromhexanoyl)-anisol Ein Gemisch aus 89 g (0,50 Mol) 2,3-Dichloranisol und 120 (0,59 Mol) 6-Bromhexanoylchlorid in 500 ml Methylenchlorid, wird unter Rühren auf 5° C gekühlt und im Verlaufe von 1/2 Stunde anteilweise mit 74 g (0,56 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden auf 250 C gehalten und dann in eine lösung von 100 ml Salzsäure in 1 1 Ei'swasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser, mit 2-prozentiger Natronlauge sowie mit vardünnter Salzsäure gewaschen. Das Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck abgedampf. Das Rohprodukt wird in 200 ml Äther gelöst, die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit 600 ml Hexan versetzt. So erhält man 2,3-Dichlor-4--(6-bromhexanoyl)-anisol; P.. 52-53° C.
  • Analyse Berechnet für C13H15BrCl2O2 : C = 44,10 %; H = 4,27 % ; gefunden: C = 44,33 % ; H = 4,16 .
  • Stufe B : 2-(4-Chlorbutyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon Ein Gemisch aus 10 g 2,3-Dichlor-4-(b-bromhexanoyl)-anisol.
  • 4 g Dimethylamin-hydrochlorid, 2 g Paraformaldehyd und 0,5 ml Essigsäure wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann mit 30 ml Dimethylformamid versetzt und noch 2 1/2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen de3 Ä:;her.; erhält man 9 g rohes 2,3-Dichlor-4-(6-chlor-2-methylenhexanoyl)-anisol, welches durch Behandeln-mit 50 ml konzentrierter Schwefelsäure cyclialkyliert wird. Die Schwefelsäurelösung wird in 300 ml Wasser gegossen, worauf man 5,8 g 2-(4-Chlorbutyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon gewinnt, welches nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 92° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C14H15Cl3O2 : C = 52,28 % ; H = 4,70 % ; Cl = 33,07 % ; gefunden: C = 52,25 % ; H = 4,50 ; Cl = 33,03 %o.
  • Stufe C : 5'-Methoxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indanon) Eine Suspension von 370 mg (0,0155 Mol) Natriumhydrid in 250 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird unter Rühren in einer inerten Atmosphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Zusatz einer Lösung von 4,5 g (0,014 Mol) 2-(4-Chlorbutyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan im Verlaufe von 20 Minuten erhitzt man noch 3 Stunden auf Rückflusstemperatur. Dann wird das Lösungsmittel bis auf ein Volumen von 50 ml abdestilliert und der Rückstand in 300 ml Wasser gegossen. So erhält man 2,6 g 5'Methoxy-6',7'-dichlorapiro-(cyclopentan-1,2'-indanon), welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser bei 170° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C14H14Cl2O2 : C,= 58,97 ; II = 4,95 % ; C = 59,34 %; H = 5,08 .
  • Styufe D : 5'-Hydroxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indanon) Ein Gemisch aus 2,6 g (0.0091 Mol) 5'-Methoxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indanon) und 26 g Pyridin-hydrochlorid wird 1 Stunde unter Rühren auf 1850 C erhitzt und dann in 200 ml Nasser gegossen. Es scheiden sich 2,3 g 5'-Hydroxy- 6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-i:ffdanor) ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 236° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C13H12Cl2O2 : C = 57,55 % ; H = 4,46 % ; gefunden: C = 57,77 %-; H = 4,54 %.
  • Stufe E : [1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5 t -ylox-essigsäure [1'-Oxo-6',7'-drchlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxy]-essigsäure wird nach Stufe G des Beispiels 5 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 2,3 g (0,0085 Mol) 5'-Hydroxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indanon), 2,7 g-Kaliumcarbonat, 2,1 ml Bromessigsäure.äthylester und' 25 ml Dimethylformamid. Dieses Verfahren liefert 2,7 g [1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxy]-essigsäure (Ausbeute 96 %), die nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 195° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C15H14-C1204: a = 54,-73 % ; H = 4,29 ; - gefunden: C = 55,00 %; H = 4,25-%.
  • B e i s p i e 1 14 [1-Oxo-2-92-chlorallyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy] essigsäure Stufe A : 2-Methyl-2-propargyl-5methoxy-6,7-dicyhlor-1 -indanon 2-Methyl-2-propargyl-5-methoxy-6, 7-dichlor-1 -indanon wird nach Stufe B des Beispiels 4 mit Hilfe der folgenden Stoffe hergestellt: 14,7 g (0,06 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, 1,72 g (0,072 Mol) Natriumhydrid, 500 ml ,1,2-Dimethoxyäthan und 8 ml Propargylbromid. Nach diesem Verfahren erhält man 16,5 g 2-Methyl-2-propargyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (Ausbeute 97'?,o), welches nach dem Umkristallisieren aus Methylcyclohexan bei 1180 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C14H12Cl2O2 : C = 59,39 % ; H = 4,27 % ; gefunden: C = 59,76 %; H = 4,40 %.
  • Stufe B : 2-(2-Chlorallyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon Ein Gemisch aus 11 g (0,03-9 Mol) 2-Methyl-2-propargyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 110 g Pyridin-hydrochlorid wird 1 Stunde unter Rühren auf 1850 C erhitzt und dann in 500 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wird aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser umkristallisiert, und man erhält auf diese Weise 6,5 g 2-(2-Chlorallyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ; F. 1830 C.
  • Stufe C : [1-Oxo-2-(2-chlorallyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy]-esaigsäure [1-Oxo-2-(2-chlorallyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy]-- essigsäure wird gemäss Stufe D des Beispiels 4 mit Hilfe der folgenden Stoffe hergestellt: 4,8 g (0,0157 Mol) 2-(2-Chlorallyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 6,0 g Kaliumcarbonat, 4,5 ml Bromessigsäureäthylester und 55 ml Dimethylformamid. Dieses Verfahren liefert 2,7 g [1-Oxo-2-(2-chlorallyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy]-essigsäure (Ausbeute 48 %), die nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 160-162° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C15H13Cl3O4 : a = 49,54 ; H = 3,6b %; Cl = 29,25 %; gefunden: C = 49,31 %; H = 3,55 %; Cl = 29,26 %.
  • B e i s p i e l 15 [1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indan-5'-yloxy] essigsäure Stufe A : 2,3-Dichlor-4-(7-bromheptanoyl)-anisol Die obige Verbindung wird nach dem Verfahren der Stufe A des Beispiels 13 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt : 89 g (0,5 Mol) 2,3-Dichloranisol, 127 g (0,56 Mol) ,7-Bromheptanoylchlorid, 74 g (0,56 Mol) Aluminiumchlorid und.
  • 500 ml Methylen'chlorid. Das Verfahren liefert 107 g 2,3-Dichlor-4-(7-bromheptanoyl)-anisol (Ausbeute 58 ), welches nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 570 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C14H17BrC1202: C = 45,68 ; N = 4,65 ; gefunden: C = 45,53 ; H = 4,66 .
  • Stufe B: 2-(5-Chlorpentyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon Die obige Verbindung wird gemäss Stufe B des Beispiels 13 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 22,5 g (0,06 Mol) 2,3-Dichlor-4-(7-bromheptanoyl)-anisol, 22,5 g imethylamin-hydrochlorid, 4,7 g Paraformaldehyd und 1,8 ml Es-.sigsäure. Das rohe α,ß-ungesättigte Keton wird in 100 ml Schwefelsäure cyclialkyliert. Dieses Verfahren liefert 15 g 2-(5-Chlorpentyl)-5-mothoxy-6,7-dichlor-1-indanon, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan bei 115° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C15H17Cl302: C = 53,67 %; H = 5,10 ; Cl = 31,69 %; gefunden: C = 53,39 ; H = 5,15 %; Cl = 31,36 %o.
  • Stufc C : 5'-Methyoxy-6',7'-dichloropiro-(cyclohexan-1,2'-indanon) Die obige Verbindung wird gemäss Stufe A des Beispiels 12 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 11 g (0,0289 Mol) 2-(5-Chlorpentyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, 150 ml Benzol, 100 ml tert. Butanol und 4,86 g Kalium-tert. butylat.
  • Das Verfahren liefert 8,6 g 5'-Methoxy-6',7'-dichlorspiro-(cSclohexan-1,2'-indanon) (Ausbeute 100 %). welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 2100 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C15H16Cl2O2 : C = 60,21 % ; H = 5,39 % ; gefunden: C = 60,37 %; H = 5,46 .
  • Stufe D : 5'-Hydroxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indanon) Die obige Verbindung wird gemäss Stufe D des Beispiels 13 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 9,0 g 5'-Methoxy-6',7'-dichlorspiro-(cyolchexan-1,2'-indanon) und 90 g Pyridin-hydrochlorid. Das Verfahren liefert 8,0 g 5'-Hydroxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclchexan-1,2'-indanon) (Ausbeute 93 ), welches näch dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 268-270° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C14H14C1202: C = 58,96 % ; H = 4,95 % ; gefunden: C = 59,08 % ; H = 5,01 %.
