Verfahren zur Herstellung von leicht wasserlösliche Salze bildenden basischen Derivaten des Salicylamids Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Derivaten des Salicylamids der Formel
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wobei R, Wasserstoff oder niedriges Alkyl, R, und R" gegebenenfalls substituierte Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder auch zusammen mit dem Stickstoff ein heterocyclisches Ringsystem, wie den Piperidin-, Pyrrolidin-,
N-Methylpiperazin- oder Morpholinring, und X eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches da durch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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kondensiert, worin R eine freie oder geschützte Oxy- gruppe bedeutet, und Y und Z Reste sind, die sich bei der Kondensation mit Ausnahme einer in einem von ihnen vorhandenen
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abspalten und, falls R eine geschützte Oxygruppe ist, die Oxygruppe freisetzt.
Die neuen Verbindungen bilden mit Säuren leicht wasserlösliche Salze, deren wässrige Lösungen haltbar sind und bei Injektionen vom Gewebe reizlos vertragen werden. Sie ermöglichen daher auch die parenterale Verabreichung der neuen Abkömmlinge des in der Therapie von Rheumatiden vielgebrauch ten Salicylamids, dessen breiterer Verwendung seit her seine Schwerlöslichkeit in Wasser hindernd im Wege stand. Während Salicylamid nur zu 0,
2% in Wasser löslich ist, lassen sich von den Salzen der neuen Salicylsäureamidderivate wässrige Lösungen mit einem Wirkstoffgehalt von 75% und darüber herstellen. In Kombination mit andern, ähnlich wir kenden Stoffen, wie 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-di- methylamino-pyrazolon wirken sie in wässriger Lö sung auf die letzteren als Lösungsvermittler.
Man kann z. B. nach an sich bekannten Ver fahren Salicylsäure oder deren funktionelle Derivate, wie Ester oder das Säurechlorid, gegebenenfalls nach vorheriger Maskierung der phenolischen OH-Gruppe, mit Diaminen der Formel
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kondensieren und sodann gegebenenfalls die mas kierte OH-Gruppe wieder freisetzen.
Oder man kann Salicylamid, dessen Hydroxyl- gruppe z. B. durch einen. Acylrest, wie den Acetyl- oder Carbomethoxy-Rest, oder durch den Benzyl- oder Carbobenzoxy-Rest geschützt ist, mit einem entsprechenden Halogenamin der Formel
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kondensieren und darauf die maskierte OH-Gruppe wieder freisetzen, z.
B. in an sich bekannter Weise durch vorsichtige Verseifung oder im Falle der Benzyl- bzw. der Carbobenzoxygruppe durch kata lytische Hydrierung.
<I>Beispiel 1</I> N-(ss Dimethylamino-äthyl)-salicylamid Eine Mischung von 152,1 g (1 Mol) Salicylsäure- methylester mit 176,2 g (2 Mol) Ni Dimethyl- äthylendiamin wird in einem mit Kolonne und ab steigendem Kühler versehenen Kolben im Ölbad auf 140 so lange erhitzt, bis kein Methanol mehr über geht.
Darauf entfernt man den überschuss der Base durch weiteres Erhitzen im Vakuum bei 10 Torr. Der Rückstand wird in 800 cm3 Isopropanol gelöst und mit Chlorwasserstoffgas angesäuert, worauf sich beim Stehen im Kühlschrank 220 g N-(ss-Dimethyl- amino-äthyl)-salicylamid-hydrochlorid in kleinen weissen Kristallen vom F. 144,5-146 abscheiden. Ausbeute: 9011/o der Theorie.
Das Hydrochlorid ist in Wasser von 23 zu 75% löslich. <I>Beispiel 2</I> N-(ss-Diäthylamino-äthyl)-salicylamid Eine Mischung von 152,1 g (1 Mol) Salicyl- säuremethylester mit 232,4 g Ni Diäthyl-äthylen- diamin wird am absteigenden Kühler im Ölbad auf 130-140 5 Stunden erhitzt, wobei das sich ab spaltende Methanol zusammen mit geringen Mengen Base übergeht.
Man destilliert darauf im Vakuum (10 Torr) den Überschuss des Ni Diäthyl-äthylen- diamins ab (110 g), löst den Rückstand in einer Mischung von 400 cm3 Isopropanol und 400 cm3 Äther und säuert durch Einleiten von gasförmiger Salzsäure an, worauf sich das Hydrochlorid des N-(ss-Diäthylamino-äthyl)
-salicylamids beim Stehen im Kühlschrank als weisses Kristallpulver in einer Ausbeute von 248 g = 91% der Theorie abscheidet. F. 97-99 (aus Isopropanol). Das Hydrochlorid ist in Wasser von 23 zu 80,1% löslich;
auf Zusatz von Kaliumkarbonatlösung wird die Base abgeschieden, welche bei 140-141 /0,0l Torr siedet. <I>Beispiel 3</I> N-(ss-Diäthylamino-äthyl)-salicylamid Eine Lösung von 40g (0,175 Mol) Salicylsäure- benzyläther und 20,5 g (0,175 Mol)
Ni Diäthyl- äthylendiamin in 200 cm3 heissem Tetrahydronaph- thalin wird am absteigenden Kühler bei normalem Druck abdestilliert, wobei mit den ersten 80 cm3 Destillat 3,1 cm3 Reaktionswasser übergehen, das 3,0 g der Diaminobase enthält.
Das restliche Tetra- hy dronaphthalin wird im Vakuum abgedampft, der ölige Rückstand in 2n Salzsäure gelöst, durch Aus schütteln mit Äther nicht umgesetzter Salicylsäure- benzyläther entfernt und die Base aus Ätherlösung durch Versetzen mit konzentrierter Kaliumkarbonat- lösung abgeschieden.
Die abgeschiedene Base wird in Isopropanol aufgenommen und durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in das Hydrochlorid um gewandelt, wobei man 38,7 g 2-Benzyloxy-N-(ss-di- äthylamino - äthyl) - benzamid-hydrochlorid = 61% der Theorie erhält. F. 119-121 (aus Isopropanol).
35 g des erhaltenen Hydrochlorids werden in 200 cm3 Methanol gelöst und nach Zugabe von 1 cm3 Eisessig mit 5 g Palladium-Kohle mit Wasser stoff geschüttelt, wobei die berechnete Wasserstoff menge innerhalb einer Stunde aufgenommen wird. Man trennt vom Katalysator ab, dampft die Lö sung ein, löst den Rückstand in 30 cm 2 heissem Isopropanol und fügt einige Tropfen alkoholische Salzsäure hinzu. Es scheiden sich 25 g = 95"/ & der Theorie N-(B-Diäthylamino-äthyl)-salicylamidhydro- chlorid als weisses Kristallpulver vom F. 97-98,5 (aus Isopropanol) ab.
Wird die Kondensation von Athylendiamin mit Salicylsäure anstelle von deren Benzyläther durch geführt, so ist die Ausbeute an Kondensationspro dukt wesentlich geringer. <I>Beispiel 4</I> N-(f=Diäthylamino-äthyl)-salicylamid In eine eisgekühlte Lösung von 69 g Salieyl- säure, 58,1 g (0,5 Mol) N,
-Diäthyl-äthylendiamin und 400 cm3 Chlorbenzol wird unter Rühren die Lösung von 24 g Phosphortrichlorid in 80 cm3 Chlorbenzol bei 5-10 zugetropft. Anschliessend er hitzt man unter weiterem Rühren 6 Stunden auf dem siedenden Wasserbad, trennt darauf das Chlor benzol von dem abgeschiedenen öligen Reaktions produkt ab, löst in Wasser und extrahiert erschöpfend mit Äther. Darauf sättigt man mit festem Kalium- carbonat und nimmt die Phenolbase in Äther auf.
Nach Trocknen über Kaliumcarbonat wird der Äther verdampft, der Rückstand in Isopropanol aufgenom men und mit Salzsäure-Gas angesäuert. Es scheiden sich 75 g N-(ss-Diäthylamino-äthyl)-salicylamid-hydro- chlorid (55% der Theorie) ab. F. 98,5 (aus Iso- propanol)
. Aus dem abdekantierten Chlorbenzol können noch weitere 911/o der Theorie Hydrochlorid isoliert werden.
Anstelle von Phosphortrichlorid können auch andere saure Kondensationsmittel, wie Thionyl- chlorid, Phosphorpentoxyd oder konzentrierte Schwefelsäure, verwendet werden. <I>Beispiel 5</I> N-(ss-Diäthylamino-äthyl)-salicylamid <B>107,1</B> g (0,5 Mol) Salicylsäure - phenylester (Salol) werden zusammen mit 58,1 g (0,5 Mol) Ni Diäthyl-äthylendiamin eine Stunde im Ölbad auf 130 zweckmässig unter Stickstoff erwärmt.
Darauf lässt man auf 80 abkühlen, destilliert das entstandene Phenol im Vakuum ab, wobei man die Temperatur gegen Ende wieder auf 130 ansteigen lässt, löst den Rückstand in 180 cm- Isopropanol und säuert durch Einleiten von Salzsäure-Gas an. Beim Stehen im Kühlschrank scheiden sich 116 g N-(B-Diäthyl- amino-äthyl)-salicylamid-hydrochlorid = 85% der Theorie ab.
<I>Beispiel 6</I> N-(ss-Diäthylamino-äthyl)-salicylamid 242,1 g (1 Mol) 2-Benzyloxy-benzoesäure-me- thylester (F. 46-47 ) und 116,2 g (1 Mol) Ni Di- äthyl-äthylendiamin werden im Ölbad 6 Stunden auf 160-180 erhitzt, wobei Methanol abdestilliert. Anschliessend werden im Vakuum flüchtige Anteile entfernt, das klare, hellgelbe Reaktionsprodukt in 320 cm3 Isopropanol gelöst und mit Salzsäure-Gas angesäuert.
Im Kühlschrank scheiden sich 254 g (700/a der Theorie) 2-Benzyloxy-N-(ss-diäthylamino- äthyl)-benzamid-hydrochlorid ab.
215 g des erhaltenen Hydrochlorids werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, in Gegenwart von Palla- dium-Kohle katalytisch hydriert, und man erhält nach dem Aufarbeiten 152 g N-(ss-Diäthylamino- äthyl)-salicylamid-hydrochlorid = 94% der Theorie.
Nach den Verfahren von Beispiel 1 bzw. Bei spiel 5 werden in analoger Weise die folgenden ba sischen Derivate des Salicylamids hergestellt:
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Salicylsäure- <SEP> Alkylendiaminkomponente <SEP> Bas. <SEP> subst. <SEP> Salicylsäureamid
<tb> komponente
<tb> Salicylsäure- <SEP> Ni <SEP> Di-n-butyl-äthylendiamin <SEP> N-(Di-n-butylamino-ss-äthyl)-salicylamid-hydro methylester <SEP> chlorid. <SEP> F. <SEP> 120-121,5
<tb> Salicylsäure- <SEP> y-Dimethylamino-aminopropan <SEP> N-(Dimethylamino-y-propyl)-salicylamid-hydro methylester <SEP> chlorid. <SEP> F. <SEP> 138-139,5
<tb> Salicylsäure- <SEP> y-Diäthylamino-aminopropan <SEP> N-(Diäthylamino-y-propyl)-salicylamid-hydro methylester <SEP> chlorid. <SEP> F. <SEP> 85 . <SEP> Bioxalat <SEP> F.
<SEP> 166,5
<tb> Salicylsäure- <SEP> 1-(ss-Amino-äthyl)-piperidin <SEP> N-(1-Piperidino-ss-äthyl)-salicylamid-hydrochlorid
<tb> methylester <SEP> F. <SEP> 190-192
<tb> Salicylsäure- <SEP> 1-Methyl-4-ss-amino-äthyl-piperazin <SEP> N-(1-Methylpiperazino-4-ss-äthyl)-salicylamid phenylester <SEP> KplO <SEP> 86 ; <SEP> Dihydrochlorid <SEP> F. <SEP> 255 <SEP> (Zers.) <SEP> dihydrochlorid. <SEP> F. <SEP> 260
<tb> Salicylsäure- <SEP> N-(j3-Amino-äthyl)-morpholin <SEP> N-(N'-Morpholino-ss-äthyl)-salicylamid
<tb> phenylester <SEP> Kplo <SEP> 85 <SEP> Base <SEP> F. <SEP> 97-98 . <SEP> Hydrochlorid <SEP> F. <SEP> 247-248,5
<tb> Salicylsäure- <SEP> 4-Methyl-5-(ss-amino-äthyl)-thiazol <SEP> N-(4-Methylthiazol-5-ss-äthyl)-salicylamid
<tb> methylester <SEP> Kpo,l <SEP> 84-85 ;
<SEP> Dihydrochlorid <SEP> F. <SEP> 253 <SEP> Base <SEP> F. <SEP> 158,5-159,5 . <SEP> Hydrochlorid <SEP> F. <SEP> 171-173,5
<tb> (Zers.)
<tb> Salicylsäure- <SEP> N,-Methyl-Ni <SEP> (B-di-n-butylamino-äthyl)- <SEP> N-[N'-Methyl-N'-(ss-di-n-butylamino-äthyl)-ss methylester <SEP> äthylendiamin <SEP> amino-äthyl]-salicylamid
<tb> Base <SEP> Kpo,l <SEP> 180-190 ;
<SEP> Bioxalat <SEP> F. <SEP> 146-148
<tb> Salicylsäure- <SEP> 2-(ss-Amino-äthyl)-1-(3',4'-diäthoxy- <SEP> N-@2-[1-(3',4'-Diäthoxybenzyl)-6,7-diäthoxy phenylester <SEP> benzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-diäthoxy- <SEP> 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl]-ss-äthyl@-salicylamid
<tb> isochinolin
<tb> Kpo,1233 , <SEP> F.65
<tb> Dihydrochlorid <SEP> F.
<SEP> 184-185 <I>Beispiel 7</I> N-Methyl-N-(ss-diäthylamino-äthyl)-salicylamid Zu einer Lösung von 77 g O-Acetyl-salicylchlorid in 200 cm3 Äther lässt man unter Kühlung und Rühren die Lösung von 50,5g Nl-Methyl-N2 di- äthyl-äthylendiamin in Äther innerhalb zwei Stun den bei 5-10 zufliessen und rührt noch eine halbe Stunde weiter.
Zur Abspaltung der Acetylgruppe wird das Re aktionsprodukt mit der Lösung von 40g Natrium hydroxyd in 250 cm3 Wasser eine Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Man stellt die Mischung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 ein, fügt 50 g festes Kaliumcarbonat hinzu und nimmt die Base in Äther auf. Der Abdampfrückstand der Äther lösung wird bei 0,1 Torr destilliert und liefert 75 g (72% der Theorie) N-Methyl-N-(ss-diäthylamino- äthyl)-salicylamid vom Kp 153 .
Durch Lösen der Base in dem doppelten Volu men Isopropanol und Einleiten von Salzsäure-Gas bis zur sauren Reaktion erhält man 69 g des Hydro- chlorids vom F. 113-115 .
<I>Beispiel 8</I> N-(ss-Diäthylamino-äthyl)-salicylamid 100 g (0,44 Mol) Salicylamid - benzyläther (2-Benzyl-oxybenzamid) vom F. 117-119 und 20,2 g Natriumamid werden in 500 cm3 Xylol unter Rühren 40 Minuten am Rückfluss gekocht.
Zu dem breiartig verdickten Kolbeninhalt lässt man unter lebhaftem Rühren und Kochen innerhalb einer Stunde die Lösung von 62,6 g frisch destilliertem iss-DiäthyIamino-chloräthan (0,46 Mol) in 100 cm3 Xylol zufliessen, man kocht noch 2 Stunden weiter, tropft dann 200 cm-' Wasser ein, säuert mit ver dünnter Salzsäure an und trennt das Xylol ab.
Beim Versetzen der wässrigen Lösung mit festem Kalium- carbonat scheiden sich 117,5 g (82% der Theorie) N-(ss-Diäthylamino-äthyl)-salicylamid-benzyläther als dickes öl aus.
Man führt die Base durch Lösen in Isopropanol und Einleiten von Salzsäuregas unter Kühlung in das Hydrochlorid über, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 120 schmilzt.
Durch Schütteln der Methanollösung des Salzes mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-Kohle erhält man in 92%iger Ausbeute das Hydrochlorid des N-(f-Diäthylamino-äthyl)-salicylamids.