SE426825B - Cykloalkenokromoner med antiallergisk verkan - Google Patents

Description

' 781É282-6 O ' 8 l 7 9 R 'i "m" '_ io O __ \____O//" 5 4 där R och R' har de ovan angivna betydelserna. Mellanprodukterna anges ha antiinflammatorisk, antiallergisk och blodsockersänkande verkan. alla de beskrivna tetrahydroxantenerna har en substituent CCOR'i.2-ställning, och om de är substituerade i 6-, 7- eller 8- ställningen, så utgöres substituenten av -OH, -OCH , -O-CQH4-OH, ~Cl, -"H3 eller -CF3. Det anges eller föreslås icke att 2-ställ- ningen kan vara substituerad med en alkylkedja eller vara dísubsti- tuerad. Vidare anges icke att syreatomen i 10-ställningen kan er- sättas med S eller S09 eller att symbolen R kan beteckna karboxyl, alkyltio, alkylsulflonšl, alkylsulfinyl, alkoxykarbonyl eller tetra- zolyl.

Föreliggande uppfinning avser nya cykloalkenokromoner med antlallergiska egenskaper samt farmakologiskt godtagbara, ogíftiga salter därav. De nya cykloakenokromonerna har följande allmänna for- mel: ' '\ / X/ (GHQY 2 där X betecknar -O-, -S- eller -S02-; där Y betecknar ett tal från l-4; där Rl betecknar väte eller alkyl; där RQ betecknar väte, alkyl aryl, karboxyl, alkoxi, aralkoxi, karboxyl eller alkoxikarbonyl; varvid H2 betecknar väte, alkyl eller aryl när Bl betecknar alkyl; och där RI betecknar karboxyl, alkyltio, alkylsufonyl, alkylsulfi- nyl, alkokikarbonyl ellet tetrazolyl; med den begränsnLngen att minst en av symbolerna R2 och RB betecknar karboxyl, alkoxikarbonyl eller tctrazolyl. Fïronimgar med formeln I. där Bï betecknar alkyl- tio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl eller alkoxlkarbonyl och X beteck- nar -0- eller -5-, kan framställas kenom att en blandad anhydrid av en eubstituerad acetylsalisylsyra omsättes med en enamin lnligt nedanstående reaktionsschema. 7813282-6 (11) (m) (1) /ßoz Å 0 å + / \ / cH2\ /Rl (n,,c)Y cH u+ \ _ x-cocfls k cflz A \ / \ >< RI RZ I ovanstående formler har Y, Rl och R2 och R3 de ovan angivna betydelserna, Û? betecknar företrädesvis pyrrolidino, pi- peridino eller morfolino, och ¿ betecknar en grupp med formeln OQOOR4, där R4 betecknar en alkylgrupp innehållande l-4 kolatomer, företrädesvis etyl.

Substituerade salieylsyror är kommersiellt tillgängliga och kan acetyleras enligt den metod som har beskrivits av Drain et al, J Chem. Soc. 1498 (l9ë9). Framställning av 5-jodtiosalicyl- syra och dess acetylderivat beskrives i exempel 33. Framställning av utgângsmaterialet 4-jodtiosalicylsyra beskrives i exempel 7. 4-Jodtiosalicylsyran användes för framställning av 7-substitue- rade cykloalkenotiokromoner.

Ufigångsmacerial för framställning av cykloalkenotiokro~ moner, där X oetecknar -S02-, utgäres av mo1svarande föreningar där X betecknar -S~. Om H3 betecknar alkylsulfonyl eller alkylsul- finyl,lnn=kommersielit tillgänglig alkyltiosalicylsyra använts för eyntetisering av alkyltiosubstituerat cykloalkenokromon. Den sist- nämnda föreningen oxideras därefter till motsvarande alkylsulfo- nyl~ eller alkylsulfinylförening.

Enaminer kan Lätt framställas enligt de metoder som har beskrivits av J. azmuazkovicz i ßnamines, Advaces in Organic Chemistry ~ Method and Resultr, vol. 4, Interscience Publishers (1965)- Det använda Ffirfarandet fdr framställning av föreningar- na enli;t uppfinningen har beskrivits av Boyd, et al., J. Chem.

Soc. 935 (1969). Föreningarna med formlerna II och III reagerar med varandraunderbildning av en mellanprodukt, vilken icke isoleras utan ringslutes omedelbart genom upphettning med en syra, t.ex. ealtsyra, varvid en förening med formeln I erhålles. 7813282-6 4 Det har visat sig, att utbytet av vissa cykloalkenokro- moner, t.ex.cbn förening som beskrives i exempel 30, är oaccepta- belt lågt när metoden enligt Boyd användes. När metoden enligt Boyd modifieras genom att symbolen Z ersättes med en l-imidazolyl- grupp, har man erhållit ett kraftigt ökat utbyte, och man undviker dessutom ytterligare behandling av acyleringsprodukten, antingen genom upphettning med saltsyra eller med en blandning av pyridin, vatten och piperidin.

Införande av den ovan nämnda l-imidazolylgruppen kan lätt åstadkommas genom att 1,1'-karbonyldiimidazol sättes till en' lämplig acetylsalicylsyra i ett torrt lösningsmedel, varefter reak- tionsblandningen omröres till dess att utvecklingen av koldioxidgas upphör. När enaminen med formeln III sättes till den erhållna imida- zolid-lösningen, bildas spontant vid rumstemperatur kromonen med formeln I (H3 betecknas CN) utan att någon tillsättning av kataly- sator erfordras.

Den blandade anhydriden med formeln II kan framställas en- ligt välkända metoder. Den blandade anhydriden kan t.ex. framstäl- las genom att lämpligt salt av syran, företrädesvis trietylamin- saltet, omsättes med en klorformiatester, företrädesvis etylklor- formiat.

De föreningar med formeln I, där RE betecknar karboxyl eller tetrazolyl, kan framställas genom att en motsvarande halogenförening med nedanstående formel IV, företrädesvis Jod-föreningen, omsättes med en metallcyanid, företrädesvis koppar (I) cyanid, i ett lämp- ligt lösningsmedel, såsom dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon, vid förhöjd temperatur. Den erhållna cyan-mellanprodukten med nedan- stående formeln V hydrolyseras under sura betingelser till bildning av en förening med formeln I, där R3 betecknar karboxyl. Hydrolysen kan företrädesvis genomföras med en blandning av ättiksyra och 50%- ig svavelsyra under återflödeskokning. När man önskar en förening med formeln I där R betecknar tetrazolyl, omsättes cyanid-mellanpro- dukten med natriumazid. Reaktionen med natriumazid genomföras före- trädesvis i närvaro av ammoniumklorid i dimetylformamid vid förhöjd temperatur, t.ex. 90-100°C. Alternativt kan föreningarna med formeln V framställas genom diazotering av motsvarande aminoföreningar med formeln IVa. 7813282-6 5 CHÄ /Rl cN' CHz “1 halogen C -9 NC \, / /' \\ A I C (CHzN Rz x cH2)Y\R2 (V) CN- Cu+ 0 Na+ H CH2\ /Rl N H . . ' 2 I //C --El{> d1azon1um- \X/\\(CHZ)Y\R7V NÉINÛQ 55111; v (IVa) Aminoföreningen med formeln IVa kan t§ex. omsättas med en blandning av saltsyra och natriumnitrit till bildning av ett diazo- niumsalt, vilket behandlas med en blandning av koppar (I) cyanid och natriumcyanid till bildning av cyan-mellanprodukten med formeln V' o Aminoföreningarna med formeln IVa, från vilka man på ovan beskrivet sätt kan framställa cyan-föreningarna med formeln V, kan själva framställas genom reduktion av motsvarande nitroföreningar eller genom hydrolys av motsvarande acylaminoföreningar. Härvid kan man använda välkända metoder.

Halogenföreningarna med formelnIV, från vilka man på ovan beskrivet sätt kan framställa cyan-föreningarna med formeln V, samt de just nämnda nitro- och acylaminoföreningarna kan alla fram- ställas genom kondensation av ett motsvarande acetylsalicylsyra- eller acetyltiosalicylsyraderivat med en enamin med formeln III på det ovan beskrivna sättet. Lämpliga_metoder för genomförande av dessa reaktioner beskrives i de följande utföringsexemplen.

De föreningar med formeln I, där X betecknar -S02- och/eller H3 betecknar alkylsulfonyl, kan såsom ovan nämnts framställas genom oxidation av motsvarande föreningar med formeln I, där X betecknar -S- och/eller H5 betecknar alkyltio. Lämpliga oxidationmedel för oxidation av svavelatomer till sulfonylgrupper kan användas för detta ändamål. Det är t.ex. lämpligt att genomföra oxidation med väteperoxid i ättiksyra eller myrsyra. Såsom exempel på ett lämp- ligt oxidationsmedel för oxidation av svavelatomer till sulfinyl- grupper kan man nämna natriummetaperodat. De föreningar med for- meln I, där X betecknar -S02-, kan framställas genom oxidation av motsvarande föreningar, där X betecknar -S-. 7813282-6 s De föredragna föreningarna enligt uppfinningen är de före- ningar, där Y betecknar 2, H1 betecknar väte, R2 betecknar etyl och R3 betecknar tetrazolyl, eller där R2 betecknar karboxyl och H3 betecknar metyltio, metylsulfonyl eller metylsulfinyl. Gruppen H3 står företrädesvis i 6- eller 7-ställning.

Uppfinningx illustrerasgenom följande exempel.

Exempel l. 6-karboxi-2,5-cyklohexenckromon 6-jod-2,3-cyklohexenokromon. 10,1 g trietylamin sattes till en omrörd suspension av 50,6 g 5-jodacetylsalicylsyra i 100 ml torr kloroform vid en_tempe- ratur under 5°C. Den resulterande lösningen kyldes till en tempera- tur under -lO°C med hjälp av ett kylbad. Man tillsatte 10,9 g etyl- kloroformiat med sådan hastighet, att temperaturen icke tilläts stiga över -5°C. Efter 10 minuter sattes 16,1 g l-(N-piperidino) cyklohexen droppvis till den kylda lösningen. Efter avslutad till- sättning avlägsnades kylbadet, och reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur under 20 timmar. Man tillsatte därefter 70 ml koncentrerad saltsyra och kokade reaktionsblandningen under åter- flöde och under omrörning i 4 timmar. Efter kylning avlägsnades det organiska skiktet, och vattenfasen extraherades med 50 ml kloroform. Den organiska fasen förenades med det organiska extrak- tet och tvättades med i tur och ordning vatten, natriumkarbonat- lösning och.vatten, varefter man torkade över magnesiumsulfat.