  • Stufe E : [1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indan)-5'-yloxy]-essigsäure Die obige Verbindung wird gemäss Stufe G des Beispiels 5 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 8,0 g 5'-Hydroxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indanon), 7,0 g Kaliumcarbonat, 6,0 ml Bromessigsäureäthylester und 60 ml Dimethylformamid. Das Verfahren liefert 7,0 g J'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indan)-5'-yloxi7-essigsäure (Ausbeute 73 %), die nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 2250 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C16H16Cl2O4 ; C = 55,99 ; H = 4,70 %; gefunden: C = 55,69 %; H = 4,73 fo.
  • B e i s p i c l 16 5-(1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol Stufe A: (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril Ein Gemisch aus 8,2 g (0,03 Mol) 2-Isopropyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 4,15 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat, 2,4 g (0,032 Mol) Chloracetonitril und 0,5 g Kaliumjodid in Aceton wird 18 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt, Man erhält 8,0 g (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril ; F. nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid 133 C.
  • Analyse Berechnet ftir C15H15Cl2NO2 : C = 57,71 %; H = 4,84 %; N = 4s49 k; gefunden: C = 57,53 %; H = 4,72 %; N = 4,57 %.
  • Stufe B : 5-(1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl ) -tetrazol Eine Lösung von 6,2 g (0,02 Mol) (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril, 1,55 g (0.024 Mol) Natriumazid und 1,24 g (0,023 Mol) Ammoniumchlorid in 30 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde unter Rühren in einer inerten Atmosphäre erhitzt, dann in 200 ml Wasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Es scheiden sich 4,2 g 5-(1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dicyhlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol ab, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser bei 1730 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C15H16Cl2N4O2: C =50,72 ; H = 4,54 0; N = 15,77 ; gefunden: C = 50,53 ; H = 4,36 %; N = 15,66 0f.
  • B e i s p i e l 17 (1-Oxo-2-cyclopentyl-2,6-dimethyl-7-chlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A : 2'-Chlor-3'-methyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacetophenon Man arbeitet nach Stufe A des Beispiels 9 unter Verwendung der folgenden Stoffe: 36,5 g (0,234 Mol) 2-Methyl-3-chloranisol, 37,7'g (0,257 Mol) Cyclopentylacetylchlorid, 34,3 g (0,257 Mol) Aluminiumchlorid und 250 ml Methylenchlorid. So erhält man 50 g 2'-Chlor-3'-methyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacetophenon (Ausbeute 80 %), welches bei 0,6 mm Hg bei 145-165°C überdestillicrt.
  • Analyse Berechnet für C15H19ClO2: 0 = 67,54 ; H = 7,18 %o; gefunden: o = 67,53 ; H = 7,41 .
  • Stufe B : 2'-Chlor-3'-methyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacrylophenon Man arbeitet nach Stufe B des Beispiels 9 unter Verwendung der folgenden Stoffe: 45 g (0,169 Mol) 2'-Chlor-3'-methyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacetophenon, 12,6 g (0,42 Mol) Paraformaldehyd, 61 g (0,75 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 4,2 ml Essigsäure. So erhält man 36,3 g 2'-Chlor-3'-methyl-4'-methoxy-2-cyolopentylaerylophenon (Ausbeute 78 %), welches nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 45-46.5° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C16H19ClO2 : C = 68,93 00; H = 6,87 ; gefunden: C = 69,02 ; H = 6,96 00.
  • Stufe C: 2-Cyclopentyl-5-methoxy-6-methyl-7-chlor-1-indanon Man arbeitet nach Stufe C des Beispiels 9 unter Verwendung der folgenden Stoffe: 36,3 g 2'-Chlor-3'-methyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacrylophenon und 200 ml Schwefelsäure. So erhält man 30,7 g 2-Cyclopentyl-5-methoxy-6-methyl-7-chlor-1-indanon (Ausbeute 85 %) ; F. nach dem Umkristallisieren aus Hexan 73-74° C.
  • Analyse Berechnet für C16H19 Cl2 : C = 68,93 % ; H = 6,87 % ; gefunden: a = 69,08 ; H = 6,76 .
  • Stufe D : 2-Cyclopentyl-2,6-dimethyl-5-methoxy-7-chlor-1 -lndanon Man arbeitet nach Stufe D des Beispiels 9 unter Verwendung der folgenden Stoffe: 2,79 g (0,01 Mol)-2-Oyclopentyl-5-methoxy-6-methyl-7-chlor-1-indanon, 0,264 g (0,011 Mol) Natriumhydrid, 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan und 3,11 ml (0,05 Mol) Methyljodid. So erhält man 2,8 g 2-Cyclpentyl-2,6-dimethyl-5-methoxy-7-chlor-1-indanon (Ausbeute 96 %), welches nach der Reinigung durch Chromatographie bei 48-52° C sehmilzt.
  • Analyse Berechnet für 017H21C102: C = 69,73 ; H = 7,23 %; -gefunden: C = 69,68 %; H = 7,33 %.
  • Stufe E: 2-Cyclopentyl-2,6-dimethyl-5-hydroxy-7-chlor-1-indanon Man arbeitet nach Stufe F des Beispiels 5 unter Verwendung der folgenden Stoffe: 5,4 g (0,0184 Mol) 2-Cyclopentyl-2,6-dimethyl-5-methoxy-7-chlor-1-indanon, 7,36 g (0,552 Mol) Aluminiumchlorid und 200 ml Heptan. Man erhält 3,3 g 2-Cyclopentyl-2,6-dimethyl-5-hydroxy-7-chlor-1-indanon ; F. nach Umkristallisieren aus cinem Gemisch aus Äthanol und Wasser 175-177°C.
  • Analyse Berechnet für C16H19C102: C = 68.93 % ; H = 6,87 %; gefunden: C = 69,07 ; H = 6,71 %.
  • Stufe F : (1-Oxo-2-cyclopentyl-2,6-dimethyl-7-chlor-5 indanyloxy)-essigsäure Man arbeitet nach Stufe F des Beispiels 9 unter Verwendung der folgenden Stoffe: 3,1 g (0,011 Mol) 2-Cyclopentyl-2,6-dimethyl-5-hydroxy-7-chlor-1-indanon, -3,8 g (0,0275 Mol) Kaliumcarbonat, 3,1 ml (0,0275 Mol) BromessigsXureäthylester und 50 ml Dimethylformamid. So erhält man 76 g (1-Oxo-2-cyclopenZ tyl-2,6-dimethyl-7-chlor-5-indanyloxy)-essigsäure, die nach dem Verrühren mit Hexan bei 117-119° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C18H21ClO4: C = 64,18 %; H = 6,29 ; gefunden: C = 64,22 %; H = 6,37 %.
  • B e i 5 p i e 1 18 (1-Oxo-2-cinnamyl-2-methyl-6,7-dichlor-5indanyloxy)-essigsäure Stufe A: 2-Cinnamyl-2-methyl-5-methoxy-6, 7-dichlor-1-indanon Man arbeitet nach Stufe A des Beispiels 12 unter Verwendung der folgenden Stoffe: 2,5 g (0,01 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, 65 ml tert.Butylalkohol, 60 ml Benzol, 1,68 g (0,015 Mol) Kalium-tert.butylat und 2 g (0,01 Mol) Cinnamylbromid. Man erhält 3,4 g 2-Cinnamyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (Ausbeute 94 Vo), das ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet wird.
  • Stufe B : 2-Cinnamyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon Man arbeitet nach Stufe B des Beispiels 7 unter Verwendung der folgenden Stoffe: 3,4 g 2-Cinnamyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 35 g Pyridin-hydrochlorid. So er--hält man 2,3 g 2-Cinnamyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon (Ausbeute 72 d0), das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Essigsäure und Wasser bei 201-203° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C19H16Cl2O3 : C = 65,72 % ; H = 4,64 % ; gefunden: C = 65,62 %; H = 4,60 00.
  • Stufe C : (1-Oxo-2-cinnamyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsaure Man arbeitet nach Stufe G des Beispiels 5 unter Verwendung der folgenden Stoffe: 2,6 g (0,009 Mol) 2-Cinnamyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 1,67 g (0,010 Mol) Bromessigsäureäthylester, 1,38 g (0,010 Mol) Kaliumcarbonat und 30 ml Dimethylformamid. Dabei erhält man 1,6 g (1-Oxo-2-cinnamyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure (Ausbeute 44 %), die nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 110-120° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C21H18Cl2O4 : C = 62,24 % ; H = 4,48 % ; gefunden: C = 62,)7 %; H = 4,53 .
  • B e i 5 p i e 1 19 (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-3-brom-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureäthylester Stufe A : (1-Oxo-2-isopropyl-2-mothyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureäthylester Eine Lösung von 8,0 g (0,024 Mol) (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäuro in 50 ml Äthanol wird mit 13 ml Bortrifluorld-ätherat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann mit Wasser versetzt und gekühlt. Man erhält 7,5 g (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureäthylester (Ausbeute 87 ); F. 1130 C.
