DE1545932A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzothiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

RAN 4008/57

F. Hoffmanns-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von Benzothiazepin-Derivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen schwefelhaltigen Verbindungen und insbesondere von neuen 1,4-Benzothiazepinen., Diese 1,4-Benzothiazepine entsprechen der folgenden allgemeinen Formel

(D

worin X, -S-, -SO- oder -SO₂-, R und R, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl, R„ Phenyl, Halophenyl, Alkylphenyl, Tr ifluormethylphenyl, Phenylalkyl, Halophenylalkyl, Alkylphenylalkyl, Trifluormethylphenylalkyl, Pyridyl oder Alkyl, R.,, Rj, ¹⁰ ' 909882/1734

Zü/Og/Rü
Coil. Ru/Met

12.1.1965 - - *

BAD ORIGINAL

und Rp. Wasserstoff oder Alkyl, Rg Wasserstoff, R„ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyl, Alkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeuten, und worin, im Falle X für die Gruppe -SOp- steht, Rg und R„ zusätzlich eine Sauerstoffbrücke, eine CN-Bindung oder eine CN-Bindung und ein N-Oxyd, und worin, im Falle X für die Gruppe -SOp- steht und Rg und R„ eine CN-Bindung bedeuten, R₁, und R zusätzlich eine CC-Bindung bedeuten.

Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Säureadditions· salzen von basischen Verbindungen der vorstehenden Formel I.

R. in Formel I ist vorzugsweise in 7-Stellung des Benzothiazepinkernes, und R ist vorzugsweise Wasserstoff. Falls R« eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, ist dieser Substituent bevorzugt in 2'-Stellung des Phenylradikals. R, und R₁^ sind vorzugsweise Wasserstoff. Aehnlich ist R₁. vorzugsweise Wasserstoff.

Eine bevorzugte Verbindungsklasse sind Verbindungen von Formel I, worin X, -S-, R_g Phenyl, Halphenyl, Alkylphenyl oder Trifluormethylphenyl, R,, Rj, und R₁. Wasserstoff oder Alkyl und Rg und R_ eine CN-Bindung bedeuten und R und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

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Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin X, R,'R₁, R,, Rj., R,-, Rg und R₇ die im vorhergehenden Absatz angegebene Bedeutung haben und R_g eine Alk; lgruppe bedeutet. Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin X, R, R-, R,,

Ri₁, R_c, R_£ und R„ die im vorhergehenden Absatz angegebene Bedeutung ** 5 -ο ι

haben und R₂ Phenylalkyl, Halophenylalkyl, Alkylphenylalkyl oder Trifluormethylphenylalkyl bedeutet. Wieder eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin X, R, R., R,, Ru, R-, Rg und R₇ die im vorhergehenden Absatz angegebene Bedeutung haben und R_p ein Pyridylrest bedeutet, vorzugsweise ein Pyridyl-(2)-rest.

Eine spezielle Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Herstellung von Benzothiazepinderivaten der allgemeinen Formel I, worin X, -S-, -SO- oder -SO₂-, R Wasserstoff, R₁ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Alkyl, Trifluormethyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl, R₃ Phenyl, Halophenyl, Alkylphenyl oder Trifluormethylphenyl, R,, R^ und R_ Wasserstoff oder Alkyl, R^ Wasserstoff, R₇ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Acyl bedeuten, und worin, im Falle X die Qruppe -SO₂- bedeutet, Rg und R₇ zusätzlich eine Säuerstoffbrücke, eine CN-Bindung oder eine CN-Bindung und ein N-Oxyd, und worin, im Falle X die Gruppe -SO₂- und Rg und R₇ eine CN-Blndung bedeutetn, R^ und R_ zusätzlich eine CC-Findung bedeuten, und von Säureadditionssalzen davon.

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BAD

Der in dieser Beschreibung benützte Ausdruck "Alkyl", entweder allein oder in Kombinationen (z. B. "Alkoxy") bedeutet geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppen, welche maximal 7 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Methyl, Aethyl, Propyl und Isopropyl. Dasselbe trifft für die Ausdrücke "Alkenyl" und"Alkinyl" zu, welche ebenfalls geradkettige oder verzweigte monoäthylenischungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen bzw. acetylenische Kohlenwasserstoffgruppen mit maximal 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, wie z. B. Allyl und Propargyl. Der Ausdruck "Halogen" steht für alle k Halogenatome, d. h. Chlor, Brom, Jod und Fluor. Bevorzugt unter den Halogenen sind Brom und Chlor.

Das erfindungsgemässe Verfahren in der allgemeinsten Definition besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

a)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ri R ι, R_F

l— c CH-Rq (II b)

worin in den Formeln II a und II b eines der Symbole Y und Z

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Halogen und das andere Mercapto bedeuten, R, R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R,., Bj, und R₁. Wasserstoff oder Alkyl und R_Q eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeuten,

umsetzt, vorhandene schützende Gruppen abspaltet, erwünschtenfalls offenkettige Verbindungen durch Anwendung von Hitze cjclisiert und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

(III)

worin R, R_n, R₀, R,, R₁. und R_n. die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

einer oder mehreren der folgenden Reaktionsstufen unterwirft, Behandlung einer Verbindung der Formel III mit Wasserstoffperoxyd oder einer Persäure, Erhitzung eines so erhaltenen Oxazirans in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, , Deoxygen!erung eines so erhaltenen N-Oxyds durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel oder Hydrieren in Gegenwart von Raney Nickel, Reduktion einer so erhaltenen Verbindung in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators, Behandlung einer Verbindung der Formel III mit einem Perjodat oder einer berechneten Menge einer Persäure zur Bildung einer Sulfinylgruppe in 1-Stellung, Reduktion einer Verbindung der Formel III mit Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytisch^ Hydrierung in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators,

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BAD ORlGäm

Behandlung einer so erhaltenen Verbindung mit einem Perjodat öder mit Wasserstoffperoxyd oder einer Persäure, Behandlung eines so erhaltenen 1,1,4-Trioxyds, welches in 2-Stellung ein Wasserstoffatom trägt, mit einem Anhydrid einer Alkansäure, Behandlung einer so erhaltenen Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid, Hydrolyse einer Verbindung, welche in 1-Stellung die Gruppe -S- oder -SO-aufweist, mit einer Säure, Einführung eines Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylrestes in eine Verbindung, welche ein Wasserstoffatom in 4-Stellung trägt, Nitrierung einer Verbindung, welche im anellierten Ring umsubstituiert ist, Umwandlung einer bästeehen Verbindung in ein Säureadditionssalz .

Eine spezielle Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel II a und II b wählt, worin eines der Symbole Y und Z Halogen und das andere Mercapto, R Wasserstoff, R, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Alkyl, Trifluormethyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl, R₂ Phenyl, Halophenyl, Alkylphenyl oder Trifluormethylphenyl, R_, R₂,, R Wasserstoff oder Alkyl und R_g eine Amlnogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeuten, vorhandene schützende Gruppen abspaltet, erwünschtenfalls offenkettige Verbindungen cyclisiert und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt einer oder mehreren der fakultativen Stufen unterwirft, welche im vorhergehenden Absatz angeführt sind, mit Ausnahme der katalytisehen Hydrierung einer Verbindung der Formel III in Anwesenheit eines

909882/1734 ·

Ede!metallkatalysators, Einführung eines Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylrest.es und der Nitrierung.

Ein Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(IV a)

worin H, R, und R obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

¹R /*⁴1^{5 (IV b)}

Halo—C— CH—NH₂

worin R,, R₁. und R₄. obige Bedeutung haben > und das Halogenatom vorzugsweise ein Chlor- oder Brotnatom ist»

umsetzt« ztreckmässigerweise in Gegenwart eines üblichen inerten Lösungsmittels, welches Wasser, ein Alkohol, wie Methanol oder dergleichen, sein kann, und einer Base, wie Natriumhydroxyd, wobei man eine Mischung von Reaktionsprodukten erhält, welche eine Verbindung der Formel III und eine Verbindung der allgemeinen Formel

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Br

CH-NH₂

(V)

worin R, R , R_?, R , R^ und R die obige Bedeutung "■"'" haben, '·■■·.--

enthält.

Verbindungen der Formel V können nach oder ohne Isolierung aus dem Reaktionsmedium, in dem sie hergestellt würden, weiter zu Verbindungen der Formel III umgesetzt werden. Z. B. kann man die Verbindungen der Formel III und der Formel V enthaltende Reaktionsmischung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Pyridih oder dergleichen erhitzen, wobei die Cyclisation zu Verbindungen der Formel V eintritt. Auf diese , Welse wird die Ausbeute an Verbindungen der Formel III gesteigert.

Verbindungen der Formel V können aueh durch Umsetzung- eteer Verbindung der allgemeinen Formel ^ ■ r^l- ; **

alo

(VI a)

2.

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- worin Rj, R, und R₂ die obige Bedeutung haben, mit einer ¥erbindung der allgemeinen Formel

HS-C CH-NH₂ (VI b)

vorzugsweise in Anwesenheit einer starken Base, zweck-Biässigerweise einem Alkalihydroxyd oder einem Erdalkal ihydroxyd oder einem Alkalihydrid, z, B. Natriumhydrid, und einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, gewonnen werden. Die erhaltenen Verbindungen der Formel V können sodann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Pyridin und dergleichen, erhitzt werden, wobei Ringschluss zu Verbindungen der Formel III eintritt.

In einer alternativen Ausführungsform zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V (Verbindungen, die nach Erhitzen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Pyridin und dergleichen zu Verbindungen der Formel III cyclisieren), wird eine Verbindung der Formel IV a, vorzugsweise eine solche, worin R₁ Nitro bedeutet und R Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel

/⁴I⁵

Halo—^C- CH-Rg (IV c)

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BAD

worin R,, R₁. und R₁. die obige Bedeutung haben, und Rq eine geschützte Aminogruppe, d. h. eine Acylamino- oder eine Diacylaminogruppe ist,

umgesetzt« Derartige schützende Gruppen sind z, B* Propionyl, Acetyl, Benzoyl, Phthaloyl, Succinyl und ähnliche Gruppen, Die einzige, jedoch wesentliche Bedingung ist, dass die schützenden Gruppen leicht hydrolysierbar sind.