Efier avlägsnande av lösningsmedlet erhölls 15,55 g 6-jod-2,3-cyklo- hexenkromon med en smältpunkt av 150-l5l,5°C.

Beräknat för: C H, IO C 47,87 H 3,40 15 11 c 47,61 (a) I 58,92% I 59,l7% 2! Funnet: H 5,44 (b) 6-cyan-2,5-cyklohexenokromon En blandning av 4,55 g 6-Jod-2,3-cyklohexenokromon och l,Äg koppar(I)cyanid i 15 ml dimetylformamid kokades under återflöde i 2 dygn. Efter kylning uppsamlades 1,75 g ljusgula kristaller med en smältpunkt av 205-206°C. Filtratet hälldes i en lösning av 3,0 g järn(III)klorid-hexahydrat i 9 ml koncentrerad svavelsyra och 9 ml vatten, och den resulterande blandningen värmdes pà ett vattenbad under 50 minuter. Efter kylning extraherades lösningen med eter, varefter man tvättade med en 10%-ig natriumbisulfitlösning och tor- kade över mangesiumsulfat. Efter koncentrering av lösningen erhölls ytterligare 0,5 g 6-cyan-2,5-cyklohexenokromon med en smältpunkt av 205-2o6°c. 7815282-6 7 Beräknat för: Cl4HllN02: C 74,65; H 4,92; N 6,22% Funnet: C 74,69; H 4,70; N 6,21% Cyan-mellanprodukten omvandlades till den önskade cyklo- alkenokromonen på nedan beskrivet sätt. (0) 6 ml 50%-ig svavelsyra sattes till 1 g 6-cyan-2,5-cyklo- hexenokromon i 3 ml isättika, och den resulterande blandningen kokades under àterflöde i 4 timmar. Efter kylning sattes reaktions- blandningen droppvis och under omrörning till 100 ml destillerat vatten, och det bildade gräddvita fasta ämnet uppsamlades. Produkten löstes i 80 ml av en mättad natriumvätekarbonatlösning, den erhåll- na lösningen behandlades med träkol och filtrerades, och produkten återutfälldes genom tillsättning av utspädd saltsyra. Efter1mrkning erhöll man l,l g av den önskade 6-karboxi-2,5-cyklohexenokromonen, vilken nade en smältpunut ev 262-265°c.

Beräknat för: cl4Hl2o4= c 68,84; H 4,95% Funnet: C 68,18; H 4,64% Ovanstående procedur upprepades, varvid man erhöll ytter- ligare cykloalkenokromonförening.

Natriumsaltet framställdes på följande sätt. En lösning av 0,84 g natriumvätekarbonat i 25 ml vatten sattes till 2,44 g 6-karboxi-2,5-cyklohexenokromon, och blandningen värmdes till dess att det fasta ämnet hade löst sig. Den varma lösningen behandlades med träkol och filtrerades, och den resulterande lösningen frystor- kades. Man erhöll härvid 2,52 g natrium-2,5-cyklohexenokromon-6- karboxylat, som smälte vid 522-52400 under sönderdelning.

Beräknat för: Cl4HllO4Na. EH20: C 55,62; H 5,00% Funnet: C 55,51; H 5,14% ExemQel_§¿ 6-(5-(lH)~tetrazolyl)-2,5-cyklohexenokromon (a) 0,18 g natriumazid och 0,15 g ammoniumklorid sattes till en lösning av 0,56 g 6-cyan-2,5-cyklohexenokromon i 5 ml dimetylformamid, och den resulterande blandningen värmdes vid l00°C under 5 timmar.

Efter kylning sattes reaktionsblandningen droppvis under omrörning till 100 ml vatten, varefter man kylde till 4°C under en tid av l timme och filtrerade. Filtratet surgjordes till pHl, och den re- sulterande fällningen avskildes genom filtrering och torkades. Man erhöll härvid 0,54 g 6-(5-(lH)-tetrazolyl)-2,5-cyklohexenokromon med en smäitpunkc ev 301-5o3°c. fier-annat för: clufllgrvuog: c 62,68; H 4,51; N zao,89% Funnet: U 62,54; H 4,66; N 2l,ll% 7813282-6 8 Natriumsaltet framställdes på nedan beskrivet sätt. (b) En lösning av 0,168 g natriumvätekarbonat i 25 ml vatten sattes till 0,55 g 6-(5-(lH)-tetrazolyl)-2,5-cyklohexenokromon, och den resulterande blandningen värmdes på ett vattenbad under 2 timmar. Lösningen filtrerades, kyldes och frystorkades, varvid man 'erhöll 0,6 g natrium-6-(5-(lH)-tetrazolyl-2,5-cyklohexenokromon, vars smältpunkt var högre än 54000.

Beräknat för: cl4H1lN4o2Na.5 1/2 H20: C 47,57: H 5,13; N 15,86% Funnet: C 47,77; H 4,98; N l5,79% gxemgel 2. 6-karboxy-2,5-(4'-méwlcyklohexeno)kromon (a) 6-jod-2,5-(4'-metylcyklohexeno)kromon. 10,1 g trietylamin sattes till en omrörd suspension av 50,6 g 5-jodacetylsalicylsyra i l00 ml torr kloroform vid en tempera- tur under 5°C. Den resulterande lösningen kyldes till -2000, var- efter l0,9 g etylklorformiat tillsattes. Temperaturen steg till -7°C under tillsättningen. l5 minuter senare tillsattes droppvis 17,0 g l-(N-piperidino)-4-metylcyklohexen vid en temperatur manen -5° och 0°C. Reaktionsblandningens temperatur fick stiga till rumstem- peratur, och man fortsatte omrörningen under 4,5 timmar. Man till- satte därefter 70 ml koncentrerad saltsyra och kokade den resulte- rande blandningen under återflöde i 4,5 timmar. Efter kylning av- skildes vattenfasen och extraherades med 50 ml kloroform. De före- nade kloroformskikten tvättades med i tur och ordning vatten, na- triumkarhonatlösning och vatten. Efter avlägsnande av lösningsmed- let erhölls en olja, vilken vid rivning med iskyld eter gav l5,9g 6-jod-2,5-(4'-metylcyklohexeno)kromon med en smältpunkt av 175-17800.

Beräknat för: cl4Hl3Io2= c 49,41; H 3,85; I 57,30% Funnet: C 48,75; H 4,08; I 57,52% (bl 6-cyan-2,5-(4'-metylcyklohexeno)kromon En lösning av 14,24 g 6-jod-2,5-(4'-metylcyklohexeno)kro- mon och 4,19 g koppar(I)cyanid i 45 ml dimetyformamid kokades under återflöde i 48 timmar. Den varma reaktionsblandningen filtrerades och kyldes, och ljusgula kristaller uppsamlades. Filtratet upphet- tades på ett ångbad under 50 minuter med en lösning innehållande 7,5 g järn(III)klorid-hexahydrat, 25 ml koncentrerad svavelsyra och 25 ml vatten. Efter kylning extraherades blandningen med eter (l x 150 ml, 2 x 100 ml), och de förenade extrakten tvättades med en l0%-ig natriumbisulfitlösning (2 x 25 ml), varefter de torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Det resulterande gula fasta ämnet förenades med de gula kristallerna. Efter omkristallisering 7813282~6 9 i etanol erhölls 4,85 g 6-cyan-2,5-(4'-metylcyklohexeno)kromon med en smältpunkt av 225-22400. Genom koncentrering av filtratet ut- vanns ytterligare 1 g produkt med en smältpunkt av 2l8~222°C.

Beräknat för: Cl5Hl5NO2: C 75,30; H 5,48; N 5,85% Funnet: C 75,10; H 5,52; N 5,94% Cyan-mellanprodukten omvandlades tillchn önskade cykloalke- nokromonen på följande sätt. (c) En blandning av 5,0 g 6-cyan-2,5-(4'-mety1cyklohexeno)kro- mon, 10 ml isättika och 20 ml 50%-ig svavelsyra kokades under åter- flöde i 4 timmar. Reaktionsblandningen kyldes därefter och sattes droppvis under omrörning till 100 ml vatten. Den gräddvita fäll- ningen avfiltrerades och löstes i 100 ml mättad natriumvätekarbo- natlösning. Den erhållna lösningen värmdes, behandlades med träkol och filtrerades varm, varefter produkten àterutfälldes med 100 ml utspädd saltsyra. Produkten avfiltrerades och torkades, varvid man erhölls 5,2 g 6-karboxi-2,5-(4'-metylcyklohexeno)kromon med en smält- punkt av 242-245°c.

Beräknat för: cl5Hl4o4= c 69,75; H 5,46% Funnet: C 69,42; H 5,44% Exemgel 4. 6-(5-(lH)-tetrazolyl-2,3-(4'-metylQyklohexeno)kromon En blandning av 0,72 g natriumazid, 0,60 g ammoniumklorid och 2,59 g 6-cyan-(5-(lH)-tetrazolyl)-2,5-(4'metylcyklohexeno)kro- mon i 20 ml dimetylformamid värmdes vid lOO°C under 6 timmar. Efter kylning filtrerades blandningen, och filtratet surgjordes till pH 2 med utspädd saltsyra. Man uppsamlade ett gulbrunt ämne, vilket omkristalliserades i vattenhaltig dimetylformamid. Härvid erhölls 1,75 å 6-(5-(lH)-tetrazolyl)-2,5-(4'-metylcyklohexeno)kromon med en smäitpunxt av 275-276°o.

Beräknat för: Cl5Hl4N4O4: C 65,82; H 5,00; N l9,85% Funnet: C 65,94; H 5,50; N l9,2j% §xemQel 5.

