FI59992B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-(fenoxialkyltio)-imidazoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-(fenoxialkyltio)-imidazoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI59992B FI59992B FI159/74A FI15974A FI59992B FI 59992 B FI59992 B FI 59992B FI 159/74 A FI159/74 A FI 159/74A FI 15974 A FI15974 A FI 15974A FI 59992 B FI59992 B FI 59992B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- parts
- formula
- alk
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Γ55τ51 M (11)KUU«.UTUSjULKAISU COQQO
lJ 1 ' UTLÄGCN I NGSSKRIFT
2%8| C (45) --;'1 JV^atL'y 1; 11 1 'J1 ^ * / (51) K*.lk?/lnt.CI.3 C 07 D 233/64 SUOMI —FINLAND (21) HMnttlh*k«mui-PUMtMMekiilnt 159/jh (22) Hakamtspiivi — AmMcnlnpdag 21,01,7¼ ' ' (23) Alkupilvi—GHtlghutsdug 21.01.7¼
(41) Tulkit luikituksi — Bllvlt offumllg 23,07,7U
Patentti- ja rekisterihallitut ....
_ ^ . , . . , (44) Nihtivikslpunon ja kuuL|ulkal*m pvm. —
Patent· och registerstyrelsen v ' Arnokin udagd odi utljkrtftm publlcarad 31.07,8l (32)(33)(31) hfpisttir «uollnut —Begird priorHut 22.01,73 USA(US) 325223 (71) G.D. Searle & Co., P.O. Box 5110, Chicago, Illinois 60680, USA(US) (72) Robert Christopher Tweit, Wilmette, Illinois, USA(US) (7*0 Leitzinger Oy (5¼) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 2-(fenoksialkyylitio)-imidat-solien valmistamiseksi - Förf arande för framställning av farmakolo-giskt värdefulla 2-(fenoxialkyltio)-imidazoler Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-(fenoksialkyylitio)-imidatsoleja, joiden yleiskaava on R*
N
'f ^- S-Alk-O-Ph (I)
R" -li- N
jossa R’ tarkoittaa vetyä tai 1-7 hiiliatomista alkyyliä; R" on vety tai metyyli; Alk on 1-7 hiiliatominen alkyleeni; ja Ph on fenyyli tai radikaali, jonka kaava on X” -0 jossa X" tarkoittaa 1-5 substituenttia, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja jotka valitaan seuraavista: halogeeni, nitro, syano, formyyli, karboksi, metyyli, dimetoksimetyyli ja alkoksikarbonyyli, jossa alkoksiosa sisältää 1-7 hiiliatomia; ja niiden myrkyttömiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
2 59992
Happoadditiosuoloilla on kaava R'
N
S -S-Alk-O-Ph I I (II>
R--- N .HT
jossa R', R", Ph ja Aik tarkoittavat samaa kuin edellä ja T tarkoittaa yhtä ekvivalenttia anionia - esimerkiksi kloridi, bromidi, jodidi, nitraatti, fosfaatti, sulfaatti, sulfamaatti, metaanisulfonaatti, etaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, tolueenisulfonaatti tai vastaava - joka, yhdistelmänä edellä mainitun suolan kationiosan kanssa, ei ole joko biologisesti tai muulla tavoin epätoivottava. Näiden suolojen valmistaminen tapahtuu sekoittamalla vastaavat emäkset ekvivalentin määrän kanssa niitä erilaisia epäorgaanisia tai vahvoja orgaanisia happoja, joita on edellä merkitty lyhennyksellä HT. Kääntäen on luonnollisesti mahdollista saada kaavan (I) mukaisia yhdisteitä neutralisoimalla vastaavat kaavan (II) mukaiset suolat. Lisäksi voidaan valmistaa kaavan I mukaisten karboksisubstituoitujen yhdisteiden alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- tai ammoniumsuoloja.
Edellä annettuihin alkyyliradikaaleihin kuuluvat metyyli, etyyli, pro-pyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert.-butyyli, pentyyli, neopentyyli, heksyyli, isoheksyyli, heptyyli ja samantapaiset yksiarvoiset, tyydytetyt asykliset, suora- tai haaraketjuiset hiilivetyryhmät, joiden kaava on “CnH2n+l jossa n on 1-7.
Lyhennyksellä Alk merkittyjä alkyleeniryhmiä ovat metyleeni, etyleeni, trimetyleeni, propyleeni, tetrametyleeni, 1,1-dimetyylietyleeni, pen-tametyleeni, 2,2-dimetyylitrimetyleeni ja samantapaiset kaksiarvoiset, tyydytetyt, asykliset, suora- tai haaraketjuiset hiilivetyryhmät, joiden kaava on -Rujossa n tarkoittaa samaa kuin edellä.
3 59992
Alkoksikarbonyylisubstituenttien alkoksiosia, joita on merkitty lyhennyksellä X", ovat netoksi, etoksi, isopropoksi ja vastaavat.
Ryhmän X" tarkoittamia halogeeneja, ovat fluori, kloori, bromi ja/tai jodi, joista parhaana pidetään bromia.
Ph:11a merkityssä fenyyliytimessä voi olla jopa 5 substituenttia, samanlaisia tai erilaisia, mutta parhaana pidetään vain ainoata substituenttia. Substitu-entin tai substituenttien sijainti sen aseman suhteen, jossa happiatomi on sidottu ytimeen tai kun mukana on useita, toisiinsa, ei ole kriittinen.
