AT210405B

AT210405B - Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Derivaten des Salicylamids

Info

Publication number: AT210405B
Application number: AT639158A
Authority: AT
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1957-09-12
Filing date: 1958-09-12
Publication date: 1960-08-10
Also published as: DE1098001B; FR1238239A; GB903718A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Derivaten des Salicylamid
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von basisch substituierten Derivaten des Salicylamids der allgemeinen Formel :
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wobei Rl Wasserstoff oder niedriges Alkyl, Rz und Ra Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoff einen heterocyclischen Rest, wie den Piperidin-, Pyrrolidin-, N-Methylpiperazin- oder Morpholinrest und X eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Die neuen Verbindungen bilden mit Säuren leicht wasserlösliche Salze, deren wässerige Lösungen haltbar sind und bei Injektionen vom Gewebe reizlos vertragen werden. Sie ermöglichen daher auch die
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stand. Während Salicylamid nur zu 0,2 % in Wasser löslich ist, lassen sich von den Salzen der neuen Salicylsäureamidderivate wässerige Lösungen mit einem Wirkstoffgehalt \ on 75 % und darüber herstellen. In Kombination mit andern ähnlich wirkenden Stoffen wie l-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylamino- pyrazolon wirken sie in wässeriger Lösung auf die letzteren als Lösungsvermittler.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren dadurch hergestellt, dass man das Säureamid der Salicylsäure, gegebenenfalls nach vorheriger Maskierung der phenolischen OH-Gruppe, mit Diaminen der allgemeinen Formel
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kondensiert und die gegebenenfalls maskierte OH-Gruppe wieder freimacht. Dies geschieht in an sich bekannter Weise durch vorsichtige Verseifung oder im Falle der Maskierung mit der Benzyl- bzw. der Benzylcarboxygruppe durch katalytische Hydrierung. Dieneuen Verbindungen können ferner dadurch gewonnen werden, dass man Salicylsäureazid mit Basen der allgemeinen Formel :
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bei niedriger Temperatur umsetzt.

Die verhältnismässig ungiftigen, analgetisch wirkenden neuen Verbindungen sind zur Behandlung von Rheumatiden hervorragend geeignet.

Die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wird nachfolgend am Beispiel des N- (Diäthylamino-ss-äthyl)-salicylamids und seiner pharmakologischen Daten näher erläutert :

Die genannte Verbindung erweist sich am Menschen bei Rheumatiden von guter analgetischer, antipyretischer und antiphlogistischer Wirkung, wobei 2 cm3 einer 20% igen wässerigen Lösung des Hydrochlorids (= 0, 4 g Hydrochlorid) injiziert werden.

1. Toxizität :
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<tb>
<tb> Ld50 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 99 <SEP> mg/kg
<tb> weisse <SEP> Maus <SEP> sct. <SEP> 400 <SEP> mg/kg
<tb>

2. Analgesie :
Sie ist abhängig von der Dosis. Die Verbindung N-(Diäthylamino-ss-äthyl)-salicylamid ist an der Maus wirksam in Dosen von 50 bis 100 mg/kg. Untere Schwellendosis : 25 mg/kg. Im Wärmereiz und im elektrischen Reiz zeigt sich N- (Diäthylamino-ss-äthyl)-salicylamid mit 100 mg/kg wirksam.

3. Antiphlogistische Wirkung :
An der Ratte tritt die Wirkung schon nach 50 mg/kg s. c. ein.

4. Antipyretische Wirkung
Wirksam an der Ratte ab 50 mg/kg.

5. Nebenwirkungen :
N-(Diäthylamino-ss-äthyl)-salicylamid zeigt keine einschränkende Wirkung auf die Harnsekretion, es aktiviert das Nierenrinden-Hypbphysensystem und bewirkt keinerlei Blutbildveränderung im chronischen Versuch (Unterschied von Dimethylamino-phenyl-dimethyl-pyrazolon).Diese Eigenschaften erweisen sich als zusätzlicher günstiger Effekt bei der Bekämpfung von Rheumatiden.
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(Diäthylamino-ss-äthyl)-salicylamid bildetpionsäure, Buttersäure, Milchsäure, Maleinsäure, Malonsäure.

Zur Medikation kann als Injektion die wässerige Lösung eines Salzes (Hydrochlorid) verwendet wer- den ; andere Darreichungsformen sind Tabletten, Bohnen, Suppositorien, Syrupe, die mit den üblichen Ingredienzen bereitet werden.

Beispiel 1: N-(Diäthylamino-ss-äthyl)-salicylamid: Zu einer Lösung von 25 g (0, 164 Mol) Salicoylhydrazid in 330 cm3 2n-Salzsäure wird unter Rühren und Kühlen auf 3 - 50 C innerhalb 20 Minuten die Lösung von 13, 7 g (0, 197 Mol) Natriumnitrit in. 60 cm3 Wasser zugetropft. Das kristallin ausgeschie- dene Salicylsäureazid wird rasch abgesaugt und im Kühlschrank über Kaliumhydroxyd getrocknet.F.27 C.

Ausbeute 24, 1 g = 90 % der Theorie.

In eine Lösung von 17,2 g N-Diäthyläthylendiamin in 85 ems Alkohol werden unter Eiskühlung und Rühren 23 g des erhaltenen Salicylsäureazids eingetragen. Unter schwachem Aufschäumen steigt die Temperatur der Mischung auf 280 C an. Man lässt über Nacht stehen, verdampft den Alkohol im Vakuum, löst den öligen Rückstand in Isopropanol und säuert mit Salzsäuregas an, worauf sich bei 00 C 27,3 g = 71 % der
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amid und 61 g (0, 526 Mol) N,-Diäthyl-äthylendiamin wird im Ölbad auf 1500 C erhitzt, wobei kontinuierlich Ammoniak entwickelt wird, das man in vorgelegter titrierter Salzsäure aufnimmt. Nach 4 Stunden sind 80'%'des berechneten Ammoniaks abgespalten, worauf das Reaktionsprodukt in Isopropanol gelöst und mit Salzsäuregas angesäuert wird.

Es scheiden sich 75 g (= 55 % der Theorie) N- (Diäthylamino- ss-äthyl)-salicylamid-hydrochlorid aus.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Derivaten des Salicylamids der allgemeinen Formel : EMI2.4 wobei R, Wasserstoff oder niedriges Alkyl, R2 und Ra Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoff einen heterocyclischen Rest, wie den Piperidin-, Pyrrolidin-, N-Methylpiperazin-oder Morpholinrest, und X eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Salicylamid oder Salicylsäureazid, gegebenenfalls nach Maskierung der OH-Gruppe, mit Diaminen der allgemeinen Formel : <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 wobei R1,R2,R3 und X die obige Bedeutung haben, kondensiert und erforderlichenfalls die OH-Gruppe wieder freimacht.