NL9100396A - Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met diuretische en uricosurische werking, alsmede werkwijze ter bereiding van voor toepassing daarbij geschikte, op plaats 2 van de indaanrest gesubstitueerde 5-(1-oxo-5-indanyloxy- (of -thio-)methyl)tetrazolen. - Google Patents

Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met diuretische en uricosurische werking, alsmede werkwijze ter bereiding van voor toepassing daarbij geschikte, op plaats 2 van de indaanrest gesubstitueerde 5-(1-oxo-5-indanyloxy- (of -thio-)methyl)tetrazolen. Download PDF

Info

Publication number
NL9100396A
NL9100396A NL9100396A NL9100396A NL9100396A NL 9100396 A NL9100396 A NL 9100396A NL 9100396 A NL9100396 A NL 9100396A NL 9100396 A NL9100396 A NL 9100396A NL 9100396 A NL9100396 A NL 9100396A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
methyl
group
formula
carbon atoms
alkyl
Prior art date
Application number
NL9100396A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward J Cragoe Jr
Otto William Woltersdorf Jr
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NL9100396A publication Critical patent/NL9100396A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/337—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/13—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/14—Dithiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/18—Esters of dithiocarbamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/337—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems
    • C07C63/42—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems containing three or more condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

UITTREKSEL
De uitvinding betreft een werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten en verbindingen met formule 1 en zouten daarvan, met diure-tische, saluretische en uricosurische werking. In formule 1 betekenen rO een groep met formule 2 of 3. waarin x3 een waterstof- of halogeenatoom of een alkyl-, cycloalkyl-, alkoxy-, nitro-, hydroxy-, amino-, cyaan-, aminomethyl-, sul-famoyl-, methaansulfonyl-, chloorsulfonyl-, acylamino- of acyl-aminomethylgroep, X^ een waterstof- of halogeenatoom of een alkyl- of aminomethylgroep en χ5 een waterstofatoom of een alkylgroep voorstellen; A een zuurstof- of zwavelatoom, R een alkyl-, cycloalkyl-, cycloalkylalkyl-, alkenyl-, fenylalkyl-, fenylalkenyl-, aryl- of gesubstitueerde arylgroep of een thienyl-groep, R1 een waterstofatoom of een alkyl- of arylgroep, of R en r1 tezamen met de koolstofatomen waaraan zij zijn gebonden een koolwaterstofring met 3~6 koolstofatomen, X* een waterstof- of halogeenatoom of een methylgroep, X^ een halogeenatoom of een methyl- of trihalogeenmethylgroep, of χΐ en X^ met elkaar verenigd een koolwaterstofketen met 3“^ koolstofato-men.
Figure NL9100396AD00021
Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met diuretische en uricosurische werking, alsmede werkwijze ter bereiding van voor toepassing daarbij geschikte, op plaats 2 van de indaanrest gesubstitueerde 5“ [l-oxo-5“indanyloxy- (of -thio-)methyl]tetrazolen.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparation met diuretische en uricosurische werking, waarbij een op plaats 2 van de indaanrest gesubstitueerd 5-[l“Oxo-5-indanyloxy- (of -thio-)methyl]tetrazool in een voor therapeutische toepassing geschikte vorm wordt gebracht.
Een dergelijke werkwijze is bekend uit de Nederlandse octrooiaanvrage 72.1^683. Deze octrooiaanvrage beschrijft de bereiding en toepassing, in farmaceutische preparaten, van 5“[l~oxo-5-indanyloxy- (of -thio-)alkyl[tetrazolen, die op plaats 2 van de indaanrest een alkyl-, cycloalkyl-, aralkyl-, halogeenalkyl- of trifluoralkylsubstituent en eventueel tevens een halogeensubstituent bevatten, op plaats 3 eventueel een halogeenatoom of een alkyl- of fenylrest bevatten, terwijl in de benzeenkern halogeen-, alkyl-, trihalogeenalkyl- of acylaminosubstituen-ten aanwezig kunnen zijn. Van deze verbindingen is een breed spectrum van farmacologische werkingen vermeld, waaronder remming van xanthine-oxidase, en een diuretische, antihypertensieve en uricosurische werking. De verbindingen vertonen echter ook enkele ongewenste neveneffekten.
Gevonden werd nu, dat de verbindingen met formule 1 van het formuleblad, die hierna nader worden gedefinieerd, alsmede de zouten daarvan deze ongewenste neveneffekten niet vertonen en een uitstekende diuretische, saluretische en uricosurische werking bezitten. Ze kunnen daarom worden gebruikt voor de behandeling van elektrolyt- en vloeistof retentie en verhoogde bloeddruk. Bij toepassing van de verbindingen met formule 1 wordt de urinezuurconcentratie in het lichaam van de behandelde patiënt op een niveau van voor de behandeling gehandhaafd of zelfs verlaagd.
Vele van de thans verkrijgbare diuretica en saluretica bezitten een neiging na de toediening een hyperuricaemie te veroorzaken, waardoor urinezuur of natriumuraat of beide in het lichaam kunnen worden neergeslagen, waardoor milde tot ernstige gevallen van jicht veroorzaakt worden. De verbindingen volgens de uitvinding verschaffen nu een werkzaam middel om deze patiënten, die een diuretische en een saluretische behandeling vereisen, zonder het risico van het optreden van jicht te * behandelen. In feite fungeren de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, bij toepassing in geschikte doseringen, als middelen voor het behandelen van uricosurie.
De uitvinding betreft derhalve een werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten, als in de aanhef van deze beschrijving vermeld, met het kenmerk, dat men als werkzame stof een verbinding met formule 1, als hierna nader gedefinieerd, of een zout daarvan toepast.