Parhaana pidetään keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä, joiden yleiskaava on CH,
^ N >sj|— S-CH2CH2-0-Ph - N
jossa Ph tarkoittaa samaa kuin edellä, ja sen myrkyttömiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, joissa Ph on jokin muu kuin coo"m+ -(ϋ) jossa M on aikai imet ali i, maa-alkalimetalli tai aimonium.
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia arvokkaiden biologisten omineisuuksiensa ansiosta, erityisesti koska niiden antigonokokkinen aktiivisuus on suhteellisen selektiivinen. Ne ovat antibakteerisia Erwinia sp. suhteen, antiprototsoiittisia Trichomonas vaginaliksen ja Tetrahymena pyrifor-miksen suhteen sekä sientenvastaisia Trichophyton mentagrophyteksen ja Verti-cilliun albo-atrumin suhteen.
Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden sekä tekniikan tason mukaisen yhdisteen anti-prototsoista vaikutusta tutkittiin Tetrahymena pyriformaa vastaan, jolloin saatiin seuraavat tulokset.
4 59992
Yhdiste Tehollinen annos 1- metyyli-2- £( 4-f enoksibutyyli) tic|- imidatsolin hydrobromidi (Esim. 2) 10 pg/ml 2- {J2- (p-branif enoksi) etyylijtio)-1- metyyli-imidatsolin hydrobranidi (Esim. 4) 1 " 2- ([2- (p-bromif enoksi) etyylij tio) -4- metyyli-imidatsolin hydrobromidi (Esim. 3) 100 " 2-(12-(p-syanofenoksi)etyylijtio)-1- metyyli-imidatsolin hydrobromidi (Esim. 7) 100 " 2- (¢2- (p-syanof enoksi) etyylijtio) -1- metyyli-imidatsoli (Esim. 7) 100 " l-metyyli-2-bentsyylisulfonyyli-5- nitroimidatsoli 1000 " (Esim. 1, U.S. pat. n;o 3.341.549) (Esim. 1, Engl. pat. n:o 1.077.696)
Oheisten yhdisteiden antigonokokkinen käyttökelpoisuus ilmenee standarditestin tuloksista, jossa tutkitaan niiden bakterisidista vaikutusta Neisseria gonorr-hoeae'en. Koe suoritetaan nestemediumissa, joka on täytetty 0,1 % agarilla.
Mediumi valmistetaan lämmittämällä kiehumispisteeseen seuraavat seos: peptoni 10 g lihaliemi 1 g dekstroosi 5 g natriunkloridi 5 g fenyylipunainen 0,018 g L-kysteiinihydrokloridi 0,5 g agar 1 g ja tislattu vesi 1000 ml:aan asti. Mediumi jaetaan 0,6 ml osissa 20 x 125 mm:n kierrehattuisiin koeputkiin ja steriloidaan käsittelevänä autoklaavissa 15 minuuttia lämpötilassa 121¾. Sen jälkeen putket jäähdytetään huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen jokaiseen lisätään 0,3 ml Dubos-seerumimediumia ja tämän jälkeen ensin koeyhdisteen sopivaa laimennusta 0,1 ml:ssa metanolia tai asetonia ja lopuksi 2 tippaa N. gonorrhoeae'an 48 tuntia vanhaa viljemää, A.T.C.C 19424 tai 23050 (eräs mahdollinen saantipaikka American Type Culture Collection, 5 59992 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, U.S.A). Sen jälkeen putket huuhdellaan 20 sekuntia 5-%:11a hiilidioksidilla ilmassa, hattu asetetaan tiiviisti paikoilleen ja sen jälkeen inkuboidaan putkia lämpötilassa 37¾ 72 tuntia. Jokainen koeyhdisteen laimennus käsitellään duplikaattina. Organismin kasvu synnyttää happoa, joka saa mediumin värin muuttumaan punaisesta keltaiseksi. Organismien eloonjäänti tarkistetaan sivelemällä sopivalle ravintcmediumille. Teho ilmoitetaan pienimpänä konsentraationa, jossa elossa ei ole enää mitään gonokokkeja. Esimerkkinä keksinnön mukaan valmistetuista yhdisteistä, joka on osoittautunut erityisen tehokkaaksi tässä kokeessa on 2-{p- (p-syanofenoksi) etyyliJtio}-l-metyyli-imidatsoli.