Natrium-6-karboxi-2,5~(4'-etyleyklohexeno)kromon (a) 6-jod-2,5-(4'-etylcyklohexeno)kromon 40, 4 g trietylamin sattes droppvis till en omrörd suspen- sion av l22,4 g 5-jodacetylsalicylsyra i 400 ml torr kloroform, under det att temperaturen hölls under 5°C. Blandningen kyldes där- efter till en temperatur under -l0°C och 45,6 g etylklorformiat till- sattes långsamt. Efter 15 minuter tillsattes 77,2 g l-(N-piperidi- no)-4-etylcyklohexen. Efter omrörning vid rumstemperatur under 17 timmar tillsattes 280 ml koncentrerad saltsyra, och den resul- 7813282-6 10 terande blandningen kokades under återflöde i 4 timmar. Efter kyl- ning separerades vattenskiktet från kloroformskiktet, och vatten- skiktet extraherades med kloroform (2 x 200 ml). De förenade kloro- skikten tvättades med i tur och ordning 400 ml vatten, 400 ml av en 2,5%-ig natriumkarbonatlösning och 400 ml vatten, varefter de torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Återstoden revs med kall eter, varvid man erhöll 25,0 g 6-jod-2,5-(4'- etylcyklohexeno) kromon med en smältpunkt av 144-14600.

Beräknat för: cl5Hl5Io2= c 50,86; H 4,27; I 35,83% Funnet= c 50,85; H 4,52; I 56,i8% (b) 6-cyan-2,5-(4'-etylcyklohexeno)kromon 50,1 g 6-jod-2,5-(4'-etylcyklohexeno)kromon och l5,95 g koppar(I)cyanid upphettades tillsammans med 150 ml dimetylformamid under 48 timmar. Det olösliga materialet avlägsnades genom filtrering och filtratet kyldes. En del produkt utkristalliserades; denna av- filtrerades och tvättades med kall metylformamid. Filtratet hälldes i en lösning av 50 g järn(III)klorid-hexahydrat i koncentrerad saltsyra och vatten (90 ml), och den resulterande blandningen upp- hettades på ett ångbad under 50 minuter. Efter kylning extraherades blandningen med eter (5 x 600 ml). De förenade extrakten tvättades med 10%-ig natriumbisuifitiösning ( 5 X ioo mi), torkaaes över mag- nesiumsulfat och koncentrerades. Den gula återstoden revs med kall eter, och produkten avfiltrerades. Efter omkristallisering i eta- nol erhölls 25 g 6-cyan-2,5-(4'-etylcyklohexeno)kromon med en smält- punkt av 168-17000.

Beräknat för: cl6Hl5No2= c 75,87; H 5,87; N 5,55% Funnet: C 75,68; H 5,87; N 5,66% Cyan-mellanprodukten omvandlades till cykloalkenokromonen på följande sätt.

En lösning av 8 g 6-cyan-2,5-(4'-etylcyklohexeno)kromon i 25 ml isättika och 50 ml 50%-ig svavelsyra kokades under återflöde i 4 timmar och hälldes därefter i 250 ml vatten under omrörning.

Den bildade ljusbruna fällningen avfiltrerades, tvättades med vat- ten och löstes i 100 ml av en 10%-ig natriumvätekarbonatlösning.

Den erhållna lösningen värmdes och behandlades med träkol. Lös- ningen filtrerades, och filtratet surgjordes genom tillsättning av utspädd saltsyra. Den resulterande fällningen avfiltrerades och torkades. Man erhöll härvid 8 g natrium-6-karboxi-2,5-(4'-etylcyklo- hexeno)kromon med en smältpunkt av 220-22500.

Beräknat för: Cl6Hl504Na: C 65,45; H 5,11% Funnet= c 65,44; H 5,51% 7815282-6 11 Exempel 6.

Natrium-6-(5-(lH)-tetrazolyl)-2,5-(4'-etylcyklohexeno)kromon 5,0 g ammoniumklorid och 5,6 g natriumazid sattes till en lösning av 12,9 g 6-cyan-2,5-(4'-etylcyklohexeno)kromon i 100 ml dimetylformamid, och den resulterande blandningen upphettades och omrördes vid lO0°C under 5 timmar. Efter kylning avlägsnades oorga~ niskt material genom filtrering, och filtratet sattes droppvis under omrörning till 100 ml vatten, varvid en ljusgul lösning er- hölls. Vid surgörning till pH 2 med koncentrerad saltsyra bildades en ljusgul fällning, vilken uppsamlades och löstes i natriumväte- karbonatlösning. Tillsättning av koncentrerad saltsyra till den resulterande lösningen gav l2 g av natriumsaltet av 6-(5-(lH)- tetrazolyl-2,5-(4'-etylcyklohexeno)kromon som ett gult fast ämne med en smältpunkt av 251-255°c.

Beräknat för: Cl6Hl5N4O2Na: C 60,85; H 5,44; N l8,9l% Funnet: C 60,56; H 5,09; N l7,64% Exempel Z. 6-karboxi-2,5-(4'-karboxicyklohexeno)kromon (a) 6-jod-2,5-(4'-etoxikarbonylcyklohexeno)kromon 21,8 g etylklorformiat sattes långsamt till trietylaminsal- tet av 5-jod-salicylsyra (framställt av 20,2 g trietylamin och 61,2 g syra) i kloroform under det att temperaturen hölls mellan -10 och -500. 15 minuter efter avslutad tillsättning tillsattes droppvis 52,5 g l-(N-piperidino)-4-etoxikarbonylcyklohexen under det att temperaturen hölls vid ca -50. Reaktionsblandningen omrördes sedan under 18 timmar vid rumstemperatur. 140 ml koncentrerad saltsyra tillsattes, och den resulterande blandningen kokades under åter- flöde i 5,5 timmar. Efter kylning separerades faserna, och vatten- fasen extraherades med 100 ml kloroform. De organiska faserna före- nades och tvättades med i tur och ordning vatten, natriumkarbonat- lösning och vatten, varpå man torkade över magnesiumsulfat och in- dunstade. När iskyld eter sattes till den oljiga återstoden, erhölls en ljusgul fällning, vilken avfiltrerades. Man erhöll härvid 15 g 6-jod-2,5-(4'-etoxikarbonylcyklohexeno)kromon med en smältpunkt av 125-128°c.

Beräknat för: Cl6Hl5IO4: C 48,26; H 5,80; I 5l,87% Funna: c 46,29; H 3,65,- I 32,7o% (b) 6-cyan-2,5-(4'-etoxikarbonylcyklohexeno)kromon En blandning av 5,6 g 6-jod-2,5-(4*-etoxikarbonylcyklohexe- no)kromon och 1,4 g koppar(I)cyanid i 15 ml dimetylformamid kokades 7815282-6 12 under återflöde i 36 timmar. Den erhållna lösningenfiltrerades, och återstoden extraherades med varm dimetylformamid (2 x 15 ml)._ Efter kylning av extrakten erhölls 2,8 g 6-cyan-2,5-(4'-metoxikar- bonylcyklohexeno)kromon i form av ljusgula kristaller med en smält- punkt av 174-17600.

Beräknat för: Cl7Hl5NO4: C 68,67; H 5,08; N 4,71% Funnet: c 67,82; H 5,16; N 5,12% Cyan-mellanprodukten omvandlades till den önskade cykloal- kenokromonen på följande sätt. 5 ml koncentrerad svavelsyra och 5 ml vatten sattes till en lösning av 1,5 g 6-cyan-2,3-(Äiextoxikarbonylcyklohexeno)kromon i 5 ml isättika, och den resulterande lösningen kokades under àterflö- de i 4 timmar. Under upphettningen bildades en vit fällning, vilken avfiltrerades och tvättades med i tur och ordning isättika och vat- ten. Man erhöll härvid l,52 g 6-karboxi-2,5-(4'-karboxicyklohexeno) kromon med en smältpunkt av 559-56500.

Beräknat för: C H O : C 62,50 H 4,20% 15126 Funnet: C 61,56; H 4,39% Exempel 8. 6-(5-(lH)-tetrazolyl)-2,5-(4'-etoxikarbonylcyklohexeno)kro- E92; En blandning av 0,29 g natriumazid, 0,24 g ammoniumklorid och 118 g 6-cyan-2,5-(4'-etoxikarbonylcyklohexeno)kromon i 8 ml dimetylformamid upphettades under omrörning vid lOO°C under 3 tim- mar. Den varma blandningen filtrerades för avskiljande av oorganiska ämnen, och filtratet sattes droppvis under omrörning till 100 ml vatten. Den vid tillsättning av utspädd saltsyra bildade fällningen avfiltrerades och löstes i natriumvätekarbonatlösning. Karbonatlös- ningen extraherades med etylacetat, och detorganiska extraktet bortkastades. Efter surgörning erhölls en gul fällning bestående av 0,82 g 6-(5-(lH)-tetrazolyl)-2,3-(4'-etoxikarbonylcyklohexeno) kromon med en smältpunkt av 252-25500.

Beräknat för: Cl7Hl6N4O4: C 59,99; H 4,74; N l6,46% Funnet: C 58,65; H 4,68; N l7,l2% Exempel 9. 6-karboxi-2,5-(4'-isopropylcyklohexeno)kromon (a) 6-jod-2,5-(4'-isopropylcyklohexeno)kromon En suspension av 5-jodacetylsalicylsyra~trietylaminsalt (framställt av trietylamin och 50,6 g syra) i ett 100 ml kloroform 7813282-6 13 kyldes till en temperatur under 1000 och behandlades med lO,9 g etylklorformiat. l5 minuter efter avslutad tillsättning tillsattes droppvis 25, 5 g l-(N-piperidino)-4-isopropylcyklohexen under det att temperaturen hölls mellan -500 och 0°C. Efter omrörning under 4 timmar vid rumstemperatur tillsattes 70 ml koncentrerad saltsyra, och 2-fasblandningen kokades under återflöde i 4 timmar. Efter kyl- ning separerades faserna, och vattenskiktet extraherades med 50 ml kloroform. Den förenade organiska faserna tvättades med i tur och ordning vatten, natriumkarbonatlösning och vatten, varpå de torka- des över magnesiumsulfat och koncentrerades. Det resulterande halv- fasta ämnet revs med iskyld eter, varvid man erhöll 8,2 g 6-Jod- 2,5-(4'-isopropylcyklohexeno)kromon med en smältpunkt av 155-l57°C.

Beräknat för: cl6Hl7Io2; c 52,19; H 4,65; I 34,47% Funnet: C 51,95; H 4,48; I 54,29% (b) 6-cyan-2,5-(4'-isopropylcyklohexeno)kromon 7,75 g 6-jod-2,5-(4'-isoporpylcyklohexeno)kromon och 2,1 g koppar (I)cyanid upphettades i 25 ml dimetylformamid under 48 tim- mar. Efter kylning hälldes reaktionsblandningen i en lösning inne- hållande 5,75 g järn(III)klorid-hexahydrat, ll ml koncentrerad sva- velsyra och ll ml vatten, varpå den resulterande blandningen värmdes i eterbad under 50 minuter. Efter kylning extraherades den resulter- ande bruna suspensionen med eter, och eterextrakten tvättades med en 10%-íg natrïumbisulfitlösnlng och torkades över magnesiumsulfat.