De uitvinding betreft tevens een werkwijze ter bereiding van voor toepassing bij de bovenbedoelde werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten geschikte, diuretisch en uricosurisch werkzame 5-[l-oxo-5“indanyloxy-(of -thio-)methyl[tetrazolen, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1, als hierna nader gedefinieerd, of een zout daarvan op voor de synthese van analoge verbindingen bekende wijze bereidt.
De bij de werkwijze volgens de uitvinding toegepaste, respectievelijk bereide verbindingen bezitten formule 1, waarin R® een groep met formule 2 of 3 voorstelt, waarin waterstof, halogeen zoals chloor, broom, fluor of jood, of een alkylgroep, zoals een methyl-, ethyl-, n.propyl-, n.butyl-, tert.butyl- of n.pentylgroep, een cyclo-alkylgroep, zoals een cyclopentyl- of cyclohexylgroep, een alkoxygroep zoals een methoxygroep, een nitro-, hydroxy-, amino-, cyaan-, amino-methyl- , sulfamoyl-, methaansulfonyl- of chloorsulfonylgroep, een acyl-aminogroep zoals een acetylaminogroep, een acylaminomethylgroep, zoals een chlooracetylaminomethylgroep voorstelt, een waterstofatoom of een alkylgroep, zoals een methylgroep, een halogeenatoom, zoals een chloor-, broom-, fluor- of joodatoom of een aminomethylgroep voorstelt, x5 een waterstofatoom of een alkylgroep, zoals een methylgroep voorstelt, A een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, R een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, zoals een methyl-, ethyl-, n.propyl-, isopropyl-, n.butyl-, isobutyl-, tert.butyl- of pentylgroep, een cycloalkylgroep, bijvoorbeeld een cycloalkylgroep met 3“6 koolstofatomen, zoals een cyclopentyl- of cyclohexylgroep, een cycloalkylalkylgroep zoals een cyclopropylmethyl- of cyclopentylmethylgroep, een alkenylgroep met 3“5 koolstofatomen, zoals een allyl-, 1-, 2- of 3-butenyl-, 1,2,3- of 4-pen-tenylgroep, een fenylalkylgroep, waarin het alkyldeel 1~3 koolstofatomen bevat, zoals een benzyl-, fenethyl- of fenylpropylgroep, een fenyl-alkenylgroep, zoals een cinnamylgroep, een aryl- of gesubstitueerde arylgroep, zoals een fenyl-, halogeenaryl-, alkylaryl- of alkoxyaryl-groep of een thienylgroep voorstelt, R^ een waterstofatoom of een alkyl-of arylgroep, zoals een fenylgroep voorstelt en waarin R en R·*- tezamen met de koolstofatomen waaraan zij zijn gebonden een koolwaterstofring met 3-6 koolstof atomen in de ring kunnen vormen, en waarin X* een waterstofatoom, een methylgroep of een halogeenatoom, zoals een chloor-, broom- of fluoratoom, Y?· een methyl- of trihalogeenmethylgroep of een halogeenatoom, zoals chloor, broom of fluor voorstellen, of X-*- en X^ met elkaar verenigd een koolwaterstofketen met 3“^ koolstofatomen kunnen vormen, bijvoorbeeld een trimethyleen-, tetramethyleen- of 1,3-buta-dienyleengroep, alsmede de niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding die de voorkeur verdienen zijn die verbindingen met formule 1, waarin A een zuurstofatoom voorstelt en de overige symbolen de vermelde betekenissen bezitten.
De bereiding van de farmaceutische preparaten geschiedt op op zichzelf bekende wijze. Men kan preparaten voor orale of parenterale toediening bereiden onder toepassing van gebruikelijke dragers en hulpmiddelen.
Een geschikte eenheidsdoseringsvorm van de produkten volgens de onderhavige uitvinding kan verschaft worden door 50 mg van een 5-[l~oxo-2-aryl- of 2-thienyl-2-gesubstitueerd 5“indanyloxy(of -thio-)methyl]-tetrazool met formule 1 volgens de uitvinding of een geschikt zout daarvan met 1^9 mg lactose en 1 mg magnesiumstearaat te mengen en het mengsel in een gelatinecapsule No. 1 te brengen. Op soortgelijke wijze kunnen andere doseringsvormen in gelatinecapsules No. 1 gebracht worden door meer van het actieve bestanddeel en minder lactose te gebruiken. Indien noodzakelijk kunnen samengeperste tabletten, pillen of andere gewenste eenheidsdoseringen bereid worden door de verbindingen volgens de uitvinding volgens gebruikelijke methoden op te nemen en kunnen desgewenst elixers of injecteerbare oplossingen op voor apothekers bekende methoden worden bereid. Een werkzame hoeveelheid van het geneesmiddel wordt gewoonlijk in een doseringshoeveelheid van 0,025 mg tot 20 mg/kg lichaamsgewicht verschaft. Bij voorkeur ligt deze hoeveelheid in een traject van 0,06 mg tot 7 mg/kg lichaamsgewicht.
Het valt eveneens binnen het kader van de onderhavige uitvinding twee of meer verbindingen met formule 1 in één eenheidsdoseringsvorm samen te brengen of één of meer van de verbindingen met formule 1 met andere bekende diuretica en saluretica of met andere gewenste therapeutische en/of voedingsmiddelen in eenheidsdoseringsvormen samen te brengen. De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen bijvoorbeeld samengebracht worden met antihypertensieve verbindingen en in het bijzonder met een middel zoals methyldopa of reserpine. Voorts kan een combinatie of mengsel van verschillende tetrazolen met formule 1 met elkaar worden gebruikt, in het bijzonder wanneer één verbinding een grote diuretische werking en de andere verbinding uricosurische werking bezit.
