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EMI1.1
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer basischer Ester der allgemeinen Formel I :
EMI1.2
worin X eine der Gruppen :
EMI1.3
gedeutet, R und R, gleich oder verschieden sind und Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen md n 0 oder 1 ist, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Die Abkürzung "Ph" in der Formel I wird zur Bezeichnung der Phenylgruppe verwendet.
Diese neuen Verbindungen besitzen gute antitussive Eigenschaften, weisen aber nicht den Nachteil mf, beim Menschen Speichelfluss hervorzurufen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass ein Ester ter allgemeinen Formel II :
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worin R2 für eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen steht und Ph sowie R obige Bedeutung haben, n Anwesenheit einer starken Base als Katalysator mit einem Alkohol der allgemeinen Formel III :
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Vorzugsweise wird die Reaktion unter Rückfluss durchgeführt, wobei der Ester und der Alkohol zusammen in einem Lösungsmittel erhitzt werden, in welchem der bei der Reaktion gebildete Alkohol R OH unlöslich oder nur teilweise löslich sein kann.
Der Alkohol R20H kann kontinuierlich aus dem Rückflussdestillat entfernt werden oder es kann auch die azeotrope Mischung des Lösungsmittels mit dem Alkohol kontinuierlich abgetrennt werden, worauf die gewünschte Verbindung der Formel I aus dem Rückstand extrahiert wird.
EMI3.1
Natriumäthoxyd in Frage kommt, wird in einer katalytischen Menge eingesetzt und vorzugsweise während der Zeit, während welcher die Reaktion fortschreitet, zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird vorzugsweise so eingestellt, dass das Lösungsmittel am Rückfluss siedet und der unlösliche niedere Alkohol R OH zugleich mit einem eventuell als Lösungsmittel für das Alkalialkoxyd zugesetzten niedrigen Alkohol kontinuierlich aus dem Rückflussdestillat entfernt wird.
Die neuen Verbindungen werden gewöhnlich in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert und verwendet.
Als Anion der Säureadditionssalze kann irgendeines der gewöhnlich verwendeten Anionen, beispielsweise ein Halogenid, Sulfat, Zitrat oder Tartrat verwendet werden ; die Auswahl hängt weitgehend von den pharmazeutischen Eigenschaften und den physikalischen Eigenschaften ab, welche das Additionssalz besitzen soll, beispielsweise Stabilität oder Löslichkeit. Natürlich sind toxische Anionen, beispielsweise das Oxalation zu vermeiden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Mischung mit geeigneten pharmazeutischen Trägern, beispielsweise einem Lincius, in verschiedenen Verabreichungsformen verarbeitet werden.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel l : In diesem Beispiel wird die Herstellung von (1'-Äthyl-3'-pyrrolidyl)-1,1-diphenyl- - 1-methoxyacetat-hydrochlorid beschrieben.
Eine methanolische Lösung von Natriummethoxyd (aus 0, 1 g Natrium in 2 ml trockenem Methanol)
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gesetzt und das abgetrennte Methanol wurde mit Hilfe einer Apparatur nach Dean und Starke entfernt.
Nach 4, 5 h bildete sich kein weiteres Methanol und die Reaktionsmischung wurde viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und schliesslich viermal mit je 25 ml In-Salzsäure extrahiert.
Die sauren Extrakte wurden nach Extraktion mit 50 ml Äther mit wässeriger 5n-Natronlauge alkalisch gemacht, die freigesetzte Base wurde in 4 x 50 ml Äther extrahiert und die Ätherextrakte wurden über
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<tb>
<tb> g, <SEP> 570/0), <SEP> welches <SEP> ausAnalyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 0% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 0% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 1 <SEP> je, <SEP>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C21H26O3NCl <SEP> C67,1%; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 0% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 4%. <SEP>
<tb>
Beispiel 2 : In diesem Beispiel wird die Herstellung von (1'-Äthyl-3'-pyrrolidyl)-1,1-diphenyl- - 1-äthoxyacetat beschrieben.