Oheisten yhdisteiden antiprototsoiittinen aktiivisuus käy ilmi standardikokeiden tuloksista, joissa kokeissa määritetiin koeyhdisteiden kyky ehkäistä Trichomonas vaginaliksen kasvua. Nämä kokeet suoritettiin seuraavalla tavalla, valmistettiin modifioitu Diamon-mediumi sekoittamalla 1200 osaa tryptikaasia, 600 osaa hiivauu-tetta, 300 osaa maltoosia, 60 osaa dikaliumvetyfosfaattia, 48 osaa kaliumdivetyfosfaattia ja 54000 osaa tislattua vettä. pH säädetään arvoon 6,8 40 %:lla natriumhyd-roksidiliuoksella ja lisätään 30 osaa agaria. Seosta keitetään 1 minuuttia agarin liuottamiseksi ja steriloidaan sen jälkeen autoklaavissa. 80 tilavuusosaan näin saatua mediumia lisätään antiseptisesti 20 tilavuusosaa steriiliä Dubos-seerumimediu-mia. Saatu medium siirrostetaan yhdellä tilavuusprosentilla Trichomonas vaginaliksen 20 tunnin ikäistä viljelmää, minkä jälkeen sekoitetaan 1 ml siirrostamatonta mediumia ja 10 mg koeyhdistettä. Seosta inkuboidaan anaerobisesta lämpötilassa 37¾ 48 tuntia ja sen jälkeen tutkitaan mikroskooppisesti onko siinä liikkuvia Trichomonade-ja. Jos niitä havaitaan, pidetään yhdistettä inaktiivisena. Jos liikkuvia trichomo-nadeja ei havaita, 0,1 ml inkuboitua seosta sarjalaimermetaan ja sekoitetaan siihen sellaiset määrät siirrostettua mediumia, että se riittää saamaan koeyhdisteen kon-sentraatioiksi 1000, 100, 10 ja 1 pg per ml. Saatu koeyhdiste inkuboidaan anaerobi-sesti kuten aikaisenmin lämpötilassa 37¾ 48 tuntia, minkä jälkeen tutkitaan mikroskooppisesti onko niissä liikkuvia trichomonadeja. Samanaikaisesti suoritetaan vertailun vuoksi identtiset inkuboinnit paitsi, että mukana ei ole koeyhdistettä. Esimerkkinä keksinnön mukaan valmistetusta yhdisteestä, joka on osoittautunut erityisen aktiiviseksi tässä kokeessa on l-metyyli-2-f(4-fenoksibutyyli)-tioj imidatsoli-hydrobrcmidi.
Farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi voidaan keksinnön mukaiset yhdisteet yhdistää farmaseuttisten kantoaineiden kanssa ja antaa erilaisissa tunnetuissa farmaseuttisissa muodoissa, jotka sopivat oraaliseen, paikalliseen tai parenteraaliseen antamiseen.
6 59992
Kaavan (I) mukaisia sulfideja, voidaan valmistaa saattamalla merkaptaani, jonka kaava on r » rTN N-s« (III)
R"--N
jossa R' ja R" tarkoittavat samaa kuin edellä, kosketukseen yhdisteen kanssa, jonka kaava on Y-Alk-O-Ph (IV) jossa Alk ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on bromi, kloori, jodi, toluee-nisulfonyylioksi tai metaanisulfonyylioksi, Reaktio suoritetaan parhaiten liuotti-messa, kuten alkoholissa, (esimerkiksi metanolissa tai 2-propanolissa), dioksaanis-sa, dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa. Aika ja lämpötila eivät ole kriittisiä tekijöitä ja ne vaihtelevat riippuen käytetyistä kyseisistä reaktiokom-ponenteista.
Eräs toinen menetelmä kaavan (I) mukaisten karboksisubtituoitujen sulfidien valmistamiseksi on vastaavien syanosubstituoitujen yhdisteiden hapan hydrolyysi. Happoina voidaan käyttää tässä menetelmässä edullisesti rikkihappoa ja kloorivetyhappoa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat saadaan, kun yhdisteet saatetaan reagoimaan myrkyttömien farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
Kaavan (I) mukaisten karboksisubstituoitujen yhdisteiden alkalimetalli-, maa-aikaii-metalli/2- ja anmoniunsuolat valmistetaan saattamalla vastaavat karboksisubstituoi-dut yhdisteet kosketukseen ekvivalentin litiun, natrium-, kalium-, bariun-, strontium-, kalsium-, anmoniun- tai vastaavan hydroksidin kanssa vesimediumissa.
Kaavan (IV) mukaiset lähtöaineet, joissa Y on bromi, kloori tai jodi, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on HO-Ph (V) jossa Ph tarkoittaa samaa kuin edellä, kosketukseen yhdisteen kanssa, jonka kaava on Y'-Alk-Y' jossa Alk tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Y' cm halogeeni. Kaavan (IV) mukaiset 7 59992 lähtöaineet, joissa Y on metaanisulfonyylioksi tai tolueenisulfonyylioksi, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (V) mukainen yhdiste kosketukseen yhdisteen kanssa, jonka kaava on HO-Alk-Br jossa Alk tarkoittaa samaa kuin edellä, ja sen jälkeen käsittelemällä saatua hyd-roksi alkyyliyhdistettä tosyyli- tai mesyylikloridi11a.
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä. Näissä esimerkeissä lämpötilat on annettu Celsiusasteina ja IR-absorptianaksimit on annettu an:n käänteisarvoina (αιί“1). Aineiden määrät on ilmoitettu paino-osissa ellei toisin ole mainittu. Paino-osien ja tilavuusosien välinen suhde on sama kuin granman ja millilitran välillä.
Esimerkki 1
Seosta, jossa on 57 osaa l-metyyli-imidatsoli-2-tiolia, 100 osaa /J-bromifenetolia ja 400 osaa metanolia, länmitettiin kiehumispisteessä refluksoiden 6 tuntia, minkä jälkeen liuotin poistettiin tyhjötislaamalla. Jäännökseen sekoitettiin 3 tilavuuso-saa vettä, minkä jälkeen lisättiin 5-%:sta natriunvetykarbonaatin vesiliuosta, kunnes liuos oli neutraali. Saatu seos uutettiin eetterillä. Eetteriuute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjötislaamalla ja jäännös o-tettiin bentseeniin. Bentseeniliuos käsiteltiin kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluointiaineena bentseeniä ja sen seoksia, joissa etyyliasetaatin määrä kasvoi vähitellen. Eluaatista, joka sisälsi 15 tilavuus-% etyyliasetaattia bentsee-nissä, saatiin haihduttamalla pois liuotin l-metyyli-2-£(2-fenoksietyyli)tiojimi-datsoli. Tuotteella oli luonteenomainen IR-absorptiomaksimi kloroformissa noin 1465, 1495, 1590, 1600 ja 3000 enΓ*.