Die erhaltene Verbindung, welche der allgemeinen Formel

&/-1L·

(VII)

worin R, R,, R_, R, und R₆. die obige Bedeutung haben, und Rq eine geschützte Aminogruppe ist,

entspricht, kann zu Verbindungen der allgemeinen Formel V unter z. B. sauren Bedingungen hydrolysiert werden.

Verbindungen der Formel VII, worin R, Nitro ist und R Wasserstoff bedeutet, können in Gegenwart elites geeigneten Reduktionssystems, z. B. eines solchen, welches Eisen enthält, hydriert werden, wobei man entsprechende Verbindungen erhält, worin R, Amino ist. Das erhaltene Aminoderivat kann sodann er-

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wünschtenfalls in die entsprechende Verbindung umgewandelt werden, worin R, Halogen bedeutet. Dies erfolgt zweckmässigerweise durch Behandlung mit salpetriger Säure in Gegenwart einer starken Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, und anschliessender Behandlung der resultierenden Verbindung mit einer starken Halogenwasserstoff säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, in Gegenwart eines Kupferkatalysators, z. B. Cuprochlorid, Cuprobromid und dergleichen. Die erhaltene Verbindung, worin R- Halogen bedeutet, wird unter sauren Bedingungen hydrolysiert, z. B. in Gegenwart von Essigsäure und einer Halogenwasserstoffsäure, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel V erhält, worin R. Halogen ist. Die zuletzt genannten Verbindungen können wie oben erwähnt, cyclisiert werden.

Im folgenden wird eine allgemeine Beschreibung von Synthesemöglichkeiten für einige Ausgangsmaterialien gegeben- Die Herstellung von Verbindungen der Formel IV a kann ausgehend von dem entsprechenden 2-Aminobenzol-keton erfolgen, dass man mit salpetriger Säure in Gegenwart eines Ueberschusses einer starken Mineralsäure« je. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, diazotiert. Die erhaltene Mischung kann mit einem Salz einer . Fluorborsäure, zweckmässigerweise einem Alkalisalz, z. B. Natriumfluorborat, behandelt werden. Auf diese Weise erhält man eine Diazoniumverbindung der allgemeinen Formel

909882/.1734 . . BAD

(VIII)

worin R, Π, und R_? die obige Bedeutung haben, und X ein Anion einer starken Mineral säure oder das Radikal DFT bedeutet.

Bei dor Bildung von Verbindungen der"Formel VIII kann die salpetrige Säure mit der vorhandenen Mineralsäure unter Bildung einer Verbindung, wie Ni tro-sylsulfat und dergleichen, reagieren. Eine derartige Verbindung kann ebenfalls bei der Bildung von Verbindungen der Formel VI-II mitwirken.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel VIII werden sodann mit einem Xanthogenate d. h. einem Salz der Xanthogensäurc, z. B. einem Alkal!xanthogenate wie Natriumxanthogenat und KaIiumxanthogenat oder einem Erdallcal !xanthogenate umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel

SCO-alkyl

(IX)

2/1734

worin R, R, und R_ die obige Bedeutung haben, erhält, die sodann hydrolysiert werden, vorzugsweise unter basischen Bedingungen und unter Anwendung üblicher Hydrolyslermass· nahmen. Man erhält eine Verbindung der Formel IV a. Geeignete Xanthogenate sind Erdalkali- oder Alkalisalze von Alkylxanthogenaten.

Verbindungen der Formel IV a können noch auf andere Weise ausgehend von Verbindungen der Formel VIII gewonnen werden» Dazu behandelt man eine Verbindung der Formel VIII mit einem Metallthiocyanate z. B. Kupferthiocyanat, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(X)

worin R, R₁ und R^, obige Bedeutung haben,

erhält. Diese Verbindung wird sodann hydrolysiert, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, wobei man eine Verbindung der Formel IV a erhält.

Wie vorstehend allgemein ausgeführt, können die cyoli-

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sierten Verbindungen der Formel III einer Vielzahl von Folgereaktionen unterworfen werden. Eine detaillierte Darstellung wird im nachstehenden gegeben.

In einer AusfUhrungsform wird eine Verbindung der Formel III mit einer üblichen Persäure, z. B. Peressigsäure, oder mit Wasserstoffperoxyd, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 150 C, zweckmässigerweise zwischen 10 und 60 C, in Gegenwart einer Säure, z. B. Essigsäure oder dergleichen, behandelt, wobei man ein Oxaziran der allgemeinen Formel

(χι)

worin R, R₁, R₃, R,, R₂, und R,. die obige Bedeutung haben, erhält. Diese Verbindung liefert nach Erhitzen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Xylol, Toluol und dergleichen, eine Verbindung der allgemeinen Formel

R.

(XII)

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. ,.,.'wqr.in. .R.,.-R, ,. R^, Ry, R^ und. Π_Γ d.ie .obige .Bedeutung haben,. ,

Verbindungen der Formel XII können in ^-Stellung deoxygeniert werden durch Behandlung mit einem, Reduktionsmittel, wie,Phosphortrich,l.q,rid, oder durchs Hydrieren in Gegenwart von Raney-Nickel. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

(XJII)

worin R, R,, R_?, R,, K],und R_r. die. obige Bedeutung haben, kann durch Hydrieren in Gegenwart eines üblichen Hydrierkatalysators, wie eines Edelmetallkatalysators, z. B. Platinoxyd oder dergleichen, oder eines Alkali- oder Erdalkaliborhydrides, wie Natriumborhydrid, zu Verbindungen der allgemeinen Formel

(XIV)

worin R, R,, R₀, R₇, IU und R_£; die obige Bedeutung haben,

umgewandelt werden.

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Verbindungen der Formel III können auch mit einem Oxydations-' mittel, ζ. B. einem Perjodat, insbesondere einem Alkaliperjodat, oder mit einer berechneten Menge einer Persäure, behandelt werden, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(XV)

worin R/R,,

erhält.

R,, Ru und Rj. die obige Bedeutung haben,

In einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel III mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt oder in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert, z. B. durch Platin, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R,

^haben' erhält.

(XVI)

₃, R R^ und R die obige Bedeutung 909882/1734

Verbindungen der Formel XVI können selektiv mit einem Perjodat behandelt werden, wobei man die entsprechenden Verbindungen erhält, welche eine Sulfinylgruppe in 1-Stellung aufweisen. Sie können auch mit einem starken Oxydationsmittel behandelt werden, z. B= einer Persäure, wie Peressigsäure oder Trlfluorperessigsäure, oder mit Wasserstoffperoxyd, wobei man entsprechende Verbindungen erhält, welche eine Sulfonylgruppe in 1-Stellung aufweisen.

Die Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid wird auf jeden Fall vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -20 und +90 C, zweckmässigerweise zwischen -5 und +kO C in Gegenwart eines üblichen inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, oder einem Aether, wie Diäthyläther, Dimethyläther und dergleichen, durchgeführt. Die Behandlung mit einem Alkaliperjodat wird in jedem Fall vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie einem Alkohol, ζ. B. Methanol, Aethanol und dergleichen, einem Keton, wie Acton und Methyläthy!keton, Dioxan und dergleichen, bei einer Temperatur im Bereich von -10 und.+6O⁰C, vorzugsweise zwischen -5 und +40°C durchgeführt.

Verbindungen der allgemeinen Formel

(XVII)

	Il	1	so	2	^ ■■ 3 ■ -CH *	U
R				\
f	98 82/			CH-RC
Τ		T
I R	R2	3
	17
90

- lö -

worin R, FL, FU, Ft, und R^ obige Bedeutung haben, können z. B. mit einem Anhydrid einer Alkansäure, beispielsweise Essigsäureanhydrid, unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R, R,, Rp, R., und R^ obige Bedeutung haben, umgesetzt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII können weiter durch sorgfältige Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid zu entsprechenden Verbindungen der Formel XIII, worin R₁, Wasserstoff ist, umgesetzt werden.

Verbindungen der Formeln III und XV können mit einer Säure behandelt werden, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und dergleichen, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel V und Verbindungen der folgenden Formel

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Rr

f ?3/* ρ

S-C—-CH-NH,

(XlX)

worin R, R., R_p, R,, R^ und R obige Bedeutung haben,

erhält.

Verbindungen der Formel I, worin R₇ Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl bedeutet, können aus entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R₇ Wasserstoff ist, durch Alkylierung, Alkenylierung oder Alkinylierung derartiger Verbindungen erhalten werden. Die Alkylierung kann ζ. B. durch Bildung des Natriumderivates der Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R₇ Wasserstoff ist, mit einem Natriumalkylat, wie Natriummethoxyd, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol und dergleichen, und anschllessende Reaktion des Natriumderivates mit z. B. Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff oder Dimethylformamid, durchgeführt werden'. Ein Beispiel für ein Dialkylsulfat ist Dimethylsulfat, ein geeignetes Alkylhalogenid ist Methyljodid. In ähnlicher Weise kann die Alkenylierung durch Verwendung eines Alkenylhalogenides, z. B. Allylbromid, und die Alkinylierung durch Verwendung eines Alkinylhalogenids, z. B. Propargylbromid, durchgeführt werden. Alternativ dazu kann die Einführung einer

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^BAD

Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe auch ohne vorherige Bildung des Natriumderivats erfolgen.

« Die Acylierung in 4-Stellung kann durch Anwendung üblicher

Acylierungsmittel, wie Alkansäurehalogenide oder -anhydride, z. B. Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid erfolgen.