  • Analyse Berechnet für C17H20Cl2O4 : C = 56,84 % ; H = 5,61 % ; gefunden: zu C = 56,82 d,0; H = 5,63 %.
  • Stufe B : (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-3-brom-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureäthylester Eine Lösung von 3,6 g (0,01 Mol) (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureäthylester, 2,4 g (0,0134 Mol) N-Bromsuccinimid und 20 mg Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff wird 4 Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten und dann gekühlt, worauf man das Succinimid abfiltriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt und aus Cyclohexan umkristallisiert.
  • Man erhält praktisch reinen (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-3-brom-6,7-diceffl1or-5-indanyloxy)-essigsäureäthylester; F. 83-85° C.
  • Analyse Berechnet für C17H19BrCl2O4 : C = 46,60 %; H = 4,37 %; gefunden: C = 46,80 %; H =, 4,37 %.
  • B e i 5 p i e 1 20 (1-Oxo-2,2,3-trimethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy-essigsäure Stufe A : 2',3'-Dichlor-4'-methoxy-2-methylbutyrophenon Man arbeitet nach Stufe A des Beispiels 5 unter Verwendung von 100 g, (0,555 Mol) 2,3-Dichloranisol, 75 g (0,62 Mol) 2-Methylbutyrylchlorid, 83 g (0,62 Mol).Aluminiumchlorid und 400 ml Methylenchlorid. So, erhält man 2',3'-Dichlor-4'-methoxy-2-methylbutyrophenon.
  • Stufe B : 2-Brom-2-methyl-2',3'-dichlor-4'-methoxybutyrophenon Man arbeitet nach Stufe B des Beispiels 5 unter Verwendung von 26 g (0,10 Mol) 2',3'-Dichlor-4'-methoxy-2-methylbutyrophenon, 75 ml Essigsäure und 16 g (0,10 Mol) Brom. So erhält man 2-Brom-2-methyl-2',3'-dichlor-4'-methoxybutyrophenon.
  • Stufe C : 2-Äthyliden-2',3'-dichlor-4'-methoxypropiophenon Man arbeitet nach Stufe C des Beispiels 5 unter Verwendung von 34 g (0,1 Mol) 2-Brom-2-methyl-2',3'-dichlor-4'-methoxybutyrophenon, 17,4 g (0,2 MOl) lithiumbromid und 200 ml Dimethylformamid. Man crhält 2-Äthyliden-2',3'-dichlor-4'-methoxypropiophenon. ¼ Stufe D: 2,3-Dimethyl-5-m.ethoxy-6,7-dichlor-1-indanon Man arbeitet nach Stufe D des Beispiels 5 unter Verwendung von 30 g 2-Äthjyliden-2',3'-dichlor-4'-methoxypropiophenon und 120 ml Schwefelsäure. So erhält man 2,3-Dimethyl-5-methoxy-6, 7-dichlor- 1 -indanon.
  • Stufe E : 2,2,3-Trimethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon Man arbeitet nach Stufe E des Beispiels 5 unter Verwendung-von 13 g (0,05 Mol) 2,3-Dimethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, 1,44 g (0,06 Mol) Natriumhydrid, 500 ml 1,2-Dimethoxyäthan und 8 ml Methyljodid und erhält 2,2,3-Trimethyl-5-mothoxy-6,7-dichlor-1 -indanon.
  • Stufe F: 2,2, 3-Trimethyl-5-hydroxy-6, 7-dichlor-1-indanon Wenn man gemäss Stufe B des Beispiels 7 unter Verwendung von 10 g 2,2,3-Trimethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 100 g Pyridin-hydrochlorid als Reaktionsteilnehmer arbeitet, erhält man 2,2,3-Trimethyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indnon.
  • Stufe G: (1-Oxo-2,2,3-trimethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Ein Gemisch aus 6,1 g (0,025 Mol) 2,2;3-Trimethyl-5-hydro2r.y-6,7-dichlor-1-indanon, 5,58 g (0,03 Mol) Jodessigsäure und 4,14 g (0,03 Mol) Kaliumcarbonat in 80 ml Aceton wird 20 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Aceton wird abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag von (1-Oxo-?,2,3-trimethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • B e i 5 p i e 1 21 (1-Oxo-2-cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A : 2',3'-Dimethyl-4'-methoxycyclopentylacetophenon Wenn man nach Stufe A des Beispiels 5 unter Verwendung' von 73,9 g (0,544 Mol) 2,3-Dimethylanisol, 87,6 g (0,598 Mol) Cyclopentylacetylchlorid, 80,0 g (0,598 Mol) Aluminiumchlorid und 500 ml Methylenchlorid arbeitet, erhält man 114,4 g 2',3'-Dimethyl-4'-methoxycyclopentylacetophenon (Ausbeute 86 %), welches bei 1 mm Hg bei 150-165° C destilliert.
  • Analyse Berechnet für 016H2202: C = 78,01 % ; H = 9,00 %; gefunden: C = 78,20 %; H = 9,52 .
  • Stufe B: 2',D'-Dimetnyl-4'-m,ethory-2-cyclopentylacrylophenon Wenn man nach Stufe 3 des Beispiels 9 unter Verwendung von 71,5 g (0,291 Mol) 2',3'-Dimcthyl-4'-methoxycyclopentylacetophenon, 21,8 g Paraformaldehyd, 105 g Dimethylamin-hydrochlorid und 7,3 ml Essigsäure arbeitet, erhält man 62 g 2',3'-dimethyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacrylophenon (Ausbeute 82 ?/0).
  • Stufe C : 2-Cyclopentyl-5-methoxy-6,7-dimethyl-1-indanon Wenn man nach Stufe C des Beispiels 9 unter Verwendung von 25,2 g 2',3'-Dimethyl-4'-methoxy-2-cyclopentylcrylophenon und 200 ml Schwefelsäure arbeitet, erhält man 25,2 g 2-Cyclopentyl-5-methoxy-6,7-dimethyl-1-indanon (Ausbeute 100 %), welches nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 69-70° C schmilzt.
  • analyse Berechnet für C17H22O2 : C = 79,03 % ; H = 8,59 % ; gefunden: C: = 79,63 ; H = 8,87 %.
  • Stufe D : 2-Cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-methoxy-1-indnon Wenn man nach Stufe A des Beispiels 11 unter Verwendung von 2,58 g (0,01 Mol) 2-Cyclopentyl-5-mothoxy-6,7-dimethyl-1-indanon, 50 ml tert. Butanol, 50 ml Benzol, 1,68 g (0,015 Mol) Kalium-tert.butylat und 3,12 ml (0,05 Mol) Methyljodid arbeitet, erhält man 2-Cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-methoxy-1-indanon. Das 2-Cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-methoxy-1-indanon wird durch sein Massenspektrum identifiziert: m/c 272 (M+), 201 (Grundpeak, m+-C5H8).
  • Stufe E: 2-Cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-hZrdroxJr-1-indanon Wenn man nach Stufe B des Beispiels 7 unter Verwendung von 10 g 2-Cyclopentyl-2,o,7-trinethyl-5-methoxg indanon und 100 g Pyridin-hydrochlorid arbeitet, erhält man 2-Cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-hydroxy-1-indanon.
  • Stufe F: (1-Oxo-2-cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-indanyloxy)-essigsäure Wenn man nach Stufe C des Beispiels 5 unter Verwendung von 6,45 g (0,025 Mol) 2-Cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-hydroxy-1 indanon, 7,0 g Kaliumcarbonat, 8,3 g Bromessigsäureäthylester und 65 ml Dimethylformamid arbeitet, erhält man (1-Oxo-2-cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-indanyloxy)-essigsäure.
  • Wenn man in Stufe A des Beispiels 21 das 2,3-Dimethylanisol durch eine äquimolare Menge 2-Chlor-3-methylanisol ersetzt, erhält man nach den Stufen A bis F dieses Beispiels (1-Oxo-2-cyclopentyl-2,7-dimethyl-6-chlor-5-indanyloxy)-essigsäure.
  • B e i 5 p i e 1 22 Os,«- Dethyl-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6s7-dichlor-5-indanyloxy ) -essigsäure Eine am Rückflusskühler siedende Lösung von 15,5 g (0,05 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hviroxy-6=,7-dichlor-1-indanon in 500 ml Aceton wird in einer inerten Atmosphäre mit 12,6 g (0,25 Mol) festem Natriumhydroxid versetzt. Dann werden im Verlaufe von 10 Minuten 7,6 g (0,69 Mol) Chloroform in 50 ml Aceton zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Nasser gelöst und die Lösung filtriert und mit Salzsäure angesäuert. So erhält man αα-dimethyl-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure.