Esimerkki 2
Seosta, joka sisälsi 57 osaa l-metyyli-imidatsoli-2-tiolia, 115 osaa 4-bromibutyyli-fenyylieetteriä ja 400 osaa 2-propanolia, länmitettiin ja sekoitettiin lämpötilassa 90¾ yli yön. Jäähdytettäessä muodostui kiinteä aine. Näin eristetty tuote oli 1-me-tyyli-2-£(4-fenoksibutyyli) -tioj-imidatsolihydrobromidi, jonka sp. oli noin 114-115¾.
Liuokseen, jossa oli 10 osaa l-metyyli-2-£(4-fenoksibutyyli) tioj-imidatsolihydrobro- 8 59992 midia 100 osassa vettä, lisättiin niin paljon natriumkarbonaatin 5-%:sta vesiliuosta, että pH-arvoksi saatiin 7. Saatu seos uutettiin etyylieetterillä. Eetteriuute kuivattiin vedettömällä natriunsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjötislaamalla. Jäännös oli l-metyyli-2-C(4-fenoksibutyyli) tiojimidatsolia.
Esimerkki 3
Seosta, joka sisälsi 23 osaa 4-metyyli-imidatsoli-2-tiolia, 56 osaa ρ,/3-dibromifene-tolia ja 160 osaa 2-propanolia, lämmitettiin lämpötilassa 90¾ yön yli. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin etyylieetteriä, kunnes liuoe sameni. Muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin ilmassa. Näin eristetty tuote oli 2—{t2(p-bromi-fenoksi) etyyliJtioJ-4-metyyli-imidatsolihydrobrcmidi, joka suli lämpötilassa noin 137-138¾.
Esimerkki 4
Seosta, jossa oli 57 osaa l-metyyli-imidatsoli-2-tiolia, 140 osaa p^J-dibrcmifeneto-lia ja 400 osaa 2-propanolia, lämmitettiin lämpötilassa 90¾ yön yli, minkä jälkeen liuotin poistettiin tyhjötislaamalla. Lisättiin pieni määrä asetonia ja sen jälkeen etyylieetteriä, kunnes saostuminen alkoi. Muodostunut sakka oli 2-/|2- (p-bromifenok-si)etyyliJtioj-l-metyyli-imidatsolihydrobromidia, joka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin ilmassa, sp. 132-134¾.
Liuos, joka sisälsi noin 14 osaa 2-{(2-(p-bromifenoksi)etyylij-tioj-l-metyyli-imi-datsolihydrobrcmidia 100 osassa vettä, neutralisoitiin natriumkarbonaatin 5-%:lla vesiliuoksella. Saatu seos uutettiin etyylieetterillä. Eetteriuute kuivattiin vedettömällä natriunsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjötislaamalla. Kiinteä jäännös, jonka sp. oli 75-78^ oli 2[j2-(p-bromifenoksi)etyylijtioj-l-metyyli-imidatsolia.
Esimerkki 5
Seosta, joka sisälsi 275 osaa 1,7-dibromiheptaania, 160 osaa o-nitrofenolia, 42 osaa natriurihydroksidia ja 750 osaa vettä, lämmitettiin sekoittaen kiehumispisteessä ja refluksoiden 24 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen erotettiin orgaaninen faasi ja laimennettiin 2 tilavuudella dikloorimetaania. Saatu liuos pestiin natriumkarbonaatin 5-%:lla vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjötislaamalla. Jäännös oli 7-brcmiheptyylio-nitrofenyylieetteri.
9 59992
Seos, joka sisälsi 228 osaa l-metyyli-imidatsoli-2-tiolia, 630 osaa 7-brcmiheptyyli- o-nitrofenyylieetteriä ja 400 osaa 2-propanolia, länmitettiin 18 tuntia lämpötilassa 90%. Sen jälkeen liuotin poistettiin tyhjötislaamalla. Jäljelle jäänyt öljy pestiin natriumkarbonaatin 5-%:lla vesiliuoksella ja suodatettiin, jolloin saatiin 1-metyyli-2|p-(o-nitr of enoksi JheptyyliJtiojimidatsolia. Tämän yhdisteen NMR-spektri dimetyylisulfoksidissa on 7,95» 7,8» 7,55» 7,4» 8,3» 4,25» 4,15 ja 3,3 ppm.
Esimerkki 6
Seos, joka sisälsi 57 osaa l-metyyli-imidatsoli-2-tiolia, 123 osaa /3-bromi-p-nitro-fenetolia ja 600 osaa dioksaania, länmitettiin 12 tuntia lämpötilassa 90%. Liuotin poistui käsittelyssä. Jäännös oli l-metyyli2-{p-(p-nitrofenoksi)etyylijtiojimidat-soli-hydrobrcmidia, jonka sp. oli 163-166%.