Verbindungen der Formel I, worin R„ eine Alkylaminoalkyl- oder eine Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R„ Wasserstoff ist, durch Reaktion dieser Verbindungen mit einem Alkylaminoalkyl oder einem Dialkylaminoalkylchlorid, -bromid oder -jodid hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Mediumunter Benützung von einem oder mehreren inerten organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Aethanol, Chlorbenzol, Benzol, Dimethylformamid, Toluol oder dergleichen, durchgeführt werden. Die Temperatur und der Druck sind nicht kritisch und die Einführung der basischen Seltenkette in Verbindungen der Formel I in ^-Stellung kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten Temperaturen oder erhöhten Drucken durchgeführt werden.

Der durch R, in den vorstehenden Formeln bezeichnete Substituent in einer anderen Bedeutung als Wasserstoff kann durch Behandlung des Ausgangsmateriales oder durch Behandlung des Endproduktes erhalten werden. Z. B. kann das Endprodukt, worin R₁ Nitro und R Wasserstoff sind, durch Behandlung des 1,4-Benzothia-

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⁰X*

zepins, worin R und R, Wasserstoff sind, mit salpetriger Säure in Gegenwart von Schwefelsäure in an sich bekannter Weise erhalten werden.

Verbindungen der Formeln III, XIII und XV, worin R-. oder R₁, Wasserstoff sind, können mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid, behandelt werden, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel

.Halo

^H-^R5 ^(xx)

^R2

worin R, R,, Rp, R₁, und R_ die obige Bedeutung haben, erhält.

Verbindungen der Formel I sind im allgemeinen basischer Natur, und derartige basiche Verbindungen bilden Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. Unter den geeigneten Säuren sind Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, etc. und organische Säuren, wie Ameisensäure,

BAD OHlGJWAL 909882/1734

Methansulfonsäure, Paratoluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure und dergleichen.

Verbindungen der Formel I besitzen muskeIrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften. Verbindungen der Formel V besitzen appetithemraende Eigenschaften. Verbindungen der Formel XIX besitzen antikonvulsive Eigenschaften. Die pharmakologisch aktiven Verbindungen können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten oharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragdes, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

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Beispiel 1

Zu 45O ml auf 10° abgekühlte konzentrierte Schwefelsäure setzt man langsam unter Rühren 76 g (1 Mol) Natriumnitrit zu. Die Reaktionsmischung wird auf etwa 80° erhitzt, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Nach Abkühlen auf 30 versetzt man portionsweise unter Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen 30-40° mit 232 g (1 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon. Nach Rühren während einer Stunde wird die Lösung langsam in 3 Liter Eiswasser gegossen. Nach Filtrieren setzt man eine Lösung von 200 g Natriurafluorborat in 800 ml Wasser zu. 2-Benzyl-4-chlorbgnzol»-diazoh1n»■ MiMflrttnrat scheidet sich ab. Das Reaktionsprodukt wird durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen.

Beispiel 2

Das gemäss Beispiel 1 erhaltene Fluorborat wird im Verlaufe von 5 Minuten zu einer gut gerührten auf 75° erhitzten Lösung von 240 g (1,5 Mole) Kaliumäthylxanthogenat in 1,3 Liter Wasser zugesetzt. Nach vollständigem Zusatz wird die Reaktionsmischung 15 Minuten gerührt, gekühlt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das FiItrat im Vakuum zur Trockene gebracht, wobei man den Ae thy lxanthogens äure-2-benzy 1-4-chi orphenylester als Rückstand erhält.

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Beispiel 3

Der gemäss Beispiel 2 erhaltene Rückstand wird zu einer ₍ Lösung von 240 g Kaliumhydroxyd in einer Mischung von 600 ml Wasser und 600 ml Aethanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt, wobei man 35 ß Zinkstaub sorgfältig einführt. Man versetzt sodann mit einem Liter Wasser und filtriert die Reaktionsmischung über einen Filterhilfsstoff und wäscht mit 500 ml Wasser. Dab Piltratwelches 5-Chlor-2-mercapto-benzophenon enthält, wird auf Raum? temperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 204 g Bromäthylamin-hydrobroraid in 350 ml Wasser versetzt. Nach Rühren während 15 Minuten wird die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit methanolischer Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, welcher aus 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin und 5-Chlor-2-(2-arainoäthylthio)benzophenon besteht, wird mit einem Liter Pyridin versetzt. Die erhaltene Lösung wird eine Stunde zum Rückfluss erhitzt, hierauf im Vakuum eingeengt und der Rückstand in einer Mischung von Methylenchlorid und Wasser gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und das Filtrat mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und mit etwa 300 ml Aethanol verdünnt. Die erhaltene Lösung wird zur Entfernung des Methylenchlorids eingeengt. Das 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-l,^-benzothiazepin-hydrochlorid (Schmelzpunkt etwa 230 ) wird durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen

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Menge Aethanol gewaschen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethanol und Aether erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 233-234° (Zers.)

Beispiel 4

Eine Lösung von 125 g Kupfersulfat in 500 ml Wasser (90°) wird mit einer Lösung von 95 g Natriumthiocyanat in 250 ml Wasser vereinigt. Das ausgeschiedene Kupferthiocyanat wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in 500 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Mischung setzt man 50 g Natriumthiocyanat und 2-Benzoyl-4-chlor-benzol-diazonium-fluorborat zu, welches man aus einem halben Mol des Aminobenzophenons gemäss Beispiel 1 herstellt. Die Mischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag, welcher das Reaktionsprodukt enthält, wird durch Filtration abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und mit etwa einem Liter siedenden Alkohol extrahiert. Die heisse Alkohollösung wird zur Entfernung von Kupferthiocyanat filtriert. Mach Kühlen kristallisiert aus der Alkohollösung 5-Chlor-2- thiocyan—benzophenon aus, das durch Umkristallisieren aus Aethanol gereinigt wird und cremefarbige Nadeln vom Schmelzpunkt 98-99 liefert.

Beispiel 5

Eine Mischung von 78 g S-Chlor-Z-thiocyan-benzophenone in 800 ml Alkohol, 200 ml 40#ige Natronlauge und 60 g Natrium-

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- 2b -

hydrosulfit wird eine halbe Stunde zum Rückfluss erhitzt. Das gebildete 2-Mercapto-5-chlorbenzophenon wird hierauf in der in Beispiel 3 angegebenen Weise mit Bromäthylaminwhydrobromid alkyliert. Anschliessende Behandlung mit Pyridin entsprechend den Angaben in Beispiel 3 liefert 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-hydrochlorid, welches nach Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von 233-234° (Zers.) aufweist.

Die freie Base wird aus dem vorstehend beschriebenen Hydrochlorid durch Natronlauge in Freiheit gesetzt und mit * Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird im Vakuum eingeengt, wobei 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepln in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 79-ÖO auskristallisiert.

Beispiel 6

Eine Lösung von 34 g (0,125 Mole) 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin—hydrochlorid in 200 ml trockenes Tetrahydrofuran wird sorgfältig bei Raumtemperatur mit einer gerührten Suspension von 10 g (O₄25 Mole) Lithium-aluainium- hydrid in 600 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die ReaktionsHisehung wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und hierauf in einen Eisbad gekühlt. Man setzt langsam einen Liter nassen Aether zu und filtriert die Mischung durch ein Filterhilfsmittel. Das Filtrat wird getrocknet» im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Aethanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird alt

..»2/17.«

einem Ueberschuss von methanolischer Salzsäure angesäuert. Nach Zusatz von Aether erhält man 7-Chlor-5-phenyl-2,3i^>5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-hydrochlorid. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethanol und Aether erhält man leicht gelb gefärbte Nadeln vom Schmelzpunkt 267-268 .

Beispiel 7

Zu einer gerührten in einem Eisbad gekühlten Lösung von 5,4 g (0,02 Mole) 7-Chlor-2,;5-dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin-hydrochlorid in 200 ml Methanol setzt man 4,5g (0,021 Mole) Natrium-meta-periodat gelöst in 42 ml'Wasser zu. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden unter Eiskühlung und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgeschiedene Natriumjodat wird durch Filtration abgetrennt und das Piltrat im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingedampft. Das erhaltene Konzentrat wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebracht. Der erhaltene Rückstand wird in Methanol gelöst und mit methanolischer Salzsäure angesäuert'. Zusatz von Aether liefert 7-Chlor-2,3-dihydro-S-phenyl-li^-benzothiazepin-l-oxyd-hydrochlorld, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Aether leicht gelb gefärbte Prismen vom Schmelzpunkt 206-207° bildet.

BAD ORlGJNAL 909882/17$*'

- an -

Beispiel 8

Zu einer gerührten.in einem Eisbad gekühlten Lösung » von 4 g (0,014 Mole) T-Chlor-S-phenyl^^^-tetrahydro-l^- benzothiazepin hydrochlorid in 100 ml Methanol setzt man 3,2 g (0,015 Mole) Natrium-meta-periodat gelöst in 28 ml Wasser zu. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden unter Eiskühlung und hierauf 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgeschiedene Natriumjodat wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingedampft. Das Konzentrat wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebracht. Eine methanolische Lösung des Rückstandes wird mit methanolischer Salzsäure angesäuert. Nach Zusatz von Aether kristallisiert 7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin-i-oxyd-hydrochlorid aus, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Aether farblose Prismen vom Schmelzpunkt 230-231 liefert.

Die Base wird aus dem Hydrochlorid durch Alkali in Freiheit gesetzt und kristallisiert aus Aether in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 116-117°.

Beispiel Q

Eine Lösung von 43,2 g (0,158 Mole) 7-Chlor-2,3-dihydro-S-phenyl-l^-benzothiazepin-hydrochlorid in 400 ml Essigsäure und 70 ml 30#ifcem Wasserstoff peroxyd wird bei Raumtempera-

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tür 14 Tage dem Tageslicht ausgesetzt. Es scheidet sich 7-Chlor-4,5-epoxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin-l,ldioxyd aus, das durch Filtration abgetrennt wird. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid erhält man farblose Prismen, welche nach Einführen in den Schmelzpunktapparat bei 200 , bei 205 schmelzen, sodann sich wieder verfestigen und abermals bei 265-266⁰ schmelzen.