Eine äthanolische Lösung von Natriumäthoxyd (aus 0,1 g Natrium in 2 ml trockenem Äthanol) wurde tropfenweise während 20 min zu einer kochenden Lösung von 6, 9 g Äthyl-1,1-diphenyl-1-äthoxyacetat
EMI3.5
(Kp 80 C) wurde unter Verwendung einer kurzen Dufton-Kolonne, die mit einem Rückflusskopf versehen war, entfernt. Nach zirka 4 h, als die Temperatur im Oberteil der Kolonne auf 9SoC gestiegen war, wurde der Rückfluss abgebrochen. Es wurde weiteres n-Heptan in ungefähr der gleichen Geschwindigkeit, in der es abdestillierte, zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Es wurde so das Hydrochlorid erhalten (4,5 g, 570/0), das aus Äthanol-Äther in farblosen Nadeln kristallisierte ; Fp 131-132 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 8lo <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 4% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 1% <SEP> ; <SEP>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> CHNCI <SEP> C <SEP> 67,7%; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 2% <SEP> : <SEP> C19, <SEP> l%. <SEP>
<tb>
EMI3.7
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sung (aus 0, 1 g Natrium und 2 ml trockenem Methanol) am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet, nur wurde Benzol als Lösungsmittel für die Extraktion der freien Base verwendet. Der getrocknete Benzolextrakt wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt und ergab (1'-Methyl-3'-pyrrolidyl)-1,1-diphenyl-1-methoxyacetat-hydrocblorid (2, 6 g, 28%), das nach. Kristallisation aus Äthylacetat-Äther in Form von farblosen Nadeln, Fp 128-129 C, erhalten wurde.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 7% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 6% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 9% <SEP> ; <SEP>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C20H24O3NCl <SEP> C <SEP> 66,4%: <SEP> H <SEP> 6,7%; <SEP> Cl <SEP> 9,8%.
<tb>
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<tb>
<tb>
: <SEP> In <SEP> diesem <SEP> BeispielAnalyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 67. <SEP> 3lo <SEP> : <SEP> H <SEP> 7,1%: <SEP> Cl <SEP> 9,7%:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C21H26O3NCl <SEP> C <SEP> 67,1%: <SEP> H <SEP> 7,0%: <SEP> Cl <SEP> 9,4%,
<tb>
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5 : In diesem Beispiel wird die Herstellung von (l'-Methyl-3'-piperidyl)-l, 1-diphenyl--1-methoxyacetat-hydrochlorid beschrieben.
12 g Methyl-1, 1-diphenyl-l-methoxyacetat und 8 g 1-Methyl-3-hydroxypiperidin wurden zusammen in 150 ml Leichtpetroleum, Kp 80-100 C, in Anwesenheit methanolischer Natriummethoxydlösung (aus 0, 14 g Natrium und 3 ml trockenem Methanol) am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Es wurde so das Hydrochlorid erhalten (12,8 g, 72%, Fpl78 bis 1800C). Diese. s kristallisierte aus Äthanol/Äther in Form von farblosen Nadeln, Fp 198-200 C. Nach
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<tb>
<tb> mm <SEP> während <SEP> 5 <SEP> hAnalyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 2% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> Ilo <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 4% <SEP> ; <SEP>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C21H26O3NCl <SEP> C <SEP> 67.0% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 0%: <SEP> Cl <SEP> 9,5%.
<tb>
Ein Teil der Base (7,2 g) wurde mit einer Lösung von Zitronensäuremonohydrat (4,4 g) in 50 ml abs.
Aceton zu 9, 7 g (840/0) (1'-Methyl-3'-piperidyl)-1,1-diphenyl-l-methoxyacetat-dihydrogenzitrat umgesetzt. Dieses wurde nach Kristallisation aus Butanon in Form von farblosen Prismen, Fp 130-131 C. er- halten.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 0% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 5%:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C27H33O10N <SEP> C <SEP> 61,0%: <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 3%.
<tb>
EMI4.8
EMI4.9
<tb>
<tb> -Methyl-3 <SEP> -pi-Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 0% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7,4%:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C21H25O3N <SEP> C <SEP> 74,3%: <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 4%.
<tb>
EMI4.10
Äthanol) am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde, wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Es wurde so das Hydrochlorid erhalten (16, 7 g, 91%). Dieses kristallisierte aus Äthanol/Äther in Form von farblosen Nadeln, Fp 206 - 207 C.