Er kunnen verschillende voor de synthese van analoge verbindingen bekende methoden worden toegepast voor de bereiding van de tetrazolen met formule 1. Een voorbeeld van een dergelijke methode is schematisch weergegeven in Fig. 1. Bij deze methode wordt het 5~hydroxy (of -thio-)-1-indanon met formule 4 omgezet met een halogeenacetonitrile, zoals chlooracetonitrile, broomacetonitrile of joodacetonitrile bij aanwezigheid van een base, zoals kaliumcarbonaat, in een geschikt oplosmiddel, zoals aceton, dimethylformamide of dimethoxyethaan bij een temperatuur binnen het traject van 25“100°C. Bij deze reactie wordt het overeenkomstige nitrile met formule 5 verkregen, dat na reactie met natriumazide en ammoniumchloride in dimethylformamide bij een temperatuur binnen het traject van 25-100°C het 5“[l_oxo-2-aryl- of -2-thienyl-2-gesubsti-tueerde 5"in(3anyloxy- of -thio-)methyl]tetrazool geeft.
De 2-aryl- of -2-thienyl-2-gesubstitueerde 5“hydroxy-(of mercap-to-)l-indanonen met formule 4, die ook een diuretische, saluretische en uricosurische werking vertonen en die zelf nieuwe verbindingen zijn, worden bereid door de overeenkomstig gesubstitueerde 2-aryl- of 2-thienyl-2-gesubstitueerde-5-alkoxy- of -aryloxy-(of -alkyl- of -aralkyl-thio-)l-indanonen te behandelen met ethersplitsend middel, zoals alumi-niumchloride, pyridinehydrochloride of natrium in vloeibare ammoniak. Wanneer aluminiumchloride toegepast wordt kan het oplosmiddel heptaan, koolstofdisulfide of dichloormethaan zijn. Wanneer pyridinehydrochloride toegepast wordt is het niet noodzakelijk een oplosmiddel te gebruiken. De 2-aryl-gesubstitueerde indanonen met formule 1, waarin de arylsubsti-tuent χ3 een hydroxylgroep is worden gemakkelijk bereid door het overeenkomstige tetrazool met formule 1, waarin de arylsubstituent de methoxygroep is, met waterstofbromide in azijnzuur te behandelen.
Een voorkeursmethode voor de bereiding van de 5“hydroxy- en 5“ mercaptoverbindingen met formule 4, waarin de arylsubstituent X^ een alkoxygroep is bestaat uit de hydrogenering van de overeenkomstige 5“ aralkoxy (of -thio-)verbinding. De hydrogeneringsreactie wordt doelmatig uitgevoerd in een hydrogeneringsinrichting en in een oplosmiddel, zoals methanol, ethanol of azijnzuur, bij aanwezigheid van een katalysator, zoals 5 % palladium-op-koolstof bij een druk van 1,0 tot 40 atmosfeer.
De 2-arylering of 2-thienylering ter verkrijging van de 5-alkoxy-of 5-aryloxy- (of 5-alkylthio- of 5-aralkylthio-)verbindingen met formule 7. die eveneens een diuretische, saluretische en uricosurische werking bezitten, is schematisch weergegeven in Fig. 2 en wordt bewerkstelligd door de overeenkomstige 2-gesubstitueerde verbinding met formule 6 te laten reageren met een geschikt reagens, zoals een diaryl-jodoniumzout met de formule [R^^IZ, waarin R® en de hiervoor vermelde betekenis bezitten en Z een halogeenatoom voorstelt.
Deze omzetting wordt uitgevoerd door eerst de 2-gesubstitueerde verbinding met de formule 6 met een geschikte base, bijvoorbeeld een alkalimetaalhydride, zoals natriumhydride, een alkalimetaalalkoxide, bijvoorbeeld natriummethoxide of kalium-tert.butoxide, of een alkali-metaalamide, zoals natriumamide of lithiumamide, te laten reageren. Vervolgens wordt het verkregen carbanion met het aryleringsmiddel omgezet. Elk oplosmiddel, dat ten opzichte van de reactiecomponenten inert of nagenoeg inert is kan worden toegepast. Tot geschikte oplosmiddelen behoren bijvoorbeeld 1,2-dimethoxyethaan, tert.butanol, benzeen en dimethylformamide. De omzetting kan bij een temperatuur binnen het traject van 25-150°C worden uitgevoerd. De in de reactievergelijking van Fig. 2 voorkomende symbolen hebben de hiervoor vermelde betekenissen en R^ stelt een alkyl- of aralkylgroep voor. De tert.alkoxy- of 5~aryloxy-(of -5-alkylthio- of 5~aralkylthio-)verbindingen met formule 6, die bij deze speciale methode worden toegepast, kunnen verkregen worden door verethering, op bekende wijze, van de overeenkomstige 5-hydroxy-(of 5“ mercapto-)indanonen, die bekende verbindingen zijn en beschreven zijn in de Amerikaanse octrooischriften 3.668.241 en 3·704.31*1.
Een tweede methode voor de bereiding van de ethers met formule 7 is toegelicht aan de hand van de reactievergelijking van Fig. 3 en bestaat uit de 2-alkylering van de overeenkomstige 2-aryl- of -thienyl-verbinding met formule 8 met een geschikt alkyleringsmiddel met formule RZ, waarin R en Z de hiervoor vermelde betekenissen bezitten. Deze omzetting wordt uitgevoerd door eerst de 2-aryl- of 2-thienylverbinding met formule 8 met een geschikte base, bijvoorbeeld een alkalimetaalhydride, zoals natriumhydride, een alkalimetaalalkoxide, bijvoorbeeld natriummethoxide of kalium-tert.butoxide, of een alkalimetaalamide, zoals natriumamide of lithiumamide te laten reageren. Vervolgens wordt het verkregen carbanion met een alkyleringsmiddel, RZ behandeld. Elk oplosmiddel dat ten opzichte van de reactiecomponenten inert of nagenoeg inert is kan worden toegepast. Tot geschikte oplosmiddelen behoren bijvoorbeeld 1,2-dimethoxyethaan, tert.butanol, benzeen en dimethylformamide. De omzetting kan bij een temperatuur binnen het traject van 0-150°C worden uitgevoerd.