Beispiel 10

Eine Mischung von 5 g 7-Chlor-4,5-epoxy-2,3i4,5-tetrahydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin-i*l-dioxyd in 100 ml siedendem Xylol wird 10 Minuten zum Rückfluss erhitzt und hierauf gekühlt. Es bildet sich 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin-l,l,4-trioxyd, das durch Filtration abgetrennt wird. Das Produkt kristallisiert aus Methylenchlorid in 'Form von
farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 265-266°.

Beispiel 11

Zu einer gerührten Suspension von 7,3 S (0,022 Mole)
7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin-l,l,4-trioxyd in 300 ml Chloroform setzt man 9 ml (0,1 Mol) PhosphortrlChlorid zu. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde zum Rückfluss erhitzt und hierauf gekühlt und mit Eis und einem. Ueberschuss von 50#iger Kaliumlauge versetzt. Die Mischung wird bei

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Raumtemperatur bis zur vollständigen Lösung gerührt. Die or- ' ganische Sohicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert und liefert 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin—1,1-dioxyd, das nach Umkristallisieren aus Aceton farblose Prismen vom Schmelzpunkt 164-165° liefert.

Beispiel 12

Eine Lösung von 21,3 g (0,07 Mole) 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin-l,l-dioxyd in 200 ml Essigsäure und 20 ml Wasser wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Anwesenheit von 1,8 g Platinoxyd hydriert. Nach Absorption von 1,2 Liter Wasserstoff (21 Stunden) wird der Katalysator durch Filtration abgetrennt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit verdünntem Alkali gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Das Konzentrat (etwa 50 ml) wird an einer Kolonne adsorbiert, welche 200 g Alumlniumoxyd-(Aktivitätsgrad I) enthält. Nach Eluierung mit Methylenchlorid erhält man aus den ersten 250 ml des Eluats nach Einengen im Vakuum zur Trockene einen Rückstand, der aus Aether kristallisiert und 7"'Chlor-2,3»4,5-'betrahydro-5-phenyl-l,4-benzothiazeplh-l,l<-dioxyd liefert, das nach Umkristallisieren aus Aether farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 159-160,5° liefert:

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Beispiel 15

Eine gerührte Suspension von 19,2 g (0,06 Mole) 7-Chlor-

S-phenyl-l^-benzothiazepin-lil^-trioxyd in 200 ml Essigsäureanhydrid wird 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Einengen der Reaktionsmischung im Vakuum zur !Trockene wird der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei man 7-Chlor-5-phenyll,4-benzothiazepin-l,l-dioxyd erhält. Das Produkt wird aus einer Mischung von Methylenchlorid und Aether umkristallisiert und liefert gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 207-208°.

Beispiel 14

Zu einer Suspension von 0,8 g (0,021 Mole) Lithiumaluminiumhydrid in 90 ml trockenem Tetrahydrofuran setzt man 1,5 g (0,005 Mole) 7-Chlor-5-phenyl-l,4-benzothiazepin-l,l-dioxyd zu. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und hierauf in einem Eisbad gekühlt. Das überschüssige Iiithiumaluminiumhydrid wird durch allmählichen Zusatz von nassem Aether zerstört. Die Reaktionsmischung wird über einen FiIterhilfsstoff filtriert und das Filtrat getrocknet und im Vakuum βατ Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in äthanolischer Salssäure gelöst und,das Hydrochlorid durch Zusatz von Aceton ausgefällt. Das rohe Salz wird abgetrennt und durch Behandeln mit Alkali und Kristallisation aus Aceton in das 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-l, 4-benzothiazepin-l, 1-dioxyd umgewandelt.

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Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 164-165 .

Beispiel 15

Eine Lösung von 5,8 g (0,02 Mole) 7-Chlor-2,3-dihydro-S-phenyl-l^-benzothiazepin-l-oxyd-hydröchlorid in 60 ml 3 η Salzsäure wird 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einer Mischung von Äethanol und Isopropanol erhält man 5-Chlor-2-(2-aminoäthylsulfinyl)-benzophenon vom Schmelzpunkt von etwa 150°. Aus einer Mischung von Methanol und Aether erhält man leicht gelbgefärbte Nadeln vom Schmelzpunkt 152-153°· Durch Behandeln in siedendem Pyridin kann dieses Hydrochlorid in das cyclisierte Ausgangsmaterial zurückverwandelt werden..

Beispiel 16

Zu 65 ml Thionylchlorid setzt man sorgfältig 18,5 g (0,065 Mole) T-Chlor-Z^-dihydro-S-phenyl-l^-benzothiazepin-loxyd-hydrochlorid zu. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, mit 50#iger Kalilauge alkalisch gestellt und mit Methylencnlorid extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von

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Aether und Petroläther kristallisiert, wobei man 2,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin erhält. Durch Umkristallisieren aus Aether erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 133-134°.

Beispiel 17

Zu einer gerührten Lösung von 6,8 g (0,06 Mole) 2-Mercapto-äthylamino-hydrochlorid in 150 ml Dimethylformamid setzt man 6,6 g (0,122 Mole) Natriummethoxyd zu. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten auf 40-50° erhitzt und sodann mit 15,6 g (0,06 Mole) 2-Chlor-5-nitrobenzophenon versetzt. Man setzt das Rühren 3 Stunden bei Raumtemperatur fort. Sodann versetzt.man mit verdünnter Natronlauge und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. 5-Nitro-2-(aminoäthylthio)-benzophenon kristallisiert aus und wird durch Filtration abgetrennt. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 189-190°.

Beispiel 18

Eine Mischung von 10,4 g (0,04 Mole) 2-Mercapto-5-nitrobenzophenon, 800 ml Methanol, 2,2 g (0,04 Mole) Natriummethoxyd und 10 g (0,04 Mole) ß-Bromäthy !phthalimid wird 17 Stunden zum

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Rückfluss erhitzt und hierauf im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert und mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt. Das Konzentrat wird mit Petroläther verdünnt. Es scheidet sich N-[2-(2-Benzoy1-4-nitrophenylthio)-äthyi]-phthalimid aus, welches einen Schmelzpunkt von 120-123° besitzt. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 126-127°.

Beispiel 19

Zu einer gerührten, auf einem Dampfbad erhitzten Suspension von 10 g (0,023 Mole) N-[2-( 2-Benzoyl-4-nitrophenyltEio>äthyl]-phthalimid in einer Mischung von 100 ml Essigsäure und 100 ml Wasser setzt man sorgfältig im Verlaufe von 45 Minuten 7,5 g Eisenspäne zu. Die Reaktionsmischung wird weitere 30 Minuten erhitzt und sodann durch einen Filterhilfsstoff filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit kalter, verdünnter Kalilauge gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einer Mischung von Aethanol, Aether und Petroläther erhält man N-[2-(4-Amino-2-benzoylphenylthio)-äthyl]-phthalimid vom Schmelzpunkt 107-113°. Nach Kristallisation aus Aethanol erhält man leicht gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 115-116°.

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Beispiel 20

Zu einer gekühlten Suspension von 4 g (0,01 Mol) N-[2-(4-Amino-2-benzoylphenylthio)-äthyl]-phthalimid in 60 ml 3 η Salzsäure setzt man im Verlaufe von 10 Minuten bei 0-5° 11 ml 1 η Natriumnitrit zu. Die Reaktionsmischung wird bei 0-5° 45 Minuten gerührt und sodann zu einer Lösung von 2 g (0,02 Mole) Cuprochlorid in 40 ml konzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf Eis gegossen, mit einem Ueberschuss von Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird getrocknet, im Vakuum auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt und sodann durch 30 g Aluminiumoxyd(Aktivitätsgrad Dfiltriert. Die Pilterschicht wird mit Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat in Fraktionen gesammelt. Die ersten 50 ml des Filtrates werden im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Aether kristallisiert, wobei man H-[2-(2-Benzoyl-4-chlorphenylthio)-äthyl]-phthalimid e rhält, das nach Umkristallisieren aus Aether farblose Prismen vom Schmelzpunkt 106-107° liefert.

Beispiel 21

Eine Lösung von 0,8 g (0,002 Mole) N-[2-(2-Benzoyl-4-chlor -phenylthio)-äthyl]-phthalimid in einer Mischung von 35 ml Essigsäure und konzentrierter Salzsäure wird 17 Stunden zum Rückfluss

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BAD ORSGINAL

erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Eis gegossen, mit 50#iger Kalilauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, mit Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aethanol und Aether kristallisiert, wobei man 5-Chlor-2-(2-aminoäthylthio)-benzophenon-hydrochlorid erhält, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethanol und Aether schwach gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 168-169° liefert. In ähnlicher Weise kann N-[2-(2-Benzoyl-4-nitrophenylthio)-äthyl]-phthalimid in 5-Nitro-2-(aminoäthylthio)-benzophenon umgewandelt werden.

Beispiel 22

Eine Lösung von 1,9 g (0,061 Mole) 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin-hydrochlorid in 20 ml 3 η Salzsäure wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Die trübe Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen, alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Methanol gelöst und mit methanolischer Salzsäure angesäuert. Nach Zusatz von Aether kristallisiert 5-Chlor-2-(2-aiainoäthylthio)-benzophenon-hydrochlorid aus, welches einer; Schmelzpunkt von 160-161° besitzt. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethanol und Aether erhält man schwach gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 168-169°.