Efter avlägsnande av etern erhölls ett gult fast ämne, vilket om- kristalliserades 1 etanol. Man erhöll härvid 4,55 g 6-cyan-2,5-(4- isopropylcyklohexeno)kromon i form av gula kristaller med en smält- punkt av 165-168°c.

Beräknat för: C17Hl7NO2: C 76,58; H 6,41; N 5,24% runner; c 76,04; H 6,35; N 5,25% Cyan-mellanprodukten omvandlades till den önskade cykloal- kenokromonen på följande sätt. 20 ml 50%-ig svavelsyra sattes till 5,0 g 6-cyan-2,5-(4'- isopropylcyklohexeno)kromon i 10 ml isättika, och den resulterande blandningen kokades under återflöde i 4 timmar. Efter kylning sat- tes reaktionsblandningen droppvis till 100 ml vatten, och den bilda- de fällningen avfiltrerades och löstes i varm natriumvätekarbonat- lösning. Den erhållna lösningen behandlades med träkol, filtrerades och surgjordes därefter med utspädd saltsyra. Den utfällda produkten uppsamlades och omkristalliserades i en vattenlösning av ättiksyra. 7813282-6 14 Man erhöll härvid 0,85 g 6-karboxi-2,5-(4'-isopropylcyklohexeno) kromon med en smältpunkt av 255-24000.

Beräknat för: Cl7Hl80¿: C 71,51; H 6,54% Funnet: C 70,25; H 6,24% Exempel 10.' 6-(5-(IH)-tetrazolyl)-2,5-(4'-isopropylcyklohexeno)kromon En blandning av 0,29 g natriumazid, 0,24 g ammoniumklorid och l,O7 g 6-cyan-2,5-(4'-isopropylcyklohexeno)kromon i 8 ml dime- tylformamid värmdes vid 90-l00°C under 5 timmar. Den varma bland- ningen filtrerades, och filtratet sattes droppvis under omrörning till l0O ml vatten. Man surgjorde därefter genom tillsättning av 2 ml saltsyra. Den resulterande gula fällningen avfiltrerades och löstes delvis i natriumvätekarbonatlösning. Den erhållna suspen- sionen extraherades med etylacetat. Vattenfasen avskildes och sur- gjordes med utspädd saltsyra, varvid man erhöll 1,25 g 6-(5-(lH)- tetrazolyl)-2,5-(4'-isopropylcyklohexeno)kromon såsom ett gult fast ämne med en smaitpunkt av 269-27o°c.

Beräknat för: Cl7Hl8N4O2: C 65,79; H 5,85; N l8,05% rummet: c 64,21; H 5,77; N 17,78% Exemgel ll. 6-karboxi-2,5-cykloheptenokromon (a) 6-jod-2,5-cykloheptenokromon 5,06 g trietylamin sattes droppvis under omrörning till en suspension av 5-jodacetylsalicylsyra i 50 ml kloroform under det att temperaturen hölls under 5°C. Blandningen kyldes därefter och hölls vid en temperatur under -5°C medan 5,45 g etylklorformiat tillsattes. Man tillsatte sedan 8,95 g l-(N-piperidino)cyklohepten under det att temperaturen hölls mellan 5°C och -l0°C. Reaktions- blandningen fick stå i ett kylbad under 50 minuter. Under denna tid steg blandningens temperatur gradvis till rumstemperatur.

Blandningen omrördes därefter under 4 timmar. Man tillsatte sedan 55 ml koncentrerad saltsyra och kokade blandningen under återflöde i 4 timmar. Efter kylning avskildes vattenskiktet, vilket bortkasta- des. Kloroformlösningen tvättades med i tur och ordning vatten (2 x 50 ml), 2%~ig natriumkarbonatlösning (2 x 50 ml) och vatten (2 x 50 ml) och torkades därefter över magnesiumsulfat. Efter indunst- ning erhölls ett gult fast ämne, vilket tvättades flera gånger med eter till dess att det blev vitt. Man erhöll på detta sätt 5,2 g 6-jod-2,5-cykloheptenokromon med en smältpunkt av 118-l20°C. 7813282-6 15 Beräknat för: cl4Hl3Io2= c 49,43; H 3,85; I 57,51% Funnet: C 49,44; H 5,67; -I 56,99% (b) 6-cyan-2,5-cykloheptenokromon 52,5 g 6-cyan-2,5-cykloheptenokromon och 8,95 g koppar(I) cyanid löstes i 100 ml dimetylformamid, och den erhållna lösningen kokades under àterflöde i 48 timmar. Reaktionskolven kyldes försik- tigt, och det kvarvarande fasta ämnet avlägsnades genom filtrering.

Filtratet hälldes i en lösning av 12 g vattenfri järn(III)klorid i 60 ml koncentrerad saltsyra och 60 ml vatten. Den resulterande blandningen värmdes på ett vattenbad under 50 minuter, kyldes och extraherades med eter (5 x 400 ml). De förenade eterextrakten tvät- tades med 10%-ig natriumbisulfitlösning (4 x 200 ml), torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades. Härvid erhölls 9,25 g av en pro- aukt med en smälcpunxt av 165-169°c.

Efter omkristallisering i etanol erhölls 4,35 g 6-cyan-2,3- cykloheptenokromon med en smältpunkt av 170-17200.

Beräknat för: Cl5Hl5NO2: C 75,50; H 5,48; N 5,85% Funnet: C 74,77; H 5,71; N 5,91% Cyan-mellanprodukten omvandlades till cykloalkenokromon på följande sätt.

En lösning av 5,4 g 6-cyan-2,5-cykloheptenokromon i 50 ml isättika och 25 ml 50%-ig svavelsyra kokades under återflöde i 4 timmar. Efter kylning hälldes lösningen under omrörning i 150 ml vatten, och den bildade bruna¿ällningen avfiltrerades. Efter om- kristallisering i vattenhaltig ättiksyra (träkol) erhölls 2,4 g 6-karboxi-2,5-cykloheptenokromon med en smältpunkt av 2l8-220°C.

Beräknat för: cl5H14o4= c 68,28; H 5,75% Funnet: C 69,57; H 5,75% Exempel lg. 6-karboxi-2,3-cyklooktenekromon (a) 6-jod-2,3-cyklooktenokromon 61,2 g 5-jodacetylsalicylsyra suspenderas i 200 ml Kloroform, och den erhållna suspensionen omrördes. Reaktionskolven kyldes i ett isbad, och 20,24 g trietylamin tillsattes droppvis under det att temperaturen hölls under 5°C. Isbadet ersattes med ett bad in- nehållande aceton och fast koldioxid, och etylklorformiat till- sattes långsamt under det att den inre temperaturen hölls under -5°C. Kylblandningen avlägsnades, och kolvinnehållets temperatur fick stiga till O°C. Kolven kyldes därefter på nytt till en tempe- 7813282-6 16 ratur under -1000, och 58,6 g l-(N-piperidino)cyklookten tillsattes droppvis under det att temperaturen hölls under -500 och -1000.

Reaktionsblandningen hölls i kylbadet under 50 minuter, under vilken tid den gradvis värmdes till rumstemperatur, och om- rördes därefter under 5,5 timmar. Man tillsatte l4O ml koncentrerad saltsyra och kokade den resulterande blandningen under återflöde i 4 timmar. Efter kylning avskildes kloroformskiktet, vilket tvätta- des med i tur och ordning vatten (2 x 250 ml), 2%-ig natriumkarbo- natlösning (2 x 250 ml) och vatten, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades. Härvid erhölls en brun olja, från vilken ett gult fast ämne avskildes. Det fasta ämnet uppsamlades och tvättades med eter. Härvid erhölls 27,1 g 6-jod-2,5-cyklooktenokromon såsom en vit produkt med en smältpunkt av 95-97°C.

Beräknat för: Cl5Hl5IO2: C 50,86; H 4,27; I 55,83% Funnet= C 50,57; H 5,95; I 55,75% (b) 6-cyan-2,5-cyklooktenokromon 24 g 6-jod-2,5-cyklooktenokromon och 6,4 g koppar(I)cyanid upphettades i dimetylformamid under 65 timmar. Reaktionskolven kyl- des något, olösligt material avlägsnades genom filtrering, och filtratet hälldes i en lösning av lO,9 g vattenfri järn(III)klorid i 40 ml koncentrerad saltsyra och 40 ml destillerat vatten. Den er- hållna blandningen upphettades på ett ångbad under 30 minuter, var- efter den fick svalna och extraherades med eter (5 x 250 ml). De förenade eterextrakten tvättades med 10%-ig natriumbisulfitlös- ning (5 x 50 ml), torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till ett fast ämne, vilket omkristalliserades i etanol. Härvid er- hölls l5,8 g 6-cyan-2,5-cyklooktenokromon med en smältpunkt av 122-124°c.

Beräknat för: Cl6Hl5NO2: C 75,87; H 5,97; N 5,55% Funnet: C 75,44; H 5,87; N 6,10% Cyan-mellanprodukten omvandlades till den önskade cyklo- alkenokromonen på följande sätt: 6 En lösning av 5,06 g 6-cyan-2,5-cyklooktenokromon i isättika och 50%-ig svavelsyra (40 ml) kokades under àterflöde i 4 timmar.

Efter kylning sattes reaktionsblandningen långsamt under omrörning till 250 ml destillerat vatten. Härvid bildades en vit fällning, vilken avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades. Efter om- kristallisering i vattenhaltig ättiksyra erhölls 4,55 g 6-karboxi- 2,5-cyklooktenokromon med en smältpunkt av 262-26400. 7813282-6 17 Beräknat för: ci6Hl6o4= c 69,21; H 6,20% Funnet= c 70,46; H 5,93% Exempel l§. 6-(5~(lH)-tetrazolyl)~2,5-cyklooktenokromon En blandning av 0,85 g natriumazid, 0,75 g ammoniumklorid och 3,04 g 6-cyan-2,5-oyklooktenokromon i 25 ml dimetylformamid upphettades under omrörning vid lOO°C under 3 timmar. Efter kylning avfiltrerades oorganiska fasta ämnen och filtratet sattes droppvis under omrörning till 250 ml destfllerat vatten. Den erhållna bland- ningen surgjordes till pH 2 med utspädd saltsyra. Fällningen av- filtrerades, tvättades med vatten och torkades. Efter omkristalli~ sering i dimetylformamid erhölls 1,94 g 6-(5-(lH)-tetrazolyl)~2,3- cyklooktenokromon med en smältpunkt av 295-296°C.