  • B e i s p i e l 23 4-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-buttersäure Wenn man nach Stufe G des Beispiels 5 unter Verwendung von 30,9 -g (0,1 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 15,2 g (0,11 Mol) Kaliumcarbonat, 200 ml Dimethylformamid, 23s5 g (0,11 Mol) 4-Bsombuttersäureäthylester, 200 ml Wasser und 40 ml 10n Natronlauge arbeitet, erhält man 4-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-buttersäure.
  • B e i 5 p i e 1 24 5 xo-2-cyclopentyl-2-mebhyl-6,7-dichlor-5-indanylOxy)-propionsäure 15,5 g (0,05 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon werden in 50 ml- 10-prozentiger Natronlauge gelöst. Die Lösung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und mit einer solchen Geschwindigkeit mit 36,0 g (0,5 Mol) ß-Propiolacton versetzt, dass das, Reaktionsgemisch auf RückSlusstemperatur bleibt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von 10-prozentiger Natronlauge alkalisch gehalten, Dann wird es gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird mit Äther extrahiert und aus der Ätherlösung mit 5-prozentiger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Durch Ansäuern erhält man das gewünschte Produkt.
  • B e i s p i e 1 25 N-Äthyl-(1-oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy acetamid Eine Lösung von 0,6 g (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-di chlor-5-indanyloxy)-essigs,äure und 0,3 ml Thionylchlorid in 10 ml Benzol wird 1 Stunde auf RückSlusstemperatur gehalten.
  • Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 20 ml Benzol und 0,5 ml Äthylamin ver- -setzt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure und dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Ätherlösung wird über magnesiumsulfat getrocknet und unter, vermindertem Druck eingedampft. So erhält man N-Äthyl-(1-oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetamid, welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 1460 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C17H21C12N03: C = 56,99 ; H = 5,91 ; N = 3,91 ; gefunden: C = 57,04 %; H = 6,04 %; N - 3,91 00.
  • B e i s p i e l 26 (-)-(1-Oxo-2-8isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy) essigsäure Eine Lösung von 36,5 g (0,11 Mol) racemischer (1-Oxo-2-i90-propyl-2-methyl-6,7 dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure in 200 ml absolutem Äthanol wird mit einer Lösung von 32,5 g (0,011 Mol) l-(-)-Cinchonidin in 150 ml absolutem Äthanol versetzt. Das sich abscheidende Salz wird sechsmal aus Acetonitril umkristallisiert, in Wasser gelöst und die Lösung mit Salzsäure angesäuerte Die Lösung wird mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält (-)-(1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-di chlor-5-indanyloxy)-essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Essigsäure und Wasser bei 1450 C schmilzt.
  • [α]m25 = -48,4° (C. 3. Aceton) Analyse Berechnet für C15H16Cl2O4 : C = 54,40 % ; H = 4,87 % ; gefunden: C = 53,95 %; H = 4,87 %.
  • B e i s p i e 1 27 (+)-(1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Aus den Filtraten des nach Beispiel 26 hergestellten Produkts werden nach Zusatz von wässriger Säure 16,6 g (0,050 Mol) teilweise optisch aufgelöste (+)-(1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure isoliert, die in 1,6 1 Acetonitril gelöst werden, worauf man 14,7 g (0,050 Mol) Cinchonin zusetzt. Das sich abscheidende Salz wird fünfmal aus Acetonitril umkristallisiert. Die (+)-(1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure wird, wie im Beispiel 26 beschrieben, isoliert und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Essigsäure und Wasser bei 1480 c.
  • [α]D25 = +48,40 (C, 3, Aceton) Analyse Berechnet für C15H16Cl2O4 : C = 54,40 % ; H = 4,87 % ; gefunden: C = 54,43 ; H = 4,98 .
  • B e i s p i e l 28 (+)-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanylOxy)-essigsäure Eine Lösung von 66,51 g (0,1862 Mol) (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure in 500 ml absolutem Äthanol wird mit einer Lösung von 54,81 g (0,1862 Mol) l-(-)-Cinchonidin in 500 ml absolutem Äthanol versetzt, worauf man 1 1 Wasser zusetzt. Das sich abscheidende Salz wird aus 50-prozentigem wässrigem Äthanol sechsmal umkristallisiert.
  • Die (+)-(1 -Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6 , 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure wird, wie in Beispiel 26 beschrieben, isoliert; F. 70-74° C.
  • [α]D25 = +34° (C, 2, Aceton) Analyse Berechnet für C17H18C1204: C = 57,16 %; H = 5,08 %; Cl = 19,85 %; gefunden: C = 57,10 ; H = 5,41 %; Cl = 19,66 .
  • B e i s p i e l 29 (-)-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Aus den Filtraten von der Herstellung des Produkts gemäss Beispiel 28 erhält man 8,3 g (0,023 Mol) teilweise optisch aufgelöste (-)-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, die man mit 2,81 g (0,023 Mol) l-(-)-oc-Methylbenzylamin vermischt. Das sich so bildende Salz wird fünfmal aus 50-prozentigem wässrigem Äthanol umkristallisert. Die (-)-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-casigsäure wird, wie in Boispiel 26 beschrieben, isoliert ; F. 70-74° C.
  • [α]D25 = -345 (C, 2, Aceton) Analyse Berechnet für C17H18Cl204: C = 57,16 %; H = 5,08 %; Cl = 19,85 %; gefunden: C = 57,18 %; H = 5,36 %; Cl = 20,00 %.
  • B e i s p i e 1 30 (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanylthio)-essigsäure Stufe A : 2',3'-Dichlor-4'-methylthio-2-cyclopentylncetophenon 2',3'-Dichlor-4'-methylthio-2-cyclopentylacetophenon wird nach Stufe A des Beispiels 10 unter Verwendung von 63,1 g (0,327 Mol) 2,3-Dichlorthioanisol, 300 ml Methylenchlorid, 52,7 g (0,367 Mol) Cyclopentylacetylchlorid und 48,0 g (0,36 Mol) Aluminiumchlorid hergestellt.
  • Stufe B : 2',3'-Dichlor-4'-(2-cyclopentylcryloyl)-thioanisol 2',3'-Dichlor-4'-(2-cyclopentylacryloyl)-thioanisol wird nach Stufe B des Beispiels 10 unter Verwendung von 54,5 g (0,18 Mol) 2',b'-Dichlor-4'-methylthio-2-cyclopentylacetophenon, 21,6 g (0,72 Mol) Paraformaldehyd, 9,65 g konzentrierter Schwefelsäure und 450 ml Dioxan hergestellt.
  • Stufe C : 2-cyolopentyl-5-methylthio-6,7-dichlor-1-indanon 2-cyclopentyl-5-methylthio-6,7-dichlor-1-indanon wird nach Stufe C des Beispiels 10 unter Verwendung von 10 g 2',3'-Dichlor-4'-(2-cyclopentylacryloyl)-thioanisol und 50 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellt.
  • Stufe D: 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methylthio-6,7-dichlor-1 -indanon 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methylthio-6 , 7-dichlor-1 -indanon wird nach Stufe D des Beispiels 10 unter Verwendung von 7,9 g (0,025 Mol) 2-Cyclopentyl-5-methylthio-617-dichlor-1-indanon, 200 ml 1,2-Dimethoxyäthan, 660 mg (0,0275 Mol) Natriumhydrid und 7,5 ml Methyljodid hergestellt.
  • Stufe E : 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-morcapto-6,7-dichlor-1-indanon Eine Suspension von 3,59 g (0,01 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methylthio-6,7-dichlor-1-indanon in 100 ml flüssigem Ammoniak wird unter Rühren und unter Kühlung in einem Bad aus festem Kohlendioxid und Aceton mit 460 mg (0,02 g-Atom) Natrium in kleinen Anteilen versetzt, bis die blaue Farbe bestehen bleibt. Dann setzt man 1,0 g Ammoniumchlorid zu, dampft das überschüssige Ammoniak ab, löst das Reaktionsgemisch in Wasser, säuert an, extrahiert mit Äther und wäscht den Äther extrakt mit Wasser und trocknet ihn über Magnesiumsulfat.
  • Nach dem Abdampfen des ethers unter vermindertem Druck erhält man 2-Cyclopentyl-2-mèthyl-5-mercapto-6,7-dichlor-1-indanon.
  • Stufe F : (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanylthio ) -essigsäure (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanylthio)-essigsäure'wird nach Stufe F des Beispiels 10 unter Verwendung von 3,47 g (0,01 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-mercapto-6,7-dichlor-1-indanon, 40 ml Dimethylformamid, 2,78 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat und 2,9 g (0,02 Mol) Bromessigsäureäthylester hergestellt.