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Beispiel 23

Zu 450 ml auf 10 gekühlte konzentrierte Schwefelsäure setzt man langsam unter Rühren 69 g (l Mol) Natriumnitrit zu. Die Mischung wird sodann auf etwa 80° erhitzt, Ms eine klare Lösung entsteht. Nach Kühlen auf 30° versetzt man portionsweise unter Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen 30-40 mit 197 g (l Mol) 2-Aminobenzophenon. Nach 1-stündigem Rühren giesst man die Lösung langsam in 3 Liter Eiswasser. Man filtriert und versetzt das Filtrat langsam unter Rühren mit einer Lösung von 200 g Natriumfluorborat in 800 ml Wasser. Es scheidet sich 2-Benzoyl-benzoldiazonium-fluorborat aus, das durch Filtration abgetrennt wird» Der Niederschlag wird mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen. Der erhaltene Niederschlag wird im Verlaufe von 10 Minuten zu einer gut gerührten, auf 75 erhitzten Lösung von 240 g (1,5 Mole) rekristallisiertem Kaliumäthylxanthogenat in 1,5 Liter Wasser zugesetzt. (Technisches Aethylxanthogenat wird aus der 5-fachen Menge siedendem Aethanol umkristallisiert,,) Nach vollständigem Zusatz wird die Reaktionsmischung 5 Minuten gerührt, gekühlt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man rohen Aethylxanthogensäure-2~benzoylphenylester erhält. Eine Lösung von 240 g Kaliumhydroxyd in einer Mischung von 600 ml Wasser und 600 ml Aethanol wird sodann zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt, wobei man sorgfältig

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35 g Zinkstaub einträgt. Man versetzt sodann mit 1 Liter Wasser und filtriert die Reaktionsmisehung über einen Filterhilfsstoff und wäscht mit 500 ml Wasser. Das Filtrat, welches 2-Mercaptobenzophenon enthält, wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 204 g Bromäthylamin-hydrobromid in 350 ml Wasser versetzt. Nach Rühren während 15 Minuten wird die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit methanolischer Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, welcher 2-(2-Aminoäthylthio)-benzophenon und 2,3-Dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin enthält, wird mit 1 Liter Pyridin versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und hierauf im Yakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von Methylenchlorid und Wasser gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Ölige Rückstand wird in Aether gelöst und durch 500 g Aluminiumoxyd(Aktivitätsgrad I)filtriert. Die Filterschicht wird mit Aether gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Aether und Petroläther kristallisiert. Das rohe Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisieren aus derselben Lösungsmittelmischung gereinigt. Man erhält 2,3-Dihydro-5-phenyl-1,4-benzothiazepin in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 64-65°.

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Bine Lösung von 7 g 2_f3-Bihyäro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin in einem Ueberschuss methanolischer Salzsäure wird im Vakuum zur Trockene eingedampft« Der Rückstand wird 2 mal aus einer Mischung von Methylenchlorid und Aether kristallisiert und bildet gelbe Prismen von*2,3-Dihyärc-5-phenyl-l,4-benzothiazepinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 201-202 .

Beispiel 24

Eine lösung von 250 g Kupfersulfat in 1 Liter heissem Wasser wird mit einer Lösung von 223 g Ealiumthiocyanat in 500 :Λ Wasser vereinigt. Das ausgeschiedene Eupferthiccyanat wird durch Filtration abgetrennt, n:it Wasser gewaschen und in 1 Liter Wasser suspendiert. Zu dieser Mischung- setzt man 100 g Kaliunrthiocyanat und rohes 2-Benzoyl~benzol-iiasoniur.-fluorborat zu, welches man aus 1 Mol Aminobenzophenon entsprechend den Angaben in Beispiel 23 herstellt. Die Reakticnsitischung wird über Nacht gerührt. Es bildet sich ein Niederschlag, der durch Filtration abgetrennt wird. Der Niederschlag wird xit kaltem Wasser gewaschen und mit etwa 1 Liter siedendem Aether extrahiert. Die Aetherschicht wird getrocknet und filtriert. Zu dieser Lösung (etwa 1 Liter) setzt man 2 Liter Petreisther zu. Die Mischung wird gekühlt, die überstehende Lösung abdekantiert und das zurückbleibende, unlösliche OeI verworfen. Die afcdekantierte Lösung scheidet Kristalle aus, welche abfiltriert werden (Schmelzpunkt 80-91°.) Die filtrierte Lösung wird eingeengt und das zu—

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rückbleibende OeI aus Aethanol umkristallisiert, v.Obei man Kristalle vom Schmelzpunkt 73-78° erhält. Die Kristalle vom Schmelzpunkt 80-91° und vom Schmelzpunkt 73-78° werden vereinigt. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aether und Petroläther und sodann aus verdünntem Alkohol erhält man leicht gelbgefärbte Kristalle von 2-Thiocyan—benzophenon vom Schmelzpunkt 82-82,5 ·

Beispiel 25

* Eine Lösung von 5,5 g (0,02 Mole) 2,3-Dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin in 60 ml 3 η Salzsäure wird 21 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird sodann im Vakuum zur · Trockene eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Isopropanol und Aether kristallisiert. Das rohe Reaktionsprodukt wird durch Kristallisieren aus demselben Lösungsmittelgemisch gereinigt und bildet farblose Prismen von 2-(2-Aminoäthylthio)-benzophenon-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 152-153°·

Beispiel 26

Zu einer zum Rückfluss erhitzten gerührten Lösung von 4,7 g (0,02 Mole) 2,3-Dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin in 100 ml Methylenchlorid setzt man im Verlaufe von 20 Minuten eine Lösung von 1,6 ml (0,021 Mole) Sulfurylchlorid in 25 ml Methylenchlorid zu. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und der gebildete, kristallisierte Niederschlag sodann

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durch Filtration entfernt. Die Kristalle werden in einer Mischung von Methylenchlorid und eiskalter verdünnter Kalilauge gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur !Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aether und Petroläther kristallisiert, wobei man Prismen erhält, die nach Umkristallisieren aus derselben lösungsmittelmischung farblose Prismen von 2-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin vom Schmelzpunkt 93-94° liefern.

Beispiel 27

Zu einer gerührten, in einem Eisbad gekühlten Lösung von 4,7 g {0,02 Mole) 2,3-Dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin in 100 ml Methanol setzt man 4,2 g (0,02 Mole) Natrium-metaperiodat, gelöst in 40 ml Wasser, zu. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei 30° und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat zu einem kleinen Volumen eingeengt. Das Konzentrat wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Aether gelöst und liefert kristallisiertes 2,3-Dihydro-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-l-oxyd. Durch Umkristallisieren aus Aether erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt von 158-160 .

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Beispiel 28

Eine Lösung von 12 g (0,05 Mole) 2,3-Dihydro-5-phenyl-1,4-benzothiazepin in einer Mischung von 130 ml Essigsäure und 20 ml 30#igem Wasserstoffperoxyd lässt man 17 Tage bei Raumtemperatur im Tageslicht stehen. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und das ausgeschiedene 4,5-Epoxy-2_>3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-l_t4-benzothiazepin-l,l-diojtyd durch Filtration abgetrennt. Das Produkt wird durch Kristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und Aether gereinigt und bildet farblose Prismen vom Schmelzpunkt 169-170 .

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Beispiel 29

Eine Lösung von 2 g 4,5-Epoxy-2_>3,4,5-tetrahydro-5-phenyll,4-benzothiazepin-J.,l-Dioxyd in 60 ml Xylol wird eine halbe Stunde zum Rückfluss erhitzt und hierauf gekühlt. Das kristallisierte Reaktionsprodukt wird durch Filtration abgetrennt. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Aether erhält man farblose Radeln von 2,3-Dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin-A,l,4-Trioxyd vom Schmelzpunkt 238-239°.

Beispiel 30

Eine Lösung von 23,9 g (0,1 Mol) 2,3-Dihydro-5-phenyl-1,4-benzothiazepin in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird langsam bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 8 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 600 ml !Tetrahydrofuran zugesetzt« Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und darauf in einem Bisbad gekühlt. Man versetzt langsam mit 1 Liter nassem Aether und filtriert die Reaktionsmischung durch einen PiIt erhilf sst of f. Da's FiIt rat wird getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Aether gelöst. Beim Stehen scheidet sich kristallisiertes 2,3,4,5-Tetrahydro-5-phenyl-1,4-benzothiazepin ab, das nach Umkristallisieren aus Aether farblose Sadeln vom Schmelzpunkt 89-90° liefert.

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Beispiel 31

Zu einer gerührten, in einem Eisbad gekühlten Lösung von 4,8 g (0,020 Mole) 2,3,4,5-Tetrahydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin in 100 ml Methanol setzt man 4,2 g (0,020 Mole) Natriummetaperiodat gelöst in 40 ml Wasser zu. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Reaktions-

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mischung wird filtriert und das Piltrat im Vakuum züVETeinem Volumen eingeengt. Das Konzentrat wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Nach Zusatz von Aether kristallisiert rohes 2,3>4,5-Tetrahydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin— 1-Oxyd. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Aether erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 147-148°.

Beispiel 32

Zu einer gerührten Lösung von 9,5 g (0,04 Mole) 2,3,4,5-Tetrahydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin in 50 ml Chlorbenzol setzt man eine Lösung von 12,2 g (0,1 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid in 75 ml Chlorbenzol zu. Die Mischung wird 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt und hierauf gekühlt. Es kristallisiert rohes 4-(2-Diäthylaminoäthyl)-2,3»4,5-tetrahydro-5-phenyl-l,4-benzothia3epinhydrochlorid aus. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Aether erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 193-194°. g_o9382/i73A

⁰⁴⁰

- Die Lösung von Diäthylaminoäthylchlorid wird wie folgt hergestellt:
Zu einer gerührten Suspension von 35 g rohem Diäthylaminoäthylchlorid-hydroChlorid in 100 ml Chlorbenzol setzt man bei -5° eine

[Bühreri Lösung von 9 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser zu. Man setzt aas * 30 Minuten bei 0° fort. Die organische Lösung, welche Diäthylaminoäthylchlorid enthält, wird vom Kristallbrei abdekandiert und 6 Stunden über Natriumsulfat getrocknet. Ein aliquoter Teil, enthaltend 0,1 Mol der Verbindung, wird eingesetzt.