Beräknat för: Cl6Hl6N4O2: C 63,56; H 5,67; N l9j7l% nunnan: c 64,79; H 5,71; N 18,46% Exempel 14. 6-karboxi-2,3-oyklopentenokromon (a) 6-jod-2,3-cyklopentenokromon med en smältpunkt av l34-15600 framställdes utgående från 5-jodacetylsalicylsyra och l-(N-piperidi- no)cyklopenten enligt den metod som beskrives 1 exempel 1 (a).

Beräknat för: Cl2H9IO2t C 46,18; H 2,91; I 40,66% Funnet: C 45,86; H 2,75; I 40,45% (b) 6-cyan-2,}~cyklopentenokromon med en smältpunkt av 194-19600 framställdes utgående från 6-jod-2,5-cyklopentenokromon enligt den metod som beskrives i exempel l (b).

Beräknat för: Cl3H9NO2: C 73,92; H 4,50; N 6,63% nunnan; c 73,64,- H 4,28; N 6,80% Cyan-mellanprodukten omvandlades till cykloalkenokromonen (smältpunkt 278-280°C) enligt den metod som beskrivas 1 exempel l (0)- Beräknat för: Cl3HlOO4: C 67,82; H 4,38% nunnan: c 67,66; H 4,46% Exempel 15. 6-karboxi-2,5-(4'-bensyloxicyklohexeno)kromon (a) 6-jod-2,3-(4'-bensyloxicyklohexeno)kromon med en smältpunkt av 92-94°C framställdes utgående från 5-jodacetylsalicylsyra och l-(N-piperidino)-4-bensyloxicyklohexen enligt den metod som be- skrives i exempel l (a). 7815282-6 18 Beräknat för: czonwioñ: c 55,57; H 3,96; I 29,36% Funnet: c 55,40; -H 4,24; I 29,45% (b) 6-cyan-2,5-(4'-bensyloxicyklohexeno)kromon med en smält- punkt av 146-148°C framställdes utgående från 6-jod-2,5-(4'-bensyl- oxicyklohexeno)kromon enligt den metod som beskrives i exempel l (b)- Beräknat för: C2lHl7NO5: C 76,12; H 5,l7; N 4,25% Funnet: C 76,50; H 5,24; N 4,55% Cyan-mellanprodukten omvandlades till cykloalkenokromonen (smältpunkt 202120500) enligt den metod som beskrives i exempel l (c).

Beräknat för: C2lHl8O5: C 71,99; H 5,18% Funnet: C 73,04; H 4,68% Exemgel 16. 6-(5-(lH)-tetrazolyl)-2,5-(4'-bensyloxicyklohexeno)kromon -Den omvandlade angivna cykloalkenokromonen (smältpunkt 290-29100) framställdes utgående från 6-cyan-2,5-(4'-bensyloxi- cyklohexeno)kromon enligt den metod som beskrivas i exempel 2 (a).

Beräknat för: C2lHl8N403: C 67,57; H 4,85; N l4,97% Funnet: C 66,64; H 4,86; N l5,00% ExemQel¿¿Z. 6-metyltio-2,3-(4'-etoxikarbonyloyklohexeno)kromon Den ovan angivna cykloalkenokromonen (smältpunkt 125-l28°C) framställdes utgående från 5-metyltioacetylsalicylsyra och l-(N- piperidino)-4¿etoxikarbonylcyklohexen enligt den metod som be- skrives i exempel l (a).

Beräknat för: C H 0 S: C 64, 14; H 5,70; S l0,05% 17184 Funnet: C 65, 66; H 6,02; S l0,lO% Exemgel 18. 6-metyltio-2,3-(4'-karboxicyklohexeno)kromon Den ovan angivna cykloalkenokromonen (smältpunkt 226-22900) framställdes genom hydrolys med natriumhydroxidlösning på följande sätt. 5,0 g 6-metyltio-2,5-(4'-etoxikarbonylcyklohexeno)kromon löstes i 50 ml varm etanol. 5 ml 10%-ig natriumhydroxidlösning tillsattes droppvis, och den resulterande lösningen kokades under återflöde i 2 timmar och kyldes därefter till 0°C. Natriumsaltet avfiltrerades, tvättades med en volym etanol och torkades. Natrium- saltet löstes därefter i 100 ml vatten, och den erhållna lösningen 7813282-6 19 surgjordes med utspädd saltsyra. Den bildade fällningen avfiltrera- des, tvättades med vatten och torkades. Härvid erhölls 2,0 g 6- metyltio-2,5-(4'-karboxicyklohexeno)kromon med en smältpunkt av 226-229°c.

Beräknat för: cl5Hl4o4s= c 62,06; H 4,86; s 11,o2% Funnet: C 61,67; H 5,05; S lO,87% _§§§mgel 19. 6-metylsulfinyl-2,5-(4'-karboxicyklohexeno)kromon Den ovan angivna oykloalkenokromonen (smältpunkt 246-248°C) framställdes genom oxidation med natriummetaperiodat på följande sätt. 290 mg 6-metyltio-2,5-(4'-karboxicyklohexeno)kromon löstes 1 natriumvätekarbonatlösning, varefter en lösning av natriumperiodat (227 mg) tillsattes vid O°C. Efter omrörning vid O°C under 60 tim- mar filtrerades lösningen, och filtratet sattes till 20 ml utspädd saltsyra. De bildade kristallerna avfiltrerades, tvättades med vat- ten och torkades. Härvid erhölls 240 mg 6-metylsulfinyl-2,5-(4'- karboxicyklohexeno)kromon med en smältpunkt av 246-24800.

Beräknat för: Cl5Hl¿O5S: C 58,81; H 4,61; S lO,47% Funnet: C 58,67; H 4,49; S lO,5§% Exempel gg. 6-metylsulfonyl-2,3-(4'-karboxicyklohexeno)kromon Den ovan angivna cykloalkenokromonen (smältpunkt 245-244°C) framställdes genom oxidation av 6-metyltio-2,5-(4'-karboxicyklohexe- no)kromon med väteperoxid i isättika enligt den metod som besârives i exempel 52.

Beräknat för: Cl5Hl¿06S: C 55,90; H 4,58; S 9,95% Funnet: C 55,72; H 4,44; S 9,85% Exemgel 21. 6-karboxi-2,5-(4'-metoxicyklohexeno)kromon (a) 6-jod-2,5-(4'-metoxicyklohexeno)kromon med en smältpunkt av 149-l50°C framställdes utgående från 5-jodacetylsalicylsyra och l-(N-piperidino)-4-metoxicyklohexen enligt den metod som beskrives i exempel l (a).

Beräknat för: c14Hl51o¿= c 47,21; H 3,68; I 35,65% Funnet= c 46,15; H 3,96; I 56,o5% (b) 6-cyan-2,3-(4'-metoxicyklohexeno)kromon med en smältpunkt av 138-l40°C framställdes utgående från 6-jod-2,5-(4'-metoxicyklo- hexeno)kromon enligt den metod som beskrives i exempel l (b). 77813282-6 zo Beräknat för: cl5Hl5N05= c 70,58; H 5,15; N 5,49% Funne:= 0 70,68; H 5,00; N 5,55% Cyan-mellanprodukten omvandlades till cykloalkenokromonen ßmältpunkt 217-21900) enligtden metod som beskrivas i exempel l (c).

Beräknat för: Cl5Hl4O5: C 65,58; H 5,15% Funnet: C 65,58; H 5,11%' Exempel 22. 6-(5-(IH)-tetrazolyl)-2,3-(41 metoxicyklohexeno)kromon Den ovan angivna eykloalkenokromonen (smältpunkt 268-270°C) framställdes utgående från 6-cyan-2,3-(4'-metoxicyklohexeno)kr0mon enligt den metod som beskrives i exempel 2.

Beräknat för: Cl5Hl4N4O5: C 60,39; H 4,73; N l8,78% Funnett C 60,52; H 4,79; N l8,08% Exempel 25. ' 7-(5-(lH)-tetrazolyl)-2,3-cyklopentenokromon 7-jod-2,5-cyklopentenokromon med en smältpunkt av 246-248°C framställdes utgående från 4-jodacetylsalicylsyra och l-(N-piperid1~ no)cykl0penten enligt den metod som beskrives i exempel 1 (a).

Den framställda föreningen omvandlades till 7-cyan-2,5-cyklopente- nokromon med användning av koppar(I)cyanid. Cyanföreningen omvand- lades till 7-karboxi-2,3-cyklopentenokromon och 7-(5-(lH)-tetrazolyl)- 2,3-cyklopentenokromon enligt de metoder som beskrives 1 exempel l (0) resp. exempel 2.

Exemgel 24. 7-karboxi-2,5-cyklohexenokromon (a) 7-äod-2,3-cyklohexenokromon med en smältpunkt av 194-l96°C framställdes utgående från 4-jodacetylsalicylsyra och 1-(N-pyrroli~ dino)cyklohexen enligt den metod som beskrives i exempel l (a).

Beräknat för: Cl3HllI02: C 47,87; H 3,40; I 58,92% Funnet= c 48,10; H 5,16; I 59,34% (b) 7-cyan-2,3-cyklohexenokromon med en smältpunkt av 188-l90°C framställdes utgående från 7-jod-2,3-cyklohexenokromon och koppar (I)cyanid enligt den metod som beskrives i exempel l (b).

Beräknat för: cl¿HllNo2= c 74,65; H 4,92; N 6,22% Funnet: C 73,91; H 5,21; N 5,07% Cyan-mellanprodukten omvandlades till cykloalkenokromonen ' (smältpunkt 276-278°C)enligt den metod som beskrives i exempel l (c). 7813282~6 21 Beräknat för: cl4Hl2o4= c 68,84; H 4,95% Funnet: C 68,75; H 5,02% Exempel 25: 7-(5-(lH)-tetrazolyl)-2,5-oyklohexenokromon Den ovan angivna cykloalkenokromonen (smältpunkt 276-27800) framställdes utgående från 7-cyan-2,j-cyklohexenokromon enligt den metod som beskrives i exempel 2.

Befiknat för: Cl4Hl2N4O2: C 62,68; H 4,51; N 20,89% Funnet: C 62,19; H 4,68; N 20,45% Exemgel 26. 7-karboxi-2,3-(#'-etylcyklohexeno)kromon (a) 7-Jod- 2,3-(4'-etylcyklohexeno)kromon med en smältpunkt 99-lOl°C framställdes utgående från 4-jodacetylsalicylsyra och 1- (N-pyrrolidino)-4-etyloyklohexan enligt den metod som beskrives i exempel 1 (a).

Beräknat för: Cl5Hl5IO2: C 50,86; H 4,27; I §5,8§% Funnet: c 50,93; H 4,26; I 35,76% (b) 7-cyan-2,3-(4'-etyleyklohexeno)kromon med en smältpunkt av 161-l65°C framställdes utgående från 7-jod-2,3-(4'-etylceyklohexeno) kromon och koppar(I)cyanid enligt den metod som beskrives i exempel 1 (b).

Beräknat för: Cl6Hl5NO2: Funnet: C 75,87; H 5,97; N 5,55% C 75,81; H 6,10; N 5,48% Cyan-mellanprodukten omvandlades till cykloalkenokromonen (smälpunkt 252-25400) enligt den metod som beskrives i exempel l (0)- Beräknat för: Cl6Hl6O4: C 70,57; H 5,92% Funnet: C 70,53; H 5,98% gxemgel 2Z. 7-(5-(lH)-tetrazolyl)-2,3-(4'-etylcyklohexeno)kromon Den ovan angivna cykloalkenokromonen (smältpunkt 266-268°C) framställdes utgående från 7-cyan-2,3-(4'-etylcyklohexeno)kromon och natriumazid enligt den metod som beskrives i exempel 2. c 64,85; H 5,44; N 18,91% C 64,90; H 5,593 N l9,l6% Beräknat för: Cl6Hl6N4O2: Funnet: Exempel 28. 6-karboxi-2,3-(41 4'-dimetyleyklohexeno)kromon (a) 6-Jod~2,3-(424'-dimetylcyklohexeno)kromon med en smältpunkt av 184-l85°C framställdes utgående från 5-Jodacetylsalicylsyra och 7813282-6 22 l-(N-pyrrolidino)-4,4-dimetylcyklohexen enligt den metod som be- skrives i exempel T (a).

Beräknat för: Cl5Hl5IO2: C 50,86; H 4,27; I 55,85% Funnet: c 50,93; H 4,54; I 356696 (b) 6-cyan-2,5-(4',4'-dimetylcyklohexeno)kromon med en smältpunkt av l86-l88°C framställdes utgående från 6-jod-2,5-(4',4'-dimetyl- cyklohexeno)kromon och koppar(I)cyanid enligt den metod som beskri- ves i exempel 1 (b).

Beräknatíör: Cl6Hl5NO2: C75,80; H 5,97; N 5,55% C75,953 H 5,89; _N 5,55% Cyan-mellanprodukten omvandlades till cykloalkenokromon (smältpunkt 259-245°C) enligt den metod som beskrives i exempel l (c). _ Beräknat för: Cl6Hl60¿: C 70,57; H 5,92% Funnet: C 70,51; H 6,04% Exempel 22. 6-(5-(lH)-tetrazolyl)-2,5-(4', 4'-dimetyleyklohexeno)kromon Den ovan angivna cykloalkenokromonen (smältpunkt 292°C under sönderdelning) framställdes utgående från 6-cyan-2,5-(4', 4'-dimetyl- cyklohexeno)kromon och natriumazid enligt den metod som beskrives i exempel 2.

Beräknat för: Cl6Hl6N4O2: C 64,85; H 5,44; N l8,9l% Funnet: C 64,92; H 5,54; N l8,80% Exempel 50. 6-karboxi-2,5-(4'-metyl-4'-fenylcyklohexeno)kromon (a) 6-jod-2,5-(4'-metyl-4'fenylcyklohexeno)kromon. 10,7 g 0-acetyl-5-Jodsalicylsyra sattes till en lösning av 5,7 g l,l'-karbonyldiimidazol i 20 ml torr kloroform, vilken lös- ning omrördes i en atmosfär av torr kvävgas. Efter 50 minuter till- sattes 7,8 g 4-metyl-4-fenyl-l-(N-pyrrolidino)cyklohexen. Den re- sulterande lösningen omrördes under 25 timmar, tvättades med i tur och ordning vatten, 10%-ig natriumhydroxidlösning, vatten, utspädd saltsyra och vatten, samt torkades därpå över natriumsulfat. Kloro- formen avlägsnades och återstoden tvättades med dietyleter. Härvid erhölls 5.8 g (utbyte 44%) 6-jod-2,5-(4'-metyl-4'-fenylcyklohexeno) kromon såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 160-16200.

' Beräknat för: C H IO2: C 57,71 H 4,12; I 50,49% 20 17 Funnet: C 57,65; H 5,98; I 50,2l% 7813282~6 23 (b) 6-cyan-2,5-(4'-metyl-4'-fenylcyklohexeno)kromon med en smilt- punkt av 177-17800 framställdes utgående från 6-jod-2,5-(4'-metyl-4'- fenylcyklohexeno)kromon och koppar(I)cyanid enligt den metod som be- skrives i exempel 1 (b).

Beräknat för: C2lHl7N02: C 79,99; H 5,45; N Ä,44% Funnet: C 79,90; H 5,61; N 4,50% Cyan-mellanprodukten omvandlades till cykloalkenokromonen (smältpunkt 270-27200) genom hydrolys enligt den metod som beskrives i exempel 1 (c).

Beräknat för: c2lHl8o4= c 75,45; H 5,42% Funnet: C 75,24; H 5,54% Exempel 51 6-(5-(1H)-tetrazolyl)-2,5-(4'-metyl-4'-feny1cyklohexeno)- kromon Den ovan angivna cykloalkenokromonen (smältpunkt 281-28l,5°C) framställdes utgående från 6-cyan-2,3-(4'-metyl~4'-feny1cyklohexeno)~ kromon och natriumazid enligt den metod som beskrives i exempel 2.

Beräknat för: C2lHl8N4O2: C 68,65; H 5,21; N l5,25% Funnet= c 68,81; H 5,17; N 15,55% Exempel jg 6-karboxi-2,§- 4'-et lc klohexeno tiokromon-1 1-diogig En blandning av 550 mg 6-karboxi-2,5-(4'-etylcyklohexeno)- tiokromon och 0,8 ml 50%-ig väteperoxid 1 50 ml ättiksyra kokades under återflöde i 2 timmar. Lösningen filtrerades därefter, utspäd- des med en lika stor volym vatten och fick svalna. De resulterande kristallerna uppsamlades, tvättades med vatten och torkades. Man erhöll härvid 286 mg 6-karbox1~2,5-(4'-etylcyklohexeno)tiokromon- 1,1-dioxid i form av gräddfärgade flingor med en smältpunkt av 217-219°c.

Beräknat för: Cl6Hl6O5S: C 59,98; H 5,05; S l0,0l% Funnet: C 59,47; H 4,78; S lO,8l% Exempel 55. 6-karboxi-2,5-(4'-etylcyklohexeno)tiokromon (a) 5-jodacetyltiosalicylsyra.

En lösning av 71,1 g (O,272 mol) 5-Jodantranilsyra, 11,5 g (0,275 mol) natriumhydroxld och 18,75 g (O,275 mol) natriumnitrit 1 525 ml vatten sattes långsamt under omrörning till en blandning av 75|mlkoncentrerad saltsyra och 100 g is, under det att tempera- turen hölls mellan O och 500 genom yttre kylning och genom tillsätt- ning av is. Efter avslutad tillsättning av nitritlösningen omrördes 07813282-6 24 den erhållna blandningen under ytterligare 50 minuter, varefter pH-värdet inställdes på 7 med utspädd natriumhydroxidlösning och kaliumacetat. Den kalla diazoniumblandningen sattes till en kraf- tigt omrörd lösning av 125 g (O,775 mol) kaliumetylxantat i 400 ml vatten, vilken lösning hade förvärmts till 75-80°C. När kvävgasut- vecklingen upphörde kyldes reaktionsblandningen och surgjordes till pH 3 med koncnetrerad saltsyra. Efter dekantering av vattenfasen löstes den resulterande uppslamningen i 200 ml av en 10%-ig natrium- hydroxidlösning, och den erhållna lösningen upphettades på ett ång- bad under 2 timmar. Lösningen kyldes därefter, filtrerades och sur- gjordes till pH4-5 med koncentrerad saltsyra. De bildade fasta äm- net uppsamlades, tvättades och torkades. Den resulterande disulfiden kokades under återflöde i_l6 timmar med 25 g zinkstoft i 750 ml is- ättika. Det fasta ämnet uppsamlades, tvättades med kallt vatten och uppslöts med koncentrerad saltsyra under 50 minuter, avfiltrerades tvättades med vatten och torkades. Man erhöll härvid 61,3 g 5-jod- tiosaiicyisyra med en smäitpunxt av 2o8-21o°c. 60 g 5-jodtiosalicylsyra behandlades med 300 ml ättiksyra- anhydrid och 1 ml koncentrerad svavelsyra vid 10000 under l timme, varvid man erhöll 35, l g 5-Jodacetyltiosalicylsyra med en smältpunkt av 165-165°c. (b) 6-jod-2,5-(4'-etylcyklohexeno)tiokromon 7,0 ml (0,05 mol) trietylamin sattes långsamt till en omrörd suspension av l6,l g (0,05 mol) 5-jodacetyltiosalicylsyra i 50 ml torr kloroform vid en temperatur mellan O och 5°C. Den resulterande lösningen kyldes till -1500, och 4,8 ml (0,05 mol) etylkloroformiat tillsattes med en sådan hastighet att temperaturen hölls under -1000. 10 minuter efter tillsättningen av estern sattes 8,95 g (0,05 mol) 4-etyl-l-(N-pyrrolidino)cyklohexen droppvis till den kylda lösningen under det att temperaturen hölls under -l0°C. Temperaturen fick sedan stiga till rumstemperatur, och omrörningen fortsattes under 4 timmar. 35 ml koncentrerad saltsyra tillsattes därefter, och den resulterande blandningen kokades under återflöde i 4 timmar. Reak- tionsblandningen kyldes sedan och det organiska skiktet avskildes, tvättades med i tur och ordning vatten, 2%-ig vattenlösning av na- triumkarbonat och vatten, samt torkades över magnesiumsulfat. Kloro- formen avlägsnades under förminskat tryck, och den kvarvarande tio- kromonen revs med eter. Efter omkristallisering i etylalkohol er- hölls 8,1 g (utbyte 44%) av den önskade tiokromonen såsom ett grädd- -7813282~6 zs färgat fast ämne med en smältpunxt av 129-15o°c.

Beräknat för: C15Hl5lOS: C 48,66; H 4,08; I 34,28; S 8,66% Funnet: C 48,79; H 3,94; I 34,30; S 8,74% (c) 6-cyan-2,3-(4'-etylcyklohexeno)tiokromon.

En lösning av 7,8 g (0,02l mol) 6-jod-2,3-(4'~etyloyklohexe- no)tiokromon i 50 ml dimetylformamid innehållande 2,1 g (0,0225 mol) koppar(I)cyanid kokades under återflöde i 3 timmar. Den resulteran- de blandningen värmdes vid 10000 under 30 minuter tillsammans med en lösning av 4,5 g järn (III)klorid i 27 ml saltsyra (lzl). Reak- tionsblandningen kyldes därefter och extraherades med kloroform (3 x l00 ml). De förenade organiska extrakten tvättades med 25 ml vatten, med 25 ml mättad natriumvätekarbonatlösning, med 25 ml av en 10%-ig natriumsulfitlösning och på nytt med 25 ml vatten, varef- ter de torkades över magnesiumsulfat. Lösningen konoentrerades sedan under förminskat tryck, varvid man erhöll ett ljust gulbrunt fast ämne. Efter omkristallisation i etanol erhölls 5,2g 6-cyan-2,3- (4'-etylcyklohexeno)tiokromon såsom vitaktiga nålar med en smält- punkt av 207-2o9°c.

Beräknat för: cl6Hl5Nos= c 71,56; H 6,51; N 5,20; s 11,88% Funnet: C 70,84; H 5,77; N 5,31; S l2,34% Cyan-mellanprodukten omvandlades till cykloalkenokromonen på följande sätt. 2,0 g av cyanföreningen kokades under återflöde i 2 timmar tillsammans med en blandning av 30 ml isättika, l0 ml vatten och 10 ml koncentrerad svavelsyra. Lösningen hälldes där-6 efter i 150 ml vatten. Den bildade vitaktiga fällningen avfiltrera- des, tvättades med vatten och torkades. Efter kristallisering i aceton (träkol) erhölls 1,1 g 6-karboxi-2,3-(4'-etylcyklohexeno) tiokromon såsom ett gräddfärgat fast ämne med en smältpunkt 240- 242°c.

Beräknat för: Cl6Hl603S: G 66,64; H 5,59; S ll,l2% Funnet= c 66,39; H 5,43; s 11,17% Exempel 34. 6- - lH -tetrazol l -2 -o klohexenotiokromon 6-jod-2,3-cyklohexenotiokromon med en smältpunkt av 131- l32°C framställdes utgående från 5-jodacetylsalicylsyra och l-(N- pyrrolidino)cyklohexen enligt den metod som beskrivas i exempel l (a). Den framställda föreningen omvandlades till 6-cyan-2,3-cyklo- hexenotiokromon med en smältpunkt av 213-2l5°C med användning av koppar(I)cyanid enligt den metod som beskrives i exempel l (b). 7813282-6 26 Cyan-föreningen omvandlades genom omsättning med natriumazid till den önskade cykloalkenokromonen enligt den metod som beskrives i exempel 2.

Exempel 35. 6-(5-(lH)-tetrazolyl)-2,3-(4'-etyloyklohexeno)tiokromon Den ovan angivna cykloalkenokromonen (smältpunkt 262-264°C under sönderdelning) framställdes utgående från 6-cyan-2,3-(4'- etylcyklohexeno)tiokromon och natriumazid enligt den metod som be- skrives i exempel 2. 2 ' Beräknat för: Cl6Hl6N¿0S: C 61,51; H 5,16; N 17,94; S l0,26% Funnet: C 61,395 H 5,31; N 17,91; S lO,37% Exempel 26. 6-(5-(lH)-tetrazolyl-2,3-(4'-etyloyklohexeno)tiokromon-l,l- dioxid Den ovan angivna cykloalkenokromonen (smältpunkt 199-20l°C under sönderdelning) framställdes genom oxidation av 6-(5-(lH)- tetrazolyl)-2,3-(4f-etylcyklohexeno)tiokromon med väteperoxid i isättika enligt den metod som beskrivas i exempel 32.

Beräknat för: ol6Hl6N4o s: c 55,80; H 4,68; N 16,27; s 9,31% Funnet: 5 C 55,33; H 4,62; N 15,84; S 9,17% Exempel 31. 7-karboxí-2,3-cyklohexenotiokromon (a) S-acetyl-4-jodtiosalicylsyra med en smältpunkt av 184-18600 framställdes utgående från 4-jodantranilsyra enligt den metod som beskrives i exempel 33 (a).

Beräknat för: C9H7lO5S: C 33,55; H 2,19; I 39,40; S 9,95% Funmæ: c 35,70; H 2,23; I 39,20; s 1o,09% (b) 7-jod-2,3-cyklohexenotiokromon med en smältpunkt av l37°C framställdes utgående från S-acetyl-4-jodtiosalicylsyra och l-(N- pyrrolidino)cyklohexen enligt den metod som beskrives i exempel l (a)- Beräknat för: Cl3HllIOS: C 45,64; H 3,21; I 37,09; S 9,37% Funnet: C 45,61; H 3,44; I 36,80; S 9,23% (c) 7-cyan-2,3~cyklohexenotiokromon med en smältpunkt av 230- 23100 framställdes utgående från 7-jod-2,3-cyklohexenotiokromon och koppar(I)cyanid enligt den metod som beskrives i exempel l (b).

Cyan~mellanprodukten omvandlades till cykloalkenotiokromo- nen (smältpunkt 290-29300) enligt den metod som beskrives i exempel l (c). 7813282-6 27 Exempel §8. 7-(5- (lH)-tetrazolyl)-2,5-cyklohexenotiokromon Den ovan angivna cykloalkenotiokromonen (smältpunkt 276- 27800 under sönderdelning) framställdes utgående från 7-cyan-2,5- cyklohexenotiokromon och natriumazid enligt den metod som beskrivas i exempel 2.

Exemgel §2. 7-karboxi-2,5-(4'-etylcyklohexeno)tiokromon 7-jod-2,5-(4'-etylcyklohexeno)tiokromon med en smältpunkt av 174-l76°C framställdes utgående från S-acetyl-4-Jodt1osalicyl- syra och 1-(N-pyrrolidino)-4-etylcyklohexen enligt den metod som beskrivas i exempel l (a) .

Beräknat för: Cl5Hl5IOS: C 48,66; H 4,08; I 54,28; 58,66% Funnet: C 48,82; H 4,10; I 54,12; 58,68% 7-cyan-2,5-(4'-etylcyklohexeno)t1okromon med en smältpunkt av 204-20500 framställdes utgående från 7~Jod-2,5-(4'-etylcyklo- hexeno)tiokr mon och koppar (I)cyanid enligt den metod som beskri- ves i exempel l (b).

Beräknat för: Cl6Hl5NOS: C 71,56; H 5,61; N 5,20; S ll,88% Funnet= C 71,16; H 5,54; N 4,99; S 12,06% Cyan-mellanprodukten omvandlades tíllcykloalkenotiokromonen (smältpunkt 281-285°C) enligt den metod som beskrivas i exempel l (c).

Beräknat för: cl6Hl6o3s= c 66,64; H 5,59; s 11,12% Funnet= c 66,72; H 5,47; s 11,24% Exemgel 40. 7-karboxi-2,5-(4'-etylcyklohexeno)tiokromon-1,1-dioxid Den ovan angivna cykloalkenotiokromonen med en smältpunkt av 266-268°C framställdes genom oxidation av 7-karboxi-2,5-(4'~ etylcyklohexeno)tiokromon med väteperoxid i isättika enligt den metod som beskrives i exempel 52.

Beräknat för: C l6Hl6O5S: C 59,98; H 5,05; S lO,lO% Funnet: C 60,18; H 5,05; S 9,97% Exempel 41.

Z-§5-§lH)-tetrazol1l2-2,2-§4'-etylcyklohexenoQtiokromon Den ovan angivna cykloalkenotiokromonen med en smältpunkt av 274-27600 framställdes utgående från 7-cyan-2,5-(4¿etylcyklo- hexeno)tiokromon och natriumazid enligt den metod som beskrives i exempel 2. 7813282-6 28 Beräknat för: Cl6Hl6N4OS: C 61,51; H 5,16; N 17,94; S l0,26% Funnet: c 61,91; H 5,02; N 17,51; s 1o,1o% Exempel 42. 7-(5-(lH)-tetrazolyl)-2¿3-(4'-etylcyklohexeno)tiokromon-l,1- dioxid Den ovan angivna cykloalkenotiokromonen med en smältpunkt av 220-222°C framställdes genom oxidation av 7-(5-(lH)-tetrazolyl)- 2,3-(4'-etylcyklohexeno)tiokromon med väteperoxid i isättika enligt den metod som beskrives i exempel 32.

Föreningarna enligt uppfinningen kan användas för att lindra allergiska sjukdomstillstånd, såsom astma, hos individer som är i behov av dylik terapi. Föreningarna kan t.ex. användas profylaktiskt för att förhindra att allergiska symptom uppträder. Den anti-aller- giska verkan åstadkommas genom att man till individen administrerar en terapeutiskt verksam anti-allergisk mängd av en förening enligt uppfinningen. Med termen "individ" avses i föreliggande beskrivning en människa eller ett försöksdjur som utgör modell för en människa.

Med uttrycket "terapeutiskt verksam mängd" avses en dos eller en serie doser som verksamt hämmar en allergisk reaktion hos en indi- vid. Medicinska indikationer för användning av de antiallergiska föreningarna enligt föreliggande uppfinning är alla sjukdomstill- stånd där man önskar behandla allergier hos individer. Även om den erforderliga terapeutiska mängden varierar från individ till individ och från indikation till indikation, kan den erforderliga mängden lätt bestämmas utan alltför omfattande försök. Doseringsformer för administrering av anti-allergiska föreningar kan framställas enligt välkända farmaceutiska metoder. Föreningarna kan administreras ge- nom inhalering, genom injicering eller på något annat lämpligt sätt.

För behandling av astma kan man använda farmaceutiska kom- positioner lämpade för administrering genom inhalering. Dylika kom- positioner kan innefatta en suspension eller en lösning av den ak- tiva beståndsdelen i vatten eller i enlämplig alkohol, och komposi- tionen administreras i form av en aerosol med hjälp av en konven- tionell finfördelningsanordning. Alternativt kan kompositionen inne- fatta en suspension eller en lösning av den aktiva beståndsdelen i ettkonventionellt kondenserat drivmedel, varvid kompositionen admi- nistreras såsom en aerosol från en tryckbehållare. Man kan även an- vända kompositioner innehållande den fasta aktiva beståndsdelen i ett fast utspädningsmedel, varvid administreringen sker från en pul- 7813282-6 29 verinhaleringsanordning. Man kan även använda sublinguala eller orala tabletter, suppositorier för rektal administrering eller in- jektionspreparat för intravenös administrering eller infusion.

Förutom föreningen med formeln I kan kompositionerna även innehålla andra aktiva beståndsdelar, t.ex. bronkodilatorer, t.ex. sådana av ß -adrenergisk typ, såsom iso- eller orei-prenalin eller salbutamol eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. Komposi- tionerna kan innehålla föreningen med formeln I i en mängd av 0,1- lO viktprocent. Om salbutamol eller iso- eller orci-prenalinsulfat användes, är dylika föreningar lämpligen närvarande i en koncentra- tion av O,l-5 viktprocent.

Den anti-allergiska verkan av de nya fiireningarna enligt uppfinningen har bestämts genom mätning av hämningen av det aller- giska frigörandet av spasmogener från mastceller enligt den metod som har beskrivits av Taylor et al., Int. Arch. Allergy, 46, 104 (1974) - Vid försöken uppsamlades mastceller från normala råttor, varvid 10 eller flera råttor dödades genom halshuggning för varje försök. Peritonealvätskan från djuren uppsamlades och fördelades 1 små polyetenrör (100/ul/rör) innehållande 25/ul av degranulerings- medlet fosfolipas A (PL-A) och 25,ul av den provade föreningen.

Varje behandling upprepades i minst fyra rör. Alla rören inkuberades vid 57°C under lO minuter. Mastcellerna fixerades och färgades ge- nom att man till varje rör satte 50/ul av en 2,5%-ig lösning av toluidinblått i 25%-ig ättiksyra. Den andel av mastcellerna som undergick degranulering bestämdes genom räkning i ett mikroskop.

Minst 25 mastceller räknades från varje rör. Den procentuella häm- ning av degranuleringen som erhölls vid varje behandling beräknades med hjälp av följande formel: lOO['l-(x-z)/(y-z27, där x betecknar medelprocenten celler som undergàr degranulering i de rör som behandlas med PL-A och provförening, där y betecknar medelprocenten celler som undergår degranulering i de rör som be- handlas med enbart PL-A, och där z betecknar medelprocenten celler som undergår degranulering i de PL-A-negativa rören.

Verkan av föreningen enligt uppfinningen jämfördes med ver- kan av dinatriumkromoglykat, som är en förening känd för att verk- samt hämma experimentell, allergenframkallad bronkokonstriktion hos astmatïker. Kromoglykatet har även visat sig specifikt hämma det 7813282-6 30 allergiska frigörandet av spasmogener vid ögonbliokliga. överkänslig- hetsreaktioner hos flera djur. (Se Nature, Vo. 225, 197, (1969)..

I nedanstående tabell anges den hämmande koncentration (uttryckt i millimol) av föreningen formel I som erfordras för att hämma degranulering av mastceller med 20%: (I.C.2O-värden). I ta- bellen anges även den relativa styrkan av de provade föreningarna i förhållande till verkan av dinatriumkromoglykat.

Av försöksresultaten framgår, att alla de provade föreningar- na enligt uppfinningen verksamt hämmar det allergiska frigörandet av spasmogener och därför är användbara vid behandling av allergiska sjukdomstillstånd, såsom bronkíalastma. 7813282-6 31 I. mm \\ FN Nm b- r-í (\l V\-=2' Lf\\O H~æH mn o :oEonxoHu^onwxmsofixhoaßumn~#v|m.m^flhHoNmnumu|^mHv|mv|w a#.H w.# uoëonxofivAoflmxwnofixhofihuma\#v|m~N|fixoQnmx|® æ.oH w.o øfixofiøvfi.flluoeonxofipAønwxwnofixäofihpwl\:v|n.m|fl«on»@x|w n.: m.fi aoäonx ^ocwKmnoHxhoH>Qwu|.#|ahnwE|~#v|m.N|^HhHoNmnvmu|^mHv|mv|© o.mH w.o coEomx^onmKoQoHxhoHh»ø|\:v|n~m^fihAoNmnumu|^mHv|mv|N o.nH w.o coEonx^ocwxmnoHx>oHhum|~:v|m.N|Hxonnax|ß m.N m~o noëonxofløxwfioaxhonm.mnfihaonænumunAmflvxmvnæ H.m H.m floëonxocwxwsofixhonn.mnflxonmmxnæ w.n æqfl coEonx^onmKwnoHxhofixoumE|\#v|n.N|fixoQnßx|m #~n mwfl floEonx^oQwXwnoaxhofiKonfimx|«:v|M.N|HhfloufldmHæuwE|m o.m M.fi zoEonx^ocwxwfloflxhoflwonamxn\#v|n.m|oH»H>umE|m m.H n~# coEonx^onmxwnoaxhoflxoahmømnu\:v|m.m|«xonnmx|w o.m m.fl c0Eoh&ocwuxo0Hxho|M.N|^Hhaonmhuwuu^mHv|mV|w mqfl N.# coëonx |^oflwxmfloflxhoflhconnæxflxoum.:v|m~N|^HhHoNmnuw»|Amflvfmvum o.fl m.® noëøhxAocmkwfloaxhøfiwonämxm~#V|m.N|flxonnæ&|m m.w o~H :os _ |onx^ocmNwsoHxhoHhuw.:v|M.N|^Hhfiomwnuwun^mHv|mv|w|E5Hn»mz m.Hfi æm~o noEomx^onmKwQoHxhøfi>uw\#V|M~N|Hxonnmx|m|ESflnuaz :.H m.: coEohx^onmxw§oHxhofi>uwE|\#V|M.m|^HæfloNdnuwn|Amfivnmvnw o.fl m.w coEonx^onwNwsoHxæoHhpwE|\:v|m.m|Hxonpßx|m æqn ß.fi coâonxoøwxwsoflxhovw.m|^HæHoNmnuww|^mH|mv|m fl.m H.m Goëohxocoxmnoflxæunn.msflwonnmxlm mwwmw Iïufimwamv. >H»mflmm UH mcfiamfimm nwcoäonx ofip oGmmwmmwwwwlmmflmwmfi\wmwmmwmmmmmmU1Hflmoummë >m fsfimëmm nu flwmfimkm

Claims (4)

7813282-6 32 Patentkrav

1. l. Ny förening samt farmakologiskt godtagbara,0giftiga salter därav, k ä n n e t e c k n a d a v att den har den allmänna for- meln CHZ Rl \c / \ CHz)Y R2 där X betecknar -O-, -S- eller -S02-; där Y betecknar ett tal från l till 4; där Bl betecknar väte eller alkyl; där R betecknar väte, alkyl, aryl, karboxyl, alkoxi, aralkoxi eller alkoxikarbonyl, med den begränsningen att när Bl betecknar alkyl så betecknar H2 väte, alkyl eller aryl; och där R5 betecknar karboxyl, alkyltio, alkylsulfonyl, alkylsulfi- nyl, alkoxikarbonyl eller tetrazolyl, med den begränsningen att minst en av symbolerna R2 och H5 betecknar alkoxikarbo- nyl, karboxyl eller tetrazolyl.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att Y betecknar 2, Bl betecknar väte, H2 betecknar etyl och Ra betecknar tetrazolyl, eller att R2 betecknar karboxyl och H3 betecknar metyl- tio, metylsulfonyl eller metylsulfinyl, där gruppen RB är belägen i 6- eller 7-ställning; samt natriumsaltet därav. 2

3. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d a v att R2 betecknar karboxyl och att RB betecknar metyltio.

4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är 6-karboxi-2,3-cyklohexenokromon; 6-(5-(lH)-tetrazolyl)-2,3- cyklohexenokromon; 6-karboxi-2,3-(4'-metylcyklohexeno)kromon; 6- (5-(lH)-tetrazolyl)-2,5-(4'-metylcyklohexeno)kromon; natrium-6- karboxi-2,3-(4'-etylcyklohexeno)kromon; natrium-6-(5-(lH)-tetrazo- lyl)-2,3-(4'-etylcyklohexeno)kromon; 6-karboxi-2,3-(4'-karboxicyklo- hexeno)kromon; 6-(5-(lH)-tetrazolyl)-2,3-(4'-etoxikarbonylcyklohexeno) kromon; 6-(5-(lH)-tetrazolyl)-2,3-cyklooktenokromnn; 6-karboxi-2,3- (4'-benzyloxicyklohexeno)kromon; 6-metyltio-2,3-(4'-karboxícyklohexe- no)kromon; 6~metylsylfonyl-2,3-(4'-karboxicyklohexeno)kromon; 6-kar- boxi-2,3-(4'-metoxicyklohexeno)kromon; 7-karboxi-2,3-cyklohexenokromon; 7-(5-(lH)-tetrazolyl)-2,3-cyklohexenokromon; 7-karboxi-2,3-(4'-etyl- cyklohexeno)kromon; 7-5-(lH)-tetrazolyl)-2,3-(ü¿etylcyklohexeno)kro- 7813282-6 33 mon; ö-karboxi-EJ-(W-etylcyklohexeno)tiokromon; ö-karboxí-QJ- (ÄV -etylcyklohexeno)tiokromon-l,l-dioxid; 6-(5-(lH) -tetrazolyl)- 2,344' -metyl-Å'-fenylcyklohexeno)kromon; eller 6-(5-(lH)-tetra- zolyl)-2,5-(4'-etylcyklohexenoYciokromon eller natriumsaltet av dessa föreningar.