Eén methode voor de bereiding van het indanontussenprodukt met formule 6a, dat geschikt is voor de bereiding van de 2-arylgesubsti-tueerde indanonen volgens de uitvinding is schematisch weergegeven in Fig. 4 en bestaat uit de cycloalkylering van een 4-alkoxy- (of 4-alkyl-thio-) gesubstitueerd [2-alkylideenalkanoyl- of 2-alkylideenaralkanoyl]-benzeen met formule 9 door reactie met een Lewis-zuur, zoals geconcentreerd zwavelzuur, polyfosforzuur of boortrifluoride. De omzetting kan uitgevoerd worden bij een temperatuur binnen het traject van 0 tot 60°C. In de reactievergelijking van Fig. 4 stelt r3 de gesubstitueerde fenyl-groep met formule 2 voor of is gelijk aan R, zoals hiervoor gedefinieerd, terwijl alle andere substituenten de hiervoor vermelde betekenissen bezitten.
De 4-alkoxy (en alkylthio-) gesubstitueerde [(2-alkylideen-alka-noyl) (of 2-alkylideen)]benzenen met formule 9 kunnen volgens verschillende methoden worden bereid. Een methode die beperkt is tot de bereiding van de in de kern gesubstitueerde alkoxy-(N-alkylthio) 4-(2-methy-leenalkanoyl) (N-2-methyleenaralkanoyl)benzenen met formule 8a is toegelicht in het schema van Fig. 5 en bestaat uit de reactie van een in de kern gesubstitueerd alkoxy- (of alkylthio-)4-alkanoylbenzeen (of 4-aralkanoylbenzeen) met formule 10 met dimethylamine-hydrochloride en paraformaldehyde, gevolgd door reactie van het Mannich-tussenprodukt met formule 10a, dat aldus verkregen wordt, met een oplossing van natrium-waters tofcarbonaat in water of met watervrij dimethylformamide, al of niet onder verwarming, waarbij de gewenste verbinding met formule 8a verkregen wordt. In dé reactievergelijking van Fig. 5 bezitten alle substituenten de hiervoor vermelde betekenissen.
Een tweede methode voor de bereiding van de 4-alkoxy-(N-alkyl-thio-)gesubstitueerde (2-alkylideenalkanoyl)benzenen, waarin R·*· de methylgroep voorstelt (formule 9b), is schematisch weergegeven in Fig. 6 en bestaat uit de reactie van een 4-alkoxy-(of 4-alkylthio-)gesubstitueerd 2-broom-2-methylpropionylbenzeen met formule 11 met een dehydro-bromeringsmiddel, zoals lithiumbromide of lithiumchloride. Een geschikt oplosmiddel voor deze omzetting is dimethylformamide. Deze omzetting wordt doelmatig uitgevoerd bij een temperatuur binnen het traject van 50 tot 120*0. In de reactievergelijking van Fig. 6 bezitten alle substituenten de hiervoor vermelde betekenissen.
Een derde methode voor de bereiding van de 4-alkoxy (en 4-alkylthio) [2-alkylideenalkanoyl- (of 2-alkylideenaralkanoyl)]benzenen met de formule 9c bestaat uit reactie van een 4-alkoxy-(of 4-alkylthio)gesubstitueerd alkanoyl-of aralkanoylbenzeen met formule 10b met een methy- leen invoerend middel zoals bis-dimethylaminomethaan bij aanwezigheid van een alkaanzuuranhydride zoals azijnzuuranhydride. De omzetting wordt uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 25~50eC. Elk oplosmiddel, dat ten opzichte van de reactiecomponenten inert of nagenoeg inert is kan worden gebruikt, maar in het algemeen dient het methyleen invoerend middel, zoals het bis-dimethylaminomethaan, als oplosmiddelmilieu. In de reactievergelijking van Fig. 7 bezitten alle substituenten de hiervoor vermelde betekenissen.
De [4-alkoxy-(N-4-alkylthio)gesubstitueerde]alkanoyl- en aralka-noylbenzenen met formule 10b worden volgens bekende methoden of door omzetting van een alkanoylhalogenide of aralkanoylhalogenide met een in de kern gesubstitueerd alkoxy- (of alkylthio-)gesubstitueerd benzeen met formule 12 bij aanwezigheid van een Friedel-Crafts-katalysator, zoals aluminiumchloride, bereid. Laatstgenoemde werkwijze wordt met de reactievergelijking van Fig. 8 toegelicht. Het oplosmiddel waarin en de temperatuur waarbij de omzetting wordt uitgevoerd zijn geen kritische aspecten van deze omzetting aangezien elk oplosmiddel, dat ten opzichte van het acylhalogenide en het in de kern gesubstitueerde alkoxy- (of alkylthio-)benzeen inert is met goede resultaten kan worden toegepast. Dichloormethaan en koolstofdisulfide zijn bijzonder geschikt als oplosmiddelen.
De uitgangsprodukten met formule 4, waarin R en R-*- tezamen met de daaraan gebonden koolstofatomen een cyclohexylring vormen, worden volgens de op 19 april 197*1 ter inzage gelegde Nederlandse octrooiaanvrage 731*1105 bereid. De reactievergelijking van Fig. 9 licht deze werkwijze toe, waarbij de substituenten de hiervoor vermelde betekenissen bezitten.