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<tb>
<tb>
Analyse: <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 9%: <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 9%: <SEP> Cl <SEP> 8,8%:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C22H28O3NCl <SEP> C <SEP> 67,7%: <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 20/0 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 10/0. <SEP>
<tb>
Beispiel 7 : In diesem Beispiel wird die Hersrellung von (1'-Äthyl-3'-piperidyl)-1,1-diphenyl- -1-methoxyacetacetat-hydrochlorid beschrieben.
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in 150 ml Petroläther (Siedegrenze 80-100 C) am Rückfluss gekocht, während innerhalb eines Zeitrau- mes von 20 min eine methanolische Lösung aus Natriummethoxyd (aus 0, 25 g Natrium in 5 mlMethanol) tropfenweise zugesetzt wurde. Nach Aufhören der Methanolentwicklung wurde die Reaktionsmischung, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Es wurde so der getrocknete ätherische Extrakt der Base erhalten, welcher nach Trocknen unter vermindertem Druck eingedampft wurde.
Die so erhaltene Flüssigkeit wurde
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(l*-Äthyl-3'-piperidyl)-l, l-diphenyl-l-methoxyacetat (67(83%); dieses wurde nach Kristallisation aus Butanon-Methanol/Äther in Form von farblosen Nadeln, Fp 188 bis 1890C erhalten.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 0%; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 5%: <SEP> Cl <SEP> 9,1%:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C22H28O3NCl <SEP> C <SEP> 67,7%; <SEP> H <SEP> 7,2%: <SEP> Cl <SEP> 9,1%.
<tb>
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in 150 ml kochendem n-Heptan in Anwesenheit von äthanolischer Natriumäthoxydlösung (aus 0, 14 g Natrium und 3 ml trockenem Äthanol), wie in Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt. Es wurde so das rohe Hydrochlorid (16,4g, 86%. Fp 162-166oC) erhalten. Kristallisation aus Äthanol/Äther ergab das (l'-Äthyl- -3'-piperidyl)-1,1-diphenyl-l-äthoxyacetat-hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln. Fp 171 bis 172 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 4lo <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 4%: <SEP> Cl <SEP> 9,0%:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> CHHOgNCI <SEP> C68, <SEP> 4% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7,4%: <SEP> Cl <SEP> 8,8%.
<tb>
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9 :-1-methoxyacetat-hydrochlorid beschrieben.
12 g Methyl-1,1-diphenyl-1-methoxyacetat und 8gl-Methyl-4-hydroxypiperidin wurden in kochendem Petroläther (100 ml, 80-100 C) in Anwesenheit von methanolischer Natriummethoxydlösung (aus 0, 14 g Natrium und 3 ml trockenem Methanol) umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Es wurde so das (1'-Methyl-4'-piperidyl)-1,1diphenyl-1-methoxyacetat- - hydrochlorid (14 g, 800/0) erhalten, durch Kristallisation aus Äthanol/Äther, in Form von farblosen Nadeln, Fp 233-2350C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 67,3%: <SEP> H <SEP> 7,0%: <SEP> Cl <SEP> 9,5%:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C21H26O3NCl <SEP> C <SEP> 67,1%; <SEP> H <SEP> 7,0%: <SEP> Cl <SEP> 9,4%
<tb>
EMI5.7
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<tb>
<tb> 10 <SEP> : <SEP> In <SEP> diesem <SEP> Beispiel <SEP> wird <SEP> die <SEP> Herstellungvon <SEP> (l'-Methyl-4'-piperidyl)-l, <SEP> l-diphenyl-Analyse: <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 67.7%: <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 2%: <SEP> Cl <SEP> 9,1%:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C22H28O3NCl <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 4% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 4% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 3%.
<tb>
Beispiel 11 : In diesem Beispiel wird die Herstellung von (1'-Methyl-3'-pyrrolidyl)-methyl- - 1, 1-diphenyl-l-methoxyacetat-hydrochlorid beschrieben.