  • B e i s p i e l 31 Hcrstollung von (1-Oxo-2,2-dimethyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A : 2',3'-Dichlor-4'-methoxypropiophenon Ein Gemisch aus 177,0 g (1,0 Mol) 2,3-Dichloranisol und 101,8 g (1,1 Mol) Propionylchlorid in 600 ml Methylenchlorid wird unter Rühren auf 5° C gekühlt und im Verlaufe von 1 1/2 Stunden mit 146,7 g (1,1 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch sich auf 25o 0 erwärmen und giesst es nach 16 Stunden in eine Lösung von 200 ml konzentrierter Salzsäure in 2 1 Eiswasser. Die organische Phase wird mit 10-prozentiger Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 124,5 g 2',3'-Dichlor-4'-methoxypropiophenon ; F. 51-54° C (Ausbeute 53 %).
  • Stufe B : 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidenmethyl)-apisol Ein Gemisch aus 124,5 g (0,53 Mol) 2',3'-Dichlor-4'-methoxypropiophenon und 54,5 ml (0,53 Mol) Benzaldehyd wird in 1 1 Äthanol gelöst, und zu der lösung werden 117,0 ml (0,59 ol) 20-prozentige Natronlauge zugetropft. enn man 3/4 der Natronlauge zugesetzt hat, beginnt das Produkt auszufallen.
  • Nach 2 Stunden bei 250 zu 0 wird das feste Produkt abgesaugt, und man erhält 163,2 g 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidenmethyl)-anisol; F. 137,5-139° C- nach dem Umkristallisieren aus Äthanol (Ausbeute 95 ).
  • Analyse Berechnet für C17H14C1202: C = 63,57 H = 4,39 ; gefunden:. C = 63,69 %; H = 4,49 %.
  • STufe C : 2-Methyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indnon 100 g (0,32 Mol) 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidenmelthyl)-anisol und 400 ml Trifluoressigsäure werden 67 Stunden unter schwachem Rückfluss erhitzt. Die Trifluoressigsäure wird abdestilliert und der ölige Rückstand mit Äther verrührt. Man erhält 80,0 g 2-Methyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, welches nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 155-157° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C17H14Cl2O2 : C = 63,57 % ; H = 4,39 % ; gefunden: C = 63,17 %; H = 4,59 %o.
  • Stufe D : 2,2-Dimethyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-=indanon 9,63 g (0,03 Mol) 2-Methyl-3-phonyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 18,7 ml (0,3 Mol) Methyljodid in Lösung in 100 ml Dimethylformamid werden bei 250 C unter Stickstoff im Verlaufe von 45- Minuten anteilweise mit 4,2 g (0,036 Mol) Natriummethylat versetzt. Das Natriumjodid wird abfiltriert und das gelbe Filtrat zu 500 ml Wasser zugesetzt. Es fallen 6,57 g 2,2-Dimethyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon aus, welches nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 146 bis 1480 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C18H16Cl2O2 : C = 64,49 %; H = 4,81 ; gefunden: C = 64,56 %; H = 5,04 %.
  • Stufe E : 2,2-Dimethyl-3-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon Ein Gemisch aus 6,5 g (0,02 Mol) 2,2-Dimethyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-'dichlor-i-indanon und 60 g Pyridin-hydrochlorid wird 2 Stunden unter Rühren auf 1800 C erhitzt und dann in 800 ml Wasser gegossen. Es scheiden sich 5,10 g 2,2-Dimethyl-3-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren-aus einem Gemisch aus 2 Teilen Äthanol und 1 Teil Wasser bei 259-262° a schmilzt.
  • Analyse Berechnet für-017H14C1202: C = 63,57 %; H = 4,39 ; gefunden: C = 63,09 %; H = 4,52 .
  • Stufe F : (1-Oxo-2,2-dimethyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5indanyloxy)-essigsäure Ein Gemisch aus,5,0 g (0,0156 Mol) 2,2-Dimethyl-3-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 4,32 g (O,0312 Mol) Kaliumcarbonat und 5,22 g (0,0312 Mol) Bromessigsäureäthylester in 60 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rühren auf 55 bis 600 G erwärmt, dann mit einer Lösung von 2,29 g (0,0343 Mol) Kaliumhydroxid in der geringstmöglichen Menge Wasser in 60 ml.
  • Methanol versetzt und 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 600 ml Eiswasser gegossen und mit 6n Salzsäure angesäuert, um das Produkt avazufällen, welches sodann mit Hexan verrührt und aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigsäure und Wasser umkristallisiert wird. Man erhält 2,52 g (1-Oxo-2,2-dimethyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-casigsäure ; F. 163-164,5° C.
  • Analyse Berechnet für C19H16Cl2O4 : C = 60,17 %; H = 4,25 %; Cl = 18,70 %; gefunden: C = 59,57 %; H - 3,91 %; Cl = 18,81 .
  • B e i s p i e l 32 Herstellung von (1-Oxo-2,2,3-trimethyl-3-pheny1-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Stufe A: 2,2,3-Trimethyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon Eine Lösung von 9,63 g (0,03 Mol) 2-Methyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon und 18,7 ml (0,3 Mol) Methyljodid in 100 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei 250 C im Verlaufe von 5 Stunden anteilweise mit 6,72 g (0,06 Mol) Kalium-tert.butylat versetzt, wobei die Lösung zwischen den einzelnen Zusätzen im Eiswasserbad gekühlt wird. Nach gründlicher Alkylierung, d.h. nach dreimaligem Zusatz von je 20 ml Methyljodid und anschliessend 5 g Kalium-tort. butylat wird das Vorfahren so lange wiederholt, bis beim Zusatz der Base keine grüne Farbe auftritt, worauf man mit 6n Salzsäure ansäuert, den Niederschlag mit Hexan verrührt und ihn aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigsäure und Wasser umkristallisiert.
  • So erhält man 3,49 g (1-Oxo-2,2,3-trimethyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure; F. 189-190° a.
  • Analyse Berechnet für C20H18Cl2O4 : C = 61,08 % ; H = 4,61 % ; gefunden: C = 61,21 %; H = 4,69 00.
  • B e i s p 1 e 1 33 Herstellung von [1-Oxo-2-(3-hydroxylbutyl)-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy]-ossigsäure Stufe A : [1-Oxo-2-isopropyl-2-(5-oxobutyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxy]-easigsäure Eine Lösung von 3,17 g (0,01 Mol) (1-Oxo-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und 3,2 g (0,05 Mol) Natriummethylat in 100 ml ethanol und 100 ml Benzol wird in einer inerten Atmosphäre unter Rühren auf 0° 0 gekühlt und im Verlaufe von 1/2 Stunde mit einer Lösung von 2,0 g (0,029 Mol) Methylvinylketon in 10 ml Methanol versetzt, worauf man 72 Stunden bei 250 C rührt. Das Reaktionagemisch wiid mit Essigsäure angesäuert, zur Trockne eingedampft, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. So erhält man [1-Oxo-2-isopropyl-2-(3-oxobutyl)-6,7-dichlor-5-indanyoloxy]-essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 125-128° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C18H20Cl2O5 : C = 54,43 %; H = 5,77 %; gefunden: C = 54,48 %; H = 5,85 %.
  • Stufe B : [1-Oxo-2-(3-hydroxybutyl)-2-isopropyl-6,7-dichlort-indanyloxy]-essigsäure Eine Suspension von 2,0 g (0,0052 Mol) [1-Oxo-2-isopropyl-2-(3-oxobutyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxy]-essigsäure in 50 ml Wasser wird unter Rühren auf 5° C gekühlt und im Verlaufe 1/2 Stunda mit einer Lösung von 0,6 g (0,11 Mol) Kaliumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde bei 10-15° C gerührt und dann mit verdunnter wässriger Salzsäure angesäuert. Die als weisser fester Niederschlag ausfallende [1-Oxo-2-(3-hydroxybutyl)-2-isopropyl-6k,7-dichlor-5-indanyloxy/-essigsäire wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Analyse Berechnet für C18H22Cl205: C = 55,54 fo; H = 5,70 %; Cl = 18,22 ; gefunden: C = 55,54 %; H = 6,21 V; Cl = 18,17 .
  • B e i 5 p i c 1 34 Horstellung von 1-Oxo-2-hydroxycyclopenlyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxyessigsäure 8 ml steriles hydroxyliertes Fermentationsmedium werden zu einem Schrägröhrchen mit Fungus-Mökroorganismen zugesetzt. Das hydroxylierte fermentationsmedium wird durch Vermischen von 50 g/l Cerelose 20 g/l Edamin 5 ml/l Maisquellwasser und Einstellen der Gesamtlösung mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 6,5 hergestellt. Nach Zusatz von 1 1 destilliertem Leitungswasser wird das hydroxylierte Fermentationsmedium im AutokIaven auf 1210 C erhitzt. Das Oberflächenwachstum wird abgeschabt und in 32 mI steriles Medium in einem 250 ml-Kolben überführt, Das Gemisch wird i Stunde geschüttelt, um die Zellen zu verteilen. Nach dem Schütteln setzt man weitere 22 ml Medium zu und schüttelt das Gemisch wieder, so dass man ein Gesamtvolumen von 62 ml erhält. Sieben 2-Liter-Kolben, die je 22 ml dieses Mediums enthalten, werden mit je 8 ml Zellensuspension beimpft. Die Kolben werden 48 Stunden bei 280 C und 220 U/min inkubiert. Zu jedem Kolben werden 1,6 ml einer Methylalkohollösung von 100 mg/ml 1-Oxo-2-cyclopentyl-2-mothyl-6, 7-dichlor-5-indanyloxyessigsäure zugesetzt. 48 Stunden nach dem Zusatz des obigen Ausgangsmaterials wird die Inkubatioii durch Zusatz von 8 ml 85-prozentiger Phosphorsäure zu jedem Kolben unterbrochen. Dann setzt man zu jedem Kolben einen tropfen Polyglycol P-2000 zu und filtriert die lösung durch ein Glasfrittenfilter, um die Zellen von dem Medium abzutrennen.