De verbindingen met formule 1, waarin R® een arylgroep en de substituenten χ3 cyaan, chloorsulfonyl, sulfamoyl, nitro, amino of aminomethyl zijn, worden in het algemeen bereid uit de verbindingen met formule 1 of een tussenprodukt daarvoor, zoals een verbinding met formule 4, waarin R*-* een niet-gesubstitueerde aryl- of thienylgroep is, of uit een verbinding met formule *1 of 1, wanneer R® een gesubstitueerde arylgroep is, waarin de substituenten tot de gewenste substituent volgens bekende methoden kunnen worden omgezet. Wanneer bijvoorbeeld R^ een niet-gesubstitueerde arylgroep is, kunnen de verbindingen met formule 1 omgezet worden met chloorsulfonzuur, waarbij een verbinding verkregen wordt waarin χ3 een chloorsulfonylgroep is en de laatstgenoemde verbinding kan met ammoniak worden omgezet tot een verbinding met formule 1, waarin x3 een sulfamoylgroep is.
De zouten van de verbindingen met formule 1 kunnen op op zichzelf bekende wijze worden bereid.
Vele van de verbindingen volgens de uitvinding bevatten een asymmetrisch koolstofatoom op de 2-plaats in de indanylring. Wanneer deze situatie bestaat kunnen de optische antipoden met behulp van op zichzelf bekende methoden gescheiden worden. De onderhavige uitvinding heeft derhalve niet alleen betrekking op de toepassing en bereiding van de racemische verbindingen met formule 1, doch ook op de toepassing en bereiding van de optisch actieve antipoden.
De volgende voorbeelden lichten de werkwijzen volgens de uitvinding toe.
Voorbeeld I
Bereiding van 5~(l~oxo 2 methyl 2-fenyl 6.7-dichloor 5-indanyloxyme-thyl)tetrazool
Trap A: 2’.3*-dichloor 4*-methoxyisobutyrofenon
Een geroerd mengsel van 2,3-dichlooranisool (100 gf 0,565 mol) en isobutyrylchloride (66 g, 0,62 mol) in dichloormethaan (400 cm3) wordt tot 5°C gekoeld en gedurende 1 uur met aluminiumchloride (83 g, 0,62 mol) behandeld. Het reactiemengsel ondergaat een verwarming tot 25°C en wordt na 24 uren in ijswater (400 cm3) en zoutzuur (30 cm3) gegoten. De organische fase wordt met 5-procents natriumhydroxide en water gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en bij verminderde druk gedestilleerd, waarbij 68 g 23’-dichloor-4'methoxyisobutyrofenon wordt verkregen, dat bij een druk van 0,5 mm kwik bij 120-130°C destilleert.
Elementanalyse voor 0^1^2^2¾: berekend: C 53,46; H 4,89 gevonden: C 54,25; H 5,07.
Trap B: 2-broom 2',3'-dichloor 41-methoxyisobutyrofenon
Een geroerde oplossing van 2',3'-dichloor-41methoxyisobutyrofenon (45 g, 0,183 mol in azijnzuur (150 cm3)) WOrdt gedurende 30 minuten met broom (30 g, 0,187 mol) behandeld. Het reactiemengsel wordt 10 minuten geroerd, vervolgens in ijswater (600 cm3) gegoten, dat natriumbisulfiet (2 g) bevat. Het 2-broom-2',3'-dichloor-4'-methoxyisobutyrofenon, dat zich afscheidt (48 g), smelt bij 72-73*0 na herkristallisatie uit hexaan.
Elementanalyse voor C^^H^^BrCl202: berekend: C 40,52; H 3,40; gevonden: C 40,68; H 3,38·
Trap C: 2-methyleen 21,31-dichloor 4 *-methoxypropiofenon
Een oplossing van 2-broom-21,3'-dichloor 4'-methoxyisobutyrofenon (32 g, 0,1 mol) en watervrij lithiumbromide (17,4 g, 0,2 mol) in DMF (200 cm3) wordt bij 95 °0 3 uren in een inerte atmosfeer geroerd en in ijswater (500 cm3) gegoten. Het 2-methyleen 2',3'-dichloor 4'-methoxypropiofenon, dat zich afscheidt, smelt bij 59 na herkristallatie uit petroleumether.
Elementanalyse voor berekend: C 53,90; H 4,11; gevonden: C 53,72; H 4,11.
Trap D: 2-methyl 5-methoxy 6,7-dichloor 1-indanon
Een oplossing van 2-methyleen 2',3'-dichloor 4'-methoxypropiofenon (40 g, 0,163 nol) in geconcentreerd zwavelzuur (75 cm3) wordt 24 uren bij 25°C bewaard en vervolgens langzaam in krachtig geroerd ijswater (500 cm3) gegoten. Het 2-methyl 5-methoxy 6,7-<3ichloor 1-indanon, dat zich afscheidt (40 g), smelt bij 129°C na herkristallisatie uit methylcyclohexaan.
Elementanalyse voor berekend: C 53,90; H 4,11; gevonden: C 53,84; H 4,00.
Trap E: 2-methyl 2-fenyl 5-methoxy 6,7-dichloor 1-indanon
Kalium tert.butoxide (8,42 g, 0,075 nol) opgelost in tert.butanol (300 cn3) wordt aan een oplossing van 2-methyl 5-methoxy 6,7-dichloor 1-indanon (12,26 g, 0,05 nol), die onder terugvloeikoeling kookt, toegevoegd. Het koken onder terugvloeikoeling wordt 2 uren voortgezet, waarna een suspensie van difenyljodoniumchloride (19,0 g, 0,06 mol) in tert.butanol (1 liter) wordt toegevoegd. Vervolgens wordt het koken onder terugvloeikoeling 2 uren voortgezet. Het reactiemengsel wordt tot 25°C gekoeld, waarna 300 cm3 water worden toegevoegd en het mengsel onder verminderde druk wordt drooggedampt, waarbij 4,97 g 2-methyl 2-fenyl 5-methoxy 6,7-dichloor 1-indanon verkregen worden, welk produkt na kristallisatie uit een mengsel van benzeen en cyclohexaan in de verhouding 1:2 bij l6l-l63°C smelt.