Eine methanolische Lösung von Natriummethoxyd (aus 0, 16 g Natrium in 4 ml trockenem Methanol) wurde tropfenweise während 1/2h zu einer kochenden Lösung von 9,5 g Methyl-1, 1-diphenyl-l-methoxyacetat und 3 g 1-Methyl-3-hydroxymethylpyrrolidin in 100 ml Petroläther (Siedegrenze 80-100 C) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt und nach Verdampfen des Lösungsmittels von getrocknetem ätherischem Extrakt wurden 5, 8 g (1'-Methyl-3'-pyrrolidyl)-methyl- - 1, 1-diphenyl-l-methoxyacetat (65%) als blassgelbes Öl erhalten.
Eine Lösung von 5, 7 g der obigen Base in 29 ml trockenem Aceton wurde dann mit 7, 5 ml 3, 45n-äthe- rischer Salzsäurelösung behandelt, wobei 5, 8 g des Hydrochlorids (590/0) erhalten wurden. Nach Kristalli- sation aus Äthylacetat lag es in Form von farblosen Nadeln vor, Fp 112-113 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 8%; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 2% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 3% <SEP> ; <SEP>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C21H26O3NCl <SEP> C <SEP> 67,2%; <SEP> H <SEP> 6.9%; <SEP> Cl <SEP> 9,5%.
<tb>
EMI6.2
12 : Inmethoxydlösung (aus 0,24 g Natrium und 6 ml trockenem Methanol), wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt.
18, 2 g des rohen (1'-Äthyl-3'-pyrrolidyl)-methyl-1,1-diphenyl-1-methoxyacetat (85%) wurden nach Abdampfen des Lösungsmittels von dem getrockneten ätherischen Extrakt erhalten. Eine Lösung von 11 g dieser Base in 110 ml trockenem Aceton wurde mit 11 ml S, 45n-ätherischer Salzsäurelösung behan- delt, wobei 9 g Hydrochlorid (73%) erhalten wurden. Nach Kristallisation aus trockenem Aceton lag es in Form von farblosen Nadeln vor, Fp 149 - 150 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 00lu <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7,5%; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 0% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 2% <SEP> ; <SEP>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C22H28O3NCl <SEP> C <SEP> 67,8%: <SEP> H <SEP> 7,2%; <SEP> N <SEP> 3,6%; <SEP> Cl <SEP> 9,1%.
<tb>
Beispiel 13 : In diesem Beispiel wird die Herstellung von (l'-Äthyl-3'-pyrrolidyl)-methyl-
EMI6.4
sammen in 100 ml n-Heptan in Anwesenheit äthanolischer Natriumäthoxydlösung (aus 0,3 g Natrium in 8 ml Äthanol) am Rückfluss gekocht.
Die Reaktionsmischung wurde, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, behandelt und es wurden nach Abdampfen des Lösungsmittels von der getrockneten Ätherschicht 11,6 g rohes (1'-Äthyl-3'-pyrrolidyl)-methyl-1,1-diphenyl-1-äthoxyacetat (91%) als blassgelbes Öl erhalten.
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"Analar"-Acetonhydrogenzitrat (61%), welches aus Aceton in Form von farblosen Mikroprismen mit einem Fp von 102 bis 1040C auskristallisierte.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C-62. <SEP> 41/o <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 5% <SEP> ;
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C29H37O10N <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 3% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 6%.
<tb>
Beispiel 14 : In diesem Beispiel wird die Herstellung von (1'-Methyl-3'-pyrrolidyl)-methyl- -1,1-diphenyl-l-äthoxyacetat-dibenzoyl-D-tartratbeschrieben.
22, 5 g Äthyl-1,1-diphenyl-1-äthoxyacetat und 10 g 1-Methyl-3-hydroxymethylpyrrolidin wurden zusammen in 250 ml kochendem n-Heptan in Anwesenheit von äthanolischer Natriumäthoxydlösung (aus ), 25 g Natrium und 15 ml trockenem Äthanol), wie in Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt und nach Ver- lampfen des getrockneten ätherischen Extraktes wurden 23, 4 g rohes (1'-Methyl-3'-pyrrolidyl)-methyl- -1,1-diphenyl-1-äthoxyacetat (84%)erhalten,
Eine Lösung von 5 g (1 Mol) hievon in 5 ml trockenem Äther wurde mit einer Lösung von Dibenzoyl- - D-Weinsäure (2, 54 g, 0, 5 Mole) in 10 ml trockenem Äther zu 5 g des Dibenzoyl-D-tartrats umgesetzt : 66%) ; Fp 134 - 1350C nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.