  • Die verbrauchten Fermentationsmedien aus den einzelnen Kolben werden vereinigt, mit 1000 ml Äthylacetat versetzt, und das gesamte Gemisch wird 2 Minuten im Scheidetrichter geschüttell. Die untere Phase wird von der Emulsion abgezogen und die obere Phase durch ein Glasfirtenfilter geschüttet, um die Emulsion zu brechen. Die dabei erhaltene obere Phase wird von der restlichen unteren Phase abgetrennt und mit einem Stickstoffstrom zur Trockne geblasen. Die Dunnschichtchromatographie ergibt 150 mg Ausgangsmaterial und 750 mg 1-Oxo-2-(hy droI7cyclopenbyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanylOxyessigsaure.
  • B e i s p i e 1 35 (1-Oxo-2-eyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureanhydrid Eine Lösung von 14,3 g (0,04 Mol) (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure in 100 ml Methylenchlorid wird unter Rühren mit einer Lösung von 4,12 g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 1 Stunde wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit 100 ml Äther versetzt. Der Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und der Äther unter vermindertem Druck abgedampft.
  • So erhält man (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureanhydrid als zähflüssiges gelbes Öl.
  • B e i s p i e 1 36 Herstellung von N-Amidno-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyoxy)-acetamid Stufe A: (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy-ac etylchlorid Eine Lösung von 3,57 g (0,01 Mol) (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und 2,38 g (0,02 I-h3l) Thionylchlorid in 50 ml Benzol wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid und Benzol werden bei vermindertem Druck abgedampft, worauf man noch 50 ml Benzol zusetzt und auch diese wieder abdampft.
  • 80 orhä;t man (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetylchlorid als gelbes Öl, welches ohne weitere P.einig1mg in der Stufe B eingesetzt wird.
  • Stufe B : N-amidino-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetamid Eine Bösung von 4,8 g (0,05 Mol) Guanidin-hydrochlorid in 50 ml Methanol wird mit 2,7 g (0,05 Mol) Natriummethylat versetzt, 5 Minuten gerührt, filtriert, um das Natriumchlorid zu entfernen, unter vermindertem Druck auf 10 ml eingeengt und mit dem Produkt der Stufe A versetzt. Nach 1/2 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, wobei man N-Amidino-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetamid erhält ; F. 216° C.
  • Analyse Berechnet für C18H21Cl2N3O2 : C = 54,28 %; H = 5,31 ; N = 10,55 i gefunden: C = 54,47 ; H = 5,66 %; N = 10,33 .
  • B e i s p i e 1 37 Herstellung von (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indsnylexy)-essigsuremethylester Eine Lösung von 357 mg (1 mMol) 1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl 6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure in 5 ml Äther wird mit einer Ätherlösung von Diazomethan versetzt, bis die gelbe Farbe bestehenbleibt. Nach dem Abdampfen des ethers und des überschüssigen Diazomethans erhält man (1 Oxo-2-cyclopentyl-' 2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-esaigsäuremethylester.
  • B e i s p i e 1 38 (1 -Oxo-2-äthyl-2-methyl-3-phenyl-6, 7-dichlor-5-Indanyloxy) -essigsäure Stufe A : 2',3'-Diohlor-4'-methoxybutyrophanon Eine Lösung von 57 g (0,248 Mol) 2',3'-Dichlor-4'-hydroxybutyrophenon in 400 ml Methanol wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann setzt man abwechselnd im Verlaufe 1/2 Stunde Natronlauge (eine Lösung von 40 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser) und Dimethylsulfat in kleinen Anteilen zu, um das Reaktionsgemisch alkalisch zu halten. Beim kühlen scheidet sich ein fester Stoff ab, der aus Hexan umkristallisiert wird. Man erhält 50,2 g 2',3'-Dichlor-4'-methoxybutyrophenon; F. 42-44° Ci Analyse Berechnet für C11H12Cl2O2 : C = 53,46 % ; H - 4,89 % ; gefunden: C = 53,71 0; H = 4,93 %.
  • Stufe B : 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidenlutyryl)-anisol Ein Gemisch aus 19,4 g (0,183 Mol) Benzaldehyd und 42,2 g (0,183 Mol) 2',3'-Dichlor-4'-methoxybutyrophenon in 350 ml absolutem Äthanol wird tropfenweise unter Rühren mit 35,9 ml 20-prozentiger Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird dann noch 22 Stunden gerührt. Der weisse Niederschlag wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Ausbeute 55,6 g = 91 %; F. 127-130° C.
  • Analyse Berechnet für C18H16C1202: C = 64,49 %; H = 4,81 %; gefunden: C = 64,39 ; H = 4,79 q.
  • Stufe C : 2-Äthyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-methoxy-1-indanon 111,0 g (0,331 Mol) 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidenbutyryl)-anisol und 350 ml Trifluoressigsäure werden 70 Stunden zu schwachem Rückfluss erhitzt. Dann wird die Trifluoressigsäure abgetrieben und der ölige Rückstand mit Äther verrührt. Man erhält 88,1 g 2-Äthyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-methoxy-1-indnon auaboute 80 %), welches nach dem Umkristallisieren us Benzol bei 141-143° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C18H16C1202: 0 =-64,49 ; H = 4,81 %; gefunden: C = 64,48 %o; H = 4,87 .
  • Stufe D : 2-Äthyl-2-methyl-3-phonyl-6,7-dichlor-5-methoxy-1-indanon 10,05 g (0,03 Mol) 2-Äthyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-methoxy-1-indanon und 12,5 ml (9,2 Mol) Methyljodid, gelöst in 100 ml Dimethylformamid und 100 ml Benzol, werden bei 0° C unter Stickstoff anteilweise im Verlaufe von 30 Minuten mit 3,54 g (0,033 Mol) Natriummethylat versetzt Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde im Eiswasserbad gerührt, dann in 500 ml Wasser gegossen, mit Benzol -extrahiert und die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. lIan erhäl.t einen öligen Rückstand, der beim Verrühren mit Hexan 7,64 g 2-Äthyl-2-methyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-methoxy-1-indanon (Ausbeute 71 0) liefert, welches nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 1320 o schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C19H18Cl2O2 : C = 65,34 % ; H = 5,19 % ; gefunden: C = 66,05 ; H = 5,36 .
  • Stufe E: 2-Äthyl-2-methyl-3-phenyl-6, 7-dichlor-5-hydroxy-1-indanon Ein Gemisch aus 7,0 g (0,02 Mol) 2-Athyl-2-methyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-methoxy-1-indanon und 70 g Pyridin-hydrochlorid wird unter Rühren 2 Stunden uf 180° C erbitzt und dann in 800 ml Wasser gegossen. Das sich in einer Menge von 6,64 g abscheidende 2-Äthyl-2-methyl-3-phenyl-6, 7-dichlor-5-hydroxy-1-indanon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 2 Teilen Äthanol und t Teil Wasser bei 2480 a.
  • Analyse Berechnet für C1öR16C1202: C = 64,49 %; H = 4,81 % ; gefunden: C = 64,64 %; H = 4,83 ?,o.
  • Stufe F ; (1-Oxo-2-äthyl-2-methyl-3-phenyl-6,7-dichlor-9-indanyloxy)-essigsäure Ein Gemisch aus 6,24 g (0,0186 Mol) 2-Äthyl-2-methyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-hydroxy-1-indanon, 5,15 g (0,0372 Mol) Kaliumcarbonat und 6,22 g (0,0372 Mol) Bromessigsäureäthylester in 60 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rühren auf 55-60° C erwärmt, dann mit 60 ml Wsser und 5 ml (0,05 Mol) IOn Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf 800 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zu einem Gemisch aus 800 ml Wasser und 20 ml 6n Salzsäure zugesetzt, wobei 3,7 g (1-Oxo-2-äthyl-2-methyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ausfallen, die nach dem Umkristallisieren bei 1920 C schmilzt.
  • (Umkristallisation aus H2O/CH3COOH 1:1).
  • Analys e Berechnet für C20H18C1204: C = 61,08 %, H = 4,61'%; gefunden: C = 61,33 ; II = 4,65 .
  • B e i s p i e 1 39 5-(1-Oxo-2-cyclopetnyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl )-tetrazol Stufe A : (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril Wenn man nach Stufe A des Beispiel 16 arbeitet und 8,98 g (0,03 Mol) 2-Cyolopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, 4,15 g Kaliumcarbonat, 2,26 g (0,03 Mol) Chloracetonitril, 0,495 g Kaliumjodid und 150 ml Aceton verwendet, erhält man 7,40 g (1-Oxo-2-cyolopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril (Ausbeute 73 %), welches nach dem Umkristallisioren aus cinem Gemisch aus 1 Teil Benzol und 10 Teilen Cyclohexan bei 130-131° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C17H17C12N02: C = 60,36 %; H = 5,07 %; N = 4,14 #0; gefunden: C = 60,62 %; H = 5,08 %; N = 3,88 %.
  • Stufe .B: 5-(1-Oxo-2-cyclo entyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxLymethyl5-tetrazol Wenn man in der Stufe B des Beispiels 16 7,20 g (0,0213 Mol) (1-Oxo2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril, 40 ml Dimethylformamid, 1,69 g (0,0259 Mol) Natriumazid und 1,39 g (0,0259 Mol) Ammoniwnchlorid verwendet, erhält man 4,74 g 5-(1-Oxo-2-cyclopent-yl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 218-219° C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C17H18C12N402: C = 53,55 %; H = 4,76 ; N = 14,70 ro; gefunden: C = 53,63 %; H = 4,88 %; N = 14,77 .
  • B e i s p i l 40 5-[1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indan)-5'-yloxymethyl]-tetrazol Stufe A : [1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indan)-5'-yloxy]-acetonitril Die obige Vorbindung wird nach Stufe A des Beispiels 16 unter Verwendung von 8,55 g 5'-Hydroxy-6', 7'-dichlorspiro-( cyclohexan-1,2'-indanon), 4,15 g Kaliumcarbonat, 2,4 g Chloracetonitril, 0,5 g Kaliumjodid und 150 ml Aceton hergestellt. Dieses Verfahren liefert 8,0 g [1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclobexan-1,2'-indan)-5'-ylox;3-acetonitril (Ausbeute 82 %), welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 165 bis 1670 C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C16H15Cl2NO2 : C = 59,27 %; H = 4,66 %; N = 4,32 %; gefunden: C = 59,60 %; H = 4,78 ; N = 4,34 %.
  • Stufe B : 5-[1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indan)-5'-yloxymethyl]-tetrazol Die obige Verbindung erhält man nach dem Verfahren der Stufe B de-s Beispiels 16, wenn man dabei 8,4 g [1--Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-l,2'-indan)-5'-yloxylPe4Ghyl/-acetonitril, Dimethylformamid (50 ml), Natriumazid (2,05 g) und Ammoniumchlorid (1,69 g) verwendet. Dieses Verfahren liefert 9,0 g 5-[1'-Oxo-6',7'-dichlorspico-(cyclohexan-1,2'-indan)-5'-yloxymethyl]-tetrazol, welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 1530C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C16H16Cl2N402: C = 52,33 %; H = 4,39 ; N = 15,26 %; gefunden: e = 52,66 %; II - 4,49 %; N = 14,85 %.
  • B e i s p i e 1 41 5-n'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxymethyl]-tetrazol Stufe A : [1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclopenian-1,2'-indan)-5'-yloxy]-acetonitril Die obige Verbindung erhält man nach dem Verfahren der Stufe 7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-ind 8,4 g 5'-Hydroxy-6', 7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1 ,2'-indanon), 4,15 g Kaliumcarbonat, 2,4 g Chloracetonitril, 0,5 g Kaliumjodid und 150 ml Aceton. Dieses Verfahren liefert 9,0 g [1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2-indan)-5'-yloxy]-acetonitril, welches nach dem Umkristallisieren us Butylchlorid bei 1535 C schmilzt.
  • Anal;yse Berechnet für gefunden : C = 58,08 8 H = 4,22 %; N = 4,52 %a; gefunden : C = 58,27 % ; H = 4,22%; N = 4,35 %.
  • Stufe B : 5-[1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxymethyl]-tetrazol die obige Verbindung erhält man nach dem Verfahren der stufe B des beispiels 16 bei Verwendung von 5,3 g [1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1 ,2'-indan)-5'-ylox acetonitril, formamid. Dicses Vo 1,14 g Ammoniumchlorid und 35 ml Dimethylformamid. Dieses Verfahren liefert 5,0 g 5-[1'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indn)-5'-yloxymethyl]-tetrazol (Ausbeute 83 bei , welches nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei 191° C schmilzt.
  • analyse Berechnet für C15H14Cl2N4o2 : C = 51,01 %; H = 3,99%; N = 15,86 %; gefunden : C = 51,27 %; H = 3,99%; N = 16,22 %.
  • B e i s p i e 1 42 Herstellung von (1-Oxo-2-isopropyl-2-tert. butoxymethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure Eine Lösung von 4,0 g (0,012 Mol) (1-Oxo-2-hydroxymethyl-2-.
  • isopropyl-6,7-dichlor-5-indnyloxy)-essigsäure, 6 ml Isobutylen, 20 ml Chloroform und 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure wird gegen die Atmosphäre abgesohlossen und 2 Wochen bie 25° C gerührt. Nach diesem Zeitraum wird das Reaktionsgjemisch in gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abgestilliert. Man erhält (1-Oxo-2-isopropyl-2-tert. butoxymethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure-tert.butylester, der in einer am Rückflusskühler siedenden Lösung von methånolischem Kaliumhydroxid verseift wird. Nach dem Ansäuern der Hydrolyselösung erhält man (1-Oxo-2-isopropyl-2-tert. butoxymethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy0-easigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus-einem Gemisch aus Essigsäure und Wasser bei 148I49O C schmilzt.
  • Analyse Berechnet für C19H24Cl2O5 : C = 56,59 % : H = 6,00 % ; gefunden: C = 57,01 ; H = 6,17 %.
  • Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung sind Diuretica und Saluretica. Ferner haben diese Verbindungen auch die Fähigkeit, die Harnsäurekonzentration im Blut auf der gleichen Höhe zu halten, auf der sie sich vor der Behandlung befand, oder sogar eine Abnahme der Harnsäurekonzentration zu bewirken.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung wirken auch als blutdrucksenkende Mittel. Im allgemeinen wurde gefunden, dass eine Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe, besonders aber die Phenylgruppe, in der Stellung Nr. 3 der Verbindungen der allgemeinen Formel I die harnsäureausscheidende Aktiv-ität der Verbindungen im Vergleich mit ihrer diuretlschen -and saluretischen Aktivität erhöht.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in den verschiedensten therapeutischen Dosen in geeigneten Trägern dargereicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten oder durch intravenöse Injektion. Die tägliche Dosis der Produkte kann innerhalb weiter Grenzen variieren, z.B. in Form von eingekerbten Tabletten, die 5, 10, ?5, 50, 100, 150, 250 und 500 mg Wirkstoff für die symptomatische Einstellung der Dosis auf den zu behandelnden Patienten enthalten. Alle diese Dosen liegen weit-unter de-r toxischen oder lethalen Dosis der Produkte.
  • Eine geeignete Einheitsdosisform der Produkte gemäss der Erfindung erhält. man durch Vermischen von 50 mg einer 2,2-disubstituierten 1 Ox.o-5-indanyloxyålkancarbonsäure (I) oder eines geeigneten Salzes, Esters oder Amids derselben mit 149 mg lactose und 1 mg Magnesiumstearat und Einbringen von 200 mg dieses Gemisches in eine Gelatinekapsei Nr. 1. Wenn man mehr Wirkstoff und weniger Lactose verwendet, kann man andere Dosisformen in Gelatinekapseln Nr. 1 herstellen, und falls es nötig sein sollte, mehr als 200 mg Bestandteile zusammenzumischen, so kann man grössere Kapseln verwenden. Gepresste Tabletten, Pillen oder andere gewünschte Einheitsdosisformen können hergestellt werden, um die Verbindungen gemäss der Erfindung in herkömmlicher Weise einzubringen, und gegebenenfalls kann. man sie nach bekannten Methoden zu- Elixieren oder injizierbaren Lösungen verarbeiten. Eine wirksame Menge des Mittels wird gewöhnlich'in einer Dosismenge von etwa 1 bis 50 mg je kg Körpergewicht zur Verfügung gestellt.
  • Vorzugsweise beträgt der Bereich etwa 1 bis 7 mg je kg Körpergewicht.
  • Es liegt auch im Rahmen der Erfindung, mehrere der Verbindungen gemäss der Erfindung zu einer Einheitsdosisform zu kombinieren oder eine oder mehrere der Verbindungen gemäss der Erfindung mit anderen Diuretica und Saluretica oder mit anderen erwünschten therapeutischen Mitteln und/oder Nährstoffen in einer Einheitsdosisform zu kombinieren. Zum Beispiel können die Verbindungen gemäss der Erfindung mit antisaluretisch-diuretisch oder mit blutdrucksenkend wirkenden Mitteln, und insbesondere mit einem Mittel, wie Reserpin, kombiniert werden. Auch eine Kombination oder ein Gemisch aus verschiedenen Indanonen der allgemeinen Formel I miteinander kann von Vorteil sein, wenn die eine Verbindung eine stärkere diuretische Aktivität und die andere eine stärkere harnsäureausscheidende Aktivität hat.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung einer ty'pischen Dosisform: B e i 5 p i e 1 43 Trocken gefüllte Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg je Kapsel
    mg je Kapsel
    (1 -Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-
    6, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure 50
    Lactose 149
    Magnesiumstearat 1
    Kapsel (Grösse Nr. 1) 200
    Die (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5--i.ndanyloxy)-essigsäure wird auf Korngrössen unterhalb 0,25 mm vermahler, und dann werden die lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver auSgesiebt, und die Bestandteile werden 10 Minuten miteinander gemischt und in eine trockene Gelatinekapsel Nr. 1 eingefüllte Ähnliche trocken gefüllte Kapseln kann roan auch herstellen, indem man den Wirkstoff dieses Beispiels durch irgendeine andere der neuen Verbindungen gemäss der Erfindung ersetzt.
  • B e i 5 p i e 1 44 Parenteral zu applizierende Lösung von Natrium-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetat 100 mg (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure werden in 3 ml einer 0,1-normalen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird mit Wasser auf 10 ml verdünnt und sterilisiert.
  • B e i s T> i e l 45 Trocken gefüllte Kapseln, die 50 mg Wirkstoff und 5 mg N-Amidino-(3,5-diamino-6-chlorpyrazin)-2-carboxamid je Kapsel enthalten
    mg je Kapsel
    - (1 -Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-
    6, 7-dichlor-5-indanyloxy)-
    essigsäure 50
    N-Amidino-( 3, 5-diamino-6-chlor-
    pyrazin)-2-carboxamid 5
    lactose 144
    Magnesiumstearat 1
    Kapsel (Grösse-Nr. 1) 200
    Die (1 -Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und das N-Amidino-(3,5-diamino-6-chlorpyrazin)-2 carboxamid werden vermischt und zu einem Pulver mit Korngrössen unter 0,25 mm zerkleinert. Dann werden die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver aufgesiebt, und die Bestandteile werden 10 Minuten miteinander gemischt und in eine trockene Gelatinekapsel Nr. 1 eingefüllt.
  • 3 e i 5 p i e 1 46 Trocken gefüllte Kapseln, die 50 mg Wirkstoff und 0,125 mg Reserpin je Kapsel enthalten
    mg je Kapsel
    (-0xo-2-cyclopentyl-2-nethyl-
    6, 7-dichlor-5-indanyloxy ) -
    essigsäure 50
    Reserpin 0,125
    Lactose 148,875
    Magnesiumstearat
    Kapsel (Grösse Nr. 1) 200
    Die (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy) essigsäure und das Reserpin werden vermischt und zu einem Pulver mit Teilchengrössen unter 0,25 mm zerkleinert. Dann werden die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver aufgesiebt, und die Bestandteile werden 10 Minuten vermischt und in eine trockene Gelatinekapsel Nr. 1 eingefüllt.
  • Ähnliche trocken gefüllte Kapseln kann man herstellen, indem man die Indanyloxyeasigsäure des obigen Beispiels durch irgendeine andere der Verbindungen gemäss der Erfindung ersetzt.
  • B e i s n i e 1 47 Trocken gefüllte Kapseln, die 25 mg Wirkstoff und 250 mg lacvo-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin enthalten
    mg je Kapsel
    (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-
    6,7-dichlor-5-indanyloxy)-
    essigsäure 25
    lacvo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-
    methylalanin 250
    Lactose 124
    Magnesiumstearat 1
    Kapsel (Grösse Nr. 0) 400
    Die (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure und das laevo-3-( 3, 4-Dihydroxyphenyl ) 2-methyl-' alanin werden vermischt und auf Teilchengrössen unter 0,25 mm zerkleinert. Dann werden die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver aufgesiebt, und die Bestandteile werden 10 Minuten miteinander vermischt und in eine trockene Gelatinekapsel Nr. 0 gefüllt.
  • Aus der obigen Beschreibung ergibt sich, dass die 2,2-disubstituierten 1-Oxo-5-indanyloxyalkancarbonsäureprodukte (I) gemäss der Erfindung eine wertvolle Klasse von Verbindungen darstellen, die bisher noch nicht hergestellt worden sind.

Claims (16)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der A A Sauerstoff oder Schwefel, R niederes Alkyl oder Cycloalkyl, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Halogenalkenyl, niederes alkinyl, Phenyl-nied.alkyl, Phenylnied.alkenyl, Cacloalkyl-nied. alkyl oder Cycloalkyl bedeuten, R und R aber auch mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest zusammengeschlossen sein können, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl, Rn Wasserstoff oder Methyl, Xl Wasserstoff, Methyl oder Halogen, X2 Methyl oder Halogen bedeuten, X1 und X2 aber auch zu einer Hydrocarbylenkette zus ammengeschlossen,sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgerneinen Formel in der A, R, R , Rn X1 und X2 die obigen Bedeutungen haben und R6 niederes Alkyl bedeutet, mit einem Ätherspaltungsmittel behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der R³ niederes Alkyl oder Cycloalkyl, R4 niederes Alkyl, Phenyl-nied. alkyl oder Cycloalkyl bedeuten, R3 und R4 aber auch mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können, Wasserstoff, Methyl oder Halogen und X Methyl oder Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 R4, X3 und X4 die obigen Bedeutungen haben, und R6 einen niederen Alkylrest bedeutet, mit einem Ätherspaltungsmittel behandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-ineanon, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon mit Pyridin-hydrochlorid behandelt.
LI. Verfahren nach Anspruch 2, zur erstellung von 2-Isopropyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Isopropyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-t-indanon mit Aluminiumchlorid behandelt.
5. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 5'-Hydroxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-l,2'-indan-l-on), dadurch gekennzeichnet, dass man 5'-Methoxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan-l-on) mit Pyridin-hydrochlorid umsetzt.
6. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel in der A Sauerstoff oder Schwefel, R niederes Alkyl oder Cycloalkyl, R1- niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Halogenalkenyl, niederes Alkinyl, Phenyl-nied.alkyl, Phenylnied.alkenyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkoxynied.alkyl, niederes Oxoalkyl, Hydroxycycloalkyl oder Cycloalkyl-nied. alkyl bedeuten, R und R aber auch mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest zusammengeschlossen sein können, R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl, Rn Wasserstoff oder Methyl bedeuten, Rl und R2 aber auch mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zu einem Cyclopropylrest zusammengeschlossen sein können, XI Wasserstoff, Methyl oder Halogen, X² Methyl oder Halogen bedeuten, X¹ und X² aber auch zu einer Hydrocarbylenkette zusammengeschlossen sein können und R5 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet.
7. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel in der R3 niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkoxy-nied.alkyl, Cycloalky, Hydroxycycloalkyl oder Phenyl-niedalkyl und R4 niederes Alkyl be'deuten, R3 und R aber auch mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kernkohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können, X3 und X4 gleich oder verschieden sein können und Methyl oder Chlor bedeuten und R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Cyclopentyl, R4 Methyl und X3 und @4 Chlor bedeuten und die Verbindung 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ist.
9. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Isopropyl, 4 Methyl und X3 und X4 Chlor bedeuten und die Verbindung 2-Isopropyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ist.
10. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R³ Benzyl, R4 Methyl und X3 und 4 Chlor bedeuten und die Verbindung 2-Benzyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ist.
11. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R Methyl, X3 und X Chlor bedeuten und die Verbindung 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ist.
12. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und 4 zusammen einen Cyclohexylrest bilden und X³ und Chlor bedeuten und die Verbindung 1'-Oxo-6', 7'-dichlorspiro-(cyclokexan-l,2"-lndan-l'-on) ist.
13. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Äthyl, 4 Methyl und X3 und X4 Chlor bedeuten und die Verbindung 261tlthyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7.-dichlor-l-indanon ist.
14. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 zusammen einen Cyclopentylrest bilden, X3 und Chlor bedeuten und die Verbindung 5'-Hydroxy-6',7'-dichlorpsiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-1-on ist.
15. Verbindung nach- Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R, R1 und Rn Methyl, R2 Phenyl, A Sauerstoff, Y Methylen und X1 und X2 Chlor bedeuten und die Verbindung 2,2,3-Trimethyl-3-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon ist.
16. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl, R1 Methyl, R2 Phenyl, Rn Wasserstoff, A Sauerstoff, Y Methylen und Xl und X2 Chlor bedeuten und die Verbindung 2-Xthyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon ist.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Title
The Merck Index 1968, S. 425 *

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