Elementanalyse voor berekend: C 63,57; H 4,39; gevonden: C 63,24; H 4,68.
Trap F: 2-methyl 2-fenyl 5-hydroxy 6,7-dichloor 1-indanon
Een geroerd mengsel van 2-methyl 2-fenyl 5-methoxy 6,7-dichloor 1-indanon (4,94 g, 0,015 mol) en pyridine-hydrochloride (50 g) wordt 1 uur tot 175verhit en vervolgens in water (500 cm3) gegoten. Het 2- ethanol en water in verhouding 2:1.
Elementanalyse voor ¢16^12^¾¾: berekend: C 62,56; H 3,94; gevonden: C 62,60; H 4,11.
Trap G: (1-oxo 2-methyl 2-fenyl 6,7-dichloor 5~indanyloxy)- acetonitrile 2-Methyl 2-fenyl 5"hydroxy 6,7"dichloor 1-indanon (4,61 g, 0,015 mol), chlooracetonitrile (1,13 g» 0,015 mol), kaliumcarbonaat (2,08 g, 0,015 mol), kaliumjodide (0,25 g, 0,0015 mol) en aceton (75 cm3) worden 23 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel wordt tot 25°C gekoeld en onder verminderde druk drooggedampt, waarbij een olieachtig residu wordt verkregen, dat na fijnwrijven met water 5,12 g (1-oxo 2-methyl 2-fenyl 6,7-dichloor 5-indanyloxy)acetonitrile geeft, welk produkt na kristallisatie uit een mengsel van cyclohexaan en benzeen in de verhouding 5J1 bij 163-165°C smelt.
Elementanalyse voor C^gH-^C^IK^: berekend: C 62,45; H 3,78; N 4,05; gevonden: C 63,06; H 4,03; N 4,03·
Trap H: 5~(1-oxo 2-methyl 2-fenyl 6,7-dichloor 5-indanyloxyme- thyptetrazool (1-Oxo 2-methyl 2-fenyl 6,7"dichloor 5“indanyloxy)acetonitrile (4,87 g, 0,014 mol), natriumazide (1,09 g* 0,0168 mol), ammoniumchloride (0,90 g, 0,0168 mol) en dimethylformamide (30cm3) worden bij 80°C 2,5 uren verwarmd. Het reactiemengsel wordt in water (500 cm3) gegoten, de oplossing wordt gefiltreerd en met 6N zoutzuur aangezuurd, waarbij 2,60 g 5"(1-oxo 2-methyl 2-fenyl 6,7“dichloor 5“indanyloxymethyl)tetrazool worden neergeslagen, welk produkt na kristallisatie uit ethanol bij 227-229°C smelt.
Elementanalyse voor C^gH^C^Ni^: berekend: C 55,54; H 3,63; N 14,39; gevonden: C 55,29; H 3,90; N 14,40.
Voorbeeld II
Bereiding van droog gevulde capsules, die 10 mg werkzaam bestanddeel per capsule bevatten.
Per capsule 5-(1-oxo 2-methyl 2-fenyl 6,7”dichloor-5-indanyloxymethyl)tetrazool 10 mg lactose 180 mg magnesiumstearaat 1 mg capsule (afmeting Nr.l) 200 mg
Het 5-(1-oxo 2-methyl 2-fenyl 6,7-dichloor 5“indanyloxymethyl)-tetrazool wordt tot een poeder Nr. 60 verkleind, waarna lactose en magnesiumstearaat door buillinnen Nr.60 op het poeder worden gebracht en waarna de samengebrachte bestanddelen 10 minuten worden gemengd en droge gelatinecapsules Nr. 1 met het mengsel worden gevuld.
Soortgelijke droog gevulde capsules kunnen bereid worden door het werkzame bestanddeel van het hiervoor vermelde voorbeeld door een molair equivalente hoeveelheid van elk van de andere nieuwe verbindingen volgens de uitvinding te vervangen.
Voorbeeld III
Droog gevulde capsules, die 10 mg van het werkzame bestanddeel en 0,125 mg reserpine per capsule bevatten.
Per capsule 5-(1-oxo 2-methyl 2-fenyl 6,7“dichloor- 5-indanyloxymethyl)tetrazool 10 mg reserpine 0,125 mg lactose 188,875 mg magnesiumstearaat 1_mg capsule (afmeting Nr. 1) 200 mg
Het 5“(1-oxo 2-methyl 2-fenyl 6,7“dichloor 5-indanyloxymethyl)-tetrazool en reserpine worden bij elkaar gebracht en tot een poeder Nr. 60 verkleind, waarna lactose en magnesiumstearaat door buillinnen Nr. 60 op het poeder worden gebracht. Vervolgens worden de samengevoegde bestanddelen 10 minuten gemengd en worden droge gelatinecapsules Nr. 10 met het mengsel gevuld.
Voorbeeld IV
Droog gevulde capsules die 10 mg van het werkzame bestanddeel en 250 mg levo 3~(3.4-dihydroxyfenyl) 2-methylalanine bevatten.