Eine Lösung von 1 g 4-(Diäthylaminoäthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-S-phenyl-l^-benzothiazepin-hydrochlorid in Wasser wird filtriert, mit Natronlauge basisch gestellt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man ein fast farbloses OeI von 4-(2-Diäthylaminoäthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin erhält. Das Kernresonanzspektrum war in Uebereinstimmung mit der Struktur der Verbindung und zeigte die Protonen der 2-äquivalenten Aethylgruppen (am Stickstoff) bei 7,50T und 9,02T , die Protonen der drei zusätzlichen Methylengruppen (benachbart den Stickstoffatomen) bei 7,10-?,50T, die Protonen der Methylengruppe, benachbart dem Schwefelatom, bei 6,65Tein CH-Proton bei 4,22T und 9 aromatische Protonen bei 2,3-3»2*T.

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Beispiel 35

Zu einer Lösung von 31 g 7-Chlor-2,3>4,5-tetrahydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin-hydrochlorid in 120 ml Alkohol setzt man 100 ml 3n Natriumlauge zu. Die in Freiheit gesetzte Base wird mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit 75 ml Chlorbenzol und einer lösung von 45 g Diäthylaminoäthylchlorid (hergestellt aus 60 g des Chlorhydrat entsprechenden Angaben in Beispiel 32) in 100 ml Chlorbenzol versetzt. Die Mischung wird gerührt, 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt und gekühlt. Es scheidet sich rohes 7-Chlor-4-(2-diäthylaminoäthyl)-2, 3»4,5-tetrahydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin-hydrοchlorid aus, das abfiltriert wird und durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt wird. Es bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 195-196°.

Beispiel 54

Zu 60 ml auf 10° gekühlte, konzentrierte Schwefelsäure setzt man langsam unter Rühren 6,9 g (0,1 Mol) Natriunmitrit zu. Die Mischung wird auf etwa 80° erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Nach dem Kühlen auf 45° versetzt man portionsweise unter Aufrechterhaltung einer !Temperatur zwischen 45 und 50° mit 26,5 g (0,1 Mol) 2~Amino-5-trifluormethylbenzophenon. Nach Rühren während einer Stunde wird die Lösung langsam in 400 ml Eiswasser gegossen. Man filtriert und versetzt das Filtrat mit einer

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Lösung von 20 g Natriumfluorborat in 80 ml Wasser. Es scheidet sich 2~Benz©yl-4~trifluo:raethyl-benzol-diazonium-fluorborat ab, das durch Filtration abgetrennt und mit einer geringen Menge Wasser gewaschen wird. Der gewaschene Niederschlag wird im Verlaufe von 5 Minuten zu einer gut gerührten, auf 70° erhitzten lösung von 24 g (0,15 Mole) rekristallisiertes Kaliumäthylzanthogenat in 200 ml zugesetzt (technisches Aethylxanthogenat wird aus der 5-fachen Menge siedenden Aethanols umkristallisiert). iiach vollständigem Zusatz wird die Reaktionsmischung 5 Minuten gerührt, sodann gekühlt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der ölige, rohe Niederschlag, welcher Aethylxanthogensäure-2~bönzoyl-4-trifluormethylphenylester enthält, wird mit einer lösung von 20 g Kaliumhydroxyd in einer Mischung von 60 ml Wasser und 60 ml Aethanol versetzt. Die Reaktionsmischung wird sodann 10 Minuten gerührt und zum Rückfluss erhitzt, wobei man sorgfältig 3»5 g Zinkstaub einträgt. Man versetzt mit 150 ml Wasser und filtriert die Reaktionsmischung über einen Filterhilfsstoff und wäscht mit 50 ml Wasser. Das Piltrat, welches 2-F^rCa_xto-5-trifluormethylbenzophenon enthält, wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 20 g Bromäthylaminhydrobromiü .* 35 ml Wasser versetzt. Nach dem Rühren während 30 Minuten νι.ιά die Eeaktionsmischung mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit methanolischer Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, wel-

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- * EAD ORiGiNAL

eher aus 2-(2-Aminoäthylthio)-5-trifluormethyl-benzophenon und 2,3-Dihydro-5-phenyl-7-trifluormethyl-l,4-benzothiazepin besteht, wird mit 100 ml Pyridin versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und hierauf im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in einer Mischung von Aether und Wasser gelöst, die organische
Schicht abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in überschüssiger, methanolischer Salzsäure gelöst und im Vakuum zur Trockene gebracht. Der erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung von Methylenchlorid, Aether und Petroläther kristallisiert und liefert rohes 2,3-Dihydro-5-phenyl-7-trifluormethyl-1,4-benzothiazepin-hydrochlorid. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert und liefert gelbe Prismen vom Schmelzpunkt
231-232°. Die Base wird aus dem Hydrochlorid in einer eiskalten
Mischung von Aether und verdünnter Natronlauge in Freiheit gesetzt. Die organische Schicht wird getrocknet und im Vakuum zur
Trockene gebracht. Der Rückstand wird aus, Petroläther umkrietallisiert und liefert farblose Prismen vom Schmelzpunkt 90-91°.

Beispiel 35

Zu einer Lösung von 2,2 g 2-Meicaptoäthylamin—hydrochlorid in 125 ml Pyridin setzt man 1 g 53?iiges Natriumhydrid und 5,6 g 2-Chlor-5-trifluormethylbenzophenon zu. Die Reaktionsmischung wird auf einem Dampfbad 3 Stunden erhitzt und hierauf im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit kalter,
verdünnter Salzsäure und Aether versetzt, worauf sich 5-Trifluör-

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meth3rl-2-(2-aminoäthylthio)-benzophenon-hydrochlorid abscheidet, das durch Filtration abgetrennt wird. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 178-179 . Die Verbindung kann durch Behandlung mit siedendem Pyridin zu 2,3-Dihydro-5-phenyl-7-trifluormethyl-1,4-benzothiazepinhydrochlorid cyclisiert werden»

Beispiel 36

7,5 g 6'-Amino-3',4'-dimethyoxyacetophenon wird zu 70 ml verdünnter Salzsäure (lsi) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird bis zur vollständigen Lösung bei 50 erhitzt, sodann in ein Eisbad gebracht und gerührt, bis die Innentemperatur auf +5° abgesunken ist. Zu der erhaltenen feinen Suspension setzt man tropfenweise eine Lösung von 2,9 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser derart zu, dass eine Temperatur von 0-5 aufrecht erhalten wird. Nach vollständigem Zusatz wird die Reaktionsmischung l£.Stunden in einem Eisbad gerührt» Anschliessend wird eine filtrierte Lösung von 7,7 g Natriumfluorborat in 30 ml Wasser zugesetzt und die Reaktionsmischung 30 Minuten gerührt. Es scheidet sich 2-Acetyl-4,5-dimethoxybenzol-diazonium-fluorborat ab, das durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen wird. ,

- , 8,5 g ausgeschiedenes, feuchtes -Diazonium-riucrborat..wird. in kleinen Anteilen zu einer Lösung von. 8 g KaLiumathylXanthogenat in 50. ml Wasser zugesetzt. Während de_;S;.Zusatzes hält- ma'n .ein·^. ;_v*.. £■:..

909882/173A . , ,,,,,.,,-..,

BAD OR5G1NAL

Temperatur von 70-75° aufrecht. Nach vollständigem Zusatz setzt man das Erhitzen 15 Minuten fort. Die gekühlte Mischung wird mit. AotLcr extrahiert und der Aetherextrakt mit 5^iger Natronlauge und sodann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene ölige Rückstand wird in einer kleinen Menge Ae>ther aufgenommen. Es scheidet sich der Aethylxanthogensäure-2-acetyl-4»5-dimethoxyphenylester aus, der durch Filtration isoliert wird und bei 92-93 schmilzt. Nach Umkristallisieren aus verdünntem Aethanol erhält man ein Material vom Schmelzpunkt 94-95°.

Beispiel 37

7,5 g 6'-AmLno-3¹,4'-dimethoxyacetopherion werden bei 40 in 70 ml verdünnter Salzsäure (1:8) gelöst.Zu der gekühlten Lösung setzt man tropfenweise eine Lösung von 2,9 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser derart zu, dass eine Temperatur von 0 bis +5 auf- . rechterhalten wird. Nach vollständigem Zusatz wird die gebildete Diazoniumlösung 1 Stunde in einem Kühlbad gerührt und sodann in" kleinen Anteilen zu einer Lösung von 8 g Kaliumäthylxanthogenat in 10 ml Wasser zugesetzt. Während des Zusatzes hält man eine Temperatur von 70-75° aufrecht. Nachdem etwa 3/4 der Diazoniumchloridlösung zugesetzt sirid, fügt man Ig Natriumcarbonat zur Xanthögenätlösung, um die Keaktiönalösuhg alkalisch: zu halten. ' Nach vollständigem Zusatz wlrd'Sie'fteaktioiismisöhiing' 50 Minuten erhitzt, sodann gekühlt und mit" Aether extrahiert. Der'Aether-

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extrakt wird mit 55&iger Natronlauge und sodann mit Wasser geväschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der viskose Hückstard. in der geringstmöglichen Menge Aether gelöst. Kristalle des Aethylxanthogensäure-2-aeetyl-4,5-dimethoxypheny!esters_r welche sich bilden, werden durch Filtration abgetrennt und weisen einen Schmelzpunkt von 91-95° auf.

Beispiel 38

Zu einer Lösung von 37»5 g Kupfersulfat in 150 ml Wasser (90°) setzt man 34 »5 g Kaliumthiocyanat in 75 nil Wasser zu. Das ausgeschiedene Kupferthiocyanat wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 150 ml Wasser, enthaltend 90 g Kaliumthiocyanat, suspendiert. Zu der gerührten Suspension setzt man tropfenweise eine Diazoniumchloridlösung zu, welche man aus 30 g 6·-Αΐηϊησ-3*t4'-dioethoxyacetQphenon entsprechend den Angaben in Beispiel herstellt. Während des Zusatzes hält man die Temperatur der Reiktionsmischung bei 7o-75°. Nach vollständigem Zusatz wird die Reaktionsmischung 15 Minuten gerührt und erhitzt. Der gebildete niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet. Die trockenen Kristalle werden 3 -mal mit je 200 aal !ethanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte scheiden beim Kühlen 3»4-Dimethoxy-6-thiocynatr-acetophenon in kristallisierter Font ab. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril/Wasser erhält man «in !Produkt vom Schmelzpunkt 144-146°.

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BAD ORSOiHAL

Beispiel 39

Man stellt 3,4-Dimethoxy-6-thiocyanat-acetophenon entsprechend den Angaben in Beispiel 38 her, verwendet jedoch an Stelle der Diazoniumchloridlösung das entsprechende Fluorboratsalz. Es wird zur Kupferthiocyanatsuspension bei 70-75 zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird entsprechend den Angaben in Beispiel 38 aufgearbeitet« 60 g 6'-Amino-3',4'-dimethoxyacetophenon werden als Ausgangsmaterial eingesetzt,

Beispiel 40

Zu einer Suspension von 18 g 3»4-Dimethoxy-6-thiocyanat— acetophenon und 14 g Natriumhydrosulfid in 220 ml Aethanol setzt man 54 ml 4Q#ige Natronlauge zu. Die erhaltene Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Zur gekühlten Mischung setzt man eine Lösung von 20 g 2-Bromäthylamin-hydrobromid in 40 ml Wasser zu. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann eine weitere Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird filtriert, das Piltrat mit 1 Liter Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in heissem Aethanol gelöst, filtriert und gekühlt. Nach Zusatz von überschüssigem Aether scheidet sich 2,3-Dihydro-7,8-dimethoxy-5-methyl-l,4-

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Bad

benzothiazepin-hydrochlorid in Form von gelben Kristallen ab. Nach Umkristallisieren aus Aethanol/Aether schmilzt die Verbindung bei 201-203° (Zers.).

Me freie Base erhält man durch Lösen des Hydrochlorids in Wasser, Alkalischstellen der Lösung und Extraktion mit Aether. Der getrocknete Aetherextrakt wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Heptan umkristallisiert, wobei man die Base vom Schmelzpunkt 101-103° erhält.

Beispiel 41

7 g Aethylxanthogensäure-2-acetyl-4,5-dimethoxyphenylester werden unter Stickstoff in 20 ml 30$iger, äthanolischer Kalilauge gelöst und 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt» Zur gekühlten Lösung setzt man 6,2 g 2-Bromathylamin-hydrobromid zu. Die erhaltene Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird mit Chloroform und Wasser versetzt» Die Chloroformschicht wird ab getrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Pyridin gelöst und 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, worauf die erhaltene Lösung zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird in Wasser und Chloroform aufgenommen. Sodann wird die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird in der kleinstmöglichen Menge Aethanol gelöst und mit Salzsäure angesäuert. Es scheidet

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bad

sich 2,3-Dihydro-7,8-dimethoxy-5-methyl-l,4-benzothiazepinhydrochlorid aus, das abfiltriert wird. Nach Umkristallisieren aus Aethanol/Aether schmilzt die Verbindung bei 200-201 (Zers,)·

Beispiel 42

1 g 2,3-Dihydro-7,8-dimethoxy-5-methyl-l,4-benzothiazepinhydrochlorid wird 18 Stunden in 20 ml 3n Salzsäure zum Rückfluss erhitzt. Die heisse Lösung wird mit Tierkohle -behändeLt, filtriert und abgekühlt. Es scheidet sich 6 ^l-(2-Aminoäthylmerca.pbo)-3^l ,4'-dimethoxyacetophenon-hydrochlorid als kristallisier tos Produkt ab. Die Verbindung wird durch Filtration isoliert und aus Aethanol umkristallisiert, worauf sie bei 177-178 . schmilzt,

Beispiel 43

11,8 g 2^-Dihydro-?,8-dimethoxy-5~methyl-i,4-benzothiazepin-hydrochlorid werden in 200 ml Wasser -gelöst. Man setzt
44 mil.η Natronlauge zu und homogenisiert die Mischung durch Zusatz von 100 ml Aethanol. Zu der alkalischen Lösung setzt man eine Lösung von 9,5 g Natriumborhydrid in 75 ml-Wasser zu. Die; erhaltene Mischung lässt man 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird angesäuert, mit 500 ml Wasser verdünnt, abermals alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewäscheny über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filirät wird "mit Salzsäure ange-

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säuert' und zur Trockene eingedampft. Man erhält 7,8-Dimethoxy-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-hydrochlorid in Form eines weissen, festen Produktes, das bei 259-261° schmilzt. Durch Umkristallisieren aus Aethanol/Aether erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 261-263°. .

Die freie Base erhält man durch Lösen des Hydrochlorids in Wasser, Alkalischstellen der Lösung und Extraktion mit Aether. Der getrocknete Aetherextrakt wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Die Base bildet weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 57-59°<

Beispiel 44

2*7 g 7,8-Biinethoxy-5-niethyl-2,3,4 ,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-hydroehlorid werden in 25 ml Eisessig gelöst. Man versetzt mit 4,4 g JO^igem Wasserst offperoxyd und lässt die Reaktionsmischung 2 Wochen bei Raumtemperatur stehen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit heissem Methylenchlorid behandelt und die festen Produkte durch Filtra tion isoliert. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Aether erhält man 7♦8-Bimethoxy-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-1,1-dioxyd-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 252-254° (Zers.).

Die freie Base erhält man durch Lösen des Hydrochlorids in Wasser, Alkalischstellen und Extraktion mit Aether, Der trocke-

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■" —» —— ■■ «

BAD ORSQiNAL

ne Aetherextrakt wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand zu Benzol zugesetzt und aus ■£■ Mol Benzol umkristallisiert. Man erhält Kristalle vom Schmelzpunkt 151-153°. Nach Trocknen während 24 Stunden im Vakuum bei 110° schmilzt die Base ebenfalls bei 151-153°.

Beispiel 45

Zu einer Lösung von 10 g Kupfersulfat in 50 ml Wasser (90°) setzt man eine Lösung von 5 g Kaliumthiocyanat in 20 ml Wasser zu. Das ausgeschiedene Kupferthiocyanat wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 100 ml Wasser, enthaltend 25 g Kaliumthiocyanat, suspendiert. 12,6 g 6-Amino-3,4-dimethoxyphenyl-phenyläthylketon werden in 300 ml 1 η Salzsäure suspendiert. Die Suspension wird auf einem Dampfbad 15 Minuten erhitzt. Nach Kühlen setzt man tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis +5° eine Lösung von 3,5g Natriumnitrit in 20 ml Wasser zu. Nach vollständigem Zusatz wird die Suspension 1 Stunde in einem Kühlbad gerührt und liefert 4,5-Dimethoxy-2-(3-phenylpropionyl)-benzoldiazoniumchlorid. Diese Suspension wird sorgfältig zu der Kupferthiocyanatsuspension zugesetzt, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung bei 70-75° hält. Nach vollständigem Zusatz wird die Reaktionsmischung 20 Minuten gerührt und erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet. Das getrocknete Produkt wird wiederholt mit Acetonitril extrahiert. Die vereinigten

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Extrakte scheiden nach Kühlen Kristalle von 3,4-Dimethoxy-6-thiοcyanatophenyl-phenyläthylketon ab. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril/Wasser schmilzt das Produkt bei 145-146°.

Beispiel 46

Zu einer lösung von 16 g Kupfersulfat in 65 ml Wasser (90°) setzt man eine Lösung von 14,5 g Kaliumthiοcyanat in 35 ml Wasser zu. Es scheidet sich Kupferthiocyanat ab. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 65 ml Wasser, enthaltend 25 g Kaliumthiοcyanat, suspendiert. Zu der gerührten Suspension setzt- man tropfenweise eine 4-Bron>-2-(2-picolin6yl)-benzolthiazoniumlösung zu, die man durch Lösen von 14 g 6-Amino-3-bromphehyl-2-pyridylketoni in 130 ml verdünnter Salzsäure (1:8), Kühlen der gebildeten Lösung, tropfenweisen Zusatz dieser Lösung zu einer Lösung von 4 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser bei einer Temperatur zwischen 0 und +5° und anschliessendem Rühren während 1 Stunde in einem KÜhlbäd erhält. Während des Zusatzes der Diazoniumchloridlösung zur gerührten Suspension hält man die Temperatur der Reaktionsmischung bei 70-75°. Nach vollständigem Zusatz setzt man 8 g Natriumbicarbonat zu und kühlt die·'Reaktionsmischung. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet. Das getrocknete Produkt wird wiederholt mit heissem Aethanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte liefern nach Kühlen Kristalle von 3-Brom-6-thiocyanat—phenyl-2-pyrldylketon. Nach Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt die Verbindung bei 159-161°.. :-

9 0 9 8 8 2 / 1 7 3 A ^BÄD original

Beispiel 47

Zu einer Suspension von 6,3 g 3-Brom-6-thiocyanat—phenyl-2-pyridylketon und 3,5 g Natriumhydrosulfit in 60 ml Aethanol setzt man 15 ml 40#ige Natronlauge zu. Die erhaltene Mischung wird unter Stickstoff 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit einer Lösung von 4,4 g 2-Bromäthylamin-hydrobromid in 10 ml Wasser versetzt„ Die. Mischung wird sodann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Tierkohle behandelt, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Aethanol versetzt. Die gebildeten Kristalle von 7-Brom-2,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-l,4-benzothiazepinhydrochlorid werden abfiltriert. Die Mutterlaugen liefern nach Stehen während 24 Stunden Kristalle derselben Verbindung. Die Kristalle werden vereinigt und aus Aethanol/Aether umkristallisiert, worauf sie bei 205-210° (Zers.) schmelzen.

Beispiel 48

Zu einer Suspension von 2,1 g ^-Brom-ö-thiocyanat—phenyl-2-pyridylketon und 1,1 g Natriumhydrosulfit in 20 ml Aethanol setzt man 5 ml 40#ige Natronlauge zu. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoff 30 Minuten erhitzt. Zur gekühlten Mischung

909882/1734 r >-.

setzt man eine Lösung von 1,5 g 2-Bromäthylamin-hydrobromid in 3 ml Wasser zu. Nach Stehen während 1 Stunde bei Raumtemperatur versetzt man mit 75 ml Wasser. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Tierkohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt. Zusatz einer kleinen Menge Aethanol induziert Kristallisation. Die gebildeten Kristalle von 7-Brom-2,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-l,4-benzothiazepin werden durch Filtration isoliert. Aus den Mutterlaugen wird zusätzliches Reaktionsprodukt in kristallisierter Form erhalten. Die Kristalle werden vereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert, worauf sie bei 166-168 schmelzen.

Beispiel 49

Zu einer Lösung von 2,4 g 7,8-Dimethoxy-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin in 35 ml Chlorbenzol setzt man 3,4 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid zu. Die erhaltene Reaktionsmischung wird 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wird von Unlöslichem abfiltriert und abgekühlt. Die ausgeschiedenen weissen Kristalle von 4-(2-Diäthylaminoäthyl)-7,8-dime thoxy-5H0Qethyl-2,3.4,5-tetrahydro-l, 4-benzothiazepin-hydrochlorid werden durch Filtration isoliert. Nach Umkristallisieren aus Aethanol/Aether schmilzt das Produkt bei 172-174 .

909882/1734 _BAD '

Beispiel 50

Eine Lösung von 12,2 g (0,04 Mole) 2,3-Dihydro-7-trifluormethyl-5-phenyl-l,4-benzothiazepin in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran setzt man langsam bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 3,0 g (0,08 Mole) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran zu. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und sodann in einem Eisbad gekühlt. Man versetzt langsam mit einem Liter nassen Aether und filtriert die Reaktionsmischung durch einen Filterhilfsstoff. Das Filtrat wird getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol angesäuert. Beim Stehen scheidet sich kristallisiertes 2,3,4,5-Tetrahydro-7-trifluormethyl-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-hydrochlorid ab. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 255-257°.

Beispiel 51

Ampullen, enthaltend 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin-hydrochlorid zur parenteralen Verwendung werden wie folgt hergestellt:

100 mg 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepinhydrochlorid (faserfrei; zur parenteralen Verwendung geeignet)

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werden in 5 ml-Ampullen unter Verwendung einer geeigneten, elektrisch gesteuerten Füllvorrichtung abgefüllt. Die Ampullen werden verschlossen und bei 124° 2 Stunden sterilisiert. Unmittelbar vor der Verwendung wird das Pulver jeder Ampulle mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke solubilisiert, um es für die parenterale Verwendung geeignet zu machen.

Beispiel 52 Tablettenherstellung

Bestandteile

7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin-hydrochlorid Lactose
Haisstärke

Vorgelatinierte Haisstärke Calciumstearat

Gesamtgewicht 200,0 mg.

Verfahren:

In einer geeigneten Hischvorrichtung wird der Aktivstoff, die Lactose, die Haisstärke, die vorgelatinierte Haisstärke gemischt, sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in die Hiβchvorrichtung zurückgebracht. Han feuchtet mit Wasser an, um eine dicke Faste zu erhalten. Sie feuchte Hasse wird durch ein Sieb mit Oeffnungen von 1,68 mm gepresst und das erhaltene,

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pro Tablette	mg
5,0	mg
113,5	mg
70,5	mg
8,0	mg
3,0

feuchte Granulat auf mit Papier belegten Tassen bei 44° getrocknet. Das trockene Granulat wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht, mit dem Calciumstearat versetzt und gut durchgemischt. Das Granulat wird zu Tabletten von 200 mg Gewicht und 8 mm Durchmesser verpresst.

Beispiel 55 Kapselherstellung

Bestandteile

7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin-hydrochlorid

Lactose

Maisstärke

Talk

Gesamtgewicht 210 mg.

Verfahren:

Der Äktivstoff wird mit der Lactose und der Haisstärke in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt, durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in die Mischvorrichtung zurückgebracht. Sodann versetzt man mit dem Talk und mischt gut durch. Man füllt in geeignete Hartgelatinekapseln an einer üblichen Maschine ab.

pro Kapsel	mg
10	mg
158	mg
37	mg
5

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Beispiel 54 Supposit orientier st ellung

pro 1,3 g Bestandteile Suppositorium

T-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-l,4-benzothiazepin-hydrochlorid 0,010 g

Synthetische Cacaobutter 1,245 g

Carnauba-Vache 0,045 g.

Verfahren:

Die Cacaobutter und das Carnauba-Wachs werden in einem geeigne ten Gefäsß, welches eine Glasauskleidung besitzt oder aus rostfreiem Stahl besteht, geschmolzen, gut durchgemischt und auf 45° abgekühlt. Sodann setzt man das Arzneimittel zu, welches man fein gepulvert hat und das keine Klumpen aufweist, und rührt bis zur vollständigen und gleichmässigen Dispersion. Die erhaltene Mischung wird in Suppositorienformen gegossen, welche ein Suppo- sitoriengewicht von 1,3 g gewährleisten. Die Formen werden so dann gekühlt und die Suppositorien daraus entfernt.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   (II a)

   mit einer Verbindung der Formel

   H-R_n (II b)

   worin in den Formeln II a und II b eines der Symbole Y und Z Halogen und das andere Mercapto, R und R, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Trifluoromethyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl, Rp Phenyl, Halophenyl, Alkylphenyl, Trifluormethylphenyl, Phenylalkyl, Halophenylalkyl, Alkylphenylalkyl, Trifluorome thy lpheny lalkyl, Pyridyl oder Alkyl, R,, R^ und R,-Wasserstoff oder Alkyl, und R_q Amino oder eine geschützte Aminogruppe bedeuten,
   behandelt, schützende Gruppen abspaltet, erwünschtenfalls offen-

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   kettige Verbindungen durch Anwendung von Hitze cyclisiert und erwiinschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

   (III)

   worin R, R,, R_, R , R₂, und Rf. die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,

   einer oder mehreren der folgenden Reaktionsstufen unterwirft, Behandlung einer Verbindung der Formel III mit Wasserstoffperoxyd oder einer Persäure, Erhitzung eines so erhaltenen Oxazirans in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, Desoxygenierung eines so erhaltenen N-Oxyds durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel oder Hydrieren in Gegenwart von Raney-Nickel, Reduktion einer so erhaltenen Verbindung in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators, Behandlung einer Verbindung der Formel III mit einem Perjodat oder einer berechneten Menge einer Persäure zur Bildung einer Sulfinylgruppe in 1-Stellung, Reduktion einer Verbindung der Formel III mit Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytlsche Hydrierung in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, Behandlung einer so erhaltenen Verbindung mit einem Perjodat oder mit Wasserstoffperoxyd oder einer Persäure, Behandlung eines so erhaltenen 1,1,4-Trioxyds, welches in 2-Stellung ein Wasserstoff-

   909882/17 34

   BAD ORIGINAL

   atom trägt, mit einem Anhydrid einer Alkansäure, Behandlung einer so erhaltenen Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid, Hydrolyse einer Verbindung, welche in 1-Stellung die Gruppe -S- oder -SO- aufweist, mit einer Säure, Einführung eines Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylrestes in eine Verbindung, welche ein Wasserstoffatom in 4-Stellung trägt, Nitrierung einer Verbindung, welche im anellierten Ring unsubstituiert ist, Umwandlung einer basischen Verbindung in ein Säureadditionssalz.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterialien Verbindungen der Formeln II a und II b verwendet, worin eines der Symbole Y und Z Halogen und das andere Mercapto, R Wasserstoff, R Wasserstoff, Halogen, Nitro, Alkyl, Trifluormethyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl, R₂ Phenyl, Halophenyl, Alkylphenyl oder Trifluormethyl, Phenyl,

   R^, Rj, und R Wasserstoff oder Alkyl,

   und R„ Amino oder eine geschützte Aminogruppe bedeuten, vorhandene schützende Gruppen abspaltet, erwünschtenfalIs offenkettige Verbindungen cyclisiert und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt einer oder mehreren der fakultativen Stufen unterwirft, welche in Anspruch 1 definiert sind, mit Ausnahme der katalytischen Hydrierung einer Verbindung der Formel III in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, Einführung eines Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylrestes und der Nitrierung. ^

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   3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ in 7-Stellung des Benzothiazepirücernes ist und R Wasserstoff ist.

   h. Verfahren nach"Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ ein substituiertes Phenylradikal mit dem Substituenten in 2'-Stellung ist.

   5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R, und R^ Wasserstoff sind.

   6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R^ Wasserstoff ist.

   7· Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Pyridylrest ein Pyridyl-(2)-rest ist.

   8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch geknnzeichnet, dass man die Reaktion nach der Cyclisierungsstufe und Bildung von 2,3-Dinydro-1,4-benzothiazepinen abbri ^st.

   9» Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion zwischen den zwei Ausgangsmaterialien in Gegenwart einer Base durchführt.

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   10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, man eine offenkettige Verbindung, welche eine geschützte Aminogruppe in der Seitenkette und eine Nitrogruppe im Benzolkern aufweist, unter Bildung des entsprechenden Aminoderivates. hydriert und das letztere erwünschtenfalle in das entsprechende Halogenderivat umwandelt.

   11. Verfahren nach Anspruch 1, 3 oder 9» dadurch gekennzeichnet, dass man T-Halo^jJ-dihydro^-phenyl-l^-benzothiaaepin-1,1-dioxyd herstellt.

   12. Verfahren nach Anspruch 1, 3 oder 9» dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Halo-2,3-dihydrö-5-phenyl-l,4-benzothiazepin herstellt.

   13. Verfahren nach Anspruch 1, 3 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man T-Halo^^-dihydro^-phenyl-l^-benzothiazepin-1-oxyd herstellt.

   14. Verfahren nach Anspruch 1, 11, 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass der 7-Halogensubstituent ein 7-ChlorsubstltüQnt ist.

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