Liuos, joka sisälsi 35 osaa l-metyyli-2-{p-(p-nitrofenoksi)etyyliJtio}-imidatsoli-hydrobranidia mahdollisinman pienessä määrässä lämmintä vettä, neutralisoitiin natriumkarbonaatin 5-%:lla vesiliuoksella. Eronnut öljy jähmettyi jäähdytettäessä. Kiintä tuote, joka eristettiin suodattamalla ja kuivattiin ilmassa, oli 1-metyyli-2 (p- (p-nitr of enoksi) etyylijtioj imi datsolia.
Esimerkki 7
Seosta, joka sisälsi 250 osaa p-syanofenolla, 630 osaa 1,2-dibromietaania, 84 osaa natriunhydroksidia ja 1250 osaa vettä, lämmitettiin sekoittaen kiehumispisteessä refluksoiden 5,5 tuntia ja sen jälkeen jäähdytettiin. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin natriunhydroksidin 2-prosenttisella vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriunsulfaatilla ja laimennettiin lopuksi niin suurella määrällä heksaania, että alkoi tapahtua saostumista. Saostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen 2-propanolista, jolloin saatiin 0-brani-p-syanofenetolia, sp. 56-58%.
Seosta, joka sisälsi 16 osaa l-metyyli-imidatsoli-2-tiolia, 33 osaa (3-bromi-p-sya-nofenetolia ja 120 osaa 2-propanolia, sekoitettiin ja lämmitettiin lämpötilassa 90% yön yli. Saostuminen tapahtui jäähdytettäessä. Sakka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanolin ja 2-propanolin seoksesta, jolloin saatiin 2{ζ2-(p-syanofenoksi)etyyli|tio}-l-metyyli-imidatsoli-hydrobromidia, sp. 179,5-182%.
Noin 34 osaa 2- {p-(p-syanofenoksi) etyylijtioj—1-metyyli-imidatsoli-hydrobromidia ίο 59992 liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään länmintä vettä. Saatu liuos neutralisoitiin natriumkarbonaatin 5-%:lla vesiliuoksella. Saatu kiinteä sakka oli 2-{[2- (p-syanofenoksi)etyyliJ tio}-1-metyyli-imidatsolia, joka suodatettiin ja kuivattiin ilmassa, sp. noin 85-85,5¾.
Esimerkki 8
Seosta, joka sisälsi 239 osaa l-metyyli-imidatsoli-2-tiolia, 486 osaa 4-(2-bromi-etoksi)bentsaldehydiä ja noin 1300 osaa metanolia, lämmitettiin kiehumispisteessä refluksoiden 6 tuntia. Liuotin poistettiin sen jälkeen tyhjötislaamalla ja jäännökseen sekoitettiin 3 tilavuutta vettä. Seos neutralisoitiin natriunvetykarbonaatin 5-%:lla vesiliuoksella ja saatu seos uutettiin eetterillä. Eetteriuute kuivattiin vedettömällä natriunsulfaatilla ja poistettiin tyhjötislaamalla. Jäännös otettiin bentseeniin ja käsiteltiin krcmatografisesti silikageelillä käyttämällä eluointiai-neena bentseeniä ja seoksia, joissa oli bentseeniä ja yhä suuremmat määrät etyyliasetaattia. Eluaatista, joka sisälsi 15 ja 20 tilavuusprosenttia etyyliasetaattia bentseenissä, saatiin haihduttamalla 2{¢2-(p-formyylifenoksi)etyy1 ijtioj-l-metyyli-imidatsoli jäännöksenä. Tämän yhdisteen NMR-spektri on S- 7,91» 7,7» 7,07» 6,9 ja 3,63 ppm CDCI3 deuteroklorofonnissa.
Esimerkki 9
Seosta, joka sisälsi 37 osaa l-heksyyli-imidatsola-2-tiolia, 45 osaa /9-brcmi-p-sy-anofenetolia ja 200 osaa 2-propanolia, lämnitettiin 18 tuntia lämpötilassa 95^0, minkä jälkeen liuotin poistettiin tyhjötislaamalla ja jäännös otettiin 500 osaan vettä. Saatu liuos neutralisoitiin natriumkarbonaatin 5-%:lla vesiliuoksella. Saatu kaksifaasinen seos uutetiin dikloorimetaanilla. Dikloorimetaaniuute kuivattiin vedettömällä natriunsul£aatilla ja liuotin poistettiin tyhjötislaamalla. Jäännös otettiin bentseeniin ja bentseeniliuos käsiteltiin krcmatografisesti käyttämällä eluoin-tiaineena bentseeniä ja seoksia, jotka sisälsivät bentseeniä ja yhä suurempia määriä etyyliasetaattia. Eluaatista, joka sisälsi 2 tilavuusprosenttia etyyliasetaattia bentseenissä, saatiin liuotin haihduttamalla jäännöksenä 2 to- (p-syanofenoksi)etyyli Jtio}-l-heksyyli-imidatsoli. Tämän yhdisteen NMR-spektri CDC^rssa on $= 7,65» 7,50» 7,05 ja 6,90 ppm sekä iR-spektri (KBr):ssä on cminaisviiva kohdassa 2455 cnT^.