Per capsule 5~(1-oxo 2-methyl 2-fenyl 6,7“dichloor-5-indanyloxymethyl)tetrazool 10 mg levo 3-(3,4-dihydroxyfenyl)2-methylalanine 265 mg lactose 124 mg magnesiumstearaat 1 mg capsule (afmeting Nr. 0) 400 mg
Het 5“(1-oxo 2-methyl 2-fenyl 6,7-dichloor 5-indanyloxy)azijnzuur en levo 3“(3.4-dihydroxyfenyl) 2-methylalanine worden met elkaar verenigd en tot een poeder Nr. 60 verkleind, waarna lactose en magnesiumstearaat door buillinnen Nr. 60 op het poeder worden gebracht. Vervolgens worden de samengevoegde bèstanddelen 10 minuten gemengd, waarna droge gelatinecapsules Nr. 0 met het mengsel worden gevuld.

Claims (4)

1. Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met diuretische en uricosurische werking, waarbij een diuretisch en urico-surisch werkzaam, op plaats 2 van de indaanrest gesubstitueerd 5"[l_oxo-5-indanyloxy- (of thio-)methyl]tetrazool in een voor therapeutische toepassing geschikte vorm wordt gebracht, met het kenmerk, dat men als werkzame stof een verbinding met formule 1 van het formuleblad of een zout daarvan toepast, in welke formule rO een groep met formule 2 of 3 voorstelt, waarin x3 een waterstof- of halogeenatoom of een alkyl-, cycloalkyl-, alkoxy-, nitro-, hydroxy-, amino-, cyaan-, aminomethyl-, sul-famoyl-, methaansulfonyl-, chloorsulfonyl-, acylamino- of acyl-aminomethylgroep, een waterstof- of halogeenatoom of een alkyl- of aminomethylgroep en χ5 een waterstofatoom of een alkylgroep voorstellen; A een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, R een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 3~6 koolstofatomen in de ring en 1-3 koolstofatomen in het alkylgedeelte, een alke-nylgroep met 3~5 koolstof atomen, een fenylalkylgroep met 1-3 koolstofatomen in het alkylgedeelte, een fenylalkenylgroep, een aryl- of gesubstitueerde arylgroep of een thienylgroep, Rl een waterstofatoom of een alkyl- of arylgroep voorstellen, of R en R* tezamen met de koolstofatomen waaraan zij zijn gebonden een koolwaterstofring met 3“6 koolstofatomen vormen, X·*· een waterstof- of halogeenatoom of een methylgroep, X2 een halogeenatoom of een methyl- of trihalogeenmethylgroep voorstellen, of X^- en X2 met elkaar verenigd een koolwaters tof keten met 3~4 koolstofatomen vormen.
2. Werkwijze ter bereiding van diuretische en uricosurisch werkzame, op plaats 2 van de indanylrest gesubstitueerde 5-[l_oxo-5“indanyl-oxy- (of -thiomethyl)tetrazolen, die geschikt zijn voor gebruik bij de werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1, als gedefinieerd in conclusie 1, alsmede zouten daarvan op voor de synthese van analoge verbindingen bekende wijze bereidt.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1, waarin A een zuurstofatoom voorstelt en de overige symbolen de in conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, of zouten daarvan toepast, respectievelijk bereidt.
4. Werkwijze volgens conclusie 3» met het kenmerk, dat men 5“(1“ oxo-2-methyl-2-fenyl-6,7-dichloor-5-indanyloxymethyl)tetrazool of een zout daarvan toepast, respectievelijk bereidt.
NL9100396A 1973-10-11 1991-03-05 Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met diuretische en uricosurische werking, alsmede werkwijze ter bereiding van voor toepassing daarbij geschikte, op plaats 2 van de indaanrest gesubstitueerde 5-(1-oxo-5-indanyloxy- (of -thio-)methyl)tetrazolen. NL9100396A (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40573673A 1973-10-11 1973-10-11
US40573673 1973-10-11
US49265174A 1974-07-30 1974-07-30
US49265174 1974-07-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL9100396A true NL9100396A (nl) 1991-06-03

Family

ID=27019215

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NLAANVRAGE7412829,A NL187854C (nl) 1973-10-11 1974-09-27 Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met diuretische en saluretische werking, alsmede werkwijze ter bereiding van voor toepassing daarbij geschikte op plaats 2 gesubstitueerde 1-oxo-5-indanyloxy-(of -thio-)-alkaanzuren.
NL9100396A NL9100396A (nl) 1973-10-11 1991-03-05 Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met diuretische en uricosurische werking, alsmede werkwijze ter bereiding van voor toepassing daarbij geschikte, op plaats 2 van de indaanrest gesubstitueerde 5-(1-oxo-5-indanyloxy- (of -thio-)methyl)tetrazolen.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NLAANVRAGE7412829,A NL187854C (nl) 1973-10-11 1974-09-27 Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met diuretische en saluretische werking, alsmede werkwijze ter bereiding van voor toepassing daarbij geschikte op plaats 2 gesubstitueerde 1-oxo-5-indanyloxy-(of -thio-)-alkaanzuren.