EMI6.7
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 0%; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 69lu <SEP> ; <SEP>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C62H68O14N2 <SEP> C <SEP> 70. <SEP> 00/0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 4%. <SEP>
<tb>
EMI6.8
äureButanon/Äthauollag das Produkt in farblosen Nadeln vor ; Fp 217-218 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 68.0%: <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 3% <SEP> ; <SEP> d <SEP> 9, <SEP> 2% <SEP> ; <SEP>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C22H28gNC1 <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 8% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7,2%: <SEP> Cl <SEP> 9,1%.
<tb>
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in 4 ml Äthanol), wie in Beispiel 2 beschrieben, wurden 6, 9 g (1'-Äthyl-4'-piperidyl)-1,1-diphenyl- -1-äthoxyacetat-hydrochlorid (71%) erhalten.Nach Kristallisieren aus Butanon/Äthanol lag das Produkt in farblosen Nadeln vor ; Fp 195 - 196 C.
EMI7.2
<tb>
<tb>
Analyse: <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 68,6%: <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 8% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 80/0 <SEP> ; <SEP>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C23H30O3NCl <SEP> C <SEP> 68,4%: <SEP> H <SEP> 7. <SEP> 51o, <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 81o. <SEP>
<tb>
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Durch Reaktion von 6 g Methyl-1,1-diphenyl-1-methoxyacetat mit 3 g l-Methyl-2-hydroxymethylpiperidin in 75 ml kochendem n-Heptan in Anwesenheit von methanolischer Natriummethoxydlosung (aus 0, 8gNatriumin2 ml Methanol), wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden 5, 4 g (1'-Methyl-2'-piperidyl)- -methyl-1,1-diphenyl-1-methoxyacetat-hydrochlorid (59%) erhalten. Nach Kristallisieren aus Äthanol/ Äther lag das Produkt in farblosen Nadeln vor, Fp 187-188 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 70/0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 5% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 8%:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C22H28O3NCl <SEP> C <SEP> 67,7%: <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 2% <SEP> : <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 1%. <SEP>
<tb>
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thylieren von 2-Hydroxymethylpiperidin unter Verwendung von Formaldehyd und Ameisensäure hergestellt und wurde als Methjodid, Fp 3080C (Zers. ) und als Acetatmethjodid, Fp 143-145 C, charakterisiert. Das 2-Hydroxymethylpiperidin (69%). Kp 95-96 C/9 mm, Fp 67-70 C. wurde durch Reduktion des Äthylpipecolats (hergestellt durch Hydrieren desäthylpicolinats) unter Verwendung von Lithiumalu- miniumhydrid in Äther erhalten und wurde als Pikrat, Fp 132-134 C, charakterisiert.
Beispiel 18 : In diesem Beispiel wird die Herstellung von (1'-Methyl-2'-piperidyl)-methyl-
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1, 1-diphenvl-l-äthoxyacetat-hydrochlorid beschrieben.-methyl-1,1-diphenyl-1-äthoxyacetat-hydrochlorid (70%) erhalten nach Umkristallisieren aus Äthanol/ Äther, Fp 199-200 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 4% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7,8%: <SEP> Cl <SEP> 8,6%:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C23H30O3NCl <SEP> C <SEP> 68,4%: <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 5% <SEP> ; <SEP> C18, <SEP> 8%. <SEP>
<tb>
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schem Natriummethoxyd (aus 0, 8 g Natrium in 3 ml Methanol), wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden 2, 3 g (1'-Äthyl-2'-piperidyl)-methyl-1,1-diphenyl-1-methoxyacetat-hydrochlorid(33%) erhalten. Nach Kristallisieren aus Butanon lag das Produkt in farblosen Nadeln vor ; Fp 179-181 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 5li <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 6%; <SEP> Cl <SEP> 8,9%;
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C23H30O3NCl <SEP> C68, <SEP> 4% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> Wo. <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 81o. <SEP>
<tb>
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gestellt durch Hydrierung von Äthylpicolinat) mit einem Überschuss an Essigsäureanhydrid erhalten.
Beispiel 20 : In diesem Beispiel wird die Herstellung von (1'-Äthyl-2'-piperidyl)-methyl-1,1-di-
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spiel 2 beschriebenen Weise umgesetzt. Es wurden so 4,2 g (1'-Äthyl-2'-piperidyl)-methyl-1,1-diphenyl- -1-äthoxyacetat-hydrochlorid (57%) erhalten.Nach Kristallisieren aus Butanon lag das Produkt in farblosen Nadeln vor, Fp 160 - 161 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 90/0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7,7%: <SEP> Cl <SEP> 8,4%:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C24H32O3NCl <SEP> C <SEP> 68,9%: <SEP> H <SEP> 7. <SEP> 7% <SEP> ; <SEP> C18, <SEP> 4%. <SEP>
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21 : In diesem Beispiel wird die Herstellung von (l'-Methyl-3'-piperidyl)-methyl-l, 1-di-phenyl-1-methoxyacetat-hydrochlorid beschrieben.
3g 1-Methyl-3-hydrocy-methylpiperidin und 7 g Methyl-1, 1-diphenyl-l-methoxyacetat in 75 ml
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von methanolischer Natriummethoxydlösung [aus Natrium (0. 08 g)-hydrochlorid (50eo) erhalten. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther lag das Produkt in farblosen Nadeln vor ; Fp 162-164 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 6% <SEP> : <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 5% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 2% <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C22H28O3NCl <SEP> C <SEP> 67,7%: <SEP> H <SEP> 7. <SEP> 2% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 1%. <SEP>
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06u C/9 mm, nH = 1, 4775,rung von 3-Hydroxymethylpiperidin unter Verwendung von Formaldehyd und Ameisensäure erhalten und wurde als Methjodid, Fp 213-214 C, und Acetatmethjodid, Fp 130-131 C, charakterisiert.
Das 3-Hydroxymethylpiperidin (63%), Kp 93-96 C/0, 6 mm, verfestigte sich zu einem niederschmelzenden, sehr hygroskopischen Feststoff, welcher als ein Pikrat charakterisiert wurde, Fp 94-95 C, und wurde erhalten durch Reduktion von Äthylnipecotat (hergestellt durch Hydrierung von Äthylnicotinat) unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Äther.
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is piphenyl-1-äthoxyacetat-hydrochloridbeschrieben.
3 g 1-Methyl-3-hydroxymethylpiperidin und 8,2g Äthyl-1,1-diphenyl-1-äthoxyacetat wurden zusammen in 125 ml kochendem n-Heptan in Anwesenheit von äthanolischer Natriumäthoxydlösung, wie in Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt. Es wurden so 5,7 g (1'-Methyl-3'-Piperidyl)-methyl-1,1-diphenyl- -1-äthoxyacetat-hydrochlorid (61%) erhalten. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther lag das Proiukt in farblosen Nadeln vor, Fp 162-164 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 6 <SEP> 8, <SEP> 4ufo <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 7% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 8%;
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C23H30O3NCl <SEP> C <SEP> 68,4%; <SEP> H <SEP> 7,5%; <SEP> Cl <SEP> 8,8%.
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Beispiel 23 : In diesem Beispiel wird die Herstellung von (1'-Äthyl-3'-piperidyl)-methyl-1,1-diphenyl-1-methoxyacetat-hydrochlorid beschrieben.
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<tb> in <SEP> 120 <SEP> mlAnalyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 68,5%: <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 8% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 8%:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C23H30O3NCl <SEP> C <SEP> 68,4%; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 5% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 8%. <SEP>
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Kp 120-125 C/ll mm, nB eis pi el 24 : In diesem Beispiel wird die Herstellung von (1'-Äthyl-3'-piperidyl)-methyl-1,1-dihenyl-1-äthoxyacetat-hydrochloridbeschrieben.
3 g 1-Äthyl-3-hydroxymethylpiperidin und 7 g Methyl-1,1-diphenyl-1-äthoxyacetat wurden zusam-
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men in 150 ml kochendem n-Heptan in Anwesenheit von äthanolischer Natriumäthoxy dlösung, wie in Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt. Es wurden so 4, 9 g (1'-Äthyl-3'-piperidyl)-methyl-1,1-diphenyl-
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<tb> l-äthoxyacetat-hydrochlorid <SEP> (550/0)Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 0%: <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 7%; <SEP> Cl <SEP> 8,4%;
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C24H32O3NCl <SEP> C <SEP> 68,9%: <SEP> H <SEP> 7,7%; <SEP> Cl <SEP> 8,5%.
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25 : In diesem Beispiel wird die Herstellung von (l'-Methyl-4'-piperidyl)-methyl-1, 1-di-phenyl-1-methoxyacetat-hydrochlorid beschrieben.
Durch Reaktion von 1, 6 g 1-Methyl-4-hydroxymethylpiperidin mit 2,5 g Methyl-1,1-diphenyl- - 1-methoxyacetat in kochendem Petroläther (75 ml, Kp 80-100 C) in Anwesenheit von methanolischer Natriummethoxydlösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden 2,8 g (1'-Methyl-4'-piperidyl)-methyl- - 1, 1-diphenyl-l-methoxyacetat-hydrochlorid (2,8 g, 73%) erhalten. Nach Kristallisieren aus Butanon lag das Produkt in farblosen Prismen vor, Fp 173-174 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 9% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 4% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 2% <SEP> ; <SEP>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C22H28O3NCl <SEP> C <SEP> 67,7%; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 2% <SEP> ; <SEP> C19, <SEP> l%. <SEP>
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Formaldehyd und wasserfreier Ameisensäure erhalten. Das 4-Hydroxymethylpiperidin (52%) wurde durch Reduktion von Äthylisonipecotat (erhalten durch Hydrierung von Äthylisonicotinat) unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Äther erhalten.
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26 <SEP> : <SEP> In <SEP> diesem <SEP> Beispiel <SEP> wird <SEP> die <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> (l'-Methyl-4*-piperidyl)-methyl-1, <SEP> l-di-Analyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 2% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 6% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 7% <SEP> ; <SEP>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C23H30O3NCl <SEP> C <SEP> 68,4%: <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 5% <SEP> ; <SEP> C18, <SEP> 8%. <SEP>
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s piephenyl-1-methoxyacetat-hydrocbloridbeschrieben.
Durch Reaktion von 3g 1-Äthyl-4-hydroxymethylpiperidin mit 6, 8 g Methyl-1, 1-diphenyl-l-methoxyacetat in 75 ml kochendem Petroläther, Kp 60-80 C. in Anwesenheit von methanolischer Natriummethoxydlosung. wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden 3, 4 g (1'-Athylp-4'-piperidyl)-methyl-1,1-diphenyl-1-methoxyacetat-hydrochlorid (400/0) erhalten. Nach Kristallisieren aus Butanon lag das Produkt in Form von farblosen Nadeln vor, Fp 160-161 C.
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Analyse: <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 68,6%; <SEP> H <SEP> 7,8% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8,7%;
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C23H30O3NCl <SEP> C <SEP> 68,4% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7,5%; <SEP> Cl <SEP> 8,8%.
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1-Athyl-4-hydroxymethylpiperidin (78'yo), Kp 120C/15 mm, njj = l, 4790, wurde'durch Reduktion von 1-Acetyl-4-äthoxykarbonylpiperidin mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther erhalten. Sein Benzoat wurde als ein D-Tartrat charakterisiert, Fp 118-120 C. Das 1-Acetyl-4-äthoxykarbonylpiperidin (89go), Kp 103-104 C/0,01 mm, nD23=1,4790, wurde durch Behandlung von Äthylisonipecotat (erhalten durch Hydrierung von Äthylisonicotinat) mit Essigsäureanhydrid hergestellt.
Bei s pie 1 28 : In diesem Beispiel wird die Herstellung von (1'-Äthyl-4'-piperidyl)-methyl-1,1-diphenyl-1-äthoxyacetat-hydrochloridbeschrieben.
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1-diphenyl-l-äthoxyacetatAnalyse <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 1%; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 9%; <SEP> Cl <SEP> 8,5%;
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C24H32O3NCl <SEP> C <SEP> 68,9%; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 7% <SEP> ; <SEP> C18, <SEP> 4%. <SEP>
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