Liuosta, joka sisälsi 46 osaa 2{¢2-(p-syanofenoksi)etyyli|tioj-l-heksyyli-imidatso-lia noin 130 osassa 75-%:sta rikkihappoa, sekoitettiin jatkuvasti samalla kun sitä lämnitettiin lämpötilassa 150¾ 2 tuntia ja sen jälkeen edelleen kaksi tuntia lämpö- 11 59992 tilassa 190¾. Saatu seos jäähdytettiin ja kaadettiin 10 tilavuuteen jäitä. Saatu seos uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Uutteesta poistettiin liuotin tyhjötislaamalla, jolloin jäljelle jäi jäännöksenä 2{C2-(ρ-karboksifenoksi) etyyli]tic^-l-heksyyli-imidatsolia. Tämän yhdisteen NMR-spektri dimetyylisulfoksidissa on &= 7,98» 7,83> 7,10 ja 6,95 ppm.
Esimerkki 10
Seosta, joka sisälsi 100 osaa l,5-dibrcmi-3-metyylipentaania, 24 osaa m-hydroksi-bentsaldehydiä, 8 osaa natriimhydroksidia ja 250 osaa vettä, sekoitettiin ja länmi-tettiin kiehvxnispisteessä refluksoiden typpikaasussa 24 tuntia, minkä jälkeen lisättiin vielä 1000 osaa vettä. Saatu seos tislattiin uudelleen ylimääräisen dibromime-tyylipentaanin poistamiseksi. Jäännös sai jäähtyä ja siinä oleva orgaaninen aines erotettiin, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Fraktiokiteyttämällä 2-pro-panolista saatiin vähemmän liukenevaa sivutuotetta 1,5-bis(m-formyylifenoksi)-3-me-tyylipentaania sekä haluttua 5-brcmi-3-metyylipentyyli-3-formyylifenyylieetteriä.
Käyttämällä 605 osaa 5-br omi-3-metyylipentyyli-3-f ormyylifenyylieetteriä esimerkissä 8 käytetyn 4-(2-bromietoksi)-bentsaldehydin asemesta saatiin mainitussa esimerkissä käytetyllä tavalla 2-{l5- (m- f ormyyli f enoksi )-3-metyylipentyyliJtio}-l-metyyli-imi-datsolia. Tämän yhdisteen NMR-spektri CDCl3:ssa on S = 9,99 ppm.
Esimerkki 11
Kun käytettiin ekvivalenttien määrä p-metyylifenolia, m-kloorifenolia ja 4-bromi-5-kloori-2-nitrofenolia esimerkin 7 ensimmäisessä kappaleessa käytetyn p-syanofenolin asemesta, saatiin mainitussa esimerkissä kuvattua tapaa noudattaen l-metyyli-2-{|2-(p-metyylifenoksi)etyylijtioj-imidatsolia NMR (CDCI3) £= 3,43 ja 3,58 ppm, 2-{f2-(m-kloorifenoksi)etyyliJtiq}-l-metyyli-imidatsolia NMR (CECI3) i = 3,43 ja 3,58 ppm, vastaavasti 2-{j2- (4-brcmi-5-kloori-2-nitrofenoksi) etyyliJtio}-l-metyyli-imidatsolia NMR (CDCI3) 3,43 ja 3,58 ppm.
Esimerkki 12
Kun käytettiin ekvivalenttimäärä fenyyli-2-tolueenisulfonylioksietyylieetteriä esimerkin 7 toisessa kappaleessa käytetyn (3-bromi-p-syanofenetolin asemsta, saatiin ku- 59992 12 vattua menettelyä noudatten l-metyyli-2-f(2-fenoksietyyli)tio|imidatsolia, joka oli identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa ja jolla oli IR-absorpt iomaks imi kloroformissa noin 1465, 1495, 1590, 1600 ja 3000 cnT1.
Esimerkki 13
Yhdistettiin 81,4 osaa p-(2-brcmietoksi)bentoehapoa, 38 osaa 1-metyyli-imidatso- li-2-tiolia ja 285 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja lämmitettiin 36 tuntia lämpötilassa 90¾. Sen jälkkeen lisättiin 33,7 osaa trietyyliamiinia ja seos sai seistä huoneen lämpötilassa 72 tuntia. Seos suodatettiin, suodos laimennettiin 284 osalla etyylieetteriä ja jäähdytettiin, ja muodostunut kiinteä aine erotetiin suodattamalla, jolloin saatiin 2-{t2-(p-karboksifenoksi)etyyliJtio}-l-metyyli-imidatsolia, sp. noin 183,5-185¾.
Kun edellä oleva menettely toistettiin käyttämällä ekvivalenttimäärä p-(2-bromi-etoksi)bentsoehappoetyyliesteriä p-(2-bromietoksi)bentsoehapon asemeta, saatiin 2-{ζ2- (p-etoksikarbonyylifenoksi) etyylijtioj-1-metyyli-imidatsolia JNMR (CDCI3) h = 7,63» 7,50» 4,30» 3,58 ja 1,33 ppraj.
Esimerkki 14 229 osaa 4-(2-brcmietoksi)bentsaldehydiä liuotettiin 296 osaan metanolia ja saatuun liuokseen kuplitettiin 1 osa kaasumaista kloorivetyä, viiden päivän kuluttua lisättiin natriummetoksidin liuos metanolissa sekoittaen, kunnes liuos oli juuri ja juuri alkalinen. Kun metanoli poistettiin alipaineessa, saatiin 4-(2-brcmietoksi)-l-(dimetoksimetyyli) bentseeniä.
Kun käytettiin ekvivalenttimäärä 4-(2-brcmietoksi)-l-(dimetoksimetyyli)bentseeniä esimerkin 7 toisessa kappaleessa annetun -brcmi-p-syanofenetolin asemesta, saatiin mainitun esimerkin toisessa ja kolmannessa kappaleessa kuvattua menettelyä käyttäen 2 [j2- (p-dimetoksimetyylifenoksi) etyylijtioj--1-metyyli-imidatsolia flQMR (CDCI3) l = 7,63» 6,50» 7,02» 6,94» 6,89 ja 3,58 ppnfl.
Claims (1)
- i3 59992 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-(fenoksialkyylitio)-imidatsoleja, joiden yleiskaava on R' N S' - S-Alk-O-Ph (!) I lp R"-- N jossa R' tarkoittaa vetyä tai 1-7 hiiliatomista alkyyliä; R" on vety tai metyyli; Alk on 1-7 hiiliatominen alkyleeni; ja Ph on fenyyli tai radikaali, jonka kaava on X" ~dy jossa X" tarkoittaa 1-5 substituenttia, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja jotka valitaan seuraavista: halogeeni, nitro, syano, formyyli, karboksi, metyyli, dimetoksimetyyli ja alkoksikar-bonyyli, jossa alkoksiosa sisältää 1-7 hiiliatomia; ja niiden myrkyttömiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että (a) merkaptaani, jonka kaava on R’ Γ V" R" -L-N jossa R' ja R" tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan kosketukseen yhdisteen kanssa, jonka kaava on Y-Alk-O-Ph jossa Alk ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on bromi, kloori, 14 59992 jodi, tolueenisulfonyylioksi tai metaänisulfonyylioksi, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, minkä jälkeen mahdollisesti (b) happohydrolysoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Ph on syanofenyyliradikaali, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Ph on karboksifenyyliradikaali, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste suolaksi. Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 2-(fenoxi-alkyltio)-imidazoler med den allmänna formeln R' ^ jr- S-Alk-O-Ph (I) R"--N i vilken R' betecknar väte eller alkyl med 1-7 kolatomer; R" betecknar väte eller metyl; Alk betecknar alkylen med 1-7 kolatomer; och Ph betecknar fenyl eller en radikal med formeln X" -6 i vilken X" betecknar 1-5 substituenter, vilka kan vara lika eller olika och vilka väljes bland halogen, nitro, cyano, formyl, karboxi, metyl, metoximetyl och alkoxikarbonyl där alkoxidelen innehäller 1-7 kolatomer; och de ogiftiga farmaceutiskt godtagbara syraadditions-salterna därav, kännetecknat därav, att (a) man bringar en merkaptan med formeln R’ rv- R"--N
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI792727A FI59994C (fi) | 1973-01-22 | 1979-09-03 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-(fenoxialkyltio)-5-nitroimidazoler |
| FI792728A FI59995C (fi) | 1973-01-22 | 1979-09-03 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-(fenoxialkylsulfinyl eller -sulfonyl)-imidazoler |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32522373 | 1973-01-22 | ||
| US00325223A US3842097A (en) | 1973-01-22 | 1973-01-22 | 2-(phenoxyalkylthio)imidazoles and congeners |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI59992B true FI59992B (fi) | 1981-07-31 |
| FI59992C FI59992C (fi) | 1981-11-10 |
Family
ID=23266954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI159/74A FI59992C (fi) | 1973-01-22 | 1974-01-21 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-(fenoxialkyltio)-imidazoler |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3842097A (fi) |
| JP (1) | JPS49108076A (fi) |
| AR (3) | AR199944A1 (fi) |
| AT (1) | AT333271B (fi) |
| BE (1) | BE809980A (fi) |
| CA (1) | CA1033744A (fi) |
| CH (1) | CH601254A5 (fi) |
| DE (1) | DE2402672A1 (fi) |
| DK (1) | DK136469B (fi) |
| EG (1) | EG11033A (fi) |
| ES (2) | ES422472A1 (fi) |
| FI (1) | FI59992C (fi) |
| FR (1) | FR2214481B1 (fi) |
| GB (1) | GB1413262A (fi) |
| GT (1) | GT197431632A (fi) |
| HU (1) | HU167963B (fi) |
| IE (1) | IE39153B1 (fi) |
| IL (1) | IL44045A (fi) |
| NL (1) | NL7400782A (fi) |
| NO (3) | NO141208C (fi) |
| OA (1) | OA04682A (fi) |
| PH (1) | PH10212A (fi) |
| SE (3) | SE405116B (fi) |
| ZA (1) | ZA74140B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2333355C2 (de) * | 1973-06-30 | 1984-01-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimikrobielle Mittel |
| EG12284A (en) * | 1975-07-12 | 1978-09-30 | Hoechst Ag | Process for the preparation of 1-methyl-2-(phenyl 6 oxymethyl)-5-nitro-imidazoles |
| US4098824A (en) * | 1975-10-02 | 1978-07-04 | Laboratoire L. Lafon | Benzhydrylsulphinyl derivatives |
| LU77703A1 (de) * | 1977-07-07 | 1979-03-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen |
| DE2823197A1 (de) * | 1978-05-24 | 1979-11-29 | Schering Ag | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE2856909A1 (de) * | 1978-12-28 | 1980-07-17 | Schering Ag | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| IT1248528B (it) * | 1991-06-21 | 1995-01-19 | Pierrel Spa | Derivati di eteri e tioeteri (etero) aromatici aventi attivita` antiiperlipidemica, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| US5179117A (en) * | 1991-12-20 | 1993-01-12 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Antihypercholesterolemic 2-substituted imidazoles |
| JP4728000B2 (ja) * | 2005-01-17 | 2011-07-20 | セイコーインスツル株式会社 | 携帯時計 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3636003A (en) * | 1969-11-17 | 1972-01-18 | Geigy Chem Corp | Substituted 2-mercaptoimidazole derivatives |
| US3714179A (en) * | 1970-09-08 | 1973-01-30 | Searle & Co | 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners |
-
1973
- 1973-01-22 US US00325223A patent/US3842097A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-01-08 ZA ZA00740140A patent/ZA74140B/xx unknown
- 1974-01-16 GT GT197431632A patent/GT197431632A/es unknown
- 1974-01-21 CA CA190,547A patent/CA1033744A/en not_active Expired
- 1974-01-21 NL NL7400782A patent/NL7400782A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-01-21 FI FI159/74A patent/FI59992C/fi active
- 1974-01-21 DK DK31374AA patent/DK136469B/da unknown
- 1974-01-21 IL IL44045A patent/IL44045A/en unknown
- 1974-01-21 NO NO740184A patent/NO141208C/no unknown
- 1974-01-21 SE SE7400739A patent/SE405116B/xx unknown
- 1974-01-21 EG EG17/74A patent/EG11033A/xx active
- 1974-01-21 ES ES422472A patent/ES422472A1/es not_active Expired
- 1974-01-21 DE DE2402672A patent/DE2402672A1/de not_active Withdrawn
- 1974-01-21 AR AR252002A patent/AR199944A1/es active
- 1974-01-21 PH PH15432*A patent/PH10212A/en unknown
- 1974-01-21 BE BE140019A patent/BE809980A/xx unknown
- 1974-01-21 AT AT48374*#A patent/AT333271B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-21 IE IE118/74A patent/IE39153B1/xx unknown
- 1974-01-21 GB GB274274A patent/GB1413262A/en not_active Expired
- 1974-01-22 OA OA55103A patent/OA04682A/xx unknown
- 1974-01-22 FR FR7402126A patent/FR2214481B1/fr not_active Expired
- 1974-01-22 CH CH82274A patent/CH601254A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-22 JP JP49009669A patent/JPS49108076A/ja active Pending
- 1974-01-22 HU HUSE1707A patent/HU167963B/hu unknown
- 1974-09-18 AR AR255635A patent/AR201787A1/es active
- 1974-09-18 AR AR255634A patent/AR202044A1/es active
-
1976
- 1976-03-16 ES ES446126A patent/ES446126A1/es not_active Expired
- 1976-08-11 SE SE7608958A patent/SE421312B/xx unknown
- 1976-08-11 SE SE7608956A patent/SE421313B/xx unknown
-
1978
- 1978-01-12 NO NO780121A patent/NO140468C/no unknown
- 1978-01-12 NO NO780122A patent/NO140629C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3717655A (en) | 1-(beta-aryl)ethyl-imidazole derivatives | |
| EP0045081B1 (de) | Neue trisubstituierte Imidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung | |
| Godefroi et al. | DL-1-(1-arylalkyl) imidazole-5-carboxylate esters. A novel type of hypnotic agents | |
| US4034010A (en) | Bis-(meta-amidinophenoxy)-compounds and pharmacologically acceptable acid addition salts thereof | |
| JPS5941989B2 (ja) | トリアゾリル−ｏ，ｎ−アセタ−ルの製造法 | |
| FI59992B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-(fenoxialkyltio)-imidazoler | |
| WO1982001188A1 (en) | 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same | |
| FI65992B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antimykotiska hydroxipropyl-triazolderivat | |
| JPH0629279B2 (ja) | ヨードプロパルギルエーテル類、それらの製造法およびそれらの使用 | |
| CA1093068A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| EP0028483A1 (en) | 1,2,4-Triazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI59994C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-(fenoxialkyltio)-5-nitroimidazoler | |
| PT85491B (pt) | Processo para a preparacao de novos (benzofuran-2-il) imidazois possuindo actividade farmaceutica e respectivos sais | |
| CA1115718A (en) | Therapeutically active substituted dibenzyl ethers | |
| EP0111657A2 (en) | New 2-(1-alkyl-5-nitro)-imidazolyl-1-(2-hydroxy-5-alkyl)-phenyl carbinols, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4169205A (en) | Imidazole derivatives of 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepines and 6,11-dihydrodibenz[b,e]thiepines | |
| US3828065A (en) | 2-methyl-5-nitro-1-(2-phenylthioethyl)imidazoles | |
| US4376788A (en) | Basic ethers of 4-hydroxy-benzophenones acting as beta-blocking agents | |
| US3995046A (en) | Esters of 5-n-butylpyridine-2 carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| NO126321B (fi) | ||
| CH493525A (de) | Verfahren zur Herstellung von Nitroimidazolen | |
| Sorba et al. | Acyclic analogs of classical H2-antagonists: synthesis and activity of dialkylamioalkyl substituted ethers and oximes | |
| US4243596A (en) | (5-Nitro-2-furyl)vinylene-2-trimethylammonium bromide and method of preparing same | |
| FI85140C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(1h-indol-4-yl)-bensamidderivat. | |
| FI72513C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 3-metyl-4-klorisoxazol-5-yl-metylenoxiguanidin. |