Country Status (27)

Country Link
JP (1) JPS5939415B2 (nl)
KR (1) KR870000034B1 (nl)
AR (4) AR213065A1 (nl)
AT (1) AT342036B (nl)
BG (1) BG28255A3 (nl)
CA (1) CA1063125A (nl)
CH (2) CH613933A5 (nl)
CS (1) CS190439B2 (nl)
CY (1) CY1074A (nl)
DD (1) DD118075A5 (nl)
DE (2) DE2463215C2 (nl)
EG (1) EG11741A (nl)
ES (2) ES430900A1 (nl)
FR (1) FR2247218B1 (nl)
GB (2) GB1474460A (nl)
HK (1) HK47680A (nl)
HU (1) HU169587B (nl)
IE (1) IE39927B1 (nl)
IL (1) IL45779A (nl)
KE (1) KE3068A (nl)
LU (1) LU71078A1 (nl)
MY (1) MY8100163A (nl)
NL (2) NL187854C (nl)
PH (2) PH22225A (nl)
RO (2) RO71480A (nl)
SU (1) SU738509A3 (nl)
YU (1) YU39727B (nl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE51535B1 (en) * 1980-09-02 1987-01-07 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing 4-((6,7-dihalogen-2,3-dihydro-1-oxo-1h-inden-5-yl)-oxy)butanoic acid compounds
US5489712A (en) * 1994-11-04 1996-02-06 Hoechst Celanese Corporation Process for preparing cyclic ketones
CN109748785A (zh) * 2019-01-14 2019-05-14 山东大学 一种二芳香烃取代丙烯酮类化合物及制备方法与应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3704314A (en) * 1968-11-25 1972-11-28 Merck & Co Inc (1-oxo-2-alkylideneindanyloxy) and (1-oxo - 2 - alkylideneindanylthio) alkanoic acids
US3668241A (en) * 1968-11-25 1972-06-06 Merck & Co Inc Substituted 1-oxoinden-5-yloxy alkanoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
IE39927L (en) 1975-04-11
PH22017A (en) 1988-05-13
ES449917A1 (es) 1977-11-16
JPS5939415B2 (ja) 1984-09-22
HK47680A (en) 1980-09-05
YU39727B (en) 1985-04-30
KR830000198A (ko) 1983-03-30
KE3068A (en) 1980-08-08
ES430900A1 (es) 1977-01-01
RO64568A (fr) 1979-03-15
PH22225A (en) 1988-07-01
JPS5076058A (nl) 1975-06-21
NL187854B (nl) 1991-09-02
LU71078A1 (nl) 1975-06-24
FR2247218B1 (nl) 1978-02-03
AR213620A1 (es) 1979-02-28
KR870000034B1 (ko) 1987-02-07
ATA807874A (de) 1977-07-15
AT342036B (de) 1978-03-10
IL45779A0 (en) 1974-12-31
AR213170A1 (es) 1978-12-29
NL7412829A (nl) 1975-04-15
RO71480B (ro) 1983-07-30
AR213840A1 (es) 1979-03-30
AR213065A1 (es) 1978-12-15
DE2448454C2 (de) 1985-08-29
GB1474460A (en) 1977-05-25
CH613933A5 (en) 1979-10-31
SU738509A3 (ru) 1980-05-30
DE2463215C2 (de) 1986-03-13
GB1474459A (en) 1977-05-25
NL187854C (nl) 1992-02-03
AU7391674A (en) 1976-04-08
BG28255A3 (en) 1980-03-25
CH610290A5 (en) 1979-04-12
FR2247218A1 (nl) 1975-05-09
IE39927B1 (en) 1979-01-31
EG11741A (en) 1977-12-31
DE2448454A1 (de) 1975-04-24
HU169587B (nl) 1976-12-28
MY8100163A (en) 1981-12-31
CA1063125A (en) 1979-09-25
YU272774A (en) 1983-06-30
DD118075A5 (nl) 1976-02-12
IL45779A (en) 1978-06-15
RO71480A (ro) 1983-08-03
CS190439B2 (en) 1979-05-31
CY1074A (en) 1980-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0918514B9 (en) Triaryl methane compounds for the treatment of cancer, actinic keratosis and kaposi&#39;s sarcoma
FI77457B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-substituerade oxazolidin-2,4-dionderivat samt mellanprodukter anvaendbara vid foerfarandet.
US3655899A (en) N-trityl-imidazoles for treating fungal infections
IE60587B1 (en) Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
PT101875B (pt) Derivados de benzeno e processo para a sua preparacao
CH660191A5 (fr) Derives de la furo-(3,4-c)-pyridine, leur preparation et compositions therapeutiques contenant ces derives.
NL9100396A (nl) Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met diuretische en uricosurische werking, alsmede werkwijze ter bereiding van voor toepassing daarbij geschikte, op plaats 2 van de indaanrest gesubstitueerde 5-(1-oxo-5-indanyloxy- (of -thio-)methyl)tetrazolen.
JP2008201783A (ja) 鎌状赤血球症のためのトリアリールメタン化合物
FR2533563A1 (fr) Nouveaux derives de la sulfonyluree, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US3882230A (en) Substituted benzoic acid hypolipemic agents
DK146444B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy-eddikesyrer eller salte deraf med baser
KR860001338B1 (ko) 4-아로일이미다졸-2-온의 제조방법
Buckler et al. Synthesis and antiinflammatory activity of some aryltetrazolylalkanoic acids
US3870751A (en) Substituted phenyl acetic acids
FR2492821A1 (fr) Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
LU86136A1 (fr) Nouveaux derives de la phenethylaminoalcoyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine,leur preparation et compositions therapeutiques a base de ceux-ci
Shalaby et al. Reactions with 4-Thiohydantoin. Preparation of 5-Arylidene-4-Thiohydantoin, their Reactions towards Grignard Reagents and the Alkylating Agents
FR2465733A1 (fr) Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques de 1,3-dioxoloquinoleines utiles notamment comme medicaments antibacteriens et antifongiques, leur procede de preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant
JPS5829785B2 (ja) スルホニルカルバモイルユウドウタイ
US3133935A (en) Dibenzo [a, d] [1, 4] cyclooctadienes
KR0137139B1 (ko) 항레트로바이러스 효과를 가지는 아릴옥시로 치환된 푸란 케톤
CA1119603A (en) Substituted benzhydrindanes, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing said compounds
BE820920A (fr) Acides (1-hydroxy-5-indanyloxy- (ou thio))-alcanoiques et procedes pour leur preparation
NL8202227A (nl) 4-amino.benzylaminederivaten en werkwijzen voor hun bereiding en hun toepassing als farmaceutica.
FR2692894A1 (fr) Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments.

Legal Events

Date Code Title Description
A1A A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed